Hemostasia Se entiende como hemostasia al conjunto

Hemostasia Se entiende como hemostasia al conjunto de mecanismos que el organismo pone para evitar la pérdida de sangre cuando se ha dañado un vaso, por diferentes causas. Los fenómenos normales que ocurren tras la lesión vascular son: •
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Vasoconstricción del vaso lesionado: es una respuesta no mantenida (dura poco tiempo). Acumulación de plaquetas: para evitar la fuga de sangre, las plaquetas llegan por quimiotaxis al lugar de la lesión. Las plaquetas se unen unas a otras y forman una malla. Activación de la coagulación: tras la acción de las plaquetas. Activación de la fibrinólisis: es el proceso que permite la remoción del tapón o coágulo formado para reparar el vaso. Vasoconstricción. Ante determinada noxa lesiva para los vasos, la primera respuesta es la vasoconstricción refleja. Hay, de esta manera, un daño directo en la capa de músculo liso que produce esta reacción inmediata y transitoria. Todo esto es mediado por factores inflamatorios que se liberan por la destrucción de membranas biológicas, cuyos fosfolípidos desagregados derivarán (por acción de la fosfolipasa-­‐A2) en mediadores de la inflamación, que son a su vez vasoconstrictores potentes y quimiotácticos para elementos que eviten la fuga de sangre, como son las plaquetas. La constricción será diferente dependiendo del vaso. Acumulación de plaquetas. Las plaquetas son células enucleadas, encontradas en 150-­‐
400x103/mm3. Son provenientes de los megacariocitos. Adhesión: Las plaquetas serán, como dijimos, atraídas por quimiotaxis al lugar de la lesión y comenzarán a adherirse al vaso lesionado y entre sí, acción que se cumple cuando receptores de la membrana plaquetaria se unen a ligandos del endotelio. De estos elementos que permiten que las plaquetas se unan al vaso encontraremos el Factor de von Willebrand (FvW) o el colágeno expuesto. Activación: Las plaquetas cambiarán de forma (se activarán), tras lo cual liberarán gránulos que contienen activadores de la agregación, como son el tromboxano A2, el ADP, la adrenalina, la trombina y la serotonina. La acción de los activadores será sobre receptores acoplados a proteínas G, que aumentarán la secreción de calcio intracelular en la plaqueta y favorecerán la contracción de la miosina en el las células musculares lisas, además de que se activará la ya mencionada fosfolipasa-­‐A2. Además tienen otras acciones explicadas más adelante. La fosfolipasa-­‐A2 permite que se libere ácido araquidónico (desde membranas rotas del endotelio), que será oxidado en prostaglandina H2 (PGH2) y posteriormente en tromboxano. Agregación: De esta manera, estos activadores permiten la acumulación de más plaquetas en el foco de la lesión, además de la unión de fibrina. Cuando se active la fibrina (a partir del fibrinógeno) se formará una malla, que en conjunto con las plaquetas y fosfolípidos formarán el coágulo. Cuando las plaquetas están activadas (cambiaron de forma desde discos aplanados a esferas) emiten pseudópodos que favorecen su agregación. Al interior, los microtúbulos movilizarán los gránulos de los activadores (TXA2 y ADP principalmente). Los receptores que presentan las plaquetas son sobre todo 2: GPIIb/IIIa, una integrina para la unión de fibrinógeno, y el receptor del ADP (también hay receptores para las otras moléculas). La unión de plaquetas entre sí por parte del fibrinógeno es fortalecida por la trombospondina. La fibronectina, por su parte, también es un receptor en la membrana plaquetaria que permite que se unan plaquetas entre sí. Secreción: Los gránulos secretados por las plaquetas pueden ser gránulos densos o gránulos α. En los gránulos densos se formará ATP, ADP, Ca+2 (para la exocitosis), y serotonina (activa procesos inflamatorios). En los gránulos α habrá albúmina, IgG, fibrinógeno, FvW y factor V (factor de la coagulación). Además, posee proteínas no plasmáticas, como trombospondina, Factor plaquetario-­‐4 (FP4) (quimiotáctico para plaquetas y modulador de la coagulación) y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas). Activación de la coagulación. Una vez que se han agregado las plaquetas, se activa la cascada de la coagulación, en que muchos factores (15) están involucrados, que son proteínas, enzimas, cofactores, inhibidores, etc. La cadena termina en la formación de trombina a partir de protrombina, molécula que catalizará la formación de fibrina a partir de fibrinógeno. Los factores de la coagulación son secretados en el hígado, salvo el factor VII y el EPI (Inhibidor de la vía extrínseca de la coagulación). Además, el FvW transportará en factor VIII, siendo participante de la cascada. La vía intrínseca del proceso se da de la siguiente manera: tras la lesión del vaso, habrá constricción refleja causada por la liberación de fosfolípidos de membrana por parte de la fosfolipasa A2, que al ser convertidos en tromboxano A2 estimularán la liberación de calcio y la contracción de la fibra de miosina. Simultáneamente, se comienzan a activar los factores, partiendo por el factor 12, que en su forma activada cataliza (junto con el sistema calicreína-­‐
cinina) la activación del factor 11, que a su vez activará al factor 9. El factor 9, junto con calcio (factor 4), fosfolípidos y el factor 8, activarán al factor 10, que junto con el factor 5, calcio y fosfolípidos, catalizan la formación de trombina (factor 1 activado) a partir de protrombina (factor 1). La vía extrínseca involucra a la tromboplastina, factor 7 y calcio, que activarán al factor 10 y así los pasos sucesivos. La vía intrínseca se activa cuando hay alteraciones internas (ej: aterosclerosis); la extrínseca funciona tras daños exteriores al vaso. La trombina, por su parte, transformará el fibrinógeno en monómeros de fibrina. Estos se polimerizarán gracias también a la trombina, que activará el factor 13. La trombina actúa también activando las plaquetas y catalizando la activación de los factores 8 y 5. Algunos factores de la coagulación (2, 7, 9 y 10) son dependientes de vitamina K, de manera que es un co-­‐factor necesario de ser consumido, aunque es producido también por bacterias de la flora intestinal. La vitamina K es co-­‐factor de la enzima carboxilasa (cataliza la formación de factor X). La warfarina (una cumarina) es un fármaco que inhibe la síntesis de factores de la coagulación dependientes de vitamina K. Activación de la fibrinólisis. En este proceso, la trombina será un importante impulsor. Este factor y otros promoverán la activación del plasminógeno en plasmina y la terminación de la coagulación. Va a permitir que se secrete trombomodulina, un factor anticoagulante natural de la sangre. Cuando ya está reparado el vaso pero permanece el trombo, se estimulan los activadores del plasminógeno, de manera que la plasmina actuará deshaciendo la malla de fibrina. Esto será regulado por inhibidores de los activadores del plasminógeno y por la α2-­‐antiplasmina. Células sanguíneas. El elemento celular de la sangre está compuesto por los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. CÉLULA Eritrocitos Trombocitos Leucocitos CANTIDAD (mm3) 5.000.000 350.000 -­‐ 400.000 4.000 -­‐ 11.000 VIDA MEDIA (días) 120 8 – 10 variable FUNCIÓN Intercambio gaseoso Hemostasia Defensa Farmacología de la Hemostasia De los fármacos con incidencia en la hemostasia, consideraremos dos tipos: los anti-­‐agregantes plaquetarios (AAP) y los anti-­‐coagulantes (AC). Estos dos grupos se usan principalmente en patologías cardiovasculares, en enfermedad coronaria, en enfermedad cerebrovascular y en tromboembolias. Cuando se trata de alteraciones en las arterias, se usan AAPs, ya que en estos procesos hay un exceso de la agregación plaquetaria; en el territorio venoso, se intentará inhibir la formación de trombos, de manera que se usarán ACs. Fármacos anti-­‐agregantes plaquetarios. Definiremos 4 subtipos de esta clase de fármacos: •
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Inhibidores de la ciclo-­‐oxigenasa selectivos (COX-­‐1) à ej.: Aspirina Antagonistas selectivos del ADP à Ticlopidina, Clopidogrel. Inhibidores directos de la trombina à Hirudina, Hirulog. Inhibidores de la GP IIb/IIIa à Abciximab, Tirofiban 1.-­‐ ASA (acetyl-­‐salicylic acid) o Aspirina: es un inhibidor de COX-­‐1, enzima que produce las prostaglandinas a partir de fosfolípidos de membrana (liberados por la fosfolipasa-­‐A2). La aspirina tiene la cualidad de que, a dosis bajas (80-­‐100 mg), es selectiva en su antagonismo para una sola prostaglandina, la tromboxano-­‐A2. Recordemos que TXA2 es un potente vasoconstrictor y agregante plaquetario. De esta manera, a esas dosis la aspirina es vasodilatadora y AAP. Sin embargo, a dosis altas (500 mg) la aspirina además inhibirá a la prostaciclina, una prostaglandina con actividad vasodilatadora y AAP, de manera que su acción sobre la TXA2 se verá contrarrestada por la acción sobre esta segunda prostaglandina. Tiene una efectividad en uno de cada tres pacientes en prevenir la mortalidad, ya que es un AAP débil (sólo actúa en 1 de los factores de la agregación) Algunas de las RAM (reacciones adversas a medicamentos) son: produce intolerancia gástrica (es un ácido débil), causa Síndrome asmatiforme (broncoconstricción en pacientes con debilidad respiratoria), genera efectos alérgicos (de los AINEs, el que + los genera). 2.-­‐ Ticlopidina (Ticlid®): Afectará al receptor del ADP en la plaqueta, de manera que se impedirá su acción en la agregación plaquetaria. Tiene una acción superior que la aspirina en la inhibición de la TXA2, siendo más efectivo en la prevención del Accidente Vascular Encefálico (AVE) y con menos RAM que la aspirina. En pacientes con angioplastia se usa sinérgicamente con la aspirina para lograr un mayor efecto. De los RAM, se encuentran problemas gástricos como diarrea persistente (10% de los casos) y neutropenia (falta de neutrófilos) en 1% de los casos, pero de carácter severo. La latencia es lenta, es decir, los efectos comienzan a funcionar a los 3-­‐4 días, por lo que la aspirina es más rápida. 3.-­‐ Clopidogrel (Plavix®): También actúa como antagonista selectivo del ADP, de manera que se une al receptor. Así, no permite la agregación plaquetaria estimulada por el ADP. El receptor GP IIb/IIIa puede continuar favoreciendo la agregación, así como otros receptor para moléculas pro-­‐
agregantes, de manera que la efectividad de este fármaco no es mayor que el 20%. Por lo mismo, su uso, así como la ticlopidina, debiera ser sinérgico con otros fármacos. La dificultad de hacer esto es que la terapia se encarece. Su latencia es más breve que en la ticlopidina, además de tener menores RAM (ni neutropenia ni diarrea y presenta menor irritación gástrica que la ASA). Es de alto costo. 4.-­‐ Hirudina e Hirulog: Es un inhibidor directo de la trombina, en su acción agregante plaquetaria (recordemos que también actúa favoreciendo la coagulación y la fibrinólisis). Se trata de una proteína descrita en sanguijuelas que impide la coagulación de la sangre que succionan. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la unión entre la trombina y su receptor, lo que hacen ambos fármacos de distinta manera. En el caso de la Hirudina, la unión es a un sitio cercano al receptor de la trombina, y se opone en el espacio para impedir la llegada de ésta. Con el Hirulog la unión también es en un sitio externo, pero por su otro extremo, el fármaco ocupa directamente el sitio de unión de la trombina. Hay una tercera sustancia, aún en estudio, que funciona como antagonista directo de la trombina, ya que se une al receptor su unirse previamente a otro sitio. Aquella sustancia es el Melagatrán. Estos fármacos tienen un efecto AAP pero también AC (prolongando el TPT [tiempo parcial de tromboplastina activada], ya que la trombina también participa en la coagulación). Una de las limitaciones de la Hirudina y el Hirulog es que se administran por vía endovenosa; el Melagatrán, por su parte, puede ser administrado vía oral. Los RAM incluyen, sobre todo, hemorragias. 5.-­‐ Abciximab: Es una molécula producida por recombinación genética, que actúa como inhibidor selectivo de la GP IIb/IIIa. De esta manera, inhibe la unión entre la plaqueta y el fibrinógeno, siendo eficaz en la acción AAP. Se indica para casos graves de enfermedades cardiovasculares, como angioplastias coronarias o anginas inestables. Sus limitaciones son su alto costo, el riesgo de producir hemorragias y generar trombocitopenia. 6.-­‐ Tirofibán: También es un inhibidor selectivo de la GP IIb/IIIa, teniendo las mismas indicaciones y limitaciones que el Abciximab. Concluyendo sobre los AAP= La acción tiene que ser todo lo amplia posible para evitar eficazmente la agregación plaquetaria, de manera que el beneficio de los fármacos por separado no es claro. Fármacos anti-­‐coagulantes. Encontraremos 4 tipos de fármacos AC, siendo éstos: •
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Estimulantes de la anti-­‐trombina-­‐3 (AT-­‐3) à Heparinas (fraccionadas o no fraccionadas). Anti-­‐coagulantes orales à Warfarina, Acenocumarol. Fibrinolíticos àEstreptoquinasa, Uroquinasa, Alteplase, Duteplase. Anti-­‐fibrinolíticos à Ácido tranexámico, Ácido ε-­‐aminocaproico. La acción en la cascada de la coagulación tiene relación con elementos anti-­‐coagulantes naturales, como la AT-­‐3, la proteína C y la proteína S. Estas últimas dos proteínas antagonizan la activación del factor 8 y el 5, y necesitan a la vitamina K como precursor. Así, el objetivo del fármaco será potenciar la acción de la AT-­‐3, actuar a nivel de la vitamina K o a nivel del equilibrio plasminógeno-­‐plasmina. 1.-­‐ Heparina: Son fármacos que estimularán a la AT-­‐3, pudiendo ser de naturaleza fraccionada o no fraccionada. Tienen la particularidad de actuar tanto in vivo como in vitro. Su unidad funcional es un pentasacárido HEPARINAS NO FRACCIONADAS= Las heparinas no fraccionadas, es decir, de alto peso molecular (15.000 D) pueden ser la heparina sódica o la heparina cálcica. Son mucopolisacáridos ácidos. La acción de las heparinas no fraccionadas es unirse a la AT-­‐3, generando en ella un cambio conformacional que aumenta su efectividad en la unión con la trombina y el factor 10 unas 1.000 veces. Además, se estimula la inactivación de varios factores de la coagulación, aquellos que son enzimas serín-­‐proteasas. HEPARINAS FRACCIONADAS= Las heparinas fraccionadas, es decir, de bajo peso molecular (4.000-­‐6.500 D) son la dalteparina, enoxaparina y la nadroparina. Tienen mejores efectos farmacocinéticos y efectividad terapéutica. En el caso de estas heparinas, la acción está delimitada específicamente a bloquear el factor 10, ya que por su escasa longitud no puede unirse a la vez a la AT-­‐3 y a la propia trombina, condición sine qua non el bloqueo de la trombina no se concreta. Tienen baja actividad en las plaquetas, en otros tipos celulares y poseen baja unión a proteínas plasmáticas, de manera que las RAM son menos que con las heparinas de alto peso molecular. Son más caras que las no fraccionadas. LIMITACIONES= Las RAM principales son la hemorragia a dosis altas, además de alopecia, alergia, osteoporosis y trombocitopenias. Además el paciente presentará equimosis o hematomas. La secreción de aldosterona se verá disminuida. Uno de las indicaciones es para trombosis venosas. Además, un inconveniente es la necesidad de administración endovenosa 2.-­‐ Warfarina y Acenocumarol: Son anti-­‐coagulantes orales, cuyo mecanismo de acción es hacia los factores dependientes de la vitamina K, inhibiendo la formación de la enzima epóxido-­‐
reductasa, fundamental en el ciclo de formación de la vitamina. Actúan inhibiendo la activación de la vitamina K, por lo que los factores 2, 7, 9 y 10 disminuirán. Además, serán inhibidas la proteína C y la S, que son también dependientes de la vitamina K. A pesar de ser administradas, tienen una biodisponibilidad del 100%, pues tienen una alta unión a la albúmina. Son capaces de atravesar la barrera placentaria, por lo que puede generar anomalías óseas en el gestante. Son indicadas para pacientes con trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar, tras haber sido tratados con heparina. Además es usada en pacientes con prótesis valvular mecánica, ya que éstas son trombogénicas. Las RAM son nuevamente hemorragias, necrosis cutáneas, urticaria, alopecia, alteraciones del desarrollo óseo prenatal, potenciación de la osteoporosis e interacción con otros fármacos (por unión a proteínas plasmáticas). La latencia es de aproximadamente 3 días, pudiendo analizar su efectividad por una prueba de Tiempo de Protrombina (TP). Para contrarrestar el efecto de estos fármacos se detiene su administración y se administra vitamina K (en concentrado de factores, plasma congelado o con ingesta de alimentos ricos en ella [espinaca, lechuga, maní, kiwi]). 3.-­‐ Fármacos fibrinolíticos: Son aquellos que producen la destrucción del trombo, sobre todo cuando es patológico. Nombraremos la Estreptoquinasa, Uroquinasa, Alteplase, Duteplase. Su acción va dirigida a la activación del plasminógeno, de manera que se cataliza la destrucción de la malla de fibrina. Su vía de activación es distinta dependiendo del fármaco. Las RAM son sobre todo hemorragias, alergias y una baja en la presión arterial. 4.-­‐ Fármacos anti-­‐fibrinolíticos: Tanto el Ácido tranexámico como el ε-­‐aminocaproico inhiben la activación del plasminógeno, ya que se unen a él por enlaces lisina, evitando que se una a la malla de fibrina y por ende inhibiendo la fibrinólisis. Pueden ser administrados por vía local o sistémica. Son indicados cuando la fibrinólisis está en exceso, como en el desprendimiento de la placenta, epistaxis (hemorragias nasales), cirugías de contención de hemorragias, etc. No han sido descritas RAM. Hemostáticos locales. Tienen importancia en odontología, ya que actúan en forma mecánica al ponerse directamente en la herida. Sobre todo en odontología, la presión es el principal mecanismo a utilizar para evitar la hemorragia. Esa presión está indicada para que se desencadene la vasoconstricción refleja. Cuando la hemorragia es muy grande o la presión o ligadura no funcionan, se recurre a los hemostáticos locales. Este es el caso de esponjas de celulosa (Surgicel®) o de gelatina (Gelfoam®), que generan un lecho de asentamiento para la fibrina. Una contraindicación es que favorecen la infección de bacterias por su estructura reticular.