Fisiologia del dializador - Fresenius Medical Care
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Fisiología de la membrana de hemodiálisis Congreso Conjunto de las Sociedades de Nefrología, Hipertensión y Trasplante 27 de Septiembre, 2007 Pucón – Chile Dr. Adrián M Guinsburg Fresenius Medical Care Argentina Anatomía del dializador Carcasa Disposición de las fibras Material de la membrana Espesor de la membrana Número de poros Tamaño de los poros Estructura de los poros Clasificación de las membranas de diálisis Según la composición de la membrana n n Celulósicas Sintéticas Según la permeabilidad hidráulica n n Bajo flujo Alto flujo Según la eficiencia n n n Alta eficiencia Mediana eficiencia Baja eficiencia Clasificación de las membranas de diálisis Material de la membrana (polímero) Membranas celulósicas Membranas sintéticas Membranas celulósicas Membranas de celulosa regenerada Cuprophan Cuprammonium Ester de celulosa saponificada Bioflux Membranas de celulosa Membranas de celulosa modificada Celulosa Sustituída Acetato, diacetato, triacetato de celulosa Celulosintéticas Hemophan Excebrane Membranas sintéticas Polisulfona (PS) Polietersulfona (PES) Poliamida (PA) Poliacrilonitrilo (PAN, AN69) Polimetilmetacrilato (PMMA) Copolímero de etilenvinil alcohol (EVAL) Policarbonato (PC) Biocompatibilidad Posicionamiento cualitativo de las distintas membranas Membranas sintéticas Celulosa Modificada Celulosa Regenerada Precio y calidad del tratamiento Características de las membranas según su composición Celulosa Celulosa Modificada Sintéticas Grupos Hidroxilo Alta densidad Baja densidad -------- Número de Poros > Número Idem celulosa < Número Tamaño del poro < Tamaño > Tamaño >> Tamaño Espesor de pared Fina (6-12 µm) Fina (6-12 µm) Gruesa (+20µm) Biocompatibilidad + ++ ++++ Permeabilidad Baja Baja Alta Interacción c/H2O > Hidrofílicas < Hidrofílicas Hidrofóbicas Cargas Electricas Mixtas Mixtas Negativas Composición (estructura) Simétricas (Homogeneas*) Simétricas Simétricas o Asimétricas *Resistencia uniforme en toda la pared. Comparación De Las Diferentes Membranas Tipo Celulosa Cupramonio S.C.E. Ventajas Desventajas Bajo costo No necesita cotrol de UF Reuso beneficioso ? Alta resistencia Activa vía alterna Estimula citokinas ↓ clearances ↓ KUF ↑ hipoxemia ↑ proteolisis No modifica el cloro Acetato celulosa Hemophan Triacetato celulosa PAN PMMA Polisulfona Poliamida Policarbonato Idem Idem pero con mayor KUF y clearence ↓ neutropenia ↑ clearances ↑ KUF No tolera cloro ↑ KUF ↓ estímulo complemento Alto costo Necesita control volumen ↑ backfiltration ↓ estímulo citokinas ↑ porosidad c/ c/cloro cloro (PS) ↓ neutropenia (exc PMMA) No beneficio con reuso ↑ clearance B2M Estructura física de las membranas Simétricas Poro Lado sangre = Poro Lado dializado e.j. Cuprofan, AN69 Asimétricas Poro Lado sangre < Poro Lado dializado e.j. Polisulfona® y la mayoría de las membranas sintéticas Mecanismos de transporte de solutos Dos mecanismos principales Difusión n n n Movimiento molecular aleatorio Gradiente de concentración transmembrana Peso molecular Velocidad Tamaño n Resistencia de la membrana Grosor Nro y tamaño de los poros Liquido adosado a la membrana Mecanismos de transporte de solutos Dos mecanismos principales Convección n n n n Depende de la UF Agua atraviesa por presión hidrostática Arrastre de solutos La eliminación de los solutos depende de que puedan atravesar los poros Mecanismos de transporte de solutos DIFUSIÓN CONVECCIÓN FUERZA IMPULSORA FUERZA IMPULSORA GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN PRESIÓN TRANSMEMBRANA Solutos según PM Clasificación Pequeñas moléculas Urea (60), Creatinina (113), Fosfato (134) Medianas moléculas Vit B12 (1355), Inulina (5200), Endotoxinas (1000 a 15,000), B2M (11,818) Grandes moléculas Mioglobina (17,000), EPO (30,000), Albúmina (66,000), Transferrina (90,000) Peso Molecular (Dalton) Menor a 500 Entre 500 y 15,000 Mayor a 15,000 Vanholder et al, Kidney Int 63:1934-1943, 2003 Difusión n n n Movimiento molecular aleatorio Gradiente de concentración transmembrana Peso molecular Velocidad Tamaño n Resistencia de la membrana Espesor Nro y tamaño de los poros Capa líquida adosada a la membrana Movimiento pasivo de moléculas en relación a su gradiente de concentración a través de una membrana semipermeable. Principios Físicos Del Transporte De Las Membranas I Difusión Movimiento pasivo de moléculas en relación a su gradiente de concentración a través de una membrana semipermeable. Coef de partición Porosidad λ d p ΔC D= t Es decir la difusión depende de: p = N π r² Difusibilidad Dif. De concentración Espesor de la membrana Porosidad (Número y Tamaño de los poros) Espesor de la membrana Pero depende más del tamaño del poro que del número de los mismos Por lo tanto la difusión se ve favorecida especialmente para “pequeños solutos” debido a su mayor difusibilidad (inversamente proporcional al PM) y su mayor acceso al poro. Intervienen en la difusión Peso molecular del soluto Gradiente de concentración Soluto Espesor de la membrana Número de poros Tamaño de los poros Membrana Convección n n n n Depende de la UF El agua atraviesa la membrana por presión hidrostática Se eliminan solutos por arrastre La eliminación de los solutos depende de que éstos puedan atravesar libremente los poros Convección Jx = Jf . Cs . S Sieving Concentración Plasmática Flujo acuoso Jf = Kuf x PTM Principios Físicos Del Transporte De Las Membranas II Movimiento de partículas arrastradas en un volumen de líquido (arrastre por solvente) como consecuencia de la aplicación de una presión hidráulica o una fuerza osmótica a través de una membrana semipermeable Convección Depende del tamaño del soluto con relación al poro. Nπr Jf = Kuf x PTM = µt Permeabilidad Hidráulica Flujo acuoso (Coeficiente de UF) 4 x A x PTM Viscosidad Indica mililitros de fluído removidos por hora para una determinada PTM Coeficiente de UF (Kuf) Permeabilidad de la membrana al agua Representa los mililitros de fluído que serán extraídos por hora en su pasaje a través de la membrana por cada mmHg de presión transmembrana aplicada UF = ml/hr x mmHg Variable según el dializador (espesor, tamaño de los poros, superficie) Nro de poros Nπ r Kuf = µt 4 x Área Tamaño Superficie Coeficiente de UF (Kuf) Permeabilidad hidráulica: FLUJO (Ultrafiltración) Alto Flujo (High Flux) Kuf > 15-20 ml/mmHg/h Bajo Flujo (Low Flux) Kuf < 10-15 ml/mmHg/h * Clark, Leypoldt et al.KI Vol 56, 1999 pp 20052005-2015 Alto Flujo (High Flux) Kuf > 8 ml/mmHg/h Bajo Flujo (Low Flux) Kuf < 8 ml/mmHg/h *Food and Drug Administration (FDA) Alto Flujo (High Flux) Clearence de B2micro > 20 ml/min1 Bajo Flujo (Low Flux) Clearence de B2micro < 10 ml/min1 * By The National Institutes of Health (NIH) Seminars in Nephrol, Nephrol, Vol 17, No 3,1997 pp.196pp.196-213 * HEMO Study NEJM 2002; 347: 20102010-9. 1 Durante el primer uso Relación entre Kuf y retrofiltración Presión B a jo Alto LF: La baja permeabilidad hidráulica hace f l uj o flujo ió s e r P Entrada de sangre que la presión en el compartimiento sanguíneo permanezca por encima de la de dializado do a z i l n Di a Longitud del dializador Retrofiltración Salida de sangre Bajo Flujo vs Alto Flujo TMP = 120 mmHg DIALISIS BAJO FLUJO Cu SANGRE R 0 DIALIZADO Qf = 10 ml/min DIALISIS ALTO FLUJO TMP = 20 mmHg PSF SANGRE Backf. Backf. = 30 ml/min 0 R Filtr = 40 ml/min DIALIZADO Qf = 10 ml/min RETROFILTRACIÓN Hemodiálisis de alto flujo Aumento del Clearence de Moléculas Medias Poco cambio en el Kt/V de urea Retrofiltración (Backfiltration) Requiere líquido de diálisis con bicarbonato y de alta calidad DIALISIS ALTO FLUJO TMP = 20 mmHg PSF SANGRE Backf. Backf. = 30 ml/min 0 Filtr = 40 ml/min DIALIZADO Qf = 10 ml/min R Dializador de alto flujo Dializador con aclaramiento de urea elevado (no inferior a 250 ml/m) Membrana permeable para PM elevado (10.000) Alto coeficiente de UF (> 10 ml/hr/mmHg) Biocompatible Qb de 400 ml/m o mayores Dializado con bicarbonato como buffer Control automático del volumen de UF Convección Jx = Jf . Cs . S Sieving Concentración Plasmática Flujo acuoso Jf = Kuf x PTM Sieving Coefficient Coeficiente de cribado Representa el transporte potencial por convección para una sustancia dada S 1 S = [ Sustancia ] en dializado [ Sustancia ] en sangre 0.1 MW S = 40 / 40 = 1 S = 0 / 40 = 0 S = 20 / 40 = 0,5 Las moléculas pasan a través de la membrana completamente sin resistencia Las moléculas son totalmente retenidas El 50% de las moléculas son retenidas Coeficiente de cribado de distintas membranas Sieving Coefficient 1 0,8 Helixone (FX) 0,6 High-Flux S 0,4 High-Flux LS HPS 0,2 Cut off Low-Flux 0 100 Creatinina PM 113 1000 Vit. B12 PM 1355 10000 Inulina PM 5200 β2-M 11.800 Peso Molecular [Dalton] 100000 Albúmina PM 68.000 Coeficiente de cribado de distintas membranas HighHigh-Flux LowLow-Flux Urea Creatinina Vitamina B12 Inulina ß2-micro Albúmina 1 1 0.65 0.05 0 0 Urea Creatinina Vitamina B12 Inulina ß2-micro Albúmina 1 1 1 1 0.65-0.8 < 0.001 Cut-off point Cut off point Retención del 90% Intervienen en la convección Concentración sérica Tamaño de la molécula Espesor de la membrana Número de poros Tamaño de los poros Permeabilidad hidráulica Coeficiente de cribado Superficie Soluto Jx = Jf . Cs . S Jf = Kuf . PTM . Cs . S Jf = N x π x r 4 x Área µxt Membrana Principios físicos del transporte de las membranas III 500 D 500-15K D +15K D Pequeñas moléculas Medianas moléculas Proteínas de alto PM Péptidos de bajo PM Transporte de solutos pequeños (urea) • Se realiza por difusión • Es independiente de la UF • Depende de la molécula en cuestión y de las características de la membrana Transporte de moléculas medianas (vitamina B12) • Depende de las características de la membrana • Convección para membranas convencionales (↓ (↓ flujo y ↓ permeabilidad) • Difusión y convección para membranas mas modernas (↑ (↑ flujo y ↑ permeabilidad) Transporte de proteínas de alto PM (B2 micro) • Las membranas de bajo flujo tienen eliminación despreciable • Las membranas de alto flujo tienen diferentes mecanismos de remoción: remoción: PS → difusió difusión / convecció convección PMMA → adsorció adsorción Eficiencia del dializador Podemos medirla en términos de n n Cleareance (K) Volumen de sangre depurado del soluto en la unidad de tiempo Dializancia Idem al cleareance pero de solutos cuya concentración en el dializado no es cero. Ejemplo: Na, K, HCO3 Depende de n n n Qb Flujo de sangre Qd Flujo de dializado KoA Coeficiente de transferencia de masa Es una característica intrínseca de la membrana que es constante, y que se relaciona con el espesor, la superficie, el tamaño y número de los poros Clasificación de la membrana según su eficiencia Alta eficiencia KoA > 500-700 Mediana eficiencia KoA Baja Eficiencia 300-500 KoA < 300 Seminars in Nephrol, Nephrol, Vol 17, No 3,1997 pp.196pp.196-213 High Efficiency: Efficiency: Nació como un tratamiento tendiente a disminuir el tiempo de diálisis, utilizando membranas de acetato de celulosa, elevada superficie y altos flujos de sangre. KESHAVIAH p. Artif Organs. 110:189-194, 1986 Un mismo Kuf no indica igual eficiencia Kuf 16 ml / h / mmHg ¿Cómo incrementar el Kuf? Mayor tamaño del poro Mayor número de poros Mayor superficie ¿Qué características definen un dializador? Performance n n n n Cleareance de moléculas pequeñas – urea Cleareance de moléculas medianas – Vit B12 Cleareance de moléculas alto PM – B2 micro Coeficiente de UF (Kuf) Técnicas n n n n n n Tipo de membrana Tipo de esterilización Diámetro de las fibras Espesor de la pared Volumen de cebado Superficie Principios Físicos Del Transporte De Las Membranas IV Adsorción Principio físico relacionado con la eliminación de solutos. Particularmente evidente con membranas de origen sintético. Relacionado con sus características hidrofóbicas. • La capacidad de adsorción varia entre las diferentes membranas. • La unión de las proteínas plasmáticas a la superficie externa de la membrana puede alterar las propiedades de transporte de las mismas. • La adsorción de péptidos de bajo PM (β2 microglob) se produce en la estructura interna del poro. • Superada la capacidad de adsorción, estos peptidos pueden aparecer en el ultrafiltrado. • Tanto la adsorción en la superficie externa como en el interior del poro, puede disminuir el transporte para moléculas de mayor PM. • El reuso (excepto calor y cloro) puede disminuir la capacidad de adsorción de la β2 microglobulina. • El reuso con calor y cloro aumenta el clearence de la β2 microglobulina en la Polisulfona. Proteína plasmática B2 microglobulina Soluto Eficiencia del dializador Performance Terminología Tipo I Baja UF, bajo Coef. de cribado* Standard Low flux * Coef de cribado para B2 microglob. microglob. Bajo < 0,5 > Alto Tipo II Alta UF*, bajo Coef. de cribado Tipo III High flux * High UF > 10 ml/mmHg /h. ml/mmHg/h. Alta/baja UF, alto Coef. de cribado High permeability Tipo IV Alta UF, bajo Coef. de cribado alta adsorción* Adsorption * Adsorción > 100 mg/m2 para B2 microglob Tipo V “Membrana ideal” con características similares a la MBG High performance Akizawa T. Contrib Nephrol Basel Karger. Karger. 1995.vol 1995.vol 112.pp 112.pp 2525-31 Ultrafiltración in vivo La permeabilidad hidráulica depende del número y tamaño de los poros Distintas resistencias para la transferencia de solutos a través de la membrana Sangre Polarización de la Concentració Resist. R1 Capa proteica Resist. R2 Bloqueo de poros R3 Membrana Dializado Adsorción dentro de los poros R4 Cuando el Flujo de filtación es alto el bloqueo de los poros y la acumulación de proteínas es mayor CALIDAD DE AGUA Y DIALIZADO UNIDADES FMC LOW FLUX: Permeado: < 100 UFC/ml < 0,25 UE/ml Dializado : < 200 UFC/ml < 0,25 UE/ml HIGH FLUX: Permeado: < 100 UFC/ml < 0,25 UE/ml Dializado : < 100 UFC/ml < 0,25 UE/ml HDF On line: Permeado: < 100 UFC/ml < 0,25 UE/ml Dializado : < 1 UFC/ml < 0,03 UE/ml (Luego del segundo Diasafe) La membrana ideal Biocompatible Alta permeabilidad hidráulica Un alto coeficiente de cribado que permita eliminar sustancias de pequeño, mediano y alto PM, pero que no permita la pérdida de albúmina Que su funcionamiento se asemeje todo lo posible al de un glomérulo normal ¿Cómo podemos mejorar la eficiencia del dializador? Nano-estructura del poro Elevada densidad de capilares Luz y pared del capilar A. Luz interna más reducida: Aumenta la filtración interna B. Disminución del grosor de la 185 µm pared del capilar: 35 µm Minimiza la resistencia a la difusión Ambas modificaciones contribuyen a aumentar el cleareance difusivo y convectivo Ondulación de las fibras Aumenta la superficie de contacto de la fibra con el dializado Permite una distribución más regular del dializado dentro del dializador Mantiene las fibras separadas entre sí Flujo espiralado con acceso lateral *) Numerical Fluid Dynamics Analysis in Haemodialysis Filter Caps Prof. F. Inzoli et al Politecnico di Milano Cambios en el diseño del dializador Ingreso de sangre en forma de espiral Distribución radial y regular del flujo de dializado Homogeneidad de los cleareances Cleareance de vitamina B 12 en distintas secciones del dializador Dializador estándar 168 164 158 150 140 168 164 158 150 140 Conclusiones I El transporte difusivo depende principalmente del gradiente de concentración del soluto, del número y tamaño de los poros y del espesor de la membrana. Permite eliminar solutos de bajo PM El transporte convectivo depende principalmente de la permeabilidad hidráulica (Kuf) y el coeficiente de cribado de la membrana. Permite eliminar solutos de mediano y alto PM La adsorción puede jugar un papel importante en algunas membranas Conclusiones II El coeficiente de UF (superficie incluída) no define por sí sólo la performance de la membrana. Es necesario conocer el cleareance para cada PM La performance puede modificarse no sólo por factores intrínsecos de la membrana (material, espesor, número y tamaño de los poros) sino también optimizando el diseño de la carcasa Factores externos al dializador (Qb, Qd, otros) pueden tener efecto en la performance Fisiología de la membrana de hemodiálisis Congreso Conjunto de las Sociedades de Nefrología, Hipertensión y Trasplante 27 de Septiembre, 2007 Pucón – Chile Dr. Adrián M Guinsburg Fresenius Medical Care Argentina
