Respuesta al ANMAT de las objeciones al protocolo POISE

Preguntas frecuentes sobre el estudio POISE
1) ¿Es correcto incluir pacientes con Enfermedad Coronaria como historia de angina, test evocadores
de isquemia positivos y antecedentes de Infarto de Miocardio (>1 año)?
En pacientes con infarto de miocardio y hasta un año después existe evidencia proveniente de Ensayos
Clínicos Aleatorizados (ECA) que demuestran que los beta-bloqueantes reducen la mortalidad, reinfartos y
paros cardíacos.1 Sin embargo no existe la misma evidencia para continuar los beta-bloqueantes más allá de
un año, aun cuando en la práctica suelen ser mantenidos asumiendo que los beneficios se mantienen en el
tiempo.
El estudio POISE evalúa una intervención de corto plazo (desde el perioperatorio y por 30 días) con
metoprolol o placebo. Los pacientes que participantes del estudio POISE pueden recibirlos luego del día 30.
Dada la evidencia disponible es razonable enrolar pacientes con historia de infarto de miocardio de más de 1
año y si considera necesario iniciar los beta-bloqueantes al finalizar el protocolo.
En pacientes con historia de angina o test evocadores de isquemia positivos existe pobre evidencia de ECAs
que hayan comparado las distintas drogas antisquémicas (nitritos, beta-bloqueantes y bloqueantes cálcicos) 2
Un Meta-análisis evaluó la eficacia y tolerancia de estas tres drogas en el tratamiento de pacientes con angor
crónico estable.3 La mayoría de los estudios comparaban beta-bloqueantes vs bloqueantes cálcicos. Al
evaluarse el resultado combinado muerte cardíaca o Infarto de Miocardio no hubo diferencias significativas.
Por tanto un médico podría utilizar, durante los 30 días de intervención del estudio POISE, cualquiera de
estas drogas (con excepción del verapamilo) para prevenir eventos cardiovasculares en estos pacientes.
Aún así, si el médico de un paciente con criterios de inclusión por enfermedad coronaria, considerara que un
paciente debe ser betabloqueado antes de los 30 días (período de evaluación requerido por el POISE),
basados en el punto 2 de los Criterios de exclusión: “Exista la necesidad clínica de uso de beta-bloqueador
preoperatoriamente o durante los primeros 30 días postoperatorios”, dichos pacientes quedarían excluidos y
no serían enrolados en el protocolo
El análisis pormenorizado de la evidencia disponible que se hace en la FUNDAMENTACIÓN CIENTÍFICA*
(ver pregunta 3), demuestra el “clinical equipoise” o duda razonable en cuanto a la eficacia de los betabloqueantes perioperatorios en pacientes que serán sometidos a cirugía no cardíaca. Es por lo tanto ética la
pregunta formulada en este estudio y así lo entendieron los autores (de prestigiosa trayectoria) y los Comité
de Ética de 123 centros en 15 países, tanto desarrollados como en vías desarrollo.
En la Argentina fue aprobado por los comité de Ética del Hospital Italiano de Buenos Aires y de otras 5
Instituciones adheridas y por el ANMAT
País
N° de Centros Activos
1.
Canadá
37
2.
Brasil
16
3.
Colombia
8
4.
Perú
5
5.
Hungría
8
6.
Reino Unido
3
7.
Noruega
6
8.
Suecia
4
9.
Finlandia
1
10. Australia
12
11. Nueva Zelanda
2
12. Hong Kong
1
13. Malasia
1
14. Singapur
1
15. China
TOTAL
18
123
Así mismo aproximadamente 3000 pacientes ya firmaron el consentimiento informados y fueron aleatorizados
en todo el mundo.
2) ¿Los pacientes que ya estén recibiendo beta-bloqueantes ninguna pueden ser incluidos?
Se deja explícitamente aclarado que los pacientes que ya estén recibiendo beta-bloqueantes de ninguna
manera pueden ser considerados para la inclusión.
3) ¿Cuál es la FUNDAMENTACIÓN CIENTÍFICA para realizar el Estudio POISE?
Anualmente de 500.000 a 900.000 adultos en todo el mundo son sometidos a cirugías no cardiacas y de 15% sufren eventos cardiovasculares de gran implicancia en la salud pública. 4,5
Al momento 45 Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECAs) evaluaron los beta-bloquentes perioperatorios en la
prevención de eventos cardiovasculares, pero el N° de eventos es aún muy bajo: 28 muertes (18 cardíacas) y
58 Infartos de Miocardios (IMs).
Luego que el American College of Physicians aprobara la guía de cuidados cardíacos perioperatorios, sus
dos autores insertaron sus propias recomendaciones de tratamiento perioperatorio con atenolol en pacientes
con enfermedad coronaria en plan de cirugía no cardíaca. Esto fue hecho fundamentalmente en base a un
sólo estudio (Poldermans y col).6 Más recientemente las guías prácticas para cirugía no cardíaca del
American College of Cardiology / American Heart Association establecieron que “todavía hay muy pocos
ECAs sobre intervenciones médicas antes de cirugías no cardíacas … y no proveen datos suficientes de los
cuales extraer conclusiones y recomendaciones firmes ” 7 Sin embargo, estas guías catalogaron como
recomendación I el uso de beta-bloqueantes en pacientes con isquemia detectada en el preoperatorio de
cirugía vascular y recomendación IIa al uso de beta-bloqueantes en pacientes con hipertensión no tratada en
el preoperatorio, enfermedad coronaria o factores de riesgo coronario mayores.
Un artículo, discutió la evidencia de dichas recomendaciones 8 pero actualizaremos los datos con el estudio
de Yang y col.9 Dicho estudio es el mayor ECA realizado a la fecha sobre beta-bloqueantes perioperatorios
en cirugía vascular.
Efecto de los beta-bloqueantes sobre los resultados perioperatorios
Un reciente meta-análisis10 incluyó 11 ECAs (866 pacientes) que estudiaron el uso de beta-bloqueantes
perioperatorios. Sólo 7 ECAs reportaron eventos adversos mayores en los primeros 30 días de la cirugía (20
muertes) y no demostraron un impacto significativo en la mortalidad pero sugería una reducción en la
mortalidad cardíaca y en los IM no fatales que desaparecía al excluir el estudio de Poldermans y col. 6
La Tabla 1 resume estos resultados.
Tabla 1 Resultados de ECAs de beta-bloqueantes perioperatorios
Control
-bloqueantes
Resultados
(n=391)
(n=475)
Muerte
8
12
Muerte cardíaca
3
12
Muerte cardíaca sin Poldermans6
1
3
IM no fatal
2
16
IM no fatal sin Poldermans6
2
7
Bradicardia (<50 latidos/min)
90
26
OR (IC 95%)
p
0.63 (0.25–1.54)
0.25 (0.09–0.73)
0.43 (0.06–2.96)
0.18 (0.06–0.52)
0.32 (0.09–1.10)
3.76 (2.45–5.77)
0.30
0.01
0.40
< 0.01
0.07
< 0.01
En el meta-análisis, 11 de 15 muertes y 9 de 18 IM no fatales, ocurrieron en el estudio de Poldermans y col.6
Aunque los resultados son prometedores deberían ser interpretados con cautela dado el escaso N° de
eventos fundamentalmente provenientes de un pequeño ensayo “abierto” y la posibilidad de sesgo de
publicación (sólo 1 o 2 ensayos “negativos” no publicados afectarían marcadamente los resultados del metaanálisis).
Para establecer convincentemente una Reducción de Riesgo Relativo (RRR) de 25%, dada una tasa de
eventos en el grupo control de 10%, un ECA requeriría al menos 350 e idealmente 650, Eventos8 y solo hay
76 considerando el más reciente estudio.9
Además la RRR de 75%–80% en el meta-análisis son inconsistentes con los beneficios de otros ECAs de
beta-bloqueantes con RRR del orden del 20%–35%.8
El ECA de Poldermans y col. que domina este meta-análisis justifica una rigurosa lectura crítica. Este ensayo
evaluó la eficacia del bisoprolol en pacientes ecocardiograma
dobutamina positivo que iban a ser sometidos a cirugía vascular.
En primer lugar el estudio no era ciego e incluyó sólo 112 pacientes (20 eventos). Los investigadores
suspendieron el ensayo por el gran beneficio observado en un análisis interino. Data empíricos sugieren
cautela con los efectos terapéuticos inesperadamente grandes en estudios que terminaron precozmente. 11
Además una RRR de 100% en IM no fatal y de 80% para muerte cardíaca parece demasiado buena para ser
cierta pues virtualmente eliminaría los eventos cosa que no se aprecia en la práctica. Estos resultados son
inconsistentes con la RRR de 15%–35% en miles de pacientes en ECAs de IAM e Insuficiencia Cardíaca.
Estos hallazgos necesitan ser confirmados en un gran ECA bien diseñado.
Por otro lado merece un comentario el estudio Metoprolol after Vascular Surgery (MaVS) de Yang y col.9 ;
este es el mayor ensayo realizado a la fecha sobre beta-bloqueantes perioperatorios en cirugía vascular. Este
ECA doble ciego aleatorios 497 pacientes (4 veces más que el estudio de Poldermans): 247 a metoprolol y
250 a placebo. El resultado primario analizado por intención de tratar fue un resultado compuesto a 30 días
de la cirugía: IM no fatal, angina inestable; nuevo episodio de IC; nuevo episodio de arritmia que requiriese
tratamiento o muerte cardíaca.
Ocurrieron uno o más eventos del resultado primario en 30 pacientes (12.0%) del grupo placebo y en 25
(10.1%) del grupo metoprolol: RRA -1.9% (IC95% -7.6% a 4.0%), que fue no significativa (p=0.40). Tampoco
hubo diferencias significativas considerando los 41 eventos cardiovasculares mayores. Más pacientes del
grupo metoprolol sufrieron bradicardia que requiriese tratamiento (53/247 vs 19/250, p=0.00001) e
hipotensión que requiriese tratamiento (26/250 vs 84/247, p=0.0046).
Con respecto a los beneficios a largo plazo, un solo ECA, de 200 pacientes sometidos a cirugía no cardíaca,
fundamentó las recomendaciones de beta-bloqueantes perioperatorios de las guías del ACP. 12 En este
ensayo, atenolol o placebo era administrado por un máximo de 7 días postoperatorios. Luego de 2 años de
seguimientos, hubo 9 muertes en el grupo atenolol y 21 en el grupo placebo (RRR de 55%, p = 0.02).12 Sin
embargo, los autores incluyeron sólo las muertes ocurridas luego de suspendida la medicación, aún cuando
es el período de mayor impacto potencial. Incluyendo los datos de los primeros 7 días postoperatorios, hubo
13 muertes en el grupo atenolol y 23 en el grupo placebo (verdadero análisis por intención de tratar), y la
diferencia pierde significancia estadística
(p = 0.1). La escasez de eventos, la poco plausible gran magnitud del efecto y los resultados no significativos
al incluir todas las muertes cuestionan las conclusiones del ensayo.
Otro ensayo multicéntrico realizado en Dinamarca, DIPOM13, aleatorizó a 921 pacientes diabéticos tipo II que
no estuvieran recibiendo beta-bloqueantes, a recibir metoprolol o placebo desde unas horas antes hasta un
máximo de 8 días de una cirugía no cardíaca. El resultado primario analizado por intención de tratar fue un
resultado compuesto a 18 meses de la cirugía: mortalidad total, IM, angina inestable; internación por IC. Lo
presentaron 99 pacientes (21%) del grupo metoprolol vs. 93 (20%) del grupo placebo, HR 1.10 (IC95% 0.821.46). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad total que fue 16% por grupo.
Resumen de la evidencia
Se presentan a continuación los datos del meta-análisis de los estudios que reportaron eventos considerando
el Intervalo de Confianza (IC) del 95% pero también del 99% que sería el más apropiado ante la presencia de
pocos eventos dado la inestabilidad que implicaría en los resultados unos pocos eventos en cualquiera de las
ramas.
Con respecto a los beneficios, incorporando los datos del reciente estudio de Yang y aún sin excluir el
cuestionado estudio de Poldermans la Mortalidad total, Mortalidad cardiovascular,
Infarto de Miocardio no fatal y paro cardíaco no fatal no se evidencian diferencias significativas
Superando el RR de 1 tanto con IC95% como con 99% (Tablas 2,3,4 y 5).
Con respecto a potenciales efectos adversos no hubo diferencias en cuanto a Insuficiencia Cardíaca (Tabla
6), pero sí un significativo aumento de Hipotensión que requirió tratamiento sólo con IC95% (Tabla 7) y de
bradicardia que requirió tratamiento (Tabla 8).
La figura 1 representa un meta-análisis acumulativo de ECAs de beta-bloqueantes perioperatorios en los que
se aprecia que a pesar del desproporcionado escalón representado por el estudio de Poldermans aún no se
alcanza la significancia estadística en cuanto a eventos cardiovasculares.
Tabla 2 Mortalidad total
Ensayos
Wallace
Bayliff
Poldermans
Yang
Total
-bloqueantes
n/N
4/99
2/49
2/59
1/247
9/454
Control
n/N
2/101
1/50
9/53
7/250
19/454
RR
IC 95%
IC 99%
2.04
2.04
0.20
0.14
0.56
0.38-10.89
0.19-21.79
0.05-0.88
0.02-1.17
0.14-2.31
0.23-18.43
0.09-45.85
0.03-1.41
0.01-2.25
0.09-3.60
RR
IC 95%
IC 99%
0.51
2.04
0.20
0.34
0.40
0.05-5.54
0.19-21.79
0.05-0.88
0.01-8.24
0.14-1.15
0.02-11.71
0.09-45.85
0.03-1.41
0.01-22.50
0.10-1.60
Tabla 3 Mortalidad cardiovascular
Ensayos
Wallace
Bayliff
Poldermans
Yang
Total
-bloqueantes
n/N
1/99
2/49
2/59
0/247
5/454
Control
n/N
2/101
1/50
9/53
1/250
13/454
Tabla 4 Infarto de Miocardio no fatal
Ensayos
Jakobsen
Poldermans
Raby
Zaugg
Urban
Yang
Total
-bloqueantes
n/N
1/18
0/59
0/15
0/43
1/60
19/247
21/442
Control
n/N
0/18
9/53
1/11
3/20
3/60
21/250
37/412
RR
IC 95%
IC 99%
3.00
0.05
0.25
0.07
0.33
0.92
0.38
0.13-69.09
0.00-0.79
0.01-5.62
0.00-1.26
0.04-3.11
0.51-1.66
0.11-1.28
0.05-185.33
0.00-1.93
0.00-14.91
0.00-3.15
0.02-6.29
0.42-2.00
0.08-1.87
RR
IC 95%
IC 99%
0.68
0.20
0.50
0.12-3.98
0.01-4.14
0.11-2.29
0.07-6.94
0.00-10.67
0.07-3.70
RR
IC 95%
IC 99%
0.33
3.00
1.31
2.04
1.69
1.54
0.01-7.58
0.13-69.09
0.51-3.38
0.66-6.34
0.41-6.98
0.83-2.86
0.01-20.25
0.05-185.13
0.38-4.56
0.46-9.05
0.26-10.19
0.68-3.48
RR
IC 95%
IC 99%
1.71
1.00
2.73
2.63
1.55
1.00
0.55
1.02
1.88
1.37
1.27
0.07-39.65
0.32-3.17
0.12-63.19
0.62-11.20
0.07-35.89
0.60-1.69
0.25-1.19
0.50-2.09
1.09-3.26
1.10-1.71
1.04-1.55
0.03-106.39
0.22-4.55
0.04-169.63
0.39-17.65
0.02-96.36
0.51-1.98
0.20-1.52
0.40-2.62
0.92-3.87
1.03-1.83
0.97-1.66
RR
IC 95%
IC 99%
0.33
0.29
9.00
9.33
3.00
5.00
1.50
2.04
2.82
2.27
0.01-7.93
0.01-6.69
0.53-153.79
0.56-155.41
0.13-71.92
0.61-41.25
0.79-2.86
0.19-22.14
1.72-4.63
1.54-3.34
0.01-21.46
0.00-17.86
0.22-375.21
0.23-376.09
0.05-195.17
0.31-80.06
0.64-3.50
0.09-46.84
1.48-5.40
1.36-3.78
Tabla 5 Paro cardíaco no fatal
Ensayos
Wallace
Bayliff
Total
-bloqueantes
n/N
2/99
0/49
2/148
Control
n/N
3/101
3/50
5/151
Tabla 6 Insuficiencia cardíaca
Ensayos
Magnusson
Jakobsen
Wallace
Bayliff
Yang
Total
-bloqueantes
n/N
0/15
1/18
9/99
8/49
5/247
23/428
Control
n/N
1/15
0/18
7/101
4/50
3/250
15/434
Tabla 7 Hipotensión que requirió tratamiento
Ensayos
Coleman
Cucchiara
Gibson
Stone
Miller1
Miller2
Davies
Wallace
Bayliff
Yang
Total
-bloqueantes
n/N
1/27
5/37
1/21
12/89
1/30
39/368
6/20
13/99
24/49
114/247
216/987
Control
n/N
0/15
5/37
0/19
2/39
0/15
19/180
11/20
13/101
13/50
84/250
147/726
Tabla 8 Bradicardia que requirió tratamiento
Ensayos
Cucchiara
Liu
Magnusson
Stone
McKenzie
Jakobsen
Davies
Wallace
Yang
Total
-bloqueantes
n/N
0/37
0/16
4/15
10/89
1/50
5/49
12/20
2/99
53/247
87/622
Control
n/N
1/37
1/14
0/15
0/39
0/50
1/49
8/20
1/101
19/250
31/575
Figura 1 Meta-análisis acumulativo de
ECAs de beta-bloqueantes perioperatorios
Interpretación de la evidencia
Dadas las evidencias actuales las recomendaciones para considerar beta-bloqueantes perioperatorios son
razonables, pero es importante distinguir la fortaleza de dichas recomendaciones.
Por años se ofreció terapia de reemplazo hormonal a mujeres postmenopáusicas pero las limitaciones de tal
evidencia obligaban a una débil recomendación en la que la paciente debía considerar profundamente los
riesgos y beneficios.
La situación con los beta-bloqueantes perioperatorios en cirugía no cardíaca es similar. Hay suficiente
evidencia sobre ciertos efectos adversos (bradicardia e hipotensión) pero insuficiente en cuanto a los
beneficios.
Reconociendo la modesta evidencia en favor del uso de beta-bloqueantes perioperatorios y la ausencia de un
gran ECA que haya definido la cuestión. ¿Que hacer entonces con los pacientes?, algunos médicos
encuentran los datos disponibles sugestivos, aunque no definitivos, y los indican. Otros los indican más
selectivamente aceptando las limitaciones de la evidencia. Sin embargo lo más razonable pareciera ser
compartir la información con los pacientes sobre la debilidad de la evidencia. Muchos pacientes podrían
preferir no aceptar ciertos riesgos y beneficios aún desconocidos hasta que sea suficientemente clarificado
por los estudios. Estos conceptos son los que en definitiva se expresan en el consentimiento informado que
cada paciente debe firmar para participar.
La evidencia actual proveniente de los ECAs identifica e impulsa a la realización de un gran ECA con el poder
adecuado para establecer definitivamente los beneficios y riesgos de los beta-bloqueantes perioperatorios.
Esto es lo que un grupo internacional de investigadores inició con el ensayo POISE (PeriOperative ISchemic
Evaluation), financiado por el Instituto Canadiense de Investigación en Salud (Canadian Institutes of Health
Research).
El estudio POISE está reclutando pacientes de 123 centros en 15 países. Al momento, más de 3.000
pacientes han sido reclutados sobre el total de 10.000 pacientes planeados. Sus resultados, en cualquier
sentido seguramente modificarán enormemente la práctica. Ya sea generalizando la práctica del betabloqueo perioperatorio o descartando su uso si los riesgos superaran a los beneficios.
Como infrecuentemente ocurre la población latinoamericana está adecuadamente representada en este
estudio lo que hará que sus conclusiones sean directamente aplicables a nuestra población.
4) ¿Dado que hay guías de cuidados operatorios que recomiendan los beta-bloqueantes
perioperatorios, no es ésta una práctica ya impuesta?
Como fue explicado en la fundamentación científica, un solo y cuestionable ECA, de Mangano y col.12
pacientes sometidos a cirugía no cardíaca, fundamentó las recomendaciones de beta-bloqueantes
perioperatorios de las guías del ACP. 14
En un estudio retrospectivo en Long Island Jewish Medical Center, EEUU.15 sobre 146 pacientes
colecistectomizados con criterios de beta-bloqueantes perioperatorios por esta guía 102 (70%) no los recibía
al momento de la evaluación prequirúrgica. Sólo al 8% de éstos los iniciaron. La tasa de indicación por
cardiólogos era mayor pero de sólo el 22%. Las respuestas a dicho artículo confirmaron y extendieron estas
observaciones16 con lo que se demuestra que esta práctica está muy lejos de ser considerada una práctica
impuesta.
5) ¿Qué conducta debe adoptarse con el uso de medicaciones concomitantes?
Este estudio ha sido planteado de manera pragmática en cuanto a los criterios para recibir co-intervenciones.
Esto se debe a que, por un lado, son innumerables las posibles situaciones que puedan presentarse, pero
fundamentalmente porque este abordaje hará más extrapolables las conclusiones que surjan del estudio
POISE.
Por lo tanto, las disquisiciones a plantearse antes de indicar la medicación en estudio (metoprolol o placebo)
deben ser las mismas que si el paciente fuera a recibir cualquier beta-boqueante. Si debido a las cointervenciones enumeradas (u otras) existieran contraindicaciones para beta-boqueante, los pacientes serán
excluidos y si hubiera que controlar interacciones, se harán tal como si recibieran cualquier beta-boqueante.
6) ¿Cuándo debería suspenderse la droga en estudio?
Tal como sucede con la titulación de beta-bloquenates en la disfunción sistólica ventricular izquierda, dada la
mejoría de resultados trascendentes como morbilidad, mortalidad y calidad de vida el beta-bloqueante no se
suspende en primera instancia ante eventos tolerables por el paciente luego de intentar disminuir la dosis o
suspender transitoriamente.
Los beta-bloqueantes perioperatorios se indican con el objetivo de reducir eventos cardiovasculares mayores,
por lo que en la práctica ante empeoramiento de la claudicación intermitente (aunque no hay evidencias de
que los beta-bloqueantes la empeoren17), broncoespasmo no severo (broncoespasmo con reactividad
bronquial es criterio de exclusión explícito en el protocolo), o hipotensión que no requiera tratamiento (que
puede tener múltiples orígenes durante el período perioperatorio) no se consideran causal de discontinuación
pero si de suspensión transitoria y definitiva en caso de repetirse la sintomatología al reiniciar el tratamiento).
Sin embargo se modifica el protocolo indicando que los investigadores deben detener la droga del estudio en
caso de asma bronquial severa, prescripción de verapamilo, hipotensión que requiera tratamiento o
desarrollo de bloqueo cardíaco de 2do o 3er grado en ausencia de marcapasos.
7) ¿Debe utilizarse troponina o CPK MB para el diagnóstico de Infarto Agudo de Miocardio?
El protocolo permite dos opciones troponina (cuantitativa) o bien CPK MB. Aunque sería preferible el uso
rutinario de la primera por sus mejores características operativas de esta determinación si no hubiera
disponibilidad suficiente podría dejarse para caos dudosos (como muchas veces se hace en la práctica) o
bien simplemente CPK MB si no se dispusiera de troponina.
8) ¿Hasta cuando durará el reclutamiento de pacientes?
La proyección esperada es que finalice el reclutamiento de pacientes en Junio de 2006.
9) ¿Hay que tomar algún recaudo con respecto al embarazo?
 Las pacientes con diagnóstico de embarazo se excluyen del estudio
El tartrato de Metoprolol pertenece a la categoría C. Ha mostrado incrementar las pérdidas post-implantación
y disminuir la sobrevida neonatal en ratas a dosis hasta 22 veces mayor, con respecto a los mg/m 2 para una
dosis diaria de 200 mg en una paciente de 60-kg. Estudios de distribución en ratones confirmaron la
exposición a los fetos de animales que reciben el tartrato sin evidencias de deterioro en la fertilidad o
teratogenicidad. No existen adecuados estudios controlados en embarazadas. Dado que los estudios en
animales no siempre son predictores de la respuesta humana esta droga debería usarse sólo si existiera
clara necesidad en cuyo caso no sería ético aleatorizar una paciente embarazada.
 Dado que la edad de inclusión es a partir de lo 45 años y las características de alto riesgo
que surgen de las criterios de inclusión seleccionan población fuera de la edad fértil, la baja probabilidad de
embarazo durante los 30 días postoperatorios de una cirugía mayor, sumado a que no es una droga de
contraindicación absoluta en el embarazo no se harán test sistemáticos de embarazo a las pocas pacientes
que pudieran ser incluidas en edad fértil, sin embargo a éstas se les da la información y se las instará a
mantener una anticoncepción segura.
10) ¿Hasta cuando durará el reclutamiento de pacientes?
La proyección esperada es que finalice el reclutamiento de pacientes en Junio de 2006.
Referencias
1
Randomised trial of intravenous atenolol among 16 027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. First International Study of Infarct
Survival Collaborative Group. Lancet 1986;2(8498):57-66.
2
Opie L. Anti-ischemic drugs. In: Yusuf S, Cairns J, Camm A, Fallen E, Gersh B, editors. Evidence-Based Cardiology. 2 ed. London: BMJ Publishing
Group, 2003:329-338.
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