Systematic Review of the Perioperative Risks of Stroke or Death

Systematic Review of the Perioperative Risks of Stroke or
Death After Carotid Angioplasty and Stenting
Emmanuel Touzé, PhD; Ludovic Trinquart, MSc; Gilles Chatellier, PhD; Jean-Louis Mas, MD
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 16, 2016
Background and Purpose—Carotid angioplasty and stenting (CAS) has not been shown to be as safe as carotid
endarterectomy (CEA) with regard to the risks of periprocedural complications, but beyond the perioperative period, the
risks are comparable, suggesting that CAS may be an acceptable option in selected patients. However, risk factors for
perioperative stroke and death have not been clearly established. We aimed to estimate the 30-day absolute risks of
stroke or death after CAS and investigate sources of heterogeneity.
Methods—We sought articles published between January 1990 and June 2008 by using MEDLINE, EMBASE, the
COCHRANE databases, hand-searching, abstract books from conferences, and official websites. Two reviewers
independently and in duplicate selected articles on the risks of CAS, irrespective of the type of treatment, study design,
setting, or language. The 2 reviewers abstracted data and assessed the quality of the studies.
Results—Two hundred six independent studies (with 54 713 patients) were included. The overall 30-day risk of stroke or
death was 4.7% (95% CI, 4.1 to 5.2) with substantial heterogeneity across studies. Symptomatic patients were about
twice as likely as those with asymptomatic stenoses to have complications. The 30-day risk of stroke or death was 7.6%
(6.3 to 9.1) in symptomatic and 3.3% (2.6 to 4.1) in asymptomatic patients. Risks increased with age, hypertension, and
history of coronary artery disease; were unrelated to sex and the presence of contralateral carotid occlusion; and were
lower in patients who had carotid restenosis after CEA and in those treated with the use of a cerebral protection device.
Risks have also decreased over time.
Conclusions—Risks of CAS vary substantially across studies. Risks are overall higher than those of CEA in symptomatic
patients. Some factors are likely to help select good candidates for CAS. (Stroke. 2009;40:e683-e693.)
Key Words: stroke 䡲 carotid disease 䡲 stenting 䡲 angioplasty 䡲 atherosclerosis 䡲 systematic review
E
xtracranial internal carotid artery stenosis accounts for
15% to 20% of ischemic strokes, depending on the
population studied.1 The efficacy of carotid endarterectomy
(CEA) to prevent stroke in patients with carotid stenosis is
well established, particularly in those who have symptomatic
stenosis.1–3 Carotid angioplasty and stenting (CAS), a potential alternative treatment to CEA, has been evaluated in a few
randomized trials and many nonrandomized studies and
involving many specialists, including neurologists, radiologists, cardiologists, vascular surgeons, and neurosurgeons,
most of whom have already implemented the technique in
their clinical practice.4 However, recent randomized trials and
meta-analyses failed to demonstrate that CAS is as safe as
CEA with regard to the risks of periprocedural complications,4 –12 and current guidelines recommend that CAS should
not be used in good surgical candidates.2,3,13 Nevertheless, the
clinical trials have also shown that beyond the perioperative
period, the risk of ipsilateral stroke is very low and comparable in CAS and CEA patients,10,14,15 suggesting that CAS
may be an acceptable option in selected patients who have a
low risk of periprocedural complications. However, there is
currently no means to select good candidates for CAS. Moreover, although CAS is widely used in some centers, it is
unknown whether the absolute risk of CAS observed in randomized trials can be generalized to everyday clinical practice.
The risks of complications after CEA and their relations
with different subgroups have been estimated in several
studies and meta-analyses,16 –20 but no similar data exist for
CAS. Some studies have shown that the risk of complications
after CAS is likely to be related to some patient characteristics and technical aspects. However, the number of complications observed in individual studies was usually small,
precluding any reliable conclusion. Moreover, many studies
have focused on patients with a perceived high surgical risk,
hypothesising that those patients should be good candidates
for CAS.4,21 However, it is possible that comorbidities associated with a greater perioperative risk with CEA also
increase the periprocedural risk with CAS.
Received July 8, 2009; final revision received August 25, 2009; accepted September 4, 2009.
From the Université Paris Descartes, INSERM U894 (E.T., J.-L.M.), Hôpital Sainte-Anne, Service de Neurologie, and INSERM CIE4 (L.T., G.C.),
Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Unité de recherche clinique, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France.
The first 2 authors contributed equally to the data collection, analysis, and writing of the article.
Correspondence to Emmanuel Touzé, MD, PhD, Université Paris Descartes, INSERM U894, Department of Neurology, Hôpital Sainte-Anne, 1 rue
Cabanis, 75014 Paris, France. E-mail [email protected]
© 2009 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.562041
e683
e684
Stroke
December 2009
Table 1.
Search Strategy in MEDLINE and EMBASE
PubMed search strategy
(“Carotid stenosis”关Mesh兴 AND (“stents”关Mesh兴 OR “angioplasty”关Mesh兴
OR “angioplasty, balloon”关Mesh兴) AND (“treatment outcome”关Mesh兴 OR
“postoperative complications”关Mesh兴 OR “myocardial infarction”关Mesh兴
OR “stroke”关Mesh兴 OR “brain ischemia”关Mesh兴 OR “death”关Mesh兴 OR
“death, sudden, cardiac”关Mesh兴 OR “mortality”关Mesh兴)) OR (“carotid
stenosis” AND (“carotid angioplasty” OR “stent”*) AND (“stroke” OR
“myocardial infarction” OR “death” OR “mortality”) AND
关(“1990”关PDat兴:”2008/06”关PDat兴) AND (“humans”关Mesh兴)兴)
EMBASE search strategy
(“Carotid artery obstruction”/exp AND (“stent”/exp OR “angioplasty”/exp
OR “percutaneous transluminal angioplasty”/exp) AND (“treatment
outcome”/exp OR “postoperative complication”/exp OR “heart
infarction”/exp OR “cerebrovascular accident”/exp OR “stroke”/exp OR
“brain ischemia”/exp OR “death”/exp OR “sudden death”/exp) NOT
关“review”兴/lim AND 关“humans”兴/lim AND 关1990 –2008兴/py)
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We therefore systematically reviewed studies reporting the
risk of stroke, death, and myocardial infarction (MI) after
CAS to estimate the absolute risks and investigate any
relation between observed risks and study design, population,
clinical factors, and technical aspects.
Methods
Before conducting the review, we developed a protocol containing
the background and objectives, along with an outline of the proposed
search methods and plans for collecting and analyzing data. The
manuscript was prepared in accordance with the MOOSE
guidelines.22
Selection Criteria and Search Strategy
Studies were eligible for review if: (1) they enrolled patients with
symptomatic and/or asymptomatic stenoses located in the region of
the carotid bifurcation; (2) patients were treated by angioplasty
irrespective of the type of treatment (balloon angioplasty without
stenting or stenting), arterial route, and the use of cerebral protection;
and (3) the number of events (stroke, MI, or death) could be
extracted. Studies that enrolled a specific population group only
(restenosis after CEA, postradiotherapy stenosis, fibromuscular dysplasia, carotid dissection, and patients treated in an emergency
context) were excluded.
We sought articles published between January 1990 and June 2008
on the risks of stroke, death, or MI after CAS, irrespective of the
study design, setting, or language. Electronic searches were performed using MEDLINE, and EMBASE with both medical subject
heading terms and text words (Table 1) and the COCHRANE
Library database (CENTRAL and DARE). We hand-searched the
reference lists of all included articles, any relevant review articles,
our personal files, and the contents pages of the 3 journals from
which most eligible articles were identified in the electronic search
(Journal of Vascular Surgery, Journal of Endovascular Therapy, and
Catheter Cardiovascular Interventions). To identify recent studies
not yet published as complete articles, we also searched books of
abstracts from recent conferences (Joint World Congress on Stroke
2006, American Heart Association International Stroke Conferences
2007 and 2008, the European Stroke Conferences 2007 and 2008, the
Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe
meetings 2006 and 2007, the Transcatheter Cardiovascular Therapeutics meetings 2006 and 2007, the American College of Cardiology Scientific sessions 2007 and 2008, and the Society of Interventional Radiology meetings 2007 and 2008) and the clinical trial
registration (www.clinicaltrials.gov), the US Food and Drug Admin-
istration (www.fda.gov), and the European Medicines Agency (www.
emea.europa.eu) websites.
Selection of Studies and Data Collection
Two reviewers independently and in duplicate assessed the eligibility
of citations identified by the search strategy from titles and then from
abstracts. At each step, discrepancies were resolved by discussion.
Final selection was made after reviewing full-text articles that were
retrieved for all studies either that met the selection criteria or for
which there was uncertainty regarding selection as per the abstract.
In cases of multiple publications pertaining to the same population,
that which reported the largest number of patients was chosen for the
absolute risk analysis. Additional subgroup data of the SPACE trial
were obtained from the authors.8 The 2 reviewers extracted the data
by means of a standardized form (available from the authors). Study
quality was assessed according to an existing scheme23 that we
adapted to our context and that included the following list of criteria:
(1) design (randomized trial vs cohorts/registries), (2) setting (singlecenter vs multicenter study), (3) patient enrollment (prospective vs
retrospective and consecutive vs nonconsecutive), (4) description of
the population (adequate vs inadequate), and (5) outcome measurement (systematic assessment by a neurologist after the procedure,
yes vs no). The description of the population was deemed adequate
when the sampling frame, recruitment, inclusion and exclusion
criteria, and the baseline study sample characteristics were adequately described. Systematic assessment by a neurologist referred to
every patient being seen by a neurologist at 30 days (30-day
outcomes) or before discharge (periprocedural and in-hospital
events), whether the patient had an event or not.
Data Synthesis and Data Analysis
The primary outcomes were the 30-day risks of stroke; stroke or
death; and stroke, MI, or death. The secondary outcomes were
in-hospital and periprocedural (within 24 hours) risks. When the
timing of assessment of complications was unclear without systematic follow-up at 30 days, we considered events as periprocedural
complications. Combined estimates of risk were calculated separately for the different outcomes. Each individual proportion was
first transformed into a quantity with the Freeman-Tukey variancestabilizing transformation.24 A weighted mean of the transformed
proportions was computed by using a DerSimonian-Laird randomeffects model.25 The combined proportion was calculated as the
back-transform of this weighted mean.26
To explore sources of heterogeneity, we first performed subgroup
comparisons according to the following factors: clinical presentation
(symptomatic vs asymptomatic; stroke vs transient ischemic attack;
cerebral vs ocular event), age (⬎75 to 80 vs ⬍75 to 80 years), sex,
diabetes mellitus, coronary artery disease (CAD), peripheral arterial
disease (PAD), contralateral carotid occlusion, restenosis after CEA
versus de novo lesion, plaque structure (ulcerated vs smooth,
presence of calcification), timing for CAS (⬍14 days vs ⬎14 days
after cerebral ischemic event), side of the treated lesion, and cerebral
protection device use. Those comparisons were done within studies.
We calculated combined relative risks (RRs) for all studies by using
a fixed-effect meta-analysis, according to the Mantel-Haenszel
method, or by using a DerSimonian-Laird random-effects meta-analysis, where appropriate. Then we performed indirect comparisons of
pooled absolute risks according to clinical presentation and the study
quality items defined earlier and assessed potential changes of risk
over time from a meta-regression analysis. We used a logisticnormal model that specified the binomial distribution of the dependent variable (30-day risk of stroke or death) and a random effect to
account for shared variance within the study.27 The midcohort year,
defined as the midpoint of the inclusion period, was calculated for
each study if the inclusion period was available and considered as a
covariate. We assessed publications biases by means of a simple
visual analysis of funnel plots in the meta-analysis of absolute risks,
as there is no validated statistical test to detect asymmetry, and used
funnel plots and Egger’s test in the subgroup comparisons.28 In all
Touzé et al
Risks After Carotid Angioplasty and Stenting
e685
Figure 1. Flow chart for selection of studies.
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analyses, inconsistency of findings across studies was assessed with
Cochran’s Q statistic and the I2 statistic with associated 95% CI, the
latter being the percentage of variability that is due to between-study
heterogeneity rather than sampling error (chance).29,30 According to
the Cochrane handbook, heterogeneity was classified as moderate
(I2ⱖ30%), substantial (I2ⱖ50%), or considerable (I2ⱖ75%).31 We
considered a 2-sided probability value ⬍0.05 as significant. Statistical analysis was performed with SAS version 9.1 and MIX
(http://mix-for-meta-analysis.info).
Results
Of the 1796 articles identified from our electronic search in
MEDLINE and EMBASE, 605 abstracts were screened and
457 articles were retrieved for assessment in full text (Figure 1).
We identified 53 additional articles or abstracts from other
sources. Among the 510 references analyzed in detail, 206
independent studies were eligible (133 for absolute risk only,
62 for absolute risk and subgroups, and 11 for subgroups
only). Because of multiple publications of some registries
with different subgroup analyses, the 206 independent studies
resulted in 234 reports (212 full articles, 19 abstracts, 2 US
Food and Drug Administration documents, and 1 web publication) that were finally relevant to our analysis. Summarized
characteristics of the included studies are given in Table 2,
and the list of references and the characteristics of individual
reports are available in supplemental Table I, available online
at http://stroke.ahajournals.org. Among the 206 independent
studies (54 713 patients), there were 10 randomized clinical
trials (RCTs) comparing CAS with CEA (1613 patients),5,7,8,21,32–37 3 RCTs comparing different strategies in
patients treated by CAS (144 patients),38 – 40 and 193 registries
(52 956 patients). There were 32 studies (2922 patients) in
which 95% or more of patients had symptomatic stenosis, 2
studies (136 patients) in which 95% or more of patients had
asymptomatic carotid stenosis, and 172 studies (51 655 patients) with both symptomatic and asymptomatic patients.
Roughly half (51%) of the studies started enrolling patients
before 2000.
As shown in Table 2, 83% of studies had a single-center
setting and 40% were stated as prospective. The description
of the population was adequate in 46%, and assessment of
outcomes was done by an independent neurologist in 40% of
studies published as a full article. Both a fully described
population and neurologic assessment of outcomes were
found in 49 (26%) of studies published as a full article.
Among the 172 studies that enrolled symptomatic and asymptomatic patients, 36 (21%) reported the risks of CAS stratified
according to clinical presentation. Among the 173 studies that
clearly reported the type of treatment performed, there were
161 (93%) studies in which ⬎90% of patients were treated
with stenting.
The main characteristics of RCTs and registries were very
similar with regard to age (median, 69 vs 70 years), proportion of men (median, 71% vs 71%), proportion of patients
with contralateral carotid occlusion (median, 10% vs 10%),
and proportion of patients with CAD (median, 57% vs 61%).
The proportion of symptomatic patients was higher in RCTs
than in registries (median, 81% vs 49%). Conversely, registries were more likely than RCTs to have enrolled patients
with restenosis after CEA (median, 15% vs 8%), to have
patients with diabetes (median, 32% vs 24%), and to have
treated patients with the use of cerebral protection devices
(median, 83% vs 42%).
Table 3 shows the pooled estimates of the absolute risks
according to the timing of the outcome assessment. The
30-day risk of stroke was 3.9% (95% CI, 3.4 to 4.4; 118
studies; 27 186 patients); that of stroke or death was 4.7%
(95% CI, 4.1 to 5.2; 113 studies; 25 237 patients); and that of
stroke, death, or MI was 5.3% (95% CI, 4.6 to 6.0; 63 studies;
17 291 patients). Respective in-hospital and periprocedural
risks were slightly lower. There was, however, substantial
heterogeneity across studies. Exclusion of the abstracts or
postmarketing studies that might have included patients also
published in individual studies did not change the estimates
(data not shown).
Regarding study quality, meta-regression analyses showed
that the 30-day risk of stroke or death was unrelated to study
setting (multicenter 4.8% vs single-center, 4.6%, P⫽0.77),
and consecutive enrollment (yes 4.6% vs no 4.8%, P⫽0.89).
However, the risk was higher when there was an adequate
description of the population (yes 5.2% vs no 4.0%, P⫽0.04),
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Stroke
December 2009
Table 2. Quality, Population Characteristics, and Technical
Aspects of the Included Studies
No. of
Studies (%),
Total⫽206*
No. of
Patients (No.
of Procedures)
Study quality
Single center
RCT (other)†
34 898 (35 502)
No. of
studies
included
118
113
63
19 815 (20 684)
10 (5)
1613 (1613)
No. of
patients
27 186
25 237
17 291
28 149
26 145
17 858
3 (1)
144 (144)
52 956 (54 430)
No. of
procedures
Prospective
83 (40)
24 878 (25260)
Pooled risk
(95% CI)
Retrospective
42 (20)
8580 (8881)
Not clear
81 (40)
21 255 (22045)
Patient enrollment
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Consecutive
Stroke, MI,
Death
36 (17)
193 (94)
Registry
Stroke, Death
170 (83)
Design
RCT (CEA vs CAS)
Stroke
30-day
events
Setting
Multicenter
Table 3. Pooled Estimates of the Absolute Risks of Stroke,
Death, or MI According to the Timing of the Outcome
Assessment After CAS
3.9% (3.4 to 4.4)
4.7% (4.1 to 5.2)
5.3% (4.6 to 6.0)
⬍0.0001
⬍0.0001
⬍0.0001
67% (60 to 73)
69% (62 to 74)
64% (52 to 72)
No. of
studies
included
53
48
19
P(het)
I2 (95% CI)
119 (58)
29 485 (30250)
87 (42)
25 228 (25936)
Sampling frame described
154 (75)
38 056 (39 354)
Inclusion criteria described
140 (68)
36 487 (37 429)
Baseline characteristics described
132 (64)
34832 (3552)
No. of
patients
11 694
7912
1723
Assessment by a neurologist
79 (39)
26 286 (26 835)
No. of
procedures
12 073
8243
1806
Definition of stroke outcome
given
87 (43)
37 499 (38 292)
At least 1 neurologist in the list
of authors
66 (32)
9075 (9410)
Not clear
Description of population
Outcome assessment
No. of
Studies With
Data Available
In-hospital
events
Pooled risk
(95% CI)
Median Value (IQR)
No. of patients
206
90 (41 to 204)
No. of procedures
206
94 (43 to 215)
Percent men
179
71 (65 to 80)
Mean age, y
180
70 (67 to 71)
Percent symptomatic
180
50 (33 to 78)
Percent diabetic patients
128
31 (24 to 38)
Percent patients with carotid
restenosis
95
14 (7 to 24)
Percent patients with
postradiation carotid stenosis
47
5 (2 to 9)
Percent patients with CAD
104
60 (40 to 71)
Percent patients with PAD
44
28 (20 to 37)
Percent patients with
contralateral carotid occlusion
79
10 (6 to 14)
No patient treated with cerebral
protection, n studies (%)
201
54 (27)
All patients treated with cerebral
protection, n studies (%)
201
71 (35)
Percent successful procedures,
median (IQR)
109
98 (97–100)
IQR indicates interquartile range.
*Also include abstracts.
†RCTs comparing different strategies in patients treated by CAS.
4.6% (3.5 to 5.9)
⬍0.0001
⬍0.0001
54% (36 to 67)
30% (0 to 60)
No. of
studies
included
53
40
13
No. of
patients
9003
3893
979
No. of
procedures
9413
4199
1006
0.11
Periprocedural
events*
Pooled risk
(95% CI)
P(het)
Technical aspects
4.1% (3.3 to 5.0)
56% (41 to 68)
P(het)
I2 (95% CI)
Population characteristics
3.9% (3.2 to 4.6)
I2 (95% CI)
3.5% (2.7 to 4.4)
3.7% (2.6 to 5.0)
⬍0.0001
⬍0.0001
71% (61 to 78)
66% (53 to 76)
4.0% (2.6 to 5.7)
0.23
21% (0 to 59)
P(het) indicates the P value associated with the ␹2 test for heterogeneity; I2,
percentage of the variability in effect estimates that is due to heterogeneity
rather than sampling error (chance). Combined estimates of risk were
calculated separately for the different outcomes. Each individual proportion was
first transformed into a quantity with the Freeman-Tukey variance-stabilizing
transformation.24 A weighted mean of the transformed proportions was
computed with a DerSimonian-Laird random-effects model.25 The combined
proportion was calculated as the back-transform of this weighted mean.
*Also includes events of uncertain timing.
in the case of prospective enrollment (yes 5.2% vs no 4.2%,
P⫽0.07), and when the assessment was done by a neurologist
(yes 5.4% vs no 4.1%, P⫽0.02). We did not find evidence for
publication bias in the visual analysis of the funnel plots of
the study sample size against the absolute risk of stroke or
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Risks After Carotid Angioplasty and Stenting
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Figure 2. Pooled RRs of stroke and stroke or death for different subgroups. P(het) indicates the probability value associated with
the Cochran ␹2 statistical test for heterogeneity; I2, percentage of the variability in effect estimates that is due to heterogeneity
rather than sampling error (chance); NA, not assessable; TIA, transient ischemic attack; CABG, coronary artery bypass graft; and
P(sig), P value for significance. We used a fixed-effect model to calculate the pooled estimates, except where P(het)⬍0.10 or
I2⬎30%, in which case a random-effects model was used. See supplemental Figures II and III for each individual meta-analysis.
Outcomes assessed at 30 days, at discharge, during the procedure, or when timing was unknown were pooled. The comparison
is yes vs no unless indicated otherwise. A, Pooled RR (95% CI) for stroke or death (see also supplemental Figure II). B, Pooled
RR (95% CI) for stroke (see also online-only Figure III).
death, as there were as many smaller studies with high and
low risks of complications (supplemental Figure I, available
online at http://stroke.ahajournals.org). Findings were similar
with stroke and with stroke, MI, and death (data not shown).
Figure 2 shows a summary of the pooled RRs of stroke and
stroke or death resulting from CAS for the different prespecified subgroup analyses separated in terms of clinical symp-
toms, patient characteristics (including vascular risk factors
and past medical history), stenosis features, and technical
factors. (Forest plots of the corresponding analyses are
available in supplemental Figures II and III.) Symptomatic
stenosis (RR⫽1.86; 95% CI, 1.61 to 2.14), cerebral event
versus ocular event (RR⫽2.28; 95% CI, 1.08 to 4.77), age
⬎75 to 80 years (RR⫽1.93; 95% CI, 1.66 to 2.24), CAD
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Stroke
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Figure 3. Absolute 30-day risk of stroke
or death (%) after CAS in 91 studies
(18 538 patients) according to the midcohort year, together with a summary
random-effects meta-regression. The area
of each circle is inversely proportional to
the variance of the absolute risk.
(RR⫽1.41; 95% CI, 0.97 to 2.06), history of coronary artery
bypass graft (RR⫽2.21; 95% CI, 1.03 to 4.72), and PAD
(RR⫽2.04; 95% CI, 0.92 to 4.52) were associated with a
higher risk of stroke or death after CAS. There was also a
trend for a higher risk of complications in patients who had
calcified plaque. Conversely, the risk of stroke or death after
CAS was lower in patients treated for carotid disease due to
restenosis after CEA than in those treated for atherosclerotic
carotid stenosis (RR⫽0.45; 95% CI, 0.28 to 0.71). The use of
cerebral protection systems was associated with a lower risk
of stroke or death (RR⫽0.57; 95% CI, 0.43 to 0.76). The risk
of stroke or death was not related to sex, contralateral carotid
occlusion, diabetes mellitus, plaque ulceration, timing for
CAS, and side of the treated lesion. Similar results were
found for stroke outcome, except that hypertension was
significantly associated with a higher risk of complications
(RR⫽1.86; 95% CI, 1.30 to 2.68). In contrast to the substantial heterogeneity found in the pooled estimates of absolute
risks, there was either no or only moderate heterogeneity in
these combined estimates of the RRs. We did not find
evidence for publication biases in these analyses on the
funnel plots or with the Egger test (data not shown).
The pooled 30-day risk of stroke was 6.3% (95% CI, 4.8 to
8.0) in studies with a midcohort year before 1998, 5.0% (95%
CI, 4.1 to 5.9) in those with a midcohort year between 1998
and 2002, and 3.9% (95% CI, 3.0 to 4.9) in those with a
midcohort year after 2002. Meta-regression analysis with
midcohort year as the covariate showed a significant decrease
in the 30-day risk of stroke or death over time, corresponding
to a RR reduction of ⬇6% per year (91 studies, P⬍0.0001;
Figure 3). A similar result was found when publication year
was used instead of midcohort year (P⬍0.0001) or when
stroke was considered instead of stroke or death (data not
shown).
Figure 4 shows the pooled 30-day absolute risks of stroke
or death stratified according to clinical indication and further
stratified according to study design and whether outcomes
were assessed by a neurologist or not. In patients with
symptomatic stenosis, the overall absolute 30-day risk of
stroke or death was 7.6% (95% CI, 6.3 to 9.1; 42 studies;
4910 patients). That risk was higher in RCTs (10.8%; 95%
CI, 6.8 to 15.5) than in registries that enrolled symptomatic
patients only (7.3%; 95% CI, 5.3 to 9.6; P⫽0.16) and than in
subgroups of symptomatic patients enrolled in other registries
(7.0%; 95% CI, 5.2 to 9.0; P⫽0.04). The absolute 30-day risk
of stroke or death was nonsignificantly higher in studies
where there was an independent neurologic assessment
than in those where the method of assessment of outcomes
was not clearly performed by an independent neurologist.
For patients with asymptomatic stenosis, there was only 1
RCT in which the 30-day risk of stroke or death was not
clearly assessed,34 and 1 registry enrolled asymptomatic
patients only.41 The overall absolute risk of stroke or death
was 3.3% (95% CI, 2.6 to 4.1; 23 studies; 8504 patients).
As for symptomatic stenosis, risks were nonsignificantly
higher in studies where there was an independent neurologic
Touzé et al
Risks After Carotid Angioplasty and Stenting
e689
Symptomatic stenosis
Combined
estimate
(95%CI)
Number Number
of
of
studies patients
P(het)
I²
(95%CI)
RCTs
11.4
(7.2 to 16.3)
5
1187
<0.0001
79
(49 to 91)
Registries with 100%
symptomatic patients
7.3
(5.3 to 9.6)
15
1019
0.08
36
(0 to 66)
With neurological
assessment
8.4
(6.0 to11.3)
9
654
0.28
19
(0 to 60)
Without neurological
assessment
5.9
(2.9 to 9.8)
6
365
0.08
49
(0 to 80)
Symptomatic subgroups
from registries
7.0
(5 2 to 9
(5.2
9.0)
0)
22
2704
<0.0001
69
(52 to 80)
With neurological
assessment
7.7
(5.2 to 10.7)
10
1624
0.0001
73
(49 to 86)
Without neurological
assessment
6.4
(4.0 to 9.3)
12
1080
0.002
63
(31 to 80)
0
5
10
15
30-day risk of stroke or death (%)
20
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 16, 2016
Asymptomatic stenosis
Combined
estimate
(95%CI)
Number Number
of
of
studies patients
P(het)
I²
(95%CI)
RCTs
Registries with 100%
asymptomatic patients
-
-
-
-
-
With neurological
assessment
-
-
-
-
-
-
-
Without neurological
assessment
2.2
(0.7 to 6.3)
1
93
Asymptomatic subgroups
from registries
3.3
(2.6 to 4.1)
22
8411
0.0002
59
(35 to 74)
With neurological
assessment
41
4.1
(3.4 to 4.8)
10
6029
0 0001
0.0001
30
(0 to 66)
Without neurological
assessment
2.6
(1.4 to 4.2)
12
2382
0.002
64
(34 to 81)
0
5
10
15
30-day risk of stroke or death (%)
20
Figure 4. Pooled 30-day risk of stroke or death after CAS stratified according to clinical indication and further stratified according to
study design and whether outcomes were assessed by a neurologist or not. The dotted line corresponds to the 30-day risk combined
across RCTs and all registry data. There was an independent neurologic assessment in all RCTs. Some RCTs could not be included in
this analysis because the 30-day stroke or death outcome was unavailable.
assessment. All of these findings were similar when we used
the presence of at least 1 neurologist in the list of authors as
a marker of quality instead of independent neurologic assessment (data not shown).
Discussion
First, we have shown that the overall 30-day risk of stroke or
death after CAS is ⬇5%, but it varies substantially across
studies. Those variations may result from differences in case
mix, design, quality of the study, and skill of the interventionists. Second, the risks of CAS depend on the clinical
indication, with symptomatic patients being about twice as
likely as those with asymptomatic stenosis to have complications and on patient characteristics that are also high
surgical risk factors, including age, hypertension, and history
of CAD (including coronary artery bypass graft). Conversely,
other established high surgical risk factors either did not seem
to influence the risk of complications due to CAS (female sex
and contralateral carotid occlusion) or were even associated
with a lower risk (carotid restenosis after CEA). Therefore,
our results strongly suggest that there are simple clinical
factors that are likely to help in selecting good candidates for
CAS in future clinical trials comparing that technique with
CEA and eventually in clinical practice. Finally, our results
suggest that risks have decreased over time, and the use of a
cerebral protection device is associated with a lower risk of
complications.
We identified 206 studies that reported risks of CAS on
54 713 patients. It should be noticed that RCT patients
accounted for only 3% of the overall population, underlining
how much the technique has been implemented in clinical
practice despite a low level of evidence. Because of substantial heterogeneity between studies, our pooled estimates of
absolute operative risks cannot be interpreted in a straightforward manner. However, the 95% CI obtained from a
random-effect meta-analysis well describes uncertainty in the
average risk. For instance, for all studies, the 30-day risk of
stroke or death was, with 95% confidence, at least equal to
4.1% and as high as 5.2%. Interestingly, a similar heterogeneity was found in previous systematic reviews for the risks
of CEA.16 –18
e690
Stroke
December 2009
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 16, 2016
There are several sources of heterogeneity across studies
that we were able to identify. It is well established that the
benefit of CEA strongly depends on the clinical indication,
with greater benefit observed in symptomatic compared with
asymptomatic patients, and that there is a higher risk of
perioperative complications in symptomatic patients.17,18,42,43
A previous systematic review showed that only ⬇25% of
studies on CEA stratified their results according to whether
the patients were asymptomatic or symptomatic.16 Similarly,
we found that only 21% of CAS studies reported risks
stratified according to clinical indication. We have shown
that, as for CEA, symptomatic patients are about twice as
likely as asymptomatic patients to have complications after
CAS. This result is based on subgroup analyses, ie, comparing symptomatic and asymptomatic patients within the same
studies, and we did not find heterogeneity across studies. For
symptomatic patients, we found that the 30-day risk of stroke
or death of CAS was 7.6%, with the lower limit of the 95%
CI being 6.3%, which is higher than the 30-day risk resulting
from CEA found in a previous systematic review (5.1%; 95%
CI 4.6 to 5.6).16 That level of risk is also higher than the risk
threshold established by the ad hoc committees of the
American Heart Association Stroke Council guidelines, recommending that the combined risk of stroke and death
resulting from CEA should be no more than 5% for patients
with transient ischemic attack and 7% for those with stroke.2,3
Although questionable, this comparison of pooled absolute
risks is in full agreement with the meta-analysis of RCTs
comparing CAS with CEA in symptomatic patients and
showing that CAS is associated with a 40% increase in risk of
stroke or death within 30 days.12 We also found that the risk
was higher in RCTs than in registries. It is likely that the
definition of symptomatic stenosis differed across studies,
although this information cannot be easily extracted from
publications (eg, some registries considered stroke that occurred in any territory or at any time lapse). In addition, as for
CEA,18 our results suggest that the quality of neurologic
assessment partly accounts for the observed differences.
Although most patients enrolled in registries had asymptomatic stenosis, we found very limited specific data on the risks
of CAS in those patients. The overall 30-day risk of stroke or
death with CAS was 3.3%, with the lower limit of the 95% CI
being 2.6%. That level of risk is close to that resulting from
CEA (2.8%; 95% CI, 2.4 to 3.2),16 and the 3% risk threshold
established in guidelines for asymptomatic stenosis.2,3
Many registries have focused on patients with a high
surgical risk according to a set of criteria, varying in number
and type, hypothesising that those patients should be good
candidates for CAS.4 Commonly cited factors associated with
higher surgical risk are anatomic factors such as surgically
inaccessible lesions, prior CEA or neck irradiation, old age,
contralateral carotid occlusion, and medical comorbidities.
However, there is no evidence that high surgical risk patients
benefit from any revascularization strategy in comparison
with medical treatment alone.44 Moreover, it is possible that
comorbidities associated with a greater perioperative risk
with CEA also increase the periprocedural risk with CAS.
Studies that addressed whether factors that identify high
surgical risk patients have any impact on the risks of CAS
usually had low statistical power to draw any reliable conclusion. Although previous meta-analyses of RCTs and registries have consistently shown that age has only a small
impact on the risk of complications after CEA,45 elderly
patients are considered a high surgical risk and potential good
candidates for CAS. In fact, we found that age was associated
with an ⬇2-fold increase in risk of complications after CAS,
suggesting that age has more impact on risks of CAS than on
risks of CEA. Interestingly, several studies have shown that
older patients are more likely to have tortuous, severely
calcified vessels that probably increase the risk of embolization during wire manipulation and catheter exchanges at some
stage in CAS.46,47 Another important finding of our analysis
is that, in contrast to CEA, where women have a higher risk
of complications than do men, the risks of CAS are not
related to sex. However, although both very close to 1 and
nonsignificant, the pooled RR of women versus men for
stroke and that for stroke or death are on either side of 1. In
fact, results for stroke were strongly driven by those of the
CAPTURE registry, in which women had a slightly higher
risk of stroke in univariate analysis but not in multivariate
analyses.48 The lack of a sex effect on the risk of CAS has
also been demonstrated in 2 recent studies, published outside
the inclusion period defined in our systematic review.49,50
Inclusion of those results would have not changed our
estimates [stroke pooled RR⫽1.02; 95% CI, 0.87 to 1.27;
P(het)⫽0.87; stroke or death pooled RR⫽0.90; 95% CI, 0.74
to 1.10; P(het)⫽0.84]. Our findings that the risks of CAS do
not depend on contralateral carotid occlusion and are lower in
patients with restenosis after CEA are also important because
they identify a potential target population in whom CAS
could be compared with CEA. Finally, although obtained
from more limited data and in line with previous data on
CEA, our results suggest that the risks of CAS are higher in
patients who had a cerebral compared with an ocular event
and that a previous history of CAD may not be helpful to
select good CAS candidates.
There are potential reasons why risk factors for complications of CEA and CAS may differ. The higher risk of
complications after CEA in women is usually explained by
the fact that the internal carotid artery is smaller than in men,
predisposing to technical errors or early postoperative thrombosis, although this hypothesis has been questioned.51,52
Surgery of carotid restenosis is associated with a high risk of
complications, probably because of important postoperative
fibrotic modifications of the neck tissue and the fact that
restenosis is commonly due to myointimal hyperplasia rather
than atherosclerosis.53 Although in symptomatic patients with
restenosis the long-term benefit of CEA still justifies the
immediate surgical risk and outweighs the risk from medical
therapy alone, the only randomized evidence suggests that
asymptomatic patients with restenosis do slightly better with
medical management.1 Because CAS does not require neck
and arterial incision, sex- or post-CEA–related anatomic
factors are likely to be overcome with CAS. Contralateral
carotid occlusion may compromise compensatory mechanisms and consequently, cerebral perfusion during the clamping of the carotid artery required to perform CEA. The shorter
duration of carotid occlusion during CAS compared with
Touzé et al
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 16, 2016
CEA could explain the lack of increase in operative risk
during CAS. By contrast, other factors such as age, hypertension, and history of CAD or PAD are strongly associated
with the severity and the extent of atherosclerosis and are
likely to be related to the risk of thromboembolic complications during arterial navigation through the aorta and carotid
artery.
Using meta-regression analysis, we found that the risks of
CAS have decreased over time from 1993 to 2006. This may
result from improvements in CAS technique, devices, or
training and/or a better selection of CAS candidates over
time. The development of devices to protect against embolism during the CAS procedure potentially constitutes an
important advance. Previous systematic reviews of nonrandomized case series showed that the use of cerebral protection devices seems to reduce thromboembolic complications
during CAS54 and to reduce the incidence of new, mostly
asymptomatic, ischemic lesions on diffusion-weighted magnetic resonance imaging performed within 48 hours after
CAS.55,56 Our results obtained from a larger number of
studies are in line with those previous data. However, there
was significant heterogeneity across studies in this analysis.
In fact, the apparent advantage of cerebral protection devices
may be illusory. Indeed, the use of such protection devices
has increased over time, and the apparent protective effect of
those devices may have been confounded by advances in
stenting technique and patient selection over time. It could
also reflect patient selection. In addition, there are still no data
from randomized studies comparing CAS with or without
cerebral protection, and because the protecting devices must
pass through the arterial stenosis, they might themselves
cause complications.
Our study has several potential limitations. First, confounding is a major threat in meta-analyses of observational
studies because subgroup analyses are based on univariate
comparisons. Only a meta-analysis of individual data would
deal with that issue. However, our subgroup analyses were
highly consistent across studies and have plausible pathophysiologic explanations. Moreover, with the use of a
similar approach for CEA, all risk factors for complications found in systematic reviews of registries were replicated in a pooled analysis of individual data from RCTs.16 –20,43
Our findings are therefore unlikely to be spurious. Second,
although we included studies in any language and used
multiple sources of data, publication biases might have
distorted our findings because registries with a low risk of
complications could be more likely to be published.
However, using simple scatterplots, as there is no validated
statistical test to assess publication bias in meta-analyses
of absolute risks, we did not find evidence for publication
biases. Moreover, publication biases are unlikely in the
subgroup analyses because the chance of publication is
unlikely to be related to the results of subgroup analyses,
and we did not find evidence for such biases in the funnel
plots. In addition, RRs usually do not depend on absolute
risk. Third, potential inclusion of duplicated data might
have also distorted our findings.57 However, we thoroughly
examined the authors’ list and setting of each report to
exclude redundant populations as far as possible. We also
Risks After Carotid Angioplasty and Stenting
e691
performed sensitivity analyses by excluding some large
registries that might have enrolled patients whose data
were also published in small, single-center studies and
found similar results. Fourth, heterogeneity in the quality
of data is another issue in meta-analyses of observational
studies. Although the quality of outcome assessment varied across studies, our findings were not influenced by that
parameter. Fifth, some subgroup analyses (eg, type of
cerebrovascular event, plaque surface aspect, or history of
coronary artery bypass graft) were based on relatively
small numbers of studies and would require additional
confirmatory data. Finally, there are other potential risk
factors for complications that could not be assessed. For
instance, the role of operator experience and the learning
curve could not be assessed in our systematic review,
because there was no standardized definition across studies. Arterial anatomic factors are also likely to influence
the feasibility and risks of CAS.58
In conclusion, the risks of CAS are overall higher than
those of CEA in symptomatic patients. Our findings support
the current guidelines recommending that CAS should not be
used in good surgical candidates. However, they also suggest
that there are factors that are likely to help select good
candidates for CAS in future trials and eventually in clinical
practice.
Acknowledgments
We would to thank very much Peter A. Ringleb and the SPACE
investigators for providing unpublished subgroup data from the trial.
We thank Marta Pasquini, Enrico Flo␤mann, Kaori Flo␤mann, Hu
Chau, Maria Koziak, Daniel Freddy, Didier Leys, Ghislain Nokam,
Barish Turak, and Suzanne Vobecky for their help to extract the data
from non–French-language and non–English-language articles. We
also thank Bernard Beyssen and Olivier Naggara for advising us on
technical aspects and Isabelle Laurent for technical support.
Disclosures
None.
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Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 16, 2016
Systematic Review of the Perioperative Risks of Stroke or Death After Carotid
Angioplasty and Stenting
Emmanuel Touzé, Ludovic Trinquart, Gilles Chatellier and Jean-Louis Mas
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Stroke. 2009;40:e683-e693; originally published online November 5, 2009;
doi: 10.1161/STROKEAHA.109.562041
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Correction
In the article “Systematic Review of the Perioperative Risks of Stroke or Death After Carotid
Angioplasty and Stenting” by Touzé et al,1 there is a numerical typo in the Results section of the
Abstract, 4th sentence. “The 30-day risk of stroke or death was 7.6% (3.6 to 9.1)” should read
“The 30-day risk of stroke or death was 7.6% (6.3 to 9.1).” The value 3.6 should be 6.3. The
authors regret this error.
The corrected version can be viewed online at http://stroke.ahajournals.org.
1
[Correction for Vol 40, Number 12, December 2009. Pages e683— e693.]
(Stroke. 2010;41:e400.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STR.0b013e3181da4de7
e400
Correction
In the article entitled “Systematic Review of the Perioperative Risks of Stroke or Death After
Carotid Angioplasty and Stenting” by Touzé et al,1 in the bottom part of Figure 4, “asymptomatic”
has replaced “symptomatic” in 2 places. The authors regret this error.
The corrected version can be viewed online at http://stroke.ahajournals.org/cgi/reprint/40/12/e683.
1
[Correction for Vol 40, Number 12, December 2009. Pages e683– e693.]
(Stroke. 2010;41:e601.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STR.0b013e3181fda983
e601
Comentarios, opiniones y revisiones
Revisión sistemática de los riesgos perioperatorios
de ictus y muerte tras la angioplastia carotídea
con implantación de stent
Emmanuel Touzé, PhD; Ludovic Trinquart, MSc; Gilles Chatellier, PhD; Jean-Louis Mas, MD
Antecedentes y objetivo. No se ha demostrado que la angioplastia carotídea con implantación de stent (ACIS) sea igual de
segura que la endarterectomía carotídea (EDAC) por lo que respecta a los riesgos de complicaciones periintervención,
aunque después del periodo postoperatorio, los riesgos observados son comparables, lo cual sugiere que la ACIS puede
ser una opción aceptable en pacientes seleccionados. Sin embargo, no se han establecido claramente los factores de
riesgo para el ictus y la muerte perioperatorios. El objetivo de este estudio fue estimar los riesgos absolutos de ictus o
muerte a 30 días tras la ACIS e investigar los orígenes de la heterogeneidad.
Métodos. Llevamos a cabo una búsqueda de artículos publicados entre enero de 1990 y junio de 2008, mediante el empleo
de las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y COCHRANE, una búsqueda manual, libros de resúmenes de congresos
y sitios web oficiales. Dos revisores seleccionaron de manera independiente y por duplicado los artículos relativos a los
riesgos de la ACIS, con independencia del tipo de tratamiento, el diseño de estudio, el contexto o el idioma de publicación. Los 2 revisores se encargaron de realizar una extracción de los datos y de evaluar la calidad de los estudios.
Resultados. Se incluyeron un total de 206 estudios independientes (con 54.713 pacientes). El riesgo global de ictus o
muerte a 30 días fue del 4,7% (IC del 95%, 4,1 a 5,2), con una heterogeneidad sustancial entre los diversos estudios. Los
pacientes sintomáticos presentaban una probabilidad de sufrir complicaciones aproximadamente doble de la existente en
los pacientes con estenosis asintomáticas. El riesgo de ictus o muerte a 30 días fue del 7,6% (3,6 a 9,1) en los pacientes
sintomáticos y del 3,3% (2,6 a 4,1) en los pacientes asintomáticos. Los riesgos aumentaban con la edad, la hipertensión
y los antecedentes de enfermedad coronaria; no estaban relacionados con el sexo ni con la presencia de una oclusión
carotídea contralateral; y eran menores en los pacientes con una reestenosis carotídea tras la EDAC y en los tratados
utilizando un dispositivo de protección cerebral. Además, los riesgos han disminuido a lo largo del tiempo.
Conclusiones. Los riesgos de ACIS presentan una variación sustancial en los diversos estudios. En general son mayores
que los de la EDAC en pacientes sintomáticos. Es probable que algunos factores sean útiles para seleccionar a los candidatos adecuados para la ACIS. (Traducido del inglés: Systematic Review of the Perioperative Risks of Stroke or
Death After Carotid Angioplasty and Stenting. Stroke. 2009;40:e683-e693.)
Palabras clave: stroke n carotid disease n stenting n angioplasty n atherosclerosis n systematic review
L
a estenosis de la arteria carótida interna extracraneal explica del 15% al 20% de los ictus isquémicos, según cuál
sea la población estudiada1. La eficacia de la endarterectomía
carotídea (EDAC) para la prevención del ictus en pacientes
con estenosis carotídea está bien establecida, sobre todo en
los pacientes con estenosis sintomáticas1-3. La angioplastia carotídea con implantación de stent (ACIS), una posible
alternativa terapéutica a la EDAC, se ha evaluado en unos
pocos ensayos aleatorizados y en múltiples estudios no aleatorizados, con la participación de muchos especialistas, como
neurólogos, radiólogos, cardiólogos, cirujanos vasculares y
neurocirujanos, la mayor parte de los cuales han aplicado ya
esta técnica en su práctica clínica4. Sin embargo, en recientes
ensayos aleatorizados y metaanálisis no se ha podido demostrar que la ACIS sea igual de segura que la EDAC en lo relativo a los riesgos de complicaciones periintervención4–12 y las
guías terapéuticas actuales recomiendan que no se utilice la
ACIS en los pacientes que son candidatos adecuados para el
tratamiento quirúrgico2,3,13. No obstante, los ensayos clínicos
han indicado también que, después del periodo perioperatorio, el riesgo de ictus homolateral es muy bajo y comparable en los pacientes tratados con ACIS y con EDAC10,14,15,
Recibido el 8 de julio de 2009; revisión final recibida el 25 de agosto de 2009; aceptado el 4 de setiembre de 2009.
Université Paris Descartes, INSERM U894 (E.T., J.-L.M.), Hôpital Sainte-Anne, Service de Neurologie, e INSERM CIE4 (L.T., G.C.), Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris, Unité de recherche clinique, Hôpital Européen Georges Pompidou, París, Francia.
Los dos primeros autores contribuyeron por igual a la obtención y análisis de los datos y a la redacción del artículo.
Correspondencia: Emmanuel Touzé, MD, PhD, Université Paris Descartes, INSERM U894, Department of Neurology, Hôpital Sainte-Anne, 1 rue
Cabanis, 75014 Paris, Francia. E-mail [email protected]
© 2009 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.strokeaha.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.562041
22
Touzé y cols. Revisión sistemática de los riesgos perioperatorios de ictus y muerte... 23
Tabla 1. Estrategia de búsqueda en MEDLINE y EMBASE
Estrategia de búsqueda en PubMed
(“Carotid stenosis” Mesh AND (“stents” Mesh OR “angioplasty” Mesh
OR “angioplasty, balloon” Mesh ) AND (“treatment outcome” Mesh OR
“postoperative complications” Mesh OR “myocardial infarction” Mesh
OR “stroke” Mesh OR “brain ischemia” Mesh OR “death” Mesh OR
“death, sudden, cardiac” Mesh OR “mortality” Mesh )) OR (“carotid
stenosis” AND (“carotid angioplasty” OR “stent”*) AND (“stroke” OR
“myocardial infarction” OR “death” OR “mortality”) AND
(“1990” PDat :”2008/06” PDat ) AND (“humans” Mesh ) )
Estrategia de búsqueda en EMBASE
(“Carotid artery obstruction”/exp AND (“stent”/exp OR “angioplasty”/exp
OR “percutaneous transluminal angioplasty”/exp) AND (“treatment
outcome”/exp OR “postoperative complication”/exp OR “heart
infarction”/exp OR “cerebrovascular accident”/exp OR “stroke”/exp OR
“brain ischemia”/exp OR “death”/exp OR “sudden death”/exp) NOT
“review” /lim AND “humans” /lim AND 1990 –2008 /py)
lo cual sugiere que la ACIS puede ser una opción aceptable
en pacientes seleccionados que presentan un riesgo bajo de
complicaciones periintervención. Sin embargo, en la actualidad no existe ningún método que permita seleccionar a
los pacientes que son candidatos adecuados para una ACIS.
Además, aunque la ACIS se utiliza ampliamente en algunos
centros, no se sabe si el riesgo absoluto de la ACIS observado en los ensayos clínicos aleatorizados puede generalizarse
a la práctica clínica cotidiana.
Los riesgos de complicaciones tras la EDAC y su relación
con diferentes subgrupos se han estimado en varios estudios y
metaanálisis16–20, pero no existen datos similares par la ACIS.
Algunos estudios han puesto de manifiesto que es probable
que el riesgo de complicaciones tras la ACIS esté relacionado
con algunas características de los pacientes y con aspectos
técnicos. Sin embargo, el número de complicaciones observadas en estudios específicos fue generalmente bajo, y ello
impide extraer una conclusión fiable. Por otra parte, muchos
de los estudios se han centrado en pacientes con un riesgo
quirúrgico percibido alto, lo que lleva a plantear la hipótesis
de que estos pacientes deben ser candidatos adecuados para
una ACIS4,21. Sin embargo, es posible que las comorbilidades
asociadas a un riesgo perioperatorio superior con la EDAC
aumenten también el riesgo periintervención en la ACIS.
Así pues, hemos realizado una revisión sistemática de los
estudios en los que se ha descrito el riesgo de ictus, muerte e
infarto de miocardio (IM) tras la ACIS, con objeto de estimar
los riesgos absolutos e investigar la posible relación entre los
riesgos observados y el diseño del estudio, la población incluida, los factores clínicos y los aspectos técnicos.
Métodos
Antes de realizar la revisión, elaboramos un protocolo que
incluía los fundamentos y objetivos, junto con una descripción de los métodos de investigación propuestos y los planes
para la obtención y el análisis de los datos. El manuscrito se
preparó según lo establecido en las guías MOOSE22.
Criterios de selección y estrategia de búsqueda
Se consideraron elegibles para la revisión los estudios que
cumplían las siguientes características: (1) incluían a pacien-
tes con estenosis sintomáticas y/o asintomáticas situadas en
la región de la bifurcación carotídea; (2) los pacientes eran
tratados con angioplastia, fuera cual fuera el tipo de tratamiento concreto utilizado (angioplastia con balón con o sin
implantación de stent), la vía de acceso arterial y el uso de
protección cerebral; y (3) era posible extraer información relativa al número de episodios (ictus, IM o muerte). Se excluyeron los estudios para los que se había reclutado tan solo a un grupo de población específico (reestenosis tras una
EDAC, estenosis post-radioterapia, displasia fibromuscular,
disección carotídea, y pacientes tratados en un contexto de
urgencia).
Realizamos una búsqueda de los artículos publicados entre enero de 1990 y junio de 2008 sobre los riesgos de ictus,
muerte o IM tras una ACIS, con independencia del diseño de
estudio, el contexto o el idioma de publicación. Se llevaron
a cabo búsquedas electrónicas con el empleo de MEDLINE
y EMBASE , utilizando tanto los términos de clasificación
de temas médicos (medical subject heading terms) como las
palabras del texto (Tabla 1), y en la base de datos de la COCHRANE Library (CENTRAL y DARE). Realizamos búsquedas manuales en las listas de bibliografía de todos los artículos incluidos, de todos los artículos de revisión relevantes,
de nuestros archivos personales y de las páginas de índice
de las 3 revistas en las que se había identificado un mayor
número de artículos elegibles en las búsquedas electrónicas
(Journal of Vascular Surgery, Journal of Endovascular Therapy y Catheter Cardiovascular Interventions). Con objeto
de identificar los estudios recientes todavía no publicados en
forma de artículos completos, realizamos también una búsqueda en los libros de resúmenes de los congresos recientes (Joint World Congress on Stroke 2006, American Heart
Association International Stroke Conferences 2007 y 2008,
European Stroke Conferences 2007 y 2008, congresos de la
Cardiovascular and Interventional Radiological Society of
Europe 2006 y 2007, congresos de Transcatheter Cardiovascular Thera­peutics 2006 y 2007, sesiones del American College of Cardiol­ogy Scientific 2007 y 2008, y congresos de la
Society of Interven­tional Radiology 2007 y 2008), así como
de los sitios web del registro de ensayos clínicos (www.clinicaltrials.gov), la Food and Drug Administration de EEUU
(www.fda.gov) y la Agencia Europea del Medicamento
(www. emea.europa.eu).
Selección de los estudios y obtención de los datos
Dos revisores se encargaron de evaluar, de manera independiente y por duplicado, la elegibilidad de las referencias bibliográficas identificadas mediante la estrategia de búsqueda,
mediante el examen de los títulos y luego de los resúmenes
de los artículos. En cada paso, las discrepancias aparecidas se
resolvieron mediante el debate. La selección final se realizó
tras haber revisado los artículos completos correspondientes
a todos los artículos que o bien cumplían los criterios de selección o bien no estaba del todo clara la selección según lo
indicado en el resumen. En los casos de publicaciones múltiples relativas a la misma población, se eligió la que presentaba un número más elevado de pacientes para el análisis del
riesgo absoluto. Se obtuvieron datos adicionales de subgrupos del ensayo SPACE solicitándolos a los autores8. Los 2
24 Stroke Marzo 2010
Medline y Embase
53 referencias de otras fuentes
Cochrane Library, FDA, EMEA, libros de resúmenes,
archivos personales, listas de bibliografía
1.796 títulos examinados
605 resúmenes examinados
457 referencias elegibles para
una revisión completa
Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de los estudios.
510 referencias analizadas
con el texto completo
Población no independiente (149)
Resultados no disponibles (69)
Muy seleccionados (56)
206 poblaciones independientes
234 referencias incluidas
revisores se encargaron de extraer los datos mediante un formulario estandarizado (que puede solicitarse a los autores).
La calidad de cada estudio fue evaluada con un esquema ya
existente23 que adaptamos a nuestro contexto y que incluía
la siguiente lista de criterios: (1) diseño (ensayo aleatorizado
frente a estudios de cohortes/registros), (2) contexto (estudio
de un solo centro frente a estudio multicéntrico), (3) forma de
inclusión de los pacientes (prospectiva frente a retrospectiva,
y consecutiva frente a no consecutiva), (4) descripción de la
población (adecuada frente a insuficiente) y (5) evaluación
del resultado (evaluación sistemática por un neurólogo tras la
intervención, sí frente a no). La descripción de la población
se consideró adecuada cuando se describían suficientemente el marco de referencia del muestreo, el reclutamiento, los
criterios de inclusión y exclusión y las características basales
de la muestra en estudio. La evaluación sistemática por parte
de un neurólogo hacía referencia a que todos los pacientes
fueran examinados por un neurólogo a los 30 días (resultados
a los 30 días) o antes del alta (episodios periintervención o
intrahospitalarios), tanto si el paciente presentaba un episodio de la variable de valoración como si no.
Síntesis y análisis de los datos
Las variables de valoración principales fueron los riesgos a
30 días de ictus; ictus o muerte; o ictus, IM o muerte. Las
variables de valoración secundarias fueron los riesgos intrahospitalarios y periintervención (en las primeras 24 horas).
Cuando no estaba claro el momento exacto de la evaluación
de las complicaciones, sin un seguimiento sistemático a los
30 días, consideramos que se trataba de episodios de complicaciones periintervención. Las estimaciones combinadas
del riesgo se calcularon por separado para las diferentes variables de valoración. Cada proporción individual obtenida
se transformó primero en una cantidad con la transformación
estabilizadora de varianzas de Freeman-Tukey24. Se calculó una media ponderada de las proporciones transformadas,
utilizando un modelo de efectos aleatorios de DerSimonianLaird25. La proporción combinada se calculó mediante la retrotransformación de esta media ponderada26.
Con objeto de explorar los posibles orígenes de la heterogeneidad, realizamos en primer lugar comparaciones de
subgrupos según los siguientes factores: forma de presentación clínica (sintomática frente a asintomática; ictus frente a
ataque isquémico transitorio; episodio cerebral frente a episodio ocular), edad (>75 a 80 frente a <75 a 80 años), sexo,
diabetes mellitus, enfermedad coronaria (EC), enfermedad
arterial periférica (EAC), oclusión carotídea contralateral,
reestenosis tras la EDAC frente a lesión aparecida de novo, estructura de la placa (ulcerada frente a lisa, presencia
de calcificación), momento de realización de la ACIS (<14
días frente a >14 días tras el episodio de isquemia cerebral),
lado de la lesión tratada y uso de un dispositivo de protección cerebral. Estas comparaciones se llevaron a cabo dentro de cada estudio. Calculamos los riesgos relativos (RR)
combinados para el conjunto de todos los estudios utilizando
un metaanálisis de efectos fijos, según el método de MantelHaenszel, o bien con el empleo de un metaanálisis de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird, según fuera apropiado.
A continuación realizamos comparaciones indirectas de los
riesgos absolutos combinados, según la forma de presentación clínica y las características de calidad del estudio que
se han definido antes y evaluamos los posibles cambios del
riesgo a lo largo del tiempo, mediante un análisis de metarregresión. Utilizamos un modelo normal logístico que especificaba la distribución binomial de la variable dependiente
(riesgo de ictus o muerte a 30 días) y un efecto aleatorio para
tener en cuenta la varianza compartida dentro del estudio27.
Se calculó el año de mitad de cohorte, definido como el punto medio del periodo de inclusión, para cada estudio si se disponía de información sobre el periodo de inclusión, y se consideró una covariable. Evaluamos los sesgos de publicación
mediante un análisis visual simple de los gráficos de embudo
en el metaanálisis de los riesgos absolutos, puesto que no hay
pruebas estadísticas validadas para la detección de la asimetría, y utilizamos gráficos de embudo y la prueba de Egger
en las comparaciones de subgrupos28. En todos los análisis,
se evaluó la inconsistencia de los resultados en los diversos
estudios utilizando el parámetro estadístico Q de Cochran y
Touzé y cols. Revisión sistemática de los riesgos perioperatorios de ictus y muerte... 25
Tabla 2. Calidad, características de la población y aspectos técnicos
de los estudios incluidos
Número
Número de
de estudios (%), pacientes (Número
de intervenciones)
Total 206*
Calidad del estudio
Tabla 3. Estimaciones combinadas de los riesgos absolutos de
ictus, muerte o IM, según el momento de valoración de los
resultados tras la ACIS
Ictus
Ictus, muerte
Ictus, IM,
muerte
Episodios
a 30 días
Contexto
Multicéntrico
36 (17)
34 898 (35 502)
113
63
170 (83)
19 815 (20 684)
Número de
estudios
incluidos
118
Un solo centro
10 (5)
1613 (1613)
Número de
pacientes
27 186
25 237
17 291
Número de
intervenciones
28 149
26 145
17 858
Diseño
ECA (EDAC frente a ACIS)
ECA (otros)†
3 ( 1)
144 (144)
193 (94)
52 956 (54 430)
Prospectiva
83 (40)
24 878 (25260)
Retrospectiva
42 (20)
8580 (8881)
No se indica claramente
81 (40)
21 255 (22045)
Riesgo
combinado
(IC del 95%)
P(het)
119 (58)
29 485 (30250)
I² (IC del 95%)
87 (42)
25 228 (25936)
Episodios
intrahospitalarios
Se describe el marco de referencia
del muestreo
Se describen los criterios de inclusión
154 (75)
140 (68)
38 056 (39 354)
36 487 (37 429)
Se describen las características basales
132 (64)
Evaluación realizada por un neurólogo
Registro
Inclusión de pacientes
Consecutiva
No se indica claramente
Descripción de la población
3,9% (3,4 a 4,4)
0,0001
67% (60 a 73)
4,7% (4,1 a 5,2)
0,0001
69% (62 a 74)
5,3% (4,6 a 6,0)
0,0001
64% (52 a 72)
Número de
estudios
incluidos
53
48
19
34832 (3552)
Número de
pacientes
11 694
7912
1723
79 (39)
26 286 (26 835)
12 073
8243
1806
Se indica la definición de la variable
de valoración de ictus
87 (43)
37 499 (38 292)
Número de
intervenciones
Presencia de al menos 1 neurólogo
en la relación de autores
66 (32)
9075 (9410)
Evaluación de las variables de valoración
Número de
estudios con
datos disponibles
Mediana (RIC)
Características de la población
Número de pacientes
206
90 (41 to 204)
Número de intervenciones
20 6
94 (43 to 215)
Porcentaje de varones
179
71 (65 to 80)
Media de edad, años
180
70 (67 to 71)
Porcentaje de pacientes sintomáticos
180
50 (33 to 78)
Porcentaje de pacientes diabéticos
128
31 (24 to 38)
Porcentaje de pacientes con
reestenosis carotídea
95
14 (7 to 24)
Porcentaje de pacientes con
estenosis carotídea post-irradiación
47
5 (2 to 9)
Porcentaje de pacientes con EC
104
60 (40 to 71)
Porcentaje de pacientes con EAC
44
28 (20 to 37)
Porcentaje de pacientes con
oclusión carotídea contralateral
79
10 (6 to 14)
Riesgo
combinado
(IC del 95%)
P(het)
3,9% (3,2 a 4,6)
0,0001
0,0001
0,11
I² (IC del 95%)
56% (41 a 68)
54% (36 a 67)
30% (0 a 60)
Ningún paciente tratado con
protección cerebral, n estudios (%)
201
54 (27)
Todos los pacientes tratados con
protección cerebral, n estudios (%)
201
71 (35)
Porcentaje de intervenciones
satisfactorias, mediana (RIC)
109
98 (97–100)
RIC indica rango intercuartiles.
*Incluye también resúmenes.
†ECA en los que se comparan diferentes estrategias en pacientes tratados
con ACIS.
4,6% (3,5 a 5,9)
53
40
13
Número
de pacientes
9003
3893
979
Número de
intervenciones
9413
4199
1006
3,7% (2,6 a 5,0)
4,0% (2,6 a 5,7)
Episodios
periintervención*
Número
de estudios
incluidos
Riesgo
combinado
(IC del 95%)
P(het)
Aspectos técnicos
4,1% (3,3 a 5,0)
I² (IC del 95%)
3,5% (2,7 a 4,4)
0,0001
71% (61 a 78)
0,0001
66% (53 a 76)
0,23
21% (0 a 59)
P (het) indica el valor de P asociado a la prueba de χ² para la heterogeneidad;
I², porcentaje de la variabilidad en las estimaciones del efecto que se debe a la
heterogeneidad y no al error de muestreo (aleatorio). Se calcularon estimaciones
combinadas del riesgo por separado para las distintas variables de valoración.
Cada proporción individual se transformó primero en una cantidad con la transformación estabilizadora de la varianza de Freeman-Tukey24. Se calculó una
media ponderada de las proporciones transformadas mediante un modelo de
efectos aleatorios de DerSimonian-Laird24. Se calculó la proporción combinada
mediante la retrotransformación de esta media ponderada.
*Incluye también los episodios en los que no estaba claro el momento de
la determinación.
el parámetro estadístico I2 con el IC del 95% asociado; este
último correspondía al porcentaje de variabilidad debida a la
heterogeneidad entre los estudios y no al error de muestreo
26 Stroke Marzo 2010
Figura 2. Valores combinados de los RR de ictus y de ictus o muerte en diferentes subgrupos. p(het) indica el valor de probabilidad
asociado a la prueba estadística de χ2 de Cochran para la heterogeneidad; I2, porcentaje de la variabilidad en las estimaciones del efecto
que se debe a la heterogeneidad y no al error de muestreo (aleatorio); NA, no evaluable; AIT, ataque isquémico transitorio; y p(sig), valor
de p para la significación. Utilizamos un modelo de efectos fijos para calcular las estimaciones combinadas, excepto cuando sucedía que
p(het) < 0,10 o I2 > 30%, en cuyo caso se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Véanse las Figuras II y III del suplemento para los valores
de cada metaanálisis individual. Se combinaron los resultados evaluados a los 30 días, en el momento del alta, durante la intervención o
cuando no se conocía el momento de valoración. La comparación corresponde a sí frente a no, salvo que se indique lo contrario. A, RR
combinado (IC del 95%) para ictus o muerte (véase también la Figura II del suplemento). B, RR combinado (IC del 95%) para ictus (véase
también la Figura III disponible solamente online).
(aleatorio)29,30. Según el manual Cochrane, la heterogeneidad
se clasificó como moderada (I2 ≥30%), substancial (I2 ≥50%)
o considerable (I2 ≥75%)31. Consideramos significativo un
valor de probabilidad bilateral <0,05. El análisis estadístico
se realizó con los programas SAS versión 9.1 y MIX (http://
mix-for-metaanálisis.info).
Resultados
De los 1.796 artículos identificados en nuestra búsqueda
electrónica en MEDLINE y EMBASE, se examinaron 605
resúmenes y se obtuvieron 457 artículos para la evaluación
del texto completo (Figura 1). Identificamos otros 53 artículos o resúmenes a partir de otras fuentes. De las 510 re-
Touzé y cols. Revisión sistemática de los riesgos perioperatorios de ictus y muerte... 27
Figura 3. Riesgo absoluto de ictus
o muerte a 30 días (%) tras la ACIS
en 91 estudios (18.538 pacientes)
según el año de mitad de cohorte,
junto con una metarregresión de
efectos aleatorios de resumen.
El área de cada círculo es
inversamente proporcional a la
varianza del riesgo absoluto.
ferencias bibliográficas analizadas de manera detallada, 206
correspondían a estudios independientes que fueron considerados elegibles (133 solamente en cuanto al riesgo absoluto, 62 en cuanto al riesgo absoluto y los subgrupos, y 11
en cuanto a los subgrupos solamente). Dada la existencia de
múltiples publicaciones de algunos registros, con diferentes
análisis de subgrupos, los 206 estudios independientes dieron origen a 234 presentaciones de datos (212 artículos completos, 19 resúmenes, 2 documentos de la Food and Drug
Administration de EEUU y 1 documento presentado en un
sitio web) relevantes para nuestro análisis. En la Tabla 2 se
presentan las características resumidas de los estudios incluidos, y la lista de referencias bibliográficas y características
de los trabajos individuales pueden consultarse en la Tabla I
del suplemento disponible online en http://ictus.ahajournals.
org. En el conjunto de 206 estudios independientes (54.713
pacientes), había 10 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)
en los que se comparaba la ACIS con la EDAC (1.613 pa­
cientes)5,7,8,21,32–37, 3 ECA en los que se comparaban estrategias diferentes en pacientes tratados con ACIS (144 pacientes)38–40 y 193 registros (52.956 pacientes). Había 32 estudios
(2.922 pacientes) en los que un 95% o más de los pacientes
tenían una estenosis sintomática, 2 estudios (136 pacientes)
en los que el 95% o más de los pacientes tenían una estenosis
carotídea asintomática, y 172 estudios (51.655 pacientes) que
incluían a pacientes tanto sintomáticos como asintomáticos.
Aproximadamente la mitad (51%) de los estudios iniciaron el
reclutamiento de pacientes antes de 2000.
Como se muestra en la Tabla 2, un 83% de los estudios
se habían realizado en un solo centro y en el 40% se indicaba que eran prospectivos. La descripción de la población era
adecuada en el 46%, y la evaluación de los resultados fue
realizada por un neurólogo independiente en el 40% de los
estudios publicados en forma de artículos completos. Se identificó una población plenamente descrita y una evaluación
neurológica de los resultados en 49 (26%) de los estudios publicados en forma de artículo completo. De los 172 estudios
que incluyeron a pacientes sintomáticos y asintomáticos, 36
(21%) presentaron los riesgos de ACIS estratificados según
la forma de presentación clínica. De los 173 estudios que
indicaban claramente el tipo de tratamiento realizado, 161
(93%) eran estudios en los que más del 90% de los pacientes
fueron tratados con implantación de stents.
Las características principales de los ECA y los registros
fueron muy similares en lo relativo a la edad (mediana, 69
frente a 70 años), la proporción de varones (mediana, 71%
frente a 71%), la proporción de pacientes con oclusión carotídea contralateral (mediana, 10% frente a 10%) y la proporción
de pacientes con EC (mediana, 57% frente a 61%). La proporción de pacientes sintomáticos fue mayor en los ECA que en
los registros (mediana, 81% frente a 49%). En cambio, en los
registros era más probable que en los ECA haber incluido a pacientes con reestenosis tras una EDAC (mediana, 15% frente
a 8%), la presencia de pacientes con diabetes (mediana, 32%
frente a 24%) y el haber tratado a pacientes utilizando dispositivos de protección cerebral (mediana, 83% frente a 42%).
28 Stroke Marzo 2010
Figura 4. Riesgo combinado de ictus o muerte a 30 días tras la ACIS, estratificado según la indicación clínica y con una estratificación
adicional respecto al diseño de estudio y a si los resultados fueron evaluados o no por un neurólogo. La línea a trazos corresponde al
riesgo a 30 días combinado para los diversos ECA y en todos los datos de registros. Se realizó una evaluación neurológica independiente
en todos los ECA. Algunos ECA no pudieron ser incluidos en este análisis porque no se dispuso de una evaluación de los resultados de
ictus o muerte a los 30 días.
En la Tabla 3 se indican las estimaciones combinadas de
los riesgos absolutos según el momento en el que se realizaba
la evaluación del resultado. El riesgo a 30 días de ictus fue del
3,9% (IC del 95%, 3,4 a 4,4; 118 estudios; 27.186 pacientes);
el de ictus o muerte fue del 4,7% (IC del 95%, 4,1 a 5,2; 113
estudios; 25.237 pacientes); y el de ictus, muerte o IM fue del
5,3% (IC del 95%, 4,6 a 6,0; 63 estudios; 17.291 pacientes).
Los correspondientes riesgos intrahospitalarios y periintervención fueron ligeramente inferiores. Sin embargo, había
una heterogeneidad sustancial entre los distintos estudios. La
exclusión de los resúmenes o de los estudios postcomercialización que podrían haber incluido a pacientes considerados
también en los estudios individuales publicados, no modificó
las estimaciones (datos no mostrados).
Por lo que respecta a la calidad de los estudios, los análisis de
metarregresión indicaron que el riesgo de ictus o muerte a 30
días no estaba relacionado con el contexto de realización del estudio (multicéntrico 4,8% frente a unicéntrico, 4,6%, p = 0,77),
ni con el reclutamiento de pacientes consecutivos (sí 4,6% frente
a no 4,8%, p = 0,89). Sin embargo, el riesgo era más alto cuando
había una descripción adecuada de la población (sí 5,2% frente
a no 4,0%, p =0,04), en el caso de una inclusión prospectiva (sí
5,2% frente a no 4,2%, p = 0,07), y cuando la evaluación era
realizada por un neurólogo (sí 5,4% frente a no 4,1%, p = 0,02).
No observamos indicio alguno de sesgo de publicación en el
análisis visual de los gráficos de embudo del tamaño muestral de
los estudios en relación con el riesgo absoluto de ictus o muerte,
puesto que había igual número de estudios de menor tamaño con
riesgos de complicaciones altos y bajos (Figura I del suplemento, accesible online en http://ictus.ahajournals.org). Los resultados fueron similares para el ictus y para el conjunto de ictus, IM
o muerte (datos no mostrados).
En la Figura 2 se presenta un resumen de los RR combinados de ictus y de ictus o muerte con la ACIS para los diferentes análisis de subgrupos preespecificados, por separado
en función de los síntomas clínicos, las características de los
Touzé y cols. Revisión sistemática de los riesgos perioperatorios de ictus y muerte... 29
pacientes (incluidos los factores de riesgo vascular y los antecedentes patológicos previos), las características de la estenosis y los factores técnicos. (Pueden consultarse los gráficos
de Forest de los correspondientes análisis en las Figuras II y
III del suplemento). Las estenosis sintomáticas (RR = 1,86;
IC del 95%, 1,61 a 2,14), los episodios cerebrales frente a los
oculares (RR = 2,28; IC del 95%, 1,08 a 4,77), la edad >75
a 80 años (RR = 1,93; IC del 95%, 1,66 a 2,24), la EC (RR
= 1,41; IC del 95%, 0,97 a 2,06), los antecedentes de bypass
arterial coronario (RR = 2,21; IC del 95%, 1,03 a 4,72), y
la EAC (RR = 2,04; IC del 95%, 0,92 a 4,52) se asociaron
a un riesgo superior de ictus o muerte tras la ACIS. Hubo
también una tendencia a un riesgo superior de complicaciones en los pacientes que presentaban placas calcificadas. En
cambio, el riesgo de ictus o muerte tras la ACIS fue inferior
en los pacientes tratados por una enfermedad carotídea causada por una reestenosis tras una EDAC, en comparación con
los tratados por una estenosis carotídea aterosclerótica (RR
= 0,45; IC del 95%, 0,28 a 0,71). El empleo de sistemas de
protección cerebral se asoció a un menor riesgo de ictus o
muerte (RR = 0,57; IC del 95%, 0,43 a 0,76). El riesgo de
ictus o muerte no estaba relacionado con el sexo, la oclusión
carotídea contralateral, la diabetes mellitus, la ulceración de
la placa, el momento de realización de la ACIS o el lado de la
lesión tratada. Se observaron resultados similares en cuanto
al resultado de ictus, excepto porque la hipertensión se asociaba de manera significativa a un riesgo superior de complicaciones (RR = 1,86; IC del 95%, 1,30 a 2,68). A diferencia
de la heterogeneidad sustancial observada en las estimaciones combinadas de los riesgos absolutos, la heterogeneidad
en estas estimaciones combinadas de los RR fue nula o tan
solo moderada. No observamos indicio alguno de sesgos de
publicación en estos análisis en los gráficos de embudo ni en
la prueba de Egger (datos no mostrados).
El riesgo combinado de ictus a 30 días fue del 6,3% (IC del
95%, 4,8 a 8,0) en los estudios con un año de mitad de cohorte anterior a 1998, del 5,0% (IC del 95%, 4,1 a 5,9) en los
estudios con un año de mitad de cohorte situado entre 1998
y 2002, y del 3,9% (IC del 95%, 3,0 a 4,9) en los estudios
con un año de mitad de cohorte posterior a 2002. Un análisis
de metarregresión tomando el año de mitad de cohorte como
covariable puso de manifiesto una reducción significativa del
riesgo de ictus o muerte a los 30 días a lo largo del tiempo,
que correspondía a una reducción del RR de ≈6% anual (91
estudios, p <0,0001; Figura 3). Se obtuvo un resultado similar al utilizar el año de publicación en vez del año de mitad
de cohorte (p <0,0001) o al considerar el ictus solamente en
vez del ictus o la muerte (datos no presentados).
En la Figura 4 se muestran los riesgos absolutos combinados a 30 días para el ictus o la muerte, estratificados según la
indicación clínica y con una estratificación adicional según
el diseño del estudio y según que los resultados fueran evaluados o no por un neurólogo. En los pacientes con estenosis
sintomáticas, el riesgo absoluto global de ictus o muerte a
los 30 días fue del 7,6% (IC del 95%, 6,3 a 9,1; 42 estudios;
4.910 pacientes). Ese riesgo era superior en la ECA (10,8%;
IC del 95%, 6,8 a 15,5) en comparación con los registros que
incluían solamente a pacientes sintomáticos (7,3%; IC del
95%, 5,3 a 9,6; p = 0,16) y en comparación con los subgru-
pos de pacientes sintomáticos incluidos en otros registros
(7,0%; IC del 95%, 5,2 a 9,0; p = 0,04). El riesgo absoluto
de ictus o muerte a 30 días no fue significativamente mayor
en los estudios en los que hubo una evaluación neurológica
independiente en comparación con los estudios en los que
no estaba claro que el método de evaluación de los resultados estuviera a cargo de un neurólogo independiente. En los
pacientes con estenosis asintomáticas, sólo hubo un ECA en
el que no se hubiera evaluado claramente el riesgo de ictus
o muerte a 30 días34, y 1 de los estudios de registro incluyó
únicamente a pacientes asintomáticos41. El riesgo absoluto
global de ictus o muerte fue del 3,3% (IC del 95%, 2,6 a 4,1;
23 estudios; 8.504 pacientes). Al igual que para la estenosis
sintomática, los riesgos no fueron significativamente mayores en los estudios en los que se utilizó una evaluación neurológica independiente. Todos estos resultados fueron similares
al utilizar la presencia de al menos 1 neurólogo en la relación
de autores como indicador de calidad, en vez de la evaluación neurológica independiente (datos no presentados).
Discusión
En primer lugar, hemos evidenciado que el riesgo global de
ictus o muerte a 30 días después de una ACIS es de ≈5%, pero presenta variaciones sustanciales en los distintos estudios.
Estas variaciones pueden ser consecuencia de diferencias en
la combinación de tipos de casos, el diseño, la calidad del estudio o la pericia de los médicos que realizan las intervenciones. En segundo lugar, los riesgos de la ACIS dependen de
la indicación clínica, de tal manera que los pacientes sintomáticos tienen una probabilidad de presentar complicaciones
aproximadamente doble de la de los pacientes con estenosis asintomáticas; y dependen también de características de
los pacientes que son asimismo factores de riesgo quirúrgico
elevado, como la edad, la hipertensión y los antecedentes de
EC (incluido el bypass arterial coronario). En cambio, otros
factores de riesgo quirúrgico elevado establecidos o bien no
parecieron influir en el riesgo de complicaciones de la ACIS
(sexo femenino y oclusión carotídea contralateral) o bien se
asociaron incluso a un riesgo inferior (reestenosis carotídea
tras una EDAC). En consecuencia, nuestros resultados sugieren claramente que hay factores clínicos simples que es probable que faciliten la selección de los candidatos adecuados
para la ACIS en futuros ensayos clínicos de comparación de
esta técnica con la EDAC, y finalmente en la práctica clínica.
Por último, nuestros resultados sugieren que los riesgos del
tratamiento han disminuido a lo largo del tiempo, y que el
uso de un dispositivo de protección cerebral se asocia a un
riesgo de complicaciones inferior.
Identificamos un total de 206 estudios que presentaban datos sobre los riesgos de la ACIS, en 54.713 pacientes. Debe
señalarse que los pacientes de ECA suponían solamente un
3% de la población total, lo cual subraya el grado en el que
esta técnica se ha venido aplicando en la práctica clínica a
pesar del bajo nivel de la evidencia existente. Dada la heterogeneidad sustancial existente entre los estudios, nuestras estimaciones combinadas de los riesgos operatorios absolutos
no pueden interpretarse de manera directa. Sin embargo, el
IC del 95% obtenido en un metaanálisis de efectos aleatorios describe bien la incertidumbre relativa al riesgo medio.
30 Stroke Marzo 2010
Por ejemplo, para el conjunto de todos los estudios, el riesgo
de ictus o muerte a 30 días fue, con el intervalo de confianza del 95%, al menos igual al 4,1% y de hasta un 5,2%. Es
interesante señalar que se ha observado una heterogeneidad
similar en revisiones sistemáticas previas de los riesgos de la
EDAC16–18.
La heterogeneidad existente entre los estudios tienen varios orígenes que pudimos identificar. Está claramente establecido que el efecto beneficioso de la EDAC depende
en gran medida de la indicación clínica, de tal manera que
se observa un efecto beneficioso superior en los pacientes
sintomáticos en comparación con los asintomáticos, así como que el riesgo de complicaciones perioperatorias es superior en los pacientes sintomáticos17,18,42,43. En una revisión sistemática anterior se observó que solamente ≈25%
de los estudios realizados en la EDAC habían estratificado
sus resultados en función de que los pacientes fueran asintomáticos o sintomáticos16. De forma análoga, nosotros observamos que solamente un 21% de los estudios de la ACIS
presentaban los riesgos estratificados según la indicación
clínica. Hemos evidenciado que, al igual que en la EDAC,
los pacientes sintomáticos tienen una probabilidad aproximadamente doble de la de los pacientes asintomáticos de
sufrir complicaciones después de la ACIS. Este resultado se
basa en análisis de subgrupos, es decir, en la comparación
de los pacientes sintomáticos y asintomáticos dentro de los
mismos estudios, y no observamos una heterogeneidad entre los distintos estudios a este respecto. Para los pacientes
sintomáticos, observamos que el riesgo de ictus o muerte a
30 días de la ACIS era del 7,6%, con un límite inferior del
IC del 95% del 6,3%, valor éste que es superior al riesgo
a 30 días asociado a la EDAC según lo observado en una
revisión sistemática anterior (5,1%; IC del 95% 4,6 a 5,6)16.
Este nivel de riesgo es también superior al umbral de riesgo
establecido por los comités ad hoc de las guías del American Heart Association Stroke Council, que indican que el
riesgo combinando de ictus y muerte como consecuencia
de la EDAC no debe ser superior al 5% para los pacientes
con ataques isquémicos transitorios y al 7% en los pacientes con ictus2,3. Aun siendo cuestionable, esta comparación
de los riesgos absolutos combinados concuerda plenamente
con el metaanálisis de ECA de comparación de la ACIS con
la EDAC en pacientes sintomáticos y pone de manifiesto
que la ACIS se asocia a un aumento del 40% en el riesgo
de ictus o muerte a 30 días12. Hemos observado también
que el riesgo fue mayor en los ECA en comparación con
los registros. Es probable que la definición de la estenosis
sintomática fuera diferente en los distintos estudios, aunque
esta información no puede extraerse con facilidad de las
publicaciones (por ejemplo, algunos registros consideraban
los ictus correspondientes a cualquier territorio o en cualquier periodo de tiempo). Además, al igual que en el caso
de la EDAC18, nuestros resultados sugieren que la calidad
de la evaluación neurológica explica en parte las diferencias
observadas. Aunque la mayoría de los pacientes incluidos
en los registros presentaban estenosis asintomáticas, obtuvimos datos específicos muy limitados sobre los riesgos de la
ACIS en esos pacientes. El riesgo global de ictus o muerte
a 30 días con la ACIS fue del 3,3%, con un límite inferior
del IC del 95% de 2,6%. Ese nivel de riesgo está próximo al
que se da con la EDAC (2,8%; IC del 95%, 2,4 a 3,2)16 y al
umbral de riesgo del 3% establecido en las directrices para
la estenosis asintomática2,3.
Muchos registros se han centrado en los pacientes que
tienen un riesgo quirúrgico elevado según un conjunto de
criterios, que varían en número y tipo, y han planteado la
hipótesis de que esos pacientes debieran ser candidatos adecuados para la ACIS4. Los factores que se citan con frecuencia como asociados a un riesgo quirúrgico superior son
factores anatómicos como las lesiones no accesibles quirúrgicamente, la EDAC o la irradiación cervical previas,
la edad avanzada, la oclusión carotídea contralateral y las
comorbilidades médicas. Sin embargo, no hay una evidencia que indique que en los pacientes de riesgo quirúrgico
elevado se obtenga un efecto beneficioso con alguna otra
estrategia de revascularización en comparación con el tratamiento médico solo44. Además, es posible que las comorbilidades asociadas a un mayor riesgo perioperatorio en la
EDAC aumenten también el riesgo periintervención de la
ACIS. Los estudios en los que se ha investigado si los factores que identifican a los pacientes de riesgo quirúrgico
elevado tienen alguna influencia en los riesgos de la ACIS
han tenido generalmente una potencia estadística baja para
poder extraer conclusiones fiables. Aunque los análisis previos de ECA y de registros han indicado de manera uniforme que la edad tiene tan solo una influencia pequeña en el
riesgo de complicaciones tras la EDAC45, los pacientes ancianos se consideran un grupo de riesgo quirúrgico elevado
y posibles candidatos adecuados para la ACIS. De hecho,
nosotros observamos que la edad se asociaba a un aumento
de ≈2 veces en el riesgo de complicaciones tras la ACIS, lo
cual sugiere que la edad tienen más influencia en los riesgos
de la ACIS que en los riesgos de la EDAC. Es interesante
señalar que varios estudios han indicado que los pacientes
de mayor edad tienen una mayor probabilidad de presentar
vasos tortuosos con una calcificación intensa que probablemente aumentan el riesgo de embolización durante la manipulación de la guía y los cambios de catéter en algunas
de las fases de la ACIS46,47. Otra observación importante
de nuestro análisis es que, a diferencia de la EDAC, en la
que las mujeres tienen un riesgo de complicaciones superior
al de los varones, los riesgos de la ACIS no muestran una
relación con el sexo. Sin embargo, aunque en ambos casos
están próximos a 1 y no son significativos, los RR combinados de las mujeres respecto a los varones en cuanto al
ictus y en cuanto al ictus o la muerte, se encuentran a cada
lado del valor 1. De hecho, los resultados obtenidos para
el ictus eran consecuencia en gran parte de los del registro
CAPTURE, en el que las mujeres presentaron un riesgo de
ictus ligeramente superior en el análisis univariado, pero no
en los análisis multivariados 48. La ausencia de efecto del
sexo sobre el riesgo de ACIS se ha demostrado también en
2 estudios recientes, publicados fuera del periodo de inclusión definido para nuestra revisión sistemática49,50. La
inclusión de esos estudios no hubiera modificado nuestras
estimaciones [RR combinado para el ictus = 1,02; IC del
95%, 0,87 a 1,27; p(het) = 0,87; RR combinado para el ictus
o la muerte = 0,90; IC del 95%, 0,74 a 1,10; p(het) =0,84].
Touzé y cols. Revisión sistemática de los riesgos perioperatorios de ictus y muerte... 31
Nuestra observación de que los riesgos de la ACIS no dependen de la oclusión carotídea contralateral y de que son
inferiores en los pacientes con una reestenosis tras la EDAC
es también importante, puesto que permite identificar a una
posible población diana en la que la ACIS podría compararse con la EDAC. Por último, aunque se obtuvieron a partir
de datos más limitados, y coincidiendo con lo indicado por
datos previos sobre la EDAC, nuestros resultados sugieren
que los riesgos de la ACIS son mayores en los pacientes
que sufrieron un episodio cerebral en comparación con los
que presentaron un episodio ocular, y que los antecedentes
previos de EC pueden no ser útiles para la selección de los
candidatos adecuados para la ACIS.
Hay algunas razones que podrían explicar que los factores
de riesgo para las complicaciones puedan diferir en la EDAC
y la ACIS. El mayor riesgo de complicaciones tras la EDAC
en las mujeres suele atribuirse al hecho de que la arteria carótida interna es más pequeña en ellas que en los varones, lo
cual predispone a los errores técnicos o a la trombosis postoperatoria inmediata, si bien esta hipótesis ha sido puesta en
duda51,52. La cirugía de la reestenosis carotídea se asocia a un
riesgo elevado de complicaciones, debido probablemente a
las importantes modificaciones fibrosas postoperatorias que
se producen en el tejido cervical y al hecho de que la reestenosis se deba con frecuencia a una hiperplasia de la mioíntima más que a la aterosclerosis53. Aunque en los pacientes sintomáticos con reestenosis, el efecto beneficioso a largo plazo
de la EDAC continúa justificando el riesgo quirúrgico inmediato y hace que sea inferior al riesgo del tratamiento médico
solo, la única evidencia derivada de estudios aleatorizados
sugiere que los pacientes asintomáticos con reestenosis evolucionan ligeramente mejor con el tratamiento médico1. Dado que la ACIS no requiere una incisión cervical ni arterial,
es probable que los factores anatómicos relacionados con el
sexo o con la EDAC previa sean superados por la ACIS. La
oclusión carotídea contralateral puede comprometer los mecanismos de compensación y, por consiguiente, la perfusión
cerebral durante el pinzamiento de la arteria carotídea que
es necesario para practicar la EDAC. La menor duración de
la oclusión carotídea durante la ACIS, en comparación con
la EDAC, podría explicar la ausencia de aumento del riesgo
operatorio durante la ACIS. En cambio, otros factores como
la edad, la hipertensión y los antecedentes de EC o EAC, tienen una intensa asociación con la gravedad y la extensión de
la aterosclerosis y es probable que estén relacionados con el
riesgo de complicaciones tromboembólicas durante el avance
arterial por la aorta y la arteria carótida.
Con el empleo de un análisis de metarregresión, observamos que los riesgos de la ACIS han disminuido a lo largo del
tiempo, entre 1993 y 2006. Esto puede ser consecuencia de
mejoras en la técnica de la ACIS, los dispositivos utilizados
o la formación de los especialistas, así como de una mejor
selección de los pacientes candidatos para la ACIS a lo largo
del tiempo. El desarrollo de dispositivos de protección frente
a la embolia durante la intervención de ACIS puede haber sido un avance importante. Las revisiones sistemáticas anteriores de series de casos sin asignación aleatoria indicaron que
el uso de los dispositivos de protección cerebral parece reducir las complicaciones tromboembólicas durante la ACIS54
y también la incidencia de nuevas lesiones isquémicas, mayoritariamente asintomáticas en la resonancia magnética con
ponderación de difusión obtenida en las primeras 48 horas
siguientes a la ACIS55,56. Nuestros resultados, obtenidos a
partir de un mayor número de estudios, concuerdan con estos
datos previos. Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa entre los distintos estudios en este análisis. De hecho,
la aparente ventaja de los dispositivos de protección cerebral
podría ser ilusoria. Ciertamente, el uso de estos dispositivos
de protección ha aumentado con el paso del tiempo, y el aparente efecto protector puede haberse visto afectado por los
efectos de confusión derivados de los avances en las técnicas
de implantación de stents y en la selección de los pacientes
a lo largo del tiempo. Podría reflejar también la selección de
los pacientes. Además, continúa sin haber datos de estudios
aleatorizados en los que se compare la ACIS con o sin protección cerebral, y puesto que los dispositivos de protección
deben superar la estenosis arterial, es posible que los propios
dispositivos pudieran causar complicaciones.
Nuestro estudio tiene varias posibles limitaciones. En primer lugar, la existencia de factores de confusión constituye
una amenaza importante en un metaanálisis de estudios observacionales, puesto que los análisis de subgrupos se basan
en comparaciones univariadas. Solamente un metaanálisis
de los datos individuales permitiría abordar esta cuestión.
Sin embargo, nuestros análisis de subgrupos fueron muy
uniformes en los diversos estudios y disponen de explicaciones fisiopatológicas plausibles. Además, con el empleo
de un enfoque similar para la EDAC, todos los factores de
riesgo para las complicaciones observadas en las revisiones
sistemáticas de los estudios de registros se reprodujeron en
un análisis combinado de los datos individuales de ECA16–
20,43. Así pues, es improbable que nuestros resultados sean
falsamente positivos. En segundo lugar, aunque incluimos
los estudios publicados en cualquier idioma y utilizamos
múltiples fuentes de datos, los sesgos de publicación podrían haber distorsionado nuestros resultados, puesto que
los registros con un riesgo de complicaciones bajo podrán
tener una mayor probabilidad de haber sido publicados. Sin
embargo, con el empleo de gráficos de dispersión de puntos
sencillos, puesto que no hay ninguna prueba estadística validada para valorar el sesgo de publicación en un metaanálisis de riesgos absolutos, no observamos indicio alguno de
sesgos de publicación. Además, los sesgos de publicación
son improbables en los análisis de subgrupos, dado que es
improbable que las posibilidades de publicación estén relacionadas con los resultados de los análisis de subgrupo, y
no observamos indicio alguno de sesgos de este tipo en los
gráficos de embudo. Por otra parte, los RR no suelen depender del riesgo absoluto. En tercer lugar, la posible inclusión
de datos duplicados podrían haber distorsionado nuestros
resultados57. Sin embargo, examinamos detalladamente la
relación de autores y el contexto de cada artículo con objeto
de excluir en la mayor medida posible las poblaciones duplicadas. Además, realizamos análisis de sensibilidad excluyendo algunos registros amplios que podrían haber incluido
a pacientes cuyos datos se hubieran publicado también en
estudios unicéntricos más pequeños, y los resultados obtenidos fueron similares. En cuarto lugar, la heterogeneidad
32 Stroke Marzo 2010
existente en la calidad de los datos constituye otro problema en los metaanálisis de estudios observacionales. Aunque
la calidad de la evaluación de las variables de valoración
fue diferente en los distintos estudios, nuestros resultados
no se vieron influidos por este parámetro. En quinto lugar,
algunos análisis de subgrupos (por ejemplo, tipo de episodio cerebrovascular, aspecto superficial de la placa o antecedentes de bypass arterial coronario) se basaron en un
número relativamente bajo de estudios y requerirían datos
de confirmación adicionales. Por último, hay otros posibles
factores de riesgo para las complicaciones que no pudieron
ser evaluados. Por ejemplo, el papel de la experiencia del
operador y la curva de aprendizaje no pudieron evaluarse en
nuestra revisión sistemática, puesto que no había una definición estandarizada de esos factores en los distintos estudios.
Es probable que los factores anatómicos arteriales influyan
también en la viabilidad y los riesgos de la ACIS58.
En resumen, los riesgos de la ACIS son globalmente superiores a los de la EDAC en los pacientes sintomáticos. Nuestros resultados respaldan la recomendación de las actuales
guías en cuanto a que la ACIS no debe utilizarse en los pacientes que son candidatos adecuados para el tratamiento quirúrgico. Sin embargo, también sugieren que existen factores
que es probable que faciliten la selección de los candidatos
adecuados para la ACIS en futuros ensayos y finalmente en
la práctica clínica.
Agradecimientos
Quisiéramos agradecer especialmente a Peter A. Ringleb y a los investigadores del SPACE que nos proporcionaran datos de subgrupos
no publicados de este ensayo. Damos las gracias a Marta Pasquini,
Enrico Floβmann, Kaori Floβmann, Hu Chau, Maria Koziak, Daniel Freddy, Didier Leys, Ghislain Nokam, Barish Turak y Suzanne
Vobecky por su ayuda en la extracción de los datos de artículos publicados en lenguas diferentes del francés y el inglés. Agradecemos
también a Bernard Beyssen y Olivier Naggara sus recomendaciones
sobre aspectos técnicos y a Isabelle Laurent su apoyo técnico.
Ninguna.
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