Avances en la búsqueda de antidepresivos con mayor rapidez de

Avances en la búsqueda
de antidepresivos
con mayor rapidez
de acción
■ Los estudios clínicos y preclínicos sobre el estrés y la de-
presión han demostrado la presencia de un amplio rango de
alteraciones neuroquímicas y morfológicas que pudiesen
contribuir a la fisiopatología de los trastornos del estado de
ánimo. Sin embargo, dada la complejidad y heterogeneidad
de estos padecimientos, es difícil poder identificar una sola
anormalidad subyacente. Por ello el consenso más aceptado es que en este grupo de patologías existe la participación
de múltiples factores causales. Las investigaciones llevadas a cabo en los últimos años han encontrado de manera
cada vez más consistente que tanto el estrés crónico como
la depresión se asocian a atrofia y pérdida de neuronas y de
glía, además de que generan una reducción en el volumen
de estructuras límbicas y corticales que son elementos que
participan en el desarrollo de estas condiciones. Los hallazgos de alteraciones a nivel estructural han dirigido las
investigaciones a determinar qué alteraciones subyacentes
en los sistemas de señalización están presentes y cuáles son
los factores neurotróficos que contribuyen a los cambios
morfológicos.
La mayoría de los antidepresivos actuales requieren de
tiempo para generar sus efectos y, además, su eficacia es limitada ya que no todos los pacientes responden igual. Esto
implica entonces que se requieren nuevos medicamentos
que sean más efectivos y que además tengan un inicio de
acción más rápido. De acuerdo a los resultados de algunos
reportes clínicos recientes, la ketamina (un antagonista del
receptor NMDA) podría ser un buen candidato para lograr
estos objetivos. Hay evidencia de que una dosis única de
este fármaco produce una respuesta inmediata (horas después de administrada), particularmente en pacientes considerados como resistentes a los tratamientos. Ya se contaba
con estudios preclínicos que habían demostrado que la ketamina incrementa las conexiones sinápticas, lo que revierte la atrofia neuronal causada por el estrés crónico, por lo
que ahora ya se tienen evidencias sustentadas de cómo este
tipo de agentes de acción clínica rápida generan estos cambios estructurales.
Los estudios con imágenes cerebrales han producido evidencia de que en la depresión y en otros trastornos relacionados al estrés (como el de estrés postraumático) se reduce
el volumen de algunas estructuras del cerebro como el hi-
Vol. 25, Número 6, Junio 2014
pocampo, con lo cual hay una deficiencia de conectividad.
Esta estructura es rica en receptores de glucocorticoides que
proporcionan un mecanismo de regulación negativa sobre
el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). La reducción
volumétrica del hipocampo se asocia a la duración de la
enfermedad y está inversamente relacionada con el tiempo
de tratamiento. Además, la reducción se revierte cuando se
proporciona un tratamiento antidepresivo exitoso. También
hay evidencia de una reducción de volumen de zonas corticales que incluyen a la corteza subgenual y a la del cíngulo.
Se ha identificado que la reducción del volumen de estas
estructuras se debe a una reducción del tamaño de los cuerpos celulares y no a una reducción en sí de la población celular. Esto implica por consiguiente que el efecto produce
alteraciones de los procesos neuronales y modificaciones
de los contactos sinápticos. De hecho, un reciente trabajo
demostró, en un grupo limitado de individuos con depresión, una reducción del número de sinapsis en la región
dorso-lateral de la corteza prefrontal. En animales, el estrés
crónico produce una disminución del número y longitud de
las dendritas apicales de las neuronas piramidales, así como
una reducción de las conexiones de las espinas sinápticas,
tanto en la corteza prefrontal como en el hipocampo, por lo
que es muy probable que estos mismos cambios se generen
en los pacientes. Estas alteraciones contribuyen entonces a
una desconexión funcional y a una pérdida (en el humano)
del control de las emociones. También ha quedado demostrado que en estas reducciones de volumen participan de
igual manera las células gliales.
Por otra parte, hay evidencia preclínica de que los medicamentos con efecto antidepresivo revierten la pérdida de
las conexiones sinápticas, siendo claro que el efecto únicamente se presenta en animales previamente expuestos al
estrés y no en los que no recibieron la exposición. El proceso de reconexión requiere de varias semanas de tratamiento, lo cual concuerda con el tiempo requerido para que el
efecto clínico se manifieste. También se ha demostrado que
los tratamientos crónicos incrementan la neurogénesis en
el hipocampo y favorecen el nacimiento de nuevas células
gliales las cuales, como se sabe, aportan un efecto metabólico para las neuronas. Estos efectos y el mecanismo que
los revierte con la utilización de fármacos del tipo de la
ketamina, se pueden observar gráficamente en la figura 1.
El descubrimiento de un medicamento que actúa rápidamente –y por medio de un mecanismo novedoso– ha tenido
un gran impacto en el campo de la neurobiología de las
depresiones y ha marcado nuevas vías para el desarrollo
de compuestos innovadores. Ahora lo que se empieza a estudiar son las vías moleculares y de señalización celular
que intervienen en estos procesos. De acuerdo a lo que se
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Ánimo normal
Depresión
estabilidad sináptica
desestabilización sináptica
Efecto antidepresivo rápido
formación sináptica
NMDA
Estrés
Ketamina
reducción de BDNF
AMPA
AMPA
AMPA
Enriquecimiento
por superación
y ejercicio;
formación sináptica
BDNF
Impulso de glutamato
GSK3
Recaída a depresión
Falla del mantenimiento
sináptico
GSK3
Akt
Akt
mTOR
Espina
Figura 1.
conocía sobre las modificaciones sinápticas que ocurren en
las alteraciones de memoria y aprendizaje, se requiere la
activación del glutamato para revertirlas, por lo que resulta
intrigante que el efecto antidepresivo en este caso se genera
con un mecanismo antagonista sobre el receptor NMDA.
Una hipótesis que ha surgido para comprender esta contradicción es que es posible que lo que produzcan la ketamina
y otros antagonistas de NMDA sean cambios de rango de
los receptores, con lo cual aumenta la población del subtipo
NMDA a partir de los del subtipo AMPA, con lo cual se
contribuye a un incremento de la función sináptica. También se ha considerado la posibilidad de que al bloquear a
los receptores NMDA se incremente la transmisión glutamatérgica.
Además del bloqueo que la administración de ketamina
genera sobre los receptores NMDA, el efecto incluye también un incremento de niveles extracelulares de glutamato,
particularmente en la corteza prefrontal. Es posible que este
efecto sea debido a que al bloquear a los receptores NMDA
de las interneuronas gabaérgicas se inhiba su tono de disparo generando entonces una desinhibición de la transmisión
glutamatérgica. El incremento de la actividad del glutamato generado por la ketamina lleva finalmente a la activación
de la maquinaria de señalización responsable de estimular
la formación de sinapsis. Esto incluye la activación de un
factor de señalización específico, el mTORC1, que es el
que controla la traslación de las proteínas sinápticas que se
requieren para la formación de nuevas sinapsis. Esto también se presenta en la figura 1. Otro aspecto importante a
resaltar es que, al parecer, para que se lleven a cabo todos
estos efectos con la ketamina, se requiere de la intervención
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del factor neurotrófico BDNF. Por ejemplo, se ha encontrado que los efectos agudos de la ketamina sobre la depresión
se reducen en forma significativa en aquellos pacientes que
son portadores de uno de los alelos que reduce la producción de este factor neurotrófico.
Debido a que la ketamina tiene ciertos riesgos de administración, en la actualidad se están buscando otras opciones
que, con menor riesgo, puedan generar el mismo efecto. Un
hallazgo interesante en este sentido es el de la combinación
de ketamina con litio. Los modelos en roedores muestran
que su aplicación a dosis menores que las requeridas cuando
su uso es individual, producen efectos antidepresivos a corto plazo como es el caso de la prueba del nado forzado. Los
estudios in vitro con esta combinación muestran que ésta
incrementa el número y funciones de las espinas sinápticas
en la corteza prefrontal. En resumen, se puede decir, por
consiguiente, que la combinación ketamina/litio a dosis bajas podría ser una interesante estrategia de tratamiento con
características de mayor seguridad y de toxicidad reducida.
En conclusión, los efectos antidepresivos de rápida instalación que produce la ketamina indican que es claro que
existen diferentes mecanismos, aún no suficientemente
identificados, que posiblemente estén involucrados en la
fisiopatología de la depresión. La ketamina produce una
rápida activación del glutamato y estimula a la cascada de
señalización en la que participan el BDNF y el mTORC1,
con lo cual se incrementan las conexiones sinápticas en la
corteza prefrontal. Es importante señalar que los efectos
agudos de la ketamina sobre el glutamato son transitorios,
lo cual evita el fenómeno de excitotoxicidad, mientras que
la respuesta sinaptogénica es más persistente (varios días).
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Esta información está apoyada por los resultados que se Bibliografía
están encontrando con el uso de otro fármaco: la escopolaDUMAN RS: Neurobiology of stress, depression, and rapid acting antimina. Se empieza a demostrar que este compuesto, que es depressants: remodeling synaptic connections. Depression and Anxiety,
un antagonista del receptor muscarínico, tiene efectos anti- 31:291-296, 2014.
depresivos agudos y pasajeros y que también induce la for- VOLETI B, NAVARRIA A, LIU RJ y cols.: Scopolamine rapidly increamación de sinapsis por medio de la inducción de mTORC1. ses mTORC1 signaling, synaptogenesis and antidepressant behavioral
responses. Biol Psych, 74:742-749, 2013.
El objetivo entonces, con esta información, será identificar
CASTREN E: Neuronal network plasticity and recovery from depression.
antidepresivos nuevos de más rápida acción que sean lo su- JAMA Psych, 70:983-989, 2013.
ficientemente seguros.
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