Farmacología y aspectos conductuales del receptor /GABA-A

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201.415
REVISIONES
Farmacología y aspectos conductuales
del receptor ␣5/GABA-A
Estrella Burón, Mercedes Martín-López y José Francisco Navarro
Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. Málaga. España.
INTRODUCCIÓN
El receptor GABA A es una proteína oligomérica
transmembranal que se expresa en el sistema nervioso
central. Pertenece a la familia de receptores ligados a
canales iónicos, y su secuencia de aminoácidos muestra
una identidad de secuencia significativa (20-30%) con
otros receptores ligados a canales iónicos, como los nicotínicos de la acetilcolina, el receptor de glicina y el
5-HT3. El complejo macrorreceptor GABAA tiene en
común con el resto de los receptores ionotrópicos que
está conformado por cinco subunidades unidas por enlaces covalentes (formando un pentámero, en cuyo centro
se formaría un canal iónico), contiene un extenso dominio N-terminal extracelular y los cuatro dominios transmembranales (M1-4), de los que el M2 podría formar la
pared del canal iónico, y entre M3 y M4 habría un supuesto lugar de regulación del receptor, cuya conformación dependería de la longitud de un bucle intracelular
de longitud diferente según la subunidad. En el estudio
de la composición del receptor se ha llegado a clonar algunas clases de subunidades e isoformas de estas subunidades del receptor GABAA en el cerebro de los mamíferos, y la identidad de aminoácidos entre isoformas de
la misma clase es del 70%, mientras que entre clases es
del 30%. Las subunidades del receptor GABAA identificadas hasta la fecha son1-4: ␣1-6, ␤1-3, ␥1-3, ␦, ⑀, ␲ y
␳1-3. Por otro lado, Bateson et al5 y Harvey et al6 observaron dos isoformas adicionales (␤4 y ␥4) en el cerebro
del pollo, y cinco isoformas ␳ en la retina de la perca
blanca7, aunque no está claro la pertenencia de ␳ a este
receptor, y se tiende a considerarlo como subunidad
conformante del receptor GABAC. Asimismo, se conoce
de la existencia de dos isoformas dentro de la subunidad
␥2, que se expresan como: ␥2s (corta) y ␥2L (larga). La
subunidad ␥2L contiene un aminoácido inserto entre
Correspondencia: Dr. J.F. Navarro.
Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad
de Málaga.
Campus de Teatinos, s/n. 29071 Málaga. España.
Correo electrónico: [email protected]
TM3 y TM4 que lo dota de un sitio potencial de fosforilación; igualmente, se consideran como aminoácidos potencialmente diana de los procesos de fosforilación la
␥2L Ser343, ␥2S Ser327 y ␤1 Ser409, mediado este proceso
por proteincinasas A (PKA), proteincinasas C (PKC) y
otras cinasas, como la tirosincinasa, que tendrían un papel en la modulación de las funciones del receptor. De
igual manera, parece existir dos expresiones diferentes
de la isoforma ␣6, con la salvedad de que la forma corta
de esta subunidad no constituye receptores funcionales1-4.
␣5
RECEPTORES GABA-A/␣
Los receptores GABAA cuya composición contiene la
subunidad ␣5, por su especial farmacología, han sido
clasificados en ocasiones como pertenecientes al tipo
BZ2, ω2 insensible al zolpidem o conformando él sólo
un subtipo ω58. Nos encontramos ante una isoforma de
la subunidad ␣ que forma parte de un subtipo receptorial
GABAA (␣5␤3␥2/2L) cuya expresión es mayoritaria en el
hipocampo9-11, por el que presentan afinidad fármacos
muy específicos12, y que parece estar implicada en la regulación de funciones cognitivas, como la memoria y el
aprendizaje13-16, enfermedades como el trastorno afectivo bipolar17-19, el alcoholismo20,21 o la epilepsia22,23,
desarrollo de tolerancia y dependencia a las benzodiacepinas24, los efectos sedativos y miorrelajantes del diazepam25, los efectos amnésicos de algunos anestésicos26 o,
finalmente, en las acciones farmacológicas de la fluoxetina27.
Pirker et al9 hicieron un estudio inmunucitoquímico
de la distribución de las trece principales subunidades
del receptor GABAA, en él se muestra claramente la
ubicación específica de la subunidad ␣5 en el cerebro de
rata (tabla 1).
Lameh et al28 observaron que los receptores GABAA
que contienen subunidades ␣5 estaban presentes en el
hipocampo y el bulbo olfatorio de la rata, y que el 20%
de todos los receptores benzodiacepínicos hipocampales
expresaban esta subunidad, mientras que el 30% exprePsiq Biol. 2008;15(1):11-5
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Burón E et al. Farmacología y aspectos conductuales del receptor ␣5/GABA-A
TABLA 1. Distribución de ␣5
Dendritas
Cuerpo neuronal
Sistema olfatorio
Capa de células mitrales
Capa granular
Capa plexiforme externa
Capa de células mitrales
Bulbo olfatorio accesorio
Córtex cerebral
Capa VI
Capa IV
Capa V
Capa VI
Tenia tecta
Ganglios basales
Cuerpo estriado
Globo pálido
Sustancia negra
Núcleo subtalámico
Hipocampo
Hipocampo
Tálamo
Núcleo dorsal lateral y
geniculado medial
Hipotálamo
Núcleo supraóptico
Núcleo paraventricular
Núcleo ventromedial
Núcleo dorsomedial
Cerebelo
Capa de células de Purkinje
Capa de células granulares
Núcleos cerebelares
Mesencéfalo y puente
Núcleo interpeduncular
Núcleo rojo
Núcleo interpeduncular
Núcleo dorsal del Rafe
Colículo inferior
Médula
Núcleo reticular
Núcleos de los nervios craneales
Núcleo trigeminal motor
Núcleo facial
Complejo sensorial trigeminal
Núcleos vestibulares
Modificado de Pirker et al9.
saba ␣1, y el 50%, ␣2/␣3; mientras que en el bulbo olfatorio tan sólo el 10% de los receptores GABAA parecieron expresar ␣5 frente al 40% de ␣1 y el 50% de ␣2/␣3.
Por otra parte, en estudios realizados con sujetos humanos empleando la técnica de radioinmunoanálisis29,
se ha observado que en el cerebro humano la expresión
de esta subunidad en el hipocampo es más intensa en células piramidales de CA1, CA2 y CA3, y menos intensa
en las células granulares del giro dentado. En la capa
molecular del giro dentado se podía distinguir entre las
subcapas interna y externa; la más externa demostró mayor tinción en neurópilo, típica de las sinapsis dendríticas de células granulares. En la capa celular principal
del giro dentado, la capa granular, la intensidad de inmunotinción fue mayor que en la molecular, a través de
la cual se proyectan las dendritas de las células unipolares granulares. Además, las células en canasta estaban
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teñidas moderadamente y mostraban dendritas inmunorreactivas pasando visiblemente por la capa granular. En
la capa polimórfica resultaron inmunopositivas neuronas
bipolares pequeñas con cuerpos fusiformes o esféricos,
que presumiblemente son interneuronas, y algunas células multipolares grandes, posiblemente células musgosas. La tinción de las supuestas interneuronas continuó a
través de los campos CA3 y CA2, con neuronas piramidales exhibiendo una tinción uniforme citoplasmática, y
una marcada tinción en el “estratum radiado”. Las células piramidales de CA1 demostraron mucha más tinción
que aquellas de CA2 y CA3, con mayor densidad en los
árboles dendríticos apicales. Estas dendritas pasaban a
través del estrato radiado hacia el “estrato lacunar” molecular. La tinción sináptica aparentemente fue mayor
en el “estrato lúcidum” de CA3. El “estratum oriens” resultó de poca inmunotinción, salvo de moderada a intensa en las supuestas interneuronas. La diferencia en la inmunotinción hipocampal para esta subunidad entre el
cerebro de rata y el humano radica en que los cuerpos
celulares en rata resultan más teñidos que en humanos y
es predominante en CA1-CA329.
En cuanto a la coexpresión de la unidad ␣5 en el hipocampo con otras subunidades, y revisando el estudio de
Pirker et al9, se comprueba que en todos los tejidos de
esta estructura está presente también la subunidad ␣1, tal
y como se esperaba. Tomando en consideración la posibilidad de que ambas subunidades se expresaran en el
mismo receptor, Araujo et al30 realizaron un estudio (con
anticuerpos y haciendo uso del fármaco L-655,708, entre
otros) para averiguar las propiedades farmacológicas de
los receptores que demostraron tener ambas subunidades
en su composición. Estos autores observaron que, en presencia de ambas subunidades, la subunidad ␣5 muestra
una farmacología predominante, con un solo lugar de
unión benzodiacepínico con propiedades de unión de la
subunidad ␣5 y dos lugares de unión para el GABA, indicando por tanto que en los receptores GABAA del hipocampo que contienen ␣1 y ␣5 la primera se muestra
inactiva. Por otra parte, y con relación a la posible conformación de subunidades del receptor GABAA a nivel
hipocampal, Sur et al31, mediante técnicas de inmunoprecipitación, y utilizando el fármaco L-655,708 como
marcador, concluyen en su estudio que el receptor GABAA que contiene ␣5 en el hipocampo tanto humano como el de la rata tiene características farmacológicas
␣5␤3␥2, pese a que la representación génica de esta subunidad se encuentra en el mismo cluster que ␤3 y ␥3 en el
cromosoma 15. En concreto, en las células piramidales
de la región CA1 la isoforma expresada es ␣5␤3␥2L32.
Con respecto a esta composición receptorial, Strakhova
et al33 demostraron, mediante mutagénesis y uso de radioligandos, que el residuo ␣5215 causa la alta afinidad
de los compuestos RY 24 y RY 80 por esta subunidad.
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Entre los moduladores conocidos de la acción del
GABA tenemos el catión divalente de cinc (Zn+2), que
es abundante en el cerebro y particularmente en las fibras musgosas del hipocampo. Se sabe que este ion se
encuentra en las vesículas sinápticas de estas fibras y se
ha sugerido que se libera al espacio sináptico junto con
el neurotransmisor 34 . Su acción en los receptores
GABAA es de carácter inhibitorio, y la sensibilidad del
receptor al Zn+2 está influida por el tipo de subunidad
␣35, y son más sensibles a ␣4, ␣5 o ␣6 frente a ␣132. Mediante procedimientos de mutagénesis, Fisher36 ha demostrado recientemente que el residuo aminoacídico
causante de esta alta afinidad de la subunidad ␣5 por el
catión Zn +2, es la His 195 en el dominio extracelular
N-terminal, por tanto este aminoácido desempeña un papel determinante en la sensibilidad del receptor
GABAA/␣5 a la acción moduladora del Zn2+.
En cuanto a las posibles funciones del receptor GABAA que contiene ␣5 y cuya expresión mayoritaria se da
en el hipocampo, podemos recordar que el input excitatorio llega al hipocampo principalmente mediante la vía
perforante (glutamatérgica). Ésta se origina en la capa II
del córtex entorrinal y hace sinapsis sobre las células
granulares del giro dentado. El GABA, que es la principal influencia inhibitoria en las neuronas piramidales en
CA1, CA2 y CA3, desarrolla su influencia inhibitoria en
esta vía excitatoria. Por tanto, antagonizar la actividad
gabaérgica en el hipocampo podría pensarse que mejorará la función hipocampal y, por tanto, la función cognitiva. El hipocampo recibe también inputs noradrenérgicos provenientes del locus coeruleus, serotonérgico
del núcleo del rafe y dopaminérgico del área tegmental
ventral. La coexpresión de receptores GABA que contienen la subunidad ␣5 con receptores de esos neurotransmisores, junto con los de glutamato, podría indicar
una notable influencia del input gabaérgico en este sistema. Esta interacción podría estar bastante afectada por
la presencia de receptores que contengan la subunidad
␣5 en interneuronas de múltiples tipos. La distinta localización de la subunidad ␣5 en los distintos tipos celulares indica que estos receptores GABAA podrían tener un
papel en la cognición. Así, Collinson et al15 observaron
en ratones knock-outs para la subunidad ␣5 un mejor
aprendizaje espacial y una facilitación de los potenciales
evocados en la región CA1 hipocampal en comparación
con el grupo control. Igualmente, la administración de
un agonista selectivo inverso para los receptores
␣5/GABA-A incrementa la capacidad de aprendizaje en
diferentes tareas, como el laberinto acuático de Morris16
y en otras variantes de la misma prueba14. Por otro lado,
Yee et al13 encontraron que los receptores ␣5/GABA-A
están involucrados en el condicionamiento aversivo y
apetitivo, así como en la extinción del condicionamiento
del miedo en ratones mutantes para dichos receptores.
Asimismo, una característica de los receptores
GABAA que contienen la subunidad ␣5 en la región hipocampal es su relativa conservación en los enfermos de
Alzheimer, por lo que se los considera menos sensibles
a los procesos neurodegenerativos que a otros sistemas
de neurotransmisión, como la serotonina o el glutamato.
No obstante, es posible que la buena preservación de estos receptores en el cerebro de estos pacientes se deba a
que su mayor expresión tiene lugar en las células granulares del giro dentado, que son el elemento celular menos afectado en el hipocampo37.
Por otra parte, diversos estudios confirman la implicación del hipocampo dorsal en la regulación de la ansiedad38, por lo que el antagonismo del sistema gabaérgico
podría reflejar efectos ansiogénicos en contraposición a
los efectos ya observados con el midazolam, cuya administración intrahipocampal ha resultado mostrar efectos
ansiolíticos39. De hecho, Navarro et al40,41 han descrito
un efecto ansiogénico tras la administración del fármaco
L-655,708, un agonista inverso de los receptores GABA-A que contienen la subunidad ␣5, en diversos modelos animales.
Otra particularidad de los receptores hipocampales de
las regiones CA1 y CA3 es que envían proyecciones, a
través del subículum, hacia estructuras que se suponen
están implicadas en el refuerzo del alcohol, como el núcleo accumbens, la amígdala, el núcleo basal de la estría
terminal, el hipotálamo y el tubérculo olfatorio42. En este sentido, se ha constatado que los receptores GABAA/␣5 están involucrados en los efectos locomotores inducidos por el etanol21. Asimismo, trabajos recientes indican que la exposición prenatal al etanol altera la
expresión de estos recetores, lo que podría explicar parcialmente los efectos negativos de este compuesto químico en el aprendizaje20.
Diversas investigaciones indican que estos receptores
podrían estar alterados en determinados trastornos o tras
un tratamiento experimental. Por ejemplo, los resultados
de estudios que usan el modelo de la pilocarpina de crisis epilépticas crónicas apuntan a que este receptor GABAA que contiene la subunidad ␣5 podría estar implicado en algunos tipos de epilepsia22,23, y el estudio inicial
de Papadimitriou et al17 indicó una asociación con el
trastorno afectivo bipolar, confirmada en trabajos más
recientes18,19.
Por otro lado, en estudios sobre tolerancia a los fármacos, se ha encontrado que el tratamiento crónico con
benzodiacepinas produce cambios en los valores de
ARNm de la subunidad ␣524 y de inmunorreactividad, lo
que indica que los receptores GABAA que contienen esta subunidad podrían estar implicados en la tolerancia o
la dependencia a las benzodiacepinas, y se ha detectado
una mayor disminución de ARNm de las subunidades
␣1 y ␥2, mientras que ␣5 aumentaba en la corteza fronPsiq Biol. 2008;15(1):11-5
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toparietal y en el hipocampo en ratas. De hecho, estudios recientes43 mostraron regionalmente restringida la
regulación a la baja de la unión de benzodiacepinas implicando a los receptores GABAA que contenían ␣5, lo
que indicaba que la región hipocampal CA1 es un sitio
importante en los procesos adaptativos durante el tratamiento crónico con benzodiacepinas.
Finalmente, se ha planteado que la subunidad ␣5 es la
causa de la miorrelajación y de los efectos ansiolíticos
de las benzodiacepinas3,25; en concreto, los receptores
GABAA que contienen en su conformación la subunidad
␣5 contribuyen a los efectos miorrelajantes del diazepam. También se ha apuntado a que dicha subunidad
dentro del receptor GABAA podría modificar la selectividad del sitio de unión benzodiacepínico ␣13.
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