NUEVOS FARMACOS farmacos de biomedicamnets

Actualidad en
Farmacología
y Terapéutica
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Nuevos medicamentos
s p a ñ o l a
T
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AFT Vol.7 Nº1
Marzo 2009
revista
trimestral
a r m a c o l o g í a
H
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Cultura y Fármacos
Farmacovigilancia
Fronteras en terapéutica
Casos farmacoterápicos
La SEF informa
EECC comentados
Noticias
Biomedicamentos: ya, una nueva era
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica
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María Hernando Avendaño
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José Alfón Coriat
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Luis San Roman del Barrio
Javier Ellena Aramburu
Juan López Belmonte
Comité de farmacólogos
Comités médicos
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Cristóbal de los Ríos Salgado
Mercedes Villarroya Sánchez
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José Alfón Coriat
Vocales:
José Antonio González Correa
Clara Faura Giner
Teresa Millán Rusillo
Santiago Cuéllar Rodríguez
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Francisco Zaragozá García
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Jesús Frías Iniesta
Secretario:
Marcel.lí Carbó Banús
Fundaciones
Farmacología
y Terapéutica
SEF
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Almudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera
(Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio Benítez Rodríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª Isabel Cadavid
Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Raimundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete),
Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela),
Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana
(Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Enrique Esquerro
Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (La Laguna), Jesús Flórez Beledo
(Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez (Cádiz), Manuel García Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), José A. González Correa (Málaga)
Agustín Hidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín (Granada),
Joaquín Jordán Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol
Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos
Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concepción Navarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio
Rodríguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª
Adela Sánchez García (Córdoba), Luis Sanromán del Barrio (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª
Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfonso Velasco Martín (Valladolid), Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid),
Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).
Comité
de especialistas médicos
Anestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). Cirugía General: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro García Díez
(Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid). Endocrinología
y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatría y Gerontología:
José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid); Antonio Ruíz Torres (Madrid).
Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández (Madrid). Hepatología: Raul Andrade
(Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan Martínez
López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodríguez (Murcia), José
María Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dámaso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); Joaquín
Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), José Villamor León (Madrid). Neurología: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes
(Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José Antonio
Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Jorge Alió (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología:
Manuel González Barón (Madrid). Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Florencio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid).
Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro
Gracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio
Vela Navarrete (Madrid).
Marzo 2009 |
volumen
7
nº
1 |
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VOL 7 Nº1
Índice
7
257
259
212
9
214
224
229
Editorial del Presidente
Las sociedades científicas y sus cometidos
Editorial del Director
Colaboración UMA/ITH/UAM
Editorial Invitado
Las neurociencias básicas y clínicas en la encrucijada
de la investigación traslacional
Cultura y Fármacos
Biomedicamentos: ya, una nueva era
Nuevos Medicamentos
Nuevos medicamentos en España
Farmacovigilancia
Se recogen en esta sección notas informativas del Comité
de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de
la AEMPS
237
Casos Farmacoterápicos
Paciente con dispepsia, disfagia a sólidos y pérdida de peso
212
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7
nº
1 | Marzo 2009
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
MARZO 2009
14
241
Ensayos clínicos comentados
La asociación de un IECA y un calcio-antagonista es
más eficaz para reducir las complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos
044
Histotia de la farmacología española
Historia de Esteve, un grupo químico-farmacéutico
internacional
249
251
El Fármaco y la palabra
Optimismo cortoplacista ejemplizante
344
Fronteras en Terapéutica
En esta sección se recogen noticias recientes sobre
nuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarrollo más o menos avanzado y que, en años venideros,
estarán al alcance del médico y sus pacientes
258
Noticias
Aparecen aquí las noticias de interés sobre la industria farmacéutica y otros temas relacionados.
69
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
365
La SEF informa
67 XXXI Congreso de la SEF
69 Comunicaciones orales premiadas
del XXX Congreso
71 Póster premiado
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7
nº
1 | Marzo 2009
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
editorial DEL PRESIDENTE DE LA SEF
Las sociedades científicas
y sus cometidos
Francisco Zaragozá
García
Catedrático y Director
del Departamento
de Farmacología de la
Universidad de Alcalá de
Henares. Presidente de
la Sociedad Española de
Farmacología (SEF).
Si las Sociedades
científicas son
un referente en
lo que respecta a
sus cometidos, la
Sociedad Española
de Farmacología
debe aportar sus
conocimientos y su
experiencia sobre
el medicamento,
colaborando con
la Administración
sanitaria
La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos
y productos sanitarios establece en sus artículos 89 y 90 que la posibilidad de
financiación así como la fijación del precio de los medicamentos por parte de la
Comisión Interministerial correspondiente, estarán condicionadas, entre otras
cosas, por su grado de innovación así como por su utilidad terapéutica.
Hasta el momento, este segundo aspecto viene siendo informado por la
Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios, si bien la forma
reglamentaria para llevarlo a cabo, prevista en el artículo 90.3, aún no ha visto
la luz. Y menos aún, la forma de determinar el grado de innovación.
Estimo que éste es un punto que reviste una gran importancia porque, entre
otras cosas, intenta defender una valoración objetiva a la vez que trata de ofrecer un reconocimiento a las empresas
que generan innovación.
El volumen de negocio a nivel mundial que alcanza el sector farmacéutico industrial, es de los más elevados,
como es bien sabido, y también lo es
el gasto en I+D+i que realizan las empresas del medicamento en su carrera
hacia la obtención de moléculas innovadoras.
Pero el precio final de los medicamentos, a diferencia de lo que ocurre en
otros sectores, está controlado por los
condicionamientos de los sistemas de
salud de los diferentes países.
La salud es un bien preciado que debe
estar al alcance de todos los ciudadanos,
razón por la cual, los gobernantes deben
controlar los precios para garantizar la
sostenibilidad del sistema.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
La parte más complicada llega cuando se establecen medidas excesivamente restrictivas que frenen el interés por la
investigación. Es un punto de equilibrio
difícil de conseguir.
Las empresas farmacéuticas deben obtener fármacos innovadores y eficaces
con los que obtengan legítimos beneficios que proporcionen riqueza, generación de empleo, y que les permitan realizar inversiones para continuar su objetivo investigador. Para todo ello se necesitan estímulos e incentivos para ofrecer a
las industrias.
Pues bien, entiendo que el planteamiento de la ley 29/2006 sobre el binomio precio/innovación, es adecuado,
siempre y cuando se siga el camino idóneo para valorar lo más objetivamente
posible el grado de innovación, y algo
más como es su reevaluación a lo largo
de un tiempo determinado tras la primera valoración.
En definitiva, ¿quién elaborará y con
qué criterios el documento que marque
el camino para la determinación del grado de innovación?
Porque hasta ahora, que yo sepa, independientemente de acuerdos internos y
algunas notas individualizadas de determinadas Comunidades Autónomas, a nivel nacional lo realiza la revista Informa-
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editorial del presidente de la sef
ción Terapéutica del SNS que se publica
con bastante retraso; y, de forma más actualizada y con una cadencia más regular, la revista Panorama Actual del Medicamento. Esta última, de gran calidad,
puntúa (a mi juicio, de forma certera) el
grado de innovación, aplicando un escalado objetivo que recoge el sumatorio de
distintos aspectos.
El problema consiste en que, cuando
se realiza esta valoración, el medicamento ya está en la calle con su precio
y todos los requisitos. Además entiendo que esta tarea debería ser realizada
por la propia Administración siempre y
cuando ésta recabe la ayuda de expertos para la elaboración del documento
antes aludido y lo aplicasen adecuadamente.
Llegado este punto, lanzo mi opinión:
si las Sociedades científicas son un referente en lo que respecta a sus cometidos, la Sociedad Española de Farma-
cología debe aportar sus conocimientos
y su experiencia sobre el medicamento,
colaborando con la propia Administración sanitaria para conseguir los fines
pretendidos.
A tal efecto, los miembros de la junta
directiva de la SEF, por mandato de la
Asamblea celebrada el mes de septiembre pasado en Bilbao, creó una comisión de innovación terapéutica que, a la
hora de escribir estas líneas, lleva muy
avanzado el desarrollo de un documento aplicable para valorar el grado de innovación de los medicamentos. Además
en el mismo, se prevé una continuidad
en el tiempo para evitar que suceda lo
que a algunos medicamentos (con anterioridad a la adopción del “triángulo
amarillo”) cuya relación beneficio/riesgo se podía quedar sin revisar con el paso del tiempo.
Señores de la Administración, ¿aceptarían nuestro ofrecimiento?
Puede decirse que la diferencia más sobresaliente
entre los hombres de ciencia y los demás profesionales
es que los primeros aceptan su ignorancia y parten
de ella para realizar sus trabajos y observaciones,
mientras que los segundos basan sus actividades en
los conocimientos que ya poseen o creen poseer.
Ruy Perez Tamayo (científico mexicano)
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nº
1 | Marzo 2009
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
editorial del DIRECTOR
Colaboración
UMA/ITH/UAM
Antonio García
García
es Catedrático
del Departamento
de Farmacología (UAM).
Jefe del Servicio
de Farmacología
Clínica del Hospital
Universitario de la
Princesa. Director
del Instituto Teófilo
Hernando de I+D del
Medicamento, UAM.
En enero pasado
nos reunimos en
Madrid dos grupos
de farmacólogos, de
la Universidad de
Málaga (UMA) y
del Instituto Teófilo
Hernando de I+D
del Medicamento
(ITH), con objeto
de expresar
nuestras líneas de
investigación y de
establecer posibles
colaboraciones
Dada la creciente complejidad de la ciencia y los grandes retos que hoy
plantea (enlentecer el avance de la enfermedad de Alzheimer, mitigar
las secuelas del ictus, neutralizar la inflamación en múltiples enfermedades), para abordarlos necesitamos la colaboración de muchos grupos
de investigación con saberes distintos y metodologías complementarias. En esta necesidad coincidimos la profesora María Isabel Lucena
(Departamento de Farmacología y Pediatría, Universidad de Málaga,
UMA) y yo (Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, ITH,
Universidad Autónoma de Madrid, UAM).
El pasado verano, en el magnífico entorno del Palacio de la Magdalena, y en
el marco de los cursos de la Universidad
Internacional Menéndez Pelayo (UIMP),
Maribel y yo tuvimos ocasión de hablar
de los proyectos de investigación del ITH
y de Farmacología de la UMA. Esta conversación se extendió durante mi visita a
Málaga el otoño pasado, invitado por Maribel. Durante esta visita tuve tiempo de
admirar una excelente exposición de pintura en el Rectorado, de degustar un suculento marisco pero, sobre todo, de charlar con algunos de los farmacólogos del
departamento que creara con gran esfuerzo e ilusión mi recordado amigo el profesor Felipe Sánchez de la Cuesta. Durante
esas conversaciones cristalizó la idea de
realizar una primera reunión para exponer nuestros respectivos proyectos de investigación, con el objeto de identificar
objetivos de interés mutuo para establecer
posibles colaboraciones. La reunión tuvo
lugar en el ITH el pasado 30 de enero, en
pleno invierno. Cuando Maribel me dijo
que asistirían una veintena de farmacólogos de la UMA, me emocioné. Preparaos
para la invasión, me dijo. Os recibiremos
con los brazos abiertos, le contesté. La reunión, de un día de duración, fue intensa,
con un apretado programa de comunica-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
ciones de la UMA y del ITH.La reunión
comenzó con unas palabras de bienvenida del profesor Jesús Frías Iniesta (director del Departamento de Farmacología
y Terapéutica de la UAM), otras de salutación de Maribel y el recuerdo de Felipe, que hizo el profesor Pedro Sánchez
García. En su exposición, Maribel Lucena mostró su interés por el estudio de la
hepatotoxicidad por fármacos. La predicción de dicha toxicidad, basada en modelos animales o en cultivos de hepatocitos,
es incierta. Quizás una vía de investigación prometedora sea la identificación de
genes de vulnerabilidad hepática a los fármacos. Parece que la producción de radicales superóxidos durante la fosforilación
oxidativa mitocondrial sería la causa de la
hepatoxicidad debida a fármacos.
En este contexto, el doctor Jesús Novalbos (ITH, Servicio de Farmacología
Clínica de la Princesa) expuso su experiencia con la determinación de polimorfismos de las enzimas que componen el
sistema del citocromo P450. También se
refirió a la determinación de algunos polimorfismos de interés clínico para prevenir la toxicidad de, por ejemplo, el metotrexato (tiopurina metil-transferasa) o
del abacavir (HLA.B* 5701). Jesús tiene
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editorial del director
puestos a punto una decena de estos polimorfismos, algunos de los cuales ya se determinan
en muestras de pacientes. Mostró una microplaca de ADN del tamaño de un portaobjetos,
para determinar un par de centenares de polimorfismos. Poco a poco, pero con paso firme
la farmacogenética parece abrirse paso hacia
la clínica.
La hepatotoxicidad
por fármacos, la
farmacognética
y los ensayos
clínicos fase I
fueron algunos
En este contexto farmacológico-clínico, tamde los temas
bién se habló de farmacoeconomía. El profesor
tratados
Francisco Martos (UMA) comentó que en Canadá y Nueva Zelanda, las agencias reguladoras ya pedían estudios farmacoeconómicos en
las solicitudes de aprobación de nuevos medicamentos. Expuso un estudio que había realizado en mujeres postmenopáusicas que sufren
osteoporosis (hasta un 52% en las mayores de 70
años). Al determinar los años de vida ajustados
por calidad, constató que de todos los fármacos
para la osteoporosis que comparó, el alendronato exhibió la mejor relación coste-efectividad.
De todas formas, las diferencias entre los distintos biofosfonatos no fueron muy acusadas,
comentó.
El profesor
José Pedro de
la Cruz (UMA)
se refirió a
una fructífera
línea de
investigación
de la UMA,
el estudio de
la trombosis
arterial y la
agregación
plaquetaria
La sesión dedicada a la farmacología clínica
se cerró con la exposición del profesor Francisco Abad (ITH), que relató la historia de la evolución de los ensayos clínicos en el madrileño
Hospital Universitario de la Princesa. Desde que
se creara en 1995, el Servicio ha realizado más
de 60 ensayos clínicos, la mayoría relacionados
con estudios de bioequivalencia. Algunos de estos ensayos se hicieron con nuevas moléculas o
con temas relacionados con calcio-antagonistas
y catecolaminas circulantes, nuevas formulaciones galénicas y nuevos fármacos en fases iniciales de desarrollo clínico. Resulta curioso que las
compañías farmacéuticas hagan tan pocos ensayos fases I-II en España. Y aun más curioso
es el hecho de que las compañías farmacéuticas
españolas hagan estos ensayos en otros países.
No creo que esto se deba a una mejor relación
calidad-precio, aunque en Rumanía, Hungría y
otros países del este de Europa los precios sean
sustancialmente más bajos. ¿Qué podemos hacer para atraer a los promotores de ensayos clínicos fase I-II? Yo creo que la solución está en
publicar buenos estudios de los muchos que
hacemos; cuantos más, mejor. El mejor escaparate para nuestras unidades de ensayos clínicos
son las revistas internacionales de farmacología
clínica.
La farmacología preclínica ocupó el resto de
la jornada. El profesor José Pavía (UMA) no pudo asistir, pero su colaboradora doña Elisa Martín presentó su línea de investigación, relaciona-
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4 n7º1nº| 1marzo
2006 2009
da con la caracterización de receptores muscarínicos en líneas celulares (CHO, NG 108-15, SHSY5Y), neuronas embrionarias de rata y neuronas de rata adulta. Es interesante que puedan
cultivarse, siquiera por unos días, las neuronas
procedentes de animales adultos, o de cerebros
de pacientes (tumores cerebrales, extirpación de
un foco epiléptico): La doctora Ana Ruiz Nuño
(ITH) comentó que había establecido las condiciones experimentales adecuadas para mantener en cultivo neuronas de tejido cerebral de
procedencia neuroquirúrgica. Elisa y Pepe están estudiando problemas relacionados con la
internalización de receptores muscarínicos, y
las proteínas 101 y 102, la potenciación perdurable y las señales neuronales de calcio, relacionadas con la memoria.
Con la típica hipoglucemia de final de la mañana, el doctor Javier Egea (ITH) presentó un
modelo más complejo para el estudio de los fenómenos de neurotoxicidad y neuroprotección
farmacológica a saber, las rodajas de hipocampo de rata y ratón. Estás últimas, aunque más
pequeñas y de difícil manejo, tienen el interés
de la disponibilidad de ratones transgénicos
que remedan las enfermedades humanas. Javier
mostró experimentos en los que observó una
protección por agonistas nicotínicos, frente a la
lesión neuronal producida por la privación de
oxígeno y glucosa, seguida de reoxigenación, un
modelo que recuerda el proceso de isquemia cerebral de origen trombótico seguida de recanalización, que acontece en el ictus. En ratones con
ablación del gen responsable de la expresión de
receptores nicotínicos α7 (que son muy permeables al calcio), los agonistas nicotínicos pierden
su efecto neuroprotector. Puesto que existen ratones transgénicos de receptores muscarínicos,
que están implicados en la memoria (recuérdese
el efecto amnésico de la escopolamina), parece
claro que los temas que interesan a la UMA y al
ITH en este aspecto son complementarios y de
interés mutuo.
La comida, a base de sandwichs (en español,
emparedados), refrescos y tarta conmemorativa de la primera reunión científica UMA/ITH,
fue rápida y frugal. Pero sirvió para restaurar la
glucemia a niveles que permitieron continuar
la jornada con cierto grado de atención e interés. El profesor José Pedro de la Cruz (UMA)
se refirió a una fructífera línea de investigación
de la UMA, el estudio de la trombosis arterial y
la agregación plaquetaria. Explicó las diferentes
técnicas para explorar la interacción plaquetasubendotelio con un elegante sistema de flujo
en circuito cerrado, con sangre y una matriz de
aorta de conejo o de placenta humana que re-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
editorial del director
El profesor
José Antonio
González
Correa (UMA)
abundó en el
tema del control
farmacológico
de la agregación
plaquetaria y
se refirió a un
elegante modelo
de retinopatía
diabética
experimental de
tipo isquémico.
meda la matriz subendotelial. Destacó algunos
curiosos efectos farmacológicos como el del dipiridamol, que inhibe la agregación plaquetaria
solo en presencia de hematíes; ello se entiende
considerando que el mecanismo de acción del
dipiridamol consiste en la inhibición de la captación de adenosina por los hematíes. Puesto
que la trombosis y la inhibición de la agregación plaquetaria están en estrecha relación con
el ictus, y en el ITH buscamos y sintetizamos
nuevos compuestos neuroprotectores, parece
claro que en este campo existen puntos de encuentro UMA-ITH.
El profesor José Antonio González Correa
(UMA) abundó en el tema del control farmacológico de la agregación plaquetaria y se refirió a
un elegante modelo de retinopatía diabética experimental del tipo isquémico. La pregunta es si
la antiagregación plaquetaria podría reducir o
prevenir la retinopatía del diabético. Una investigadora del ITH que trabaja en la Universidad
de Alicante, la profesora María Victoria Maneu,
se interesó por establecer una posible colaboración con el grupo plaquetario de la UMA, ya
que ella trabaja en neuroprotección retiniana.
El estudio de los fármacos en modelos animales in vivo es esencial para probar o descartar las hipótesis que se formulan sobre la base de modelos in vitro más sencillos y rápidos.
Esta necesidad la puso de manifiesto la doctora Silvia Lorrio (ITH), que se refirió a modelos
de isquemia cerebral global, focal o multifocal,
transitoria o permanente en jerbo, rata y ratón.
Habló de ligadura de la arteria cerebral media,
oclusión de carótidas más hipotensión, fototrombosis, inyección de un coágulo o de endotelina. Resaltó la dificultad de medir el volumen del infarto, la utilización de las técnicas de
neuroimagen (PET) y la necesidad de correlacionar el infarto con el cuadro neurológico y la
conducta. Se refirió también a los acuerdos del
grupo STAIR que intentan mejorar la extrapola-
ción de los efectos neuroprotectores de los fármacos, observados en estos modelos animales,
a la clínica (ensayos clínicos en pacientes de ictus). Precisamente sobre estos modelos de comportamiento habló la profesora Inmaculada Bellido (UMA), describiendo la prueba de Porsolt
(natación forzada), el laberinto de ocho brazos y
la prueba de Randal-Selitto. Mostró los efectos
de varios fármacos sobre estas pruebas, que podrían complementar los estudios de fármacos
neuroportectores en modelos animales de ictus
o de Alzheimer.
Finalmente, el doctor Cristóbal de los Ríos
(ITH) habló de la síntesis y caracterización farmacológica de algunos compuestos que poseen efectos antioxidantes, que modulan señales de calcio y que están dotados de propiedades neuroprotectoras. Estos compuestos se
han sintetizado en colaboración con químicos
del Instituto de Química Orgánica del CSIC
(doctores María Isabel Rodríguez y Santiago
Conde) y del Instituto de Química Orgánica
del CSIC (doctor José Luís Marco). El ITH dispone ya de un laboratorio de química médica
y de cribado farmacológico y tiene tres patentes activas con los compuestos sintetizados por
Maribel y Santiago. Estos compuestos “ITH”
abren oportunidades varias para la colaboración UMA-ITH.
¿Fue un éxito la I Reunión UMA-ITH? Pues
si. Aunque solo fuera para conocernos mejor
desde los puntos de vista humano y profesional, la reunión tuvo ingredientes que pueden
tildarse de éxito. Pero estoy seguro de que no
solo va a ser un encuentro de amigos, de amistad y respeto por el trabajo de cada cual. He intentado plasmar aquí algunas ideas de posibles
colaboraciones que deberían cristalizar en los
próximos meses. Así, en la II Reunión UMAITH que celebraremos en Málaga, podremos
hablar, seguramente, de algunos resultados
conjuntos. Que así sea.
La ciencia es la progresiva aproximación del
hombre al mundo real.
Max Planck (físico alemán)
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
AFT
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nº
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editorial INVITADO
Las neurociencias básicas
y clínicas en la encrucijada
de la investigación traslacional
Dr. José Castillo
Sánchez
Catedrático de
Neurología, USC. Jefe
de sección del servicio de Neurología y
coordinador del Grupo
de Investigación de
Neurociencias del
Complejo Hospitalario
Universitario de
Santiago (CHUS),
Santiago de Compostela.
Director nacional de la
Red de Investigación
Neurovascular
(RENEVAS).
Los recursos
son limitados
y que hay que
rentabilizarlos
en mejorar
la calidad de
vida de los
ciudadanos
contribuyentes
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Como disculpa previa de lo que voy a
escribir valga una explicación y quizás
una justificación: los hombres pensamos
en silencio y hablamos en voz alta, pero no siempre decimos lo que queremos
decir, o no sabemos bien cómo expresar
lo que pensamos. ¡Cuántas veces hemos
padecido la desagradable experiencia de
que lo que queremos decir es distinto de
lo que decimos! Esta discrepancia se agrava con la escritura. La lengua es más directa, menos sometida al control de las
inhibiciones conductuales aprendidas; la
escritura es más racional, quizás más falsa. El habla es más natural, mientras que
la escritura es más cultural. Sin embargo,
a pesar de que uno medita más lo que escribe que lo que habla, el inexorable paso
del tiempo te permite ir soltando amarras
y el pensamiento surca las líneas dibujadas por el lápiz más incontrolado e impertinente, pero más emotivo y veraz.
Hace años circulaba por los hospitales
una anécdota que aseguraba que los neurólogos eran unos médicos que sabían
mucho, pero que servían para poco. La
anécdota era molesta, pero no dejaba de
ser cierta. No es discutible que hoy día esta situación ha cambiado; la Neurología se
Dr. José Castillo Sánchez
Complejo Hospitalario
Universitario de Santiago
(CHUS)
Travesía da Choupana, s/n
15706 Santiago de
Compostela
[email protected]
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El Prof. Antonio García me ha pedido unos comentarios para la revista
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA fruto de su trabajo de
muchos años. He conocido personalmente al Prof. Antonio García hace
poco tiempo y ha conseguido en muchas ocasiones estimularme. Seguro
que discrepamos en algunos aspectos, pero su persistente y mantenida ilusión por su trabajo, a pesar de tiempos mejores y peores, es un
ejemplo para mí y para muchos más. Por él, y por el respeto que me
merece, he escrito estos comentarios, con una dosis de provocación y
sin ninguna referencia a opiniones de otros que se puedan avergonzar
de las mías.
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ha incorporado a las líneas estratégicas de
los hospitales, y los neurólogos realizan
una práctica médica eficaz y participan
en la gestión de los recursos sanitarios. Es
cierto que todavía quedan limitados reductos de una neurología rancia, holística
y taxonómica, pero las nuevas generaciones neurológicas son conscientes de que
los recursos son limitados y que hay que
rentabilizarlos en mejorar la calidad de vida de los ciudadanos contribuyentes.
Sin embargo, no todo es un camino de
rosas bien delimitado. El avance del conocimiento, la tecnificación del proceso
asistencial, el cambio del modelo en la relación médico-enfermo, la medicina de
equipos más que de personas, obligan a
una actualización de las especialidades
médicas y a su relación entre ellas. Así como sería imposible entender una práctica
neurológica aislada de la neurorradiología, de la neurocirugía y de la neurofisiología, y de otras especialidades médicas y
quirúrgicas, tampoco podemos comprenderla con un clásico método diagnóstico predominantemente descriptivo y topográfico. El paradigma diagnóstico ha
cambiado y el neumólogo no basa su excelencia profesional en su capacidad au-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
editorial invitado
ditiva para diferenciar el tamaño de los estertores,
sino en la imagen y en la función respiratoria. De
igual forma, lo que nos preocupa ante el paciente
con un ictus no es ni el topónimo del síndrome, ni
su exacta localización topográfica, ni las interrelaciones anatómicas; las preguntas son otras: ¿cuándo se inició?, ¿tiene sangre?, ¿cuál es su extensión
o gravedad?, ¿cómo tiene la tensión arterial?, etc. El
anclaje en conceptos trasnochados conduce a hábitos nostálgicos entorpecedores.
Este costoso proceso de aggiornamiento no lo han
padecido nuestros neurocolegas básicos. Como reinos independientes no han sido sometidos a presiones de casi ningún tipo, y como reyes de sus reinos
han dictado sus propias normas, sus leyes, sus objetivos, sus líneas de trabajo y han guardado con especial cariño su “libertad de investigar en lo que ellos
querían”. No han padecido ninguna crítica social.
Además sus colaboradores no tenían -ni tienen- sus
mismas prerrogativas laborales, ni estaban sindicados, ni colegiados, y eran fácilmente intercambiables
por otros colaboradores más dispuestos a seguir la
“libertad investigadora del IP”. Además, el grado de
exigencia en el cumplimiento de los objetivos libremente diseñados por el investigador era -y es- anecdótico. Cuesta trabajo conseguir recursos para un
proyecto, ¿pero quién mide los resultados?
No cabe duda de que en esta situación panorámica y extensa el genio tiene más posibilidades de
fructificar. Grandes ideas, proyectos, teorías y leyes
geniales han brotado en este campo sin fronteras, y
a la neurociencia española no se le puede negar este
mérito, pero tampoco cabe duda de que ha alejado
a los neurocientíficos de la demanda social.
rentable y útil. Pero si aplicamos esta “idea-guía” de
forma excluyente, mucho me temo que “funcionaricemos” la investigación científica; es posible que
aumentemos su eficacia, pero es seguro que disminuiremos su brillantez y originalidad. “Un pouco
de sentidiño”.
Aplicando este discurso personal un tanto errático al ámbito neurovascular, comprobamos que
la mayor parte de los neurocientíficos académicos
básicos trabajan en las disciplinas de la biología
celular y de la biología molecular y, sin embargo,
los mayores avances traslacionales han sido debidos a la física aplicada (neuroimagen -penumbra
isquémica- y ultrasonidos) y en menor grado a la
pura observación clínica (deterioro neurológico,
presión arterial, glucemia, temperatura, etc). Los
limitados avances terapéuticos proceden de la investigación industrial (antiagregantes y fibrinolíticos) y su aplicabilidad es ajustada por la investigación clínica.
La neuroinvestigación en biología celular y molecular ha supuesto un incremento de enorme magnitud en el conocimiento de las bases teóricas que
justifican la lesión, muerte y recuperación de las
células cerebrales. Este mismo tipo de conocimientos ha implicado grandes ventajas clínicas en otros
campos como la neurooncología o la neuroinflamación (enfermedades desmielinizantes); ¿por qué no
en el neurovascular? Pido por favor un minuto de
reflexión a los lectores que hayan conseguido mantener su atención hasta este punto, y después un
ruego: no matéis al mensajero.
Y de esta dinámica social surge la obligación de
entendernos básicos y clínicos. De repente todo tiene que ser traslacional. La maravillosa ley española del péndulo funciona a la perfección y ya no hay
lugar para esa maravillosa idea descabellada y apasionante.
Clínicos y básicos procedemos de mundos diferentes; nuestras preocupaciones no son las mismas y nuestros “tiempos” y métodos de trabajo no se parecen en nada. Podríamos disimular
afirmando que nos une el interés por el paciente, pero lamentablemente estamos empezando a
vivir juntos por “imperativo legal”. Estamos desarrollando trabajosamente un ámbito de convivencia, aprendiendo un lenguaje común, enseñando nuestras limitaciones y también nuestras
habilidades; todo ello con una considerable carga
de suspicacias. Intentamos establecer puentes y,
asombrosamente, lo estamos consiguiendo, pero aún a pequeña escala. No sé si para los IPs actuales esta actitud traslacional va a ser más una
disciplina forzada, que una forma espontánea de
trabajar. Pero nos queda la esperanza de que los
que nos siguen hayan aprendido la lección que
los importantes no son ellos, sino los otros, los
que padecen la enfermedad, nuestro objeto y fin
como profesionales.
A pesar de la ausencia de romanticismo, esta tendencia traslacional parece conveniente, oportuna,
A ellos, y de corazón, les deseo un mundo más
feliz.
La socialización de la investigación, especialmente la biosanitaria, que no sé si padecemos o disfrutamos, está obligando a los neurocientíficos a
concretar su trabajo, a definir sus objetivos y a demostrar que son útiles para mejorar la salud de sus
conciudadanos, que son los que pagan su trabajo.
Además, los jóvenes investigadores básicos empiezan a ser considerados miembros de la comunidad
laboral, con sus pequeñas obligaciones y múltiples
derechos. Ya no es tan fácil el recambio, ni la disciplina; casi todos hasta tienen voz y algunos hasta
se atreven a opinar.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
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CULTURA Y FÁRMACOS
Biomedicamentos: ya, una nueva era
Fernando de Mora
Los medicamentos biológicos, o biológicos a secas, es decir los medicamentos extraidos
de organismos vivos, no son algo nuevo. Existen descripciones pormenorizadas de
la utilización de extractos de tejidos animales para prevenir o curar enfermedades
humanas ya en el siglo XVIII. El reconocimiento pues del potencial terapéutico de
algunas moléculas propias no se discute. La cuestión por dilucidar, y por lo tanto el
objeto de una intensa investigación a lo largo de la segunda mitad del siglo pasado,
ha sido más bien cómo se pueden obtener esas moléculas endógenas garantizando su
eficacia y su seguridad.
La biotecnología ha ofrecido una respuesta sin
duda revolucionaria. La biotecnología es el uso de
organismos vivos manipulados de alguna manera, para generar productos de utilidad. En nuestro
caso, fármacos. Sabemos por ejemplo alterar genéticamente bacterias o células de mamífero en
cultivo para que sintetizen moléculas humanas,
las llamadas proteínas terapéuticas recombinantes. Los anticuerpos monoclonales, incialmente
generados en ratones “tratados” y hoy cada vez
más “humanizados” por otros procedimientos,
también son medicamentos de origen biotecnológico. El mercado de los medicamentos derivados
de procesos biotecnológicos, o biomedicamentos
como se les llama a menudo, está creciendo exponencialmente y no parece que la tendencia vaya a remitir dado el número de moléculas en fase de ensayo clínico y el que está ya a la espera
de un pronunciamiento por parte de las agencias
reguladoras. Estamos por lo tanto en terapéutica farmacológica en los albores de una nueva era
de la cual es imposible ni tan siquiera vislumbrar
el final. Los farmacólogos debemos mantenernos
alerta y adecuar nuestros conocimientos y capacidades para contribuir decidida y activamente a su
desarrollo, aunque ello suponga contravenir algunos de los dogmas o principios farmacológicos establecidos. Este artículo pretende, con un abordaje
que se ha procurado que fuera pedagógicamente
asequible, alertar sobre la necesidad de que investigadores de nuestra especialidad tomen conciencia de la dimensión del reto en el que ya estamos
inmersos, y por lo tanto de la conveniencia de formar a “biofarmacólogos” con nuevas competencias en los ámbitos preclínico y clínico.
Dr. Fernando de Mora
Dept. Farmacolología,
Terapéutica y Toxicología
(Edificio V)
Universidad Autónoma de
Barcelona
08193 Bellaterra
(Cerdanyola) / Barcelona
[email protected]
Coordinado por
Dr. Jesús Miguel
Hernández Guijo
Instituto Teófilo Hernando.
Dpto. de Farmacología
y Terapéutica. Facultad de
Medicina. Universidad
Autónoma de Madrid.
Av. Arzobispo Morcillo 4.
28029 Madrid.
c.e. jesusmiguel.hernandez@
uam.es
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Medicamentos biológicos ¿Qué son?
Se han organizado exploraciones a selvas y bosques tropicales, se han escudriñado fondos mari-
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nos, se han diseñado con mayor o menor acierto moléculas, muchas veces a tientas; todo ello, y
mucho más, en busca de nuevos principios activos, de nuevos medicamentos. Sin embargo, para muchas de las enfermedades o los síndromes
a los cuales esas pesquisas podían ir destinadas
quizá no hacía falta tanta “molestia”, parte de la
solución se encontraba al alcance de la mano, en
nosotros mismos, en nuestro organismo: producimos moléculas convertibles en fármacos. La idea
no es nueva. La historia reciente está plagada de
ejemplos. Se sabe por ejemplo desde los años 40
que los glucocorticoides que generamos, administrados como fármacos, ejercen un efecto antiinflamatorio e inmunosupresor que luego demostró
ser beneficioso en procesos autoinmunes, alérgicos, inflamatorios y ante el rechazo a órganos
transplantados. La cuestión a dilucidar, además
de identificar las moléculas potencialmente beneficiosas, era cómo obtener y purificar esos productos propios. En el caso de los glucocorticoides se
aprendió a producirlos mediante síntesis química
y hoy se dispone de una amplia gama de “corticos” que imitan en mayor o menor medida a sus
primos-hermanos naturales. Las hormonas endógenas de naturaleza proteica empleadas en terapias sustitutivas o de reemplazo entrañaba más
problemas de fabricación, y en muchos casos para
obtenerlas en cantidad suficiente hubo de recurrirse a órganos y tejidos animales. El primer uso
exitoso bien referenciado de una terapia hormonal
sustitutiva data de 1896, año en el que una mujer
fue eficazmente tratada por vía oral con extracto de tejido ovárico bovino (estrógenos). Pero en
esta modalidad terapéutica quizás destaque históricamente, por encima de otros medicamentos,
la insulina. Desde los años 20 del siglo pasado se
sabe que la insulina extraída del páncreas de perro permite regular la concentración de glucosa en
sangre de los diabéticos de tipo I que padecen un
deficit de síntesis de la hormona (posteriormente,
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
cultura y fármacos
El amplio
grupo de los
biológicos
incluye un
subgrupo en
expansión
exponencial,
el de los
medicamentos
derivados
de procesos
biotecnológicos
o medicamentos
de origen
biotecnológico
Según lo
establecido,
puesto que se
generan en
organismos
vivos, todos los
medicamentos
de origen
biotecnológico
son a su vez
biológicos,
pero no todos
los biológicos
son fármacos
biotecnológicos
dada la mayor similitud con la hormona humana, el cerdo se convertiría en la fuente principal
de insulina hasta finales del siglo pasado). A este tipo de agentes se les llamó biológicos o medicamentos biológicos. Según establece la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) en su documento de junio de 2007 “Questions and Answers
on biosimilar medicines” biológico (biological medicine) es un fármaco o medicamento obtenido
de un organismo vivo. Entendiéndose por organismo desde personas hasta bacterias, e incluso
virus. Con ello se establece una distinción fundamental entre estos y la mayoría de los medicamentos que actualmente se utilizan, es decir los
medicamentos procedentes de síntesis química
llamados ya a menudo fármacos tradicionales o
clásicos. En la producción de los fármacos tradicionales no intervienen, ni como fuente ni como
intermediarios, organismos o células. Entre los
biológicos se encuentran viejos conocidos como
las inmunoglobulinas (γ-globulinas) aisladas de
sangre humana para prevenir o combatir infecciones, los antibióticos cuando procedían de bacterias u hongos, las vacunas de extractos de microorganismos atenuados, o más recientemente, las heparinas obtenidas de pulmón bovino o
mucosa gástrica porcina y el factor VIII extraído
de plasma humano.
Biomedicamentos biotecnológicos:
una clase de medicamento biológico
biomedicamentos biotecnológicos o biomedicamentos a secas. Este último término, que fue
acuñado en 1980, en ocasiones se equipara al
de biológico. Se trata pues de fármacos que proceden de la aplicación de técnicas biotecnológicas. La biotecnología, o tecnología en la que se
utilizan organismos vivos o moléculas biológicas (enzimas o anticuerpos) manipulados para
obtener productos de utilidad, ha dado así una
nueva vuelta de tuerca a la farmacología. Como
los biológicos, los medicamentos biotecnológicos
son fármacos procedentes de organismos vivos
pero con la particularidad de que esos organismos han sido previamente manipulados con el
fin de generarlos. Por ejemplo, como se explica
más adelante, se puede alterar el material genético de una bacteria como la Escherichia Coli para que misteriosamente produzca una proteína
humana. A este procedimiento se le llama técnica del ADN recombinante, una metodología que
se enmarca en el ámbito de la ingeniería genética, o manipulación de genes, que a su vez forma
parte de los amplios dominios de la biología molecular. Si bien se asemejan, no siempre los productos que se obtienen mediante técnicas biotecnológicas pretenden ser calcos de moléculas
endógenas humanas. Así, productos biotecnológicos son también los anticuerpos monoclonales
producidos en ratones a los que se les trata (manipula) previamente para que los fabrique. Son
dos ejemplos claros de técnicas biotecnológicas
puestas en parte al servicio de la farmacología, y
por lo tanto de la medicina. La primera empresa
que se creó con el objetivo de producir proteinas
terapéuticas comercializables haciendo uso de la
biotecnología fue Genentech, y la fundaron Robert Swanson y Herbert Boyer en 1976. Desde
entonces, con el lanzamiento de la insulina humana recombinante (1982), la hormona de crecimiento o somatotropina recombinante (1985) y
la eritropoyetina recombinante, también llamada
EPO o epoietina (1989), se inició una carrera imparable en el sector biofarmacéutico. No olvidemos que técnicamente, según su definición, biotecnología es también la metodología utilizada
en la producción de bebidas y alimentos como la
cerveza, el vino o el queso, por el uso que en ella
se hace de la fermentación, pero esa aplicación de
la biotecnología no es la que ahora nos ocupa.
Lo cierto es que un biológico es bastante más
que la obtención o reproducción más o menos
lograda en el laboratorio de una molécula endógena. El amplio grupo de los biológicos incluye un subgrupo en expansión exponencial, el de
los medicamentos derivados de procesos biotecnológicos o medicamentos de origen biotecnológico. A ellos nos referiremos principalmente
en este escrito, y les llamaremos por simplificar
Según lo establecido, puesto que se generan
en organismos vivos, todos los medicamentos
de origen biotecnológico son a su vez biológicos, pero no todos los biológicos son fármacos
biotecnológicos. La dualidad entre biomedicamento biotecnológico y medicamento biológico
a secas la ilustra bien el factor VIII de la coagulación. El factor VIII humano empleado como
fármaco en el tratamiento de la hemofilia se
¿Qué es pues lo novedoso? Lo nuevo, por lo
menos en términos de calendario científico, es
precisamente que ahora disponemos de técnicas
más refinadas y eficientes para producir en un laboratorio con mayor fiabilidad muchas moléculas propias con proyección terapéutica. Esto, unido al creciente conocimiento sobre la actividad
endógena de esos productos, ha estimulado en la
industria la ejecución de una avalancha de proyectos de I+D+i y ha consolidado una nueva era
en farmacología: la era de los biomedicamentos.
Nunca como ahora ha sido tan fructífero para la
medicina ese deseo tan manido por los psicoterapéutas de conocerse a uno mismo. Haciéndolo
también expandimos las fronteras de la terapéutica farmacológica.
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cultura y fármacos
La técnica del ADN recombinante:
pasado, presente y futuro
Sin duda las posibilidades de la biotecnología aplicada a la farmacología son hoy incalculables. Desde nuestra atalaya actual no se ve el
final, si lo hay, porque nos encontramos en una
fase muy incipiente del desarrollo de esta nueva era. Ya hoy, a pesar de que los medicamentos
biotecnológicos en muchos casos no han calado
aún socialmente, e incluso no están ni siquiera
consolidados en el imaginario de muchos profesionales del ámbito sanitario, se están fraguando y desarrollando los biomedicamentos biotecnológicos de nuevas generaciones, aquellos con
los que lidiarán nuestros estudiantes, y todavía
no estudiantes, de hoy. Bajo el paraguas de biotecnología se incluye la obtención de pequeños
fragmentos de ácidos nucleicos (oligonucleótidos) que actuando en el genoma pueden frenar
o potenciar la expresión de determinados genes
constituyéndose en lo que se ha dado en llamar
terapia génica. También se incluye la producción de células madre con fines terapéuticos. Todo ello sin duda forma ya parte del presente en
experimentación básica y clínica, pero sobretodo se vislumbra como una opción terapéutica de
futuro.
Los norteamericanos Robert Swanson y Herbert Boyer, un empresario y un científico (adivinen quién es quién), fundaron en 1976
Genentech, la primera compañía biotecnológica que se creó para
producir biomedicamentos. Genentech se aliaría con Eli Lilly para
comercializar en 1982 la insulina recombinante humana, la primera
proteína terapéutica recombinante comercializada.
puede obtener al menos de dos maneras. Una
de ellas es su extracción del plasma humano;
se le llama entonces hemoderivado y se habla
de medicamento biológico, pero no de medicamento biotecnológico. Si en cambio ese mismo
factor VIII humano se produce mediante la técnica del ADN recombinante, hablamos entonces de biomedicamento biotecnológico. Hoy en
día, por precio, por seguridad, homogeneidad
y calidad en el producto final, se tiende a optar
por la biotecnología para generar el Factor VIII
y otros hemoderivados humanos (salvo en contados casos). Precisamente uno de los hechos
que más impulsó a principios de la decada de
los 80 del pasado siglo la investigación sobre la
producción biotecnológica de proteínas hemáticas humanas frente a su aislamiento de la sangre, fue la aparición del SIDA, una enfermedad
atribuida entonces esencialmente a la transfusión de sangre y por lo tanto transmisible mediante la administración terapéutica de hemoderivados.
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Si bien los medicamentos biotecnológicos pueden ser por lo tanto de naturaleza química diversa, hoy el grueso de esta clase de biomedicamentos lo constituyen las proteínas, o por lo menos
moléculas con un importante componente peptídico. A todas ellas se les engloba bajo la denominación de proteínas terapéuticas. Se prevé
que las proteínas terapéuticas dominen el mercado de los biotecnológicos durante los próximos
decenios. Proteínas son los anticuerpos monoclonales, sea cual sea el método de producción,
pero el principal motor de avance de los medicamentos de origen biotecnológico es la técnica del
ADN recombinante. Esta permite fabricar proteínas y péptidos humanos de gran pureza (llamados recombinantes) con fines terapéuticos, de
manera más eficiente, segura y rentable. Los progresos registrados en este campo desde los años
70 desembocaron en 1982 en la introducción en
el mercado farmacéutico por parte de Eli Lilly de
la insulina humana recombinante desarrollada
por Genentech, la primera molécula recombinante lanzada como medicamento y que suplió
a la insulina hasta entonces más utilizada, la extraída del páncreas porcino.
Entre otras ventajas, la técnica del ADN recombinante permite superar en gran medida las
dificultades derivadas de la administración a pacientes de moléculas de origen no humano y las
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
cultura y fármacos
Paul Berg, Walter Gilbert y Frederick Sanger (por este orden en fotos de izquierda a derecha) recibieron en
1980 el premio Nobel en Química. Lo recibieron por su investigación sobre la bioquímica de los ácidos nucleicos,
unos estudios fundamentales en el desarrollo de la técnica del ADN recombinante (Berg), y por proponer métodos
para identificar la secuencia de nucleótidos en los ácidos nucleicos (Gilbert y Sanger). Sanger ya había sido galardonado con el Nobel de Química en 1958 por dilucidar la estructura molecular de la insulina. Sus trabajos fueron
precursores de los modernos métodos de obtención de las proteínas terapéuticas recombinantes.
Bajo el paraguas de biotecnología se
incluye la obtención de pequeños fragmentos de
ácidos nucleicos (oligonucleótidos) que
actuando en el
genoma pueden
frenar o potenciar la expresión de determinados genes
constituyéndose
derivadas de la administración de moléculas extraidas de tejidos humanos. Sirva como ejemplo
el tratamiento de niños con enanismo congénito que hasta los 80 se realizaba con hormona de
crecimiento (somatotropina o somatropina) obtenida de hipófisis de cadáveres. Esta originaba
en ocasiones la enfermedad de Creutzfeld-Jacob
o encefalopatía espongiforme, un problema superado con la llegada de la somatotropina humana recombinante. La idoneidad terapéutica de
las proteínas recombinantes ante algunas enfermedades graves no admite ya reservas. Véanse
por ejemplo las ventajas que proporciona la eritropoyetina recombinante en el tratamiento de
pacientes anémicos con insuficienia renal crónica, el éxito del filgrastim (factor estimulador de
colonias de granulocitos o GCSF) en pacientes
oncológicos en quimioterapia y la utilidad del interferón (INF)-α en el abordaje terapéutico de la
hepatitis. Pero también son una realidad otras
citocinas como el IFN-β o la interleucina (IL)-2,
vacunas biotecnológicas como la reciente vacuna
del virus del papiloma humano, algunos de los
propios anticuerpos monoclonales que requieren para su producción de la intervención de esta técnica, factores de la coagulación, enzimas y
otras proteínas y péptidos, muchas veces hormonales, como por ejemplo las ya citadas insulina
o somatotropina. Estos fármacos recombinantes
son hoy por hoy objeto creciente de investigación
clínica y utilización terapéutica y por eso son un
importante foco de atención de las agencias reguladoras y de las administraciones sanitarias.
En realidad, como ocurre siempre en biomedicina, el estado actual de la farmacología bio-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
tecnológica es el resultado del sumatorio de esfuerzos de muchos investigadores a lo largo de
décadas y posiblemente siglos. Los hitos que
desembocaron en su consolidación se venían
anticipando escalonadamente a lo largo del siglo
XX en la concesión de diversos premios Nobeles.
A la polémica concesión del Nobel en Medicina y Fisiología en 1923 a Banting y McLeod por
su descubrimiento de la insulina, le siguieron
muchos otros reconocimientos a descubrimientos importantes que en cierta manera se erigirían en precursores de la moderna biotecnología. En 1945 Fleming, Florey y Chain obtuvieron
el premio Nobel por haber descubierto que los
microorganismos podían ser fuente de antibióticos: un anticipo revolucionario de lo que sería
un embrión de la biotecnología al servicio de la
terapéutica farmacológica. En 1955 se le otorgó
el Nobel en Química a Vincent du Vigneaud por
la síntesis en el laboratorio de los primeros péptidos mediante técnicas químicas (oxitocina y
vasopresina). Con ello se reconocía el interés y
la necesidad de hallar técnicas laboratoriales de
síntesis proteíca. Poco después, en 1959, Severo
Ochoa y su discípulo Arthur Kornberg obtuvieron el Nobel en Medicina y Fisiología por el descubrimiento de los mecanismos de síntesis de los
ácidos nucleicos ARN y ADN, un hecho fundamental que sin duda redundaría decisivamente
en el posterior desarrollo de la ingeniería genética. Nuestro compatriota, el Dr. Ochoa concedió un guiño a nuestro gremio, fue profesor de
Farmacología en la Facultad de Medicina de la
Universidad de Nueva York. En 1978 Arber, Nathans y Smith obtuvieron el Nobel en Medicina
y Fisiología por el descubrimiento de las enzimas
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cultura y fármacos
de restricción y en 1980. Berg, Gilbert y Sanger el
Nobel en Química por liderar el desarrollo de la
técnica del ADN recombinante. Lo de Sanger fue
especialmente meritorio porque ya había obtenido el Nobel en 1958 por dilucidar la estructura de
la insulina. Deberían darse crédito en esta lista a
otros reconocimientos, con o sin Nobel, como al
celebrado descubrimiento de la estructura molecular del ADN de Watson, Crick y el olvidado Wilkins, Nobeles en Medicina y Fisiología en
1962. Si uno repasa la lista de otros laureados en
Medicina y Fisiología o Química acertará a ver,
además de los ya relacionados, cuántos de los
hallazgos premiados guardan un vínculo muy
directo con la moderna biotecnología más allá de
la producción proteica por ADN recombinante;
sirva como ejemplo que en 1984 Köhler, Milstein
y Jerne obtuvieron el premio Nobel en Medicina
y Fisiología por idear la técnica de producción de
anticuerpos monoclonales. Es cierto sin embargo que el método de síntesis proteica mediante
la recombinación de ADN de distintas especies
se erige en la fundamental fuente de fármacos
proteicos. Veamos con más detalle en qué consiste esta técnica.
La técnica del
ADN recombinante consiste básicamente
en la inserción,
mediante un
vector vírico,
de un gen humano codificante de una
proteína conocida en el genoma de una
célula procariota (bacteriana) o eucariota
(de mamífero o
levadura)
El auténtico despegue de la ingeniería genética comenzó a inicios de los años setenta con el
descubrimiento de las enzimas (o endonucleasas) de restricción, unas tijeras moleculares que
permiten obtener un fragmento de ADN humano específico que codifique la proteína que se
desea producir. El florecimiento de la técnica del
ADN recombinante se produjo porque los procedimientos clásicos de obtención de proteínas
eran por lo general poco rentables, limitados a
una variedad restringida de moléculas proteicas
y a menudo poco seguros. La técnica del ADN
recombinante consiste básicamente en la inserción, mediante un vector vírico, de un gen humano codificante de una proteína conocida en
el genoma de una célula procariota (bacteriana) o eucariota (de mamífero o levadura). A esta
población celular receptora del gen humano se
le llama sistema o vector de expresión. Ese gen
humano se “recombina” con el material genético de la célula receptora y ésta produce la proteína humana como si fuera propia. Lo relevante
es que la produce en grandes cantidades, a gran
velocidad y a imagen y semejanza de la proteína
natural si se desea. Un ejemplo de lo revolucionario de esta técnica lo expresó en 1977 Eugene
Goldwasser, un reputado Bioquímico y Biólogo
Molecular de la Universidad de Chicago conocido por su decisiva contribución al aislamiento y
la caracterización de la eritropoyetina: “se precisaron 2550 litros de orina procedente de pacientes anémicos para obtener 10 mg de eritropoyetina...la dosis necesaria para tratar a un paciente
La bacteria no
es capaz de glicosilar la proteína mientras
qué las células
de mamífero sí
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en diálisis durante un año”. La técnica del ADN
recombinante suple esa necesidad y la EPO permitió disponer de esta hormona por primera vez
sin tener que hacer acopio de tanta orina. No es
sencillo y es caro producir moléculas recombinantes. La identificación del gen, la elección de la
población celular de expresión, el procedimiento
de inserción, la purificación de la proteína producida, son solo algunos de los pasos complejos
requeridos en la biosíntesis de proteínas terapéuticas recombinantes que además reclaman numerosos controles a lo largo del proceso de producción. El proceso es infinitamente más largo
y complejo que el de la producción de fármacos
por síntesis química. Sirva como referencia saber
que donde en un fármaco tradicional se requieren de 100 a 200 ensayos en el control de calidad
de su producción, en un producto biotecnológico
se requieren en ocasiones de hasta 2000 (incluyendo tanto controles durante el proceso productivo – in-process control- como del producto terminado). Esta complejidad se materializa en un
hecho de mucha relevancia; pequeñas, a veces
aparentemente nimias variaciones en el proceso
de producción desembocan en cambios estructurales en la molécula final que pueden tener un
gran impacto en su comportamiento farmacológico. Se dice que en el caso de los fármacos de
origen biotecnológico “el producto es el proceso” porque la estructura y conformación, y por lo
tanto las propiedades farmacológicas del producto final, están íntimamente ligadas a los procedimientos aplicados en su fabricación. Esto distancia definitivamente a los medicamentos biotecnológicos de los obtenidos por síntesis química
puesto que estos últimos admiten mayor flexibilidad en su proceso productivo. Un ejemplo,
ya algo manido pero ilustrativo de la relevancia
del protocolo de producción de biomedicamentos biotecnológicos es la elección del sistema de
expresión de la proteína recombinante humana.
Las células procariotas (bacterianas) permiten
una producción proteica más rápida puesto que
se asume que a partir de una sola bacteria que se
divida cada 20 min se formarán un billón de células en poco más de medio día (se cultivan en
tanques de miles de litros de capacidad). Frente
a ellas, células eucariotas de mamífero como las
de ovario de hamster chino (o CHO) crecen más
lentamente y por lo tanto tienen una producción
proteica notablemente más lenta. La secuencia
aminoacídica de la proteína en ambos vectores
de expresión sería la misma, pero sabemos que
la bacteria no es capaz de glicosilar la proteína
mientras que las células de mamífero sí. La glicosilación (glycos del griego dulce, adición de azúcares) es un paso imprescindible en la actividad
de ciertas proteínas. Este es un ejemplo extremo
de la importancia en la elección del proceso de
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
cultura y fármacos
Georges J. F. Köhler, César Milstein y Niels Kaj Jerne (fotos por este orden de izquierda a derecha) fueron
galardonados con el premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1984. Se les concedió por idear la técnica de producción de anticuerpos monoclonales (Milstein y su discípulo Köhler) una vez Jerne hubo establecido las bases inmunológicas teóricas para su producción. Hoy en día los anticuerpos monoclonales, parcial o totalmente humanizados,
forman parte de los biomedicamentos y son una herramienta terapéutica indiscutible en el tratamiento de diversas
enfermedades.
producción, pero otros cambios, por insignificantes que parezcan, a veces resultan decisivos
en la viabilidad terapéutica del biomedicamento
recombinante y sobretodo en su seguridad.
Aun no habiéndose consolidado esta metodología en los dominios de la farmacología, como
ya se ha dicho, nos encontramos a las puertas de
proteínas recombinantes aún más sofisticadas.
Son ya una realidad las proteínas fusionadas con
fragmentos Fc (se les llama proteínas de fusión)
o combinadas con fármacos clásicos (inmunotoxinas). Las cosas se complican porque la mencionada recombinación genética para obtener la
proteína deseada se puede realizar en plantas
y animales de granja a los que se convierte en
transgénicos (la llamada “farmacia de granja”).
Por ejemplo la EMEA aprobó en 2006 una antitrombina de Laboratorios Leo Pharma producida
en la leche de cabras a las cuales se les insertó el
gen correspondiente.
Este esquema resume la técnica del ADN recombinante, una metodología utilizada en la producción de proteínas terapéuticas recombinantes. Una vez identificada la proteína de interés mediante endonucleasas, se aisla el fragmento de
ADN que la codifica (en amarillo en la imagen). Dicho fragmento se inserta en
un plásmido que hace de vector de transferencia, es decir se recombina con él. El
plásmido se inocula entonces en la bacteria o vector de expresión (Escherichia
coli u otro) con la ayuda de un virus (bacteriófago). Algunas de las bacterias
aceptarán el nuevo gen y producirán la proteína y otras, la mayoría, no.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
En conclusión, con respecto a técnicas tradicionales de obtención de proteínas, la metodología del ADN recombinate permite productos
de obtención más rápida y en mayor cantidad,
posiblemente más puros, menos susceptibles
de ser contaminados y con mayor similitud a la
molécula endógena. Pero el éxito de esta técnica tiene una “consecuencia aritmética” ineludible; el crecimiento exponencial del número de
fármacos de naturaleza proteica que se lanzan y
se prevé se lanzarán al mercado, algo hasta hace poco virtualmente impensable. Agrupando
los medicamentos biotecnológicos recombinan-
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cultura y fármacos
Molécula de eritropoyetina
humana
Tamaño relativo
aproximado del ácido
acetilsalicílico
Imagen ilustrativa de la diferencia entre la masa molecular de un biomedicamento, en la imagen la eritropoyetina recombinante (EPO), y un fármaco de síntesis quimica como el ácido acetilsalicílico. Cada una de las esferas de
la imagen representa un aminoácido (la EPO contiene 165 aminoácidos y tiene
una masa de aproximadamente 30.000 Da). El ácido acetilsalicílico corresponde aproximadamente en masa a uno de los aminoácidos, ya que tiene unas 170
veces menos masa molecular que la EPO.
Los biomedicamentos han
catapultado
la preocupación, anecdótica hasta ahora,
por las reacciones inmunitarias que
suscitan los
medicamentos,
o lo que es lo
mismo, su inmunogenicidad
tes actualmente autorizados, los que aguardan
autorización y los que se encuentran ya en fase
de desarrollo clínico, se prevé un mercado de incalculables dimensiones. A los farmacólogos esta
derivada nos atañe muy directamente. Pero ¿cómo influye la naturaleza proteica de un fármaco
en su comportamiento farmacológico?
Particularidades farmacológicas
de las proteínas terapéuticas
recombinantes: inmunogenicidad y
otras
Las proteínas recombinantes se distinguen de
los medicamentos tradicionales de síntesis química básicamente en dos cosas: en la estructura
química que es obviamente de naturaleza proteica y en la similitud estructural y funcional de las
proteínas terapéuticas recombinantes con moléculas endógenas (además de en su proceso productivo). Estas peculiaridades de los biomedicamentos biotecnológicos proteicos inciden notablemente en su comportamiento farmacológico y
en la metodología requerida en su investigación
y desarrollo.
Un dato a modo de ejemplo basta para entender la complejidad que entraña el desarrollo y
estudio de proteínas terapéuticas y sobretodo el
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impacto que esta complejidad tiene en su farmacología cuando se compara con productos químicos clásicos: el tamaño de la eritropoyetina
recombinante es aproximadamente 170 veces superior al del ácido acetilsalicílico (hay otras que
lo son hasta 1000 veces). A nadie se le escapa que
esto tiene por ejemplo implicaciones claras en la
farmacocinética de estos compuestos. Por otro
lado, si bien se han ideado formas resistentes a
la degradación en los puntos de administración,
la biodisponibilidad de estos fármacos suele ser
baja y su distribución y penetrabilidad en los tejidos escasa. Además, tratándose en muchas ocasiones de fármacos producidos a imagen y semejanza de moléculas endógenas, el estado fisiopatológico del paciente influye notablemente en
su actividad. No solamente los farmacólogos requieren de un conocimiento profundo de la farmacocinética y farmacodinamia de las proteínas
terapéuticas para su investigación y desarrollo,
si no que además la tecnología que rodea al estudio de estos compuestos difiere sensiblemente
de la habitual en la evaluación de fármacos de
síntesis química. Los laboratorios deben poner a
punto técnicas para evaluar moléculas proteicas
(inmunoensayos) donde hasta ahora disponían
únicamente de métodos de análisis químico. Deben además garantizar que esos métodos discriminen entre el biomedicamento y su homólogo
endógeno, deben desarrollarse métodos de determinación de posibles anticuerpos anti-biomedicamento, etc. Los farmacólogos requieren por
lo tanto de nuevos conocimientos técnicos para
investigar fármacos biotecnológicos. A medida
que se van creando nuevos biomedicamentos,
con nuevos mecanismos de acción y composicón química, debe desarrollarse en paralelo una
tecnología envolvente que permita su estudio. Se
hace necesaria una suerte de subespecialización
dentro de la farmacología: la del biofarmacólogo
(preclínico y clínico) porque la introducción de
estos medicamentos supone un revés importante
a algunos de los conceptos farmacológicos clásicos. Por ejemplo, en el capítulo de los efectos indeseables, los biomedicamentos han catapultado
la preocupación, anecdótica hasta ahora, por las
reacciones inmunitarias que suscitan los medicamentos, o lo que es lo mismo, su inmunogenicidad. Detengámonos un momento en ello.
¿Por qué la inmunogenicidad se convierte en
una preocupación prioritaria cuando hasta ahora
no lo era? Es fácil entender que moléculas grandes, complejas y a menudo inestables como son
los péptidos y las proteínas terapéuticas, tengan
más probabilidad de expresar regiones en su
molécula que se comporten como determinantes antigénicos (o epitopos). Los epitopos son
estructuras frente a las cuales el sistema inmu-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
cultura y fármacos
Proteínas terapéuticas,
como los IFN
recombinantes, tienden a
formar agregados que al
conformar
nuevas estructuras actúan
como auténticos blancos
antigénicos,
y en otras el
proceso de purificación proteica arrastra
impurezas de
los vectores de
expresión
La inmunogenicidad puede
provocar fallos terapéuticos debido a
que los anticuerpos que
interactúan
con los fármacos proteicos
los neutralicen
atenuando o
bloqueando su
actividad.
nitario reacciona. A la capacidad de estos fármacos proteicos de despertar la actividad del sistema inmunitario se le llama inmunogenicidad. Es
más fácil entender la tendencia de las proteínas a
ser inmunogénicas si, como ocurre a veces, además esas moléculas proteicas no son exclusivamente de origen humano. El potencial beneficio
terapéutico de la administración de anticuerpos
monoclonales de ratón a pacientes quedaba ensombrecido por la reacción inmunitaria que estos
anticuerpos monoclonales generaban al ser identificados como extraños. A esos anticuerpos anti-biomedicamento se les llamó HAMA (human
antimouse antibodies). Se produjeron entonces los
llamados anticuerpos monoclonales quiméricos
hombre-ratón (con sufijo –ximab como el rituximab), posteriormente anticuerpos con un mayor
“contenido humano” ( sufijo -zumab como el
trastuzumab) e incluso ya hoy totalmente humanos (sufijo –mab como el adalimumab). Aunque
lo mejoró ostensiblemente, no resolvió del todo
el problema de la inmunogenicidad. Esto no debe sorprendernos del todo porque incluso proteínas terapéuticas recombinantes con una idéntica
secuencia aminoacídica a la de las moléculas naturales no están exentas de ser portadoras de determinantes antigénicos. La cuestión de por qué
a pesar de que su secuencia aminoacídica sea
idéntica a la de una proteína endógena una proteína terapéutica recombinante puede ser inmunogénica, no es sencilla de responder, pero algo
se puede apuntar. Las proteínas terapéuticas recombinantes son estructuras tridimensionales y
a veces cuaternarias complejas cuyo plegamiento
genera una forma espacial no siempre óptima y
en todo caso a menudo inestable. Su inestabilidad durante el amacenaje en algunos casos puede ser suficiente para generar nuevas estructuras
que se comportan como epítopos. Además, en
ocasiones proteínas terapéuticas, como los IFN
recombinantes, tienden a formar agregados que
al conformar nuevas estructuras actúan como
auténticos blancos antigénicos, y en otras el proceso de purificación proteica arrastra impurezas
de los vectores de expresión (por ejemplo porciones del ADN de la bacteria receptora del gen humano) que son las responsables de esa inmunogenicidad. Estos y muchos otros factores influyen
y explican la inmunogenicidad. La inmunogenicidad no se percibiría como un elemento a combatir si no tuviese consecuencias clínicas que pudieran llegar a ser fatales. Es posible, y frecuente,
que un biomedicamento genere anticuerpos que
no tengan consecuencias clínicas, pero también
es posible que esos anticuerpos lleven al fracaso
terapéutico o al desarrollo de reacciones adversas muy graves. No hay que alarmarse, esto último no es lo habitual, pero un episodio ocurrido
a principio de este siglo puso sobre aviso y alertó
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
sobre le necesidad de valorar las consecuencias
clínicas de una hipotética inmunogenicidad. Como se ha dicho, una molécula revolucionaria fue
la EPO comercializada a finales de los años 80
del pasado siglo. Ha evitado muchas transfusiones y retrasado muertes de pacientes con insuficiencia renal crónica y ha minimizado muchos
de los efectos adversos derivados del tratamiento con citotóxicos a pacientes oncológicos. Uno
de los laboratorios que lanzaron una EPO introdujo una variación aparentemente insignificante
en su formulación; intercambiaron albúmina por
polisorbato 80. Coincidente con este cambio se
empezaron a detectar reacciones muy graves e
incluso fatales en pacientes tratados mediante jeringas precargadas con EPO. Se barajan diversas
hipótesis para explicarlo, pero la más plausible es
que la combinación del fármaco con el nuevo estabilizador indujo la producción de anticuerpos
anti-EPO que no solo identificaban al biomediamento, si no que también a la eritropoyetina
propia del paciente. Los anticuerpos reaccionantes con la eritropoyetina endógena provocaban
una anemia súbita denominada aplasia pura de
glóbulos rojos (PRCA en sus siglas inglesas) de
consecuencias fatales. Si bien este caso es paradigmático y el que llevó a la EMEA a endurecer
sus requisitos de aprobación en el ámbito de la
seguridad de los biomedicamentos, no es el único. Algo similar se observó con una trombopoyetina recombinante aunque afortunadamente
en fase de desarrollo clínico.
Finalmente, además de reacciones adversas, la
inmunogenicidad puede provocar, como se ha
apuntado antes, fallos terapéuticos debido a que
los anticuerpos que interactúan con los fármacos
proteicos los neutralicen atenuando o bloqueando su actividad. A este tipo de anticuerpos se les
llama anticuerpos neutralizantes. La demostración de la existencia de anticuerpos neutralizantes durante el desarrollo de un biomedicamento
es un elemento crucial que a menudo frena dicho desarrollo por parte del propio laboratorio o
de las agencias reguladoras. En este contexto se
entiende que la EMEA, que es quien en Europa
mediante un procedimiento centralizado evalúa los expedientes de biomedicamentos biotecnológicos para su autorización, haya establecido
en una reciente guía publicada en abril de 2008
las directrices o recomendaciones que la industria debe adoptar en la valoración de inmunogenicidad.
Biosimilares... no biogenéricos
Si bien la inversión necesaria es muy superior,
los requerimientos en el desarrollo preclínico y
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cultura y fármacos
clínico de un biomedicamento biotecnológico
innovador son esencialmente los mismos que los
de los medicamentos de síntesis química. Es verdad que podríamos centrarnos en algunas peculiaridades, como por ejemplo la obligada evaluación de inmunogenicidad en el caso de los biomedicamentos, pero hay otro asunto que reclama nuestra atención: la mayor dificultad técnica
de realizar una copia de un biomedicamento que
de un fármaco de síntesis.
No siendo posible generar
dos fármacos
idénticos, los
criterios de desarrollo de una
copia de un
biotecnológico
deben ser muchos más exigentes que los
de la copia de
un genérico al
que solamente se le pide
bioequivalencia farmacocinética
Recordemos que hemos explicado antes que
una leve variación en el proceso productivo de
un biotecnológico puede modificar las características químicas del producto final (ya lo hemos
dicho, “el producto es el proceso”) y que esta variación a su vez puede provocar cambios en el
comportamiento biológico de la molécula y, por
consiguiente, cambios en su seguridad y/o su eficacia. Todo ello debe tenerse muy en cuenta por
ejemplo cuando un laboratorio pretende variar
algún paso en el protocolo de producción de un
biotecnológico innovador ya lanzado al mercado.
Esta consideración sobre la relevancia del proceso productivo se revela especialmente importante a la hora de intentar producir una copia de un
biomedicamento biotecnológico innovador cuya patente haya expirado. Dada la complejidad
en las técnicas biotecnológicas de producción de
proteínas recombinantes y dada la confidencialidad en los detalles de producción por parte de
los laboratorios, no es posible que otro laboratorio genere una copia idéntica al fármaco biotecnológico innovador. Su seguridad o eficacia pueden verse comprometidas en la copia con respecto al innovador de referencia ya que no basta con
que la secuencia aminoacídica de la copia sea la
misma. No siendo posible generar dos fármacos
idénticos, los criterios de desarrollo de una copia
de un biotecnológico deben ser muchos más exigentes que los de la copia de un genérico al que
solamente se le pide bioequivalencia farmacocinética. Así, para hacerlos equiparables, hay que
demostrar que la copia de un biomedicamento
biotecnológico tiene similar eficacia y seguridad
que el innovador de referencia en ensayos clínicos comparados en los que se evalúen ambos aspectos. Además se deben realizar también comparaciones en fase preclínica y se piden datos de
seguridad post-comercialización de la copia.
Los biotecnológicos no son
intercambiables
(sustituibles) ni
entre los propios innovadores, ni entre
innovador y
biosimilar
La EMEA denomina biosimilar (biosimilar o similar biological medicine) a la copia aprobada de
un medicamento de origen biotecnológico producida de acuerdo a exigencias específicas respecto a calidad, eficacia y seguridad. No conviene llamarle biogenérico para evitar confusiones porque un biosimilar es semejante, pero no
idéntico, a un innovador. La EMEA es por ahora
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la única agencia reguladora que propone criterios normativos de desarrollo de biosimilares (o
follow-on biologics como se les llama en Estados
Unidos) como se recoge en una guía (guideline)
emitida en 2006. Hasta hoy y desde la aprobación en Europa de los 2 primeros biosimilares de
somatotropina en 2006, la EMEA ha aprobado
o emitido una opinón positiva sobre unos 10-11
biosimilares y rechazado al menos uno. El extenso ejercicio de comparabilidad del biosimilar con
el innovador exige más esfuerzo, tiempo y por
lo tanto una inversión notablemente mayor (entre 4 y 100 veces) a la requerida en el desarrollo
de un genérico. Se supone que el mercado de los
biosimilares crecerá notablemente en los próximos años, pero la inversión que requiere suscita
recelos y dudas sobre su viabilidad económica.
Queda pues por ver cómo va a evolucionar la industria de los biosimilares en España, en Europa
y en el mundo. La incertidumbre con respecto a
la recuperación de la inversión se acrecienta en
España y otros paises europeos donde, contrariamente a lo que ocurre entre innovadores de
síntesis y genéricos, los biotecnológicos no son
intercambiables (sustituibles) ni entre los propios
innovadores, ni entre innovador y biosimilar en
el acto de dispensación farmacéutica (no olvidemos que en España los medicamentos biotecnológicos son en un 95% exclusivamente de uso
hospitalario).
Conclusión. Biomedicamentos
biotecnológicos, una necesidad
y un reto
De lo que antecede se deduce que con los medicamentos biotecnológicos no nos encontramos
simplemente ante una nueva familia de fármacos, como pudieron ser en su día los IECA, los
IBP o los antagonistas de los receptores de los
leucotrienos. Nos encontramos ante una nueva
generación de moléculas terapéuticas, una nueva era en la farmacología que obliga a los farmacólogos a adquirir nuevas competencias para desarrollarlos. Estos nuevos fármacos son los
instigadores de al menos una nueva rama de la
farmacología. Quizás convendría re-acuñar ese
viejo término de biofarmacología muy en desuso
en su actual acepción. Podríamos ir más lejos. Si
aceptamos, como algunos eruditos han propuesto, que una ciencia es aquello que para explicarse utiliza de sus propios recursos, la farmacología de los biotecnológicos podría constituirse en
una ciencia emergente, intersección de muchas
otras disciplinas.
Más allá de futuribles o “filosofía biomédica”,
la utilidad terapéutica de los biotecnológicos es
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cultura y fármacos
una realidad tangible, pero como ocurre siempre con lo nuevo, con su desarrollo y comercialización se abren más interrogantes de los que
se cierran. Productores, investigadores, clínicos y reguladores deben coordinar sus esfuerzos para contribuir a cerrar esos interrogantes
y en última instancia garantizar a los pacientes su seguridad y eficacia. En función de intereses partidistas muchos de esos interrogantes
van dirigidos a cuestionar algunos aspectos de
la normativa referida a ellos, una normativa en
cierta medida conservadora y por lo tanto garantista para los pacientes, sin duda una actitud
deseable por parte la EMEA ante la incertidumbre y en muchas ocasiones el desconocimiento
científico-médico ¿Está justificada la no intercambiabilidad de los biomedicamentos biotec-
nológicos? ¿Los escasos casos de inmunogenicidad de biomedicamentos con consecuencias
fatales, justifican la exigente normativa a este
respecto? ¿Con las estrictas exigencias legales
sobre su desarrollo, “cuajará” o no el mercado de los biosimilares en España? ¿Adoptará
la FDA una normativa semejante a la europea
acerca de las copias de los biomedicamentos
innovadores? ¿Competirán exclusivamente en
precio los biosimilares? ¿Se logrará una administración entérica eficaz de las proteínas terapéuticas? ¿Se recuperarán las plantas (transgénicas) como fuente mayoritaria de fármacos?,
etc. Solo el tiempo nos traerá algunas de las respuestas. Ahora solo se vislumbra un horizonte.
Pero sabemos que hay algo más allá...probablemente casi todo.
Ciencia es el arte de crear ilusiones convenientes,
que el necio acepta o disputa, pero de cuyo ingenio
goza el estudioso, sin cegarse ante el hecho de
que tales ilusiones son otros tantos velos para
ocultar las profundas tinieblas de lo insondable.
Karl Gustav Jung
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
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Nuevos medicamentos en España
Santiago Cuéllar
INFECCIÓN POR VIH
La etravirina
presenta una
estructura muy
flexible, que
favorece las
interacciones
tanto frente a
cepas mutantes
como salvajes del
VIH-1.
La etravirina (Intelence®, Janssen Cilag) es un agente antirretroviral inhibidor no nucleosídico
de la transcriptasa inversa (INNTI), activo sobre el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1
(VIH-1). Ha sido autorizado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales,
administrado conjuntamente con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros medicamentos antirretrovirales. La etravirina es activa frente a numerosas cepas clínicas de VIH-1 resistentes a otros INNTI, incluyendo las mutaciones más frecuentemente encontradas K103N e Y181C.
A diferencia de otros INNTI, como el efavirenz o la nevirapina, la etravirina presenta una estructura muy flexible, que favorece las interacciones tanto frente a cepas mutantes como salvajes
del VIH-1. A pesar de esta diferencia estructural, no parece que deba hablarse de un grupo específico dentro de los INNTI. En cualquier caso, la conformación peculiar de la etravirina parece
dificultar la aparición de resistencias, al menos en relación con los agentes anteriormente comentados, hasta el punto de que se requieren múltiples mutaciones antes de que se alcance un nivel
elevado de resistencia del VIH frente a etravirina, mientras que solo una mutación (K103N) es
suficiente para conferir un alto nivel de resistencia a nevirapina y efavirenz. Esto es clínicamente
importante, en la medida en que permite explorar terapéuticamente a pacientes con VIH-1 resistente a los otros INNTI.
Los datos clínicos muestran una clara eficacia frente a placebo – utilizando una terapia antirretroviral optimizada en todos los casos – en pacientes con cepas de VIH-1 portadores de al menos una mutación de resistencia a inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI)
y tres o más mutaciones de resistencia a inhibidores de la proteasa (IP). En este sentido, la tasa de
respuesta alcanza prácticamente el 60% de los pacientes, a 24 semanas, frente a poco más del
40% con placebo. No obstante, es importante esperar a conocer estos mismos datos a 48 semanas (un año).
Algo importante a considerar es que la diferencia observada con placebo solo es estadísticamente significativa en pacientes no tratados con enfuvirtida (34 vs 56%). En los tratados, la diferencia entre etravirina y el placebo prácticamente desaparece (62 vs 67%).
La etravirina muestra un perfil de seguridad relativamente benigno, con una incidencia de
efectos adversos similar a la observada en el grupo placebo, salvo en el caso de la aparición de
erupciones cutáneas, cuya incidencia es claramente superior. En cualquier caso, no parece ser determinante en cuanto al abandono del tratamiento para la inmensa mayoría de los pacientes.
Coordinado por
Dr. Santiago Cuéllar
Director del Departamento
Técnico del Consejo General de
Farmacéuticos.
C/Villanueva, 11 . Madrid
c.e.: [email protected]
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La etravirina tiene un perfil complejo de interacciones con otros fármacos y, entre ellos, con
otros antirretrovirales, especialmente consecuencia de sus efectos sobre el complejo citocromo
P450 (CYP450), actuando como inductor de CYP3A4 y como inhibidor de CYP2C9 y CYP2C19.
En definitiva, un paso más en la lucha frente a la aparición de resistencia del VIH-1.
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica
nuevos medicamentos
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CÁNCER DE MAMA
El lapatinib
inhibe la
proliferación,
angiogénesis
y progresión
a metástasis
tumoral en
diferentes
líneas
celulares
cancerosas
El lapatinib (Tyverb®, GlaxoSmithKline) es un agente antitumoral que forma parte del grupo de
los inhibidores de la tirosina cinasas, actuando sobre éstas, que están acopladas a multitud de receptores celulares. Como tal, el lapatinib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas. Específicamente, el lapatinib es un inhibidor
dual, reversible pero de lenta disociación, de los dominios intracelulares de los receptores ErbB1 y
ErbB2 (HER2). Entre el 25% y el 35% de los cánceres de mama están relacionados con la presencia
del receptor HER2.
Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con capecitabina, del cáncer de mama
avanzado o metastático cuyos tumores sobreexpresan ErbB2 (HER2) y que presenten enfermedad
progresiva pese a haber recibido tratamiento previo con antraciclinas y taxanos, y trastuzumab en
enfermedad metastática.
Los datos clínicos, aunque limitados, indican para la combinación de lapatinib y capecitabina una
leve aunque significativa mejora del tiempo hasta la progresión de la enfermedad – entre 6 y 8 semanas – en relación a la capecitabina sola, aunque por sí mismo este parámetro no parece tener una notable relevancia clínica, dado que en el contexto de estos pacientes, en los que se espera una supervivencia corta, parece recomendable el diseño de ensayos clínicos en los que el parámetro primario
de eficacia a investigar sea precisamente el efecto sobre la supervivencia global de los pacientes.
Algunos datos
sugieren una
reducción de
la incidencia
de metástasis
cerebrales con
la asociación
lapatinibcapecitabina
No obstante, pese a ser un parámetro secundario, prolongar en torno a ocho semanas la mediana
de la supervivencia global, sin que ello se produzca a costa de importantes efectos adversos adicionales y sin requerir la hospitalización ni reducir la calidad de vida del paciente, sí puede considerarse como clínicamente relevante.
Por otro lado, algunos datos sugieren una reducción de la incidencia de metástasis cerebrales con
la asociación lapatinib-capecitabina, aunque no son concluyentes. Éste es, precisamente, uno de los
aspectos a resolver en el nuevo ensayo clínico de fase III que la Agencia Europea del Medicamento
(EMEA) ha exigido realizar al laboratorio titular. Obviamente, esto implica que la autorización europea tiene un carácter condicional.
Con todo, debemos tener en cuenta que los pacientes susceptibles del tratamiento con el nuevo
fármaco – cáncer de mama avanzado o metastático – no disponen de prácticamente ninguna alternativa útil, especialmente cuando han mostrado ser resistentes o padecer recidivas con tratamientos
de referencia, como los taxanos, las antraciclinas o los anticuerpos monoclonales selectivos contra
el HER2, como el trastuzumab. En estas circunstancias, el lapatinib, el séptimo inhibidor de tirosina
cinasas que aparece en España, sí puede ser considerado como moderadamente innovador.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
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nuevos medicamentos
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RINOCONJUNTIVITIS ALÉRGICA
Contiene
un extracto
alergénico
estandarizado
de polen de una
planta gramínea,
indicado en el
tratamiento
de la rinitis y
conjuntivitis
inducida
por polen de
gramíneas en
pacientes adultos
Grazax® (Alk Abelló) contiene un extracto alergénico estandarizado de polen de una planta gramínea, Phleum pratense (Hierba Timotea), indicado en el tratamiento de la rinitis y conjuntivitis
inducida por polen de gramíneas en pacientes adultos con síntomas clínicamente relevantes y diagnosticados mediante prueba cutánea de Prick positiva y/o test de IgE específica a polen de gramíneas.
La administración progresivamente creciente de alergenos provoca en los linfocitos T facilitadores (Th, helper) una modificación de sus respuestas periféricas y en la mucosa nasal al alergeno. Se
ha sugerido que la inmunoterapia con extracto de polen de Phleum pratense facilitaría una progresiva modificación del balance Th1/Th2. La respuesta Th2 (respuesta alérgica) es debida a la producción de IL-4 e IL-5, la primera de las cuales induce a los linfocitos B a producir IgE inmunogénica,
mientras que la IL-5 induce eosinofilia, principal responsable de la inflamación de la mucosa. Por el
contrario, la respuesta Th1 es de tipo no alérgico, con liberación de interferón gamma, que induce a
los linfocitos B a liberar IgG protectora en la sangre.
Phleum pretense, Hierba Timotea o fleo de los prados, es una planta herbácea silvestre perteneciente las gramíneas, una amplísima familia botánica con más 12.000 especies clasificadas.
Además de Phleum pratense, entre las especies de gramíneas silvestres más ampliamente distribuidas en España caben destacar Dactylis glomerata (“caracolillos”), Cynodon dactylon (“césped”),
Lolium perenne (“ballico”) y Poa pratensis (“espiguilla”), que abundan en prados, herbazales, riberas,
etc. Existe una elevada reactividad cruzada entre los pólenes de diferentes géneros de gramíneas, de
manera que la alergia a alguna de las especies generalmente implica alergia a otras gramíneas.
Existe una
elevada
reactividad
cruzada entre
los pólenes de
diferentes géneros
de gramíneas, de
manera que la
alergia a alguna
de las especies
generalmente
implica alergia a
otras gramíneas
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La concentración de polen de gramíneas es especialmente elevada en el oeste peninsular, y está
estrechamente relacionada con la pluviosidad de los meses anteriores a la estación de polinización.
Como consecuencia del enorme número de especies de gramíneas existentes en la península ibérica, se detecta polen de gramíneas en el ambiente durante la mayor parte del año, aunque es durante
la primavera cuando se producen las concentraciones más elevadas.
Los estudios clínicos controlados con placebo han mostrado un discreto efecto preventivo, aunque clínicamente relevante, de los síntomas de rinoconjuntivitis y de reducción de la utilización de
medicación de rescate para estos pacientes, aunque los mejores datos se produce tras periodos muy
prolongados (2-3 años) de uso continuado. No puede decirse lo mismo de los síntomas asmáticos de
estos pacientes, frente a los cuales el extracto polínico carece prácticamente de utilidad. Es importante, asimismo, indicar que se requiere al menos un tratamiento de 8 semanas (y mejor aún, de 16)
previo a la temporada polínica alta de las gramíneas, que en España se sitúa en primavera.
Los efectos adversos registrados son frecuentes, aunque mayoritariamente leves y transitorios.
Los más comunes son prurito oral, irritación faríngea, edema bucal y prurito en oídos, claramente
identificados con un efecto inmunogénico localizado. No se han registrado reacciones graves de tipo anafiláctico.
1 | Marzo 2009
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
nuevos medicamentos
El margen de beneficio es modesto, tanto por la relevancia clínica del efecto como por la necesidad
de iniciar el tratamiento varios meses antes de empezar la temporada polínica y requerir una administración continuada de varios años para alcanzar un efecto más marcado. Ello claramente compromete el cumplimiento terapéutico de los pacientes, que pueden experimentar efectos adversos –
leves, aunque molestos – sin que vean un beneficio terapéutico directo, dado que la mayoría de los
pacientes alérgicos no muestran una sintomatología significativa fuera de la temporada polínica.
Por otro lado, no se dispone de información relativa al beneficio comparativo con la misma forma
inmunoterapia por vía subcutánea, utilizada con cierta frecuencia. La inyección de alergenos es un
estándar en terapéutica para pacientes con alergias tipificadas que no respondan satisfactoriamente a otros tratamientos farmacológicos, como antihistamínicos, broncodilatadores, corticosteroides,
etc. Sin embargo, ciertamente la inmunoterapia subcutánea parece asociarse a riesgos mayores que
la sublingual, especialmente a reacciones graves de tipo anafiláctico, que han cuestionado su utilización y además requieren un nivel de monitorización clínica mucho más alto.
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2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley
& Sons, Ltd.).
CANDIDIASIS INVASIVA
La micafungina
es un antifúngico
indicado en el
tratamiento de
la candidiasis
invasiva en niños y
adultos, candidiasis
esofágica en adultos
y profilaxis de
candidiasis en niños
y adultos sometidos
a trasplante
alogénico de
células precursoras
hematopoyéticas o
en aquellos en que se
espera el desarrollo
de neutropenia
durante 10 o más
días
La micafungina (Mycamine®, Astellas) es un antifúngico indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva en niños y adultos, candidiasis esofágica en adultos y profilaxis de candidiasis en
niños y adultos sometidos a trasplante alogénico de células precursoras hematopoyéticas o en aquellos en que se espera el desarrollo de neutropenia durante 10 o más días.
El fármaco ejerce un efecto funguicida, siendo activo sobre diversas especies de Aspergillus y Candida, incluyendo cepas resistentes a anfotericina, fluconazol y flucitosina. La micafungina pertenece al grupo de las equinocandinas, que actúan inhibiendo selectiva e irreversiblemente el enzima
1,3-b-D-glucano sintasa, indispensable para la síntesis del 1,3-B-D-glucano, un componente esencial
para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, a la que aporta estabilidad osmótica. Por ello, su presencia es determinante para el crecimiento y la división celular. Este
componente está ausente de la membrana de las células animales, incluyendo las humanas.
Su eficacia clínica y micológica en las indicaciones autorizadas ha sido confirmada en condiciones
metodológicamente exigentes, comprobándose su no inferioridad frente a anfotericina liposomal y
a caspofungina, en candidemia y candidiasis diseminada, así como frente a fluconazol y caspofungina en candidiasis esofágica. También ha demostrado su no inferioridad, como mínimo, a fluconazol en la profilaxis de pacientes sometidos a trasplante alogénico de células hematopoyéticas precursoras con neutropenia.
Desde el punto de vista de la seguridad, la micafungina no ha mostrado ser un fármaco especial-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
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nuevos medicamentos
Se ha indicado
que el tratamiento
debería
suspenderse en
todos aquellos
pacientes
que muestren
elevaciones
significativas
y permanentes
de las pruebas
funcionales
hepáticas
mente tóxico, con efectos adversos no muy frecuentes y leves o moderados en su mayor parte. Destacan sus efectos hepáticos, con aumento de los valores de las principales pruebas funcionales enzimáticas, que llevan a suspender el tratamiento en el 1% de los pacientes tratados.
No obstante, se han observado en pruebas experimentales en ratas el desarrollo ocasional de tumores hepáticos cuando se sometieron a tratamientos de tres o más meses de duración, muy superior al máximo de mes y medio recomendado en la posología humana. Aunque no parece que esto
pueda ser extrapolado linealmente a los seres humanos, se ha indicado que el tratamiento debería
suspenderse en todos aquellos pacientes que muestren elevaciones significativas y permanentes de
las pruebas funcionales hepáticas
Un aspecto importante es que algunos de los estudios clínicos han incluido importantes poblaciones pediátricas, algo no muy común en ensayos clínicos con los otros antifúngicos disponibles.
Hasta el momento solo el fluconazol está autorizado expresamente en niños en niños menores de
dos años y no comparte todas las indicaciones de la micafungina. El voriconazol solo está autorizado para niños mayores de dos años y además, junto con el resto de los derivados azólicos, plantea los riesgos de interaccionar con otros medicamentos – como consecuencia de la intervención del
CYP450 en su metabolismo – y de compartir mecanismo de resistencia micológica con el resto de la
serie azólica. Por otro lado, ni la caspofungina ni la aniludafungina están autorizadas para su uso en
pacientes menores de 18 años, ni comparten todas las indicaciones de la micafungina.
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Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
FARMACOVIGILANCIA
Antipsicóticos clásicos y aumento de
mortalidad en pacientes ancianos con
demencia
(Nota informativa de la AEMPS 2008/19, de 20 de noviembre de 2008)
La Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea informar
a los profesionales sanitarios sobre las conclusiones de la evaluación llevada a cabo
recientemente sobre el riesgo de mortalidad asociado al uso de antipsicóticos clásicos en
pacientes ancianos con demencia.
Un metaanálisis
de 17 ensayos
clínicos con
antipsicóticos
atípicos
realizado por
la FDA mostró
un aumento de
la mortalidad
en pacientes
ancianos con
demencia
que recibían
antipsicóticos
atípicos
Antecedentes:
En el año 2004 datos procedentes de ensayos
clínicos mostraron un incremento de riesgo de
accidente cerebrovascular para los antipsicóticos
atípicos olanzapina y risperidona y un aumento
de mortalidad para olanzapina en pacientes ancianos con demencia (ver notas informativas de
la AEMPS)1.
Posteriormente en el año 2005, un metaanálisis
de 17 ensayos clínicos con antipsicóticos atípicos
realizado por la FDA mostró un aumento de la
mortalidad en pacientes ancianos con demencia
que recibían antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas psicóticos o alteraciones
del comportamiento. Los resultados de esta revisión mostraban un incremento de la mortalidad de 1,6-1,7 veces respecto a placebo2, fundamentalmente relacionada con acontecimientos
cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, muerte
súbita) o infecciones (fundamentalmente neumonía).
Los datos disponibles respecto a antipsicóticos
clásicos eran muy limitados y no podía establecerse una conclusión a este respecto.
Estudios recientemente publicados:
En 2007 se han publicado dos estudios de cohortes realizados en Canadá, incluyendo un número elevado de pacientes y un diseño adecuado
que ha motivado la revisión de toda la información disponible a este respecto por las agencias
reguladoras europeas.
Coordinado por
Dr. Luis Gandía Juan
Instituto Teófilo
Hernando (ITH),
Universidad Autónoma
de Madrid (UAM)
—— El estudio de Schneeweiss et al3, realizado con diversas bases de datos de British
Columbia enlazadas, incluyó 37.241 pacientes, de los cuales 12.882 recibieron
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
tratamiento con antipsicópticos clásicos
y 24.359 con antipsicóticos atípicos. En
este estudio se analizó la mortalidad
global en ambos grupos de tratamiento,
ajustándose los resultados por distintas
variables que se consideraron potenciales factores de confusión (características
sociodemográficas, comorbilidad, patología psiquiátrica y uso de medicamentos anticolinérgicos, entre otros).
—— Los resultados de este estudio indican
un aumento de mortalidad para los antipsicóticos clásicos respecto a los antipsicóticos atípicos (razón de tasas no
ajustada 1,47; IC 95% 1,39-1,56). En el
análisis ajustado, utilizando diferentes
métodos, obtuvieron también un aumento de mortalidad estadísticamente
significativo para los pacientes tratados
con antipsicóticos clásicos respecto a los
tratados con los atípicos.
—— El estudio publicado por Gill et al4, utilizando cuatro bases de datos enlazadas
de Ontario, analiza el riesgo de muerte
en pacientes usuarios de antipsicóticos
atípicos frente al no uso de antipsicóticos y el de usuarios de antipsocóticos
clásicos frente a los de antipsicóticos atípicos. Los pacientes se emparejaron por
diferentes variables de confusión y se
estratificaron en función de ser residentes en la comunidad o pacientes institucionalizados. Se analizó la mortalidad
global en ventanas de exposición de 30,
60, 120 y 180 días después de la primera
prescripción de un antipsicótico. Este
estudio incluyó 27.259 parejas de pacientes (9100 parejas uso de antipsicóti-
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farmacovigilancia
cos atípicos/no uso en la comunidad y
4.036 en pacientes institucionalizados;
6.888 de antipsicóticos clásicos/atípicos
en la comunidad, 7.235 de pacientes
institucionalizados).
El uso de
antipsicóticos
clásicos en
pacientes
ancianos con
demencia se
asocia con un
incremento de
mortalidad
—— Los resultados indican un aumento de
mortalidad para los antipsicóticos atípicos respecto al no uso, tanto en la comunidad como en pacientes institucionalizados a los 30 días [razón de tasas
ajustada en la comunidad 1,31 (IC 95%
1,02-1,70), en pacientes institucionalizados 1,55 (IC 95% 1,15-2,07)], manteniéndose el incremento en los demás
periodos analizados. Por otra parte los
resultados de los antipsicóticos clásicos
respecto a los atípicos indican un aumento de mortalidad para los clásicos,
tanto en pacientes residentes en la comunidad como en los institucionalizados a los 30 días [razón de tasas ajustada en la comunidad 1,55 (IC 95% 1,192,02), en pacientes institucionalizados
1,26 (IC 95% 1,04-1,53), que se mantuvo para el resto de las ventanas de exposición analizadas.
Referencias
1. Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios. Notas informativas sobre Comunicación de
Riesgos para Profesionales Sanitarios. Notas Informativas 2004-3 y 2004-4. Disponibles en : www.agemed.es
2. FDA Public Health Advisory. Deaths with Antipsychotics
in Elderly Patients with Behavioral Disturbances.
Disponible en http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/
antipsychotics.htm.
3. Schneeweiss S., et al. Risk of death associated with the
use of convencional versus atypical antipsychotic drugs
among elderly patients. CMAJ 2007;176(5):627-32
- 30 -
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7
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1 | Marzo 2009
Estos estudios se añaden a otros 10 estudios
publicados, 7 de los cuales indicaban un incremento de mortalidad asociado a los antipsicóticos clásicos. En conjunto, los datos y las limitaciones de los estudios no permiten afirmar que
los antipsicóticos clásicos tengan un mayor riesgo de muerte que los atípicos. Se puede consultar información más detallada sobre estos estudios en el informe del CHMP publicado por la
EMEA5 y en informe de CSMH de la AEMPS6
adjunto a esta nota informativa en la web de la
AEMPS.
CONCLUSIONES
—— El uso de antipsicóticos clásicos en pacientes ancianos con demencia se asocia con un incremento de mortalidad.
No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo entre antipsicóticos clásicos y atípicos o
entre antipsicóticos individuales
—— Los datos disponibles hasta la fecha no
muestran diferencias entre los antipsicóticos clásicos y los atípicos en relación a los trastornos del ritmo o los
trastornos isquémicos cerebrales
4. Gill S et al. Antipsychotic Drug Use and Mortality in Older
Adults with Dementia. Ann Intern Med. 2007;146:775786.
5. European Medicines Agency (EMEA). CHMP assessment
report on conventional antipsychotics (EMEA/
CHMP/590557/2008). Disponible en: www.emea.europa.eu
6. Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios. Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso
Humano. Revisión de la seguridad de los antipsicóticos
en el tratamiento de los síntomas psicóticos asociados a
demencia. Disponible en www.agemed.es.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
farmacovigilancia
Metilfenidato: actualización de las
condiciones de uso
(Nota informativa de la AEMPS 2009/01, de 22 de enero de 2009)
El metilfenidato es un medicamento indicado como parte de un tratamiento integral del
trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños mayores de 6 años y
adolescentes, cuando otras medidas son insuficientes. En nuestro país, el metilfenidato
está comercializado como formulaciones de liberación inmediata (Rubifen®) y de liberación
prolongada (Concerta® y Medikinet cápsulas®).
Metilfenidato
puede presentar
efectos
cardiovasculares
(entre los que
se encuentran
incremento
de la presión
sanguínea y
trastornos del
ritmo cardiaco),
El metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central. Su mecanismo de acción
específico en el TDAH no se conoce con precisión, aunque podría consistir en el bloqueo de la
recaptación de noradrenalina y dopamina en la
neurona presináptica, incrementando por tanto
la concentración de ambos neurotransmisores en
el espacio extraneuronal.
plemente la información actualmente disponible.
Este estudio se incluye dentro de las actividades
de farmacovigilancia previstas en el plan de gestión de riesgos elaborado para este medicamento, que a su vez prevé la elaboración y difusión
entre los profesionales sanitarios de material
informativo de apoyo a la prescripción y seguimiento del tratamiento con metilfenidato.
En los últimos años se han asociado diversos
riesgos al tratamiento con metilfenidato, principalmente trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares. También se han estudiado otros
aspectos de seguridad relacionados con trastornos psiquiátricos, y posibles efectos a largo plazo como alteración del crecimiento o maduración sexual.
Teniendo en cuenta los aspectos mencionados,
la AEMPS informa que el uso de metilfenidato
tiene que ajustarse a las siguientes condiciones:
Debido al impacto de estos potenciales riesgos sobre el perfil de seguridad de metilfenidato, el Comité de Evaluación de Medicamentos
(CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), del que forma parte la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS), inició en junio de 2007 un procedimiento de arbitraje para reevaluar el balance beneficio/riesgo del medicamento. Asimismo, este
asunto fue tratado por el Comité de Seguridad
de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) de
la AEMPS.
Como conclusión de dichas evaluaciones se
ha estimado que el beneficio terapéutico del tratamiento con metilfenidato supera los posibles
riesgos asociados al mismo, siempre y cuando se
utilice en las condiciones de uso autorizadas. No
se dispone de datos suficientes respecto a los posibles efectos a largo plazo, por lo que se ha solicitado a los laboratorios titulares de estos medicamentos la realización de un estudio que com-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
—— El tratamiento con metilfenidato debe
realizarse bajo la supervisión de un especialista con experiencia en trastornos
del comportamiento en niños y/o adolescentes.
—— Metilfenidato puede presentar efectos
cardiovasculares (entre los que se encuentran incremento de la presión sanguínea y trastornos del ritmo cardiaco),
por lo que se debe realizar un examen
cardiovascular cuidadoso antes del inicio del tratamiento y un seguimiento
durante el mismo.
—— Se debe hacer una evaluación sobre la
continuidad del tratamiento al menos
una vez al año.
—— Dado que el tratamiento con metilfenidato puede causar o exacerbar algunos
trastornos psiquiátricos (como depresión, comportamiento suicida, hostilidad, psicosis y manía), se debe realizar
un examen cuidadoso antes del tratamiento y un seguimiento regular a lo
largo del mismo de los antecedentes y
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farmacovigilancia
síntomas psiquiátricos que pudiera presentar el paciente.
—— Durante el tratamiento con metilfenidato, se debe monitorizar el peso y altura
de los pacientes.
En relación con este asunto, la AEMPS consi-
dera oportuno recordar que el tratamiento con
atomoxetina (autorizado con el nombre comercial Strattera®), indicado al igual que metilfenidato como parte de un programa completo de
tratamiento del TDAH en niños mayores de 6
años y adolescentes, se debe iniciar por un especialista con experiencia en el tratamiento de este trastorno.
Seguridad de la vacuna frente al virus
del papiloma humano Gardasil®
(Nota informativa de la AEMPS 2009/02, de 16 de febrero de 2009)
El Ministerio de Sanidad y Consumo, de acuerdo con las Comunidades Autónomas, ordenó el 9
de febrero la suspensión de la administración, distribución y dispensación del lote NH52670
de la vacuna frente al virus del papiloma humano de la marca Gardasil®. Esta medida se
adoptó por precaución tras la comunicación en la Comunidad Autónoma Valenciana de 2
casos de adolescentes que experimentaron crisis convulsivas severas inmediatamente tras
la administración de la segunda dosis de dicha vacuna.
En la ficha técnica de Gardasil®
se describen las
reacciones adversas conocidas
para este medicamento y que
incluyen: pirexia
y eritema, dolor, e hinchazón
en el punto de
inyección, como
muy frecuentes
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha realizado desde entonces
una revisión exhaustiva de toda la información
disponible en relación con la calidad y la seguridad de las vacunas frente al virus del papiloma
humano. En esta nota informativa se da cuenta
de las conclusiones preliminares y de las actuaciones que se han llevado a cabo.
Situación administrativa de Gardasil®
El medicamento Gardasil® se autorizó como
vacuna frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 virus del
papiloma humano el 10 de octubre de 2006 por
la Comisión Europea, después de obtener el dictamen favorable del Comité de Medicamentos de
Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). La vacuna contiene 4 proteínas
L1 no infecciosas del virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18 y se encuentra indicada para la prevención de las lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), cáncer cervical y verrugas genitales externas
(condiloma acuminata) relacionados causalmente con los tipos 6, 11, 16 y 18 del Virus del Papiloma Humano.
La indicación está basada en la demostración
de la eficacia de Gardasil® en mujeres adultas de
- 32 -
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16 a 26 años de edad y en la demostración de la
inmunogenicidad de Gardasil® en niños/niñas y
adolescentes de 9 a 15 años de edad. El régimen
de vacunación consiste en la administración de 3
dosis separadas. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año.
En octubre de 2007 el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, tras revisar
la propuesta realizada por la Comisión de Salud
Pública acordó, en el marco de las estrategias de
prevención del cáncer de cérvix, incluir la vacunación sistemática frente al virus del papiloma
humano de las niñas de una única cohorte, a elegir entre los 11 y 14 años de edad, y a implantar
antes de finales de 2010, en función de las necesidades, prioridades y logística de los programas
de vacunación de cada Comunidad Autónoma y
de las disponibilidades de vacunas.
Reacciones adversas asociadas a Gardasil®
En la ficha técnica de Gardasil® se describen
las reacciones adversas conocidas para este medicamento y que incluyen: pirexia y eritema, dolor, e hinchazón en el punto de inyección, como
muy frecuentes y otras menos frecuentes como
linfadenopatía, reacciones de hipersensibilidad,
síndrome de Guillain-Barré, mareo, dolor de ca-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
farmacovigilancia
Después de cualquier vacunación puede producirse síncope
(desmayo), especialmente en
adolescentes y
adultos jóvenes
El Sistema Español de Farmacovigilancia tiene registradas
103 notificaciones de sospechas de reacciones adversas
asociadas con el
Gardasil®
beza, síncope, artralgia, mialgia, astenia, fatiga
y malestar general. En relación con la posibilidad de aparición de un síncope, la ficha técnica
advierte:
“Después de cualquier vacunación puede producirse síncope (desmayo), especialmente en
adolescentes y adultos jóvenes. Se han notificado
casos de síncope, algunas veces asociado a caídas, después de la vacunación con Gardasil (ver
sección 4.8). Por lo tanto, debe observarse cuidadosamente a los vacunados durante aproximadamente 15 minutos después de la administración de Gardasil”.
Actualmente, el Sistema Español de Farmacovigilancia (http://www.agemed.es/ciudadanos/
docs/sefv-ciudadanos.pdf) tiene registradas 103
notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas con el Gardasil®, realizadas tanto
por profesionales sanitarios como por la propia
industria farmacéutica a los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. De éstas, 35 se han
calificado como graves, aunque en su mayoría
no requirieron hospitalización. La notificación
de una sospecha de reacción adversa no implica necesariamente que exista una relación de
causalidad entre el medicamento considerado
sospechoso y el acontecimiento clínico. Por otra
parte, el número y la gravedad de los casos sospechosos entran dentro de lo esperado para un
medicamento que se está administrando a decenas de miles de personas. En España se han
distribuido 1.146.000 dosis de esta vacuna de las
cuales 316.321 lo fueron en el 2007 y 830.000 dosis en el 2008.
Entre los casos comunicados hay 5 con convulsiones. De estos, 2 de ellos responden a un cuadro conocido para ésta y otras vacunas que se
administran en adolescentes y adultos jóvenes,
y que son consecuencia de un síncope (desvanecimiento por bajada de la tensión arterial). Estos
casos se consideran más relacionados con la administración del producto (como con cualquier
administración parenteral) que con el medicamento en sí. En un tercer caso se comunicó una
convulsión que apareció cinco días después de la
administración en una paciente con antecedentes de trastornos neurológicos. Finalmente, se
encuentran los dos casos de las niñas hospitalizadas en la Comunidad Valenciana, que actualmente siguen investigándose tratando de establecer su grado de relación con la vacunación y
la posible existencia de causas alternativas que
expliquen el cuadro clínico.
Tras la comunicación de los casos de la Comunidad Valenciana, la AEMPS ha analizado todos
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
los casos de convulsiones incluidos en la base de
datos Europea de notificación de sospechas de
reacciones (Eudravigilance) y la mayoría están
asociados a síncopes, son transitorios, y ningún
caso ha tenido la gravedad ni el curso clínico de
las niñas de la Comunidad Valenciana. En este
sentido, se debe considerar que estos dos casos
son atípicos respecto a lo que hoy día se conoce con las vacunas frente al virus del papiloma
humano.
Calidad del lote NH52670 de la vacuna
El lote NH52670 corresponde a una identificación de lote de empaquetamiento y procede del
lote de llenado 1647U. El lote 1647U se fabricó
en Octubre de 2007 y de acuerdo con la información que consta en los protocolos de producción
y control cumplía con todas las especificaciones
y controles autorizados. Esta documentación fue
revisada por el Laboratorio Oficial de Control
del Reino Unido (National Institute for Biological
Standards and Control) que realizó los ensayos
requeridos por el “European Directorate for the
Quality of Medicines” para comprobar la adecuada calidad del lote. En base a estas comprobaciones el mencionado laboratorio emitió, con
fecha 25 de Abril de 2008, un certificado de liberación de lote (EC/EEA Oficial Control Authority
Batch Release Certificate) indicando que cumplía
con todos los requisitos de la Farmacopea Europea y de la autorización de comercialización. La
AEMPS recibió los protocolos de producción y
control del lote NH52670 y el correspondiente
certificado de liberación de lote, autorizando la
puesta en el mercado español del lote NH52670,
el 26 de Agosto de 2008.
Tras la recepción de las muestras enviadas desde Valencia se ha realizado una nueva revisión
de los datos de producción y control sin que se
haya encontrado por el momento ninguna anomalía desde el punto de vista de calidad.
El lote consta de 235.861 dosis de las cuales
75.582 se encuentran en España y el resto en varios países europeos (Francia, 83.681 dosis; Alemania, 35.730 dosis; Suiza, 20.050 dosis; Holanda, 13.413; e Italia, 6.408 dosis). Como se ha
mencionado anteriormente, ninguno de estos
países ha comunicado casos similares a los descritos en la Comunidad Valenciana.
Conclusiones
1. Las convulsiones sincopales asociadas a la
administración de las vacunas frente al virus
del papiloma humano están bien descritas.
En la ficha técnica actual se advierte de la
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farmacovigilancia
posibilidad de síncope y en enero de 2009 se
aprobó en la UE reforzar el mensaje.
2. Los casos notificados hasta ahora al Sistema Español de Farmacovigilancia forman
parte de lo esperado para un medicamento
al que se han expuesto decenas de miles
de personas desde su comercialización. En
todo caso, el Sistema Español de Farmacovigilancia, a través de su red autonómica
de centros de farmacovigilancia, coordinados por la AEMPS, mantiene una vigilancia continua de las reacciones adversas
a todos los medicamentos, y evalúa periódicamente todas las señales que se consideran relevantes.
3. Después de realizada la evaluación de los
casos de convulsiones notificados en España y en la Unión Europea, y a la espera
de nuevas informaciones, se puede concluir que los 2 casos comunicados en la
Comunidad Valenciana son atípicos en el
contexto de lo hasta ahora conocido como
posibles reacciones adversas asociadas a
las vacunas frente al virus del papiloma.
Por ello, aunque la estrecha relación temporal entre la administración de la vacuna
y la aparición del cuadro clínico sugiere su
vinculación, es necesario excluir posibles
causas alternativas.
4. Los análisis realizados hasta ahora indican que la calidad del lote NH52670 de
Gardasil® cumple con las especificaciones
técnicas y por el momento no se ha detectado ninguna anomalía.
5. A la vista de los datos actualmente disponibles, y en tanto no se complete la evaluación actualmente en marcha, se concluye que no existe suficiente evidencia
científica para establecer la relación de
causalidad entre la administración de la
vacuna y la aparición de convulsiones severas no sincopales.
Efalizumab (Raptiva)®: suspensión
de comercialización
(Nota informativa de la AEMPS 2009/03, de 19 de febrero de 2009)
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los
profesionales sanitarios de la suspensión de comercialización del medicamento Raptiva®
(efalizumab).
Raptiva® fue autorizado en octubre de 2004
mediante un
procedimiento centralizado europeo para
“el tratamiento
de psoriasis en
placas, crónica,
moderada o grave en pacientes
adultos
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Raptiva® fue autorizado en octubre de 2004
mediante un procedimiento centralizado europeo para “el tratamiento de psoriasis en placas, crónica, moderada o grave en pacientes adultos, en los
que ha fracasado la respuesta, o tienen una contraindicación o intolerancia, a otros tratamientos sistémicos, que incluyen ciclosporina, metotrexato y
PUVA”.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha reevaluado recientemente el balance beneficio/riesgo de Raptiva® en sus indicaciones autorizadas. El motivo de esta evaluación
ha sido la nueva información disponible sobre la
seguridad del medicamento, en particular la no-
1 | Marzo 2009
tificación de tres casos confirmados (dos de ellos
mortales) y uno probable de leucoencefalopatía
multifocal progesiva (LMP) en pacientes que utilizaban efalizumab.
La LMP es una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte.
La conclusión de la evaluación realizada por el
CHMP ha sido que, con la información actualmente disponible, el balance beneficio/riesgo de
Raptiva® es desfavorable, por lo que ha recomendado la suspensión de la comercialización. En
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
farmacovigilancia
En los pacientes en los que se
suspende el tratamiento, se vigilará a criterio
clínico, la aparición de síntomas
neurológicos y
de infección después de la suspensión del mismo. El efecto
sobre el sistema
inmunológico
puede durar entre 8 y 12 semanas.
dicha evaluación se han tenido en cuenta las siguientes consideraciones:
tivos como los inhibidores del factor alfa
de necrosis tumoral (alfa-TNF).
—— Los beneficios de efalizumab son moderados, disponiéndose actualmente de
otras alternativas terapéuticas, no disponibles en el momento de autorizarse
Raptiva®.
Teniendo en cuenta las conclusiones de la
evaluación realizada, las indicaciones de la
AEMPS para los profesionales sanitarios son
las siguientes:
—— Aunque la psoriasis puede llegar a ser
una enfermedad incapacitante por los
problemas psicológicos y sociales que
conlleva, en muy raras ocasiones compromete la vida del paciente.
—— El riesgo de sufrir una LMP, que generalmente tiene un desenlace mortal, no
es aceptable en este tipo de pacientes
tratados con Raptiva®. Además, la introducción de nuevas restricciones en el
uso del medicamento se consideró que
no garantizaría la reducción del riesgo
en la medida que no es posible predecir
en qué pacientes puede aparecer una
LMP.
—— Adicionalmente a la posible aparición
de la LMP, el uso de efalizumab se puede asociar con otras reacciones adversas
graves como síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Miller-Fisher, encefalitis, encefalopatía, meningitis, sepsis e
infecciones oportunistas en pacientes
inmunocomprometidos.
—— No se dispone de información suficiente
que apoye la seguridad y eficacia del uso
de efalizumab en pacientes que no puedan utilizar otros tratamientos alterna-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
—— No deben iniciarse nuevos tratamientos
con Raptiva® a partir del 23 de febrero
de 2009.
—— Debe revisarse el tratamiento de los pacientes que actualmente utilizan el medicamento con objeto de suspender el
tratamiento y de valorar el cambio a otra
alternativa terapéutica.
—— En los pacientes en los que se suspende
el tratamiento, se vigilará a criterio clínico, la aparición de síntomas neurológicos y de infección después de la suspensión del mismo. El efecto sobre el
sistema inmunológico puede durar entre 8 y 12 semanas.
—— Los pacientes actualmente en tratamiento no deben suspender la administración
del medicamento sin consultar previamente con su médico, con el que deben
concertar una consulta para la valoración
de la alternativa más adecuada.
La EMEA ha publicado una nota de prensa y
un documento de preguntas y respuestas (www.
emea.europa.eu) y ha remitido a la Comisión de
la UE la recomendación de suspensión de comercialización de Raptiva® para su adopción mediante la correspondiente decisión.
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farmacovigilancia
Seguridad de la vacuna frente al virus
del papiloma humano Gardasil®:
revisión en europa
(Nota informativa de la AEMPS 2009/04, de 19 de febrero de 2009)
Adicionalmente a la evaluación llevada a cabo por la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS) y a requerimiento de esta Agencia tal y como se indicaba
en la nota informativa 2009/02, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de
la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y su Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia
(PhVWP) han revisado la información disponible de los casos de convulsiones notificados en
Europa.
El balance
beneficio/riesgo
de Gardasil®
se mantiene
favorable
Dicha evaluación se ha centrado en los dos casos españoles que motivaron la alerta, así como
en la identificación de casos notificados de convulsiones que puedan tener características similares, en las posibles causas alternativas diferentes a la vacunación, en la plausibilidad biológica
de la relación entre la vacunación y la aparición
de convulsiones no relacionadas con síncope y
en la información disponible sobre la calidad del
lote de las vacunas administradas.
Las conclusiones del CHMP, coincidentes con
las publicadas por la AEMPS, han sido las siguientes:
—— Los movimientos tónico-clónicos asociados con síncope constituyen una reacción adversa conocida para Gardasil®.
Por ello, el CHMP considera que se debe reforzar la información a este respecto en la ficha técnica del medicamento,
indicando que la aparición de síncope
puede acompañarse de este tipo de convulsiones.
—— No se han notificado en la Unión Europea casos similares a los dos que han
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motivado la alerta en España y la revisión de la información disponible actualmente no sugiere una relación causal con la administración de la vacuna.
El balance beneficio/riesgo de Gardasil®
se mantiene favorable.
—— La vacunación con Gardasil® debe continuar de acuerdo con los programas
nacionales de vacunación de los Estados
Miembros.
El CHMP ha requerido al Titular de la Autorización de Comercialización información adicional sobre el análisis del lote utilizado y una
revisión de los casos notificados a nivel mundial
con objeto de averiguar la existencia de casos similares a los ocurridos en España. La AEMPS
comunicará a los profesionales sanitarios cualquier nueva información relevante sobre la seguridad de la vacuna frente al virus del papiloma humano.
Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas
al Centro Autonómico de Farmacovigilancia
correspondiente.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
CASOS FARMACOTERÁPICOS
Paciente con dispepsia, disfagia
a sólidos y pérdida de peso
Esther Martín Aurioles, Mª Teresa Fernández Gámez, José A. González
Correa*, José P. de la Cruz Cortés*.
La medicina basada en pruebas, un hecho incontestable en nuestros días,
sigue valorando la implicación de los medicamentos, como causa directa de un
determinado proceso, con cierta indolencia. Resultaría conveniente reactivar
la consideración de la posible implicación de los medicamentos dentro del
diagnóstico diferencial de determinadas enfermedades.
Descripción del caso:
Motivo de consulta (25/07/2008): mujer de 55
años diagnosticada de hernia de hiato, con ecografía en mes de marzo que descarta patología
vesicular, que acude a su médico de atención primaria por dispepsia, sensación de bolo relacionado con disfagia a sólidos y pérdida de peso.
Antecedentes familiares:
—— padre: fallecido a los 75 años de edad por
ACV
—— madre: fallecida a los 75 años por IAM
—— hermano: fallecido a los 57 años por
IAM
—— hermana 52 años: sin patología de interés
—— hijo 33 años. Esquizofrenia
—— hija 32 años: no enfermedades conocidas
—— hijo 17 años: no enfermedades conocidas
Esther Martín
Aurioles, Mª Teresa
Fernández Gámez, José
A. González Correa*,
José P. de la Cruz
Cortés*.
Unidad de Gestión
Clínica “Miraflores de
los Ángeles”, Distrito
Sanitario Málaga. *Dpto.
Farmacología, Facultad de
Medicina de Málaga.
Coordinado por
José A. González Correa
Dpto. de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de Málaga.
c.e.: [email protected]
Ambiente familiar: la paciente convive con sus
dos hijos varones. No convive con su pareja (separada en dos ocasiones). Uno de los hijos padece esquizofrenia, sin tratamiento por negativa
del paciente. El puntuación en el test de Apgar
familiar es de 6 (cuestionario autoadministrado
de cinco preguntas cerradas para evaluar la función familiar, cada pregunta se puntúa de 0 a 2
sobre una escala de Likert, obteniéndose en total un índice de 0 a 10. Los puntos de corte son
los siguientes: a) Normofuncional: 7 - 10 puntos; b) Disfuncional leve: 3 – 6 y c) Disfuncional
grave: 0- 2)).
Antecedentes personales:
—— alergias: cloranfenicol
—— hábitos tóxicos: fumadora 40 paq/año
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
—— intervenciones quirúrgicas: fractura
húmero izquierdo
—— Bronquiectasias, neumonías de repetición
—— Diagnosticada en el año 1998 de hernia de hiato (mediante tránsito gastroduodenal) y en tratamiento con omeprazol, buscapina y fluoxetina.
—— Posteriormente en el año 2003 acude a
su médico de atención primaria por
posible sintomatología ansioso-depresiva (que relaciona con la difícil convivencia con su hijo esquizofrénico) por
lo que se instaura tratamiento con alprazolam (1 mg/12horas) y zolpidem
(10 mg/24horas).
—— En el mes de agosto del año 2007 se le
diagnostica en consulta de atención
primaria de taquiarritmia y se deriva a
cardiología, que pauta tratamiento con
bisoprolol y revisa durante 10 meses a
la paciente finalizando el seguimiento
por su parte en Junio de 2008.
Exploración física:
—— Consciente, orientada, colaboradora, normocoloreada, bien hidratada. Afebril.
Eupneica. Peso: 75 kg. TA: 130/85
—— Cabeza y cuello: exploración normal, incluida exploración de pares craneales.
—— Tórax: auscultación cardiopulmonar:
murmullo vesicular conservado, tonos
cardíacos rítmicos y regulares, no soplos
audibles.
—— Abdomen: exploración normal.
—— Extremidades inferiores: no edemas, pulsos pedios palpables.
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casos farmacoterápicos
Impresión diagnóstica:
Nuestra paciente aqueja varios síntomas: dispepsia, disfagia y como consecuencia hiporexia y
pérdida de peso. Antecedentes de hernia de hiato
y síntomas ansioso-depresivos. Estableceremos
diagnóstico diferencial de dispepsia y disfagia,
con especial énfasis en las causadas por el consumo de medicamentos.
Nuestra
paciente
aqueja varios
síntomas:
dispepsia,
disfagia
y como
consecuencia
hiporexia
y pérdida
de peso.
Antecedentes
de hernia
de hiato y
síntomas
ansiosodepresivos.
Causas de dispepsia orgánica
—— Causas gastrointestinales más comunes
—— Úlcera péptica (úlcera gástrica, úlcera duodenal)
—— Diversos medicamentos: AINE, hierro, digoxina, teofilina, eritromicina, potasio,
etc.
—— Causas gastrointestinales poco comunes
—— Cáncer gástrico
—— Colelitiasis
—— Pacientes diabéticos con gastroparesia y/o
dismotilidad gástrica
—— Isquemia mesentérica crónica
—— Pancreatitis crónica
—— Cáncer de páncreas
—— Cirugía gástrica
—— Patología del tracto digestivo inferior (p.
ej., cáncer de colon)
—— Obstrucción parcial del intestino delgado
—— Enfermedades infiltrativas del estómago o
del intestino grueso (enfermedad de Crohn,
gastritis eosinofílica, sarcoidosis)
—— Enfermedad celíaca
—— Cáncer de hígado
—— Causas no gastrointestinales poco comunes
—— Trastornos metabólicos (uremia, hipocalcemia, hipotiroidismo)
—— Síndromes de la pared abdominal.
Se confirma
la patología
hiatal, se
establece
infección
por HP,
resultando
el resto de
pruebas
normales
|
volumen
c) perfil hepático: GGT 43 U/L, FA 97
U/L, GOT 36U/L, GPT 52 U/L, bilirrubina total: 0,6 mg/dl, ferritina 300 ng/ml,
haptoglobina normal. Marcadores hepáticos: HBsAg: negativo, AntiHBs negativo, antiHBc positivo, antic virus hepatitis
C negativo;
d) Marcadores tumorales (valores dentro
de la normalidad): CA125 22,2 U/mL,
CA19.9 17,1 U/mL, C.E.A. 1,32 U/mL, alfafetoproteína 1 ng/ml, ANA negativo,
sangre oculta en heces negativa
—— TSH, cortisol, ACTH, gastrina, todo dentro de la normalidad, calprotectina fecal
88 mg/L
Gastroscopia: esófago: calibre, movilidad y morfología normal, transición mucosa regular a 2 cm
del hiato aumentado de tamaño. No lesiones del
saco herniario. Por encima unión gastro-esofágica anillo concéntrico liso y uniforme. Estómago:
pliegues y mucosas no alteradas a nivel de fundus, cuerpo y antro. Duodeno: hernia hiato anillo schaztki.
Test de Ag en heces para Helicobacter pylori:
positivo
Dado que la paciente está siendo atendida en un
Centro de Salud, se aplica algoritmo diagnóstico
sobre dispepsia y disfagia (este algoritmo interrelaciona la asistencia primaria y la especializada,
ver esquemas 1 y 2).
Evolución del peso desde el inicio del seguimiento:
Aplicado el algoritmo anteriormente mencionado, se eleva interconsulta a especialista en digestivo y medicina interna. Éstos profesionales valoran
la situación y solicitan una serie de pruebas complementarias, que se recogen a continuación:
7
b) bioquímica: glucosa 86 mg/dl, urea 19
mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, acido úrico
4,3 mg/dl, K+ 4,1 mEq/l, Na+ 140 mEq/l,
hierro 62 µg/dl, LDH 160 U/L, colesterol
257 mg/dl,
Además de causas orgánicas, debido a la situación personal y familiar de la paciente habrá que
valorar la posibilidad de la existencia de factores
psicológicos que puedan estar provocando estos
síntomas.
—— Análisis hematimétrico y bioquímico:
a) hemograma: hematíes: 4,77 millones,
hemoglobina 14 mg/dl, hematocrito
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43%, plaquetas 309,00 x 103, leucocitos
7,0 x 103, neutrófilos 41%. VSG 24mm,
Hemostasia dentro de la normalidad,;
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1 | Marzo 2009
TC de abdomen (con y sin contraste): sin alteraciones significativas.
Fecha
Peso
IMC
17/08/07
90 kg
33,46
25/07/08
75kg
25,8
20/08/08
71kg
26
16/10/08
66 kg
24
En definitiva, se confirma la patología hiatal,
se establece infección por HP, resultando el resto
de pruebas normales. La tórpida evolución de los
síntomas hace que no se descarten otras pruebas
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
casos farmacoterápicos
complementarias, incluida colonoscopia. Realizada ésta, la exploración no aporta hallazgos significativos, se toma biopsia intestino delgado (AP hiperplasia linfoidea) y una lesión polipoidea de 0.9
cm en colon descendente que se extirpa (informe
de A.P. adenoma tubular).
La paciente,
tras las
pruebas
realizadas,
recibe
tratamiento
erradicador
de HP
durante 1
semana con
omeprazol,
claritromicina
y amoxicilina
El psiquiatra
considera
que lleva
demasiados
años tomando
alprazolam,
teoría que
convence a
la paciente,
y se decide
disminuir la
medicación
Evolución:
La paciente, tras las pruebas realizadas, recibe
tratamiento erradicador de HP durante 1 semana
con omeprazol, claritromicina y amoxicilina.
Se mantiene el tratamiento habitual, salvo intento en dos ocasiones de retirada de alprazolam.
En la primera ocasión, tras consulta con el psiquiatra, éste retira alprazolam e inicia tratamiento con
mirtazapina. Al cabo de una semana, la paciente
acude a consulta. Refiere mucho nerviosismo y dificultad para dormir. Advertida que la causa ha sido la retirada brusca de alprazolam, se reinstaura
tratamiento (0,5 mg/12 h). Continúa con molestias
digestivas, afirma que ha mejorado pero se provoca el vómito 2 horas tras la ingesta porque le mejora los síntomas, la sensación de bolo ha disminuido, aunque continúa la disfagia a sólidos.
Tras acudir de nuevo a consulta, transcurridas
dos semanas, refiere sintomatología depresiva.
Aplicado el test de Goldberg (puntuación coincidente con patología depresiva) se decide realizar
nueva interconsulta con psiquiatría. El psiquiatra
considera que lleva demasiados años tomando alprazolam, teoría que convence a la paciente, y se
decide disminuir la medicación con la siguiente
pauta decreciente: 1 mes 0,5 mg/12 horas, 2 meses
0,25/12 horas días alternos. Además prescribe tratamiento con dogmatil, tratamiento que la paciente se niega a tomar.
Transcurridos dos meses, la paciente acude nuevamente al Centro de Salud. Refiere que lleva 8
días sin vomitar (aunque siente temor a comer,
motivo por el que ingiere principalmente líquidos,
concretamente manzanilla y tila), continúa la sensación de bolo pero ya no le impide la deglución.
Discusión:
Descartada patología orgánica, salvo la hernia
de hiato, es necesario buscar otras causas que expliquen la sintomatología de la paciente. Encontramos que la paciente lleva recibiendo durante
bastante tiempo alprazolam. La literatura, que no
la ficha técnica del producto, señala a esta benzodiacepina como relajante del esfínter esofágico inferior, lo que causaría reflujo gastroesofágico con
la consiguiente alteración del epitelio esofágico (1).
Aun más, artículos recientes señalan la posibilidad de aparición de adenocarcinoma esofágico relacionado con el reflujo provocado por sustancias
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
que actúan como relajantes del esfínter esofágico
inferior (2).
Por tanto, la situación de la paciente requiere la
valoración de la influencia de alprazolam sobre
la sintomatología digestiva referida. Además, de
la consideración de que la larga utilización, unida a otros factores, pueda condicionar cambios en
el epitelio esofágico conducentes a la aparición de
una neoplasia (aspecto descartado en el momento
actual en nuestra paciente a tenor de los resultados
de las pruebas realizadas).
Entre los fármacos relacionados con reflujo gastroesofágico la literatura recoge los siguientes (1, 2):
——
——
——
——
——
——
——
Nitroglicerina
Calcio-antagonistas
Aminofilina
Agonistas beta-adrenérgicos
Anticolinérgicos
Antidepresivos
Benzodiacepinas
Si planteamos la dispepsia y disfagia de causa
farmacológica, identificaremos el alprazolam como medicamento sospechoso.
La administración de benzodiacepinas reduce la
presión del esfínter esofágico inferior, lo que permitiría la aparición de reflujo, fundamentalmente
durante el sueño.
Desde un punto de vista práctico podríamos
enumerar tres criterios de imputabilidad en cuanto a la inducción de dispepsia-disfagia de causa
farmacológica:
—— Aparición de la sintomatología durante
el transcurso de la administración de alparazolam (tratamiento de larga duración). Necesidad de tiempo para la aparición de sintomatología relacionada con
el reflujo esofágico, como causas de la
dispepsia y disfagia que refiere la paciente.
—— Disminución de la sintomatología cuando se retira de forma brusca (aunque
durante poco tiempo, ya que es necesario su reintroducción a causa de aparición de sintomatología por privación) el
alprazolam.
—— Disminución importante de la sintomatología transcurridos dos meses tras la reducción gradual de la dosis de alprazolam.
Por tanto, desde el punto de vista de la imputabilidad, señalaríamos la causalidad entre alprazolam y dispepsia-disfagia (puntuación de
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casos farmacoterápicos
Esquema 1
Esquema 2
*Síntomas persistentes: al menos una cuarta parte del día durante las últimas 4 semanas.
**Síntomas de alarma: pérdida de peso significativa no intencionada, vómitos recurrentes, disfagia, sangrado digestivo,
masa abdominal palpable.
ERGE: enfermedad reflujo gastroesofágico
SII: síndrome intestino irritable
ITC: interconsulta
10, de acuerdo con el algoritmo de imputabilidad
del Sistema Español de Farmacovigilancia) como
“definida” (Relación temporal entre la administración del fármaco y el signo o síntoma. El síntoma o signo desaparece al suspender el fármaco
y reaparece al administrarlo nuevamente. El síntoma o signo se ha asociado con anterioridad y
no puede ser explicado por la enfermedad del paciente, enfermedades asociadas o por otros medicamentos o tratamientos).
Conclusión:
La medicina basada en pruebas, un hecho incontestable en nuestros días, sigue valorando la
implicación de los medicamentos, como causa directa de un determinado proceso, con cierta indolencia. Resultaría conveniente reactivar la consideración de la posible implicación de los medicamentos dentro del diagnóstico diferencial de determinadas enfermedades.
BIBLIOGRAFÍA
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2. Fass R, Quan SF, O’Concor GT, Ervin A, Iber C.
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica
ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS
La asociación de un IECA y un calcioantagonista es más eficaz para reducir
las complicaciones cardiovasculares en
pacientes hipertensos
Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al for the ACCOMPLISH trial investigators.
Benazeprilo plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in HighRisk Patients
N Engl J Med 2008;359: 2417-28.
La hipertensión arterial es uno de los principales factores de riesgo asociados a
enfermedad cardiovascular y enfermedad renal. Está claramente demostrado que
la reducción de la presión arterial con diferentes tipos de fármacos disminuye
la morbimortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos, pero todavía existen
dudas sobre cual es el tratamiento más adecuado. De hecho, en un gran número
de pacientes se requiere la asociación de dos o más fármacos antihipertensivos
para conseguir un control adecuado de la presión arterial. Por este motivo, en los
principales ensayos clínicos realizados para comparar dos fármacos antihipertensivos
es frecuente que se hayan asociado otros fármacos, lo que dificulta la interpretación
de los efectos de cada fármaco por separado.
La mayoría de
los pacientes
requiere una
combinación de
fármacos antihipertensivos
Coordinado por
Francisco Abad Santos
Servicio de Farmacología
Clínica. Hospital Universitario
de La Princesa
C/ Diego de León, 62 9ª pl
28006 - Madrid
c.e.: [email protected]
El tratamiento inicial con una combinación
de fármacos antihipertensivos es recomendado, tanto por el séptimo informe de JNC (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure) como por las guías europeas, cuando
es necesario reducir la presión arterial más de
20/10 mmHg. Las guías de JNC7 recomiendan
que se incluya un diurético tiazídico en las combinaciones de fármacos, pero también se deben
tener en cuenta otras combinaciones que han
demostrado beneficio aditivo en estudios con
pocos pacientes, como la asociación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina
(IECA) y un calcio-antagonista.
Dado que la mayoría de los pacientes requiere una combinación de fármacos antihipertensivos, parece razonable evaluar cual de las posibles combinaciones es más eficaz, y éste fue el
objetivo del estudio ACCOMPLISH (acrónimo
de “Avoiding Cardiovascular Events through
Combination Therapy in Patients Living with
Systolic Hypertension”). La hipótesis del estudio era que la combinación de un IECA (benazeprilo) y un calcio-antagonista (amlodipino)
era mejor que la asociación del mismo IECA con
un diurético (hidroclorotiazida).
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado y
doble ciego, realizado en Estados Unidos y los
países nórdicos, en el que se incluyeron 11.506
pacientes mayores de 55 años con hipertensión
(presión arterial sistólica >160 mmHg) que presentaban alto riesgo de eventos cardiovasculares: el 23% tenían antecedentes de infarto de
miocardio previo, el 11% de ingreso por angina
inestable, el 13% de ictus y el 60% eran diabéticos. La edad media fue de 68 años, el 60% eran
hombres, el 83% de raza blanca y el 12% de raza negra, y casi la mitad presentaban obesidad
(índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2).
El 97% estaban recibiendo tratamiento con fármacos antihipertensivos (más del 70% con dos
o más fármacos), que se interrumpieron antes
de empezar el tratamiento del estudio; sin un
periodo de lavado los pacientes se asignaron
aleatoriamente a recibir benazeprilo más amlodipino o benazeprilo más hidroclorotiazida administrados en una sola cápsula al día. El tratamiento empezó con 20 mg de benazeprilo más 5
mg de amlodipino o 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día. En ambos grupos se aumentó la dosis a 40 mg al día de benazeprilo 1 mes
después de la aleatorización. Posteriormente la
dosis de amlodipino se podía aumentar a 10
mg y la dosis de hidroclorotiazida a 25 mg para
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ensayos clínicos comentados
Tabla 1: Incidencia de morbimortalidad cardiovascular en los dos grupos de tratamiento del estudio ACCOMPLISH
Benazeprilo-amlodipino
Benazeprilohidroclorotiazida
(n = 5744)
(n = 5762)
Parámetro primario de morbimortalidad
cardiovascular 9,6%
Muerte de causa cardiovascular 1.9%
Riesgo relativo
(IC95%)
p
11,8%
0,80 (0,72-0,90)
<0,001
2.3%
0,80 (0,62-1,03)
0,08
Infarto de miocardio (mortal o no)
2,2%
2,8%
0,78 (0,62-0,99)
0,04
Ictus (mortal o no) 1,9%
2,3%
0,84 (0,65-1,08)
0,17
Ingreso por angina inestable
0,8%
1,0%
0,75 (0,50-1,10)
0,14
Revascularización coronaria
5,8%
6,7%
0,86 (0,74-1,00
0,04
Mortalidad total
4,1%
4,5%
0,90 (0,76-1,07)
0,24
Ingreso por insuficiencia cardiaca congestiva
1,7%
1,7%
1,04 (0,79-1,38)
0,77
Análisis del parámetro primario en diferentes subgrupos
Hombres
Mujeres
Edad >70 años
Pacientes diabéticos
10,6%
8,1%
11,0%
8,8%
13,1%
9,7%
13,8%
11,0%
0,80 (0,69-0,91)
0,83 (0,68-1,01)
0,79 (0,67-0,93)
0,79 (0,68-0,92)
0,001
0,06
0,004
0,003
Pacientes no diabéticos
10,8%
12,9%
0,82 (0,69-0,97)
0,02
En este estudio
se observa la
superioridad de
la combinación
de un IECA con
un calcio-antagonista frente a
la combinación
de un IECA con
un diurético
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conseguir reducir la presión arterial por debajo
de 140/90 mmHg, o 130/80 mmHg en pacientes
diabéticos o con enfermedad renal. Si aún así no
se alcanzaba el control de la presión arterial se
podía añadir otros antihipertensivos de grupos
farmacológicos diferentes (beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes, clonidina o espironolactona). En
los dos grupos se alcanzó un buen control de la
hipertensión, aunque en el grupo de benazeprilo-amlodipino se alcanzó una reducción ligeramente mayor de la presión arterial después
del ajuste de dosis (131.6/73.3 mmHg frente a
132.5/74.4 mmHg). Se consiguió el control de la
hipertensión en el 75,4% de los sujetos del grupo de benazeprilo-amlodipino y en el 72,4% del
grupo de benazeprilo-diurético, aunque el 32%
de los pacientes necesitaron añadir fármacos antihipertensivos comercializados.
ne una reducción del riesgo relativo de un 20% y
un beneficio absoluto de evitar 22 episodios cardiovasculares por cada 1000 pacientes tratados
con benazeprilo-amlodipino. Se observó un beneficio similar para cada uno de los parámetros
analizados de forma independiente y en todos
los subgrupos analizados (ver tabla 1), aunque
en algunos casos no se alcanzó la significación
estadística por insuficiente poder estadístico. No
se encontraron diferencias en la incidencia de ingreso por insuficiencia cardiaca congestiva.
La variable principal fue el parámetro combinado de muerte por causa cardiovascular, infarto
de miocardio, ictus, ingreso por angina, parada
cardiaca que requiere resucitación, y revascularización coronaria. El estudio se terminó de forma precoz porque después de un seguimiento
medio de 36 meses ya se había alcanzado el límite estadístico especificado en el protocolo. Al
final del estudio, un número menor de sujetos
del grupo de benazeprilo-amlodpino alcanzó
alguno de estos eventos (9,6%) que en el grupo
de benazeprilo-diurético (11.8%), lo que supo-
En este estudio se observa la superioridad de la
combinación de un IECA con un calcio-antagonista frente a la combinación de un IECA con un
diurético, lo cual no significa que los diuréticos
no sean eficaces y no puedan ser de elección en
algunos pacientes. De hecho ya han demostrado
su eficacia en un gran número de estudios y en
el estudio ALLHAT el amlodipino produjo unos
resultados similares a la clortalidona, un diurético más potente que la hidroclorotiazida. Una limitación del estudio ACCOMPLISH puede ser
que se utiliza una dosis relativamente baja de hi-
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La incidencia de efectos adversos fue similar
a la que se había descrito previamente con estos fármacos. Interrumpieron el tratamiento por
acontecimientos adversos el 13,4% del grupo de
benazeprilo-amlodipino y el 14,3% del grupo de
benazeprilo-diurético.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
ensayos clínicos comentados
Debemos tener
en cuenta que
los ensayos clínicos evalúan el
beneficio de los
fármacos a nivel poblacional,
pero es posible
que a nivel individual haya
pacientes que
obtengan más
beneficio de
unos fármacos
que de otros
droclorotiazida (25 mg) y tal vez dosis superiores
podrían haber alcanzado mayor eficacia. Además, la combinación basada en diuréticos puede
no ser el tratamiento óptimo para pacientes diabéticos, aunque los resultados son similares en
diabéticos y no diabéticos.
El beneficio de algunos fármacos antihipertensivos puede ir más allá del simple efecto hipotensor. Por ejemplo, en estudios experimentales se ha observado que el amlodipino aumenta la disponibilidad de óxido nítrico en el
endotelio vascular y este efecto se potencia en
presencia de benazeprilo. Además, en algunos
estudios en humanos se ha visto que la asociación de amlodipino y benazeprilo parece reducir de forma sinérgica la hipertrofia del ventrículo izquierdo y la rigidez arterial. Estos efectos
adicionales no son producidos por los diuréticos
y podrían explicar las diferencias de eficacia en
morbimortalidad.
En definitiva, en este ensayo clínico se demuestra que la asociación de benazeprilo-amlodipino fue más eficaz que la combinación benazeprilo-hidroclorotiazida para reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes hiper-
tensos de alto riesgo. Estos resultados sugieren que la combinación benazeprilo-amlodipino
puede ser una buena estrategia inicial para el
tratamiento de los pacientes hipertensos de alto riesgo y debemos replantearnos si los diuréticos deben seguir siendo una opción de primera
línea para todos los pacientes. Es posible que los
beneficios sean similares con la combinación de
otros IECA con otros calcio-antagonistas. De todos modos, lo más importante es conseguir un
control adecuado de la presión arterial, y posiblemente sea menos importante con que fármacos
lo conseguimos.
Debemos tener en cuenta que los ensayos clínicos evalúan el beneficio de los fármacos a nivel
poblacional, pero es posible que a nivel individual haya pacientes que obtengan más beneficio
de unos fármacos que de otros. Nos empeñamos
en saber cual es el fármaco más eficaz en todos
los pacientes y lo más probable es que cada fármaco sea el más eficaz para algunos subgrupos
de pacientes que deberíamos saber identificar.
Esperemos que en un futuro próximo se desarrollen pruebas farmacogenéticas que nos ayuden a
elegir el fármaco (o la asociación de fármacos)
más adecuado para cada paciente individual.
La mayoría de las ideas fundamentales en la
ciencia son esencialmente sencillas y, por regla
general pueden ser expresadas en un lenguaje
comprensible para todos.
Albert Einstein
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
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HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA ESPAÑOLA
Historia de ESTEVE, un grupo químicofarmacéutico internacional
Eugeni Sedano
Cuando el Premio Nobel de Medicina
Alexander Fleming visitó el Estado Español
en 1948, entre el grupo de personalidades que
pidió conocer figuraba el Dr. Antoni Esteve. En
1944 aquel director de un pequeño laboratorio
farmacéutico, en el contexto de un país hundido y sólo contando con un migrado equipamiento técnico, había sido capaz de fabricar
penicilina.
Dr. Eugeni Sedano
Director de Relaciones
Institucionales ESTEVE
Antoni Esteve i Subirana (1903-1979) provenía de una saga de farmacéuticos, cuyos orígenes
se remontan a 1787, año en que Tomàs Esteve i
Gabanyac abrió la primera farmacia en Manresa. Seis generaciones más tarde el Dr. Esteve y la
empresa que creó son un buen ejemplo de la evolución de la profesión farmacéutica en Cataluña,
de un talante abierto al progreso científico e inquieto en el terreno cultural.
Dr. Cristóbal de los Ríos
Instituto Teófilo Hernando.
Dpto. de Farmacología
y Terapéutica. Facultad de
Medicina. Universidad
Autónoma de Madrid.
Av. Arzobispo Morcillo 4.
28029 Madrid.
c.e. [email protected]
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Desde 1929, en el que se hizo cargo del establecimiento, su inquietud investigadora lo llevó a invertir muchas horas de estudio y dedicación para sintetizar y desarrollar productos que
hasta aquel momento sólo estaban disponibles
en nuestro país gracias a las importaciones. En
1931 consiguió las primeras especialidades vitamínicas modernas en España (vitaminas A y
D, en los preparados Esterocal y Esterosol) y en
1937 realizó la síntesis y la producción industrial
de la primera sulfamida Amido-Sulfol. Gracias
a estos avances, en 1944 los Laboratorios Dr.
Esteve registraban la nueva especialidad farmacéutica llamada Leuco-tiazol. En 1954, diez
años después de la obtención de la mítica penicilina, fue capaz de exportar el primer medicamento íntegramente desarrollado en España, el
antihemorrágico 101, al que le seguiría el Hemo
141. En 1959, las investigaciones en la especiali-
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historia de la farmacología española
de diversas especialidades farmacéuticas publicitarias.
dad de los hemostáticos del Dr. Esteve alcanzaron proyección internacional. El Etamsilato (conocido en todo el mundo bajo las marcas Dycinone, Dycinene y Altodor) se extendió por Europa, América latina y Japón.
El Dr. Antoni
Esteve no sólo
destacó como
investigador
sino también
como promotor
de la ciencia en
nuestro país
Más de 3.000
colaboradores,
más de 350
investigadores,
en la raya de
800 patentes,
demuestran
la solidez del
Grupo
El Dr. Antoni Esteve no sólo destacó como investigador sino también como promotor de la
ciencia en nuestro país. Publicó un gran número
de trabajos científicos, fruto de la pregona vocación investigadora que sintió a lo largo de toda su
vida. Fue nombrado Vicepresidente de la Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares
y presidente de la Asociación de Farmacología
de la Real Academia de Farmacia de Barcelona.
También hay que remarcar que en 1952 el amor a
la ciencia y a su pequeño país lo impulsó a presidir, en plena clandestinidad, la Sección de Ciencias del Instituto de Estudios Catalanes.
También era un hombre con visión empresarial, como lo demuestran unos cuantos hitos significativos. En 1953, la creación de la división de
Salud Animal, Veterinaria Esteve, y en 1966 la
puesta en marcha de Esteve Química (EQ Esteve) dedicada al desarrollo, la fabricación y la comercialización de principios activos farmacéuticos exportados a todo el mundo. En 1974 tomó la
determinación de abarcar otro terreno altamente
competitivo, el de la dermofarmacia. Junto con
Antonio Puig, S.A. estableció la joint venture
Laboratorios Isdin, constituida al 50% con este
grupo. Actualmente, Laboratorios Isdin es líder
en su sector y cuenta, entre otros, con un abanico de productos, minoritarios en aquella época,
pero imprescindibles en la actualidad: los protectores solares o fotoprotectores. La audacia, visión
de futuro y valentía empresarial del Dr. Esteve
fueron excepcionales en los tiempos de la fundación de la compañía Isdin.
En aquella misma época adquirió Laboratorios Pen, S.A, dedicados a la comercialización
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
En el año 1979 murió Antoni Esteve i Subirana,
dejando una empresa que en 1981 era la abanderada del sector farmacéutico español. Había
llegado el momento del relevo generacional. La
sexta generación de farmacéuticos de la familia
Esteve se disponía a continuar el proyecto empresarial. Josep Esteve i Soler sucedió a su padre
en la Dirección de la compañía y ocupó la Presidencia del Grupo; acompañado por sus hermanos Joan como Vicepresidente, Montserrat con el
cargo de Administradora del Grupo y Joaquim
Targa como Administrador y 1º Ejecutivo del
Grupo. Los Esteve se encontraban guiando un
caballo ganador dentro del ámbito de la salud.
Haciendo suyas las mismas inquietudes que su
padre, treinta años después, continúan en el liderazgo de la carrera con el mismo espíritu que
el fundador.
Las cifras son concluyentes. Más de 3.000 colaboradores, más de 350 investigadores, en la raya
de 800 patentes, demuestran la solidez del Grupo. Cada año salen de sus fábricas cerca de 100
millones de cajas de medicamentos, entre comprimidos, cápsulas, píldoras, cremas, pomadas,
supositorios, óvulos, suspensiones, etc. En eso
hay que añadir la producción anual de casi de
600 toneladas de principios activos farmacéuticos destinados a los laboratorios más exigentes
de aquí y de todo el mundo.
Otros hechos y datos destacables en su evolución son la entrada en funcionamiento, en 1983,
de la nueva planta de fabricación de principios
activos de Esteve Química en Celrà (Gerona).
En esta planta de química fina de vanguardia
se llevan a cabo las últimas fases del proceso de
producción, con “salas limpias” que ofrecen una
garantía total de calidad dentro de las normas
internacionales más exigentes, a la vez que confieren a la actividad un importante valor añadido. En el 2004 se amplió esta planta con la inauguración de nuevas instalaciones productivas.
Consecuencia del impulso empresarial y la
pasión por la investigación, el 1986 Esteve fue
incluida en el Primer Plan de Fomento de la Investigación en las Industrias farmacéuticas y le
fue concedida la calificación de empresa excelente. En 1988 se puso en marcha la división
dedicada a la comercialización de diversas especialidades farmacéuticas publicitarias o OTC
(productos que no necesitan prescripción médica). En 1989 se puso en marcha la división dedicada a la comercialización de productos de uso
hospitalario.
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historia de la farmacología española
En 1992 fue un año decisivo en la internacionalización del Grupo. Se inauguró una planta
industrial en México para la producción de principios activos. Este centro en México debía servir
de plataforma para el abordaje del mercado único
norteamericano (NAFTA) que en esos momentos se estaba gestando. En estos momentos la
compañía mexicana está suministrado producto
a toda la zona norteamericana, europa y al propio país, México.
El mismo año también se inauguró oficialmente la planta farmacéutica de productos acabados, situada en Martorelles (Barcelona), una
de las más modernas de Europa y la joya de la corona de la compañía. Cuenta con los más sofisticados procesos de producción gracias a un equipamiento tecnológico de vanguardia.
El 1994 Esteve Farma Lda. (Portugal) inició
sus operaciones comerciales, representando la
actividad farmacéutica de Esteve en Portugal y
gestionando los productos de uso hospitalario y
vacunas..
Los herederos
de Antoni
Esteve y
Subirana han
conseguido
crear un grupo
multinacional
con presencia
en más de
sesenta países
Un hito importante en la internacionalización
del Grupo se produjo el año 2000, cuando se estableció una joint venture con el Huadong Medicine Group, una de las empresas farmacéuticas
líderes en China (Zhejiang Huayi Pharmaceutical, Co. Ltd). El éxito conseguido con esta primera iniciativa propició que en 2005, Esteve formalizara una nueva Joint-Venture en China. En
estos momentos está en proceso de construcción
la segunda planta productiva en este país que
operará bajo el nombre de Esteve Huayi Pharmaceutical. Estas dos joint-ventures se dedican
a la producción y comercialización de principios
activos tanto para el mercado asiático como el internacional.
Esteve, como grupo empresarial, ha sido capaz de crear una sólida estructura comercial en
el mercado español, portugués, italiano, y más
recientemente turco y alemán y, todavía más, de
llegar a todo el mundo, directamente o por medio de licenciatarios y distribuidores. Los herederos de Antoni Esteve y Subirana han conseguido crear un grupo multinacional con presencia a más de sesenta países.
en el crecimiento de la compañía. Esteve, desde
sus orígenes, ha considerado el desarrollo propio
como la principal fuente de crecimiento y de valor añadido del Grupo.
El año 2004, el del 75º aniversario de la fundación de la empresa, el Grupo obtuvo una serie
de reconocimientos públicos que habían empezado en el 2002 con el premio “Príncipe Felipe”
a la Competitividad Empresarial en la categoría
de gran empresa, otorgado por los Ministerios
de Economía y de Ciencia y Tecnología. La Generalitat de Catalunya le concedió el Premio a la
Calidad. Pero un galardón todavía más significativo culminaba el brillante palmarés de 75 años
dedicados a un sector industrial que se caracteriza por el alto valor añadido de sus productos.
Esteve recibía el reconocimiento como una de
las mejores empresas para trabajar del Best Place tono Work Institute. Basándose en variables
como la credibilidad, el respeto, el trato justo, el
orgullo de pertenencia y el compañerismo, le ha
concedido el premio especial de Innovación en
Recursos Humanos a la “Mejor Práctica en la
Gestión del Aprendizaje”, para el “Projecte Oz”,
que es el programa de formación permanente a
todos los empleados de la compañía, situándola
en la sexta posición de un ranking que registraba las 100 mejores empresas para trabajar en el
Estado Español.
En el 2005 se produjo un relevo generacional,
donde los nietos del fundador asumieron la Gerencia del Grupo (Antoni y Albert Esteve). Los
continuadores del proyecto empresarial han sabido mantener el espíritu del fundador. En este sector son habituales los casos de empresas
pequeñas y medias que han acabado absorbidas
por empresas extranjeras o diluidas en fusiones,
aparentemente inevitables, para conseguir mayor competitividad. Parece un destino ineludible
acabar formando parte de entramados gigantescos, donde farmacéuticos, médicos, biólogos y
bioquímicos trabajan conjuntamente con gesto-
Sin embargo, además de su desarrollo interno
y de la expansión natural en el entorno geográfico próximo, una gran habilidad y perspicacia en
el establecimiento de alianzas estratégicas con
compañías líderes en el mundo, especialmente
en el área de la biotecnología, buscando el desarrollo conjunto de medicamentos adelantados y
nuevas moléculas, ha sido el factor determinante
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica
historia de la farmacología española
El oro del
conocimiento
que el fundador
podía extraer
de probetas y
alambiques,
como los
alquimistas
que serían
los primeros
farmacéuticos,
en la actualidad
sólo se puede
conseguir con
la cooperación
entre científicos
La apuesta
decidida por la
ciencia explica
el éxito de la
empresa.
res, economistas e ingenieros en un entorno altamente complejo. En apariencia el éxito parece
encontrarse sólo al alcance de las grandes compañías transnacionales. Pero Esteve ha demostrado que puede hacer frente al reto de los nuevos tiempos, teniendo éxito en la investigación
de productos farmacológicos de origen biológico y en la nueva investigación genética. Un dato incuestionable es el hecho de que Esteve es el
primero y único patrón privado de la “fundación
Genoma España”, impulsada por los ministerios
de Sanidad y Consumo y de Ciencia y Tecnología, y que forma parte del “patronato para el desarrollo de la Investigación Genómica y Proteómica de España”.
El capital humano es parte esencial en esta industria. El once por ciento de los ingresos del
Grupo se dedican a la investigación y al desarrollo de nuevos fármacos. La investigación ha sido,
desde los comienzos de la empresa, uno de los
valores básicos al que siempre se han dirigido los
mejores esfuerzos. En la actualidad un centro de
investigación con una superficie de más de 7.000
metros cuadrados y un equipo de 350 profesionales son la prueba. Además, en el parque Científico de Barcelona, Esteve dispone de dos laboratorios, uno dedicado a la validación de dianas
terapéuticas y el otro a la química combinatoria.
El talento individual, del que Antoni Esteve era
un ejemplo consumado, puede explicar algunos
éxitos en la historia de la ciencia y la tecnología,
pero hoy en día el trabajo en equipo se convierte
en el factor determinante. El oro del conocimiento que el fundador podía extraer de probetas y
alambiques, como los alquimistas que serían los
primeros farmacéuticos, en la actualidad sólo se
puede conseguir con la cooperación entre científicos. También la solidaridad es un factor de progreso tan importante como lo puede ser la competencia en el campo de las industrias dedicadas
a la salud. Esteve forma parte de una extensa red
del conocimiento. La compañía colabora no sólo
en la ampliación de la formación del suyo propio
personal sino en universidades e institutos de investigación públicos sin ánimo de lucro.
El compromiso con la ciencia se traduce también con la constitución de la Fundación Dr. Antonio Esteve en 1983 por los hijos del Dr. Antonio Esteve i Subirana para honrar la memoria de
su padre. La Fundación opera con total independencia de las empresas de ESTEVE y contempla
como objetivo prioritario el estímulo del progreso de la farmacoterapéutica, por medio de la comunicación y la discusión científica. A tal fin, organiza reuniones internacionales multidisciplinares, donde grupos reducidos de investigadores
discuten los resultados de sus trabajos, y que dan
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
lugar a las publicaciones de la colección ESTEVE
Foundation Symposia.
En el ámbito español, también se celebran mesas redondas, con un formato similar, cuyas ponencias y discusiones se publican en la serie Monografías Dr. Antonio Esteve. Además, se publican los Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio
Esteve que recogen aportaciones de muy diversa
índole. La Fundación Dr. Antonio Esteve concede, con carácter bienal, un Premio de Investigación al mejor artículo publicado por investigadores españoles en revistas científicas internacionales en el área de la farmacoterapéutica. Cabe
también citar los Seminarios de formación tanto
a nivel de grado como de postgrado, que persiguen facilitar la adquisición de conocimientos y
habilidades de gran valor en el mundo de la biomedicina y de la comunicación científica en general.
La apuesta decidida por la ciencia explica el
éxito de la empresa. Pero su característica de empresa familiar no sólo no ha sido un handicap sino que casi se podría sostener que ha ocurrido
uno de los motores de la compañía. Sin el lastre
de las estructuras burocratizadas de las grandes
multinacionales del sector, han sabido adaptarse con más agilidad a los cambios, aprender más
rápido que los competidores, buscar la colaboración de las empresas parecidas en dimensión,
criterio y capacidad de trabajo. Para ellos crecer
quiere decir investigar en colaboración con otras
empresas y centros de conocimiento especializado, para descubrir y comercializar nuevas moléculas y medicamentos de alta complejidad por
todo el mundo. Esta filosofía de trabajo ha permitido conservar la independencia de una de las
pocas grandes empresas familiares que en el sector farmacéutico quedan en el Estado Español.
Pero todavía hay otro factor que es determinante en la lucha diaria por la supervivencia y la
excelencia empresarial. Una de las claves del éxi-
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historia de la farmacología española
to también ha sido y es el gran equipo humano
que, desde la dirección de la compañía, se ha sabido crear, mantener y estimular.
La
investigación,
ha sido, desde
los comienzos
de la empresa,
uno de los
valores básicos
al que siempre
se han dirigido
los mejores
esfuerzos.
Ante el imparable proceso internacional de fusiones y adquisiciones en el sector, existe todavía
espacio para la competitividad. Esteve se ha convertido en la demostración fehaciente que las tasas de éxito en los nuevos productos de las empresas pequeñas y medias a nivel internacional
pueden ser muy similares a los de las grandes
multinacionales.
Las raíces de esta empresa catalana son tan
poderosas que la nueva savia garantiza un futuro de continuidad al proyecto empresarial iniciado por Antoni Esteve i Subirana, continuado por
sus hijos, nietos y con un equipo de profesionales muy identificados con el proyecto. Los objeti-
vos principales de la nueva organización son los
mismos que impulsó el fundador de los Laboratorios Dr. Esteve y su espíritu sigue vivo en todas las acciones que se llevan a cabo en la compañía. Ellos garantizan que se continuará con la
promoción del desarrollo de todo el potencial del
Grupo, aplicando la innovación a todas las áreas
de la organización, fomentando especialmente la I+D farmacéutica y la consolidación a nivel
internacional de las actividades de química farmacéutica.
Esteve ha demostrado a lo largo de su brillante trayectoria -y lo continúa manifestando en la
labor diaria- que es una empresa que trabaja para las personas, poniendo día a día su granito de
arena en el ámbito de la salud, para contribuir a
mejorar la calidad de vida de la sociedad en un
mundo más saludable.
Quien busca la belleza en la verdad es un pensador,
quien busca la verdad en la belleza es un artista.
José de Diego
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica
az
EL FÁRMACO Y LA PALABRA
Coordinado por Antonio G. García
En esta sección recogemos la forma que consideramos más correcta de
escribir los términos médicos, a fin de mantener los textos de AFT libres
de anglicismos innecesarios. También intentaremos unificar criterios sobre
los nombres de los fármacos, acogiéndonos a las normas sugeridas por la
Dirección General de Farmacia del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Envíenos sus sugerencias. Cómo decía Lázaro Carreter en su “Dardo y la palabra”, el lenguaje es algo vivo y en permanente cambio;
sirve para comunicarse pero, a ser posible, con cierta dosis de estilo y estética. Los que denominamos los términos “correctos” no son
un dogma; han sido consensuados por distintos colaboradores de AFT. En cuestión de lenguaje, casi todo es opinable. Pero huyamos del anglicismo
innecesario.
Optimismo cortoplacista ejemplizante
Leo en Jano dos “perlas” lingüísticas de la ministra de Ciencia e Innovación, doctora Cristina
Garmendia. Dice que las inversiones de grandes
empresas farmacéuticas en España es ejemplizante. Ejemplar viene del latín “exemplar” y el DRAE
(Diccionario de la Real Academia Española) lo define así: << que da buen ejemplo y como tal, es
digno de ser propuesto como modelo>>. Existen
también las palabras ejemplificar (demostrar o
autorizar con ejemplos) o ejemplarizante (que
da buen ejemplo). Quizás la señora ministra quiso decir que las inversiones de la industria farmacéutica en España, en proyectos científicos, son
un ejemplo a seguir, son ejemplarizantes. Con
ejemplizante la doctora Garmendia se ahorró
una vocal (la “a”) y una consonante (la “r”). No
está mal, si consideramos la crisis económica que
crece; es hora del ahorro, incluso en las palabras.
Correspondencia:
Dr. Antonio G. García
Instituto Teófilo Hernando
Facultad de Medicina, UAM.
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c. e.: [email protected]
publicación de textos médicos”. Mi admirado y
recordado profesor Pedro Laín Entralgo, primer
presidente del “Consejo de Patronato de nuestra
Fundación Teófilo Hernando, escribió en el prólogo de ese libro la necesidad de que el lenguaje
científico sea preciso: <<decir con exactitud y corrección lo que se tiene que decir>>. Luego da un
ejemplo tocante a la precisión léxica: la traducción del verbo inglés evoke por el español evocar. Hay neurofisiólogos que hablan del potencial
de acción evocado por un estímulo despolarizante y farmacólogos que escriben sobre el aumento
de la fuerza de contracción del corazón evocado
por la digital. Don Pedro argumenta con razón
que en nuestro idioma, evocar significa <<traer
a la memoria, a la imaginación algo pasado>>.
Algo así como lo que dice don Antonio Machado
en su poesía a las moscas:
En la misma noticia de “Jano”, la ministra afirmó que <<desgraciadamente la innovación no es
cortoplacista>>. Un cortometraje es una película de corta e imprecisa duración; es la única palabra compuesta de corto y algo más que he encontrado en el DRAE. Quizás la ministra quiso
decir que la innovación no da sus frutos a corto
plazo. En España, desde luego, no los ha dado en
los últimos siglos. Compartamos con la ministra su optimismo “cortoplacista” “ejemplizante”,
al tiempo que estamos atentos al crecimiento del
porcentaje del PIB dedicado a la ciencia en los
Presupuestos Generales del Estado de los próximos cuatro años.
Así pues la digital nos evoca la dedalera, la
preciosa flor “Digitalis purpúrea”, que veo en la
Sierra de Guadarrama en mis paseos preveraniegos. Pero produce un aumento de la fuerza de
contracción del corazón. Por cierto que los potenciales evocados de los neurofisiólogos deberían
transformarse en potenciales inducidos.
En 1995, José Luís Puerta López-Cózar, publicó un “Manual para la redacción, traducción y
Antonio G. García
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
«Inevitables golosas,
que ni labráis como abejas,
ni brilláis cual mariposas,
pequeñitas, revoltosas,
vosotras, amigas viejas,
me evocáis todas las cosas.»
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el fármaco y la palabra
Uso correcto de algunos términos farmacológicos y médicos
(En negrita, denominación correcta; en paréntesis, denominación incorrecta).
- ADN (DNA)
- AINE (AINES es erróneo; la sigla AINE es válida
para el singular y el plural)
- Aleatorio (randomizado)
- Aleatorizar (randomizar)
- Aleteo (flutter)
- Aumento regulado (up-regulation)
- Bradicinina (bradiquinina)
- Citocina (citoquina, citokina)
- Cribado (screening)
- Derivación (by-pass)
- Diana terapéutica o blanco terapéutico
(target terapéutico)
- Disminución regulada (down-regulation)
- Eficacia Beneficio en condiciones ideales.
Ensayo Clínico hasta fase III
- Efectividad Beneficio en condiciones reales.
Ensayo Clínico hasta fase III (uso clínico)
- Eficiencia Beneficio por unidad de recurso
consumido. (costo-eficiencia)
Ensayo Clínico hasta fase III
- Fármaco (droga)
- Interleucina (interleuquina, interleukina)
- Investigación extramuros (outsourcing)
- Linfocina (linfoquina, linfokina)
- Nifedipino (nifedipina)
- Proteína cinasa (protein quinasa, protein kinasa)
- Tolerabilidad (tolerancia)
Abreviaturas frecuentemente usadas
- AEMPS: Agencia Española de Medicamento y productos Sanitarios
- BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio
- b.i.d.: Dos veces al día
- cm3: Centímetro cúbico ó mililitro
- d: día
- DCI: Denominación Común Internacional
- EC: Envase clínico
- EFG: Especialidad Farmacéutica Genética
- EFP: Especialidad Farmacéutica Publicitaria (no dispensable)
- EMEA: “European Medicines Evaluation Agency”
(Agencia Europea del Medicamento)
- FDA: “Food and Drug Administration” (Agencia gubernamental que regula los medicamentos
en EE.UU.
- EE.CC.: Ensayos Clínicos
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g: gramo
i.m.: intramuscular
i.v.: intravenoso
M: solución molar
mM: solución milimolar
mg: miligramo
mm: milímetro
min: minuto
%: por cien
%o: por mil
s: segundo
s.c.: subcutáneo
t.i.d.: Tres veces al día
U: Unidades
UI: Unidades Internacionales
mg: microgramo
mM: solución micromolar
Ciencia y humanismo han de ser un brazo y
no un muro que separa razón y sentimiento.
Pablo Serrano (escultor español)
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica
FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
LA COMISIÓN EUROPEA APRUEBA STELARA
PARA EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS EN
PLACA MODERADA A GRAVE
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria
crónica de la piel de naturaleza inmune, no contagiosa, que produce lesiones escamosas, engrosadas e inflamadas, con una amplia variabilidad clínica y evolutiva. Se estima que entre un
1 y un 3% de la población europea sufre de psoriasis. Si bien puede aparecer a cualquier edad,
suele hacerlo entre los 15 y los 35 años, con un
pico máximo de incidencia en la segunda década. Afecta por igual a ambos sexos, aunque es
más precoz en mujeres, y en personas con antecedentes familiares. Por otro lado, no existe relación entre psoriasis y cáncer de piel (no maligniza). La causa de la psoriasis es una velocidad
anormalmente alta de mitosis en las células epidérmicas que se puede relacionar con una sustancia transportada en sangre. Se cree que es
multifactorial, en individuos con predisposición
genética y desencadenada o exacerbada por diversos factores ambientales. La herencia de esta enfermedad es, posiblemente, poligénica. Se
ha demostrado una importante agregación familiar, el aumento de concordancia en gemelos monocigotos y la asociación a determinados
antígenos leucocitarios humanos.
En cuanto a la patogenia de la enfermedad,
aunque está poco esclarecida, hay dos hechos
básicos: la hiperplasia epidérmica por un aumento de la población germinativa, y el infiltrado inflamatorio de la dermis. La inflamación
viene mediada por linfocitos Th1 tipo CD4+,
que liberan (junto al queratinocito) citocinas
proliferativas, que estimulan la proliferación de
las células epidérmicas. La respuesta inflamatoria es de tipo celular, frente a un autoantígeno aún desconocido, o frente a un superantígeno estreptocócico en el caso de la psoriasis en
gotas post-infecciosa. Esta teoría viene avalada por los estudios anatomopatológicos de las
muestras de biopsia, así como por la efectividad
de los fármacos que inhiben la activación de los
linfocitos T, su expansión clonal o la liberación
de citocinas proinflamatorias.
Coordinado por
Dra. Mercedes Villarroya
Sánchez
Instituto Teófilo Hernando
Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina, UAM
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c.e.: [email protected]
Recientemente la Comisión Europea ha aprobado la utilización de STELARA™ (ustekinumab) el primero de una nueva clase de fármacos
biológicos para el tratamiento de la psoriasis en
placa, de moderada a grave, en los adultos que
responden de forma insuficiente, o tienen contraindicadas o no toleran otras terapias sistémicas, incluyendo ciclosporina, metotrexato y
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
PUVA (medicación de fotosensibilización combinada con la exposición a rayos UVA).
STELARA™ (ustekinumab) ha sido desarrollado por Centocor y será comercializado por
Janssen-Cilag en la Unión Europea. Centocor
y Janssen-Cilag son compañías farmacéuticas
pertenecientes al grupo Johnson & Johnson.
El Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal
humano con un nuevo mecanismo de acción que
actúa sobre la subunidad p40 de las citocinas interleucina 12 (IL-12) e interleucina 23 (IL-23).
Estas proteínas naturales son esenciales para la
regulación de la respuesta inmunitaria y están
relacionadas con trastornos inflamatorios de naturaleza inmune como la psoriasis en placa.
Ensayos clínicos
La aprobación de STELARA™ está basada en
dos grandes ensayos pivotales fase III (PHOENIX
1 y PHOENIX 2) cuyos resultados han sido publicados en The Lancet en mayo de 2008. En estos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble
ciego y controlados con placebo se ha evaluado la eficacia y seguridad de ustekinumab en cerca de 2.000 pacientes. En más de dos tercios de
los pacientes se ha alcanzado el objetivo primario de los estudios, una reducción de los síntomas y signos de la psoriasis de al menos un 75%,
evaluada con la escala PASI, (PASI 75), tras 12
semanas de tratamiento. Estos resultados se alcanzaron después de recibir sólo dos dosis de ustekinumab de 45 ó 90 mg en las semanas 0 y 4.
En la semana 12, el 66%-76% de los pacientes tratados con 45 ó 90 mg habían conseguido una respuesta PASI 75, en comparación con el 3%-4% de
los pacientes tratados con el placebo. Los pacientes, que recibieron una inyección subcutánea cada 12 semanas, mantuvieron la respuesta PASI 75
durante un periodo de hasta 18 meses.
Los estudios clínicos han demostrado que el
tratamiento con ustekinumab produce una mejoría significativa de la psoriasis y la calidad de
vida de los pacientes. Esta mejoría se alcanza
con tan solo cuatro inyecciones subcutáneas al
año (cada 12 semanas), después de dos dosis
iniciales en las semanas 0 y 4. Especialistas dermatólogos consideran que la posología de este
fármaco es extremadamente cómoda, basta una
inyección subcutánea cada tres meses en la fase
de mantenimiento y la respuesta de los pacientes tratados con STELARA™ es óptima.
Ángela Orozco
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FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TARENFLURBIL EN
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MODERADA:
ENSAYOS EN FASE II
La deposición del péptido beta amiloide (Aβ) en
el cerebro es uno de los principales sellos de identidad y causa de daño potencial en la enfermedad
de Alzheimer (EA). La molécula se cree que inicia el proceso en el aminoácido en posición 42 del
péptido Aβ42, el cual se encuentra en forma soluble
y con disposición oligomérica así como en placas
neuríticas y difusas. El tarenflurbil (MPC-7869; o
antiguo nombre R-flurbiprofen) es un agente selectivo que disminuye Aβ42 y modula la actividad
gamma-secretasa sin tener efecto alguno sobre la
producción de Aβ40. En modelos transgénicos de
la EA el tarenflurbil redujo las concentraciones en
cerebro del péptido Aβ42, y a dosis crónicas en este
mismo modelo, previno defectos en la memoria y
el aprendizaje. Las concentraciones de tarenflurbil
que se requieren para reducir los efectos tanto in
vivo como in vitro de la producción de Aβ42 pueden ser alcanzadas en humanos a dosis que han
sido bien toleradas.
Esta Fase II, estudio multicentro, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo
y doble ciego, fue diseñado para evaluar los efectos del tarenflurbil sobre la cognición y funcionalidad en 207 pacientes con EA moderada durante
más de 12 meses. En el segundo año, los pacientes tratados originalmente con tarenflurbil en el
primer año continuaron el tratamiento, mientras
que los pacientes tratados originalmente con placebo fueron re-aleatorizados a dosis bajas o altas
de tarenflurbil, manteniendo el doble ciego. En la
aleatorización, el 94% de los pacientes estaban en
dosis estables de un inhibidor de acetilcolinesterasa (I-AChE).
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer
leve en el grupo con dosis de 800 miligramos dos
veces al día, mostraron un menor declive que los
pacientes en el grupo placebo en lo que se refiere a las actividades necesarias para el diario vivir, así como en la valoración funcional global.
No se encontraron diferencias significativas en
el declive de la capacidad cognitiva. Los efectos
adversos más frecuentes fueron diarreas, náuseas y mareos.
En este estudio de Fase II, el tratamiento con 800
mg de tarenflurbil dos veces al día en pacientes a
los que se trataba al mismo tiempo con I-AChE
tuvo un significativo efecto sobre las actividades y
vida diaria de los pacientes y sobre la función global. Estos resultados justifican la puesta en marcha de un ensayo Fase III en esta investigación,
fase en la cual el ensayo clínico está destinado a
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evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones
de uso habituales y considerando las alternativas
terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realizará con una muestra de pacientes más
amplia que en la fase anterior y representativa de
la población general a la que irá destinado el medicamento. Estos estudios serán preferentemente
controlados y aleatorizados.
Alejandro Romero
CERTOLIZUMAB (CIMZIA), UN NUEVO
ANTICUERPO CONTRA TNFα PARA TRATAR
LA ENFERMEDAD DE CROHN
La enfermedad de Crohn (EC) es una alteración
del sistema gastrointestinal que se incluye dentro
de las denominadas enfermedades inflamatorias
intestinales junto a la colitis ulcerosa. Se la bautizó con el apellido de Burril B. Crohn que, junto a sus colegas del hospital Monte Sinaí de Nueva York, Ginzburg y Oppenheimer, publicaron
una descripción de 14 casos clínicos en 1932 en
la revista de la asociación americana de medicina – JAMA (Crohn BB, Ginzburg L,Oppenheimer
GD. Regional ileitis, a pathologic and clinical entity.
JAMA. 1932;99(6):1323-1329). Crohn y colaboradores describen un cuadro clínico de enfermedad
crónica que afecta a adultos jóvenes y que cursa
con fiebre, diarrea, dolores abdominales, anemia,
pérdida de apetito y de peso, dolor articular, inflamación de los intestinos, presencia de granulomas
(luego descritos como agregados de macrófagos)
y ulceraciones. Aunque puede afectar a cualquier
área del tracto digestivo, en la mayoría de los casos
incide sobre el íleon y el colon, de ahí el nombre de
enteritis regional utilizado en la publicación. Esta
descripción sigue siendo la base para su diagnóstico casi 80 años después. La mayoría de los casos
de enfermedad de Crohn se diagnostican antes de
los 30 años y afecta por igual a hombres y mujeres; su frecuencia en países desarrollados se acerca al 0,5%.
La investigación para intentar descubrir la etiopatología de la EC demostró, en los primeros decenios tras la publicación del artículo en JAMA, la
importancia de la herencia (los parientes de primer grado de un enfermo tienen un riesgo 5 veces
mayor de padecer la enfermedad), las similitudes
con muchas enfermedades infecciosas y el alcance de ciertos factores ambientales como el tabaco.
Otros posibles motivos, como la alergia alimentaria fueron desestimados, y la importancia de
otros como las causas psicógenas es confusa. A
principios de los años 90 se descubrió de manera
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
fortuita que la delección del gen de la citocina inflamatoria interleucina 2 (IL2) producía colitis espontáneas similares a la EC y a la colitis ulcerosa
en un modelo transgénico de ratón. Este hallazgo
daba fundamento a una hipótesis que postulaba
una causa genética que afectaba al sistema inmune intestinal y a su relación con la flora microbiana
comensal intestinal. Estos ratones transgénicos, y
varios que aparecieron después, permitieron demostrar que la patogénesis era debida al incorrecto reconocimiento de la flora microbiana intestinal
normal por el tejido linfoide del sistema digestivo.
Las células dendríticas del sistema inmune identifican antígenos de la flora intestinal normal como
patógenos; este reconocimiento erróneo activa varios tipos de los agresivos linfocitos T, que liberan
citocinas que acaban produciendo la reacción inflamatoria propia de la enfermedad. Investigaciones clínicas paralelas en humanos han corroborado la importancia de la inflamación producida por
células T en la EC. Desde 1996 se han identificado
al menos 12 genes asociados con la EC en humanos, demostrando la necesidad de una predisposición genética para el desarrollo de la enfermedad.
Es éste un notable ejemplo de la traslación de las
conclusiones obtenidas en un modelo transgénico
de ratón a terapias efectivas para la clínica.
Se han usado varios tratamientos como antibióticos, antiinflamatorios, esteroides e inmunomoduladores; también se cree que dieta y aporte
vitamínico específico pueden ayudar a disminuir
los síntomas. A veces es necesaria la cirugía para
aliviar las manifestaciones crónicas de la enfermedad activa que no responde a otros tratamientos
o para corregir complicaciones como la obstrucción intestinal, perforación, absceso o hemorragia. A raíz del descubrimiento de la implicación
de la respuesta inflamatoria, se buscaron fármacos que tuvieran como diana alguna citocina de
la cascada inflamatoria. El factor de necrosis tumoral (TNFα, en sus siglas en inglés) tiene un papel fundamental en la homeostasia de la defensa
contra algunas infecciones bacterianas. Tanto es
así, que se le ha llamado la “citocina centinela” o
incluso la “alarma contra incendios del cuerpo”.
A bajas concentraciones aumenta los mecanismos
de defensa contra infecciones; sin embargo, a altas concentraciones, induce la liberación de otros
mediadores de inflamación como IL1, interferón-γ
e IL2, con la consiguiente inflamación patológica
que acaba destruyendo el tejido. TNFα activa gran
cantidad de genes relacionados con la inflamación, pero además puede por sí mismo inducir la
apoptosis cuando se dan ciertas condiciones. Con
la idea de inhibir la inflamación excesiva causante
de las lesiones de la EC, se han fabricado anticuerpos anti- TNFα, que han resultado eficaces. A los
dos que están aprobados, Adalimumab-Humira
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
(de Abbot) e Infliximab-Remicade (de Centocor),
se une ahora el Certolizumab (Cimzia de UCB)
un fragmento Fab pegilado de un anticuerpo antiTNF. A diferencia de los otros dos, el certolizumab
no produce citotoxicidad asociada a la activación
del complemento ni apoptosis.
Cuatro ensayos clínicos avalan la efectividad de
certolizumab en pacientes que padecen EC de moderada a grave. Entre un 25 y un 45% de los pacientes respondieron con mejorías al fármaco; de
entre los que respondieron casi un 50% alcanzó la
remisión completa de los síntomas y la mantuvo
hasta los 6 meses, y un 40% hasta los 18 meses. La
administración de certolizumab fue bien tolerada
dándose un bajo porcentaje de infecciones graves;
sólo un paciente desarrolló tuberculosis (hay un
incremento del riesgo de padecer esta enfermedad
y otras causadas por parásitos intracelulares cuando se toman antagonistas de TNFα). Se encontró
que la administración adecuada era en dosis subcutáneas de 400 mg cada 2 semanas las tres primeras inyecciones y luego cada 4 en los pacientes
que respondían al fármaco (esta frecuencia es cada 2 semanas con el adalimumab, lo que representa una pequeña ventaja). Este modo de administración es más cómodo que la infusión intravenosa necesaria para el infliximab.
Los modestos porcentajes de respuesta y remisión son similares a los de los otros bloqueantes
de TNF. Sin embargo el hecho de disponer de varios antagonistas TNF es una ventaja en esta patología, pues se ha comprobado que la pérdida de
efecto o la intolerancia a uno de ellos no excluye
a los otros como posibles tratamientos a pesar de
estar dirigidos a la misma diana terapéutica.
Lorena Cortés-Gil y Antonio M G de Diego
LA FDA HA CONCEDIDO LA DENOMINACIÓN
MEDICAMENTO HUÉRFANO A LA OMACETAXINA (CHEMGENEX´S INDUSTRIAS FARMACEUTICAS) PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME
MIELODISPLÁSICO
Los productos naturales extraídos de plantas
han sido fuente de muchos agentes antineoplásicos. Entre ellos, está la homoharringtonina (cefalotoxina, 4-metil-2-hidroxi-4-metilpentil butanodioato [ester] (HHT)) que es un alcaloide natural extraído de Cephalotaxus harringtoma (Cancer.
Sept 15; 2001. 92(6), 1591-1605).
La historia de la HHT es relativamente reciente.
Los investigadores chinos fueron los primeros en
descubrir la actividad anti-cancerigena de este al-
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FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
caloide en 1970. Décadas después científicos norteamericanos comprobaron sus efectos en pacientes con leucemia y otros tumores. El mecanismo
de acción de HHT es a través de la inhibición de
la síntesis proteica al afectar las células en las fases G1 y G2 y por inducir la apoptosis (Expert Opin
Pharmacother. 2008 Apr; 9(6):1029-37).
El 20 de Enero de 2009, la Industria Farmacéutica ChemGenex Ltd (ASX:CXS y NASDAQ:CXSP)
anunció que la Food and Drug Administration
(FDA) ha concedido la denominación Orphan
Drug para su fármaco mepesuccinato de omacetaxina (formulación sintética de HHT) para el
tratamiento de los síndromes mielodisplásicos
(SMD). ¿Cuál es la importancia de esta denominación concedida recientemente para la omacetaxina?
En términos generales, medicamento huérfano es
una denominación que indica la intención de apoyar el desarrollo clínico de nuevos fármacos para
enfermedades que padecen alrededor de 200.000
personas en los EEUU. Frecuentemente la FDA
ofrece asistencia financiera y técnica para optimizar el desarrollo o la aprobación de estas nuevas
medicinas.
Los SMD comprenden un grupo de enfermedades de las células madre hematológicas caracterizados por una disminución de la cantidad de
células hematopoyéticas (citopenia) y alteración
de la función celular. En función de la deficiencia
en la producción de hematíes, glóbulos blancos y
plaquetas sanguíneas, los pacientes con SMD son
más susceptibles a padecer anemia crónica, infecciones y hemorragia. Aproximadamente un 30%
de las personas con SMD desarrollan leucemia
mieloide aguda (LMA), enfermedad que afecta
frecuentemente a personas con edad superior a 60
años. Datos estadísticos indican que aproximadamente 15.000 personas al año son diagnosticadas
con SMD y su incidencia está en torno a 5 casos
por cada 100 mil personas al año en los EEUU.
En la actualidad, hay muchas opciones de tratamiento para los SMD como, por ejemplo, utilización de antibióticos, quimioterapia, transplante de
células madre y transplante de médula ósea. Los
pacientes tratados con imatinib (inhibidor de la tirosina cinasa) han presentado muchos efectos adversos y la necesidad de hospitalización frecuente.
Por ello son necesarias nuevas terapias para mejorar la calidad de vida de estos enfermos.
Estudios publicados en la literatura han demostrado que la omacetaxina tiene un potencial terapéutico
importante para el tratamiento de los SMD, leucemia mieloide crónica (LMC) y otras enfermedades
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(IDrugs. 2008 May; 11(5):356-72). Ensayos clínicos
fase II indican la importancia de omacetaxina en el
tratamiento de los SMD. Feldman y col., 1996 hicieron un estudio con 28 pacientes mayores con SMD
que fueron tratados con HHT (5 mg/m2 día/infusión
continua durante 24 horas, 9 días). Los datos obtenidos mostraron que 7 pacientes alcanzaron una respuesta hematológica completa y 1 tuvo una respuesta hematológica parcial. La duración media de las
respuestas fue de 7 meses.
Para el director general de ChemGenex´s, Dr.
Greg Collier, “la denominación de medicamento huérfano para la omacetaxina refleja nuestra
estrategia corporativa de expansión del uso del
fármaco para otras enfermedades hematológicas
donde nuevas opciones de tratamientos son necesarias para mejorar los resultados obtenidos en
estos pacientes. Mientras la expansión en dirección a SMD es integral para el desarrollo del potencial comercial de la omacetaxina, nosotros seguimos en nuestro objetivo principal que es buscar la aprobación de este fármaco en pacientes con
LMC y con mutación T315I, pacientes que son resistentes al tratamiento con imatinib”. Esta información es corroborada por ensayos clínicos fase
II que demuestran que la omacetaxina es activa
en pacientes con LMC y resistentes al tratamiento con imatinib (Expert Opin Pharmacother. 2008
Apr; 9(6):1029-37).
Estos resultados clínicos tan prometedores con
omacetaxina han impulsado a los investigadores
en Europa y en los EEUU a realizar ensayos clínicos fases II y III en pacientes con CML y SMD.
Sin duda, el objetivo de estos científicos es la búsqueda de nuevas formulaciones de HHT para garantizar su utilización en otras enfermedades hematológicas como la Policitemia Vera.
Kleber de Magalhães Galvão
EL OXIBATO SÓDICO SUPERA CON ÉXITO LOS
ESTUDIOS DE FASE III PARA EL TRATAMIENTO
DE LA FIBROMIALGIA
La definición oficial de fibromialgia se estableció como resultado de la Declaración de Copenhage, que reconoció el síndrome de fibromialgia
oficialmente, en enero de 1993, para la Organización Mundial de la Salud. La define como una
condición dolorosa, no articular, que afecta a los
músculos, y es la causa más común de dolor musculoesqueletal crónico y generalizado.
El dolor ocasionado por este síndrome afecta
varias partes del cuerpo, pudiendo llegar a ser in-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
capacitante. Además del dolor y la sensación de
agotamiento, los pacientes pueden presentar entumecimiento, dolores de cabeza o de cara, trastornos digestivos, vejiga irritada, parestesia, dolor
de pecho, problemas de memoria, desequilibrio y
depresión o ansiedad.
En la actualidad se estima que afecta a un
0,5-5% de la población mundial, aunque al no
existir ninguna prueba específica de laboratorio
o de tipo radiológico para diagnosticar la fibromialgia, el número de afectados podría ser bien
distinto. Hasta el momento, no existe un tratamiento curativo, sino dirigido a disminuir la sintomatología.
Estudios recientes han probado el oxibato sódico como terapia para mejorar los síntomas de esta
patología. El oxibato de sodio es la sal del gammahidroxibutirato, un metabolito del ácido gammahidroxibutírico. El fármaco está aprobado por la
FDA para el tratamiento de la cataplejía y también
para combatir la somnolencia diurna de los pacientes con narcolepsia.
Tras 14 semanas de tratamiento con distintas
dosis de oxibato sódico, los pacientes con fibromialgia relataron una importante mejoría del dolor, del descanso nocturno y de la calidad de vida.
Menos del 30% de los pacientes presentaron náuseas en relación con la dosis, y menos del 20% vértigo. La mayoría de las veces estos síntomas desaparecieron espontáneamente y apenas se produjeron abandonos del estudio.
Las compañías encargadas del estudio, la americana Jazz Pharmaceuticals y la belga UCB, se
muestran satisfechas de los resultados obtenidos
con este fármaco en estudios de fase III, y creen
que el oxibato sódico podría ser comercializado
próximamente con esta nueva indicación.
Matilde Yañez
CICLESONIDA EN SPRAY: NUEVAS RESPUESTAS
A VIEJOS PROBLEMAS
A lo largo del último año, el laboratorio
estadounidense Nycomed ha conseguido aprobación de comercialización para dos formulaciones
en spray vía inhalatoria de ciclesonida, un fármaco de naturaleza esteroidea que viene a competir
con otros ya clásicos como la budesonida o la fluticasona. Los productos comerciales son Omnaris,
indicado para rinitis alérgica estacional y perenne
y Alvesco para el tratamiento del asma.
La especial farmacocinética de las preparaciones
es su principal baza para competir en el mercado
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
de los corticoides inhalados. La ciclesonida es un
profármaco, el cual es convertido en su forma activa (des-ciclesonida) por esterasas tisulares. La
ciclesonida sufre un fuerte proceso de metabolismo de primer paso por los citocromos CYP3A4 y
CYP2D6; su biodisponibilidad oral es muy reducida y se elimina por tanto la causa de algunos
efectos adversos asociados a la administración
sistémica de corticoides (como alteraciones endocrinas y del crecimento). Además, la ciclesonida
presenta una alta afinidad por proteínas plasmáticas y su presentación galénica antiasmática (Alvesco) disminuye la exposición al tracto bucofaríngeo y permite una mayor entrada de fármaco a
los pulmones.
Se conoce asimismo que el tratamiento con corticoides puede provocar ciertos efectos adversos
debido a su acción local. Ciclesonida no provocó
úlceras nasales ni infecciones de origen fúngico,
ni afectó a la presión intraocular como ocurre con
otros fármacos de su grupo terapéutico.
Estos datos son prometedores y auguran un
buen perfil de eficacia y seguridad para estas nuevas preparaciones. Sin embargo, la mejora de eficacia respecto a los fármacos de elección en estas
patologías respiratorias es escasa (comparable a
budesonida en el asma y un 10% superior a placebo en la rinitis alérgica).
La administración de ciclesonida provocó menores alteraciones del eje hipotálamo-pituitarioadrenal y redujo la excreción urinaria de cortisol
comparado con budesonida y fluticasona, fármacos que, por otro lado, ya llevan un tiempo en terapéutica y son bien conocidos.
Es cuestionable, desde un punto de vista médico, la ventaja que pueden ofrecer estos nuevos tratamientos en un grupo terapéutico que ya cuenta
con herramientas de calidad. Para el paciente, que
no entiende de esteroides ni de biodisponibilidad,
existe en cambio una mejora evidente: sólo una o
dos aplicaciones diarias para conseguir el efecto
deseado harán su vida más fácil.
Juan Milla Herrero
EL RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA
ALFA 7 Y SU SITUACIÓN EN EL PROCESO DE
I+D+i DEL MEDICAMENTO
Se ha debatido extensamente sobre el agonismo
del receptor nicotinico de acetilcolina α7 (nAChR
α7) como una potencial diana terapéutica para una
gran variedad de alteraciones neurológicas tales
como la pérdida de memoria asociada a la edad, la
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FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia. Estudios de comportamiento en modelos animales y
resultados preliminares en ensayos clínicos muestran que un aumento de la actividad del nAChR α7
conduce a una mejora de los procesos cognitivos y
de la atención. A nivel periférico, el nAChR α7 está expresado en macrófagos y su estimulación inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias.
Por tanto, el uso de agonistas del nAChR α7 podría
también representar una estrategia frente a enfermedades inflamatorias o que posean un componente inflamatorio.
Actualmente existen varios compuestos de distintas empresas farmacéuticas en fase de investigación tanto preclínica como clínica que poseen
actividad sobre este receptor. Sin embargo, todavía
no existe ningún fármaco aprobado con este mecanismo de acción. Entre las empresas que se han
interesado en el nAChR α7 como diana terapéutica
y poseen alguna molécula a tal efecto, se encuentran Pfizer (PHA-568487), Bayer (ABBF), SanofiAventis (SSR-180711), Servier (S 24795), Abbott
(582941) o AstraZeneca (AZD-0328).
El pasado noviembre, la empresa Xytis recibio
la aprobación de la FDA para realizar ensayos clínicos en fase I de un fármaco perteneciente a este
grupo denominado XY4083. La novedad que presenta el XY4083 es que se trata de un modulador
alostérico, por lo que no se une al sitio de unión
del agonista sino a un lugar alternativo. Se trata del primer fármaco aprobado para ensayos clínicos que posee, de manera exclusiva, actividad
moduladora del nAChR α7. Debido a su mecanismo de acción, el XY4083 no sufriría la pérdida de
efectividad o tolerancia que con el tiempo sufren
los agonistas.
A pesar de ser una idea relativamente innovadora
en el campo del nAChR α7, ya existen medicamentos en el mercado con mecanismo de modulación
alostérica, como las benzodiacepinas (moduladores alostéricos del receptor de GABA). Entre ellos,
se encuentran fármacos tan conocidos como el Valium®, el Orfidal® o el Myolastan®.
No hay que perder de vista que, aunque todavía no se ha comercializado ningún fármaco que
actúe sobre el nAChR α7, ya llevan la mayor parte del recorrido superado. Han sufrido una selección de entre aproximadamente 10.000-12.000
moléculas en las fases iniciales de cribado, se ha
invertido muchos recursos humanos, económicos y tecnológicos y ya hay varias que incluso
han conseguido llegar a la fase de ensayos clínicos. Según las estadísticas del proceso de I+D+i
de medicamentos, alguna de ellas conseguirá la
autorización para su comercialización. En unos
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años veremos cuál de ellas será la que nos haga
dar un pasito hacia delante en la mejora de la calidad de vida de las personas.
Lola Martín de Saavedra
ETRAVIRINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SIDA
En la actualidad, se sigue investigando para encontrar tratamientos más eficaces contra el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), de tal forma
que se pueda reducir la carga viral a niveles indetectables, y por tanto aumentar la esperanza y calidad de vida de las personas infectadas.
Existen más de 25 fármacos antirretrovirales para el tratamiento del VIH, clasificados en cuatro
clases: inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos (ITINN), inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
(ITIN), inhibidores de la proteasa (IP) e inhibidores de fusión (IF). En la terapia antirretroviral para
el VIH se combinan tres o más medicamentos para
evitar la replicación del virus y minimizar los posibles efectos secundarios. Sin embargo, uno de los
problemas del tratamiento farmacológico es la resistencia a los fármacos, lo que provoca un aumento
de la carga viral y el cambio a una nueva combinación de antirretrovirales.
A veces, sólo hace falta una mutación para que el
virus se haga resistente a toda una clase de antirretrovirales (resistencia cruzada), lo que suele ocurrir
con los ITINN. Al contrario de los IP donde, aunque una única mutación pueda provocar resistencia
a un IP, esto no conlleva resistencia a todos los IP.
Por ello, en la combinación de fármacos recomendada, se suele incluir un IP.
En las investigaciones realizadas para evitar la
resistencia, se ha diseñado un fármaco con el fin
de ser lo suficientemente flexible como para unirse al centro activo de la transcriptasa inversa del
VIH, incluso cuando la forma de dicho centro cambia debido a mutaciones virales. Este fármaco es un
inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa,
denominado etravirina, también conocido como
TMC125 o Intelence (nombre comercial dado por
Janssen-Cilag). Se ha demostrado que la etravirina
conserva su actividad frente a las cepas del virus de
la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) resistentes a otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
En el año 2008, la Agencia Europea del Medicamento, aprobó el uso de etravirina como parte del
tratamiento antirretroviral en personas infectadas
con el VIH. La cuál, ha de ser administrada en pacientes adultos previamente tratados con antirre-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
trovirales y de forma conjunta con un inhibidor de
proteasas.
La aprobación de la etravirina se basó en los resultados publicados en la revista The Lancet, 2007.
Estos resultados se obtuvieron durante 24 semanas
en dos estudios de fase III, denominados DUET-1
(612 pacientes, 304 tratados con TMC125 y 308 tratados con placebo) y DUET-2 (591 pacientes, 295
tratados con TMC125 y 296 tratados con placebo).
Fueron estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes previamente tratados con resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos.
Estos estudios revelaron, que la etravirina en
combinación con una terapia de base optimizada
(TBO), conseguía mejores respuestas virológicas e
inmunitarias que con el tratamiento con placebo.
La TBO incluía el inhibidor de proteasas darunavir
potenciado con ritonavir.
Es importante destacar que, entre las personas
cuyo VIH era muy resistente a casi todos los antirretrovirales disponibles entonces, en el DUET-1 el
47% del grupo tratado con etravirina tuvo una carga viral indetectable a la semana 24, frente a sólo
el 9% del grupo tratado con placebo. Los hallazgos
fueron similares en el DUET-2. Además, en estudios recientes, con resultados a 48 semanas presentados en Boston (EEUU) en la Conferencia sobre
Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), se
muestra que el porcentaje de personas en el grupo tratado con etravirina, consiguió reducir la carga viral a niveles indetectables a las 48 semanas,
siendo de un 60% en el DUET-1 y de un 61% en el
DUET-2, en comparación con un 39 y un 40%, respectivamente, en el grupo con placebo.
Las investigaciones realizadas hasta ahora apuntan a que la etravirina puede ser empleada como
una nueva alternativa terapéutica, en pacientes previamente tratados que muestren resistencia al virus, con el objetivo de reducir la carga viral, además
de contribuir en gran medida a aumentar la eficacia
de los futuros tratamientos contra el VIH.
Carol P. Lozano
TERAPIA COMBINADA PARA EL TRATAMIENTO
DE LA MALARIA
Del italiano “malaria”, mala-aria (mal aire), también denominada fiebre palúdica o paludismo, es
una enfermedad causada por parásitos del género Plasmodium, con cuatro especies que infectan al
hombre: Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum,
Plasmodium ovale y Plasmodium malariae. Cada año
hay más de un millón de muertes relacionadas con
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
la malaria en todo el mundo. Nueve de cada diez
muertes por malaria se producen en el África subsahariana, y la inmensa mayoría de muertes debidas a la malaria se producen en niños y mujeres
embarazadas.
La forma de contagio de la malaria se produce
a través de la picadura de la hembra del mosquito Anopheles que contiene el esporozoito del Plasmodium en sus glándulas salivares. Los esporozoitos migran a los hepatocitos, donde se multiplican
rápidamente transformándose en merozoitos que
entran en el torrente sanguíneo. En este momento, infectan los eritrocitos y siguen multiplicándose.
Los síntomas se deben a la ruptura de los eritrocitos que liberan los merozoitos. Estos merozoitos, a
su vez, liberan sustancias que estimulan el hipotálamo ocasionando crisis febriles que duran de 15
minutos a una hora a cada dos o tres días (dependiendo del genero Plasmodium infectado). La infección por P. falciparum tiene mayor importancia,
ya que a diferencia de las infecciones por los demás
géneros, ésta tiene con mayor frecuencia complicaciones graves o mortales. Además de la dificultad
de identificación de la enfermedad debido los síntomas presentados (ya que a menudo se presenta
como una enfermedad del tipo influenza).
Sumado a su alta prevalencia el aumento observado de la resistencia frente a los tratamientos como cloroquina, amodiaquina y quinina, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda
el uso de terapias combinadas para el tratamiento
de la malaria y particularmente aquellas que incluyen a los derivados de la artemisinina. Los derivados de la artemisinina son productos semisintéticos que se obtienen a partir de la Artemisia annua,
una planta milenaria de China. La terapia adoptada para el tratamiento de la malaria, consiste en la
combinación de arremeter y lumefantrina suministrada por Novartis Pharma AG, bajo el nombre de
Coartem®.
Los compuestos de artemisininas actúan de forma rápida frente a P. Falciparum, además de su actividad frente parásitos resistentes a la cloroquina.
Su actividad antimalárica radica en que estos compuestos interaccionan con el hierro hemo (Fe3+) en
la vacuola alimentaria del parásito para liberar radicales libres que destruyen las proteínas asociadas
a la membrana del mismo.
El fármaco está autorizado actualmente en más
de 80 países, entre los que se encuentran 16 países
europeos, y es el único tratamiento combinado a
base de artemisinina aprobado por autoridades sanitarias rigurosas reconocidas internacionalmente.
Juliana M. Rosa
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Noticias
Genetest, un test genético para calcular el factor de riesgo por
muerte súbita
Biocodex desarrolla Genetest, un test genético que permite calcular el factor de riesgo de
la muerte súbita en más de un 90% de los casos. El test diagnostica la miocardiopatía hipertrófica y dilatada, el síndrome de Marfan,
Brugada, el QT-Largo, la hipercolesterolemia
familiar, la displasia arritmogénica ventricular
derecha, la estenosis aórtica supra-valvular y
la trombosis venosas, entre otros.
Autorización de etanercept para el tratamiento de la psoriasis
pediátrica grave
La Comisión Europea ha autorizado la comercialización de etanercept (Enbrel) de la
compañía Wyeth como la primera terapia biológica para el tratamiento en niños y adolescentes de la psoriasis grave en placas. Permite
la administración a pacientes de entre 8 y 17
años de edad que no responden o presentan
intolerancia a otras terapias sistémicas o a la
fototerapia. Esta autorización se basa en los
resultados del estudio 211, el primer ensayo
clínico con un tratamiento biológico en población pediátrica con psoriasis en placas. Etanercept está también autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada y
grave en adultos, la espondilitis anquilosante,
la artritis psoriásica, la artritis reumatoide de
moderada a severa en adultos y la artritis idiopática juvenil en niños.
Opinión positiva para la vacuna pediátrica Synflorix
GlaxoSmithKline ha anunciado que el Comité para Productos Médicos de Uso Humano de
la EMEA ha emitido una opinión positiva y recomienda la aprobación de la vacuna pediátrica
antineumocócica (Synflorix). Se ha propuesto
que esta vacuna pediátrica esté indicada para
la inmunización activa frente a la enfermedad
neumocócica invasora e infecciones del oído
medio causadas por Streptococcus pneumoniae en lactantes y niños entre las seis sema-
nas y los dos años de edad. La nueva vacuna
ofrece cobertura frente a enfermedades causadas por tres cepas de neumococo (serotipos 1, 5
y 7F) además de a los siete serotipos (4, 6B, 9V,
14, 18C, 19F, 23F) que hasta el momento estaban cubiertos por la vacuna pediátrica antineumocócica existente en la actualidad perteneciente a otro laboratorio farmacéutico. Se espera
la autorización europea de comercialización en
los próximos meses.
Ensayo clínico para evaluar la eficacia de una vacuna
contra el dengue en niños
Coordinado por
Dr. Jesús Miguel
Hernández Guijo
Instituto Teófilo Hernando
Dpto. de Farmacología y Terapéutica.
Facultad de Medicina,
Universidad Autónoma de Madrid
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c.e.: [email protected]
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Sanofi Pasteur ha iniciado en Tailandia un
ensayo clínico para evaluar la eficacia de su vacuna tetravalente contra el dengue en la población pediátrica. El programa de ensayos clínicos
de la farmacéutica se ha establecido según las
recomendaciones de la Iniciativa para la Inves-
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tigación de Vacunas de la Organización Mundial de la Salud, que fomenta la investigación
mundial para el desarrollo de una vacuna contra el dengue cuyo objetivo es ofrecer una vacuna contra el dengue, principalmente, para los
niños que viven en zonas endémicas.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
noticias
Erbitux aumenta la supervivencia en el tratamiento de cáncer de
cabeza y cuello metastásico
Merck Serono ha presentado los resultados del
estudio Extreme, que confirman que la adición de
Erbitux (cetuximab) a la terapia estándar supera
los resultados que se obtienen sólo con el esquema
clásico de tratamiento (cisplatino y 5-fluorouracilo) en carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico. Los resultados de este
estudio son los primeros en 30 años que aportan
un avance significativo en el tratamiento del cán-
cer de cabeza y cuello y han servido de base para
que la Agencia Europea del Medicamento indique
el uso de este fármaco a la primera línea de tratamiento de pacientes con carcinoma escamoso de
cabeza y cuello recurrente y/o metastásico. Erbitux estaba autorizado anteriormente para el tratamiento del carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado, en combinación con radioterapia.
Mabthera, de Roche, recibe la opinión positiva en Europa para el
tratamiento de primera línea de la leucemia linfática crónica
MabThera (Rituximab) ha recibido la recomendación positiva del Comité de Medicamentos de
Uso Humano de la Unión Europea en combinación con cualquier quimioterapia para el tratamiento de primera línea de la leucemia linfática
crónica, el tipo de leucemia más frecuente en los
adultos. Esta decisión está basada en los prometedores resultados extraídos del estudio CLL8, un
ensayo internacional con 817 pacientes que no habían sido tratados previamente, que indicaron que
los pacientes que recibían MabThera y quimioterapia lograron que la enfermedad no progresara
durante 40 meses, frente a los 32 meses de los que
sólo recibieron quimioterapia. MabThera ya está
aprobado para el tratamiento de los pacientes con
Linfoma no Hodgkin.
La combinación de Avastin y Tarceva mejora la supervivencia de los
pacientes con cáncer de pulmón avanzado
Roche ha dado a conocer los resultados provisionales de un estudio de fase III (Átlas) en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico
avanzado. El estudio se detuvo prematuramente
ante el grado de significación de los datos provisionales. Tarceva (erlotinib) más Avastin (bevacizumab) administrados como tratamiento de pri-
mera línea tras la terapia inicial con Avastin más
quimioterapia, prolonga la supervivencia sin progresión de la enfermedad en comparación con el
tratamiento de mantenimiento con Avastin y placebo. Ambos fármacos ya están comercializados
en EEUU y Europa para el tratamiento del carcinoma pulmonar avanzado.
Afinitor, de Novartis, podría frenar el cáncer gástrico avanzado
Los resultados proceden de un estudio en fase
II realizado en 54 pacientes, que se llevó a cabo
en Japón, diseñado para valorar el perfil de eficacia y seguridad de Afinitor, presentados durante el último simposium de la Sociedad Americana de Oncología Clínica sobre cáncer gastrointestinal, indican que Afinitor, un inhibidor
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
de la proteína mTOR, detiene el crecimiento
tumoral en el 55% de los pacientes con cáncer
gástrico avanzado, y además, el 45% de los pacientes del estudio demostraron algún tipo de
reducción tumoral. Resultados esperanzadores
para una enfermedad que tiene opciones de tratamiento limitadas.
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noticias
Eficacia de Erbitux en primera línea de tratamiento de cáncer
colorrectal metastásico y KRAS
Merck aporta resultados que refuerzan la eficacia de Erbitux (cetuximab) en pacientes con cáncer
colorrectal metastásico y tumores KRAS nativo.
Los datos proceden de un ensayo Fase II aleatorizado, en 117 pacientes, donde se estudió la influencia del estado mutacional del gen KRAS en
la eficacia de Erbitux en combinación con Folfox o
Folfiri en primera línea de tratamiento, y muestran
tasas de respuesta del 53% en pacientes con tumores KRAS nativo frente a un 36% en aquellos con
tumores con KRAS mutado.
Novartis reduce la recaída del cáncer de mama en premenopáusicas
El ácido zoledrónico, comercializado por Novartis como Zometa reduce el riesgo de recaída
del cáncer de mama en fase inicial en mujeres
premenopáusicas junto con la terapia hormonal,
posterior a la cirugía, según un estudio publicado recientemente en The New England Journal of
Medicine. El estudio en fase III, abierto, multicéntrico y aleatorizado, incluyó a más de 1.800 muje-
res premenopáusicas con cáncer de mama en fase
inicial que, tras ser sometidas a cirugía curativa y
tratamiento con goserelina para lograr una supresión ovárica, fueron tratadas con terapia hormonal
con o sin Zometa durante tres años, siendo observadas posteriormente durante 48 meses tras completar el tratamiento.
Sandostatin LAR, de Novartis, reduce el crecimiento de los tumores
neuroendocrinos
Los primeros datos derivados del estudio PROMID sobre el efecto antiproliferativo de octreótida LAR en pacientes con tumores neuroendocrinos del intestino primitivo medio metastático
demuestran que Sandostatin LAR (suspensión
inyectable de acetato de octreótida) detuvo el crecimiento tumoral en el 67% de los pacientes, frente al 37% que recibieron placebo.
Glivec, aprobado en EEUU para reducir el riesgo de cáncer en
pacientes con tumores del estroma gastrointestinal
Novartis ha anunciado que Glivec (imatinib) ha
recibido la aprobación por parte de la FDA para el
tratamiento después de intervención quirúrgica de
pacientes adultos tras la resección completa de tumores del estroma gastrointestinal Kit (CD117) positivo. Con ello, Glivec se convierte actualmente en
el único tratamiento posterior a la cirugía indicado
para retrasar la reaparición de este tipo de cáncer
altamente agresivo. La aprobación de esta nueva in-
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dicación se basa en los datos de un estudio de Fase
III patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer
de los EEUU que mostró una importante reducción
de la reaparición del GIST tras la cirugía, en pacientes tratados durante cerca de un año con Glivec
(91,6%), en comparación con placebo (80,2%) tras
una mediana de seguimiento de 14 meses. Actualmente está siendo evaluado por parte de las autoridades sanitarias de la Unión Europea y Suiza.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
noticias
Pharmamar amplia el ensayo clínico en fase II con Aplidin
La compañía de biotecnología PharmaMar, del
Grupo Zeltia, ha anunciado la ampliación del ensayo clínico en fase II con Aplidin para el tratamiento en segunda línea de los linfomas T periféricos no cutáneos tras los excelentes resultados
obtenidos en una muestra de 17 pacientes donde
se observaron remisiones prolongadas de la enfermedad, con una tasa de respuesta del 27%. La
toxicidad del medicamento no fue relevante. El
nuevo diseño del estudio supone la ampliación
del número de centros participantes a ocho nuevos hospitales europeos y americanos. Aplidin,
obtenido actualmente por síntesis química, es el
segundo compuesto más avanzado en desarrollo
clínico de PharmaMar. Está siendo evaluado en
estudios preclínicos y en ensayos clínicos de fase
II en tumores sólidos y hematológicos en Europa
y Estados Unidos.
Dronedarona redujo el riesgo de hospitalización por causas
cardiovasculares
El ensayo Athena ha dado como resultado que
dronedarona, de Sanofi-Aventis, añadida al tratamiento estándar, redujo de forma estadísticamente significativa el riesgo de una primera hospitalización por causas cardiovasculares o muerte
en un 24% en los pacientes con fibrilación auricular, flúter auricular o con antecedentes recientes
de estos procesos. Los resultados han demostrado una disminución estadísticamente significati-
va del riesgo de muerte por causas cardiovasculares en un 29% en los pacientes con fibrilación
auricular. Además, dronedarona ha disminuido el
riesgo de muerte de origen arrítmico en un 45% y
se produjeron menos muertes (16%) por cualquier
causa en el grupo de dronedarona que en el grupo placebo. La primera hospitalización por causas
cardiovasculares se redujo en un 26% en el grupo
de dronedarona.
Efectos beneficiosos a largo plazo de Exelon para el tratamiento precoz
del Alzheimer
Nuevos datos publicados de un estudio clínico
han confirmado la seguridad y la tolerabilidad a
largo plazo de Exelon (rivastigmina) de Novartis.
Se trata del primer y único parche transdérmico
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y consolida la importancia que tiene un tratamiento precoz. Los pacientes que usaron Exelon
durante el estudio IDEAL de un año de duración
mantuvieron las puntuaciones de pensamiento
y de memoria, mientras que estas puntuaciones
disminuyeron en los pacientes que tomaron inicialmente placebo y sólo más tarde comenzaron el
tratamiento con Exelon.
Tecnología de diagnóstico molecular para comprobar la carga viral de
VIH-1
Siemens Healthcare ha recibido la aprobación
de la Comisión Europea para la venta del nuevo
sistema molecular Versant KPCR y el ensayo Versant HIV-1 RNA 1.0 (KPCR), que sirven para la
supervisión de la carga viral en pacientes infectados por el VIH-1 sometidos a terapia antiviral. El
sistema molecular Versant KPCR es un analizador de la reacción en cadena de la polimerasa en
tiempo real que ofrece una excelente capacidad de
ensayo, con alta sensibilidad y un amplio espectro.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
El sistema aporta versatilidad mediante su tecnología de extracción de ácido nucleico de calidad y
su capacidad para racionalizar el flujo de trabajo y
aumentar la eficacia del laboratorio clínico. El sistema, plenamente automatizado, cuenta con software avanzado que interactúa con los sistemas de
información de laboratorios médicos que se utilizan para descargar las órdenes de trabajo efectuado con los pacientes y para cargar los resultados de
las pruebas realizadas al paciente.
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noticias
Cinfa lanza el primer antigripal que se disuelve en la boca
Los laboratorios Cinfa han ampliado su gama
Pharmagrip con la nueva fórmula Pharmagrip
Dúo, indicado para el alivio sintomático de los
procesos catarrales y gripales que cursan con dolor
leve o moderado, fiebre y congestión nasal. Es el
primer antigripal que se ingiere directamente, sin
necesidad de agua, no contiene azúcar por lo que
adecuado para diabéticos y su fórmula no contiene
clorfenamina evitando con ello la somnolencia.
La Comisión Europea aprueba Stelara para el tratamiento de la
psoriasis
Janssen-Cilag ha anunciado la aprobación de
Stelara para el tratamiento de la psoriasis en placa
de moderada a grave en los adultos que responden
de forma insuficiente, tienen contraindicada o no
toleran otras terapias sistémicas como ciclosporina, metotrexato o la medicación de fotosensibilización combinada con la exposición a rayos UVA.
La aprobación está basada en dos grandes ensayos
pivotales fase III (Phoenix 1 y Phoenix 2) cuyos resultados han demostrado que en más de dos tercios de los pacientes se alcanzó una reducción de
los síntomas y signos de la psoriasis de al menos
un 75% evaluada con la escala PASI (PASI 75) tras
12 semanas de tratamiento.
Alli para la pérdida de peso
GlaxoSmithKline acaba de recibir por parte de
la Comisión Europea, la autorización para la comercialización sin receta médica de Alli (orlistat
60 mg). Es la primera autorización de un medicamento de venta sin receta para la pérdida de pe-
so. Los estudios clínicos demuestran que Alli en
combinación con una dieta hipocalórica y baja en
grasas puede ayudar a los pacientes a perder un
50% más de peso que únicamente la dieta hipocalórica.
Toviaz mejora los síntomas de la vejiga hiperactiva
Pfizer ha sacado a la venta Toviaz, un fármaco
con ufesoterodina, indicado para la mejora de los
síntomas asociados al síndrome de vejiga hiperactiva. Toviaz actúa suprimiendo las contracciones
vesicales reduciendo significativamente el número
de micciones y de episodios de incontinencia urinaria al cabo de 24 horas. Asimismo, aumenta el
número de días de continencia por semana y mejora de la capacidad de la vejiga.
Risperidona en solución oral
Laboratorios Cinfa amplía su gama de antipsicóticos con el lanzamiento de Risperidona en solución oral, en presentaciones de 30 y 100 ml, que
se suman a los comprimidos. La nueva solución
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oral está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia, la demencia, el trastorno bipolar, la agresividad, la irritabilidad y el autismo. Además es apta
para diabéticos e intolerantes a la lactosa.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
noticias
Exjade reduce la sobrecarga de hierro en el corazón de los pacientes
que reciben transfusiones de forma crónica
La sobrecarga crónica de hierro secundaria a
las transfusiones es una afección potencialmente
mortal, y de hecho es la primera cause de mortalidad, en pacientes que han recibido múltiples
transfusiones de sangre para tratar anemias subyacentes, como la β talasemia y los síndromes mie-
lodisplásicos. Exjade (deferasirox), de Novartis, ha
demostrado una reducción significativa del hierro
tóxico acumulado en el corazón, según los nuevos
datos del subestudio cardíaco EPIC, de un año de
duración y en el que se incluyeron 114 pacientes
con β talasemia y sobrecarga cardíaca de hierro.
General Electric acelera el desarrollo de fármacos con Biotic Man
Global Research, la división de desarrollo tecnológico de General Electric Company, ha puesto
en marcha un proyecto de colaboración de 1.100
millones de dólares y dos años de duración con
Transformational Medical Technologies Initiative para desarrollar un humano “fisiológicamente
virtual”. El proyecto, llamado Biotic Man, consiste
en el diseño de un modelo informático que podría
acelerar el desarrollo de fármacos para responder
a la amenaza de ataques biológicos en el campo de
batalla o en situaciones cotidianas. Esta basado en
una herramienta informática que utiliza modelos
farmacocinéticos fisiológicos para medir la reacción del cuerpo a un fármaco mucho antes de que
se realicen los ensayos clínicos. Los investigadores
adaptarán esta herramienta para crear modelos
informáticos del impacto de los agentes infecciosos en el cuerpo humano. Además, la herramienta permitirá representar con precisión los cambios
fisiológicos de un paciente en estado crítico que
ha sufrido quemaduras, traumatismos o cirugías
recientes para ayudar a evaluar la eficacia del tratamiento en las diferentes circunstancias en que
puede administrarse.
Estudio de fase II de una vacuna contra “Clostridium difficile”
Sanofi Pasteur anuncia que está realizando en
Gran Bretaña un ensayo clínico en fase II, seguridad y eficacia, con una vacuna contra la Clostridium difficile, una de las primeras causas de infección nosocomial en Europa y Norteamérica. La
indicación principal de la vacuna es la prevención
de las infecciones por este microorganismo pero,
el objetivo del estudio, en el que participan perso-
nas infectadas, es demostrar el concepto del tratamiento vacunal sustitutivo del tratamiento con
antibióticos. La vacunación, asociada a una administración racional de los antibióticos y al cumplimiento de las medidas de prevención, podría resultar muy eficaz para combatir las patologías intestinales provocadas por Clostridium difficile.
El Sistema Nacional de Salud incluye en su prestación farmacéutica
Malarone
Malarone, de los laboratorios GlaxoSmithKline, indicado para la prevención del paludismo por
Plasmodium falciparum, y el tratamiento del paludismo agudo, no complicado, ha sido incluido en
la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de
Salud. Las nuevas condiciones de prescripción y
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
dispensación suponen que el paciente paga el 10%
del precio del producto. Malarone es una combinación a dosis fija de atovacuona e hidrocloruro
de proguanilo, eficaz para la prevención y el tratamiento de la malaria sensible y resistente a fármacos antipalúdicos.
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noticias
Gilead Sciences presenta estudios en Fase I del fármaco GS 9350
Gilead Sciences ha presentado los resultados de
dos estudios en Fase I del fármaco potenciador GS
9350 que aumenta los niveles sanguíneos y permite una dosis diaria de ciertos medicamentos, incluyendo el inhibidor de la integrasa en desarrollo, elvitegravir, también de Gilead. Los datos demuestran que el GS 9350 tiene capacidad potenciadora,
no tiene actividad anti-VIH y posee propiedades
biológicas in vitro diferenciadoras con ritonavir, en
la actualidad el único fármaco utilizado para impulsar determinados tratamientos para el VIH, incluidos los inhibidores de la proteasa. Los resultados del estudio también muestran que el GS 9350
potencia a elvitegravir, cuando ambos fármacos se
administran como parte de un único comprimido
de dosis fija que incluye también truvada.
Primeras pruebas de diagnóstico de preeclampsia
Roche Diagnostics anunció el lanzamiento
de las primeras pruebas de diagnóstico in vitro
para preeclampsia. Los inmunoensayos PlGF y
sFlt-1 han recibido la aprobación de la Comunidad Europea. La preclampsia es una grave complicación del embarazo también llamada toxemia del embarazo que afecta tanto al feto como
a la madre. La enfermedad está asociada a niveles altos de proteína en la orina lo que ocasiona
presión arterial alta y retención de líquidos. Esta
patología afecta al 5-8% de los embarazos y es
una de las principales causas de parto prematuro y, por consiguiente, de morbilidad y mortalidad neonatal.
Primera vacuna sublingual en forma de liofilizado oral
Llega a España Grazax, la primera vacuna sublingual en forma de liofilizado oral frente al
polen de las gramíneas. Este nuevo tratamiento aborda directamente el origen de la enfermedad, induce una respuesta inmunológica protectora en el paciente, de modo que se reduce o
incluso detiene la reacción alérgica al polen de
gramíneas.
El estudio pivotal GT-08, en fase III doble ciego,
aleatorio, controlado y multicéntrico, es el último
llevado a cabo para evaluar el efecto clínico y la
seguridad de la nueva vacuna.
La Fundación Bristol-Myers Squibb dona cerca de un millón de euros
para mejorar la situación de la hepatitis C
La Fundación Bristol-Myers Squibb aportará
una ayuda económica de más de 926.000 euros
entre diversas organizaciones para mejorar la
prevención y el tratamiento de la hepatitis C en
China, India y Taiwán. Estos fondos forman parte del programa Repartiendo Esperanza, que canaliza los esfuerzos de la Fundación para luchar
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contra la hepatitis. Las organizaciones que reciban esta ayuda prepararán un exhaustivo informe una vez concluyan sus proyectos. La idea es
poder ampliar los conocimientos adquiridos durante todo este tiempo y luego compartirlos con
la población para mejorar la prevención y el cuidado de la hepatitis C.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
la SEF informa
LA SEF INFORMA
Sociedad Española
de Farmacología
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA
c/ Aragó 312, 4º 5ª
Barcelona 08009
Telf./Fax: 93 487 41 15
e-mail:[email protected]
http://www.socesfar.com
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
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LA SEF INFORMA
- 236 - \6/,5-%..Ž\$)#)%-"2%
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7 n5º 1Nº|1M|arzo
2009
| VOLUMEN
MARZO
2007 !#45!,)$!$%.&!2-!#/,/'·!94%2!0³54)#!
AActualidad
CTUALIDADen
ENFFarmacología
ARMACOLOGÍAyYTTerapéutica
ERAPÉUTICA
la sef informa
Socios Corporativos
Abbott Laboratories
Almirall Prodesfarma
Bioiberica
Boehringer Ingelheim España
Bristol -myers Squibb
Faes Farma
Farmaindustria
Glaxo Smithkline
Grünental
Grupo Ferrer 
Grupo Uriach
Ipsen Pharma
Laboratorios Dr. Esteve
Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.a.
Laboratorios Lácer, S.a.
Laboratorios MenarinI, S.a.
Laboratorios Salvat
Lilly
Madaus, S.a. 
Merck Sharp & Dohme De España, S.a.  
Novartis Farmacéutica, S.a.
Pfizer
Sanofi-aventis
Schering-plough  
XXXI Congreso de la SEF
Presentación
La Sociedad Española de Farmacología, celebra su XXXI Congreso durante los
dias 16, 17 y 18 de Septiembre de 2009; y Sevilla ha sido en esta ocasión la
ciudad elegida. Hemos asumido la designación con responsabilidad, interés e
ilusión, elementos imprescindibles para dar respuesta a las expectativas que
cada año los farmacólogos y otros profesionales de áreas afines esperan de
nuestro Congreso.
La Sociedad Española de Farmacología siempre ha procurado que en sus
Congresos tuvieran calidad y excelencia, aplicando la regla impuesta de
la superación. Nosotros vamos a seguir en esa línea y estamos trabajando
para que el XXXI Congreso sea atractivo, moderno y muy actualizado. Hemos
seleccionado temas que abarcan desde los productos naturales hasta la
farmacología molecular; por supuesto, la participación mas dinámica la tendrán
las comunicaciones libres en formato póster o comunicaciones orales.
El éxito de este Congreso depende principalmente de vuestra participación;
confiamos que, igual que en anteriores ocasiones, sea un lugar de encuentro
e intercambio de conocimientos de los profesionales con este ámbito de
actividad.
Farmacología Cardiovascular, Productos de origen natural y su incidencia en
la terapéutica moderna, Inflamación y Cáncer, el controvertido tema del Uso
Racional del Medicamento, Posibilidades de tratamiento para enfermedades
que hoy día son insuperables y que la Investigación y Desarrollo de Nuevos
Fármacos va a permitir disponer de terapias mas individualizadas y enfocadas
al tratamiento etiológico. No podía faltar un Simposium sobre Docencia: Los
Estudios de Farmacología en el EEES. Es imprescindible que tengamos en
cuenta que a partir del año 2010 nos vamos a encontrar, a decir de algunos, con
el mayor proceso renovador que se produzca en la universidad española desde
la edad media, por lo que analizaremos de que manera incide esta reforma en
la docencia de la Farmacología, y como se van a integrar los alumnos en su
proceso de formación, tanto en el pregrado como en el postgrado.
Debemos también que tener en cuenta que, como anfitriones, no debemos
relegar los aspectos sociales. La extraordinaria riqueza cultural, patrimonial y
científica de Sevilla, constituye el entorno ideal para disfrutar de este encuentro
y garantiza que estos días constituyan una experiencia enriquecedora tanto
científica como humanamente
Los miembros de los Comités Organizador y Científico trabajaremos para que os
resulten interesantes y provechosos.
Esperamos vuestra visita
Con este objetivo, los Comités Organizador y Cientifico han elaborado un
programa que incluye sesiones con temas de palpitante interés: Avances en
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
Elisa Marhuenda Requena
Presidenta del Comité Organizador.
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congresos
16-18 Septiembre 2009
XXXI Congreso de la Sociedad
Española de Farmacología,
Sevilla
http://congreso.us.es:80/socesfar2009/
7-10 Mayo 2009
29 de Agosto al 2 de Septiembre 2009
IV EUROPEAN WORKSHOP ON
CANNABINOID RESEARCH
Conferencia Anual de la Association for
Medical Education in Europe (AMEE), Málaga
8-10 Julio 2009
17-23 Julio 2010
2009 Summer Meeting , University of
Edinburgh, UK
6th World Congress of Pharmacology 2010,
Copenhagen, Denmark
http://www.iuphar2010.dk
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica
XXX CONGRESO NACIONAL DE LA SEF
COMUNICACIONES ORALES PREMIADAS
Los ligandos I2 de Imidazolinas
disminuyen el contenido de proteínas
apoptóticas en cerebro de rata tras un
tratamiento repetido.
C. Garau, A. Miralles, J.A. García-Sevilla
INTRODUCCIÓN
Basándose en criterios farmacológicos y funcionales, los receptores de imidazolinas se han
clasificado en: receptores de imidazolina I1, caracterizados por su elevada afinidad por la clonidina relacionados con el control de la presión
arterial; receptores de imidazolinas I2 con alta afinidad por el idazoxán que se encuentran
ampliamente distribuidos en el cerebro tanto
en neuronas como en células gliales; y receptores de imidazolinas I3 que se encuentra en las
células b pancreáticas y se han implicado en el
control de la liberacion de insulina (Regunathan y Reis, 1996; Ruggiero et al., 1998).
Se ha comprobado que los ligandos selectivos
para los receptores de imidazolinas I2 pueden
ejercer efectos neuroprotectores: en diferentes
modelos de isquemia cerebral en ratas; frente a la neurotoxicidad inducida por glutamato
en cultivos primarios de neuronas, a través del
bloqueo de receptores de NMDA (Olmos et al.,
1999) y, además, mediante inducción de astrocitosis reactiva, reduciendo la muerte de motoneuronas tras la axotomía neonatal del núcleo
motor del nervio facial de rata (Casanovas et
al., 2000).
C. Garau, A. Miralles, J.A.
García-Sevilla
Laboratori de
Neurofarmacologia, IUNICS,
Universitat de les Illes Balears
y RETICS. 07122 Palma de
Mallorca
A fin de investigar otros posibles mecanismos de neuroprotección a través de estos receptores, se han estudiado los efectos de ligandos
selectivos I2 sobre los principales componentes
de las vías apoptóticas extrínseca e intrínseca
en cerebro de rata. En la vía extrínseca intervienen el receptor Fas, que trimeriza tras la activación por su ligando, la molécula adaptadora
FADD (Fas-associated death domain) y la cas-
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
pasa 8, que se unen para formar el complejo de
señalización inductor de muerte (DISC, deathinducing signaling complex) (Algeciras-Schimnich et al., 2001). En la vía apoptótica intrínseca la mitocondia contribuye a la activación de
las caspasas mediante la liberación de factores
apoptogénicos como el citocromo C. El balance
entre las proteínas mitocondriales anti- y proapoptóticas de la família de Bcl-2 es crucial en
la regulación esta vía. La proteína anti-apoptótica Bcl-2 previene la liberación de citocromo C,
mientras que la proteína Bax (de la misma família) favorece su liberación y, por tanto, ejerce
efectos pro-apoptóticos.
El propósito de este trabajo fue investigar los
efectos agudos y crónicos de ligandos selectivos de lor receptores de imidazolinas I2 sobre
los componentes principales de las vías apoptóticas extrínseca (Fas, FADD, pSer116 FADD)
e intrínseca (Bcl-2, Bax, citocromo C) en el cerebro de rata.
MATERIAL Y MÉTODOS
Ratas Sprague-Dawley machos (200-250 g)
fueron inyectadas intraperitonealmente (i.p.)
con vehículo (NaCl 0.9%, 1 mg/kg), 2-BFI
(2-benzofuranyl-2-imidazoline), LSL61122 (2-styryl-2-imidazoline o valldemossine), BU224
(4,5-dihidroimidazol-2-yl-quinoline) o idazoxán en los tratamientos agudos (10 mg/kg,
2 h, n=6-7). Para tratamientos repetidos, las
ratas fueron inyectadas con los mismos fármacos (10 mg/kg, i.p., n=7), excepto el idazoxán,
dos veces al día, cada 12 h, durante 7 días. En
ensayos previos de antinocicepción, 2-BFI y
LSL61122 se comportaron como agonistas I2 y
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RESULTADOS
En la vía extrínseca, el tratamiento agudo con 2-BFI incrementó el contenido de
las formas agregadas del receptor Fas (51%,
p<0.001), del adaptador FADD (35%, p<0.001)
y su forma fosforilada p-FADD (40%, p<0.01).
El tratamiento repetido durante 7 días con
2-BFI, sin embargo, indujo una disminución
de Fas (10%, p<0.05), FADD (47%, p<0.001) y
p-FADD (17%, p<0.05) (Fig. 1A) En contraste con el 2-BFI, los tratamientos agudos con
BU224 y LSL61122 redujeron Fas y p-FADD
(15-43%, p<0.01). Tras el tratamiento repetido
con BU224 el efecto se mantuvo (reducción
de Fas 20%, p<0.01; y FADD, 54%, p<0.001)
(Fig. 1B), mientras que tras el tratamiento repetido con LSL61122 el efecto se desvaneció
(Fig. 1 C).
Figura 1. Western-blots representativos de los
efectos provocados por los tratamientos repetidos
con 2-BFI, BU224 o LSL61122 (10 mg/kg, i.p., cada 12 h, durante 7 días) sobre las proteínas de las
vías apoptóticas extrínseca (Fas, FADD, p-Ser116
FADD) e intrínseca (Bcl-2, Bax, Cyt C) en la corteza
cerebral de rata.
BU224 e idazoxán como antagonistas I2. Tras
los tratamientos las ratas fueron sacrificadas
por decapitación en los tiempos indicados, y
las cortezas cerebrales fueron diseccionadas
y congeladas en nitrógeno líquido de forma
inmediata. Los efectos de los tratamientos
sobre la expresión de las proteínas fueron
analizados mediante Western-blot con anticuerpos específicos en homogenados totales de corteza de rata. Las inmunodensidades de las proteínas de las vías apoptóticas
extrínseca e intrínseca se expresan porcentualmente respecto a sus controles. Los análisis estadísticos empleados para la diferenciación de los distintos grupos de animales
tratados frente a sus respectivos controles
fueron un análisis de varianza (ANOVA) seguido del test de Bonferroni.
REFERENCIAS
Algeciras-Schimnich, A., Shen, L., Barnhart, B.C., Murmann,
A.E., Burkhardt, J.K., Peter, M., 2002. Molecular ordering of the
initial signaling events of CD95. Molecular and cellular biology
22, 207-220.
Casanovas, A., Olmos, G., Ribera, J., Boronat, M.A., Esquerda,
J.E., García-Sevilla, J.A., 2000. Induction of reactive astrocyto-
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En la vía mitocondrial, la proteína antiapoptótica Bcl-2 se vió incrementada tras el
tratamiento agudo con 2-BFI (35%, p<0.01)
pero disminuyó tras la inyección aguda
de LSL61122 (44%, p<0.01) y BU224 (28%,
p<0.05); estos efectos desaparecieron tras
los tratamientos crónicos. Sin embargo, los
tratamientos repetidos con 2-BFI, LSL61122
y BU224 pueden asociarse con una notable
disminución en los niveles de las proteínas
pro-apoptóticas Bax (20-35%, p<0.05) y/o citocromo C (24-28%, p<0.05)(Fig. 1D,E,F). El
tratamiento agudo con idazoxán no alteró el
contenido de ninguna de las proteínas apoptóticas estudiadas.
Los tratamientos crónicos con 2-BFI y
BU224, pero no con LSL61122, pueden asociarse con reducciones en el complejo receptor proapoptótico Fas/FADD de la vía extrínseca. Además, los tres fármacos I2 estudiados
comparten la capacidad de disminuir los factores pro-apoptóticos (Bax, citocromo c) de
la vía intrínseca. Por tanto, estos resultados
sugieren, que los ligandos I2 podrían inducir
acciones neuroprotectoras adicionales a través de la inhibición de las vías apoptóticas
extrínseca y/o intrínseca.
sis and prevention of motoneuron cell death by the I2-imidazoline receptor ligand LSL60101. British Journal of Pharmacology
130, 1767-1776.
Regunathan, S., Reis, D.J., 1996. Imidazoline receptors and
their endoenous ligands. Annual Review of Pharmacological
Toxicology 36, 511-544.
Olmos, G., DeGregorio-Rocasolano, N., Regalado, P.M.,
Gasull, T., Boronat, A.M., Trullas, R., Villarroel, A., Lerma, J.,
García-Sevilla, J.A., 1999. Protection by imidazol(ine) drugs
and agmatine of glutamate-induced neurotoxicity in cultured
cerebellar granule cells through blockade of NMDA receptor.
British Journal of Pharmacology. 127, 1317-26.
Ruggiero, D.A., Reguhathan, S., Wang, H., Milner, T.A., Reis,
D.J., 1998. Immunocytochemical localization of an imidazoline
receptor protein in the central nervous system. Brain Research
780, 270-293.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
XXX CONGRESO NACIONAL DE LA SEF
PÓSTER PREMIADO
Phosphodiesterase 5 inhibitors prevent
3,4-methylenedioxymethamphetamineinduced 5-HT toxicity in the rat
Elena Puerta1; Isabel Hervías1; Beatriz Goñi-Allo1; Berta Lasheras1;
Joaquín Jordán2; Norberto Aguirre1
INTRODUCCIÓN
El consumo de 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA, “éxtasis”) se ha popularizado entre los jóvenes bajo la creencia de que
se trata de una droga segura. Sin embargo,
la administración de MDMA produce déficit duraderos en el sistema de neurotransmisión serotoninérgico de roedores, primates y
posiblemente también en humanos (1). Como consecuencia de dicha neurotoxicidad la
actividad del enzima triptófano hidroxilasa,
el contenido indólico cerebral y la densidad
del transportador de serotonina (5-HT) disminuyen, viéndose afectada la función serotoninérgica central. Si bien no conocemos los
mecanismos precisos por los que la MDMA
lesiona las terminales serotoninérgicas, existe amplio consenso sobre el papel crítico que
juega el transportador de 5-HT como puerta
de entrada a la terminal serotoninérgica del,
o de los compuestos, responsables del aumento en la producción de sustancias reactivas de
oxígeno causantes finales de los déficit serotoninérgicos.
Elena Puerta1; Isabel
Hervías1; Beatriz Goñi-Allo1;
Berta Lasheras1; Joaquín
Jordán2; Norberto Aguirre1
Departamento de
Farmacología, Universidad
de Navarra1. Departamento
de Farmacología, UCLM2
Por otro lado, en los últimos años se ha extendido el uso combinado de esta droga con
distintos inhibidores de la fosfodiesterasa-5
(PDE5) (p. ej. sildenafilo), combinación que recibe el nombre de “Séxtasis” (2). El propósito de dicha combinación sería el de favorecer las relaciones sexuales, ya que el uso de
psicoestimulantes (cocaína, anfetamina etc),
disminuye la potencia sexual en el varón, impidiendo en algunos casos la erección. Los
inhibidores de la PDE5 activan la PKG al incrementar las concentraciones intracelulares
de GMPc. Curiosamente, entre los distintos
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
sustratos activados por la PKG se encuentran
el transportador de 5-HT (aumentando su actividad) por lo que cabría esperar que el “Séxtasis” fuera más tóxico que la propia MDMA.
Sin embargo, PKG también activa los canales
mitocondriales de K+-ATP dependientes (mitoK-ATP), efecto responsable de los efectos
protectores del minoxidilo frente a los daños
producidos por la MDMA (3).
OBJETIVO
Debido al aumento creciente de la popularidad del séxtasis y a la falta de estudios en animales de experimentación, el objetivo de este
trabajo es estudiar cuáles son las posibles consecuencias de la administración conjunta del
sildenafilo y la MDMA sobre el sistema serotoninérgico de la rata así como las vías de señalización implicadas en dichos efectos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Animales y tratamientos: Los experimentos
se realizaron en ratas Wistar macho (280-320
g) a las que se mantuvo con agua y alimento
ad libitum en una habitación controlada (20-22
ºC) con un ciclo 12/12h de luz/oscuridad. Las
ratas se anestesiaron con la combinación ketamina/xilacina y se colocaron en un aparato
de esterotaxia Kopf. Una cánula guía (C315G
Plastics1), se introdujo en el estriado derecho
(coordenadas: +0.2 mm AP, 3.0 mm ML y -5.5
mm DV). Con ayuda de una jeringa Hamilton
de 10 µL se administró un volumen of 2 µl en
un tiempo de 2 min. Las soluciones inyectadas fueron: KT-5823 (2 nmol), 8Br-GMPc (20
nmol), 5-hidroxidecanoico (5-HD; 40 nmol) o
wortmanina (1 nmol), según el grupo. El L-
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NIO se administró por vía intraperitoneal (10
mg/kg). Inmediatamente después se administró sildenafilo (1,5 mg/kg) por vía oral y 30 min
después, suero fisiológico o MDMA (3 administraciones de 5 mg/kg i.p., cada 2 horas).
Determinación de Serotonina: Una semana después de la administración de los distintos fármacos, los animales se sacrificaron, se obtuvo
una rodaja coronal de 1 mm de grosor (aprox.
0,5 mm a cada lado de la cánula) y la porción
de estriado se disecó para su análisis mediante HPLC.
Fijación de [3H] paroxetina: Los ensayos de fijación se realizaron según lo descrito por Aguirre y col. (4).
Western blot: Para la determinación de las
proteínas Akt total y fosforilada en el estriado, los animales se sacrificaron a 1, 3 y 6 horas
después de la administración del sildenafilo.
Las muestras (50 µg) se corrieron en SDS-PAGE
(12%) bajo condiciones desnaturalizantes. Las
proteínas se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (Bio-Rad) y se incubaron con los anticuerpos primarios (Phospho-Akt y Akt, Cell
Signaling) a dilución 1:1000 durante 12 h a 4ºC.
Las bandas de hibridación se detectaron por
quimioluminiscencia (ECL, Amersham Pharmacia Biotech).
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
La administración de sildenafilo 30 minutos antes de la MDMA revirtió completamente
el descenso en los niveles estriatales de 5-HT
y de su principal metabolito, 5-HIAA, así como de la disminución del binding de paroxetina inducidos por la MDMA. Es importante
resaltar que el efecto tóxico de la MDMA está estrechamente relacionado con la magnitud
de la hipertermia que ésta produce (5). En este
caso, la protección conferida por el sildenafilo
no está relacionada con ninguna modificación
en dicha hipertermia. Todos los experimentos
realizados a continuación fueron encaminados
a determinar cuáles eran las vías de señalización implicadas en este efecto neuroprotector
observado.
Implicación de la PKG y de los mitoK-ATP
en la neuroprotección inducida por el sildenafilo
El incremento en los niveles de GMPc inducido por la inhibición de la PDE-5 por el sildenafilo, produce la activación de una de sus principales dianas intracelulares, la PKG. Asimismo,
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uno de los sustratos activados por PKG son los
canales mitoK-ATP. Con el objetivo de valorar
la implicación de dicha vía en el efecto neuroprotector inducido por el sildenafilo se administraron de manera intraestriatal KT-5823,
inhibidor selectivo de la PKG, 8Br-GMPc, análogo permeable del GMPc, para bloquear o activar PKG respectivamente, y 5-HD bloqueante
de los canales mitoK-ATP. Los resultados que
obtuvimos tras estas administraciones parecen indicar que la activación indirecta de PKG
y la posterior apertura de los mitoK-ATP están mediando el efecto neuroprotector, ya que
la inhibición de ambos procesos con KT-5823
y 5-HD respectivamente revertían la neuroprotección producida por sildenafilo mientras
que el 8Br-GMPc fue capaz de mimetizar dicho
efecto. Esta conclusión viene avalada por resultados previos de nuestro laboratorio en los que
la apertura de los canales mitoK-ATP mediante
minoxidilo previene igualmente los déficit serotoninérgicos producidos por la MDMA (3).
Por otro lado, la activación de la PKG estimula
la síntesis de proteínas antioxidantes y antiapoptóticas (6) lo cual tiene una gran transcendencia en nuestro modelo, ya que numerosos
estudios apoyan la implicación de los radicales libres en la toxicidad serotoninérgica de la
MDMA (7; 1).
Implicación de la vía Akt/eNOS/GCs en el efecto
protector del sildenafilo
En el estudio previo llevado a cabo con minoxidilo demostramos que en su efecto protector estaba implicada la activación de la Akt, por
lo que nos preguntamos si en el caso del sildenafilo ocurría lo mismo. Nuestros datos iniciales demostraron que el sildenafilo produce un
aumento significativo en los niveles de p-Akt 3
y 6 horas después de su administración. Akt es
sustrato de la fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3K),
y la activación de esta vía (PI3K/Akt) se ha relacionado con numerosos fenómenos de neuroprotección. Teniendo en cuenta que ni KT-5823
ni 5-HD revirtieron dicha fosforilación concluimos que la activación de Akt es un paso anterior a la activación de PKG y a la apertura de
mitoK-ATP.
PI3K/Akt juega, además, un papel importante en la fosforilación de la óxido nítrico sintasa
endotelial (eNOS) en la Ser-1177 (8; 9). Por lo
tanto, sildenafilo podría estar aumentando la
producción de NO mediante esta vía, lo que estimularía la guanilato ciclasa (GCs) provocando un aumento en la producción de GMPc y
consiguiente activación de PKG (10) reforzando
la vía PKG/mitoKATP, estudiada previamente.
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
la sef informa
denafilo permaneció inalterada. Asimismo, dicha neuroprotección tampoco se vio modificada tras la administración de L-NIO. Es importante destacar que L-NIO revirtió parcialmente
los déficits serotoninérgicos inducidos por la
MDMA, lo cual apoya la posible implicación
del óxido nítrico en la toxicidad de dicha droga.
Estos datos parecen descartar la implicación de
la vía Akt/eNOS/GCs en el efecto neuroprotector del sildenafilo frente a la toxicidad inducida
por la MDMA.
CONCLUSIONES
Figura 1: Vías de señalización estudiadas en la neuroprotección inducida por el sildenafilo frente a los déficits serotoninérgicos inducidos
por la MDMA. 1: Mecanismo propuesto implicado en la neuroprotección inducida por los inhibidores de PDE-5. 2: Vía de señalización
descartada en nuestro modelo. GMPc, guanosina 3´,5´monofosfato cíclico; eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; PDE-5, fosfodiesterasa
5; PI3K, fosfatidil inositol 3 cinasa; PKG, protein cinasa G; GCs, guanilato ciclasa soluble.
Con el fin de estudiar la implicación de la
vía Akt/eNOS/GCs en la neuroprotección inducida por sildenafilo, se administraron wortmanina (1 nmol por vía intraestriatal) y L-NIO
(10 mg/kg ip) inhibidores selectivos de PI3K y
eNOS respectivamente, 30 minutos antes del
sildenafilo. La dosis de wortmanina administrada revirtió el incremento de los niveles de
p-Akt determinados mediante western blot, sin
embargo, la neuroprotección inducida por sil-
El presente trabajo demuestra por primera
vez que los inhibidores de PDE5 previenen
los déficits serotoninérgicos causados por la
administración sistémica de MDMA en rata.
Este efecto neuroprotector es independiente de
cambios en la hipertermia inducida por la MDMA, y parece estar mediado por la activación
de la PKG y la apertura de los canales mitoKATP. Estos resultados abren las puertas a futuros estudios utilizando otras neurotoxinas o
modelos animales de enfermedades neurodegenerativas con el fin de abordar su potencial
utilidad terapéutica.
En la figura 1 se muestran de manera esquemática las vías de señalización estudiadas, implicadas y descartadas, en la neuroprotección inducida por el sildenafilo frente
a los déficits serotoninérgicos inducidos por
la MDMA.
BIBLIOGRAFÍA
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J.; Aguirre, N.: Minoxidil prevents 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced serotonin depletions: role of
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ERK. Journal Neurochemistry, 2008; 104: 914-925.
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Aguirre, N.; Galbete, J.L.; Lasheras, B, Del Río, J: Methylenedioxymethamphetamine induces opposite changes in
Actualidad en Farmacología y Terapéutica
Lasheras, B.:α-Lipoic acid prevents 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-induced neurotoxicity. NeuroReport, 1999; 10: 3675-3680.
central pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors in rats.
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Radic. Biol. Med, 2007; 42: 371-384.
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