CLASE 2 (UPAGU 2013-0)
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Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo Farmacia y Bioquímica Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Los ácidos grasos son un combustible metabólico muy importante. En los mamíferos los ácidos grasos se acumulan en forma de triacilglicéridos en el tejido adiposo. Los triacilglicéridos son depósitos de energía muy concentrados debido a que están en forma reducida y casi anhidra (gotitas de grasa intracelulares). Un hombre de 70 Kg. de peso tiene acumuladas: * 100 Kcal en forma de triacilglicéridos * 25 Kcal en proteína muscular * 600 Kcal en glucógeno * 40 Kcal en glucosa Los depósitos de glucógeno son suficientes para 24 horas mientras que los de los triacilglicéridos permiten sobrevivir varias semanas de ayuno. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Los ácidos grasos del tejido adiposo pueden servir de combustible metabólico para otros tejidos. Para ello se requiere la: -Movilización de los ácidos grasos del tejido adiposo. -Utilización de los ácidos grasos por los tejidos. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Los triacilgliceroles del tejido adiposo se degradan por la acción de lipasas (lipólisis). La triacilglicerol lipasa del tejido adiposo inicia el proceso. - Es un enzima clave en el control de la degradación de triacilgliceroles - Se conoce como lipasa sensible a hormonas. Otras lipasas completan la degradación de los triacilgliceroles. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera El glicerol formado pasa a la sangre y puede ser utilizado por el hígado para sintetizar glucosa. Los ácidos grasos pasan a la sangre y se transportan unidos a la albúmina. Son incorporados por los tejidos para su degradación. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Los ácidos grasos pasan de la sangre al citosol y sufren una serie de reacciones para finalmente degradarse en la matriz mitocondrial. El proceso se puede dividir en tres etapas: 1. Activación del grupo carboxilo de los ácidos grasos: Tiene lugar en el citosol. 2. Transporte a la mitocondria. 3. Degradación de los ácidos grasos en la mitocondria que se da por oxidación escalonada de la cadena carbonada de 2 en 2 carbonos, desde el extremo que contiene el grupo carboxilo: β- oxidación Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera La formación de un Acil-CoA requiere el consumo de los dos enlaces ricos en energía del ATP. - (deben unirse a la coenzima A formando derivados activados) El ATP da lugar a AMP y pirofosfato El pirofosfato se hidroliza por una pirofosfatasa Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Las ACIL LIGASAS activan a los ácidos grasos, para la oxidación, mediante la acilación dependiente de ATP y CoA. La LIGASA para los ácidos grasos de cadena larga se encuentra unida a la membrana mitocondrial externa y también en el RE. La LIGASA para los ácidos grasos de cadena media y corta se encuentran fundamentalmente en la matriz mitocondrial. La LIGASA para las cadenas largas actúa sobre AGs de 10 a 20 C La LIGASA para las cadenas medias actúa sobre AGs de 4 a 12 C La LIGASA para las cadenas cortas tienen acción preferentemente sobre el acetato y el propionato Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Los ácidos grasos son transportados a la mitocondria unidos a la carnitina. El transportador es una translocasa de la membrana mitocondrial interna que intercambia acil carnitina por carnitina. La acil carnitina transferasa I transfiere el grupo acilo a la carnitina formando acil carnitina. La translocasa transporta acil carnitina a la mitocondria. La acil carnitina transferasa II forma acil-CoA en el lado de la matriz mitocondrial. La translocasa devuelve a la carnitina al lado citosólico. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Es 4-trimetilamino-3-hidroxibutirato –es L-carnitina o levocarnitina, en estado natural es un estereoisómero L Amina cuaternaria sintetizada en hígado, riñón y cerebro a partir de dos aminoácidos esenciales, lisina y metionina . Responsable del transporte de ác. grasos al interior de las mitocondrias . Su deficiencia resulta en disminución de la producción de energía y en el aumento de masa del tejido adiposo Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera TRANSPORTE A LA MITOCONDRIA: (Proceso de Lanzadera de la Carnitina) • 12 carbonos o menos: ingreso directo a la mitocondria • 14 o más carbonos: transporte mediado por CARNITINA • La carnitina se devuelve al espacio intermembranoso por la proteína transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitiéndose el ciclo Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera La acil-CoA transportada a la matriz mitocondrial se oxida con una oxidación inicial del carbono β o C3 (β-oxidación) y una serie de pasos (con 4 reacciones cada uno) en los que se libera cada vez un fragmento de 2 carbonos. La ruta es cíclica (4 reacciones) y termina formando un acil-CoA acortado en 2 carbonos y un acetil CoA (unidad de 2 carbonos). Cada ciclo de oxidación de una acil-CoA saturado comprende las siguientes reacciones. 1. Deshidrogenación (da un enoil). 2. Hidratación del doble enlace (hidroxilación del carbono β) 3. Deshidrogenación del grupo hidroxilo. 4. Fragmentación tiolítica. Ataque de una segunda molécula de CoA sobre el carbono β para liberar acetil-CoA y un acil-CoA 2 carbonos más acortada. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Reacción 1: Deshidrogenación Inicial Es catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa (con FAD) que deshidrogena entre el Cα y Cβ produciendo trans Δ2-enoil-CoA. La enzima unida al FADH2 sede 1 par de e- a la flavoproteína de transferencia de electrones (ETFP) y de esta a la CoQ a través de la ETF-Q oxidoreductasa y finalmente a la cadena respiratoria produciendo ATP por la fosforilación oxidativa. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Reacción 2 y 3: Hidratación y Deshidrogenación Es catalizada por la enoil-CoA hidratasa y la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (con NAD+). Se produce una hidratación y una deshidrogenación. El carbono 3 está en la posición β produciendo L-β-hidroxiacil-CoA y β-cetoacilCoA de aquí el término β-oxidación. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Reacción 4: Fragementación tiolítica Es catalizada por la β-cetotiolasa o tiolasa. Se produce un ataque del azufre tiólico nucleofílico de la CoA sobre el carbono ceto pobre en electrones, de la 3-cetoacil-CoA con la fragmentación del enlace α-β y liberación de acetil-CoA y la acil-CoA acortada y preparada para otro ciclo de oxidación. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera β-OXIDACIÓN MITOCONDRIAL Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera En la última reacción se forma acetoacetil CoA, por tanto se forma un total de 8 moléculas de Acetil CoA. 6 CICLOS MÁS del 1 al 4 7 Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera El acetil CoA de la βoxidación, entra luego en el ciclo del ácido cítrico, donde se oxida hasta CO2. Como el ciclo del ácido cítrico, la β-oxidación genera equivalentes reductores, cuya reoxidación en la mitocondria genera ATP a través de la fosforilación oxidativa. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS La ecuación equilibrada para la degradación global de la palmitoil-CoA a 8 moles de acetil-CoA es: Palmitoil-CoA + 7CoA-SH + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8 acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7 H+ La oxidación de acetil-CoA en una vuelta del CAC produce 12 ATP. El FAD y el NAD producen 2 y 3 ATP respectivamente. Reacción Producción de ATP __________________________________________________________________________ Activación de palmitoil a palmitoil-CoA -2 Oxidación de 8 acetil-CoA 8 x12 = 96 Oxidación de 7 FADH2 7 x 2 = 14 Oxidación de 7NADH 7 x 3 = 21 ___________________________________________________________________________ Neto: palmitato CO2 + H2O 129 ATP Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera CONTROL DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS La regulación se realiza mediante: La disponibilidad de los sustratos (ácidos grasos). Por el propio sustrato Control hormonal ( para la degradación y liberación). En el caso de la TAG lipasa es regulada mediante cascadas reguladoras por intervención hormonal en la que interviene el AMP cíclico. Acción de la adrenalina y el glucagón. La malonil-CoA inhibe el movimiento de la acil-CoA a la mitocondria por la lanzadera de la acil-carnitina. Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Bioquímica II Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
