Objetivos Contestados

Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
UNIDAD 1. Introducción a la Genética Médica. Conceptos Básicos.
Competencia intermedia: Analizar el objeto de estudio de la genética, su
clasificación, estado actual y relación con las diferentes especialidades médicas.
Criterios de desempeño:
1.1-
1.2-
Definir el concepto actual de genética identificando su objeto de
estudio.

La Genética Médica se ha convertido en una parte del campo más
amplio de la medicina genómica, que persigue la aplicación a gran
escala del análisis del genoma humano (es la suma de toda la
información genética correspondiente a nuestra especie),
incluyendo el control de la expresión genética, la variación de los
genes humanos y las interacciones entre los genes y el ambiente,
con objetivo de mejorar la asistencia médica.

La genética médica incluye cualquier aplicación de la genética en
la práctica médica. Abarca los estudios de la herencia de las
enfermedades familiares, la localización específica de los genes de
las enfermedades en los cromosomas, el análisis de los
mecanismos moleculares mediante los cuales los genes causan la
enfermedad y el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades
genéticas.
Analizar la evolución histórica de la genética y su clasificación:
humana, animal, vegetal y de microorganismos.

Los antiguos griegos y hebreos, y después los eruditos medievales,
describieron numerosos fenómenos genéticos y propusieron diversas teorías
para explicarlos.

Gregor Mendel hizo avanzar significativamente la genética al llevar a cabo
un conjunto de experimentos, diseñados en organismos vivos (guisantes de
jardín) y con esta información formuló una serie de leyes fundamentales de
la herencia, que todavía hoy constituyen los fundamentos de la genética.

Charles Darwin formuló sus teorías sobre la evolución y su primo Francis
Galton desarrolló una amplia serie de estudios en familias (centrado
específicamente en gemelos).

Las leyes de Mendel fueron redescubiertas en 1900, por tres científicos que
trabajaban en tres países distintos. Landstainer descubrió también el
sistema de los grupos sanguíneos ABO. En 1902, Archivald Garrod describió
la alcaptonuria como el primer “error congénito del metabolismo” y en 1909,
Johannsen acuñó el término gen para determinar la unidad elemental de la
herencia.
1

H.J. Muller demostró las consecuencias genéticas de la radiación ionizante
en la mosca de la fruta. Oswald Avery demostró en 1944 que los genes
estaban constituidos por DNA.
1.3-
Analizar la clasificación de la genética humana: genética médica,
citogenética, genética molecular, genética bioquímica, genética de
poblaciones, medicina genómica.

La Genética Médica se ha convertido en una parte del campo
más amplio de la medicina genómica, que persigue la aplicación a
gran escala del análisis del genoma humano (es la suma de toda
la información genética correspondiente a nuestra especie),
incluyendo el control de la expresión genética, la variación de los
genes humanos y las interacciones entre los genes y el ambiente,
con objetivo de mejorar la asistencia médica.

La Citogenética es el estudio de los cromosomas, su estructura
y su herencia aplicado a la práctica de la genética médica.

La Genética Molecular se encarga del estudio estructural de los
genes,

La Genética Bioquímica se enfoca en la función génica,

La Genética de Poblaciones investiga las características por
grupos o razas.

La Asesoría Genética establece el riesgo de recurrencia de
alguna enfermedad.

La Medicina Genómica se encarga del estudio del genoma su
organización y sus funciones.
1.4Clasificar
las
enfermedades
hereditarias
cromosomopatías, enfermedades multifactoriales.
en:
genopatías,

Las GENOPATÍAS o defectos monogénicos están causadas por
genes mutantes individuales. Como la Fibrosis Quística, la Anemia
de células falciformes y el Síndrome de Marfan.

Las CROMOSOPATÍAS tienen un exceso o un defecto de los genes
contenidos en cromosomas enteros o fragmentos cromosómicos.
Como el Síndrome de Down, como grupo afectan a 7 de cada
1000 nacidos vivos.

La HERENCIA MULTIFACTORIAL es responsable de la mayor parte
de enfermedades, todas las cuales
poseen una distribución
genética. Como los las malformaciones congénitas, la enfermedad
de Hirschsprung, el labio y paladar hendidos, las cardiopatías
congénitas y enfermedades como Alzheimer, la diabetes y la
hipertensión.
2
5.- Analizar el perfil de los padecimientos que son causa frecuente de
referencia a la consulta genética destacando la importancia del
asesoramiento genético y de la detección temprana de los desórdenes
hereditarios.

Las enfermedades genéticas suelen considerarse tan infrecuentes
que la mayoría de los profesionales de la salud rara vez se
toparán con ellas. Además de su importante contribución a la
mortalidad infantil, las enfermedades genéticas son también
responsables de gran parte de los ingresos en los hospitales
pediátricos. Otra forma de valorar la importancia de este tipo de
enfermedades es preguntarse qué proporción de individuos en
una población será diagnosticada de alteraciones genéticas,
parece una pregunta muy trivial pero no lo es ya que hay varios
factores que pueden influir en la respuesta. Teniendo en cuenta
las fuentes de variabilidad, merece la pena destacar que en entre
el 3-7% de la población será diagnosticada de una enfermedad
genética identificable.
6.- Analizar la asesoría genética desde el punto de vista de la bioética.

La asesoría genética es un tema muy delicado ya que a la hora de
por ejemplo avisar a unos padres sobre un producto que
seguramente nacerá con un mal congénito, la decisión de la
interrupción del embarazo o de la continuación de éste no solo es
cuestión de los padres si no también de los valores morales,
religiosos y éticos del médico.
3
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
UNIDAD 2. Aspectos citogenéticos de la herencia.
Competencia Intermedia: Analizar los conceptos básicos de la estructura y
función de los cromosomas así como su comportamiento durante el ciclo celular
para fundamentar la selección de la técnica citogenética en base a la historia clínica
del paciente.
Criterios de desempeño:
2.1.Analizar
los
mecanismos
que
producen
las
aberraciones
cromosómicas: el fenómeno de no disyunción y anafase retardada y su
importancia en la formación de alteraciones cromosómicas, así como los
mecanismos de alteraciones cromosómicas estructurales: anillos,
duplicaciones, deleciones, inversiones, translocaciones recíprocas y
robertsonianas.

La causa mas frecuente de aneuploidía es la ausencia de
disyunción, es decir, la incapacidad de los cromosomas para
separarse normalmente durante la meiosis. La ausencia de
disyunción puede producirse durante la meiosis I o durante la
meiosis II. Un error durante la meiosis I conducirá a que el
gameto contenga ambos cromosomas homólogos de un par
cromosómico. Por el contrario, la no disyunción en la meiosis II
originará un gameto con dos copias de uno de los cromosomas
homólogos. El anafase retardado consiste en que uno de los
cromosomas, durante el anafase, se retrasa en ir hacia uno de los
polos celulares, al terminarse la telofase se pierde.

Las aberraciones estructurales pueden ser balanceadas o no
balanceadas, en dependencia de que se conserve o no todo el
material genético.

Las desbalanceadas son:
o
NO DISYUNCIÓN.- Existe un fallo en la separación de uno
de los pares de cromosomas homólogos durante la anafase
de la meiosis I materna. Ejemplos: Síndrome Down o
trisomía 21; síndrome de Patau o trisomía 13; síndrome
de Edwards o trisomía 18.
o
ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en
cada brazo del cromosoma se produce una rotura que deja
dos extremos “cohesivos” en la porción central y que se
une formando un anillo. Los dos fragmentos cromosómicos
distales se pierden en formas que, si el cromosoma
afectado es un autosoma, los efectos son habitualmente
graves. Los cromosomas en anillo son a menudo inestables
en la mitosis, por lo que es habitual encontrar un
cromosoma en anillo en una proporción de células. Las
otras
células
del
individuo
son
habitualmente
4
monosómicas, debido a la ausencia del cromosoma en
anillo.

o
DUPLICACIONES.se
pueden
producir
por
entrecruzamiento desigual en la meiosis y también entre
los descendientes de portadores de translocaciones
recíprocas.
o
DELECCIONES.- una delección consiste en la pérdida de
parte de un cromosoma y se traduce en una monosomía
para ese segmento del cromosoma. Una delección muy
grave es habitualmente incompatible con la supervivencia
a término, en general, cualquier delección que produzca la
pérdida de más del 2% del genoma haploide total tendrá
un resultado fatal. Las delecciones ocurren a dos niveles:
la gran delección cromosómica (síndrome de WolfHirschorn, del maullido del gato, que conlleva la pérdida de
material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y
las microdelecciones (síndrome de Prader-Willi y de
Angelman).
Balanceadas:
o
INVERSIONES.- es una reconfiguración de dos roturas que
afectan a un único cromosoma, y en la que un segmento
tiene una posición invertida. Si el segmento invertido
afecta al centrómero, se denomina inversión pericéntrica.
Si sólo afecta a un brazo del cromosoma, se conoce como
inversión paracéntrica. Raramente causan problemas en
los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura
haya alterado un gen importante. Existen inversiones que
aunque no causen ningún problema clínico en los
portadores equilibrados, pueden producir un desequilibrio
cromosómico en la descendencia, con consecuencias
clínicas importantes. (HETEROMORFISMO: la inversión
pericéntrica afecta al cromosoma número 9, se produce
una variante estructural habitual o polimorfismo sin
ninguna importancia funcional).
o
TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- La transferencia de
material genético de un cromosoma a otro se denomina
translocación. Una translocación recíproca se forma cuando
se produce una rotura en cada uno de los dos cromosomas
intercambiándose los segmentos para formar dos nuevos
cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos
cromosomas
con
intercambio
de
fragmentos.
Habitualmente el número de cromosomas se mantiene en
46. En general, las translocaciones recíprocas son únicas
de una familia en particular, aunque, por razones que no
se conocen, es relativamente habitual una translocación
recíproca equilibrada que afecta a los brazos largos de los
5
cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la
translocación recíproca en la población general es de 1 por
500.
o
TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la
rotura de dos cromosomas acrocéntricos (números 13, 14,
15, 21 y 22) en o cerca de sus centrómeros con la
posterior fusión de sus brazos largos (se denomina
también fusión céntrica). Los brazos cortos de cada
cromosoma se pierden sin importancia clínica. El número
total de cromosomas se reduce a 45, al no haber pérdida
ni ganancia de material genético se considera
una
reconfiguración funcionalmente equilibrada. La incidencia
es de 1 por 1000. Los riesgos es síndrome de Down,
abortos espontáneos.
2.2.- Definir mosaico cromosómico estableciendo sus mecanismos de
producción

el mosaicismo puede definirse como la presencia en un individuo o en un
tejido, de dos o más líneas celulares que difieren en su constitución genética
pero no derivan de un único cigoto, es decir, no tienen el mismo origen
genético. El mosaicismo cromosómico se produce habitualmente por una no
disyunción en una división mitótica embrionaria precoz, con persistencia de
más de una línea celular. Si, por ejemplo, las dos cromátidas del cromosoma
número 21 no se separasen en la segunda división mitótica en un cigoto
humano, haría que el cigoto de cuatro células tuviera dos células con 46
cromosomas, una célula con 47 cromosomas (trisomía 21) y una célula con
45 cromosomas (monosomía 21). La siguiente línea celular con 45
cromosomas probablemente no sobreviviría, de forma que es de esperar que
el embrión resultante muestre aproximadamente un 33% de mosaicismo
para la trisomía 21. El mosaicismo es responsable del 1 al 2 % de todos los
casos clínicamente reconocidos de síndrome Down. El mosaicismo puede
darse también a escala molecular si una nueva mutación surge a escala en
una división celular somática o de la línea germinal precoz. La posibilidad de
un mosaicismo de la línea germinal o gonadal es una preocupación
importante que surge al aconsejar a los padres de un niño que presente un
trastorno, como una distrofia muscular de Duchenne y se trate de un caso
asilado.
2.3.- Determinar el objeto de estudio de la citogenética.

La citogenética se refiere al estudio de los cromosomas y de la división
celular.
2.4.- Analizar las indicaciones e interpretar los resultados de las técnicas
para el estudio de los cromosomas con énfasis en técnicas de citogenética
convencional y molecular: Hibridación in situ y sus variantes. Interpretar
los resultados.
6

BANDEO DE LOS CROMOSOMAS.o
BANDEO G (GIEMSA).- método más usado, los cromosomas se
tratan con tripsina, que desnaturaliza su contenido proteíco, y se
tiñen después con un colorante que se fija al DNA, conocido como
Giemsa, que da a cada cromosoma un patrón característico y
reproducible de bandas claras y oscuras.
o
BANDEO Q (quinacrina).- proporciona un patrón de bandeo similar
al obtenido con el Giemsa y requiere el examen de los cromosomas
con un microscopio de flourescencia ultravioleta.
o
BANDEO R (reverso).- los cromosomas se desnaturalizan por calor
antes de teñirlos con Giemsa, y muestran bandas claras y oscuras
que son el inverso de las obtenidas utilizando el bandeo G
convencional.
o
BANDEO C (heterocromatina centromérica).- si los cromosomas
son pretratadas con ácido seguido por álcali antes de bandeo G, los
centrómeros y otras regiones heterocromáticas que contienen
secuencias de DNA altamente repetitivas se tiñen de forma
preferecial.
o
BANDEO POR ALTA RESOLUCIÓN.- el bandeo de alta resolución de
los cromosomas en una etapa inicial de la mitosis, como la profase o
la prometafase, aporta una mayor sensibilidad, con hasta 800 bandas
por conjunto haploide, pero técnicamente es mas exigente. Conlleva
en primer lugar la inhibición de la división celular con un agente
como el metotrexato o la timidina. Se añade ácido fólico o
desoxicitidina al medio de cultivo y se permite a las células que
procedan en la mitosis. Se añade entonces la colchicina en un
intervalo específico de tiempo, cuando la mayor proporción de células
estén en prometafase y los cromosomas no estén completamente
contraídos, dando un patrón de bandeo más detallado.
o
ANÁLISIS DEL CARIOTIPO.- la siguiente etapa en el análisis del
cromosoma consiste, en primer lugar, en contar el número de
cromosomas presentes en un número especificado de células,
algunas veces denominado extensiones metafísicas, seguido por un
análisis cuidadoso del patrón de bandeo de cada cromosoma
individual en células seleccionadas. Habitualmente el recuento total
de cromosomas se hace en 10 a 15 células, pero si se sospecha
mosaicismo hay que emprender el recuento de 30 o más células. El
análisis detallado del patrón de bandeo de los cromosomas
individuales se realiza en ambos miembros de cada pareja de
homólogos en aproximadamente tres a cinco extensiones metafísicas,
que muestran un bandeo de alta calidad. El patrón de bandeo es
específico de cada cromosoma y puede mostrarse en forma de
cariotipo estilizado ideal conocido como ideograma. El citogenetista
analiza cada pareja de cromosomas homólogos en un microscopio o
en una fotografía de la extensión metafísica. El cariotipo es
7
presentado formalmente o cariograma, muestra cada pareja de
cromosomas en orden descendente, según su tamaño.
o
HIBRIDACIÓN IN SITU FLOURESCENTE.- combina la citogenética
con la tecnología genética molecular. Se basa en la capacidad única
de hibridar una porción de un DNA monocatenario (una sonda) con
su secuencia diana complementaria en un cromosoma metafísico, un
núcleo en la interfase o una fibra de cromatina extendida. En la
hibridación in situ por flourescencia (FISH), la sonda de DNA se
marca con un flourocromo que, tras la hibridación con la muestra del
paciente, permite visualizar la región donde ha tenido lugar la
hibridación usando un microscopio de flourescencia. La FISH se usa
ampliamente con fines de diagnóstico clínico y pueden emplearse
diferentes tipos de sondas.
o
TIPOS DE SONDAS FISH.
SONDAS CENTROMÉRICAS.- consiste en secuencias de DNA
repetitivas encontradas en y alrededor del centrómero de un
cromosoma específico. Fueron las sondas originales usadas
para el diagnóstico rápido de los síndromes habituales de
aneuplodía (trisomía 13, 18, 21), usando células en interfase
que no se estaban dividiendo obtenidas de una muestra de
diagnóstico prenatal de las vellosidades coriónicas.

SONDAS DE SECUENCIA ÚNICA ESPECÍFICAS DE UN
CROMOSOMA.- son específicas de un locus en particular. Las
sondas específicas de un locus para el cromosoma 13q14 y la
región crítica para el síndrome de Down en el cromosoma 21
(21q22.13-21q22.2) pueden usarse conjuntamente con las
sondas centroméricas para los cromosomas 18, X e Y para
proporcionar un diagnóstico prenatal rápido de algunas de las
anomalías cromosómicas numéricas más habituales. Las
sondas de secuencia única son particularmente útiles para
identificar las minúsculas delecciones y duplicaciones
submicroscópicas. Otra aplicación es la utilización de una
sonda FISH en interfase para identificar la sobreexpresión de
HER2 en los tumores de mama con objeto de detectar a los
pacientes con posibilidades de beneficiarse del tratamiento
con herceptina.

SONDAS TELOMÉRICAS.- Se ha desarrollado un juego
completo de sondas teloméricas para los 24 cromosomas (es
decir, los autosomas 1-22 más el X y el Y). Para su uso, se ha
diseñado un método que permite el análisis simultáneo de la
región subtelomérica de cada cromosoma empleando una
única extensión microscópica por paciente. Es particularmente
útil para identificar a las diminutas anomalías “crípticas”
subteloméricas. Como las delecciones y las translocaciones,
en una pequeña pero significativa proporción de niños con
discapacidad intelectual inexplicada.
8

SONDAS DE PINTADO DEL CROMOSOMA COMPLETO.consiste en un coctel de sondas obtenidas de diversas partes
de un cromosoma particular. Cuando esta mezcla de sondas
se usa conjuntamente en una hibridación única, todo el
cromosoma relevante presenta fluorescencia (es decir, esta
“pintado”). El pintado del cromosoma es extremadamente útil
para caracterizar las reconfiguraciones complejas, como las
translocaciones sutiles, y para identificar el origen del material
cromosómico adicional, como los pequeños marcadores o
anillos supernumerarios. La última tecnología, descrita como
multiplex FISH (M-FISH) o cariotipado espectral (SKY), usa
depósitos de sondas de pintado de cromosomas humanos
completos para proporcionar un cariotipo humano multicolor,
en el que cada pareja de cromosomas homólogos puede
identificarse a partir de su color único cuando se estudian
mediante análisis de imágenes basados en ordenadores. Estos
métodos han demostrado ser extremadamente útiles para
detectar las sutiles reconfiguraciones cromosómicas, como las
delecciones y las translocaciones, y para identificar a los
pequeños marcadores supernumerarios y a los cromosomas
en anillo.

SONDAS OBTENIDAS A PARTIR DE CROMOSOMAS
PURIFICADOS CON EL CITÓMETRO DE FLUJO.- Debido a
su diferente tamaño y composición de DNA, los cromosomas
se unen a cantidades distintas de colorantes fluorescentes,
algunos de los cuales se fijan específicamente a las secuencias
GC (“ricas en genes”) y otros a secuencias AT (“pobres en
genes”). Esta propiedad de la unión diferencial permite que
los cromosomas se separen mediante el proceso de citometría
de flujo o separación de las células activadas por fluorescencia
(FACS, fluorescente activated cell sorting). Esta técnica
consiste en la tinción de los cromosomas en metafase con un
colorante fluorescente que se fije al DNA y la proyección de un
chorro fino de gotitas mediante un haz de rayos láser
enfocado, que excita a los cromosomas hasta que emiten
fluorescencia. La intensidad de la fluorescencia se mide con un
fotomultiplicador, y los resultados se analizan con un
ordenador que dibuja un histograma de distribución del
tamaño de los cromosomas. Es lo que se conoce como
cariotipo de flujo.

HIBRIDACIÓN
GENÓMICA
COMPARATIVA.(CGH,
comparative genomic hybridation) se desarrolló originalmente
para solucionar
la dificultad de obtener preparaciones
metafísicas de buena calidad a partir de tumores sólidos. Esta
técnica permite la detección de regiones con pérdida de alelos
y con amplificación de genes. El DNA tumoral o de “test” se
marca con un fluorocromo verde y el DNA normal de control,
con un fluorocromo rojo. Las dos muestras se mezclan y se
9
hibridan
competitivamente con cromosomas metafísicos
normales y se obtiene una imagen. Si la muestra testada
contiene más DNA de una región cromosómica particular que
la muestra de control, dicha región se identifica por un
incremento de la ratio de fluorescencia verde:rojo. De forma
similar, una delección en la muestra se identifica por una
reducción en la ratio de flourescencia vede:rojo. La aplicación
de la CGH se ha ampliado con le objeto de incluir el análisis de
células únicas para el diagnóstico prenatal tras la amplificación
de todo el genoma y proporcionar así material suficiente para
el análisis.

CGH EN MICROMATRICES.- conlleva también también la
hibridación del DNA del paciente y del de referencia, pero los
cromosomas metafísicos son reemplazados como diana por
grandes cantidades de secuencias de DNA unidas a los portas
de cristal. Las secuencias de DNA diana pueden ser clones
mapeados (cromosoma artificial
de levadura
(YAC),
cromosoma artificial bacterian (BAC), cromosoma artificial
derivado de P1 (PAC) o un cósmido) u oligonucleótidos. Se
depositan sobre los portas del microscopio usndo un robot
mecánico para crear una micromatriz, en la que cada DNA
diana tiene una localización única. Después de la hibridación
y del lavado para eliminar el DNA no fijado, se miden los
valores relativos de fluorescencia
usando
un programa
informático. La aplicación de la CGH en micromatrices se ha
extendido desde la citogenética del cáncer hasta la detección
de cualquier tipo de ganancia o pérdida, incluyendo la
detección de las delecciones subteloméricas en pacientes con
una discapacidad intelectual no explicada.
10
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
UNIDAD 3. Síndromes cromosómicos de los autosomas
Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los síndromes cromosómicos
autosómicos más frecuentes, seleccionando e interpretando el cariotipo para hacer
el diagnóstico que determina su abordaje, manejo, pronóstico y asesoramiento
genético.
Criterios de desempeño:
1.- Clasificar la patología
estructurales.

cromosómica en alteraciones numéricas y
ANOMALÍAS NUMÉRICAS.- consisten en la pérdida o la ganancia de uno
o más cromosomas, referida como aneuploidía, o la adición de uno o más
complementos haploides, conocida como poliploidía. La pérdida de un solo
cromosoma produce una monosomía. La ganancia de uno o dos cromosomas
homológos se denomina trisomía y tetrasomía, respectivamente.
o
TRISOMÍA.- (presencia de un cromosoma extra). La mayoría de los
casos del síndrome de Down se deben a la presencia de un
cromosoma 21 adicional (por ello también se le conoce al sd. De
Down como trisomía 21). Otras trisomías autosómicas compatibles
con la supervivencia a término son el síndrome de Patau (trisomía
13) y el síndrome de Edwards (trisomía 18). La mayoría de las demás
trisomías autosómicas producen la interrupción precoz del embarazo,
y la trisomía 16 es un hallazgo habitual en los abortos espontáneos
del primer trimestre. La presencia de un cromosoma sexual adicional
(X o Y) tienen únicamente efectos fenotípicos leves. La trisomía 21
esta causada habitualmente por un fallo en la separación de uno de
los pares de cromosomas homólogos durante la anafase de la meiosis
I materna. Este fallo de la separación del bivalente se denomina no
disyunción. Con menor frecuencia, la trisomía está causada por una
no disyunción que se produce durante la meiosis II, cuando la pareja
de cromátides hermanas no pueden separarse. De cualquiera de las
formas, el gameto recibe dos cromosomas homólogos (disomía), y si
hay una fertilización posterior, se produce un embrión trisómico.
o
MONOSOMÍA.- (ausencia de un solo cromosoma), la monosomía
para un autosoma es casi siempre incompatible con la supervivencia
a largo plazo. La falta de contribución de un cromosoma X o Y
produce un cariotipo 45, X, que causa el trastorno conocido como
síndrome de Turner. Igual que en la trisomía, la monosomía puede
producirse por la no disyunción en la meiosis. Si un gameto recibe
dos copias de un cromosoma homólogo (disomía), el otro gameto
hijo correspondiente no tendrá ninguna copia del mismo cromosoma
(nulosomía). La monosomía puede estar también causada por la
pérdida de un cromosoma cuando se mueve al polo de la célula
durante la anafase, hecho conocido como “retraso de la anafase”.
11
o
POLIPLOIDÍA.- las células polipliodes contienen múltiplos del
número haploide de cromosomas, como 69 (triploidía) o 92
(tetraploidía). En los seres humanos la triploidía se encuentra
relativamente a menudo en el material formado en los abortos
espontáneos, y la supervivencia más allá de la mitad del embarazo es
rara.
o
La triploidía puede estar causada por un fallo en la maduración de la
división meiótica en un óvulo o en un espermatozoide que conduce,
por ejemplo, a la retención de un cuerpo polar o a la formación de un
espermatozoide diploide. Alternativamente, se puede producir por la
fertilización de un óvulo por dos espermatozoides (dispermia).
Cuando la triploidía resulta de la presencia de un juego adicional de
cromosomas paternos, la placenta presente habitualmente un
tamaño incrementado, lo que se conoce como cambios
hidatidiformes. En cambio, cuando la triploidía se produce por un
juego adicional de cromosomas maternos, la placenta es
habitualmente pequeña. La triploidía ocasiona típicamente un aborto
espontáneo precoz. Las diferencias entre la triploidía debida a un
juego adicional de cromosomas paternos o de cromosomas maternos
proporciona la evidencia de los efectos “epigenéticos” y de “origen
del progenitor” importantes en relación con el genoma humano.

ANOMALÍAS ESTRUCTURALES.las reconfiguraciones cromosómicas
estructurales se producen por rotura del cromosoma con reunificación
posterior en una configuración diferente. Pueden ser equilibradas o
desequilibradas. En las reconfiguraciones equilibradas el complemento
cromosómico está completo, sin pérdidas ni ganancias del material genético.
En consecuencia, las reconfiguraciones equilibradas son por lo general
inocuas, con la excepción de los casos raros en los que uno de los puntos de
rotura daña a un gen funcional importante. No obstante, los portadores de
reconfiguraciones equilibradas presentan a menudo el riesgo de generar
niños con un complemento cromosómico desequilibrado. Cuando una
reconfiguración cromosómica está desequilibrada, el complemento
cromosómico contiene una cantidad incorrecta de material cromosómico y
los efectos clínicos son habitualmente graves.

TIPOS DE ANOMALÍA CROMOSÓMICA.o
NUMÉRICA.

Aneuploidía.
Monosomía

Trisomía

Tetrasomía
Poliploidía.
Triploidía
12

o
ESTRUCTURAL.
o
Tetraploidía
Translocaciones.
Recíprocas

Robertsonianas

Delecciones

Inserciones

Inversiones.
Paracéntricas

Pericéntricas

Anillos

Isocromosomas
DIFERENTES LÍNEAS CELULARES (MIXOPLODÍA).
Mosaicismo

Quimera
2.- Clasificar las alteraciones numéricas en euploidías y aneuploidías.


EUPLOIDÍAS.- Euploidía es el estado celular en el cual la célula tiene uno o
más juegos completos de cromosomas (dotaciones monoploides (x)) de su
especie; dependiendo de especies, se excluyen los cromosomas sexuales.
Los individuos con euploidía pueden presentar o no un número anormal de
cromosomas diferente al habitual. Por ejemplo, un humano, tiene 46
cromosomas, que es un número múltiplo de 23, sus número de cromosomas
monoploide (x) (que en el caso de los humanos coincide con el número de
cromosomas haploide (n); x = n = 23), por lo tanto es euploide (2x = 2n =
46). Un humano hipotético anormal, pero con juegos enteros de
cromosomas, por ejemplo, 69, sería también euploide, en tanto que 69 sería
múltiplo entero del número monoploide (3x = 69). No se debe confundir con
la aneuploidía, que, en contraposición a la euploidía, se refiere a una
alteración en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homólogos.
Puede Ser de dos tipos: monoploidía y poliploidía.
ANEUPLOIDÍAS.- Es la pérdida o ganacia de uno o más cromosomas.
Puede ser de tres tipos: monosomía, trisomía y tetrasomía.
3.- Clasificar las alteraciones estructurales en rearreglos balanceados:
translocaciones recíprocas y robertsonianas, inversiones paracéntricas y
pericéntricas e inserciones; y no balanceados: deleciones, duplicaciones,
isocromosomas, anillos, marcadores y dicéntricos.
REARREGLOS BALANCEADOS.-
13

TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- La transferencia de material genético
de un cromosoma a otro se denomina translocación. Una translocación
recíproca se forma cuando se produce una rotura en cada uno de los dos
cromosomas intercambiándose los segmentos para formar dos nuevos
cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos cromosomas con
intercambio de fragmentos. Habitualmente el número de cromosomas se
mantiene en 46. En general, las translocaciones recíprocas son únicas de
una familia en particular, aunque, por razones que no se conocen, es
relativamente habitual una translocación recíproca equilibrada que afecta a
los brazos largos de los cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la
translocación recíproca en la población general es de 1 por 500.

TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de
dos cromosomas acrocéntricos (números 13, 14, 15, 21 y 22) en o cerca de
sus centrómeros con la posterior fusión de sus brazos largos (se denomina
también fusión céntrica). Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden
sin importancia clínica. El número total de cromosomas se reduce a 45, al no
haber pérdida ni ganancia de material genético se considera
una
reconfiguración funcionalmente equilibrada. La incidencia es de 1 por 1000.
Los riesgos es síndrome de Down, abortos espontáneos.

INVERSIONES PARACÉNTRICAS.- Si sólo afecta a un brazo del
cromosoma, se conoce como inversión paracéntrica. Raramente causan
problemas en los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura haya
alterado un gen importante.

INVERSIONES PERICÉNTRICAS.- es una reconfiguración de dos roturas
que afectan a un único cromosoma, y en la que un segmento tiene una
posición invertida. Si el segmento invertido afecta al centrómero, se
denomina inversión pericéntrica.

INSERCIONES.- la inserción se produce cuando se intercala un segmento
de un cromosoma en otro cromosoma. Si el material insertado se ha
desplazado desde algún otro lugar en otro cromosoma, entonces el cariotipo
está equilibrado. De lo contrario, la inserción ocasiona un complemento
cromosómico desequilibrado.
REARREGLOS NO BALANCEADOS.
DELECCIONES.- una delección consiste en la pérdida de parte de un
cromosoma y se traduce en una monosomía para ese segmento del
cromosoma. Una delección muy grave es habitualmente incompatible con la
supervivencia a término, en general, cualquier delección que produzca la
pérdida de más del 2% del genoma haploide total tendrá un resultado fatal.
Las delecciones ocurren a dos niveles: la gran delección cromosómica
(síndrome de Wolf-Hirschorn, del maullido del gato, que conlleva la pérdida
de material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y las
microdelecciones (síndrome de Prader-Willi y de Angelman).

DUPLICACIONES.-
14

ISOCROMOSOMAS.- un isocromosoma muestra la pérdida de un brazo con
la duplicación de otro. La explicación más probable para la formación de un
isocromosoma es que el centrómero se haya dividido transversalmente en
lugar de longitudinalmente. El isocromosoma más habitualmente encontrado
es el formado por dos brazos largos del cromosoma X. Es el responsable de
hasta el 15% de todos los casos del síndrome de Turner.

ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del
cromosoma se produce una rotura que deja dos extremos “cohesivos” en la
porción central y que se une formando un anillo. Los dos fragmentos
cromosómicos distales se pierden en formas que, si el cromosoma afectado
es un autosoma, los efectos son habitualmente graves. Los cromosomas en
anillo son a menudo inestables en la mitosis, por lo que es habitual
encontrar un cromosoma en anillo en una proporción de células. Las otras
células del individuo son habitualmente monosómicas, debido a la ausencia
del cromosoma en anillo.

MARCADORES.- polimorfismo de un grupo sanguíneo , bioquímico o del
DNA que, si se demuestra que está unido al locus de una enfermedad de
interés, puede usar para el diagnóstico presintomático.

DICÉNTRICOS.- posee dos centrómeros.
4.- Evaluar las características clínicas, variedades citogenéticas, factores
de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las
cromosomopatías numéricas autosómicas más frecuentes: síndrome de
Down, síndrome de Edwards, síndrome de Patau.


SÍNDROME DE DOWN (o trisomía 21).o
Características clínicas.- en período neonatal hipotonía grave. En
general los rasgos faciales, con las hendiduras palpebrales inclinadas
hacia arriba, las orejas pequeñas y lengua sobresaliente. Línea
palmar única en 50% de los casos. Cardiopatías congénitas en 40 a
45% de los casos (defectos del canal del canal auriculoventricular, lo
del septo ventricular y la persistencia del ducto arterioso).
o
Base genética.- en los casos debidos a la trisomía 21, el cromosoma
hereditario es de origen materno (90%), debido a la no disyunción en
la meiosis materna. La translocación robertsoniana es responsable
del 4% de los casos.
o
Patrón hereditario.- anomalías cromosómicas numéricas.
SÍNDROME DE EDWARDS (o trisomía 18) .o
Características clínicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de
supervivencia, cardiopatías congénitas. La incidencia sube a medida
que aumenta la edad materna, siendo el cromosoma adicional de
15
origen materno. En menos del 10% es causado por mosaicismo o
reordenación desequilibrada.

o
Base genética.- cromosoma adicional es de origen materno.
o
Patrón hereditario.- anomalías cromosómicas numéricas.
SÍNDROME DE PATAU (o trisomía 13).o
Características clínicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de
supervivencia, cardiopatías congénitas. La incidencia sube a medida
que aumenta la edad materna. En los raros casos de supervivencia a
largo plazo presentan graves dificultades de aprendizaje.
o
Base genética.- cromosoma adiconal es de origen materno. En 10%
de los casos la causa es mosaicismo, o la reordenación
desequilibrada.
o
Patrón hereditario.- anomalías cromosómicas numéricas.
NOTA.- como se puede apreciar los síndromes de Edwards y Patau comparten
muchas características, se describieron por primera vez en 1960.
5.- Evaluar las características clínicas, variedades citogenéticas, factores
de riesgo y aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las
cromosomopatías estructurales autosómicas más frecuentes: síndrome de
Cri-du-Chat, síndrome de Wolf-Hirschhorn,


SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT (o síndrome del maullido del gato).o
Características clínicas.- el nombre de maullido del gato proviene de
lloro característico de los recién nacidos afectados, semejante a un
maullido debido al insuficiente desarrollo de la laringe; graves
dificultades de aprendizaje, asociada a retraso físico. Incidencia 1 de
50,000.
o
Base genética.- (5p-) delecciones de las porción terminal del
cromosoma 5
o
Patrón hereditario.- anomalía cromosómica estructural.
SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN.o
Características clínicas.- dificultades de aprendizaje, unidas a retraso
en desarrollo físico; incidencia 1 de 50,000.
o
Base genética.- (4p-) delección de la porción terminal del cromosoma
4; poca correlación entre el fenotipo y la pérdida precisa de material
cromosómico.
o
Patrón hereditario.- anomalía cromosómicas estructural
16
6.- Evaluar las características clínicas, factores de riesgo y aspectos
epidemiológicos para llegar al diagnóstico de los síndromes de genes
contiguos: síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Prader-Willi,
síndrome de di George.


SÍNDROME DE BECKITH-WIEDEMANN.o
Características clínicas.- En el cuadro clínico se observan niños
afectados con aumento de tamaño corporal en el momento de nacer,
con la lengua también muy grande (macroglosia) y a menudo una
importante protrusión del ombligo. Algunos pacientes han presentado
fibrosis quística y baja estatura. La hipoglucemia grave es una
complicación potencialmente mortal, así como la aparición de
tumores malignos en riñones, glándulas suprarrenales e hígado.
o
Base genética.- síndrome ocasionado por la disomía uniparental en
una porción del cromosoma 11(11p15), con el consiguiente exceso
de genes aportados por el padre, también es posible que sea por una
pérdida de los genes aportados por la madre, o a ambas
posibilidades. También se encuentra afectado el Gen del factor de
crecimiento de tipo insulina 2.
o
Patrón hereditario.-
SÍNDROME DE PRADER-WILLI.o
Características clínicas.- 1 de 20,000 nacimientos, estatura corta,
obesidad, hipogonadismo y dificultades de aprendizaje
o
Base genética.- delección intersticial en la porción proximal de brazo
largo del cromosoma 15; también puede ser por una
delección submicroscópica por hibridación. Casi siempre
obtenido del padre
o
Patrón hereditario.-
7.- Determinar el método de estudio de los síndromes cromosómicos
autosómicos más frecuentes: historia clínica, exámenes de laboratorio,
gabinete y cariotipo, e interpretar los resultados para establecer
diagnóstico, opciones terapéuticas y pronóstico.
Estudios moleculares para la detección de mutaciones: Southern blot, PCR
y secuenciación.






Southern blot:
Digestión de ADN mediante enzimas de restricción.
Electroforesis de los fragmentos en gel de agarosa.
Transferencia del ADN a una membrana de nailon o nitrocelulosa.
Hibridación del ADN con una sonda marcada.
Sirve para detectar inserciones, deleciones y reordenamientos.
17










PCR:
Se necesitan ADN, nucleótidos libres, 2 cebadores adyacentes a la
secuencia a analizar y una Taq polimerasa.
Se calienta a 95º para desnaturalizar el ADN.
Se anillan los cebadores a medida que se enfría a 35-65º.
Se calienta a 70-75º y se lo expone a los nucleótidos y la Taq
polimerasa para extender la cadena desde el cebador.
Secuenciación:
Similar a la PCR, se introducen 4 ddNTP’s (A, C, T y G), uno en
cada tubo diferente que son los que aparecen en los telomeros.
De esta forma se producen cadenas de diferente tamaño de
acuerdo con la posición de cada nucleótido.
Se hace 4 corridas electroforeticas diferentes y se comparan las
posiciones, concluyendo con una “escalera” que se lee de abajo
para arriba de acuerdo con el peso de los fragmentos.
Detecta inserciones, deleciones, mutaciones puntuales y
reordenamientos.
Metodología indirecta (método de ligamiento): describe dos loci que se
localizan lo bastante próximos en un mismo cromosoma como para que su
frecuencia de recombinación sea inferior al 50%.
*Cri du Chat: El trabajo terapéutico del niño con cri du chat puede empezar desde
los 3 meses, siempre que su estado de salud sea estable (muchos pequeños con
esta condición son muy delicados en sus primeras semanas de vida), y se realizará
en dos vertientes: terapia física para lograr la mayor independencia de
movimientos posible, y de estimulación temprana para desarrollar sus aptitudes y
potencial intelectual, se debe abordar el retardo mental y se recomienda la asesoría
para los padres.
*Sd de Down:La mejoría en los tratamientos de las enfermedades asociadas al SD
ha aumentado la esperanza de vida de estas personas, desde los 14 años hace
unas décadas, hasta casi la normalidad (60 años, en países desarrollados) en la
actualidad. A lo largo de los últimos 150 años se han postulado diferentes
tratamientos empíricos (hormona tiroidea, hormona del crecimiento, ácido
glutámico, dimetilsulfóxido, complejos vitamínicos y minerales, 5-hidroxitriptófano
o piracetam) sin que ninguno haya demostrado en estudios longitudinales a doble
ciego que su administración provoque ningún efecto positivo significativo en el
desarrollo motor, social, intelectual o de expresión verbal de las personas con SD.
No existe hasta la fecha ningún tratamiento farmacológico eficaz para el SD,
aunque los estudios puestos en marcha con la secuenciación del genoma humano
permiten augurar una posible vía de actuación (enzimática o genética), eso sí, en
un futuro todavía algo lejano.
*Sd de Edwards: No hay específico y tratamiento sabido para el síndrome de
Edward. Los síntomas causados por el síndrome de Edward son también
manejables hasta un cierto grado
8.Fundamentar
el
asesoramiento
genético
cromosómicas específicas de estos síndromes.
en
anormalidades
18

Las personas a las que puede resultarle útil incluyen: Aquellas que
tienen o piensan que podrían tener un trastorno hereditario o un
defecto de nacimiento, mujeres que están embarazadas o tienen
pensado tener un hijo después de los 35 años de edad, las
parejas que ya han tenido un hijo con retraso mental, un
trastorno hereditario o un defecto de nacimiento.

Cri du chat: Los padres de un niño con este síndrome deben
buscar asesoría genética y someterse a una prueba de cariotipo
con el fin de determinar si uno de ellos tiene una reordenación del
cromosoma 5.
19
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 4. Anormalidades de los cromosomas sexuales.
Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los síndromes más frecuentes de
los cromosomas sexuales y los trastornos de la diferenciación sexual, seleccionando
e interpretando el cariotipo y pruebas moleculares para hacer el diagnóstico que
determine su manejo, pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño:
4.1- Analizar las características estructurales y funcionales del cromosoma
X.
Cromosoma sexual; los genes transportados en el cromosoma X se denominan
ligados a X. El cromosoma X mide más de 153 millones de pares de bases lo que
representa un total del 5% de las ADN en células de mujer y un 2,5% en las del
hombre. Se cree que el cromosoma X contiene 1336 genes de los cuales 20 quedan
por identificar. El cromosoma X tiene una baja proporción de genes si lo
comparamos con otros cromosomas. Esta compuesto por muchos segmentos de
ADN repetitivo que no codifica para ninguna proteína o su función no es conocida.
Solo el 1,7% del cromosoma codifica para proteínas funcionales que curiosamente
son de baja longitud, si las comparamos con la media de longitud de un gen
humano. El cromosoma X es más grande y tiene mayor cantidad de regiones de
eucromatina que su pareja, el cromosoma Y. Se suele aceptar que el cromosoma X
procede de una derivación de algún cromosoma autosómico.
4.2- Analizar las características de la inactivación del cromosoma X y la
hipótesis de Lyon.

La Teoría de la Inactivación señala que en las células somáticas
de las mujeres normales (pero no de los hombres normales) se
inactiva un cromosoma X, lo que equilibra la expresión de los
genes ligados al X en los dos sexos.

de la mayor parte de los genes ligados a X en el cromosoma X
inactivo.

Selección aleatoria de uno de los cromosomas X en las células de
la mujer.

X inactivo:
 Heterocromático (corpúsculo de Barr)
 Duplicación tardía en la fase S
 Expresa el RNA de XIST
 Asociado a modificaciones en la histona macroH2A en la
cromatida.
20
 La Hipótesis de Lyon menciona que el cromosoma X inactivo se
identifica citológicamente por la presencia de una masa de
heterocromatina denominada corpúsculo de Barr.
4.3- Analizar los genes que se escapan a la inactivación.

Aunque la inactivación del cromosoma X es claramente un
fenómeno cromosómico, no todos los genes del X están sujetos a
inactivación.

Al menos 15% de los genes escapa a la inactivación y se expresa
tanto en el cromosoma X activo como en el inactivo.

Además otro 10% muestra una inactivación X variable; es decir,
escapa a la inactivación en algunos individuos de sexo femenino,
pero no en todos.

Muchos genes escapan a la inactivación en Xp distal, llegando a
ser casi un 50%.
4.4- Analizar las características estructurales y funcionales del cromosoma
Y.

es más pequeño que el cromosoma X, cromosoma sexual.

es uno de los cromosomas sexuales (gonosomas o heterocromosomas) de
los animales heterogaméticos, sólo presente en los individuos machos. es un
elemento acrocéntrico pequeño, que en su mayor parte no se recombina
durante la meiosis. Sólo se produce recombinación con el cromosoma X en
dos pequeñas regiones pseudoautosómicas denominadas PAR1 y PAR2 [3].
Por otro lado, dado que en él se localizan secuencias polimórficas, éstas
serán cedidas de padres a hijos varones en forma obligada. Sólo representa
el 2% del complemento cromosómico. Los polimorfismos presentes en este
cromosoma proveen de una herramienta adicional en las metodologías de la
identificación humana. En particular, los microsatélites hipervariables han
contribuído en gran medida en este campo debido al gran número de tales
marcadores disponibles, los que han sido ya validados en el ámbito forense
internacional.
4.5- Diferenciar las características clínicas, variedades citogenéticas,
factores de riesgo y aspectos epidemiológicos de las cromosomopatías
numéricas y estructurales gonosómicas mas frecuentes: síndrome de
Turner, síndrome de Klinefelter, síndrome de Polisomía X y síndrome de
Polisomía Y.

SÍNDROME DE TURNER (45,X).o
Características clínicas.- 1 de 5,000 a 1 de 10,000; hidropesía
(edema generalizado) hasta hinchazón en la nuca (pliegue en la
nuca); implantación baja de pelo en la nuca, aumento del ángulo del
codo, cuartos metacarpos cortos, pezones muy apartados, coartación
de la aorta. Inteligencia normal, baja estatura, insuficiencia ovárica.
21



o
Base genética.- el hallazgo más frecuente es el 45,X que a veces se
denomina 45, XO. En 80% de los casos surge por la pérdida de un
cromosoma sexual (X o Y) durante la meiosis paterna. En algunos
casos hay mosaicismo cromosómico.
o
Patrón hereditario.-
SÍNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY).o
Características clínicas.- 1 de 1,000 varones nacidos vivos. Torpeza,
ligeras dificultades de aprendizaje, comportamiento egocéntrico; los
adultos ligeramente más altos que la media y piernas largas,
moderara ginecomastia, son infértiles (por azoospermia), testículos
pequeños y blandos. Incidencia alta de úlceras de los miembros
inferiores, osteoporosis y carcinoma de mama.
o
Base genética.- cromosoma X adicional, misma probabilidad de que el
cromosoma extra provenga del padre que de la madre. Los casos que
se asocian con la madre es por la edad avanzada de esta. Una
pequeña proporción presentan mosaicismo.
o
Patrón hereditario.-
o
NOTA.- En raras ocasiones se han encontrado varones con más de
dos cromosomas X, como 48,XXXY O 49 XXXXY. Esos individuos
suelen tener un grave retraso mental y comparten los rasgos físicos
de los varones con Klinefelter, pero con características más
marcadas.
SÍNDROME DE POLISOMÍA X (MUJERES XXX).o
Características clínicas.- no suelen presentar anomalías físicas, pero
sí una ligera reducción de 10 a 20 puntos en la capacidad intelectual
y a veces presentan comportamiento bastante rebelde. Suelen
presentar fertilidad normal y dan a luz hijos con cariotipos normales.
Presentan una alta incidencia de dificultad de aprendizaje, cuya
intensidad se correlaciona de forma directa con el número de
cromosomas X presentes.
o
Base genética.- el cromosoma X adicional es de origen materno y
suele originarse por un error de la meiosis I.
o
Patrón hereditario.-
SÍNDROME DE POLISOMÍA Y.o
Características clínicas.- 1 de 1,000. dificultad de aprendizaje,
conducta antisocial delictiva, la mayoría de los hombres 47,XYY no
presentan ni dificultades de aprendizaje ni un historial delictivo,
aunque si inmadurez emocional y comportamiento impulsivo. La
fertilidad es normal. Aspecto físico normal y estatura superior a la
promedio. La inteligencia presenta una afectación ligera.
22
o
Base genética.- el cromosoma Y adicional se origina de la no
disyunción durante la meiosis II paterna, o debido a algún episodio
ocurrido tras la formación del cigoto.
o
Patrón hereditario.-
23
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 5.
Enfermedades genéticas de transmisión mendeliana I.
Herencia autosómica dominante.
Competencia Intermedia: Analizar las características de la herencia autosómica
dominante, para diagnosticar las enfermedades genéticas con este patrón de
herencia y determinar su abordaje, manejo, pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño:
5.1.- Definir alelo, heterocigoto, doble
autosómico, dominante, codominante.
heterocigoto,
homocigoto,
 El ALELO es una de las variantes alternativas normales de un gen.

El HETEROCIGOTO es un individuo o genotipo con dos alelos diferentes en
un locus determinado de un par de cromosomas homólogos.
 El DOBLE HETEROCIGOTO es un individuo heterocigoto con dos locus
diferentes.
 El HOMOCIGOTO es un individuo con alelos idénticos en un locus
determinado de un par de cromosomas.
 AUTOSÓMICO es lo relativo a cualquier cromosoma nuclear a excepción de
los sexuales. Una enfermedad causa por una mutación en un gen o par de
genes autosómicos muestra una herencia autosómica.
 Se dice que un rasgo es DOMINANTE si es expresado fenotípicamente por
los
heterocigotos
(DOMINANTE
PURO,
SEMIDOMINANTE
E
INCOMPLETAMENTE DOMINANTE )
 CODOMINANTE es si ambos alelos de un par se expresan en un estado
heterocigoto, entonces los dos alelos (y los rasgos determinados por ellos)
son codominantes
5.2.- Analizar las características de la herencia autosómica dominante.

un rasgo autosómico dominante es el que se manifiesta en estado
heterocigótico, es decir, en una persona que posee tanto un alelo
anómalo o mutante como un alelo normal.
5.3.- Diferenciar los factores que modifican la expresión genética:
mutación de novo, expresión variable, pleiotropismo, penetrancia,
anticipación, heterogeneidad alélica y heterogeneidad genética o de locus.
 La MUTACIÓN DE NOVO es cualquier cambio permanente heredable en la
secuencia del DNA genómico.(secuencia de nucleótidos o en la disposición
del DNA)
 La EXPRESIÓN VARIABLE.- las características clínicas en los trastornos
autosómicos dominantes pueden mostrar una sorprendente variación de una
persona a otra, incluso en la misma familia.
24
 PLEIOTROPISMO.- Un único gen puede dar lugar a dos o más efectos
aparentemente no relacionados.
 PENETRANCIA.- (“saltarse una generación”) es posible que algunos
individuos heterocigóticos para las mutaciones génicas que dan lugar a
ciertos trastornos autosómicos dominantes no presenten características
clínicas anómalas, representando así la penetrancia reducida. Se cree que la
penetrancia reducida es el resultado de los efectos modificadores de otros
genes, así como la interacción del gen con los factores ambientales. Un
individuo que muestra características de un trastorno a pesar de ser
heterocigoto para la mutación de un gen particular, se dice que presenta no
penetrancia.
 ANTICIPACIÓN.- en algunos rasgos o trastornos autosómicos dominantes,
como la distrofia miotónica, la aparición de la enfermedad se produce a una
edad más joven en los descendientes que en los padres, o la enfermedad
aparece con una gravedad creciente en las generaciones sucesivas.
 HETEROGENEIDAD ALÉLICA.- o heterogeneidad mutacional. Hay individuos
que tienen dos mutaciones diferentes en el mismo locus; se conocen como
heterocigotos compuestos y constituyen lo que se denomina heterogeneidad
mutacional o alélicas. La mayoría de los individuos afectados con un
trastorno autosómico recesivo son probablemente heterocigotos compuestos
más que homocigotos reales, a menos que sus padres estuvieran
relacionados, en cuyo caso es probable que fueran homocigóticos para la
misma mutación por descendencia, habiendo heredado dicha mutación de
un antepasado común
 HETEROGENEIDAD GENÉTICA O DE LOCUS.- un trastorno heredado de la
misma manera puede deberse a mutaciones en más de un gen, o lo que se
conoce como heterogeneidad de locus.
5.4.- Realizar el cálculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando
la segregación de gametos con las diferentes posibilidades de presentación
para los genes autosómicos dominantes
A
a
a
a
Aa Aa
aa aa
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
A
A
a
Aa
Aa
a
Aa
Aa
A
A
A
AA
AA
a
Aa
Aa
A
A
A
AA
AA
A
AA
AA
5.5.- Analizar el concepto de codominancia con los ejemplos de grupos
sanguíneos.
 Es el término usado para indicar la expresión de dos rasgos alélicas en un
estado heterocigótico. En las personas del grupo sanguíneo AB se puede
demostrar antígenos de los grupos sanguíneos A y B en los eritrocitos, de
forma que los grupos sanguíneos A y B son, por lo tanto, codominantes.
25
5.6.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y
aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las enfermedades
autosómicas
dominantes
más
representativas:
Acondroplasia,
Osteogénesis imperfecta, síndrome de Marfán, síndrome de Ehlers Danlos,
Neurofibromatosis, Charcot Marie Tooth, Hipercolesterolemia familiar.
 ACONDROPLASIA.o
Características clínicas.- 1 de 15,000 a 1 de 40,000 nacidos vivos.
Anomalías en la osificación de los cartílagos, cabeza normal o más
grande de los normal, brazos y piernas cortos (especialmente muslos
y parte proximal de los brazos), tronco normal y marcha
bamboleante. Limitación en la extensión del codo, manos en tridente,
piernas arqueadas (genum varum), gibosidad toracolumbar en la
infancia, protuberancia frontal, hipoplasia de la mitad de la cara.
o
Base genética.- gen FGFR3
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante
 OSTEOGENÉSIS IMPERFECTA.o
Características clínicas.- enfermedad de los huesos frágiles
o
Base genética.- puede explicarse por un mosaicismo somático y/o de
la línea germinal en unos de los padres.
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante
 SÍNDROME DE MARFAN.o
Características clínicas.- se usa criterios de Gent para diagnóstico.
Individuos altos en relación con la familia no afectada, articulaciones
elásticas, la razón entre la envergadura y la estatura es superior a
1.05, la razón entre el segmento superior del cuerpo y el inferior está
disminuida, y se presenta deformidad del tórax y escoliosis. Ectopia
lenticular (subluxación del cristalino), dilatación de la aorta
ascedente.
o
Base genética.- trastorno del tejido conectivo por defecto de la
fibrilina de tipo 1, glicoproteína codificada por el gen FBN1 en 15q21.
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante
 SÍNDROME DE EHLERS DANLOS.o
Características
clínicas.hiperlaxitud,
cicatrices
anormales,
pseudotumores, rotura de órganos, periodontitis. Aposición del pulgar
al antebrazo, hiperextensión de los dedos y de la muñeca de tal
manera que los dedos quedarán paralelos al antebrazo;
hiperextensión del codo de mas de 10 grados; hiperextensión de la
rodilla de mas de 10 grados; excesiva dorsiflexión y eversión del pie.
o
Base genética.- heterogeneicidad genética.
26
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
 NEUROFIBROMATOSIS.o
Características clínicas.- uno de los trastornos genéticos más
frecuentes en los seres humanos, existen dos tipos NF1 y NF2 ambas
pueden incluirse en los síndromes de canceres familiares, uno de los
signos mas característicos son pequeñas lesiones pigmentadas
conocidas como manchas café con leche y pequeñas tumoraciones
carnosas denominadas neurofibromas. Las manchas café con leche
surgen en la primera infancia y siguen creciendo en número y
tamaño hasta la pubertad. Se requieren mínimo 6 manchas de al
menos 5 mm de diámetro para respaldar el diagnóstico en la
infancia, así como la presencia de pecas axilares e inguinales. Los
neurofibromas son tumores benignos que surgen en la piel. Suelen
presentarse al final de la infancia y durante la vida adulta, y se hacen
más numerosos con la edad. Macrocefalia relativa y nódulos de Lisch
(pequeñas hartotas pigmentados inofensivos situados en el iris);
ligero retraso en el desarrollo que se caracteriza por un trastorno del
aprendizaje no verbal. Un pequeño número de pacientes desarrollan
alguna de las complicaciones mayores, como epilepsia, tumores del
sistema nervioso central o escoliosis.
o
Base genética.- la expresión es muy variable, variedad de gravedad
entre los miembros de una misma familia afectada, gen número 17
portador.
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante
 CHARCOT MARIE TOOTH.o
Características clínicas.- también llamada atrofia muscular peronea.
Debilidad y atrofia en los músculos distales de la pierna (peroneos,
tibial anterior, gemelos), pie arqueado, pie plano, marcha en
steppage, pérdida de sensibilidad, manos también afectadas.
o
Base genética.- se han identificado tres genes (en los cromosomas 1,
17 y X). todos afectan la mielina, y el tipo del cromosoma X afectan
al nervio en sí.
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.o
Características clínicas.- las personas con hipercolesterolemia familiar
tienen valores de colesterol elevados con un riesgo significativo de
desarrollar coronariopatías. Pueden presentarse en infancia o
adolescencia xantomas.
o
Base genética.- cromosoma 4
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante
27
7.- Fundamentar el asesoramiento genético de este tipo de patologías.
Cuando uno o mas hijos han nacido con una enfermedad genética, a los padres se
les determina el riesgo de recurrencia, que establece la probabilidad de que los
siguientes hijos también presenten la enfermedad. Si los padres todavía no han
tenido hijos, pero se sabe que tiene riesgo de tener un hijo con una enfermedad
genética, se les puede determinar el riesgo de incidencia. Cuando un progenitor
esta afectado por una enfermedad autosómica dominante y el otro es normal, los
riesgos de incidencia y de recurrencia para cada hijo son de ½.
28
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 6. Enfermedades genéticas de transmisión mendeliana II.
Trastornos autosómicos recesivos.
Competencia Intermedia: Analizar las características de la herencia autosómica
recesiva, para diagnosticar las enfermedades genéticas con este patrón de herencia
y determinar su manejo, pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño:
1.- Definir recesivo, portador, doble heterocigoto, heterocigoto compuesto.

RECESIVO.- rasgo expresado en individuos que son homocigóticos para un
alelo particular, pero no en los que son heterocigóticos.

PORTADOR.- persona heterocigótica para un gen recesivo: hombre o mujer
para los genes autosómicos o una mujer para los genes ligados al
cromosomas X.

DOBLE HETEROCIGOTO.- individuo que es heterocigoto en dos loci
diferentes.

HETEROCIGOTO COMPUESTO.- individuo afectado con un trastorno
autosómico recesivo que tiene dos mutaciones diferentes en genes
homólogos.

HETEROCIGOTO = PORTADOR
2.- Analizar las características de la herencia autosómica recesiva.

Los rasgos y los trastornos recesivos se manifiestan únicamente cuando el
alelo mutante está presente en dosis doble, es decir, en una homocigosidad.

El árbol genealógico para los rasgos recesivos difiere notablemente del
observado en los rasgos autosómicos dominantes.

Un rasgo o un trastorno recesivo o puede rastrearse a través de la familia,
ya que todos los individuos afectados en una familia pertenecen
habitualmente en una sola hermandad (es decir, hermanos y hermanas).

Algunas veces a la hermandad se le denomina trasmisión “horizontal”.

Los individuos heterocigóticos para tales alelos mutantes no muestran
características del trastorno y están perfectamente sanos; se les describe
como “portadores”.
3.- Analizar los factores que modifican la expresión genética:
heterogeneidad alélica, heterogeneidad genética o de locus y genes
modificadores.

HETEROGENEIDAD ALÉLICA.- o heterogeneidad mutacional, en la
mayoría de los trastornos monogénicas (p. ej. La beta- talasemia) se ha
identificado como responsable a una gran cantidad de mutaciones
diferentes. Hay individuos que tienen dos mutaciones diferentes en el mismo
29
locus; se conocen como heterocigotos compuestos y constituyen lo que se
denomina heterogeneidad mutacional o alélica. La mayoría de los individuos
afectados con un trastorno autosómico recesivo son probablemente
heterocigotos compuestos más que homocigoto reales, a menos que sus
padres estuvieran relacionados, en cuyo caso es probable que fueran
homocigóticos para la misma mutación por descendencia, habiendo
heredado dicha mutación de un antepasado común.

HETEROGENEIDAD GENÉTICA O DE LOCUS.- es un trastorno heredado
de la misma manera puede deberse a mutaciones en más de un gen. Por
ejemplo, se admite que la alteración/sordera auditiva neurosensorial
presenta con mayor frecuencia una herencia autosómica recesiva. Las
personas sordas, debido a su escolarización y participación en la comunidad
de sordos, a menudo deciden tener hijos con otra persona sorda. Cabría
esperar que si dos personas sordas fueran homocigóticas para el mismo gen
recesivo, todos los hijos estarían afectados de forma similar. Se han descrito
familias en que todos los hijos nacidos de padres sordos debidos a genes
autosómicos recesivos han tenido una audición normal, y son lo que se
conoce como heterocigotos dobles. La explicación para este hecho debe ser
que los padres eran homocigóticos para alelos mutantes en loci diferente, es
decir, que un número de genes diferentes pueden ocasionar una sordera
neurosensorial autosómica recesiva. De hecho, en los últimos años se ha
demostrado que hay otros 20 genes y 15 loci implicados. Los trastornos con
el mismo fenotipo debidos a diferentes loci genéticos se denominan
genocopias, mientras que cuando el mismo fenotipo es el resultado de
causas ambientales se como fenocopia.

GENES MODIFICADORES.- genes que alteran o influyen en la expresión o
función de otro gen, como la supresión o reducción de la función normal del
gen modificado.
4.- Realizar el cálculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la
segregación de gametos con las diferentes posibilidades de presentación
para los genes autosómicos recesivos.
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
A
A
A
AA
AA
a
Aa
Aa
30
A
A
a
Aa
Aa
a
Aa
Aa
5.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y
aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las enfermedades
autosómicas recesivas más representativas: Albinismo óculo-cutáneo,
fibrosis quística, ictiosis laminar, sorderas neurosensoriales, epidermolisis
bulosas, Tay Sachs.


ALBINISMO ÓCULO.CUTÁNEO.o
características clínicas.- falta de pigmento en la piel, pelo, iris y fondo
de ojo. La falta de pigmento en el ojo ocasiona una mala agudeza
visual y un movimiento típico pendular del ojo sin control. La
pigmentación reducida parece ocasionar el infradesarrollo de parte de
la retina para la visión fina, de la fóvea, y la proyección ánomalande
las rutas visuales en la corteza óptica.
o
base genética.- deficiencia de la enzima tirosinasa necesaria para
formar melanina a partir de tirosina.
o
patrón hereditario.- autosómico recesivo
FIBROSIS QUÍTICA.o
Características clínicas.- Los órganos afectados con más frecuencia es
el pulmón y el páncreas. La enfermedad pulmonar crónica ocasionada
por las infecciones recurrentes termina por producir cambios
fibróticos en los pulmones e insuficiencia cardiaca secundaria,
conocida como cor pulmonale. Cuando aparece esta complicación, la
única esperanza de supervivencia a largo plazo radica en un
transplante pulmonar exitoso. La función pancreática esta dañada en
un 85% de los pacientes con FQ, que poseen una secreción
enzimática disminuida debido al bloqueo de los ductos pancreáticos
por las espesas secreciones. Esto lleva a malabsorción, con aumento
del contenido de grasa de las heces. Esta complicación de la
enfermedad responde bien al tratamiento con suplementos de
enzimas pancreáticas. Otros problemas que podemos encontrar son
pólipos nasales, prolapso rectal, cirrosis y diabetes mellitas. 10% de
los neonatales presentan íleo meconial (obstrucción del intestino
delgado debido al meconio espeso). Casi todos los varones son
estériles por la ausencia congénita bilateral de los conductos
deferentes. Existe un reducido número de varones con una forma
leve de FQ donde el único problema significativo es la ausencia
congénita de los conductos deferentes. Otras presentaciones raras de
la FQ incluyen la pancreatitis crónica, las bronquiectasias difusas y la
aspergilosis alérgica broncopulmonar.
31




o
Base genética.- múltiples loci, una elevada tasa de mutación, la
deriva meiótica y la ventaja heterocigótica. El locus de la FQ está
ubicado en el cromosoma 7q31
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
ICTIOSIS LAMINAR.o
Características clínicas.- en recién nacidos (y permanece hasta la
vejez), la piel tiene apariencia escamosa y la capas de ésta se
desprenden o mudan. Las lesiones son generalmente en el tronco
pero también se puede manifestar en el tronco. 1 de 200,000
o
Base genética.- enfermedad de bases bioquímicas, por alteración de
5 cromosomas diferentes (2, 3, 14, 17, 19)
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
SORDERAS NUEROSENSORIALES.o
Características clínicas.- disminución o pérdida de la audición por
daño al nervio auditivo en el oído interno.
o
Base genética.- 20 genes y 15 loci implicados
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
EPIDERMOLISIS BULOSAS.o
Características clínicas.- aparición de ampollas y heridas de manera
espontánea, pueden estar en cualquier parte del cuerpo y en mucosa
orgánica. La piel de los afectados es débil, frágil, sensible,
vulnerable. Los niños afectados son llamados “niños con piel de
mariposa”.
o
Base genética.- afecta cromosomas de proteínas de la epidermis y la
dermis.
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
TAY SACHS.o
Características clínicas.- afecta en particular a los judíos azquenasi,
ocurre cuando el cuerpo carece de hexosaminidasa A, una proteína
que ayuda a descomponer un químico que se encuentra en el tejido
nervioso, llamado gangliósidos. Sin esta proteína, los gangliósidos,
en particular el gangliósido GM2 se acumula en las células,
especialmente las neuronas del cerebro. El deterioro neurológico
comienza intrauterino y se manifiesta a los 6 meses de nacido,
generalmente mueren a los 4 o 5 años de edad. Los síntomas más
comunes es temblor de manos, defectos del habla, debilidad
muscular y pérdida del equilibrio, así como sordera, pérdida de la
capacidad visual pudiendo llegar hasta la ceguera, crisis epilépticas,
32
retraso del crecimiento, irritabilidad,
capacidades sociales y mentales.
apatía
o
Base genética.- gen defectuoso del cromosoma 15
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva
y
retraso
en
las
33
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 7. Enfermedades genéticas de transmisión mendeliana III.
Trastornos ligados a los cromosomas sexuales.
Competencia intermedia: Analizar las características de la herencia dominante y
recesiva ligada al cromosoma X para diagnosticar las enfermedades más frecuentes
con este patrón de herencia y determinar su manejo, pronóstico y asesoramiento
genético.
Criterios de desempeño:
7.1.- Definir hemocigoto,
portadora posible.
portadora
obligada,
portadora
probable
y
 HEMOCIGOTO.- genotipo de un varón en relación con un rasgo ligado al
cromosoma X, dado que los hombres sólo tienen un conjunto de genes
ligados al cromosoma X.
 PORTADORA OBLIGADA.- Madre de un afectado, y con probabilidad de
tener otro hijo afectado.
 PORTADORA PROBABLE.- hija de una portadora obligada.
 PORTADORA POSIBLE.- madre o hermana de un caso aislado.
7.2.- Analizar las características de la herencia dominante ligada al X,
recesivo ligada al X y ligada al Y (herencia holándrica).
 HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X.- aunque no es habitual, hay
trastornos que se manifiestan en la mujer heterocigótica tanto como en el
hombre que tienen el alelo mutante en su único cromosoma X. Es lo que se
conoce como herencia dominante ligada al cromosoma X. La herencia
dominante ligada al cromosoma X recuerda superficialmente a los del rasgo
dominante autosómico porque tanto las hijas como los hijos de una mujer
afectada tienen una probabilidad de 1 de cada 2 (50%) de verse afectados.
Sin embargo, hay una diferencia importante. El hombre afectado con un
rasgo dominante ligado al cromosoma X transmite dicho rasgo a todas las
sus hijas pero a ninguno de sus hijos. Por tanto, en las familias con un
trastorno dominante ligado al cromosoma X hay un exceso de mujeres
afectadas y no se produce una transmisión directa hombre-hombre. Un
ejemplo de un rasgo dominante ligado al cromosoma X es el raquitismo
resistente a la vitamina D. El raquitismo puede deberse a un déficit de
vitamina D en la dieta, pero en el raquitismo resistente a la vitamina D el
trastorno se produce incluso cuando hay una ingesta dietética adecuada de
la vitamina D. La forma dominante ligada al cromosoma X del raquitismo
resistente a la vitamina D afecta a los hombres como a las mujeres, aunque
en las mujeres los cambios esqueléticos suelen ser menos graves que en los
hombres. La forma ligada al cromosoma X de la enfermedad de CharcotMarie-Tooth (neuropatía hereditaria sensorial y motora) es otro ejemplo. En
las mujeres heterocigóticas se pude demostrar un patrón en mosaico de la
afectación en algunos trastornos dominantes ligados al cromosoma X. un
ejemplo es el patrón en mosaico de la pigmentación anómala de la piel que
34
sigue las líneas de desarrollo observadas en las mujeres heterocigóticas para
el trastorno dominante ligado al cromosoma X denominado incontinencia
pigmentaria. Este es también un ejemplo de trastorno habitualmente letal
para los embriones masculinos que heredan el alelo mutado. Otros son los
trastornos neurológicos del síndrome de Rett y la heterotopia nodular
periventricular.
 HERENCIA RECISIVA LIGADA AL X.- un rasgo recesito ligado al
cromosoma X es el determinado por un gen trasportado en el cromosoma X
y que se manifiesta habitualmente en los hombres. Un hombre con un alelo
mutante en su único cromosoma X se trasmite por las mujeres portadoras
heterocigóticas sanas a los hombres afectados, así como los hombres
afectados a sus hijas obligatoriamente portadoras, con el riesgo consiguiente
para los nietos masculinos a través de esas hijas. A veces se dice que este
tipo de genealogía muestra un patrón de transmisión “diagonal” o de
“movimiento de cabello de ajedrez”. El modo de herencia en el que
únicamente los hombres resultaban afectados por una enfermedad que era
transmitida por mujeres normales fue reconocido por los judíos hace casi
2,000 años. Excusaban de la circuncisión a todos los hijos de todas las
hermanas de una madre que tenía hijos con la “enfermedad sangrante”, o
sea, hemofilia. No se excusaba a los hijos de los hermanos del padre.
 HERENCIA LIGADA AL Y (HERENCIA HOLÁNDRICA).- la herencia
holándrica o ligada al cromosoma Y implica que sólo los hombres se ven
afectados. Un hombre afectado transmite los rasgos ligados al cromosoma Y
a todos los hijos y a ninguna de las hijas. En el pasado se sugirió que los
trastornos raros como la de piel de puercoespín, las orejas peludas y los
dedos de los pies unidos entre sí eran rasgos ligados al cromosoma Y. Con la
posible excepción de las orejas peludas, las demás pretensiones de herencia
holándrica no se han sostenido en estudios más cuidadosos. Sin embargo,
las pruebas indican claramente que el antígeno de la histocompatibilidad H-Y
y los genes implicados en la espermatogénesis se transporta en el
cromosoma Y, y por tanto manifiesta una herencia holándrica. En el último
caso, si están suprimidos, se produce la infertilidad por azoospermia
(ausencia de espermatozoides en el semen) en los hombres. La reciente
llegada de las técnicas de reproducción asistida, sobre todo la inyección de
espermatozoides intracitoplásmica (ICSI), significa que si se produce un
embarazo con un feto masculino tras el uso de esta técnica, el niño será
también infértil obligatoriamente.
7.3.- Analizar los factores que modifican la expresión genética:
influenciados por el sexo, limitados por el sexo, heterogeneidad alélica,
heterogeneidad genética o de locus.
 LIGAMIENTO PARCIAL AL SEXO.- el ligamiento parcial al sexo se ha
utilizado en el pasado para explicar ciertos trastornos que parecen exhibir
una herencia autosómica dominante en algunas familias y una herencia
ligada al cromosoma X en otras. Actualmente se cree que esto es probable
que sea así, debido a unos genes transportados en esa porción del
cromosoma X que comparten homología con el cromosoma Y y que escapan
a la inactivación del cromosoma X. Durante la meiosis se produce un
35
apareamiento entre las partes homólogas distales de los brazos cortos de los
cromosomas X e Y, la así denominada región seudoautosómica. Como
resultado del entrecruzamiento, se puede transferir un gen desde el
cromosoma X al Y o viceversa, lo que permite la posibilidad de una
trasmisión hombre-hombre. Los últimos casos serían consistentes con una
herencia autosómica dominante. Se ha notificado que una displasia
esquelética rara, la discondrosteosis de Leri-Weil, en la que los individuos
afectados tienen una estatura corta y una deformidad característica en la
muñeca (deformidad de Madelung), presenta tanto una herencia autosómica
dominante como ligada al cromosoma X. Se ha demostrado que le trastorno
se debe a delecciones (o a una mutaciónen) el gen homeobox de la estatura
corta (SHOX), que se localiza en la región seudoautosómica.
 INFLUENCIA DEL SEXO.- Algunos rasgos autosómicos se expresan más
frecuentemente en un sexo que en el otro, lo que se denomina influencia del
sexo. La gota y la calvicie presenil son ejemplos de rasgos dominantes
autosómicos influidos por el sexo, y los hombres son los predominantemente
afectados en ambos casos. La influencia del sexo en esto dos ejemplos se
debe probablemente al efecto de las hormonas masculinas. La gota, por
ejemplo, es muy rara en las mujeres antes de la menopausia, pero la
frecuencia aumenta en el período posterior. La calvicie no aparece en los
hombres castrados. En la hemocromatosis, el trastorno autosómico recesivo
más habitual en la sociedad occidental, las mujeres homocigóticas tienen
menos probabilidades que los hombres homocigóticos para desarrollar una
sobrecarga de hierro con los síntomas asociados; la explicación que se da
habitualmente es que las mujeres tienen una forma de pérdida sanguínea
natural mediante la menstruación.
 LIMITACIÓN POR EL SEXO.- la limitación por el sexo se refiere a la
aparición de ciertas características únicamente en individuos de un sexo en
particular. Un ejemplo es la virilización de los lactantes femeninos afectados
con el trastorno endocrino autosómico recesivo denominado hiperplasia
suprarrenal congénita.
7.4.- Realizar el cálculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando
la segregación de gametos con las diferentes posibilidades de presentación
para los genes dominantes y recesivos ligados al X.
X2
Y
X1 X1 X2 X1 Y
X0 X0 X2 X0 Y
X2
Y
X1 X1 X2 X1 Y
X0 X0 X2 X0 Y
36
7.5.- Evalúa las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y
aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las enfermedades
dominantes y recesivas ligadas al X más representativas: Hemofilia A y B,
Distrofia muscular de Duchenne y Becker, Incontinentia Pigmenti,
Raquitismo hipofosfatémico familiar.
 HEMOFILIA A y B.o
Características clínicas.- el cuadro clínico es similar en las dos formas
de hemofilia, y varía de un sangrado ligero después de un
traumatismo importante o una cirugía, a las hemorragias
espontáneas en músculos y articulaciones. La gravedad muestra una
estrecha correlación con la reducción de la actividad de los factores
VIII y IX. Los valores inferiores a 1% suelen asociarse a la tendencia
a hemorragias graves desde el nacimiento. Las hemorragias
articulares producen fuerte dolor e hinchazón y, cuando son
recurrentes, causan una artropatía progresiva con grave incapacidad.
En general, los miembros afectados de una familia tienen el mismo
estado de gravedad.
o
Base genética.- la hemofilia A o hemofilia clásica está causada por
una deficiencia del factor VIII que desempeña un papel fundamental
en la vía intrínseca de activación de las transformación de
protrombina en trombina. La hemofilia B está causada por el factor
IX, es también conocida como enfermedad de Christmas.
o
Patrón herencia.- Ligado a X
 DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE.o
Características clínicas.- los varones con este problema suelen
empezar la sintomatología entre los 3 y los 5 años, con debilidad
muscular progresiva que da lugar a una marcha torpe, incapacidad
para correr deprisa y dificultad para levantarse del suelo, lo que sólo
pueden lograr tirando o “subir trepando” las piernas, y los muslos
(signo de Gowers). La mayoría de los niños afectados tienen que usar
una silla de ruedas a la edad de 11 años, debido a la grave debilidad
muscular proximal de las piernas. El deterioro posterior lleva a
lordosis
lumbar,
contracturas
articulares
e
insuficiencia
cardiorrespiratoria que conduce a la muerte a los 18 años, como
promedio. Al examen, los niños con DMD muestran un incremento
aparente de los músculos de las pantorrillas, que en realidad se debe
a la sustitución de las fibras musculares por grasa y tejido conectivo.
Es la denominada seudohipertrofia, y por ello en ocasiones la DMD se
denomina distrofia muscular seudohipertrófica. Además un tercio de
los niños con DMD muestran un déficit intelectual entre ligero y
moderado, con un CI promedio de todos los pacientes de 83.
37
o
Base genética.- es causada por el gen distrofina en Xp21
o
Patrón de herencia.- herencia recesiva ligada a X
 DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER.o
Caracteríscas clínicas.- trastorno similar a la distrofia muscular de
Duchenne pero más ligero, causado por el mismo gen. El cuadro
clínico es muy parecido, pero presenta un curso mucho menos
agresivo. La edad promedio de inicio es de 11 años, y muchos
pacientes pueden caminar hasta bien entrada la edad adulta. La
esperanza de vida global sólo experimenta una ligera reducción.
o
Base genética.- gen distrofina en Xp21
o
Patrón de herencia.- herencia recesiva ligada a X
 INCONTINENTIA PIGMENTI.o
Características clínicas.- las pacientes tienen un patrón en mosaico
de pigmentación cutánea, las áreas pigmentadas indican la presencia
de tejido en el que se ha inactivado al cromosoma X norma. (líneas
de Blaschko).
o
Base genética.- mutación en un gen de los cromosomas X.
o
Patrón de herencia.- trastorno dominante ligado a X.
 RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO FAMILIAR.o
Características clínicas.- deformidad de hueso y cartílago, dolor óseo,
hipotonía y debilidad muscular proximal, cardiomiopatía +
insuficiencia cardiaca + hipocalcemia, retraso en la deambulación,
retardo de crecimiento, tetania, convulsiones, infección respiratoria,
mielofibrosis (pancitopenia ó anemia macrocítica), craneotabes,
ensanchamiento de suturas craneales, prominencia frontal,
aplanamiento posterior del cráneo, rosario raquítico, ensanchamiento
del tórax, deformidad de tórax, Genu varo o valgo, marcha de pato,
erupción dentaria retardada, hipoplasia del esmalte.
o
Base genética.-
o
Patrón de herencia.- dominante ligado al cromosoma X
38
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 8. Mecanismos no clásicos de transmisión hereditaria I.
Competencia intermedia: Comparar las características de la herencia no clásica
con las de la herencia mendeliana, determinando la base genética de las mismas y
sustentando las diferencias en su expresión y patrón hereditario en patologías
mitocondriales, causadas por expansión de microsatélites, por disomía uniperental,
impronta genómica, mosaicismo (germinal y somático), determinando su manejo,
pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño.1.- Analizar las características génicas y las condiciones hereditarias de la
patología genética mitocondrial y por expansión de microsatélites.

PATOLOGÍA GENÉTICA MITOCONDRIAL.- el DNA mitocondrial tiene una
tasa mayor de mutaciones espontáneas que el DNA nuclear, y se ha
propuesto que la acumulación de dichas mutaciones en el DNA mitocondrial
es responsable de algunos de los efectos somáticos observados en el
envejecimiento. En los seres humanos se ha planteado la herencia
mitocondrial o citoplásmica como una explicación posible para el patrón de
herencia observado en algunos trastornos raros que afectan tanto a
hombres como a mujeres, pero que trasmiten únicamente a través de las
mujeres, la así denominada herencia matrilineal o maternal. Se considera
que diversos trastornos raros con combinaciones poco habituales de
características neurológicas y miocárdicas, que a veces se presentan en
asociación con otros trastornos como miocardiopatías y defectos en la
conducción, diabetes o sordera, se deben a mutaciones en los genes
mitocondriales. Como las mitocondrias tienen un papel importante en el
metabolismo celular mediante la fosforilación oxidativa, no es sorprendente
que los órganos más susceptibles a las mutaciones mitocondriales sean el
sistema nervioso central, el músculo esquelético y el corazón. En la mayoría
de las personas el DNA mitocondrial de las diferentes mitocondrias es
idéntico, o muestra lo que se denomina homoplasmia. Si se produce una
mutación en el DNA mitocondrial de un individuo, inicialmente habrá dos
poblaciones DNA mitocondrial, lo que se conoce como heteroplasmia. El
porcentaje de mitocondrias con una mutación en su DNA varía entre células
y tejidos, y esto, junto con la heterogeneidad mutacional, es una explicación
posible para el rango de gravedad fenotípica observado en personas
afectadas con trastornos hereditarios mitocondriales. Al tiempo que a
herencia maternal se aplica a los trastornos que se deben directamente a las
mutaciones en el DNA mitocondrial, es importante ser consciente también
de que las proteínas mitocondriales están codificadas principalmente por
genes nucleares. Las mutaciones en estos genes pueden tener un impacto
devastador sobre las funciones de la cadena respiratoria en el interior de la
célula.

EXPANSIÓN DE MICROSATÉLITES.- el DNA microsatélite consiste en
secuencias de pares de bases repetitivas en tándem de mono, bi, tri y
tetranucleótidos localizados por todo el genoma. Es muy raro que las
39
repeticiones microsatélite se produzcan dentro de las secuencias
codificantes, pero las repeticiones de trinucleótidos cerca de los genes o en
su interior se asocian con ciertos trastornos hereditarios. El DNA
microsatélite es altamente polimórfico, es decir, el número de repeticiones
de CA varía entre las personas y puede utilizarse en los estudios de
ligamiento para la realización del mapa genético. Se cree que esta variación
en el número de repeticiones surge por el apareamiento incorrecto de las
repeticiones tándem de las dos hebras de DNA, o lo que se conoce como mal
apareamiento por deslizamiento de la hebra. Se cree que las duplicaciones o
las delecciones de secuencias más largas del DNA repetido en tándem
surgen por el cruce desigual de secuencias de DNA no alélicas en las
cromátidas de cromosomas homológos o cromátidas hermanas.
2.- Analizar la implicación del fenómeno de anticipación, la hetero y
homoplasia, como condicionantes de la expresión fenotípica de algunas
patologías con patrón hereditario no clásico.

ANTICIPACIÓN.- en algunos rasgos o trastornos autosómicos
dominantes, como la distrofia miotónica, la aparición de la enfermedad
se produce a una edad más joven en los descendientes que en los
padres, o la enfermedad aparece con más gravedad en las generaciones
sucesivas. Este fenómeno se denomina anticipación. Solía creerse que
este efecto era el resultado de un sesgo de la averiguación, debido a la
forma en que se recogían los casos familiares. Se argumentaba que esto
aparecía porque las personas en las que la enfermedad comienza a una
edad más temprana o es más grave tienen más probabilidad de ser
detectadas, y que únicamente los individuos menos gravemente
afectados tienden a tener hijos. Además, se creía que, dado que el
observador pertenece a la misma generación que los probandos
presentes afectados, muchos individuos que en el momento presente no
estaban afectados desarrollarían necesariamente la enfermedad en una
etapa posterior de la vida. Sin embargo, los estudios recientes han
demostrado que en ciertos trastornos, entre los que se incluyen la
enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica, la anticipación es, de
hecho, un fenómeno biológico real que se da como resultado de la
expansión de secuencias por repetición de tripletes inestable.

HETEROPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por más
de una población.

HOMOPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por una
sola población.
3.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y
aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de patologías con este
tipo de patrón hereditario: atrofia hereditaria de Leber, Merff, Melas,
síndrome de X-frágil, enfermedad de Huntington y distrofia miotónica.

ATROFIA HEREDITARIA DE LEBER.o
Características clínicas.- comienzo agudo de pérdida de visón
bilateral y simétrica. Esto evoluciona a una atrofia óptica muy severa
40
y una disminución permanente de agudeza visual. En la fase aguda,
que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia
edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos peripapilares
inflamados (microangiopatía). Estas características principales se ven
en un examen de fondo de ojo justo antes o después de comenzar la
pérdida de visión. Un examen revela agudeza visual reducida,
pérdida de visión del color, escotoma cecocentral en una prueba de
campo visual.



o
Base genética.- cambios o mutaciones en el DNA mitocondrial en los
genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6
o
Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
ATROFIA HEREDITARIA DE MERFF.o
Características clínicas.- también llamado síndrome de epilepsia
mioclónica con fibras rojo-rasgadas. Se caracteriza por epilepsia,
debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopatía
mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros síntomas
comunes son sordera, demencia, neuropatía, atrofia óptica, fallo
respiratorio y cardiomiopatía. Los síntomas pueden aparecer en
cualquier momento de la vida y son progresivos.
o
Base genética.- el 80 -. 90% de los casos de MERFF están asociados
a la mutación adenina guanina en la posición 8.344 del gen del ARN
de la mitocondria. (mutaciones puntales)
o
Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
ATROFIA HEREDITARIA DE MELAS.o
Características clínicas.- migraña, vómitos, demencia, acidosis
láctica, encefalopatía mitocondrial, episodios parecidos a un accidente
vascular encefálico, epilepsia, sordera, demencia, ataxia, retinosis
pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal. Se
manifiesta a cualquier edad.
o
Base genética.- se asocia con la mutación adenosina guanina del
ARNt. (mutaciones puntales)
o
Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
SÍNDROME DE X-FRÁGIL.o
Características clínicas.- los chicos mayores y adultos suelen tener
rasgos faciales característicos, con frente alta, orejas grandes, cara
larga y barbilla prominente. Tras la pubertad, la mayoría tiene
testículos grandes (macroorquidia). También hay debilidad del tejido
conjuntivo,
con
articulaciones
hiperextensibles,
marcas
de
estiramiento de la piel (estrías) y prolapso de la válvula mitral. Las
dificultades de aprendizaje varían de moderadas a graves, y muchos
niños afectados muestran rasgos autistas o un comportamiento
41
hiperactivo. El discurso suele ser titubeante y repetitivo. Las mujeres
portadoras pueden tener algunos de estos rasgos faciales y alrededor
del 50% de las mujeres con la mutación completa muestran
dificultades de aprendizaje de ligeras a moderadas.


o
Base genética.- la mutación FRAXA consiste en un incremento del
tamaño de una región en la región 5´no traducida del gen de la
dificultad de apredizaje del X frágil. Muestra un sitio “frágil” cercano
al telómero del final del brazo largo en Xq27.3
o
Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
ENFERMEDAD DE HUNTIGTON.o
Características clínicas.- de presentación tardía (4ta o 5ta década de
vida) y se caracteriza por movimientos coreicos (movimientos
espasmódicos e involuntarios, amplios y bruscos de las
extremidades, que dificultan incluso la marcha), síntomas
psiquiátricos (problemas afectivos y cambio de personalidad,
irritabilidad, agresividad, brotes psicóticos, deseo de suicidio) y una
degeneración neurológica progresiva que llega a conducir a la
demencia; también se caracteriza por parkisonismo, pérdida de
expresión facial. En niños menores de 10 años: crisis convulsivas,
disfunción oral motora, rigidez, trastornos de marcha,
o
Base genética.- expansión de la secuencia de repetición
poliglutamina CAG situada en la región 5´del gen de la EH.
o
Patrón hereditario.- mitocondrial
de
DISTROFIA MIOTÓNICA.o
Características clínicas.- a diferencia de la mayoría de las
distrofias musculares, el cuadro clínico de la MD no se limita en
exclusiva al sistema neuromuscular. Los individuos con esta
enfermedad empiezan a tener síntomas de adultos, con debilidad
muscular progresiva y miotonía (espasmos musculares tónicos con
una relajación prolongada, que puede manifestarse como una
tardanza en relajar el apretón de manos al saludar). Otras anomalías
clínicas son cataratas, defectos de la conducción cardíaca,
alteraciones de la peristalsis gastrointestinal (disfagia, constipación,
diarrea), esfínteres débiles, aumento del riesgo de diabetes mellitus y
de cálculos biliares, somnolencia, calvicie frontal, atrofia testicular.
o
Base genética.- cromosoma 19 con inestabilidad en una secuencia de
repetición de CTG, que esta presente en la región 3´no traducida dej
gen de una proteíncinasa denominada PROTEINCINASA DE LA MD
(DMPK).
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
42
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad 9. Mecanismos no clásicos de transmisión hereditaria II.
Competencia intermedia.- comparar las características de ka herencia no clásica
con las de las herencia mendeliana, determinando la base genética de las mismas y
sustentando las diferencias en su expresión y patrón hereditario en patologías
mitocondriales, causadas por expansión de microsatélites, por disomía unilateral,
impronta genética, mosaicismo (germinal y somático) y herencia oligogénica,
determinando su manejo, pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño.1.- Analizar las características génicas y las condicionantes hereditarias de
la patología por disomía uniparental, impronta génica, mosaicismo
(germinal y somático) y herencia oligogénica.

DISOMÍA UNIPARENTAL.- situación en la que un individuo hereda ambos
cromosomas de una pareja de homológos de un solo progenitor.

IMPRONTA GÉNICA.- expresión diferente del
dependiendo del sexo del progenitor que lo transmite.

MOSAICISMO GERMINAL.- presencia en la línea germinal o en el tejido
gonadal de dos poblaciones de células que difieren genéticamente.

MOSAICISMO SOMÁTICO.- aparición de dos líneas celulares diferentes en
un tejido o tejidos particulares que difieren genéticamente.

HERENCIA OLIGOGÉNICA.- herencia de pocos genes
material
genético
2.- Analizar la expresión poliálélica en las patologías oligogénicas.

HERENCIA POLIALÉLICA.- se debe a la acción de gen que presenta más
de dos alelos. Sucede así con los grupos sanguíneos humanos que están
determinados por un gen con tres alelos.
3.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y
aspectos epidemiológicos para llegar al diagnóstico de patologías con este
tipo de patrón hereditario: síndrome de Prader-Willi, síndrome de
Angelman, Síndrome de Bardet-Bledl, Retinosis pigmentaria.

SÍNDROME DE PRADER-WILLI.o
Características clínicas.- estatura corta, obesidad, hipogonadismo y
dificultad de aprendizaje, 1 de 20, 000,
o
Base genética.- delección intersticial en la porción proximal del brazo
largo del cromosoma 15, generalmente obtenido del padre. Hay otro
porcentaje
que
tiene
una
disomía
uniparental
materna
(funcionalmente esto equivale a una delección del cromosoma 15 del
padre).
o
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
43



SÍNDROME DE ANGELMAN.o
Características clínicas.- 1 de 15,000, epilepsia, dificultades graves
para el aprendizaje, marcha atáxica o inestable y aspecto feliz.
o
Base genética.- delección intersticial de la mismo región 15q11-q13,
obtenido de la madre, surge por la pérdida del gen UBE3A
o
Patrón hereditario.-
SÍNDROME DE BARDET-BLEDL.o
Características clínicas.- obesidad, retinitis pigmentaria (ceguera
nocturna y pérdida progresiva de la visión periférica), retardo mental,
hipogonadismo, daño renal, polidactilia (dedos extras en los pies).
o
Base genética.- cromosoma 16 afectado.
o
Patrón hereditario.portadores)
autosómica
recesiva
(ambos
padres
son
RETINOSIS PIGMENTARIA.o
Características clínicas.- ceguera nocturna (lenta adaptación a la
oscuridad), pérdida progresiva del campo visual hasta formar visión
en túnel. Se produce por degeneración y apoptosis de los
fotorreceptores (bastones-campo periférico) aunque en las fases
finales afecta a los conos (visón central), provocando ceguera en un
grupo importante de los casos.
o
Base genética.-
o
Patrón hereditario.- forma familiar ligada a X
44
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
UNIDAD 10.- HERENCIA MILTIFACTORIAL O COMPLEJA.
Competencia intermedia.- evaluar las características de la herencia
multifactorial o compleja analizando los determinantes de riesgo genético
y ambiental que predisponen a enfermedades comunes.
Criterios de desempeño.1.- Explicar los conceptos de multifactorial, poligénico, modelo de
distribución normal, modelo del umbral, heredabilidad, gen mayor,
coeficiente de relación entre parientes, susceptibilidad genética.

MULTIFACTORIAL.- Dada la posibilidad de que muchos factores, tanto
genéticos como ambientales, estén implicados en la causa de trastornos,
suele referirse a ellos diciendo que presentan una herencia multifactorial.

POLIGÉNICO.- también llamada cuantitativa, ésta conlleva la herencia y la
expresión de un fenotipo que viene determinado por muchos genes en
diferentes loci, y cada gen ejerce un pequeño efecto aditivo (“aditivo”
implica que los efectos de los genes son acumulativos, ningún gen es
dominante o recesivo sobre otro).

MODELO DE DISTRIBUCIÓN NORMAL.- diversas características humanas
(presión arterial, circunferencia cefálica, altura, inteligencia, color de piel)
muestran continua en la población general que se parece mucho a una
distribución normal y que toma la forma de una curva simétrica con forma
de campana distribuida uniformemente alrededor de la media. La extensión
de la distribución alrededor de la media viene determinada por la desviación
estándar. Aproximadamente el 68, el 95 y el 99.7% de las observaciones
caen dentro de la media más o menos una, dos o tres desviaciones
estándar, respectivamente. Es posible demostrar que un fenotipo con una
distribución normal en la población general puede ser producido por una
herencia poligénica que implicase la acción de muchos genes en diferentes
loci, cada uno de los cuales ejerce un efecto aditivo similar. Esto puede
ilustrarse considerando un rasgo como la altura. Si la altura viniera
determinada por dos alelos con una frecuencia igual, a (alto) y b (bajo), en
un único loci, se produciría un fenotipo discontinuo con tres grupos en una
proporción de 1 (alto, aa): 2 (medio ab/ba):1 (bajo, bb). Si el mismo rasgo
viniera determinado por dos loci, cada uno con dos alelos que interactuara
de forma simplemente aditiva, se originaría una distribución fenotípica de
cinco grupos en una proporción de 1 (4 genes altos): 4 (3 altos + 1 bajo): 6
(2 altos + 2 bajos): 4 (1 alto + 3 bajos): 1 (4 bajos). En un sistema con tres
loci cada uno con dos alelos la proporción fenotípica sería 1:6:15:20:15:6:1.
Puede observarse que a medida que el número de loci aumenta, la
distribución se parece cada vez más a una curva normal, apoyando por
tanto el concepto de que características como la altura vienen determinadas
por los efectos aditivos de muchos genes en diferentes loci. Un apoyo
adicional para este concepto proviene del estudio de las correlaciones
familiares en características como la altura y, en menor medida, la
inteligencia. La correlación es una medida estadística del grado de
45
asociación de fenómenos variables o, en términos más sencillos, una medida
del grado de semejanza o de relación entre dos parámetros.

MODELO DEL UMBRAL.- en modelo de la predisposición/umbral, todos los
factores que influyen en el desarrollo de un trastorno multifactorial, sean
genéticos o ambientales, pueden ser considerados como una entidad única
conocida como predisposición. Las predisposiciones de todos los individuos
en una población forman una variable continua que tiene una distribución
normal tanto en la población general como en los familiares de los individuos
afectados. Sin embargo, las curvas para los familiares estarán desviadas a la
derecha, y el grado de desviación está directamente relacionado con la
estrechez de su relación con el caso índice afectado. La predisposición
incluye todos los factores que contribuyen a la causa del trastorno. De
forman sencilla, una predisposición perjudicial, podría contemplarse como
una forma por una combinación de varios genes “malos” y factores
ambientales adversos. La predisposición no puede medirse, pero se puede
determinar a predisposición media de un grupo por la incidencia de la
enfermedad en ese grupo utilizando estadísticas de la distribución normal.
Las unidades de medida son las desviaciones estándar, y éstas pueden
utilizarse para estimar la correlación entre los familiares.

HEREDABILIDAD.- puede definirse como la proporción de la varianza
fenotípica total de un trastorno que está causado por una varianza genética
aditiva. En términos estadísticos, la varianza es igual al cuadrado de la
desviación estándar. Aunque no es posible evaluar la predisposición
individual para un trastorno particular, sí se puede calcular qué proporción
de la etiología puede atribuirse a los factores genéticos en contraposición a
los factores ambientales. Los cálculos de la heredabilidad de un trastorno o
de un rasgo indican la importancia relativa de los factores genéticos en su
causa, de forma que cuanto mayor sea el valor de la heredabilidad, mayor el
papel de los factores genéticos.

GEN MAYOR.- es aquel gen que tiene un efecto fenotípico discernible.

COEFICIENTE DE RELACIÓN ENTRE PARIENTES.- está basado en la
covarianza del fenotipo entre ellos (parientes).

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA.- predisposición hereditaria a una
enfermedad o a un trastorno que no se debe a una causa monogénica, sino
que habitualmente es el resultado de interacciones complejas de los efectos
de múltiples genes diferentes, es decir, de una herencia poligénica.
2.- Explicar las características de la herencia multifactorial y riesgo de
recurrencia, estudios de agregación familiar, estudios en gemelos,
concordancia, discordancia, estudios de adopción, de asociación y
ligamiento.

HERENCIA MULTIFACTORIAL.- herencia controlada por muchos genes
con pequeños efectos aditivos (poligénicos) más los efectos del entorno.
46

RIESGO DE RECURRENCIA.- probabilidad de que una enfermedad
encontrada en un miembro de una progenie aparezca en otros miembros de
la misma ascendencia.

ESTUDIOS DE AGREGACIÓN FAMILIAR.- el hallazgo de una frecuencia
más elevada de determinada enfermedad en la historia médica de una
familia que en la población general sugiere una susceptibilidad genética a
esa enfermedad. La proporción de familiares afectados según el grado de
parentesco (primer grado, segundo grado, etc.) puede ofrecer información
acerca del riesgo empírico de recurrencia al realizarse el consejo genético,
así como proporcionar pruebas que apoyen una contribución genética. Sin
embargo, la agregación familiar no prueba una susceptibilidad genética, ya
que las familias comparten un ambiente común. La frecuencia de la
enfermedad en cónyuges que viven en el mismo ambiente pero que suelen
tener origen genético distinto pueden usarse como control, en especial para
posibles factores ambientales que influyen durante la edad adulta.mmm

ESTUDIOS EN GEMELOS.- podría pensarse que si los dos componentes de
una pareja de gemelos idénticos poseen un mismo rasgo, eso prueba que el
rasgo es hereditario. Pero no es necesariamente así. Como los gemelos
tienden a compartir el mismo ambiente, es posible que ambos hayan estado
expuestos a los mismos factores ambientales. Por ejemplo: cuando uno de
los gemelos contrae una enfermedad contagiosa como el impétigo, es
probable que el otro gemelo también se vea afectado. Este problema puede
solucionarse en parte al comparar las diferencias en la frecuencia de una
enfermedad o un trastorno de parejas de gemelos no idénticos o dicigóticos
y en gemelos idénticos o monocigóticos.
Una forma de sortear esa
dificultad es estudiar las diferencias entre parejas de gemelos idénticos que,
por circunstancias familiares inusuales, han sido criados de forma separada
desde pequeños. Si una determinada enfermedad es enteramente
determinada por la genética, cuando un gemelo idéntico esta afectado, el
otro también lo está, incluso cuando han crecido en diferentes ambientes.
No obstante, es raro que los gemelos idénticos sean separados en la primera
infancia, por lo que hay pocos estudios sobre cualquier enfermedad. En una
investigación de gemelos idénticos criados por separado, los datos
mostraron con claridad que cada pareja de gemelos difería poco en la talla,
pero sí lo hacían de manera considerable en el peso corporal. Esas
diferencias sugieren que la heredabilidad puede desempeñar un papel mayor
en la determinación de la estatura que en la del peso corporal.

CONCORDANCIA.- cuando dos miembros de una pareja de gemelos
presentan el mismo rasgo se dice que son concordantes.

DISCORDANCIA.- si sólo uno de los gemelos tiene el rasgo se dice que son
discordantes.

ESTUDIOS DE ADOPCIÓN.- otro método que contribuye a diferenciar los
factores genéticos y ambientales es la comparación de la frecuencia de una
enfermedad entre los individuos que permanecen con sus padres biológicos
y los que son adoptados fuera de sus familias biológicas. Los individuos
adoptados se llevan sus genes al nuevo ambiente. Si la frecuencia de una
47
enfermedad en los adoptados fuera de su familia biológica es semejante a la
verificada en los que permanecen con sus padres biológicos, es probable que
los factores genéticos tengan una importancia mayor. Por el contrario, si la
frecuencia de la enfermedad en los individuos adoptados es semejante a la
de sus padres adoptivos, es probable que los factores ambientales sean más
importantes.

LIGAMIENTO.- dos loci situados uno al lado del otro en el mismo
cromosoma, cuyos alelos se transmiten habitualmente juntos en la meiosis
para la formación del gameto.
3.- Explicar las estrategias para el estudio de las enfermedades
multifactoriales y para identificación de los genes responsables. Definir los
conceptos de clonación posicional y clonación funcional.

ANÁLISIS DE LIGAMENTO.- El análisis de ligamiento ha demostrado ser
extremadamente valioso para el mapeo de los trastornos monogénicas
mediante el estudio de la cosegregación de los marcadores genéticos con la
enfermedad. Sin embargo, este tipo de estrategia tiene muchas más
dificultades en los trastornos multifactoriales. Puede ser por análisis de las
parejas de hermanos (sibling-pair) afectados o mapeo por desequilibrio de
ligamiento.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN.- se lleva a cabo comparando la incidencia de
una variante particular en los pacientes afectados con la incidencia en un
grupo de control cuidadosamente ajustado. Este método se describe a
menudo como un estudio de “casos y controles”. Si la incidencia en los
grupos difiere de forma significativa, nos da la prueba de una asociación
positiva o negativa.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DEL GENOMA COMPLETO.- los
investigadores comparan la totalidad del genoma en un estudio de caso y
controles, en lugar de mirar una sola variante cada vez. De esta forma, se
puede utilizar este potente nuevo método para identificar nuevos genes de
susceptibilidad a la enfermedad.

CLONACIÓN POSICIONAL.- mapeo de un trastorno a una región particular
de un cromosoma que lleva a la identificación del gen responsable.

CLONACIÓN FUNCIONAL.- Identificación de un gen por su función, por
ejemplo; aislamiento con los cDNA expresados en un tejido particular en le
que hay una enfermedad y un trastorno manifiesto.
4.- Describir los factores genéticos en las enfermedades multifactoriales
comunes: equizofrenia, autismo, alcoholismo, artritis, enfermedad de
Parkinson, trombosis venosa, enfermedad coronaria, úlcera péptica,
Alzheimer, diabetes, hipertensión y obesidad.
48


EQUIZOFRENIA.o
Características clínicas.- grave psicosis que suele iniciarse al final
de la adolescencia o en la juventud. Se caracteriza por graves
alteraciones del pensamiento y el comportamiento, unidas a un
notable deterioro social y ocupacional, y puede acompañarse de
alucinaciones o delirios. Riesgo de 1% de que una persona lo
desarrolle a lo largo de su vida, el .2% de la población mundial se
encuentra afectada en un momento dado. La equizofrenia es más
frecuente en individuos de clase social mas desfavorecidas y tiene
una edad de inicio y peor pronóstico en varones. Esquizoide es el
individuo con rasgos semejantes a la equizofrenia encontrados a
menudo en familiares de esquizofrénicos. El problema surge porque
no hay criterios clínicos para diferenciar la personalidad esquizoide de
la normal. Para simplificar, puede considerarse que el término
esquizoide se refiere a una persona con los síntomas fundamentales
de la esquizofrenia, pero más suaves. Se ha estimado que alrededor
del 4% de la población general tiene esquizofrenia o un trastorno
esquizoide de la personalidad.
o
Base genética.- se constata un exceso de nacimientos de individuos
equizofrénicos en invierno, lo que sugiere que factores ambientales,
como determinadas infecciones víricas o factores nutricionales,
podrían contribuir a esa patología. La verificación de diferencias en la
concentración de neurotrasmisores (como la dopamina o la 5hidrocitriptamina –serotonina-) en varias zonas del cerebro de los
esquizofrénicos en la autopsia, así como la acción farmacológica de
los medicamentos antipsicóticos, sugieren que los genes de las
sustancias nuerotransmisoras del SNC y de sus receptores pueden
ser posibles genes candidatos para los estudios de ligamento. No se
ha encontrado un posible ligamiento, pero algunos estudios han
producido datos a favor de una asociación con determinadas
variantes alélicas, como el receptor de la serotonina tipo 2ª.
o
Patrón hereditario.- multifactorial
AUTISMO.o
Características clínicas.- el autismo es un grave trastorno del
nuerodesarrollo que afecta entre 4 y 10 personas de cada 10, 000 y
que se inicia en los primeros 3 años de vida. La incidencia es de tres
a cuatro veces más elevada en niños que en niñas, y las
características clínicas son la grave afectación del desarrollo de la
respuesta social, una comunicación verbal y no verbal muy pobres, y
un compartimiento y unos intereses estereotipados. Muchos niños
afectados muestran un retraso significativo en el desarrollo, así como
muchos niños con retraso en el desarrollo muestran características
autistas. Por ejemplo, el comportamiento autista es muy conocido en
niños con esclerosis tuberosa y con varias formas de desequilibrio
cromosómico, al igual que en varones con el síndrome del X frágil. El
autismo forma parte de un espectro que incluye el síndrome de
49
Asperger, y en conjunto, los trastornos del espectro autista tiene una
prevalencia mucho más elevada, de hasta 60 de cada 10,000
individuos; el riesgo para los hermanos de una persona afectada es
aproximadamente del 5%.


o
Base genética.- mutación en 2q, 7q, 17q, plimorfismo en el gen
SLC25A12 en el cromosoma 2q31.1; la causa del autismo aislado (no
sindrómico) no está clara, pero cada vez hay más pruebas de que los
factores genéticos desempeñan un importante papel en ese
trastorno. Esta creencia se basa en los resultados de los estudios de
gemelos, que dan una tasa de concordancia para los trastornos del
espectro autista de hasta el 80% en gemelos monocigóticos y el 20%
en dicigóticos, dependiendo de los criterios de diagnóstico utilizados.
Por tanto, el autismo y los trastornos del espectro autista son
heredables en alto grado.
o
Patrón hereditario.- multifactorial
ALCOHOLISMO.o
Características clínicas.- Creciente tolerancia a los efectos del
alcohol, pérdida de control, “lagunas en la memoria”, períodos de
amnesia, episodios injustificados de mal humor, nauseas, vómitos,
calambres, pérdida de apetito.
o
Base genética.- el cerebro de algunas personas pueden convertir el
alcohol en una sustancia muy adictiva. El cuerpo humano transforma
el alcohol en acetaldehído sustancia muy tóxica que, luego de un
proceso químico se elimina como dióxido de carbono y agua. En
personas genéticamente predispuestas, en cambio, una pequeña
cantidad de acetaldehído no es eliminada y se va al cerebro donde se
convierte en THIQ. Esta sustancia, la misma que produce el cerebro
con la heroína es un sedante de fuerte grado de adicción, mayor que
el de la morfina por ejemplo. DRD2.
o
Patrón hereditario.- multifactorial.
ARTRITIS.o
Características clínicas.- enfermedad crónica y degenerativa que
se caracteriza por provocar inflamación en la membrana sinovial de
las articulaciones. La inflamación de las sinoviales provoca dolor,
aparecen nódulos en zonas de roce con la piel como los codos, dorso
de los dedos de la mano y de los pies. Fiebre, resequedad de la piel y
mucosas. Vasculitis.
o
Base genética.- cromosoma 6q que influye en el comportamiento
del gen TNFAIP3.
o
Patrón hereditario.- multifactorial, herencia mendeliana.
50


ENFERMEDAD DE PARKINSON.o
Características clínicas.- temblores, lentitud al escribir, perder la
pista de una palabra o pensamiento, falta de expresión en la cara.
o
Base genética.- mutación en el gen de la alfa-sinocleuina. Parkina,
DJ-1, PINK1, LRRK2.
o
Patrón hereditario.- Autosómico dominante.
TROMBOSIS VENOSAS.o
Características clínicas.- inflamación en pierna, dolor o sensibilidad
en la pierna (unilateral) puede ser al pararse o al caminar. Sensación
de calor aumentado en el área que esta inflamada o adolorida. Piel
roja o sin color en el área de inflamación o dolor. La trombosis
venosa representa un importante problema de salud en todo el
mundo, y su incidencia aumenta de 1 de 100,000 en la infancia a 1
de 100 en la vejez. El tromboembolismo venoso, que incluye la
trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, es una
enfermedad compleja que se produce por múltiples interacciones
entre factores de riesgo heredados y adquiridos. Las trombofilias
heredadas también aumentan el riesgo de pérdida fetal, tanto en
forma de mortiñitos como de abortos tempranos.
o
Base genética.- la identificación de dos mutaciones prevalecientes
en la población caucásica europea ha allanado el camino para
numerosos grandes estudios cohortes, que han incrementado el
conocimiento de la trombosis venosa. La mutación del factor V de
Leiden (R506Q) hace que la proteína del factor V se vuelva resistente
a la escisión por la proteína C activada, aumentando así la producción
de trombina. La variante de protrombina 20210G>A se sitúa en la
región 3´no traducida (UTR) y se asocia con valores de protrombina
aumentados. Esas variantes ocasionan un aumento de 4 a 5 veces
del riesgo de trombosis en los heterocigotos, pero los individuos
homocigotos para una variante o heterocigotos para las dos tienen un
riesgo significativamente elevado (hasta 80 veces).

Causas heredadas y adquiridas de trombosis venosa:

Heredadas.o
o
COMUNES.
Factor de Leiden

Variante de la protrombina G20210A

Mutación homocigotica C677T en el gen
de la metilenotetrahidrofolato reductasa
(MTHFR)
RARAS.-
51

o


Deficiencia de antitrombina

Deficiencia de proteína C

Deficiencia de proteína S
Adquiridas.o
Cirugía y traumatismo
o
Inmovilización prolongada
o
Trombosis anterior
o
Embarazo
o
Anticonceptivos orales y terapia de sustitución
hormonal
o
Edad avanzada
Patrón hereditario.- Autosómico recesivo.
ENFERMEDAD CORONARIA.o
Características clínicas.se deriva de la ateroesclerosis, un
proceso que tiene lugar a lo largo de muchos años y que se
caracteriza por el depósito de lípidos en el espacio subendotelial
(íntima) de las arterias, con el consiguiente estrechamiento de su luz.
La primera etapa comprende el depósito de lípidos en la pared
arterial a consecuencia de los factores hemodinámicas. Los monocitos
se adhieren a las regiones de la superficie endotelial de las paredes
arteriales con depósitos lipídicos, penetran en la pared arterial,
proliferan y se diferencian en macrófagos. Estos últimos recogen los
lípidos, lo que da lugar a las clásicas estrías de grasa, y a través de
de la acción de las citocinas, los factores de crecimiento y las
moléculas de adhesión, inducen la proliferación de músculo liso y la
formación de una matriz extracelular, produciendo el desarrollo de
las placas ateroescleróticas fibrosas. El estrechamiento de las arterias
coronarias compromete las necesidades metabólicas del músculo
cardíaco, lo que conduce a la isquemia miocárdica, que si es grave
desemboca en un infarto de miocardio.
o
Base genética.- Mutaciones en el cromosoma 9. El riesgo de
coronapatía es inicialmente multifactorial o poligénico para la mayoría
de las personas, se han identificado varios factores de riesgo
genéticos y ambientales diferentes, que predisponen al inicio
temprano del proceso aterosclerótico. Entre los factores de riesgo
ambientales bien conocidos se encuentran la falta de ejercicio físico,
el colesterol de la dieta y el tabaquismo. Resulta evidente el potencial
de prevención del desarrollo de la coronapatías mediante el control
de estos factores de riesgo.
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
52



ÚLCERA PÉPTICA.o
Características clínicas.- dolor abdominal; epigástrico, urente,
nocturno, alivio con la comida, periódico. Síndrome ulceroso.
Solución de continuidad de la mucosa que alcanza hasta la
submucosa.
o
Base genética.- los siguientes caracteres condicionados genéticos
se asocian; tendencia familiar a la úlcera péptica, tendencia familiar
al vaciamiento gástrico acelerado, respuesta anormal de las células
G, hiperpepsinogenemia, ausencia de secreción de antígenos de
grupos sanguíneos en la saliva y en el jugo gástrico.
o
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
ALZHEIMER.o
Características clínicas.la demencia se caracteriza por un
deterioro global, irreversible y progresivo del intelecto, la memoria,
las habilidades sociales y el control de las reacciones emocionales, en
presencia de un estado de conciencia normal. Es heterogénea desde
el punto de vista etiológico, y ocurre de forma secundaria a causas
no genéticas, como la enfermedad vascular y las infecciones, como el
SIDA, al igual que a causas genéticas. La enfermedad de Alzheimer
(EA) es la causa mas frecuente de demencia en personas tanto con
demencia de inicio temprano (menos de 60 años, o presenil) como
inicio tardío (más de 60 años, o senil). El hallazgo nueropatológico
clásico en personas con EA es la presencia en el examen post
mortem de depósitos amiloides en ovillos neurofibrilares y en placas
neuronales o seniles. Además, los individuos con el síndrome Down
tienen un riesgo aumentado de desarrollar demencia, que en la
autopsia presenta idénticos hallazgos en el SNC que los encontrados
en personas con EA típica.
o
Base genética.- la identificación de la proteína precursora del
amiloide beta, A4 (APP) en los depósitos amiloides de las placas
neuronales y su ubicación en la región crítica de la parte distal del
cromosoma 21q o próxima a ella, asociado a las características
fonetípicas del síndrome Down y el incremento del riesgo de EA en
personas con el síndrome Down, condujo a la hipótesis de que la
duplicación del gen APP podría ser la causa de la EA.
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
DIABETES.o
Características clínicas.- hay dos tipos de diabetes mellitus (DM),
clínicamente distintos. El tipo 1 (DM1) es la forma más rara: se inicia
en la juventud, es dependiente de la insulina (antes se usaban las
siglas DMID diabetes mellitus insulinodependiente), afecta al .4% de
la población y muestran una elevada incidencia de complicaciones
renales, retinianas y vasculares potencialmente graves. La edad de
53
inicio de la DM1 presenta un pico en la adolescencia y sólo puede
controlarse mediante inyecciones regulares de insulina. La diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) es la forma más frecuente: es de inicio tardío,
no es dependiente de la insulina y afecta hasta al 10% de la
población. Suele presentarse en personas de más edad y puede
responder a la simple restricción dietética de la ingesta de hidratos
de carbono, aunque muchos individuos con DM2 necesitan
medicamentos hipoglucemiantes orales y algunos precisan insulina.
Por último, entre el 1 y 2 % de los diabéticos tienen formas
monogénicas (de un solo gen) de diabetes. Entre 1 y 3% de las
embarazadas desarrollan intolerancia a la glucosa: es la llamada
diabetes gestacional. Esa tolerancia anormal a la glucosa suele
normalizarse después del embarazo, aunque del 50 al 75% de esas
mujeres desarrollarán diabetes más tarde a lo largo de su vida. La
diabetes también puede ser secundaria a una variedad de otros
síndromes genéticos raros y a trastornos no genéticos, entre los que
figuran el síndrome de Prader- Willi, el síndrome de Bardet-Biedl, el
síndrome de Wolfram y la ataxia de Fridreich. Por tanto, la DM es
heterogénea desde el punto de vista etiológico.

o
Base genética.- se conocen casi 20 formas monogénicas de
diabetes. La diabetes de la madurez de inicio en la juventud (MODY),
se caracteriza por la disfunción de la células beta (HNF1A), las
mutaciones en el gen de la glucocinasa causan una hiperglucemia
leve. Se han encontrado mutaciones en otros 5 genes, que codifican
factores de transcripción necesarios para el desarrollo de las células
beta.
o
Patrón
hereditario.dominante.
multifactorial,
MODY
es
autosómica
HIPERTENSIÓN.o
Características clínicas.- la presión arterial puede contribuir hasta
con el 50% del total de los problemas cardiovasculares. Las personas
con hipertensión se encuadran en dos grupos. En uno de ellos, el
inicio de la presión alta suele darse en la juventud y es una
consecuencia de otro trastorno, como una enfermedad renal o
anomalías en determinadas glándulas endocrinas. Es lo que se
denomina hipertensión secundaria. En el otro, más frecuente, la
hipertensión suele empezar en la madurez y no tiene una causa
identificable, se le denomina hipertensión esencial; se sabe que
factores ambientales (como la elevada ingesta de sodio en la dieta, la
obesidad, la ingesta de alcohol y la falta de ejercicio) se asocian con
un riesgo aumentado de hipertensión. Ese trastorno también tiene
una prevalencia más elevada en personas pertenecientes a grupos
socioeconómicos más desfavorecidos. Los estudios de personas
adoptadas muestran una correlación más baja de la presión arterial
con sus padres biológicos que con los hermanos que permanecieron
con estos últimos. Además, los estudios de migraciones
concernientes a personas que se han desplazado de una población
54
con una baja prevalencia de hipertensión a otra con una prevalencia
elevada han mostrado que el grupo inmigrante adquiere la frecuencia
de su nuevo grupo población a lo largo de una o dos generaciones.
Eso sugiere que los factores ambientales son de gran importancia en
la etiología de la hipertensión.

o
Base genética.- los estudios de familias y de gemelos han mostrado
que la hipertensión es familiar y que la presión arterial se
correlaciona con el grado de parentesco. Esos hallazgos sugieren la
importancia de los factores genéticos en la etiología de la
hipertensión. Además, la prevalencia de ese trastorno varía según la
población: es más frecuente en las personas de origen afrocaribeño y
menos frecuente en los esquimales, los aborígenes australianos y los
indios de América Central y del Sur. Los loci que contribuyen a la
predisposición de la hipertensión es 17q (HYT1), otro el cromosoma
16 y el cromosoma 15q (HYT2)
o
Patrón hereditario.- multifactorial.
OBESIDAD.o
Características clínicas.- Se define como un índice de grasa
superior a 30. Un 33% de los norteamericanos tienen obesidad y un
35% sobrepeso. La obesidad no es una enfermedad en si pero
contribuye en otras. Existe una fuerte correlacion entre la obesidad
de padres e hijos por efectos ambientales. Genes también influyen en
la obesidad como el de la leptina, cuando existe niveles disminuidos
aumenta el apetito. Ya que la leptina se relación con el MC4R cuando
este se ve mutado se produce una obesidad grave.
o
Base genética.- la falla de un gen que causa resistencia a la insulina
podría ser la causa de alrededor de la mitad de las familias obesas.
o
Patrón hereditario.- multifactorial, poligénico.
55
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 11.- Defectos congénitos
Competencia intermedia.- diagnosticar y clasificar los defectos congénitos
para determinar el manejo, prevención y asesoramiento genético así como
su impacto social y económico.
Criterios de desempeño.1.- Definir defecto congénito y clasificarlos de acuerdo a su impacto sobre
la salud del individuo (mayores y menores) y mecanismo de formación
(malformación, disrupción, deformación, displasia)

DEFECTO CONGÉNITO.- (anomalía congénita o defecto de nacimiento)
anomalías estructurales que pueden ocurrir en un embrión, feto o niño
recién nacido.

IMPACTOS MAYORES SOBRE LA SALUD.- o anomalía mayor, se define
como la que tiene consecuencias adversas para la función o la aceptación
social del individuo.

IMPACTOS MENORES SOBRE LA SALUD.- o anomalías menores, no
tienen importancia médica ni cosmética.

MALFORMACIÓN.- es un defecto estructural primario de un órgano (o una
parte de un órgano) que se deriva de una anomalía inherente al desarrollo.
Se solía denominar malformación primaria o intrínseca. La presencia de una
malformación implica que el desarrollo temprano de un tejido u órgano
determinado se ha detenido o ha seguido una dirección errónea. Ejemplos
comunes de malformaciones son las anomalías cardíacas congénitas, como
los defectos del septo ventricular o del atrial, el labio leporino con o sin
paladar hendido, y los defectos del tubo neural, como la anencefalia o la
mielomeningocele lumbosacra. La mayoría de las malformaciones que se
limitan a un único órgano muestran una herencia multifactorial, lo que
implica la interacción de muchos genes con otros factores. Las
malformaciones múltiples tienen mayor probabilidad de deberse a anomalías
cromosómicas.

DISRUPCIÓN.- se refiere a una estructura anormal de un órgano o un
tejido como resultado de factores externos que han interrumpido el proceso
de desarrollo normal. Esto solía denominarse malformación secundaria o
extrínseca. Entre los factores extrínsecos que pueden afectar al desarrollo
normal se incluye la isquemia, las infecciones y el trauma. Un ejemplo de
disrupción es el efecto ejercido sobre el desarrollo de un miembro cuando
una banda de tejido amniótico se enrolla alrededor de los dedos o del
antebrazo de un bebé. Por definición, una disrupción no es genética, aunque
en ocasiones los factores genéticos puedan predisponer a hechos de este
tipo. Por ejemplo, una pequeña proporción de las bandas amnióticas se debe
a defectos del colágeno genéticamente determinados, que debilitan el
amnios y aumentan su propensión a rasgarse o romperse de forma
espontánea.
56

DEFORMACIÓN.- es un defecto originado por una fuerza mecánica anormal
que distorsiona una estructura por lo demás normal. Entre los ejemplos bien
conocidos se encuentra la luxación de la cadera y el pie zambo “postural”
ligero clubfoot o talipes. Los dos pueden deberse tanto a la falta de líquido
amniótico (oligohidramnios) como por la reducción del espacio intrauterino a
causa de un embarazo gemelar o a una estructura uterina anormal. Las
deformaciones suelen ocurrir cuando la gestación está avanzada e implican
un bien pronóstico con el tratamiento adecuado, como por ejemplo el
entablillado en el caso del pie zambo, ya que el órgano tiene una estructura
básicamente normal.

DISPLASIA.- es una organización anormal de las células en un tejido. Los
efectos suelen verse en cualquier parte del cuerpo en la que esté presente el
tejido en cuestión. Por ejemplo, en una displasia esquelética como la
tanatofórica, causada por una mutación en el FGFR3, están afectadas casi
todas las partes del esqueleto. De forma análoga, en una displasia
ectodérmica se afectan se afectan tejidos muy dispersos de origen
ectodérmico, como el pelo, los dientes, la piel y las uñas. La mayoría de las
displasias se deben a defectos de un único gen y se asocian a un elevado
riesgo de recurrencia en los hermanos y los hijos.
2.-Diferenciar entre patrones de malformaciones múltiples: síndrome,
asociación, secuencia, defecto en campo de desarrollo, espectro.

SÍNDROME.- en la práctica, la palabra síndrome se usa de forma muy
genérica (p. ejm; el “síndrome” de la banda amniótica), pero en teoría se
debería reservar para los patrones consistentes y reconocibles de anomalías
que, a menudo, tiene una causa subyacente conocida. Estas causas pueden
incluir anomalías cromosómicas, como ocurre en el síndrome de Down, o
defectos monogénicas, como en el síndrome de Van der Woude, en el que el
labio leporino, con o sin fisura palatina, se asocia a depresiones en el labio
inferior. Hoy se conocen varios miles de síndromes de malformaciones. Este
campo de estudio se denomina dismorfología. El diagnóstico de síndromes
concretos ha experimentado un gran adelanto gracias al desarrollo de las
bases de datos computarizadas. Es posible obtener una lista de diagnósticos
diferenciales proporcionando al programa de búsqueda de la base de datos
los detalles de las características anormales claves. Sin embargo, incluso
con la ayuda de esta herramienta diagnóstica de gran valor, por desgracia
no es posible encontrar un diagnóstico para muchos de los niños
dismórficos, por lo que puede resultar extremadamente difícil proporcionar a
los progenitores una información precisa acerca del probable pronóstico y
del riesgo de recurrencia.

ASOCIACIÓN.- el término asociación se ha introducido al reconocerse el
hecho de que ciertas malformaciones tienden a ocurrir juntas con una mayor
frecuencia de la que sería de esperar por mera probabilidad, pese a que no
puedan ser explicadas basándose en una secuencia o síndrome. La
asociación se diferencia de un síndrome por la falta de consistencia de las
anomalías entre un individuo afectado y otro, y por la ausencia de una
explicación subyacente satisfactoria. A menudo los nombres de las
asociaciones son acrónimos creados a partir de la primera letra de los
57
órganos o sistemas implicados con más frecuencia. Por ejemplo, la
asociación VATER se compone de anomalías Vertebrales, Anales,
TraqueoEsofágicas y Renales. Las asociaciones conllevan un riesgo bajo de
recurrencia y en general se cree que no tienen un origen genético, pese a
que la causa subyacente suele ser reconocida. Hay que convenir que esta
clasificación de los defectos de nacimiento no es perfecta. Resulta evidente
que dista mucho de ser completa o mutuamente exclusiva, por ejemplo, la
obstrucción del flujo urinario causada por una malformación primaria como
la de una válvula uretral conduce al oligohidramnios o a la secuencia de
Potter, lo que a su vez lleva a malformaciones secundarias, como la luxación
de la cadera y el talipes. Para complicar todavía más el tema, la ausencia de
ambos riñones, que también suele denominarse erróneamente síndrome de
Potter. A pesar de esta confusión semántica, es importante mantener esta
clasificación, pues sirve de ayuda para la comprensión de las
malformaciones y para los cálculos del riesgo de recurrencia.

SECUENCIA.- describe los hallazgos que se producen a consecuencia de
una cascada de acontecimientos iniciados por un único factor primario. A
menudo éste puede ser la malformación de un solo órgano. En la secuencia
de Potter, la pérdida crónica de líquido amniótico o la producción defectuosa
de la orina resulta en oligohidramnios. Esto conduce, a su vez, a la
compresión fetal, que ocasiona la apariencia facial aplastada, la luxación de
la cadera, el talipes y la hipoplasia pulmonar, que suele causar la muerte
neonatal por fallo respiratorio.

DEFECTO EN CAMPO DE DESARROLLO.- es la alteración de estructuras
embrionarias complejas que están sincronizadas y jerarquizadas.

ESPECTRO.- grupo poblacional afectado por algún problema genético.
3.- Fundamentar la aplicación del algoritmo de estudio para establecer el
diagnóstico del paciente con defectos congénitos, para establecer un plan
de manejo y asesoramiento genético.

La pregunta mas importante que se formula al evaluar a un niño con una
malformación congénita es si el defecto es aislado o si forma parte del
conjunto de un síndrome. Es importante diferenciar la secuencia del
síndrome.
4.- Analizar los aspectos epidemiológicos de los defectos congénitos en
varios estadios de la morfogénesis desde el momento de la concepción
(abortos, pérdida gestacional tardía, recién nacidos vivos y muertos)
5.- Justificar las estrategias de la prevención de los defectos congénitos
preconcepcional, prenatal, y neonatal: evaluación médica y genética,
ingesta de ácido fólico, control prenatal, control de enfermedades
maternas, evitar consumo de alcohol, drogas y medicamentos no
indicados. Tamiz neonatal, control de niño sano, prevención secundaria de
las complicaciones y asesoría para evitar nuevos casos.

una buena evaluación médica de los padres antes de la decisión de tener
hijos dará un buen control sobre el desarrollo del hijo próximo, el acido
58
fólico junto con la ingesta de vitaminas ayudara a no tener defectos
congénitos como los del tubo neural. El consumo de drogas, alcohol y otros
nocivos darán como resultado defectos congénitos a cualquier edad
gestacional el control de un niño sano es importantísimo ya que prevé
cualquier enfermedad por ambiente y ayudara a detectar a tiempo
enfermedades genéticas
59
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad no. 12 Errores innatos del metabolismo
Competencia intermedia.Establecer el diagnóstico de los errores innatos del metabolismo
fundamentando los exámenes de laboratorio utilizados así como las
diferentes opciones terapéuticas.
Criterios de desempeño.1.- Definir errores innatos del metabolismo.Se conocen más de 200 errores congénitos del metabolismo que pueden agruparse
según el metabolito, la ruta metabólica, la función de la enzima o el orgánulo
celular afectado. La mayoría de los errores innatos del metabolismo se heredan de
forma autosómica recesiva o ligados al cromosoma X, y sólo unos cuantos lo hacen
de forma autosómica dominante. Esto se debe a que la proteína defectuosa en la
mayoría de los errores congénitos es una enzima que es difusible, y habitualmente
hay suficiente actividad residual en su estado heterocigoto (es decir, mutación de
pérdida de función) para que la enzima funcione normalmente en la mayoría de las
situaciones. Sin embargo, si la reacción catalizada por la enzima es limitante de la
producción (es decir, mutación por haploinsuficiencia) o el producto del gen forma
parte de un complejo mutilmérico (es decir, mutación negativa-dominante), el
trastorno puede manifestarse en estado heterocigoto, es decir, heredarse de forma
dominante.
2.- Analizar las vías metabólicas que producen los errores innatos del
metabolismo: ciclo de la urea, catabolismo de los aminoácidos de cadena
ramificada, trastornos de la beta oxidación, trastornos de la cadena
respiratoria mitocondrial y glucólisis.

CICLO DE LA UREA.- El ciclo de la urea es una ruta metabólica de cinco
pasos que tiene lugar principalmente en los hepatocitos para la eliminación
de los desechos de nitrógeno de los grupos amino de los aminoácidos, que
se produce por el recambio normal de las proteínas. Convierte dos moléculas
de amoníaco y una de bicarbonato en urea. Las deficiencias de las enzimas
del ciclo de la urea producen intolerancia a la proteína debida a la
acumulación de amoníaco en el organismo, lo que conduce a una
hiperamonemia. Los valores aumentados de amoníaco son tóxicos para el
sistema nervioso central y pueden producir el coma y, al igual que algunos
de los trastornos del ciclo de la urea, si se dejan sin tratar, la muerte. Los
diversos trastornos del ciclo de la Urea son colectivamente raros e
individualmente muy raros. Todos ellos se heredan como trastornos
autosómicos
recesivos,
excepto
la
deficiencia
de
la
ornitina
transcarbamilasa, que está ligada al cromosoma X.

CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS DE CADENA RAMIFICADA.- los
aminoácidos ramificados esenciales leucina, isoleucina y valina tienen parte
de sus rutas metabólicas en común. La deficiencia de la enzima implicada da
como resultado el enfermedad de la orina de jarabe de arce (los recién
60
nacidos con este trastorno autosómico recesivo presentan en la primera
semana de vida vómitos, seguidos de una hipotonía alternante, seguida de
la muerte en unas pocas semanas si no se trata. La orina tiene un olor
característico parecido al del jarabe de arce. El trastorno está causado por la
deficiencia de la descarboxilasa de los cetoácidos de cadena ramificada, que
producen un aumento de la excreción de los aminoácidos ramificados valina,
leucina e isoleucina en la orina, cuya presencia sugiere el diagnóstico, que
se confirma por la demostración de los tres aminoácidos ramificados
esenciales en la sangre. El tratamiento consiste en una dieta que limite la
ingesta de los tres aminoácidos ramificados a las cantidades necesarias para
el crecimiento. Los individuos afectados son particularmente sensibles al
deterioro, junto con enfermedades intercurrentes resultantes de la
degradación de las proteínas).

TRASTORNOS DE LA BETA OXIDACIÓN.- el ciclo de la carnitina es una
ruta bioquímica necesaria para el transporte de los ácidos grasos de cadena
larga a la matriz mitocondrial, y entonces se activan los que tienen menos
de 10 carbonos de longitud, para formar ésteres acil-CoA. El ciclo de la
carnitina es una parte de la ruta de la Beta-Oxidación mitocondrial que
desempeña un papel principal en la producción de energía, especialmente
durante los períodos de ayuno. La deficiencia de carnitina es una
característica secundaria de los trastornos de la beta oxidación, con la
excepción del defecto en el transporte de la carnitina, en la que es primaria,
y este raro trastorno responde espectacularmente a la sustitución de la
carnitina. Trastornos en la oxidación de los ácidos grasos más habituales:
o
Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media.(MCAD) es la más habitual de este grupo de trastornos, y que se
presenta con mayor frecuencia como una hipoglucemia hipocetósica
episódica provocada por el ayuno. La aparición suele producirse en
los primeros 2 años de vida, y en ocasiones es fatal, simulando el
síndrome de muerte súbita infantil. El tratamiento se basa en
mantener la ingesta calórica adecuada y en evitar el ayuno, que
puede ser un desafío en los niños pequeños con enfermedades
intercurrentes. Heredado como un trastorno autosómico recesivo, el
90% de los alelos se producen por una mutación puntual única, lo
que ha llevado a la discusión de que ésta podría ser una enfermedad
candidata para la detección en la población neonatal.
o
Deficiencia de la acil-Coa deshidrogenasa de cadena larga
(LCAD) y de cadena corta (SCAD) y de la 3-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD).- todos estos raros
trastornos muestran una herencia autosómica recesiva y se
presentan precozmente en la vida con una combinación variable de
miopatías esquelética y
cardíaca, disfunción hepatocelular con
hepatomegalia y encefalopatía. El tratamiento gira alrededor del
mantenimiento nutriocional y la evitación del ayuno, pero no es muy
grato en la SCAD.
o
Aciduria glutárica.- las acidurias glutáricas tipos I (deficiencia de la
glutamil-CoA deshidrogenasa) y II (deficiencia múltiple de la acil-CoA
61
deshidrogenasa) se incluyen como ejemplos de acidurias orgánicas
que son intermediarias en la oxidación de los ácidos grasos; ambas
muestran una herencia autosómica recesiva. En el tipo I la
macrocefalia está presente en el nacimiento y los lactantes presentan
episodios de encefalopatía con espasticida, distonía, convulsiones y
retraso en el desarrollo. El tratamiento consiste en la restricción
dietética de los aminoácidos glutarigénicos: lisina, triptófano y
hidroxilisina. Habitual entre los amish de Pensilvania, en su zona se
ha introducido a detección neonatal. La aciduria tipo II es variable, y
hay dos formas graves que aparecen en el período neonatal; una de
ellas incluye anomalías urogenitales. En ambos tipos graves hay
hipotonía, hepatomegalia, acidosis metabólica e hipoglucemia
hipocetósica. La forma de aparición tardía puede presentarse al
principio de la infancia, más que en el período neonatal, con deterioro
progresivo, acidosis metabólica, hipoglucemia y encefalopatía. el
tratamiento de las formas graves es únicamente de apoyo, pero en
las formas más leves la riboflavina, la carnitina y las dietas bajas en
proteínas y en grasas han tenido más éxito.

TRASTORNOS AFECTAN A LA FUNCIÓN DE LAS MITOCONDRIAS.- en
1962 se identificó por primera vez una enfermedad de las mitocondrias en
un paciente cuyas mitocondrias mostraban anomalías estructurales y la
pérdida del acoplamiento entre la oxidación y la fosforilación, aunque no fue
hasta fines de la década de 1970 y principio de la de 1980 que empezó a
apreciarse la importancia del DNA mitocondrial mutado (mtDNA) para la
enfermedad humana. El pequeño mtDNA circular de doble cadena contiene
genes que codifican la producción del RNA ribosómico (rRNA) y diversos RNA
de transferencia (tRNA), necesarios para la biosíntesis de las proteínas
mitocondriales, así como de algunas de las proteínas implicadas en el
transporte de electrones. Hay 5,523 codones y un total de 37 productos
génicos. Los nucleótidos de guanina y de citosina están asimétricamente
distribuidos entre las dos cadenas de mtDNA: la cadena rica en guanina,
cadena pesada (H, heavy), y la cadena rica en citosina, o cadena ligera (L,
light). La replicación y la transcripción están controladas por una secuencia
de 1,122 pb del mtDNA conocida como bucle de desplazamiento (bucle-D).
La fosforilación oxidativa (OXPHOS) es el proceso bioquímico responsable de
la generación de la mayor parte del ATP necesario para la energía celular. El
proceso está mediado por cinco complejos I-V, y el mtDNA codifica 13
subunidades OXPHOS, 22 RNAt y 2 RNAr. Los complejos están
adecuadamente nombrados. El análisis del complejo I, por ejemplo, ha
revelado aproximadamente 41 subunidades diferentes, de las cuales siete
son polipéptidos codificados por genes del mtDNA conocidos como ND1,
ND2, ND3, ND4, ND5 y ND6, y las restantes 34 subunidades están
codificadas por genes del DNA nuclear. El complejo V comprende 12 o 13
subunidades, de las cuales dos (las ATPasas 6 y 8) están codificadas por el
mtDNA. La máxima actividad del complejo V parece requerir una unión
estrecha de la cardiolipina, codificada por el DNA nuclear. Como la mayoría
de las proteínas mitocondriales, incluyendo las subunidades implicadas en el
transporte de los electrones, están codificadas por genes nucleares, siguen
con mayor frecuencia una herencia autosómica recesiva. Como en otras
62
enfermedades metabólicas recesivas, los trastornos resultantes de las
mutaciones en estos genes tienden a reproducirse realmente. Sin embargo,
los trastornos debidos a las mutaciones en el mtDNA son extremadamente
variables debido al fenómeno de la heteroplasmia. Las características
clínicas son principalmente una combinación de signos neurológicos
(encefalopatía, demencia, ataxia, distonía, neuropatía y convulsiones) y
signos miopáticos (hipotonía, debilidad y miocardiopatía con defectos de
conducción). Otros síntomas y signos pueden incluir sordera, diabetes
mellitus y pigmentación retiniana, y la acidosis puede ser característica. Las
manifestaciones clínicas son tan variables que la citopatía mitocondrial debe
considerarse como una posibilidad a cualquier edad, cuando la enfermedad
de presentación tenga un componente neurológico o miopático. Se han
definido diversas entidades clínicas distintas, y aunque algunas de ellas se
solapan considerablemente, hay cierta correlación genotipo-fenotipo.

GLUCÓLISIS.- el glucógeno es la forma en la que el azúcar glucosa se
almacena en el músculo y en el hígado en forma de polímero, para actuar
como una fuente de energía de reserva. En las enfermedades del
almacenamiento del glucógeno (GSD), el glucógeno se acumula en
cantidades excesivas en el músculo esquelético, el músculo cardíaco y/o ell
hígado debido a diversos errores congénitos del metabolismo de las enzimas
implicadas en la síntesis y la degradación del glucógeno. Además, debido al
bloqueo metabólico, el glucógeno no está disponible como una fuente
normal de glucosa. Esto puede ocasionar hipoglucemia, alteración de la
función hepática y anomalías neurológicas. En cada uno de los seis tipos
principales de GSD hay un defecto enzimático específico que afecta a uno de
los pasos de las rutas metabólicas de la síntesis o de la degradación del
glucógeno. Los diversos tipos pueden agruparse dependiendo de si afectan
principalmente al hígado o al músculo. Los seis tipos se heredan como
trastornos autosómicos recesivos, aunque hay variantes de la fosforilasa
hepáticas ligadas al cromosoma X.
o
Enfermedades del almacenamiento del glucógeno que afectan
principalmente al hígado.
Enfermedad de von Gierke (GSD-I).- fue el primer
trastorno descrito del metabolismo del glucógeno y se debe a
la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa, responsable
de la degradación del glucógeno hepático para liberar glucosa.
Los lactantes afectados presentan un hígado agrandado
(hepatomegalia) y/o sudoración y taquicardia debida a la
hipoglucemia, que puede aparecer después de un ayuno de
tan sólo 3-4 horas. El tratamiento es sencillo alimentación
frecuente y evitar el ayuno para mantener la concentración de
azúcar en la sangre.

Enfermedad de Cori (GSD-III).- se debe al déficit de la
enzima amilo-1,6-glucosidasa, que se conoce también como la
enzima desramificadora. El déficit de la enzima da como
resultado la acumulación del glucógeno en el hígado y en
otros tejidos debido a la incapacidad para cortar los puntos de
63
“ramificación” del polímero de glucógeno. Los lactantes
afectados pueden presentar hepatomegalia por la acumulación
del glucógeno y/o debilidad muscular. El tratamiento consiste
en prevenir la hipoglucemia mediante la alimentación
frecuente y evitar los períodos prolongados de ayuno.
o

Enfermedad de Anderson (GSD-IV).- se debe a la
deficiencia de la enzima ramificadora del glucógeno, que
ocasiona la formación de un glucógeno anómalo, consistente
en largas cadenas de pocas ramas que las enzimas
normalmente responsables de la degradación del glucógeno
no pueden romper. Los lactantes afectados presentan
hipotonía y una función hepática anómala en el primer año de
vida, que evoluciona rápidamente a la insuficiencia hepática.
No se dispone de ningún tratamiento eficaz, aparte de la
posibilidad de un trasplante hepático.

Deficiencia de la fosforilasa hepática (GSD-VI).- es un
complejo enzimático multimérico con subunidades codificadas
tanto por genes autosómicos como ligados a cromosoma X. la
deficiencia de la fosforilasa hepática obstaculiza la
degradación del glucógeno, lo que se traduce en niños que, en
los primeros 2 años de vida, presentan hepatomegalia,
hipoglucemia y deterioro progresivo. El tratamiento consiste
en suplementos de hidratos de carbono para mejorar el
crecimiento.
Enfermedades del almacenamiento del glucógeno que afectan
principalmente al músculo.
Enfermedad de Pompe (GSD-II).- los lactantes con esta
enfermedad presentan habitualmente en los primeros meses
de vida flojedad (hipotonía) y retraso en las etapas
rudimentarias del desarrollo motor debido a la debilidad
muscular. A continuación desarrollan hipertrofia cardíaca y
mueren por insuficiencia cardíaca en el primer o segundo año.
Los músculos cardíaco y estriados acumulan glucógeno debido
a la deficiencia de la enzima lisosómica alfa-1,4-glucosidasa,
necesaria para romper el glucógeno. El diagnóstico puede
confirmarse por el análisis enzimático de los leucocitos o de
los fibroblastos. Las notificaciones iniciales de la terapia de
sustitución de la enzima parecen prometedoras.

Enfermedad de McArdle (GSD-V).- las personas con esta
enfermedad presentan calambres musculares cuando hacen
ejercicio en el período de adolescencia. El trastorno se debe a
la deficiencia de la fosforilasa muscular, necesaria para la
degradación del glucógeno muscular. No hay una forma eficaz
del tratamiento, aunque en algunos individuos afectados los
calambres musculares tienden a reducirse si se continúa el
64
ejercicio, probablemente como resultado de disponer de otras
fuentes de energía por rutas metabólicas alternativas.
3.- Clasificar los errores innatos del metabolismo de acuerdo a
substancias involucradas en el trastorno metabólico en: trastornos
metabolismo de los carbohidratos, trastornos del metabolismo de
lípidos, trastorno del metabolismo de las proteínas y trastornos
depósitos de moléculas complejas.
las
del
los
por
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS.- Los
errores congénitos del metabolismo de los hidratos de carbono pueden
reunirse en dos grupos principales: trastornos del metabolismo de los
monosacáridos y trastornos del almacenamiento del glucógeno.
o
Trastornos del metabolismo de los monosacáridos.- la
galactosemia y la intolerancia hereditaria a la fructuosa, son dos
ejemplos de los trastornos del metabolismo de los monosacáridos.

Galactosemia.- es un trastorno autosómico recesivo debido a
la deficiencia de la enzima galactosa 1-fosfato uridil
transferasa, necesaria para el metabolismo del azúcar
dietético galactosa. Los recién nacidos con galactosemia
presentan vómitos, letargo, deterioro progresivo e ictericia en
la segunda semana de vida. Si no se tratan, desarrollan
complicaciones consistentes en retraso mental, cataratas y
cirrosis hepática. La galactosemia puede detectarse por la
presencia de sustancias reductoras en orina con pruebas
específicas para la galactosa. Las complicaciones de la
galactosemia se pueden evitar con el diagnóstico precoz y la
alimentación de los lactantes afectados con sustitutos de leche
que no contengan galactosa ni lactosa, el azúcar que se
encuentra en la leche que se descompone en galactosa. El
diagnóstico y el tratamiento precoz son esenciales si se
quieren evitar las complicaciones graves.

Intolerancia hereditaria a la fructuosa.- es un trastorno
autosómico recesivo debido a la deficiencia de la enzima
fructuosa 1-fosfato aldolasa. La fructuosa de la dieta está
presente en la miel, la fruta y en ciertos vegetales y, en
combinación con la glucosa, en el disacárido sacarosa en la
caña de azúcar. Los individuos con intolerancia hereditaria a la
fructuosa la presentan en distintas edades, dependiendo de
cuándo se ha introducido la fructuosa en la dieta. Los
síntomas pueden ser mínimos pero también tan graves, como
los observados en la galactosemia, que incluyen deterioro
progresivo, vómitos, ictericia y convulsiones. El diagnóstico se
confirma por la presencia del fructuosa en la orina y el análisis
enzimático de la mucosa intestinal, o por una muestra de
biopsia hepática. La restricción dietética de fructuosa está
relacionada con un buen pronóstico a largo plazo.
65

TRASTORNO
DEL
METABOLISMO
DE
LOS
LÍPIDOS.la
hipercolesterolemia familiar es el trastorno monogénico autosómico
dominante más habitual en la sociedad occidental y se asocia con tasas
elevadas de morbimortalidad por la coronariopatía prematura. La persona
con hipercolesterolemia familiar (FH) tienen valores de colesterol elevados
con un riesgo significativo de desarrollar coronariopatía. Pueden presentarse
en la infancia o en la adolescencia con depósitos subcutáneos de lípidos,
conocidos con xantomas. Comenzando con las familias que habían
presentado una coronariopatía precoz, Brown y Goldstein desentrañaron la
biología del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la base
patológica de la FH. Las células obtienen normalmente su colesterol por la
síntesis endógena de éste o por la captación del colesterol dietético por los
receptores de las LDL en la superficie celular. Los valores intracelulares de
colesterol se mantienen por un sistema de retroalimentación, y el colesterol
libre inhibe la síntesis de los receptores de las LDL a la vez que reduce el
valor de la síntesis del novo del colesterol endógeno. Los valores elevados
de colesterol en personas con FH se deben a una función deficiente o
defectuosa de los receptores de las LDL que conduce a la síntesis de valores
aumentados de colesterol endógeno. Se han identificado 4 tipos principales
funcionales o clases de mutaciones en el receptor desde el retículo
endosplásmico hasta el aparato de Golgi; unión anómala de las LDL por el
receptor, e internalización anómala de las LDL por el receptor. En las
personas con FH de ciertos grupos étnicos se encuentran más habitualmente
determinadas mutaciones específicas, como resultado de los efectos de
fundador. La restricción dietética de la ingesta del colesterol y el tratamiento
farmacológico de la circulación enterohempática, pueden reducir los valores
de colesterol y, en parte, reducir el riesgo de coronariopatía.

TRASTORNO POR DEPÓSITO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS.o
Trastorno del metabolismo de los esteroides.- consisten en un
número de errores innatos autosómicos recesivos de las rutas
biosintéticas del cortisol. Pueden dar como resultado la virilización de
un feto femenino junto con una pérdida de sal tanto en los lactantes
masculinos como en los femeninos, debido a la deficiencia de la
hormona aldosterona. Además, los defectos del receptor de los
andrógenos ocasiona la falta de virilización de los individuos
cromosómicamente masculinos.

Hiperplasia
suprarrenal
congénita
(síndrome
adrenogenital).- el diagnóstico de la hiperplasia suprarrenal
congénita (HSC) debe considerarse en cualquier niña recién
nacida que presente virilización de los genitales externos, ya
que ésta es la causa más habitual de genitales ambiguos en
recién nacidos de sexo femenino. La deficiencia de la 21hidroxilasa es responsable del 90% de los casos. Cerca de la
cuarta parte de los lactantes afectados tienen una forma
perdedora de sal, y en la segunda o tercera semana de vida
presentan colapso circulatorio. La HSC se debe, con menor
frecuencia, a la deficiencia de las enzimas 11beta-hidroxilasa
o 3beta-deshidrogenasa, y aparece muy raramente como
66
resultado de la deficiencia de enzimas 17alfa-hidroxilasa y
17,20-liasa. La deficiencia de la desmolasa es también muy
rara, con bloqueo de todas las rutas. El fenotipo esta
invertido, con genitales ambiguos en los hombres, y puede
haber crisis addisonianas graves. Los hombres con la
deficiencia rara de la 5alfa-reductasa están significativamente
Inframasculinizados pero no presentan otros problemas
metabólicos, y es probable que sean criados como mujeres.
Sin embargo, en la pubertad la oleada de producción de
andrógenos es suficiente para estimular el crecimiento del
falo, lo que hace problemática la identidad y la asignación del
sexo. Las mujeres afectadas con HSC virilizante (clásica)
tienen genitales internos normales derivados de los conductos
müllerianos, y la virilización de los genitales externos se debe
a la acumulación de esteroides corticosuprerrenales
proximales al bloqueo enzimático en la ruta biosintética
esteroidea, muchos de los cuales tienen una actividad similar
a la testosterona. Por supuesto, no se debe olvidar la
posibilidad de una HSC en los lactantes masculinos con
colapso circulatorio en las primeras semanas de vida. Los
lactantes afectados, además de requerir urgentemente una
asignación correcta de su sexo, se tratan con cortisol de
sustitución, junto con fludrocortisona si tienen la forma pierde
sal. Las mujeres virilizadas pueden requerir cirugía plástica a
su debido tiempo. La sustitución con esteroides es para toda
la vida y necesita aumentarse durante las enfermedades
intercurrentes o en los momentos de estrés, como la cirugía.
La monarquía en las muchachas con HSC pierde sal es tardía,
en ellas la menstruación se muestra irregular y son
subfértiles.

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos.- los
individuos con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos
(SIA) tienen genitales externos femeninos y experimentan
desarrollo mamario en la pubertad. Se presentan con
amenorrea primaria, debida a la falta de aparición de los
períodos menstruales, o con una hernia inguinal que contiene
una gónada que resulta ser un testículo. La hernia inguinal es
infrecuente en las muchachas y, si está presente,
especialmente de forma bilateral, se debe considerar la
posibilidad de un SIA. A menudo hay escasez de vello sexual
secundario y la investigación de los genitales internos revela
la ausencia de útero y de las trompas de Falopio, con una
vagina con fondo ciego. El análisis cromosómico revela el
cariotipo masculino normal, 46,XY. La producción de
andrógenos por los testículos es normal en los individuos
afectados, pero los andrógenos no se captan normalmente
porque tiene un receptor anómalo para ellos; hay una
mutación en el gen receptor de los andrógenos en el
cromosoma X. Esto puede comprobarse funcionalmente en los
67
fibroblastos
cutáneos.
Algunos
individuos
presentan
insensibilidad incompleta o parcial a los andrógenos y
experimentan una virilización variable. Los individuos
afectados tienen generalmente una orientación sexual
femenina pero, evidentemente, serán estériles. Es necesario
eliminar los testículos, por el aumento del riesgo de
desarrollar una neoplasia testicular, y hay que administrar
estrógenos para estimular el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios y para evitar la osteoporosis a largo
plazo.
o
Trastorno de almacenamiento en los lisosomas.- además de los
errores congénitos del metabolismo, en los que un defecto enzimático
ocasiona la deficiencia de un metabolito esencial y la acumulación de
precursores metabólicos intermediarios, hay ciertos trastornos en los
que la deficiencia de una enzima lisosómica implicada en la
degradación de macromoléculas complejas origina su acumulación.
Esta acumulación se produce porque las macromoléculas están
normalmente en un estado de flujo constante, con un delicado
equilibrio entre sus tasas de síntesis y de eliminación. Los niños
nacidos con enfermedades por almacenamiento en los lisosomas son
habitualmente normales en el nacimiento, pero con el paso del
tiempo aparece un curso evolutivo en descenso de diferente duración
debido a la acumulación de uno o más tipos diversos de
macromoléculas.
o
MUCOPOLISAARIDOSIS.los
niños
con
alguna
de
las
mucopolisacaridosis (MPS) presentan signos esqueléticos, vasculares
o del sistema nervioso central junto con tosquedad de los rasgos
faciales. Estas características se deben a la acumulación progresiva
de los policacáridos sulfatados (también conocidos como
glucosaminoglucanos), causada por una degradación defectuosa de la
cadena lateral de hidratos de carbono de los mucopolisacáridos
ácidos. Se conocen seis distintas MPS, basadas en sus diferencias
clínicas y genéticas. Cada tipo específico de MPS tiene un patrón
característico de excreción de orina de los glucosaminoglucanos
dermatán, heparán, keratán, y coidritín sulfato. La investigación
bioquímica posterior ha revelado que los diversos tipos de deben a
deficiencias de distintas enzimas individuales. Todos ellos, a
excepción del síndrome de Hunter, que está ligado al cromosoma X,
se heredan como trastornos autosómicos recesivos.

Síndrome de Hurler (MPS-I).- es la más grave de las MPS.
Los lactantes afectados presentan en su primer año la córnea
nublada, una curva característica de la columna lumbar y un
mal crecimiento posterior. En el segundo año desarrollan
pérdida de la audición, tosquedad de los rasgos faciales,
hepatoesplenomegalia, rigidez articular y cambios vertebrales.
Estas características siguen evolucionando junto con un
deterioro mental y, finalmente, la muerte en la mitad de la
adolescencia por una combinación de insuficiencia cardíaca e
68
infecciones respiratorias. El diagnóstico de síndrome de Hurler
se estableció inicialmente al demostrar la presencia de
gránulos metacromáticos en las células, es decir, lisosomas
distendidos por el material de almacenamiento, compuesto
principalmente por dermatán sulfato. La excreción urinaria
aumentada de dermatán y de heparán sulfato se utiliza
habitualmente como prueba de detección, pero la
confirmación del diagnóstico implica la demostración de una
actividad reducida de la hidrolasa lisosómica, alfa-Liduronidasa. Las formas alélicas menos graves del síndrome
de Hurler, causadas por grados variables de actividad residual
de la alfa-l-iduronidasa, se habían clasificado previamente de
forma separada como enfermedad de Scheine (MPS-I) y
enfermedad de Hurler/Scheine (MPS-I H/S).

Síndrome de Hunter (MPS-II).- los hombres con síndrome
de Hunter presentan habitualmente entre los 2 y los 5 años de
edad una pérdida de audición, antecedentes de infecciones
recurrentes, diarrea y retraso en el crecimiento. El examen
revela una tosquedad característica de los rasgos faciales,
junto con hepatoesplenomegalia y rigidez articular. La
radiografía de la columna revela anomalías en la forma de las
vértebras. Hay un deterioro progresivo tanto físico como
mental, y habitualmente la muerte se produce en la
adolescencia. El diagnóstico se confirma por la presencia de
cantidades excesivas de dermatán y heparán sulfato de la
orina y por una actividad deficiente o disminuida de la enzima
iduronato sulfato sulfatasa en el suero o en los leucocitos.

Síndrome de Sanfilippo (MPS-III).- es la MPS más
habitual. Los individuos afectados presentan en su segundo
año de vida una tosquedad leve de los rasgos, cambios
esqueléticos y un deterioro intelectual progresivo con
problemas conductuales, continuándose con convulsiones y
terminando con la muerte al iniciarse el estado adulto. El
diagnóstico se confirma por la presencia del aumento de
excreción urinaria de heparán y condroitin sulfato y la
deficiencia de una de las cuatro enzimas implicadas en la
degradación del heparán sulfato y la deficiencia de una de las
cuatro enzimas implicadas en la degradación del heparán
sulfato:
sulfaminidasa
(MPS-IIIA),
N-acetil-alfa-Dglucosaminidasa (MPS-IIIB), acetil-CoA-alfa-glucosaminidasaN-acetiltransferasa (MPSIIIC) o N-acetil-glucosamina-6-sulfato
sulfatasa (MPSIIID). Los individuos con estas diferentes
deficiencias enzimáticas no pueden distinguirse clínicamente.

Síndrome de Morquio (MPS-IV).- los niños afectados con
este síndrome presentan en el segundo o tercer año de vida
anomalías esqueléticas que incluyen estatura
corta,
deformidad torácica y curvatura de la columna (cifoscoliosis).
La inteligencia es normal y la supervivencia es a largo plazo,
69
aunque hay un riesgo de compresión de la médula espinal
debido a la evolución de la afectación esquelética. El
diagnóstico se confirma por la presencia de keratán sulfato en
la orina y la deficiencia de galactosamina-6-sulfatasa (MPS-IV
A), o de beta-galactosidasa (MPS-IV B).


Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS-VI).- presentan
características tipo Hurler al principio de su infancia. Consisten
en rasgos faciales toscos, corta estatura con deformidad
torácica, cifosis y restricción de la movilidad articular.
Además, desarrollan opacidad corneal y anomalías valvulares
cardíacas, aunque conservan una inteligencia normal. Una
forma menos grave aparece posteriormente con supervivencia
hasta bien avanzada la vida de adulto, en contraste con la
forma más grave en la que la supervivencia llega
generalmente sólo hasta la tercera década. El diagnóstico se
confirma por la presencia de la excreción urinaria aumentada
de dermatán sulfato y la deficiencia de arilsulfatasa B en los
leucocitos o en los fibroblastos.

Síndrome de Sly (MPS-VII).- puede presentarse con grados
de gravedad muy variables, que van desde características
esqueléticas que incluyen cifoscoliosis leve y displasia de la
cadera, hasta rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia,
opacidad corneal, anomalías cardíacas y retraso mental, con
muerte en la infancia o en la adolescencia. La excreción
aumentada de glucosaminoglucanos urinarios y la deficiencia
de beta-glucoronidasa en el suero, en los leucocitos o en los
fibroblastos confirman el diagnóstico.

TRATAMIENTO DE LAS MUCOPOLISACARIDOSIS.- se ha
probado el tratamiento de las MPS mediante la sustitución
enzimática, pero diversas dificultades prácticas han impedido
su éxito. Sin embargo, se ha intentado, más recientemente, el
tratamiento
con
trasplantes
de
médula
ósea,
con
notificaciones de éxito variable, tanto bioquímica como
clínicamente, en las características esqueléticas y cerebrales.
ESFINGOLIPIDOSIS (ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO
DE LÍPIDOS.- en las esfingolipidosis hay una incapacidad para
degradar los esfingolípidos, lo que ocasiona un depósito progresivo
de lípidos o de glucolípidos, sobre todo en el encéfalo, el hígado y el
bazo. La afectación del sistema nervioso central da como resultado
un deterioro mental progresivo, a menudo con convulsiones, que
habitualmente conduce a la muerte en la infancia. Hay al menos 10
tipos diferentes, con deficiencias enzimáticas específicas; las más
habituales son las enfermedades de Tay-Sachs, de Gaucher y de
Niemann-Pick.
o
Enfermedad de Tay-Sachs.- los lactantes afectados
presentan habitualmente a los 6 meses de edad mala
70
alimentación, letargo, y flojedad. En la segunda mitad del
primer año suele hacerse evidente la dificultad para alcanzar
las etapas de desarrollo o la involución en él. La alimentación
se vuelve cada vez más difícil y el lactante se deteriora
progresivamente,
con
sordera,
alteración
visual
y
espasticidad, que evoluciona hasta rigidez. La muerte se
produce habitualmente a los 3 años de edad como resultado
de una infección respiratoria. También se han notificado
formas menos graves juveniles, adultas y crónicas. El
diagnóstico de enfermedad de Tay-Sachs se consolida
clínicamente por la presencia de una mancha “rojo cereza” en
el centro de la mácula del fondo de ojo. La confirmación
bioquímica de la enfermedad de Tay-Sachs se hace por la
demostración de valores reducidos de hexosaminidasa A en el
suero, en los leucocitos o en los fibroblastos cultivados.
o
Enfermedad de Gaucher.- es la esfingolipidosis más
habitual; al igual que la enfermedad de Tay-Sachs, se
presenta con mayor frecuencia entre personas con
ascendencia judía asquenazi. Hay dos tipos principales,
basados en la edad de aparición. En el tipo I, o tipo adulto, es
la forma más habitual de la enfermedad de Gaucher; las
personas afectadas presentan episodios febriles y dolor en los
miembros, las articulaciones o el tronco, con tendencia a
presentar fracturas patológicas. El examen clínico revela
habitualmente una hepatoesplenomegalia. Las personas
afectadas a menudo muestran una anemia leve y cambios
radiográficos en los cuerpos vertebrales y en la parte proximal
de los fémures. El sistema nervioso central no está afectado.
En el tipo II, o enfermedad de Gaucher infantil, una
característica principal es la afectación del sistema nervioso
central. Los lactantes afectados presentan, entre los 3 y 6
meses
de
edad,
un
deterioro
progresivo
y
una
hepatoesplenomegalia. A los 6 meses de edad comienzan a
mostrar un retroceso en el desarrollo y un deterioro
neurológico, con espasticidad y convulsiones, que se
continúan con la aparición de infecciones pulmonares
recurrentes y con la muerte en el segundo año. El diagnóstico
de enfermedad de Gaucher se confirma por la actividad
reducida de la enzima glucosiceramida beta-glucosidasa en los
leucocitos o en los fibroblastos cultivados. El tratamiento
consiste en el alivio sintomático del dolor. Además, a menudo
es necesario eliminar el bazo hipertrofiado porque ocasiona
una anemia secundaria debida al secuestro prematuro de los
eritrocitos, trastorno conocido como hiperesplenismo.
o
Enfermedad de Niemann-Pick.- los lactantes con esta
enfermedad presentan deterioro progresivo y hepatomegalia,
y en su mácula puede detectarse una mancha rojo cereza. La
involución en el desarrollo evoluciona rápidamente hacia el
71
final del primer año, y la muerte sobreviene a los 4 años. Un
signo característico es la presencia de lo que se denominan
células en espuma en la médula ósea debido a la acumulación
de esfingomielina. La confirmación del diagnóstico se hace por
demostración de la deficiencia de la enzima esfingomielinasa.
Se ha notificado una forma menos grave sin afectación
neurológica.
o
Trastorno del metabolismo de la purina/pirimidina.- la
sensibilidad a la palpación, la inflamación y el dolor articular son el
resultado de la respuesta inflamatoria del organismo antes los
depósitos de cristal de una sal del ácido úrico. De hecho, sólo a una
minoría de las personas que presentan gota se les ha detectado un
error congénito del metabolismo. En la mayoría de los casos la causa
se produce por una combinación de factores genéticos y ambientales;
sin embargo, hay que considerar siempre a los trastornos que
pueden producir un aumento del recambio de las purinas (p. ej., una
neoplasia como la leucemia) o una secreción reducida de los
metabolitos (p. ej., alteración renal) como posibles causas originarias
subyacentes.

Síndrome de Lesch-Nyhan.- un trastorno particularmente
incapacitante del metabolismo de las purinas es el síndrome
de Lesch-Nyhan. Este trastorno ligado al cromosoma X se
debe a la deficiencia de la enzima hipoxantina guanina
fosforribosilpiroferasa, que ocasiona valores aumentados de
fosforribosilpirofosfato. Este último es normalmente un
compuesto químico limitador de la producción de la síntesis de
las purinas. Su presencia en exceso produce una tasa
aumentada de la síntesis de las purinas y da lugar a la
acumulación de cantidades excesivas de ácido úrico y de
algunos de sus precursores metabólicos. El principal efecto lo
ejerce sobre el sistema nervioso central, y se manifiesta por
movimientos incontrolados, espasticidad, retraso mental y
automutilación compulsiva. Aunque los fármacos como el
alopurinol, que inhibe la formación de ácido úrico, pueden
reducir las concentraciones de este ácido, ninguno ofrece un
tratamiento satisfactorio para los efectos debilitantes sobre el
sistema nervioso central.

Enfermedades por inmunodeficiencia causadas por
defectos en el metabolismo de las purinas.- dos
trastornos
de
inmunodeficiencia
heredados
son,
sorprendentemente, errores congénitos del metabolismo de
las purinas.

Deficiencia de la adenosina desaminasa.- cerca de
la mitad de todos los niños con la forma autosómica
recesiva de la inmunodeficiencia combinada grave con
función alterada de los linfocitos B y T tiene una
deficiencia de la enzima adenosina desaminasa. Los
72
niños afectados presentan en su primer año de vida
infecciones víricas y bacterianas recurrentes y, si no se
tratan, morirán por una infección muy grave en el
primer año. El diagnóstico se confirma por una
actividad deficiente de la adenosina desaminasa de los
eritrocitos. Se ha notificado la corrección de la
inmunodeficiencia por transfusión de eritrocitos
irradiados. Recientemente se ha llevado a cabo el
transplante con éxito de médula ósea -incluso de forma
antenatal in útero-.


o
Deficiencia de la purina nucleósido fosforilasa.se ha demostrado que una parte de los niños
susceptibles
a
las
infecciones
víricas
graves,
recurrentes y potencialmente fatales con una alteración
aislada de la función de los linfocitos T tienen una
deficiencia de la enzima purina nucleósido fosforilasa.
Se ha notificado que el tratamiento con eritrocitos
irradiados produce una mejoría temporal de la función
inmunitaria.
Aciduria órotica hereditaria.- los niños con aciduria orótica
hereditaria presentan en el primer año de vida anemia
megaloblástica, deterioro progresivo y retraso en el
desarrollo. Tiene deficiencia de una de estas dos enzimas,
orotato
fosforribosiltransferasa
u
orotidina
5´-fosfato
descarboxilasa, ambas necesarias para la síntesis de las
pirimidinas, lo que se traduce en la excreción de grandes
cantidades de ácido orótico en la orina. Se ha notificado que el
tratamiento con la pirimidina uridina reduce la excreción de
ácido urinario, corrige la anemia y restaura el crecimiento.
Trastorno del metabolismo de las porfirinas.- varios trastornos
del metabolismo de las porfirinas se deben a una deficiencia de las
enzimas en la ruta biosintética del grupo que contiene el hierro en la
hemoglobina, el heme. Todas ellas se heredan como trastornos
autosómicos dominantes, a excepción de la porfiria eritropoyética
congénita, que es un trastorno autosómico recesivo. Esto ocurre
porque las enzimas limitadoras de la producción, de forma que las
haploinsuficiencia da como resultado la enfermedad clínica.

Porfirinas hepáticas.
Porfiria intermitente aguda.- (PIA) se caracteriza
por ataques de dolor abdominal, debilidad, vómitos y
alteraciones mentales en forma de confusión, disgustos
emocionales o alucinaciones. Incluso puede ocurrir un
coma, y las mujeres se ven más gravemente afectadas
que los hombres, con síntomas que a veces se asocian
con el ciclo menstrual. Los ataques se pueden
desencadenar también por la administración de ciertos
73
fármacos, como los esteroides exógenos, los
anticonvulsivantes y los barbitúricos. Se debe a una
deficiencia parcial de la enzima uroporfirinógeno I
sintasa, que produce un aumento de la excreción de
los precursores de las porfirias porbofilinógeno y ácido
delta-aminolevulínico en la orina.


Coproporfiria hereditaria.- trastorno relacionado
heredado también como un rasgo dominante, hay una
deficiencia parcial de la enzima coproporfirimógeno
oxidasa. El trastonro es clínicamente indistinguible de
la
porfiria
intermitente
aguda,
aunque
aproximadamente un tercio de las personas afectadas
tienen también fotosensibilidad cutánea.

Porfiria variegata.- tiene un prevalencia particular en
los descendientes de los afrikáner de Sudáfrica, con
signos neurológicos y viscerales que también pueden
desencadenarse por fármacos. Se puede demostrar el
aumento de la excreción fecal de los precursores de la
porfiria, protoporfiria y coproporfiria, y se ha observado
que el trastorno se debe a la deficiencia de la enzima
protoporfirinógeno oxidasa.
Porfirinas eritropoyéticas.
Porfiria eritropoyética congénita.- (PEC)
la
principal característica es una fotosensibilidad extrema
con formación de ampollas en la piel, que dan como
resultado una cicatrización amplia, hasta el punto de
que la mayoría de las personas afectadas son
incapaces de salir al exterior en un día de sol normal.
Además, muchas tienen una anemia hemolítica que
requiere transfusiones sanguíneas regulares y una
esplenectomía frecuente. Los individuos afectados
tienen una decoloración rojo-marrón de los dientes,
que muestran fluorescencia roja bajo la luz
ultravioleta. La porfiria eritropoyética congénita se
debe a la deficiencia de la enzima uroporfirinógeno III
sintasa.

Protoporfiria eritropoyética.- (PPE) de debe a la
deficiencia de la enzima ferroquelatasa, responsable de
la inserción del ion ferroso en le precursor de la
profirina para formar el heme. Las personas afectadas
tienen fotosensibilidad y pueden desarrollar a veces
una enfermedad hepática crónica. Se ha notificado el
tratamiento con éxito de la fotosensibilidad con betacaroteno.
74
o
Trastorno de los ácidos orgánicos.- los niños afectados con uno
de los trastornos de los ácidos orgánicos presentan episodios
periódicos de mala alimentación, vómitos y letargo junto con una
acidosis metabólica grave, valores bajos de leucocitos (neutropenia)
y de plaquetas (trombocitopenia), valores bajos de azúcar en sangre
(hipoglucemia) y altos de amoníaco sanguíneo (hiperamoniemia).
Estos episodios a menudo se desencadenan por una enfermedad
intercurrente o por un aumento de la ingesta de proteínas y, después
de un episodio semejante, los niños afectados pueden perder su
capacidad para el desarrollo. El análisis de sangre de los niños en el
momento de estos episodios revela valores elevados de glicina
(hiperglicinemia). Más tarde se vio que la acidosis en estos episodios
se debía a los valores elevados de los ácidos orgánicos, el ácido
propiónico o el ácido metilmalónico. Los dos trastornos autosómicos
recesivos de los ácidos orgánicos, la academia metilmalónica (AMM) y
la academia propiónica (APP), se deben a una deficiencia de las
enzimas metilmalonilCoA mutasa y propionil-CoA carboxilasa,
respectivamente. La deficiencia enzimática causa la acumulación de
los metabolitos tóxicos de los ácidos orgánicos obtenidos por la
desaminación de ciertos aminoácidos, de ácidos grasos específicos de
cadena larga y de cadenas laterales de colesterol. La terapia para los
episodios agudos consistente en el tratamiento de cualquier
infección, la sustitución de líquidos, la corrección de la acidosis
metabólica y la supresión de la ingesta proteica. El tratamiento
profiláctico a largo plazo implica la restricción de la ingesta proteica y
el reconocimiento y el tratamiento rápido de cualquier enfermedad
intercurrente. Una parte de los individuos afectados con APP son
sensibles a la biotina , mientras que algunas personas con AMM lo
son a la vitamina B12.
o
Trastornos del metabolismo del cobre.
Enfermedad de Menkes.- es un trastorno ligado al
cromosoma X en el que los hombres afectados presentan a los
pocos meses de vida dificultades alimentarias, vómitos y poca
ganancia de peso. Se continúa con la flojedad correspondiente
(hipotonía), convulsiones, y deterioro neurológico progresivo,
y la muerte, debida a infecciones respiratorias recurrentes,
usualmente a los 3 años. Una característica particular es el
pelo, al que le falta pigmento, es ensortijado y quebradizo y
se rompe fácilmente. Se observó que se parecía a la lana de la
oveja con deficiencia de cobre. Los valores de cobre sérico y
de ceruloplasmina son muy bajos. La clonación del gen de la
enfermedad de Menkes fue facilitada por una mujer afectada
con una translocación autosómica ligada cromosoma X, y
reveló que codificada una proteína ATPasa de transporte de
cationes de cobre. Los regímenes de tratamiento diferentes
fuentes de cobre exógeno han tenido un beneficio limitado
hasta la fecha.
75

o
Enfermedad de Wilson.- trastorno autosómico recesivo, que
se presenta en la infancia o en los primeros años de la
adolescencia con convulsiones y signos neurológicos
anómalos, que pueden consistir en deterioro de la
coordinación, movimientos involuntarios, tono anómalo,
disartria (dificultad para hablar), disfagia (dificultad para
deglutir) y cambios en la conducta o alteraciones psiquiátricas
evidentes. El examen clínico revela la presencia del
denominado anillo de Kaiser- Fleischer, un collarete de color
marrón dorado o verdoso en el margen corneal. La
investigación puede poner de manifiesto la presencia de una
función hepática anómala que puede evolucionar hasta una
cirrosis. Los altos valores de cobre en el hígado, las
concentraciones séricas de ceruloplasmina reducidas, la
proteína transportadora de cobre y los resultados anómalos de
las pruebas de sobrecarga con cobre son indicativos del
diagnóstico. Hay notificaciones llamativas de una mejoría
sorprendente de las características neurológicas en las
personas con enfermedad de Wilson con el empleo de los
agentes quelantes D-penicilamina y trientina, aunque pueden
causar efectos secundarios.
Trastornos de los peroxisomas.- los peroxisomas son orgánulos
subcelulares unidos por una única membrana lipídica de tres capas
presente en todas las células; son especialmente abundantes en las
células de los parénquimas renal y hepático. La matriz de los
orgánulos
contiene más de 40 enzimas que realizan diversas
reacciones implicadas en la oxidación de los ácidos grasos y en la
biosíntesis del colesterol y que interactúan con las rutas metabólicas
externas a los peroxisomas. Las enzimas de la matriz de los
peroxisomas se sintetizan en los polirribosomas, penetran en el
citosol y se transfieren a los peroxisomas. Hay dos tipos de
trastornos de los peroxisomas: trastornos de la biogénesis de los
peroxisomas, como el síndrome de Zellweger, en el que hay
cantidades gravemente reducidas de peroxisomas en todas las
células, y deficiencias de enzimas peroxisómicas aisladas, como la
adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.

Síndrome de Zellweger.- los lactantes con este síndrome
presentan hipotonía y debilidad y tienen características
faciales levemente dismórficas, consistentes en frente
prominente y una gran fontanela anterior (“mancha blanda”).
Pueden
tener
también
cataratas
y
hepatomegalia.
Habitualmente continúan con convulsiones e involución en el
desarrolloy suelen morir al año de edad. Las investigaciones
pueden poner de manifiesto quistes renales y calcificaciones
anómalas en los cartílagos de crecimiento de los huesos
largos. El diagnóstico puede confirmarse por los valores
elevados en plasma de ácidos grasos de cadena larga. El gen
76
para el sd. De Zellweger codifica una proteína implicada en el
ensamblaje de los peroxisomas.

Adrenoleucodistrofia.- los hombres con adrenoleucodistria
(ALD), trastorno ligado a X, presentan clásicamente al final de
la infancia un deterioro del rendimiento escolar, aunque los
individuos afectados pueden presentarse a cualquier edad e
incluso, en ocasiones, ser asintomáticos. Una parte de los
hombres afectados puede aparecer en la vida adulta con
características neurológicas menos graves e insuficiencia
suprarrenal, lo que se denomina adrenomieloneuropatía. Se
ha demostrado que la ALD se asocia con una deficiencia de la
enzima de ácidos grasos de cadena muy larga CoA sintasa,
pero es secundaria a una deficiencia de la proteína de la
membrana peroxisómica. El tratamiento de la ALD consiste en
una dieta que como fuente de grasas utiliza un aceite con
valores bajos de los ácidos grasos de cadena muy larga. Se ha
denominado popularmente “el aceite de Lorenzo”. Sin
embargo, la eficacia de esta dieta ha sido decepcionante.
4.- Relacionar las manifestaciones agudas y crónicas de los trastornos
metabólicos con la posible alteración metabólica correspondiente:
presentación aguda neonatal de tipo intoxicación metabólica, déficit
energético, deterioro neurológico agudo presentación pediátrica o tardía
con manifestaciones hepáticas, cardíacas, digestivas, presentación crónica
y lentamente progresiva o estática.

Respiratorios: dificultad para respirar (disnea).

Neurológicos: hipotonía (hiperlacticidemia, trastornos de la cadena
respiratoria mitocondrial, trastornos del ciclo de la urea), succión débil,
rechazo del alimento,. Bradicardia, apnea, hipotermia y coma.

Intoxicación alimentaria.

Déficit enérgico: hiperglucemia, hipoglucemia, hiperlacticidemia con/sin
acidosis metabólica.

Hepatoesplenomegalia.

Ictericia

aguda neonatal: se da generalmente por acumulación de partículas
pequeñas, hay letargia, coma y deterioro súbito.

Tardía: pasa por un periodo asintomático, hay retraso del desarrollo,
infecciones virales, fiebre y estreñimiento.

manifestaciones hepáticas: hepatomegalia, hipoglucemia, hiperinsulinemia.

Manifestaciones
muscular.
cardiacas:
I.C.,
cardiomiopatía,
hipotonía,
debilidad
77

Digestivas: anorexia, vómito crónico y diarrea -- malabsorción, deficiencia
de glucosa, deficiencia de lactasa, def. de sacarasa.

Neurológicas: deterioro progresivo, se asocia a otros datos.
5.- Analizar la selección de los métodos diagnósticos para detectar los
errores innatos del metabolismo.
en la mayoría de los errores congénitos del metabolismo en los que pueda
identificarse un producto génico deficiente o anómalo puede establecerse el
diagnóstico prenatal.
Puede efectuarse un análisis bioquímico de los
amniocitos cultivados obtenidos por la amniocentesis en el segundo
trimestre, pero esta prueba ha cedido abiertamente el paso a otras pruebas
más precoces usando las vellosidades coriónicas (VC) directas o cultivada,
que permiten establecer un diagnóstico a las 12-14 semanas de gestación.

Se realizan dos tipos de pruebas: cualitativas (orina) y cuantitativas
(sangre).
Olor a ratón mojado: fenilcetonuria.
Olor a jarabe de Maple (maggi): deshidrogenasa de cetoacidos alfa.
Olor a pies sudorosos: aciduria isovalérica.

PRUEBAS DE CAMBIOS DE COLOR:
Cloruro férrico: fenilalanina, tirosiuna e histidina.
2,4 dinitrofenilhidracina.
Nitroso naftol: tirosina.
Obermeyer: triptófano
Millon: tirosina
Antrona: azúcares
Benedict: azúcares reductores
p-nitroanilina: ácido metilmalónico.
Nitrato de plata: ácido homogentisico.
suero
Orina
Gases arteriales
Glucosa
Anion gap
Proteínas
Glucosa
Cetonas
Amonio
ácido úrico y ácido orotico
78
ácido láctico
Sustancias reductoras
Piruvato
Sulfatos
ácido úrico
nitratos
Transaminasas
CK
6.- Fundamentar la aplicación de los algoritmos diagnósticos en los errores
innatos del metabolismo: hiperamonemia, acidosis metabólica e
hiperlactacidemia.
HIPERAMONEMIA.- concentraciones elevadas de amonio en sangre, las
manifestaciones clínicas son neurológicas: irritabilidad, desorientación,
hipotonía alternando con hipertonía, ataxia, convulsiones, vómitos, coma y
muerte.

ACIDOSIS METABÓLICA.- es debida al hidrógeno que supera las
posibilidades de excreción por el organismo que produce una retirada de
bicarbonato de los líquidos. La acidosis metabólica se produce por el
aumento marcado en la producción endógena de de ácidos como ocurre en
la cetoácidosis o en la acidosis láctica, por la pérdida de los depósitos de
bicarbonato como ocurre en la diarreas o por la acumulación progresiva de
ácidosis endógena.

HIPERLACTADEMIA.- es una afección potencialmente mortal causada por
el exceso de lactato en la sangre y un Ph sanguíneo bajo. El pH bajo
significa que hay demasiado ácido en la sangre, lo que es perjudicial para las
células. Se produce cuando hay un fallo en la función de las mitocondrias.
7.- Evaluar características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos
epidemiológicos para llegar al diagnóstico y fundamentar las opciones
terapéuticas de los errores innatos del metabolismo mas frecuentes:


FENILCETONURIA.o
Cuadro clínico.- retraso mental, piel clara, eccema, epilepsia,
artritis.
o
Base genética.- deficiencia de fenilalanina hidroxilasa.
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE.o
Cuadro clínico.- retraso mental, orina con olor a arce.
o
Base genética.- deficiencia de descarboxilasa de los beta-cetóacidos
ramificados.
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
79







CATABOLISMO DE LA LEUCINA.o
Cuadro clínico.-
o
Base genética.-
o
Patrón hereditario.-
HOMOCISTINURIA.o
Cuadro clínico.- retraso mental, luxación del cristalino, trombosis,
anomalías esqueléticas.
o
Base genética.- deficiencia de cistationina beta-sintasa.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
DEFICIENCIA DE ORNITIN TRANSCARBAMILASA.o
Cuadro clínico.- hiperemia, muerte al principio de la lactancia.
o
Base genética.- deficiencia de la ornitina transacarbamilasa.
o
Patrón hereditario.- dominante ligado al cromosoma X.
GALACTOSEMIA.o
Cuadro clínico.- cataratas, retraso mental, cirrosis.
o
Base genética.- deficiencia de galactosa 1-fosfato uridil transferasa.
o
Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
MUCOPOLISACARIDOSIS.o
Cuadro
clínico.retraso
mental,
hepatoesplenomegalia, opacidad corneal.
anomalías
esqueléticas,
o
Base genética.- deficiencia de almacenamiento de lisosomas.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo, ligado a cromosoma X.
GLUCOGENOSIS.o
Cuadro clínico.- hepatomegalia, hipoglicemia, deterioro progresivo.
o
Base genética.- trastorno por almacenamiento del glucógeno.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo, ligado al cromosoma X.
ENFERMEDAD DE GAUCHER.o
Cuadro clínico.- tipo I: dolores articulares y en los miembros,
esplenomegalia.
o
Cuadro clínico.- tipo II: espasticidad, convulsiones, muerte.
80
o
Base genética.- tipo I: deficiencia de glucosilceramida.
o
Base genética.- tipo II: deficiencia de beta-glucosidasa.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
8.- Fundamentar el riesgo de recurrencia en los principales errores innatos
del metabolismo.
La mayoría de los errores innatos del metabolismo son enfermedades autosómicas
recesivas exceptuando el síndrome de hunter, deficiencia de OTC y enfermedad de
menkes que están ligados al cromosoma X con carácter recesivo.
81
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 13 Trastornos de la diferenciación sexual
Competencia intermedia.- clasificar y analizar los trastorno de la
diferenciación sexual más frecuentes, seleccionando e interpretando el
cariotipo y pruebas moleculares para hacer el diagnóstico que determine
su manejo, pronóstico y asesoramiento genético.
Criterios de desempeño.1.- Analizar el proceso de la diferenciación sexual definiendo los conceptos
de sexo cromosómico, genético, gonadal, hormonal, fenotípico y de
asignación.

SEXO CROMOSÓMICO.- Masculino XY, Mujer XX

SEXO GENÉTICO.Consiste en la identificación de los cromosomas
sexuales (par 23). El par 23 en la forma XX corresponde a una mujer,
mientras que en la forma XY define al hombre. Algunos autores lo
denominan carácter sexual primario.

SEXO GONADAL.- Masculino: Pene, escroto, testículos. Mujer: Labios
mayores, labio menores, vagina, útero, ovarios.

SEXO HORMONAL.- es la diferenciación que la acción de las hormonas
hacen en el individuo. (depende de la acción del tejido gonadal presente en
el paciente). Cuando el embrión tiene los cromosomas femeninos XX, las
hormonas maternas llamadas estrógenos estimulan el desarrollo de órganos
sexuales femeninos en dicho embrión. Pero si el par de cromosomas
sexuales es XY, a los dos meses de embarazo comenzará la producción de
testosterona, hormona masculina que dará lugar a la formación de los
genitales masculinos.

SEXO FENOTÍPICO.- Es la clasificación del sexo basada en las
características físicas de cada individuo, que incluyen la distribución de la
vellosidad, la contextura y tamaño de la musculatura, la forma de los huesos
de la pelvis y la distribución de la grasa corporal, entre otros y que en su
conjunto se denominan caracteres sexuales secundarios.

SEXO DE ASIGNACIÓN.- es la asignación que se hace después de estudios
genéticos y cromosómicos a un lactante con genitales ambiguos del sexo
con el que se le ha de criar. Es la clasificación del sexo de la persona según
el papel que el individuo desempeña en el proceso de reproducción o del
coito. El sexo psicológico no depende de los gustos o preferencias de la
persona en otras áreas del comportamiento social, como el jugar con carros
o muñecas, sino que esta confinado únicamente al área reproductiva o
coital.
2.- Analizar las anormalidades en la diferenciación sexual, mediante el
estudio clínico, bioquímico, imagenológico, citogenético y molecular.



Análisis de cromosomas
Niveles hormonales (por ejemplo, nivel de testosterona)
Pruebas de estimulación hormonal
Pruebas de electrolitos
82



Pruebas moleculares específicas
Examen endoscópico (para verificar la ausencia o presencia de la vagina
o el cuello uterino)
Ultrasonido o IRM para evaluar si los órganos sexuales internos están
presentes (por ejemplo, el útero)
3.- Evaluar las manifestaciones clínicas para llegar al diagnóstico de las
siguientes alteraciones:



Pseudohermafroditismo
femenino
(hiperplasia
congénita por deficiencia de la 21-hidroxilasa).-
suprarrenal
o
Cuadro clínico.- también se le conoce como Síndrome
adrenogenital. Se considera este problema en cualquier niña recién
nacida que presente virilización de los genitales externos (Es la causa
más habitual de genitales ambiguos en recién nacidos femeninos).
Cerca de la cuarta parte de los lactantes afectados tienen la forma
perdedora de sal, y en la segunda o tercera semana de vida
presentan colapso circulatorio, hiponatremia e hiperpotasemia.
o
Base genética.- trastorno del metabolismo de los esteroides, dando
como resultado una deficiencia de la 21-hidroxilasa.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
Pseudohermafroditismo
reductasa).-
masculino
(deficiencia
de
5
alfa-
o
Cuadro clínico.- inframasculinización de los genitales externos.
o
Base genética.- errores innatos del metabolismo de los esteroides
(de las rutas biosintéticas del cortisol). Deficiencia de la 5 alfareductasa.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
Insensibilidad a los andrógenos.o
Cuadro
clínico.tienen
genitales
externos
femeninos
y
experimentan desarrollo mamario en la pubertad. Presentan
amenorrea primaria, debida a la falta de aparición de los períodos
menstruales, o con una hernia inguinal que contiene una gónada que
resulta ser testículo. A menudo hay escasez de vello sexual
secundario y la investigación de los genitales internos revela ausencia
de útero y trompas de Falopio, una vagina con fondo ciego. El
análisis cromosómico revela el cariotipo masculino normal, 46,XY.
o
Base genética.- la producción de andrógenos por los testículos es
normal en los individuos afectados, pero los andrógenos no se captan
normalmente porque tienen un receptor anómalo en ellos; hay una
mutación en el gen receptor de los andrógenos en el cromosoma X.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
83




Hermafroditismo verdadero.o
Cuadro clínico.- el individuo tiene a la vez tejido testicular y tejido
ovárico, lo que se asocia a menudo con genitales ambiguos. Cuando
se realiza una cirugía exploratoria en estos pacientes es posible
encontrar un testículo de un lado y un ovario del otro.
Alternativamente puede haber una mezcla de tejido ovárico y
testicular en la gónada que se denomina ovotestículo.
o
Base genética.- la mayoría de los pacientes con hermafroditismo
verdadero tiene un cariotipo 46,XX, y en muchos de ellos el
cromosoma X derivado del padre es portador de secuencias de DNA
específicas del cromosoma Y, resultantes de un entrecruzamiento
erróneo entre los cromosomas X e Y durante la meiosis I en la
espermatogénesis.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
Varón XX.o
Cuadro clínico.- testículos pequeños, ginecomastia, azoospermia,
características fenotípicas femeninas. Se le llama también síndrome
de la Chapelle.
o
Base genética.- translocación de brazo corto de Y al brazo corto de
uno de los cromosomas X.
o
Patrón hereditario.-
Disgenesias gonadales puras.o
Cuadro clínico.- son las malformaciones de las gónadas masculinas
o femeninas dando lugar a discrepancia entre los genitales internos y
externos.
o
Base genética.- la persona puede tener tanto tejido ovárico como
testicular (ovotestículo) o puede tener un ovario y un testículo.
o
Patrón hereditario.-
46, XY.o
Cuadro clínico.- La persona tiene los cromosomas de un hombre,
pero los genitales externos son ambiguos o claramente femeninos.
Internamente los testículos pueden ser normales, estar malformados
o ausentes.
o
Base genética.- problemas con los testículos, problemas con la
testosterona, deficiencia de la 5-alfa-reductasa, insensibilidad a los
andrógenos.
o
Patrón hereditario.-
84

46, XX.o
Cuadro clínico.- La persona tiene los cromosomas de una mujer, los
ovarios de una mujer, pero los genitales externos con apariencia de
masculinos. Esto es consecuencia en un feto femenino que ha estado
expuesto a hormonas masculinas en exceso antes del nacimiento.
Los labios mayores se fusionan u el clítoris se agranda para parecer
como un pene. Esta persona tiene un útero y trompas de Falopio
normales.
o
Base genética.- hiperplasia suprarrenal congénita, hormonas
masculinas consumidas por la madre durante el embarazo, tumores
productores de hormonas masculinas en la madre, deficiencia de
aromatasa.
o
Patrón hereditario.-
4.- Establecer
problemas.
el
manejo
multidisciplinario
y
pronóstico
de
estos
Lo ideal es que un equipo de profesionales médicos con experiencia en
intersexualidad deba trabajar en conjunto para entender y tratar el niño con
intersexualidad, así como comprender, aconsejar y apoyar a toda su familia. En el
pasado, la opinión que prevalecía era que generalmente era mejor asignar un sexo
lo más rápido posible, a menudo sobre la base de los genitales externos, en vez del
sexo de los cromosomas, e instruir a los padres para no tener ambigüedad en sus
mentes en cuanto al sexo del niño. A menudo se recomendaba una cirugía rápida
en la cual se extirpaba el tejido testicular u ovárico del otro sexo. En general, se
consideraba más fácil reconstruir los genitales femeninos que los genitales
masculinos funcionales, de tal manera que si la elección “correcta” no era clara, al
niño a menudo se le asignaba el sexo femenino. En los últimos tiempos, la opinión
de muchos expertos ha cambiado. Un mayor respeto por las complejidades del
funcionamiento sexual femenino los ha llevado a concluir que los genitales
femeninos insuficientes pueden no ser intrínsecamente mejores que los genitales
masculinos insuficientes, incluso si la reconstrucción es “más fácil”. Además, otros
factores pueden ser más importantes en la satisfacción del sexo que los genitales
externos funcionales. Los factores cromosómicos, neurales, hormonales,
psicológicos y conductuales pueden todos influir en la identidad sexual.
85
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 14. Situaciones comunes de la práctica clínica que requieren
valoración genética I.
Competencia intermedia.- establecer las bases para hacer el diagnóstico de
los problemas genéticos que habitualmente no son detectados en la
práctica clínica diaria: talla baja, talla alta.
Criterios de desempeño.1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta genética:
talla baja y talla alta.

TALLA BAJA.o
Condición que afecta el crecimiento lineal en el proceso de desarrollo
del individuo ocasionado por múltiples factores pero con un fuerte
componente genético.
o
La falla en el crecimiento es un estado patológico, mientras que la
talla baja, a menudo es una variante normal.
o
Causas de talla baja de origen genético:

Condiciones que alteran la producción, secreción y acción de
factores hormonales que afectan el crecimiento lineal.

Condiciones genéticas que no alteran la producción, secreción
y acción de factores hormonales que sí afectan el crecimiento
lineal (síndrome Down, mutaciones en el gen SHOX).

Talla baja familiar.

Retardo constitucional del crecimiento y desarrollo

Talla baja idiopática.
o
La talla baja desproporcionada es el resultado de una displasia
esquelética.
o
En el niño con talla baja proporcionada se deben descartar causas
orgánicas, sistémicas y endocrinas.
o
La presencia de talla baja y sobrepeso en un paciente, tiene una
causa orgánica hasta que no se demuestre lo contrario.
o
La talla baja idiopática se caracteriza por una talla baja significativa
(<-25SDS), una velocidad de crecimiento persistentemente lenta
para su edad y ningún parámetro bioquímico u otra evidencia
específica de una condición que haga retardar el crecimiento.
86

TALLA ALTA.o
Se define la talla alta como una estatura de más de dos desviaciones
estándar (DE) para la media correspondiente a cada edad cronológica
y sexo, o bien por la existencia de una velocidad de crecimiento
excesiva (superior al percentil 75).
o
El hipercrecimiento de comienzo prenatal debe considerarse siempre
patológico.
o
Cuando el hipercrecimiento es una manifestación de comienzo
postnatal, deberemos considerar el origen poligénico de la talla
definitiva.
o
Un hipercrecimiento puede originarse por:

Exceso de secreción de hormona de crecimiento, como se
produce en el gigantismo hipofisiario, en el síndrome de
McCune-Albright y en el síndrome MEN-1.

Exceso de cierto factores de crecimiento:

Exceso de insulina e IGF-I en la obesidad, exceso de
insulina en el hijo de madre diabética, en los lactantes
gigantes y en la lipodistrofia

Sobreexposición de IGF-II en el síndrome de BeckwithWiedemann o modulación de la IGF-II en el síndrome
de Simpson-Golabi-Behmel, o por mutilación anormal
de H 19.

Exceso de receptores para factores de crecimiento
(FGFR 3), en el síndrome de Partington.

Exceso de un gen de crecimiento SHOX (de la región
pseudoautosómica de los cromosomas sexuales
humanos), ya sea en el cromosoma X extra (síndrome
de Klinefelter y trisomía X) o en el cromosoma Y
(varones XYY).

Deficiencia de factores relacionados con la detención
del crecimiento, como ocurre en la deficiencia de
aromatasa para los estrógenos, en la deficiencia de
receptores estrogénicos y en el hipogonadismo.

Deficiencia de los factores relacionados con la
prevención de la elongación ósea y proporciones
disarmónicas, como así sucede en el síndrome de
Marfan, en el síndrome de Beals y, quizás, en la
homocistinuria.

Alteración de los genes supresores de tumores, como
ocurre en la neurofibromatosis tipo 1, en el síndrome
87
de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y en el síndrome de
Cowden.

Como todo proceso clínico, el hipercrecimiento requiere una
valoración ordenada de los datos anamnésicos, de exploración
física, tallas familiares y del resultado de las pruebas
complementarias. Por ello, es de sumo interés el conocer si la
longitud/talla excesiva se manifestó ya en el período neonatal
o a lo largo del postnatal. En todos los casos será necesaria la
valoración de la edad ósea, que estará adelantada en los
hipercrecimientos de causa hormonal, salvo en aquellos que
se deben a un déficit o insensibilidad a los esteroides
gonadales. En relación con la exploración física, en algunos
hipercrecimientos, sus características clínicas sugieren “de
entrada” un diagnóstico probable. En otros, la confirmación
diagnóstica requiere una reflexión clínica para el empleo de
ciertas pruebas complementarias.
2.- Analizar el componente genético en la determinación de la talla.


TALLA BAJA.o
Mutaciones en el gen SHOX
o
Mutaciones en el gen del receptor de la hormona de crecimiento
(síndrome de Laron)
o
Mutación en el gen IGF-1
o
Mutaciones en el gen del receptor de IGF-1
o
Mutaciones en el gen PROP1
o
Mutaciones en el gen Pit1
o
Mutaciones en el gen GHRH
o
Mutaciones en el gen GH1
o
Mutaciones en el gen del receptor de la insulina (Leprechaunismo)
o
Mutaciones en el gen DAX-¡ (hipocortisolismo)
o
Delecciones en la región cromosómica 22q11
TALLA ALTA.o
Niveles altos de GH, IGF-I e IGF-3.
o
Polisomía X (en niñas) o del Y (en varones).
o
Gonosomopatía X-frágil.
o
Trisomía 8.
88
o
Varones 47 XYY.
o
Mutación del gen de la fibrilina (síndrome de Marfan).
o
Mutaciones del gen PTEN (Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
o
Mutación del gen NF-1 (neurofibromatosis tipo 1).
o
Mutaciones del gen CBS (Homocistinuria).
o
Sobreexposición de IGF-II (Beckwith-Wiedemann).
3.- Distinguir entre las principales causas genéticas de talla baja y talla
alta.
Talla alta: neuroendocrinos como acromegalia, síndrome de sotos
Esqueleticos: síndrome de marfan, archard, aracnodactilia
Metabolicos: hijo de made diabetica, homocistinuria
Cormosomico: klinefelter
Talla Baja: dismorfico: genopatias, cromosopatias, embriopatias
Genetico no dismorfico: hipocrecimiento esencial y uterino
Oseos: displasias oseas raquitismo, espondilitis, xifoescoliosis
Hormonales: hipotiroidismo, Cushing, déficit Hormona crecimiento
Otros: desnutrición, metabolopatias, colagenosis, hipoxico por anemia, cardiopatias
o neumopatias o nefropatias
4.- Relacionar las manifestaciones clínicas con los síndromes genéticos con
talla alta o talla baja:


Síndrome de Silver Russel.o
Cuadro clínico.- crecimiento deficiente, peso bajo al nacer, estatura
baja, diferencias de tamaño en los dos lados del cuerpo (piernas y
brazos de diferente largo), manchas café con leche, curvatura del
dedo meñique hacia el dedo anular, retraso en la edad ósea,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, problemas renales, anchura
anormal de cabeza.
o
Base genética.- Disomía uniparental materna para el cromosoma 7
o
Patrón hereditario.- Ligado a X
Síndrome de Noonan.o
Cuadro clínico.- baja estatura, cuello con pterigium, aumento del
ángulo de carga del codo y cardiopatía congénita. Puede encontrarse
una deformidad característica del tórax, y la cara puede mostrar
hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo e
89
implantación baja de los pabellones auriculares. Algunos pacientes
tiene una ligera diátesis hemorrágica, y la cuarta parte de los
afectados presentan dificultades de aprendizaje.


o
Base genética.- 12q22. mutaciones en el gen de la proteína tirosina
fosfatasa, tipo no receptor, 11 (PTPN11).
o
Patrón hereditario.-
Síndrome de Marfán.o
Cuadro clínico.- los individuos afectados son altos en comparación
con los familiares no afectados, tienen articulaciones elásticas,
presentan deformidad del tórax y escoliosis. Ectopia lenticular
(subluxación del cristalino); dilatación de la aorta ascendente.
o
Base genética.- trastorno del tejido conectivo, de la fibrilina de tipo
I, glucoproteína codificada por el gen FBN1 en 15q21.
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
Síndrome de Sotos.o
Cuadro clínico.- antes conocido como gigantismo cerebral. Al
nacimiento, el peso suele estar aumentado y se percibe macrocefalia.
Dificultades tempranas de alimentación e hipotonía, retraso motor y
ataxia. La estatura evoluciona alrededor del tope del tope del
percentil máximo de crecimiento o lo supera, aunque la estatura final
adulta no necesariamente se encuentra aumentada. Puede existir un
adelanto de la edad ósea, con manos y pies grandes, y los
ventrículos cerebrales pueden mostrarse ligeramente dilatados en la
resonancia magnética o en tomografía. El rostro es característico,
con frente prominente, hipertelorismo con fisuras palpebrales
inclinadas haca abajo, nariz característica en la primera infancia y
barbilla larga y puntiaguda. Algunos casos desarrollan escoliosis
durante la adolescencia.
o
Base genética.- traslocaciones cromosómicas equilibradas, dos
tenían puntos de ruptura en 5q35.
o
Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
90
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 15. Situaciones comunes de la práctica clínica que requieren
valoración genética II.
Competencia intermedia.- Establecer las bases para hacer el diagnóstico de
los problemas genéticos que habitualmente no son detectados en la
práctica clínica diaria: retraso psicomotor.
Criterios de desempeño.1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta genética:
retraso psicomotor.
Se empieza preguntando acerca de la situación actual del niño. Inicialmente
debemos hacer un interrogatorio libre, inquiriendo sobre qué aspectos preocupan
más a los padres. Luego se debe interrogar acerca de todas las áreas de la
maduración sin omitir ninguna: social, del lenguaje, emocional, cognitiva, de la
visión, de la audición, motora. Preguntar acerca de posibles etiologías, indagando
problemas del período prenatal, perinatal y postnatal. Del período prenatal
seleccionaremos: antecedentes de posibles infecciones virales, (TORCH), posibles
hipoxemias (intención de aborto), hipertensión materna, exposición a agentes
teratogénicos como alcohol, drogas, insecticidas, plomo, benceno, radiaciones, etc.
Periodo perinatal. Es el período donde existen eventos que contribuyen en forma
importante al desarrollo de retraso: hipoxia, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia,
trauma obstétrico, prematuridad, macro-microcefalia, convulsiones. Período
postnatal. Debe indagarse sobre: infecciones del SNC, traumatismos
encéfalocraneano severos, trastornos hidroelectrolíticos, intoxicaciones.
2.- Analizar el componente genético de la inteligencia.
Se dice que la inteligencia de un individuo esta asociada a la de los padres por lo
cual generalmente se tiene un IQ parecido al de los padres, aunque existen casos
en que hay padres con IQ alto pero si no se estimula al niño presentará un IQ bajo
y viceversa.
3.- Analizar la epidemiología del retraso psicomotor.
95% de los trastornos de RM son por defectos x sd. Cromosomico. 50% de niños
con malformaciones tienen retraso mental, 3.5% son defectos por síndromes
mendelianos. Es más común el retraso mental en raza negra y en varones. Tiene
una prevalencia de 2.3 a 3%.
Sd. Down
Sd. X frágil
3.7%
4.6%
Alteración cromosómica
0.6%
PCI, infecciones intrauterinas
Trauma postnatal
2.7%
3.2%
91
4.- Fundamentar el algoritmo diagnóstico en casos con sospecha de retraso
psicomotor de origen genético con ejemplo clínicos.
La asociación con malformaciones sugieren un problema genético, en ausencia de
defectos estructurales se debe pensar en errores innatos del metabolismo.
DESARROLLO PSICOMOTOR: SINTOMAS
Sonrisa social
1 mes
Sostén cefálico
1-3 meses
Se sienta
6 meses
Bipedestación
8 meses
marcha
12 meses
lenguaje
10 meses
Control esfínteres
2 años
Funcionamiento de adaptación y de conducta considerable.
Leve: IQ 50-70
Moderado: IQ 35-50
Severo: IQ menor a 20
RM leve 8.4 x 1000
RM severo 3.0 x 1000
ABORDAJE:
-
-
hormonas tiroideas
estudio citogenético: cariotipo, 1-23% de RM idiopático han sido explicados
por deleciones en regiones subteloméricas, disomía uniparental e impronta
genómica (cromosomas 7, 15, 16, 20)
estudio para síndrome de x frágil
TAC.
Tamiz metabólico.
.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.
RETRASO MENTAL (RM)

El retraso mental.- se define como una incapacidad en el desarrollo de las
habilidades cognitivas y en la adquisición de un nivel de inteligencia que
sería el apropiado para un determinado grupo de edad.
92

El retraso mental puede estar causado por muchos factores, ya sean
ambientales como el nacimiento prematuro o infecciones prenatales, o bien
genéticos como anomalías cromosómicas o mutaciones en genes concretos.

Tipo de retraso metal:
o
Retraso mental sindrómico (RMLX).- ocurre con penetrancia y
expresividad variable como características fenotípicas de numerosos
síndromes hereditarios.
o
Retraso mental no sindrómico o inespecífico (RMX).- el retraso
metal se presenta de forma aislada sin ninguna otra característica
distintiva.

El RM se presenta con más frecuencia en los varones, como consecuencia de
mutaciones en genes localizados en el cromosoma X, cuyos efectos
evidentes en los varones homocigotos, lo cuales no pueden compensar el
efecto de dosis causado por la mutación.

Del nacimiento a los 5 años.- retraso psicomotor.

De los 5 a los 18 años.- retraso mental.

De los 18 años en adelante.- demencia.

Se considera RM cuando en pruebas de coeficiente intelectual obtienen 70 o
menos puntos.

Entre 1 y 3 % de la población mundial presenta RM.

Existen tres tipos de retraso mental:
o
LEVE
o
MODERADO
o
SEVERO O GRAVE

La causa más común de RM hereditario es: X-Frágil

La causa más frecuente de RM genético es: síndrome de Down.

Abordaje de un paciente con RM:
o
Historia clínica.
o
Exploración física.
o
Revisión neurológica.
o
Exámenes de laboratorio.
o
Consejo genético.
93
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 16 Patología Genética prenatal y preconcepcional.
Competencia
intermedia.Evaluar
la
indicación,
limitación
y
contraindicación de un estudio diagnóstico prenatal, sustentando la
selección del más indicado en base a las características del paciente y de
los estudios existentes.
Criterios de desempeño.1.- Clasificar los métodos de diagnóstico prenatal:

No invasivos.o
Ultrasonido.- o ecografía, útil para el diagnóstico prenatal. Puede
usarse por indicación obstétrica (para detectar la ubicación de la
placenta y diagnosticar embarazos múltiples), y también para
diagnóstico prenatal de alteraciones estructurales no relacionadas
con defectos cromosómicos, bioquímicos o moleculares conocidos.
Por ejemplo, se puede buscar polidactilia como manifestación
diagnostica de un síndrome de anomalías múltiples, como es el caso
de uno de los síndromes de polidactilia con extremidad corta de
transmisión autosómica recesiva que acompaña a la hipoplasia
pulmonar grave, que es invariablemente letal. Asimismo, puede
revelar que el feto tiene una mandíbula pequeña, lo que se relaciona
con un paladar hendido posterior y otras alteraciones más
importantes en los síndromes que afectan a un solo gen.
o
Rayos X.- (radiología), el esqueleto fetal puede visualizarse
mediante radiografías a partir de las 10 semanas en adelante, esta
técnica se usa para diagnosticar displasia esquelética hereditaria. No
se usa mucho, en virtud del riesgo que representa para el feto.
o
Marcadores bioquímicos maternos.-
o

Alfa fetoproteína (AFP)

Estriol no conjugado

Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Inhibina-A
Células fetales en sangre materna.- es posible que en un futuro
pueda contarse con una media completamente no invasivo de
diagnóstico prenatal para las alteraciones cromosómicas y de DNA.
Utilizando anticuerpos contra antígenos específicos para el trofoblasto
fetal se ha descubierto ahora que durante el primer trimestre se
encuentran células de origen fetal en la circulación materna. La
validez de estas observaciones se basa en el empleo de la PCR para
detectar la presencia de marcadores de DNA derivados de los padres
de los padres en la sangre obtenida de mujeres durante las primeras
94
etapas del embarazo. Si bien las técnicas inmunológicas que utilizan
anticuerpos contra antígenos de trofoblasto fetal pueden utilizarse
para enriquecer las células fetales en la circulación materna, pueden
encontrarse problemas para descartar la posibilidad de contaminación
importante de las células maternas en la muestra que se está
analizando. Esta técnica se ha utilizado en una seria limitada de
trastornos, por ejemplo, para predecir el estado Rhesus del feto
cuando la madre es Rh negativa y el padre es heterocigoto para
tratar de determinar en qué embarazos debe realizarse seguimiento
de isoinmunización Rhesus. En tiempos más recientes se ha
aprovechado el hecho de que los eritrocitos fetales con nucleados
para enriquecer a las células de origen fetal.

Invasivos.o
Amniocentesis.- implica la aspiración de 10 a 20 mL de líquido
amniótico a través de la pared abdominal bajo control ecográfico. Se
realiza alrededor de la décimo sexta semana de gestación. La
muestra se centrifuga para obtener un sedimento de células y líquido
sobrenadante. El líquido puede usarse para el diagnóstico prenatal de
defectos del tubo neural mediante el análisis de la alfa-proteína. Las
células sedimentadas se usan para cultivo y hacer análisis
cromosómico, DNA y bioquímicos. El riesgo de esta técnica es de
aborto espontáneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado es anormal
cabe la posibilidad de que tengan que considerar la interrupción del
embarazo en el segundo trimestre, lo cual implica inducción del
parto.
o
Cordocentesis.- se obtiene un pequeña muestra de sangre fetal de
uno de los vasos del cordón umbilical. El muestreo de la sangre fetal
se utiliza sistemáticamente en el tratamiento de la isoinmunización
Rhesus y se puede emplear para el análisis cromosómico a fin de
resolver los problemas relacionados con un posible mosaicismo
cromosómico en las muestras de Vellosidades Coriónicas o de
amniocentesis.
o
Biopsia de vellosidades coriales.- el muestreo de las vellosidades
coriónicas (VC), permite establecer el diagnóstico prenatal durante el
primer trimestre del embarazo, puede efectuarse a las 11 o 12
semanas de gestación bajo control ecográfico y consiste en la
aspiración transcervical o (más frecuentemente) transabdominal de
tejido de las VC (tejido de origen fetal que se deriva de la capa
celular externa del blastocisto). El análisis cromosómico puede
realizarse en el tejido de las VC en forma directa, analizando frotis de
metafase de células en división activa, o después de un cultivo. El
procedimiento que se lleva a cabo en etapas más avanzadas del
embarazo se denomina biopsia placentaria. La ventaja es el
diagnóstico prenatal en el primer trimestre; el inconveniente es el
riesgo de 1 a 2% de aborto espontáneo., también hay indicios de que
esta técnica puede causar alteraciones en las extremidades del
embrión si se lleva a cabo antes de las 9 a 10 semanas de gestación.
95
o
Biopsia la piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen
muestras de tejido del feto que pueden analizarse como un medio
para establecer el diagnóstico prenatal de diversos trastornos
infrecuentes. Algunos de éstos han sido los trastornos cutáneos
hereditarios (como la epidermosis bullosa) y, antes que se contara
con análisis de DNA, trastornos metabólicos en los que la enzima se
expresa únicamente en determinados tejidos u órganos como el
hígado (por ejemplo, la deficiencia de las ornitina transcarbamilasa).
o
Fetoscopia.- Implica la visualización del feto por medio de un
endoscopio; se realiza durante el segundo trimestre para tratar de
detectar estructuras sutiles que señalarían un diagnóstico subyacente
importante. Lamentablemente la fetoscopia conlleva un riesgo de
aborto espontáneo de 3 al 5 %.
2.- Analizar las características e interpretar el resultado de los diferentes
métodos de tamizaje materno.
Dúo marcador.- edad materna (más de 35 años) y análisis cromosómico.
o

Triple marcador.- Alfa fetoproteína (AFP), estriol y gonadotropina coriónica
humana (hCG).
o

Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones
cromosómicas y sobre todo del síndrome de Down, teniendo en
cuenta factores como la edad materna.
Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones
cromosómicas y sobre todo del síndrome de Down, teniendo en
cuenta factores como la edad materna y las concentraciones de tres
biomarcadores en el suero materno. Este último enfoque se basa en
el descubrimiento de que, a las 16 semanas de gestación, las
concentraciones de AFP y del estriol no conjugado en el suero
materno tienden a ser menores en los embarazos de síndrome Down
que en los embarazos normales, en tanto que las concentraciones de
gonadotropina coriónica humana (hCG) en el suero materno suelen
estar elevadas.
Cuádruple marcador.- AFP, estriol, hCG, inhibina-A.
o
Recientemente se ha demostrado que otro marcador bioquímico , la
Inhibina-A, también está aumentada en el suero materno en los
embarazos con síndrome Down.
Del ultrasonograma prenatal de segundo nivel.
Marcadores ultrasonográficos de primer trimestre.- a las 12 semanas
de gestación hay una importante relación entre las alteraciones
cromosómicas y la acumulación anormal de líquido en la nuca del feto: un
aumento en la translucidez nucal (TN). Esto es aplicable al síndrome Down,
a los otros síndromes de trisomía autosómica (trisomía 13 y trisomía 18), al
síndrome de Turner y a la triploidía, así como a una amplia gama de otras
alteraciones fetales y síndromes infrecuentes. El riesgo de síndrome de
96
Down se correlaciona con valores absolutos de TN lo mismo con la edad
materna. Algunos lactantes con síndrome Down tienen atresia duodenal, que
se manifiesta como un “signo de burbuja doble” en la ecografía del abdomen
fetal.

Marcadores ultrasonográficos de segundo trimestre.- a las 18
semanas de gestación, aunque no es posible diagnosticar directamente las
anomalías cromosómicas, se sospechará por la detección de una anomalía
como en onfalocele o el pie en mecedora. Se encuentra una alteración
cromosómica en el 50% de los fetos con onfalocele identificado a las 18
semanas, y el pie de mecedora es un dato muy característico en los
lactantes con trisomía 18, que también invariablemente muestran retraso en
el crecimiento.
3.- Analizar las características e interpretar el resultado de cada uno de los
métodos de diagnósticos prenatal existentes.
Diagnóstico preimplantación.- en el procedimiento, se administran
hormonas a la mujer para inducir una hiperovulación y luego se obtienen los
ovocito mediante por vía transcervical, bajo sedación, con control
ecografico. Se añaden los espermatozoides móviles de una muestra de
semen a los ovocitos en cultivo (fecundación in Vitro) y se incuban para
permitir la fecundación. Si se lleva va a llevar a cabo el análisis genético en
DNA de una sola célula (blastómero) del embrión inicial (blastocisto) en la
etapa de ocho células en el tercer día, se logra la fecundación utilizando la
inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) de un solo
espermatozoide para evitar la presencia de otros espermatozoides
contaminados. En la etapa de 8 células se obtiene una biopsia del embrión
inicial y se retira para análisis de una o a veces dos células. Cualquiera que
sea el análisis genético que se realice, es indispensable que ésta sea una
posibilidad práctica en el material genómico de una sola célula. De los
embriones sometidos a la prueba, se reintroducen en el útero de la madre
dos que estén sanos y no afectados por el trastorno para el cual se tiene
riesgo. Una variación de la técnica es la extracción del primero y a menudo
el segundo corpúsculo polar del ovocito no fecundado, que se encuentra
bajo la zona pelúcida. Dado que el primero corpúsculo polar se degenera con
bastante rapidez, es necesario proceder al análisis en las primeras 6 horas
tras la obtención. El análisis de los corpúsculos polares es un método
indirecto para identificar el genotipo en virtud de que el ovocito y el primer
corpúsculo polar se dividen entre sí durante la meiosis I y, por tanto,
contienen diferentes miembros de cada par de cromosomas homológos.

Biopsia de vellosidades coriónicas.- el muestreo de las vellosidades
coriónicas (VC), permite establecer el diagnóstico prenatal durante el primer
trimestre del embarazo, puede efectuarse a las 11 o 12 semanas de
gestación bajo control ecográfico y consiste en la aspiración transcervical o
(más frecuentemente) transabdominal de tejido de las VC (tejido de origen
fetal que se deriva de la capa celular externa del blastocisto). El análisis
cromosómico puede realizarse en el tejido de las VC en forma directa,
analizando frotis de metafase de células en división activa, o después de un
cultivo. El procedimiento que se lleva a cabo en etapas más avanzadas del
97
embarazo se denomina biopsia placentaria. La ventaja es el diagnóstico
prenatal en el primer trimestre; el inconveniente es el riesgo de 1 a 2% de
aborto espontáneo., también hay indicios de que esta técnica puede causar
alteraciones en las extremidades del embrión si se lleva a cabo antes de las
9 a 10 semanas de gestación

Amniocentesis.- implica la aspiración de 10 a 20 mL de líquido amniótico a
través de la pared abdominal bajo control ecográfico. Se realiza alrededor de
la décimo sexta semana de gestación. La muestra se centrifuga para
obtener un sedimento de células y líquido sobrenadante. El líquido puede
usarse para el diagnóstico prenatal de defectos del tubo neural mediante el
análisis de la alfa-proteína. Las células sedimentadas se usan para cultivo y
hacer análisis cromosómico, DNA y bioquímicos. El riesgo de esta técnica es
de aborto espontáneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado es anormal cabe la
posibilidad de que tengan que considerar la interrupción del embarazo en el
segundo trimestre, lo cual implica inducción del parto.

Cordocentesis.- se obtiene un pequeña muestra de sangre fetal de uno de
los vasos del cordón umbilical. El muestreo de la sangre fetal se utiliza
sistemáticamente en el tratamiento de la isoinmunización Rhesus y se puede
emplear para el análisis cromosómico a fin de resolver los problemas
relacionados con un posible mosaicismo cromosómico en las muestras de
Vellosidades Coriónicas o de amniocentesis.

Biopsia de piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen muestras de
tejido del feto ue pueden analizarse como un medio para establecer el
diagnóstico prenatal de diversos trastornos infrecuentes. Algunos de éstos
han sido los trastornos cutáneos hereditarios (como la epidermosis bullosa)
y, antes que se contara con análisis de DNA, trastornos metabólicos en los
que la enzima se expresa únicamente en determinados tejidos u órganos
como el hígado (por ejemplo, la deficiencia de las ornitina
transcarbamilasa).
4.- Fundamentar las patologías genéticas que son susceptibles de ser
diagnosticadas de forma prenatal.
Defectos del tubo neural

Síndrome de Down

Alteraciones estructurales (SNC, corazón, riñones y extremidades)

Alteraciones cromosómicas

Trastornos metabólicos (deficiencia de ornitina transcarbamilasa)

Defectos moleculares

Trastornos hematológicos

Infección congénita

Trastornos hereditarios de la piel (epidermólisis ampollosa)
98
5.- Justificar las estrategias diagnósticas de los cromosopatías más
comunes (síndrome de Turner, trisomía 18, trisomía 13) y otras
alteraciones con manifestaciones prenatales como las displasias óseas y
malformaciones congénitas asiladas y múltiples.
Trisomia 21 Aumenta la incidencia por las altas cantidades de estradiol no
conjugado y gonadotropina coriónica humana.

Aneuploidias Detectadas por FISH por medio del DX preimplantacional asi
como por la amniocentesis.

Trisomia 21, 18 y 13 FISH.. aislamiento de celulas fetales en sangre
materna

Monosomía PCR en células fetales aisladas de sangre materna fetal
6.- Fundamentar el algoritmo de estudio prenatal para un sujeto con riesgo
reproductivo de patología genética.
Existen múltiples indicaciones para ofrecer el diagnóstico prenatal. en
condiciones ideales se identifica y se evalúa a las parejas con un alto riesgo
previo de tener una alteración antes de que la mujer quede embarazada, de
manera que, sin prisas, se les pueda asesorar y puedan tomar una decisión
sobre las opciones que desea elegir. Una alternativa es que se identifique a
estas parejas en las primeras etapas del embarazo, de manera que todavía
tengan la oportunidad de considerar todas las opciones de diagnóstico
prenatal disponibles lo más pronto posible durante la gestación.

La edad materna avanzada es la indicación más común para ofrecer el
diagnóstico prenatal. Hay una relación bien reconocida de la edad materna
avanzada con un mayor riesgo de tener un niño con síndrome Down y los
otros síndromes de trisomía autosómica. No hay edad estándar para indicar
el estudio pero se sugiere a partir de los 35 años.

Niño previo con una alteración cromosómica, si bien se dispone de varias
series con cifras de riesgo de recidiva levemente diferentes, para las parejas
que han tenido un niño con síndrome de Down a consecuencia de una falta
de no disyunción, o de una translocación robertsoniana desequilibrada de
novo, el riesgo en un embarazo subsiguiente suele referirse como el riesgo
relacionado con la edad materna más aproximadamente el 0.5%. si se ha
observado que uno de los padres es potador de una reordenación
cromosómica equilibrada (por ejemplo, translocación cromosómica o
inversión paracéntrica) que ha ocasionado que el niño previo nazca con
problemas importantes a consecuencia de una alteración cromosómica
desequilibrada, es probable que el riesgo de recidiva fluctúe entre 1-2 y el
15-20%. El riesgo definitivo dependerá de las características del
reordenamiento presente en los padres y de los segmentos específicos de
los cromosomas individuales implicados.

Antecedente familiar de una alteración cromosómica; a las parejas se las
suele remitir para el diagnóstico prenatal cuando hay un antecedente
familiar de alteración cromosómica, más comúnmente síndrome de Down.
99
La mayoría de las parejas no tendrán un incremento en el riesgo en
comparación con lo observado en la población general, ya que casi todos los
casos de trisomía 21 y otros trastornos cromosómicos habrán surgido como
resultado de una no disyunción más que como consecuencia de una
translocación cromosómica familiar u otro reordenamiento.

Antecedente familiar de un trastorno monogénico; si los padres prospectivos
y han tenido un niño afectado, o si uno de los padres está afectado y tiene
un antecedente familiar positivo de un trastorno monogénico que comporta
un riesgo significativo para la descendencia, entonces se comenta con ellos
la opción del diagnóstico prenatal.

Antecedente familiar de un defecto del tubo neural; es necesario evaluar
cuidadosamente el árbol genealógico para determinar el riesgo aplicable a
cada embarazo. Los riesgos pueden determinarse basándose en datos
empríricos.

Antecedentes familiares de otras alteraciones estructurales congénitas; la
evaluación del árbol genealógico familiar habrá de comprender la provisión
de un riesgo derivado de los resultados de estudios empíricos. Si el riesgo
para un embarazo está aumentado, se puede ofrecer un examen ecográfico
detallado para analizar la alteración estructural específica alrededor de de
las 16 a 18 semanas de gestación. La ecografía en el segundo trimestre
detecta las malformaciones más graves craneales, cardíacas, renales y de
las extremidades.

Alteraciones identificadas durante el embarazo; la introducción general de
los procedimientos de detección diagnóstica prenatal (como las pruebas
triples y la ecografía de anomalías fetales) ha implicado que
inesperadamente muchas parejas presenten incertidumbre diagnóstica
durante el embarazo, que sólo puede aclararse mediante un procedimiento
invasivo como la amniocentesis o la biopsia de VC. Otros factores (como el
crecimiento fetal deficiente) también pueden ser una indicación para el
análisis cromosómico prenatal, ya que la confirmación de una alteración
cromosómica grave y no viable como la trisomía 18 y la triploidía puede
influir en el tratamiento subsiguiente del embarazo y en el método del parto.

Otros factores de riesgo elevado; incluyen la consaguinidad de los padres,
un antecedente obstétrico desfavorable y determinadas enfermedades
maternas. Un antecedente de tres o más abortos espontáneos inexplicables
ha de investigarse mediante estudios cromosómicos en los padres para
descartar una reordenación cromosómica como una translocación o una
inversión.
100
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 17 Genética del Cáncer.
Competencia intermedia.- Analiza el componente genético del cáncer para
fundamentar la asesoría genética.
Criterios de desempeño.1.- Analizar la biología del cáncer y la teoría clonal, así como los
principales carcinógenos ambientales.Todos los cánceres son una enfermedad genética de las células somáticas debida a
una división celular aberrante o a la pérdida de la muerte celular programada
normal, pero una pequeña parte de ellos está muy condicionada por mutaciones
heredadas en la línea germinal que se comportan como rasgos mendelianos. No
obstante, esto no contradice nuestro conocimiento tradicional de que, en muchos
cánceres, los factores ambientales tienen una importancia etiológica primaria,
mientras que la herencia parece desempeñar un escaso o nulo papel. Esto último es
absolutamente cierto para los “cánceres industriales”, que se producen por
exposición prolongada a los compuestos químicos carcinógenos. Entre los ejemplos
están.
Cáncer de piel en los trabajadores del alquitrán.

Cáncer de vejiga en los que trabajan con colorante anilina.

El angiosarcoma de hígado en los trabajadores que procesan el cloruro de
polivinilo (PVC).

Cáncer de pulmón en los trabajadores del amianto.
Los cánceres surgen como resultado final de la acumulación de mutaciones, tanto
heredadas como somáticas, en los protooncogenes y en los genes supresores
tumorales. También es importante una tercera clase de genes (los genes de
reparadores de errores del emparejamiento de DNA), porque se cree que su
inactivación contribuye a la génesis de mutaciones en otros genes que afectan
directamente a la supervivencia y a la proliferación de las células.

Teoría Clonal: En un tumor todas las células que lo constituyen provienen
de una célula común. Monoclonales. El cáncer es un conjunto de trastornos
con características de un crecimiento celular incontrolado.
2.- Distinguir entre cáncer esporádico, familiar y hereditario y analizar su
epidemiología.
CÁNCER ESPORÁDICO.- es aquel en el que no hay una historia familiar
previa.

CÁNCER FAMILIAR.- Cáncer que se manifiesta en familias con mayor
frecuencia de la prevista por casualidad. Estos tipos de cáncer se
manifiestan a una edad temprana y pueden indicar la presencia de la
mutación de un gen que aumenta el riesgo de padecer de cáncer. También
pueden constituir un signo de factores medioambientales o de estilo de vida
101
compartidos.
o

Síndrome del cáncer hereditario.- término utilizado para describir
la agrupación de ciertas familias de tipos particulares de cánceres, en
los que se ha propuesto que los distintos tipos de neoplasia maligna
pueden deberse a un único gen dominante, específicamente Lynch
tipo II.
CÁNCER HEREDITARIO.- La mayoría de los síndromes que predisponen al
cáncer familiar hereditario raros actualmente reconocidos se heredan de
forma dominante, y la descendencia de los individuos afectados tiene un
50% de posibilidad de heredar el gen y, por tanto, un riesgo aumentado de
desarrollar el cáncer. Hay también diversos síndromes, heredados
habitualmente como trastornos autosómicos recesivos, con un riesgo
aumentado de desarrollar cáncer asociado con un mayor número de
anomalías en los cromosomas cuando son cultivados, lo que se conoce como
los síndromes de roturas cromosómicas. Las personas con un síndrome de
predisposición al cáncer familiar heredado tienen el riesgo de desarrollar un
segundo tumor (multifocal o bilateral en el cáncer de mama), un mayor
riesgo de desarrollar un cáncer a una edad relativamente más temprana que
las personas con una forma espóradica, y pueden presentar tumores en
diferentes sitios del organismo, aunque habitualmente hay predominio de un
tipo de cáncer.
3.- Clasificar los genes responsables del cáncer: oncogenes, genes de
reparación, genes supresores tumorales y analizar sus mecanismos de
inactivación.
ONCOGENES.- Los oncogenes son las formas alteradas de los genes
normales (protooncogenes) que tienen papeles claves en el crecimiento
celular y en las rutas de diferenciación. En las células normales de los
mamíferos hay secuencias de DNA que son homólogas a los oncogenes
víricos, y son éstas las que se denominan protooncogenes u oncogenes
celulares. Aunque los términos protoncogén y oncogén se usan a menudo de
forma indistinta, estrictamente hablando protooncogén está reservado para
el gen normal, mientras que oncogén celular, o c-onc, se refiere a un
protooncogén mutado que tiene propiedades oncogénicas, como los
oncogenes víricos, o v-onc. Se han identificado unos 30 oncogenes.
o
Los oncogenes celulares están altamente conservados en la
evolución, lo que sugiere que desempeñan papeles importantes como
reguladores del crecimiento celular, manteniendo la progresión
ordenada a través del ciclo celular, la división y la diferenciación
celular.
o
Identificación de oncogenes en los puntos de rotura de la
translocación cromosómica.- las aberraciones cromosómicas son
habituales en las células malignas, que a menudo muestran una
notable variación en el número y en la estructura de los cromosomas.
Se ha visto que las translocaciones cromosómicas pueden dar lugar a
102
genes quiméricos nuevos con una función bioquímica o un nivel de
actividad protooncogénica alterados.
o
Amplificación del oncogén.- los protooncogenes pueden también
activarse por la producción de copias múltiples del gen, lo que se
denomina amplificación génica, mecanismo conocido por ser de gran
valor para la supervivencia cuando las células se encuentran ante un
estrés ambiental.
o
Función de los oncogenes.- la transcripción de la señal es una ruta
compleja de múltiples pasos desde la membrana celular, a través del
citoplasma, hasta llegar al núcleo, que afecta a diversos tipos de
productos
del
protooncogén
implicados
en
bucles
de
retroalimentación positiva y negativa necesarios para una
proliferación y diferenciación celular precisa.
o
Los protooncogenes actúan de tres formas principales en el proceso
de la transducción de la señal:
o

La primera es a través de la fosforilación de los residuos de
las proteínas serina, treonina y tirosina, mediante la
transferencia de grupos fosfato procedentes del ATP. Esto
lleva a la alteración de la configuración que estimula la
actividad cinasa de las proteínas diana, dando lugar a la
transducción de la señal.

La familia de protooncogenes RAS es un ejemplo del segundo
tipo, que son GTPasas y que funcionan como interruptores
moleculares a través del ciclo de la guanosina difosfataguanosina
trifosfato
(GDP-GTP)
como
intermediarios,
transmitiendo la señal de transducción desde la tirosina cinasa
asociadas a la membrana a las serina treonina cinasas.

El tercer tipo implica a proteínas localizadas en el núcleo que
controlan el progreso durante el ciclo celular, la replicación del
DNA y la expresión de los genes.
Tipos de oncogenes.
Factores de crecimiento.- el oncogén mejor conocido que
actúa como factor de crecimiento es el oncogén v-SIS, que
codifica parte de la subunidad B del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF) biológicamente activo. Los
productos de oncogenes que muestran homología con los
factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) son HST e
INT-2, que están amplificados en los cánceres de estómago y
en los melanomas malignos, respectivamente.

Receptores del factor de crecimiento.- muchos oncogenes
codifican proteínas que forman receptores para el factor de
crecimiento, con dominios tirosina cinasa que poseen
actividad tirosina cinasa, lo que permite a las células eludir los
103
mecanismos normales de control. Se han identificado más de
40 tirosina cinasa diferentes que pueden dividirse en dos tipos
principales: las que abarcan la membrana celular (receptores
tirosina cinasas para el factor de crecimiento) y las que se
localizan en el citoplasma (tirosina cinasa no receptores).

Factores intracelulares de la transducción de la señal.- se han
identificado dos tipos de factores intracelulares para la
transducción de la señal.
Proteínas con actividad GTPasa.- las mutaciones en los
genes RAS dan como resultado una actividad GTPasa
aumentada o sostenida, lo que ocasiona un crecimiento
sin restricción.

Serina
treonina
cinasas
citoplasmáticas.las
mutaciones en el gen pueden dar como resultado una
transmisión aumentada o mantenida de una señal
impulsora del crecimiento hacia el núcleo.

Proteínas nucleares que ligan el DNA.- los oncogenes FOS,
JUN y ERB-A codifican proteínas que son factores de
transcripción específicos que regulan la expresión del gen
activado o suprimiendo las secuencias de DNA cercanas. Las
oncoproteínas MYC y MYB estimulan a las células para que
evolucionen desde G1 hasta la fase S del ciclo celular. Su
sobreproducción impide que las células entren en una fase de
descanso prolongada, dando lugar a una proliferación celular
persistente.

Factores del ciclo celular.- las células cancerosas pueden
aumentar su número por un mayor crecimiento y división, o
acumularse por una disminución de la muerte celular. Las
anomalías en la regulación del ciclo celular por factores de
crecimiento, receptores de los factores inhibidores, llevan a la
activación de las cinasas dependientes de la ciclina, como la
ciclina D1, ocasionando una transformación celular con una
división celular descontrolada. Por otra parte, la pérdida de los
factores que ocasionan una muerte celular programada
normal –proceso conocido como apoptosis- puede ocasionar la
acumulación de células, mediante una prolongación de la
supervivencia celular, como mecanismo de desarrollo de
algunos tumores. La activación del oncogén bcl-2 mediante
reconfiguraciones cromosómicas se asocia con una inhibición
de la apoptosis, ocasionando ciertos tipos de linfoma.

Transducción de la señal y facomatosis.- facomatosis deriva
del griego phakos, que significa “lenteja” (en este contexto,
“objeto con forma de lenteja”), y originalmente se refería a
tres enfermedades que incluían lesiones benignas dispersas:
neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, y enfermedad de von
104
Hippel-Lindau. Actualmente se han añadido a esta lista el
síndrome del carcinoma nevoide de células basales (Gorlin), la
enfermedad de Cowden, la poliposis adematosa familiar, el
síndrome de Peutz-Jengher y la poliposis juvenil. En el
momento presente conocemos los genes de todos estos
trastornos y están normalmente activos en la transducción de
la señal intracelular, y sus productos proteína son supresores
de tumores.

GENES DE REPARACIÓN.- son los responsables de coordinar la corrección
de nucleótidos mal incorporados.

GENES SUPRESORES TUMORALES.- En contraste con los oncogenes, los
genes supresores de los tumores son una clase de genes celulares cuya
función normal es suprimir la proliferación celular inadecuada, es decir, el
desarrollo de una neoplasia maligna se debe a una mutación de pérdida de
función.
4.- Analizar los aspectos citogenéticos del cáncer y su papel en el
diagnóstico, pronóstico, tratamiento y seguimiento de las neoplasias
hematológicas: leucemia granulocítica crónica y cromosoma Filadelfia.

LEUCEMIA GRANULOCÍTICA CRÓNICA.- llamada también leucemia
mieloide crónica es un padecimiento en el cual aumenta la producción de
glóbulos blancos en la médula ósea. En las primeras fases suele no
presentar síntomas, cuando aparecen suelen mostrar cansancio intenso,
fiebre elevada, falta de apetito, sudoración nocturna, esplenomegalia. Tiene
cuatro fases:
o
Fase crónica.- en esta fase, que puede durar meses o años, se
encuentran pocos blastos tanto en la sangre como en la médula ósea.
o
Fase acelerada.- aparecen blastos en la sangre y en la médula con
desaparición de células normales.
o
Fase blastica.- por lo menos 1/3 de las células de la sangre y
médula son blastos, pueden aparecer acúmulos de estos de estas
células en forma de tumores a nivel de huesos o ganglio. También
puede haber un cuadro de infiltración meníngeo, con infiltración de
blastos en el líquido cefalorraquídeo.
o
Fase refractaria.- cuando los blastos no disminuyen a pesar del
tratamiento.
CROMOSOMA FILADELFIA.- En 1960, unos investigadores en Filadelfia
fueron los primeros en descubrir un cromosoma anómalo en los leucocitos
de pacientes con leucemia mieloide crónica. El cromosoma anómalo,
denominado cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, es una anomalía
adquirida que se encuentra en la sangre o en las células de la médula ósea
pero no en otros tejidos de estos pacientes. El Ph1 es cromosoma pequeño
(cromosoma 22) en el que el material de los brazos largos se ha traslocado
recíprocamente hacia y desde el brazo largo del cromosoma 9, es decir,
105
t(9;22)(q34;q11). Se ha observado que dicha translocación transfiere el
oncogén celular ABL (Abelson) desde el cromosoma 9 a una región del
cromosoma 22 conocida como la región del grupo del punto de rotura (BCR,
breakpoint cluster region), dando como resultado un transcrito quimérico
obtenido de ambos genes, el c-ABL y el BCR. Esto ocasiona un gen
quimérico que expresa una proteína de fusión consistente en la proteína BCR
en el extremo amino y en la proteína ABL en el extremo carboxilo, asociada
con una actividad transformadora.
5.- Analizar las características clínicas de alto riesgo para formas
hereditarias de cáncer: Li Fraumeni, Retinoblastoma, cáncer colorrectal,
cáncer de mama-ovario, tumor de Wilms, neoplasia endócrina múltiple.


LI FRAUMENI.o
Cuadro clínico.- los miembros de familias afectadas, tienen una alta
susceptibilidad para desarrollar diversas neoplasias malignas a una
edad relativamente temprana (sarcomas, carcinomas suprarrenales y
cáncer de mama)
o
Base genética.- mutaciones en el TP53 (codones 254-258)
o
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
RETINOBLASTOMA.o
Cuadro clínico.- cáncer de las células de la retina ocular en
desarrollo, altamente maligno, que aparece en la infancia,
habitualmente antes de los 5 años. Puede ocurrir esporádicamente
(la denominada forma “no hereditaria”) o familiar (la forma
“hereditaria”). Las causas no hereditarias afectan habitualmente a un
solo ojo, mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales,
pero por lo general son bilaterales u ocurren en más de un sitio en un
ojo (multifocales). La forma familiar tiende también a presentarse a
una edad más temprana que la forma no hereditaria o esporádica.
o
Base genética.- 13q14
o
Patrón hereditario.- autosómica dominante.
CÁNCER COLORRECTAL.o
Cuadro clínico.- se cree que la mayoría de los cánceres
colorrectales se desarrollan a partir de adenomas “benignos”.
Histológicamente, los pólipos adematosos menores de 1 cm de
diámetro contienen raramente áreas de cambios carcinomatosos,
mientras que el riesgo de cambio carcinamotoso aumenta de un 5 a
un 10% cuando el adenoma alcanza los 2 cms de diámetro. La
transición de un pequeño pólipo adematoso a un cáncer invasivo se
cree que tiene lugar entre los 5 y los 10 años. Los pólipos
adematosos de menos de 1 cm de diámetro tiene mutaciones en el
106
gen RAS en menos del 10% de los casos. A medida que el tamaño
del pólipo aumenta entre 1 y 2 cm, la prevalencia de las mutaciones
en el gen RAS está alrededor del 40%, y se incrementa a
aproximadamente el 50% en los cánceres colorrectales completos.

o
Base genética.- pérdida del alelo en el cromosoma 18q.
o
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
CÁNCER DE MAMA-OVARIO.o
Cuadro clínico.


Cáncer de mama.- aproximadamente 1 de cada 12 mujeres
en las sociedades occidentales presentará un cáncer de
mama, y éste es el cáncer más habitual en la mujer entre los
40 y los 55 años de edad; aproximadamente 1 de cada 3
mujeres afectadas desarrolla una enfermedad metastásica.
Entre el 15 y el 20 % de las mujeres con cáncer de mama
tienen antecedentes familiares del trastorno. Los estudios
familiares han demostrado que el riesgo de que una mujer
desarrolle cáncer de mama es mayor cuando en los
antecedentes familiares figura uno o más de los siguientes
factores:

Un grupo de casos entre los familiares femeninos más
cercanos.

Edad temprana de presentación (<50 años).

Presentación de la enfermedad bilateralmente.

Aparición adicional de cáncer de ovario.
Cáncer de ovario.- aproximadamente 1 de cada 70 mujeres
desarrolla un cáncer de ovario, y la frecuencia aumenta con la
edad. La mayoría se produce como resultado de alteraciones
genéticas en el epitelio de la superficie ovárica y se denomina,
por tanto, cáncer de ovario epitelial. En las familias que
cuentan con múltiples mujeres afectadas de cáncer de ovario,
la edad de presentación es 10 -15 años antes que el cáncer de
ovario no hereditario en la población general.
o
Base genética.- BRCA1;17q11.2
o
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
TUMOR DE WILMS.o
Cuadro clínico.- raro neoplasma embrionario renal, que cursa
también con aniridia, anomalías genitourinarias y retraso del
crecimiento y desarrollo, combinación conocida con síndrome de
WARG.
107

o
Base genética.- WT1; 11p13.
o
Patrón hereditario.-
NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE.o
Cuadro clínico.- es una neoplasia en la que una o mas glándulas
endocrinas son hiperactivas o forman un tumor. Los síntomas varían
de una persona a otra y dependen de la glándula involucrada pueden
abarcar dolor abdominal, ansiedad, heces negras y pegajosas,
sensación de distensión después de las comidas, ardor, dolor o
sensación de hambre en la parte superior del abdomen o en la parte
baja del tórax que se alivia con antiácidos o comida. Disminución en
el interés sexual, fatiga, dolor de cabeza, ausencia de menstruación,
infertilidad, inapetencia, pérdida de vello corporal (en hombres),
dolor muscular, náuseas, vómitos, sensibilidad al frío, pérdida
involuntaria de peso, problemas de visión, debilidad.
o
Base genética.- RET; 10q11.2; es un defecto en el gen que porta el
código para una proteína que se llama menina
o
Patrón hereditario.- autosómico dominante.
108
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 18 Proyecto del genoma Humano. Medicina genómica.
Competencia intermedia.- analizar los alcances de la medicina genómica y
su aplicación en la práctica clínica.
Criterios de desempeño.1.- Analizar los alcances del proyecto del genoma humano.- El concepto de
un mapa del genoma humano fue propuesto en 1969 por Víctor McKusick, uno de
los padres fundadores de la genética médica. Desde 1973 se realizaron
regularmente seminarios sobre el mapa genético humano para recopilar los datos
de los mapas. La idea de un proyecto sobre genoma humano específico surgió en
una reunión organizada por US Departamento f Energy (DOE) en Santa Fe (Nuevo
México) en 1986. En Estados Unidos el Proyecto Genoma Humano comenzó en
1991 con un presupuesto estimado en 200 millones de dólares por año. Otras
naciones, sobre todo Francia, Reino Unido y Japón, comenzaron inmediatamente
con sus propios programas nacionales de genoma humano, y fueron posteriormente
seguidos por otros países. Estos proyectos nacionales individuales fueron
coordinados por la organización del genoma humano (HUGO), que tiene tres
centros, uno para América, basado en Bethesda (Maryland), otro para Europa,
localizado en Londres, y otro para el Pacífico, situado en Tokio. Uno de los objetivos
del Proyecto Genoma Humano era la secuencia del genoma humano. La
secuenciación, finalizó en 2003 y ha facilitado enormemente la identificación de los
genes de las enfermedades humanas.
2.- Definir genoma y genómica e identificar su campo de estudio.
GENOMA.- es la totalidad de la información genética que posee un
organismo particular.

GENÓMICA.- conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al estudio integral
del funcionamiento, el contenido, la evolución y el origen de los genomas.
3.- Definir y clasificar polimorfismo y analizar la importancia de los
polimorfismos en la variabilidad génica.

POLIMORFISMO.- Aparición en una población de dos o más formas
determinadas genéticamente con una frecuencia tal que la más rara de ellas
no pueda justificarse únicamente por una mutación.

POLIMORFISMO DE CONFORMACIÓN MONOCATENARO (SSCP).Sistema de detección de mutaciones en el que las diferencias en la
estructura tridimensional de un DNA monocatenario dan como resultado
una movilidad electroforética en gel diferente en condiciones especiales.

POLIMORFISMO EQUILIBRADO.- Dos variantes genéticas distintas
presentes de forma estable en una población; las ventajas y las desventajas
selectivas se cancelan entre sí.
109

POLIMORFISMO TRANSITORIO.- Dos variantes alélicas diferentes
presentes en una población cuyas frecuencias relativas varían debido a una
ventaja selectiva o a una desventaja de una o de otra.

POLIMORFISMO DE DNA.- variación heredada en la secuencia de
nucleótidos no codificadores, del DNA.

POLIMORFISMO
DE
LONGITUD
DE
LOS
FRAGMENTOS
RESTRICCIÓN (RFLP).- polimorfismos debidos a la presencia oza<z a
la ausencia de un lugar de restricción particular.

POLIMORFISMO DE LONGITUD DEL DNA HIPERVARIABLES.- número
de tipos diferentes de variaciones en la secuencia del DNA que son
altamente polimórficos, por ejemplo; número variable de repeticiones en
tándem, mini y microsatélites.

POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP).- Variación en la
secuencia del DNA de un solo nucleótido que es polimórfica; se presenta
cada 1/500 A 1/2000 pares de bases.
DE
4.- Definir proteómica y metabolómica y analizar su relación con a
medicina molecular.

PROTEÓMICA.- es el estudio a gran escala de las proteínas, en particular
de su estructura y función.

METABOLÓMICA.- es el conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al
estudio completo del sistema constituido por el conjunto de moléculas que
formas los intermediarios metabólicos.
5.- Analizar en forma general el flujo de la información genómica,
transcriptómica, proteómica y metabolómica dentro de la célula.
6.- Analizar el impacto del (los) componente(s) genético(s) en la
susceptibilidad y resistencia a enfermedades y severidad de los síntomas.una ampliación de la ecogenética que tendrá una importancia particular es la
identificación de los individuos con riesgo elevado de desarrollar enfermedades
consecutivas a exposiciones ambientales, por ejemplo, cánceres después de la
exposición a mutágenos o a carcinógenos. Hay informes de un riesgo aumentado de
cáncer vesical en personas que con acetiladores lentos y que han tenido una
exposición ocupacional a las aminas aromáticas, que se utilizan como colorantes
industriales. También existe la posibilidad de un riesgo aumentado de cáncer
vesical para los acetiladores lentos en la población general sin que se haya
identificado una exposición peligrosa específica. En sentido contrario, trabajos
recientes sugieren la posibilidad de un riesgo aumentado para el cáncer colorrectal
en los acetiladores rápidos. Los estudios recientes sugieren que el estado de mal
metabolizador de la debrisoquina es menos habitual de lo que cabría esperar en
personas con cáncer de pulmón. Esto contrasta con otro polimorfismo para la
enzima glutatión S-transferasa (GSTM1), que muestra un aumento en la incidencia
del fenotipo nulo (es decir, sin actividad) en personas con adenocarcinoma del
pulmón cuando se compara con la población en general. Esta enzima está implicada
en la conjugación del glutatión con los compuestos electrofílicos, incluyendo a
110
carcinógenos como el benzopireno, y podría tener un papel protector contra el
desarrollo del cáncer. Esta susceptibilidad a la enfermedad no se limita únicamente
al cáncer. Muchas de las enfermedades comunes en los seres humanos podrían
deberse a diferencia genéticamente determinadas en la respuesta a los agentes
ambientales u susceptibilidades. Hay notificaciones de un posible aumento del
riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson debido a diferencias en la
desintoxicación de las neurotoxinas potenciales junto con un fenotipo de mal
metabolizador en el gen CYP2D6 del citocromo hepático P450. La capacidad de
detectar sistemáticamente los SPN en grandes cantidades de personas debería
permitir la identificación de los genes implicados en determinar la contribución
hereditaria de muchas enfermedades comunes. Además de identificar a los
individuos con un riesgo elevado de desarrollar una enfermedad común, esto
permitiría un mejor conocimiento de las rutas implicadas en la enfermedad,
sustentando las promesas de unirlas directamente a posibles intervenciones
terapéuticas para estos individuos. No es extraño que las principales compañías
internacionales/multinacionales farmacéuticas y biotecnológicas estén invirtiendo
fuertemente en estos proyectos. Aunque existe la perspectiva de reducir la
probabilidad de que los individuos desarrollen varias de las enfermedades comunes,
se plantean muchos problemas sociales y éticos cuando el conocimiento de la
variabilidad y de la susceptibilidad genética se traslada al orden público con
intereses comerciales creados. El perfil genético es un paso hacia la medicina
personalizada. Es una información que puede utilizarse para seleccionar el
tratamiento adecuado a la dosis correcta y para evitar reacciones adversas a los
fármacos.
7.- Definir farmacogenómica
medicamentos.
y
su
aplicación
en
la
respuesta
a

FARMACOGENÓMICA.- Describe la interacción entre los fármacos y el
genoma (es decir, la interacción entre la configuración genética de un
individuo y su respuesta a un fármaco). Es importante porque las reacciones
farmacológicas adversas son una causa principal de morbimortalidad. Es
probable que tenga también una importancia creciente en el futuro, sobre
todo como resultado del desarrollo de nuevos fármacos por la información
disponible a partir del Proyecto Genoma Humano. Además, estos desarrollos
ampliarán nuestro conocimiento sobre las diferencias heredadas que
ocasionan la susceptibilidad para las enfermedades comunes, que son
consecuencia de la interacción con las exposiciones ambientales u
ocupacionales, que se denomina ecogenética.

FARMACOGENÉTICA.- Estudio de las variaciones genéticamente
determinadas que se ponen de manifiesto únicamente por los efectos de los
fármacos. Se utiliza actualmente para describir la influencia de los genes en
la eficacia y en los efectos secundarios de los fármacos.
8.- Definir expresión génica.

Es el proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y
eucariotas transforman la información codificada en los ácidos nucleicos en
las proteínas necesarias para su desarrollo y funcionamiento.
111
9.- Distinguir las pruebas genómicas y sus aplicaciones: secuenciación
genómica, clonación, PCR, microarreglos, en la detección de mutaciones,
análisis de ligamento, diagnóstico clínico.

SECUENCIACIÓN GENÓMICA.- El genoma humano contiene grandes
secciones de DNA repetitivo que a menudo son técnicamente difíciles de
clonar y de secuenciar. Una pequeña parte está formada por secuencias o
genes expresados.

CLONACIÓN.- mitosis repetidas de una célula y que comparten una misma
información genética.

PCR.- (transcriptasa inversa, RT-PCR), uso de un cebador especial que
contiene un promotor y un iniciador de la traducción del mRNA (para la PCR)
para fabricar un cDNA.

MICROARREGLOS.- Una nueva manera de estudiar cómo interactúan entre
sí un gran número de genes y como las redes regulatorias de la célula
controlan enormes baterías de genes simultáneamente. Esta técnica crea las
micromatrices utilizando un computador para aplicar con alta precisión,
gotas minúsculas que contienen ADN de genes sobre un portaobjetos. Luego
las placas se hibridizan con ADN complementario marcado en forma
fluorescente o radiactiva y un computador mide la intensidad de cada punto
fluorescente o radioactivo. Con esto se puede saber que tanto de un
fragmento de ADN se encuentra presente y en ciertos tipos de
micromatrices también es un indicador de la actividad de un gen especifico.
10.- Fundamentar la importancia de las bases de datos genómicas y las
herramientas de la bioinformática.
La bioinformática ha sido esencial para el éxito global del Proyecto Genoma
Humano. Consiste en establecer dispositivos para la recogida, el
almacenamiento, la organización, la interpretación, el análisis y la
comunicación de los datos del proyecto que puedan ser ampliamente
compartidos por la comunidad científica en su totalidad. Para cualquier
implicado en algún aspecto del proyecto del genoma humano es esencial
tener un acceso rápido y sencillo a los datos/información que contiene. Esta
diseminación de la información se logró con el establecimiento de un gran
número de bases de datos electrónicas disponibles en Internet (apéndice).
Entre ellas están las bases de datos de secuencias de DNA y de proteínas
(por ejemplo: GenBank y EMBL), las bases de datos de los mapas genéticos
de los seres humanos (GBD, Genethon, CEPH, CHLC y Whitehead Insitute) y
de otras especies (Mouse Genoma Database y base de datos C. elegans), los
programas de análisis de ligamiento (por ejemplo; la página de Internet de
la Rockefeller University), los datos comentados del genoma (Ensembl and
UCSC Genome Bioinformatics) y el catálogo de las enfermedades
hereditarias en los seres humanos (Online Mendelian Inheritance in Man, u
OMIM). Estos avances en la bioinformática permiten actualmente la
112
posibilidad de identificar secuencias codificadoras y de determinar sus
posibles funciones por homología con los genes conocidos, llevando a la
perspectiva de identificar un nuevo gen sin la necesidad de ningún trabajo
experimental de laboratorio, lo que se ha denominado “clonación in silico”.
11.- Analizar las bases genómicas de enfermedades comunes: asma,
obesidad, hipertensión, diabetes, enfermedad cerebro-vascular.

ASMA.- El asma es una enfermedad compleja que está asociada con
hiperreactividad bronquial y atopía,

cuyo fenotipo ha sido difícil de definir clínicamente. A pesar de los grandes
avances en el tratamiento, el asma tiene una alta prevalencia, la cual ha ido
incrementándose en los últimos años en México. Una de las razones
principales del aumento en la prevalencia y morbilidad es la falta de
entendimiento de los mecanismos fundamentales que predisponen a un
individuo a desarrollar asma. La agregación de la patología en grupos
familiares ha hecho suponer la existencia de factores genéticos involucrados.
Sin embargo, identificar factores genéticos involucrados en la predisposición
del asma es una tarea sumamente difícil en una enfermedad compleja, ya
que el diagnóstico clínico es difícil, la expresión clínica es modulada por
factores ambientales y además no sigue un patrón de herencia mendeliano.
Actualmente, criterios basados en la historia clínica y estudios de laboratorio
permiten hacer un diagnóstico confiable de asma y diseñar estudios
genéticos más precisos. Los diversos estudios realizados en gemelos y en
familias con la patología han sugerido un patrón de herencia multifactorial,
cuya expresión puede ser modificada por múltiples factores ambientales e
individuales. Los estudios de "pares de hermanos" y los análisis de
ligamiento en familias asmáticas han permitido identificar varias regiones
cromosómicas ligadas con el fenotipo clínico, incluyendo a los cromosomas
5, 6, 7, 11 y 14. La búsqueda de genes mayores en estas regiones se ha
enfocado en los loci que están involucrados con la respuesta alérgica. Entre
estos genes destacan los que están ubicados en el cromosoma 5 y que
codifican para la IL-9 y la IL-13. El conocimiento de la interacción entre el
medio ambiente y los genes implicados en el desarrollo del asma permitirá
la identificación de individuos en riesgo de desarrollar asma y la
implementación de medidas de prevención hacia el asma.

OBESIDAD.- La obesidad es una enfermedad crónica multifactorial de gran
trascendencia socio-sanitaria y económica, la cual constituye un serio
problema de salud pública a nivel mundial. En México, el aumento en la
prevalencia de la obesidad en los últimos siete años ha sido alarmante, ya
que más del 70% de la población adulta padece sobrepeso u obesidad. En la
mayoría de los casos, la obesidad es el resultado de la interacción tanto de
factores genéticos como ambientales. Existen evidencias que sugieren que la
acumulación de grasa corporal tiene una base genética, no sólo para las
formas monogénicas de obesidad, sino también para la obesidad poligénica
común. En esta revisión se describen los principales genes asociados a la
obesidad humana, con mayor énfasis en aquellos genes recientemente
identificados a través del escrutinio completo del genoma, y cuya
participación en la obesidad está aún en discusión. De igual manera, se
muestran hallazgos recientes sobre la genética de la obesidad en la
población mexicana. El conocimiento de las bases genéticas y moleculares
113


que predisponen al desarrollo de esta patología, podrían contribuir al
impulso de acciones preventivas y terapéuticas aplicables en los programas
de salud pública para disminuir la prevalencia de la obesidad.
HIPERTENSIÓN.- La hipertensión arterial es poligénica y multifactorial ya
que resulta de la interacción del medio ambiente con un conjunto de genes
que confieren riesgo y/o protección. A pesar de lo expuesto, hoy se sabe
que en la hipertensión arterial un 1 a 2% de los casos se explican por
formas de transmisión mendeliana simple, como el aldosteronismo
remediable por glucocorticoides, el síndrome de exceso aparente de
mineralocorticoides y el síndrome de Liddle, en los cuales el mecanismo
común es un aumento de la reabsorción de sodio renal. Por lo tanto se
podría especular que en la vasta mayoría de los casos, variantes muy
prevalentes pero poco penetrantes de ciertos genes podrían conferir
susceptibilidad o protección para la afección y que en este grupo de genes
se encontrarían los genes "candidatos" que codifican para sustancias muy
relacionadas a la función cardiovascular y el balance electrolítico. Entre ellos
podemos ubicar aquellos que codifican a los componentes del sistema
renina-angiotensina. Actualmente se conocen varios polimorfismos muy
prevalentes de estos genes. En el caso del gen de la ACE, el polimorfismo
más estudiado corresponde a la inserción/deleción (I/D) de un fragmento de
287 bp en el intrón 16. Aunque no esté asociado a hipertensión, el alelo D
conferiría riesgo para sufrir insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular
izquierda. En el gen del angiotensinógeno, se conocen muchas variantes
pero fundamentalmente dos han sido asociadas a hipertensión arterial,
aquellas que presentan metionina o treonina (M/T) en los codones 174 o
235. Las variantes 235T y 174M serían más prevalentes en hipertensos que
en normotensos y, como demostramos en población argentina
correlacionarían positivamente con los niveles de presión arterial tanto
sistólica como diastólica de adultos y adolescentes, ya sea tomadas en
consultorio o mediante monitoreo ambulatorio de 24 hs. Por lo tanto, los
individuos que portan estos alelos poseen un riesgo relativo mayor de sufrir
hipertensión que aquellos que no los portan. La posible asociación de la
hipertensión con las variantes moleculares del receptor de la angiotensina II
del tipo I que media casi todas los efectos del polipéptido aún está por
definirse. En conclusión, el análisis de los defectos genéticos que conllevan a
ciertas enfermedades cardiovasculares hoy es posible aunque muy complejo,
ya que los genes y el número de variantes de cada gen asociado a cada una
de estas afecciones crece diariamente. De hecho pueden contabilizarse más
de 150 genes candidatos con 5 a 10 variantes muy frecuentes
(polimorfismos de nucleótido único o SNPs) cada uno. Sin embargo, se
espera que el desarrollo de técnicas automáticas de secuenciación, la
búsqueda de mutaciones mediante matrices de ADN y nuevas formas de
análisis nos den parte de la solución a este problema. La caracterización de
la base genética que produce o predispone a estas enfermedades podría
tener claros beneficios en términos de definir medidas preventivas en
individuos en riesgo y/o una terapéutica más racional una vez que la
enfermedad está establecida.
DIABETES.-Diabetes
tipo
1
En la mayor parte de casos de diabetes tipo 1, el paciente debe heredar
factores de riesgo de ambos padres. Se cree que estos factores de riesgo
deben ser más comunes en la raza blanca, ya que los caucásicos tienen la
tasa más elevada de diabetes tipo 1. Puesto que la mayoría de personas que
están en riesgo de padecer diabetes, no la padece, los investigadores
estudian qué factores del medio ambiente la desencadenan en unas
personas
y
en
otras
no.
Uno de los desencadenantes parece estar relacionado con el tiempo frío. La
diabetes tipo 1 aparece más frecuentemente en invierno que en verano y es
114

más frecuente en lugares con climas fríos. Otro desencadenante parece ser
los virus. Quizá un virus que tiene solo efectos leves en la mayoría de
personas,
desencadena
una
diabetes
tipo
1
en
otras.
La dieta en los primeros meses de vida también parece desempeñar un
papel. La diabetes tipo 1 es menos frecuente en personas que han sido
amamantadas con lecha materna y en los que los alimentos sólidos han sido
introducidos
a
una
edad
mayor.
En muchas personas, el desarrollo de diabetes tipo 1 parece tardar varios
años. Estudios que han seguido a familiares de personas con diabetes tipo 1
han mostrado que la mayoría de estos, que posteriormente padecieron
diabetes, tenían ciertos autoanticuerpos en su sangre varios años antes. Los
autoanticuerpos son proteínas del sistema inmunitario de defensa que en
lugar de destruir bacterias y virus, atacan por error a tejidos del propio
organismo.
Diabetes
tipo
2
La diabetes tipo 2 tiene una base genética más potente que la diabetes tipo
1, pero también depende más de los factores ambientales. La historia
familiar de diabetes tipo 2 es uno de los principales factores de riesgo para
desarrollar la enfermedad, pero solo entre los que viven en los países
occidentales
desarrollados.
Los norteamericanos y los europeos comen mucha grasa y pocos hidratos de
carbono y fibra, y hacen poco ejercicio. La diabetes tipo 2 es más frecuente
en personas con estos hábitos. Hay grupos étnicos con mayor riesgo de:
africano-americanos, mexicano-americanos e indios Pima. Por el contrario,
las personas que viven en áreas no accidentalizadas no suelen tener
diabetes
tipo
2,
independientemente
de
su
riesgo
genético.
La obesidad es un potente factor de riesgo para la diabetes tipo2. la
obesidad es de mayor riesgo para la gente más joven y para los que son
obesos
desde
hace
años.
La diabetes gestacional es como un rompecabezas. Las mujeres que han
desarrollado diabetes durante su embarazo tienen más probabilidades de
tener una historia familiar de diabetes, especialmente en su rama materna.
Pero, como en otras formas de diabetes, los factores no genéticos
desempañan un papel. Las madres de más edad y las obesas tienen mayor
probabilidad de padecer diabetes gestacional.
ENFERMEDAD CEREBRO-VASCULAR.- La patología de base de las ECV es
la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por la
acumulación de lípidos, células inflamatorias y tejido fibroso en las arterias.
Su etiología es multifactorial y compleja, interviniendo tanto factores
ambientales como genéticos. Estos factores de riesgo suelen presentarse
asociados entre sí, potenciando el riesgo cardiovascular. Los factores de
riesgo ambientales suelen ser modificables, lo cual permite prevenir el
desarrollo de la ECV. Entre ellos, los tres más importantes son el colesterol
elevado, la hipertensión arterial y el tabaquismo. No obstante, debemos
también considerar factores como la obesidad, el sedentarismo y la diabetes
mellitus.
Asimismo, existen otros factores de riesgo que no son
modificables, como la edad, el sexo y la base genética.
115
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 19 Recursos terapéuticos en genética I.
Competencia intermedia.- evaluar las opciones y analizar las perspectivas
de tratamiento de las enfermedades genéticas a fin de identificar los
recursos terapéuticos que permitan el menor deterioro de los pacientes
con padecimientos genéticos.
Criterios de desempeño.1.- Definir terapia génica. Justificar las alternativas de tratamiento para
enfermedades multifactoriales y monogénicas.
TERAPIA GÉNICA.- Método que se usa para introducir DNA exógeno dentro
de una célula con la finalidad de producir un cambio transitorio o estable
dentro de ellas y de esa manera modificar su función.

TRANSFECCIÓN.- Se refiere a la transferencia de material genético in
Vitro.

La terapia génica sólo se hace en células somáticas.

OBJETIVOS DE LA TERAPIA GÉNICA.o
Incrementar la producción de un producto.
o
Estudiar el efecto de un producto particular sobre la función y
metabolismo celular.
o
Regular la producción de la célula.
o
Curación definitva de las enfermedades asociadas con la carencia
de…
2.- Analizar los factores de éxito y fracaso en la terapia de enfermedades
genéticas: genes no identificados, diagnóstico prenatal, severidad del
fenotipo, necesidad de evaluación a largo plazo, heterogeneidad genética.
La inserción por terapia génica no «cura» las enfermedades
Mendelianas monogénicas dominantes, pues para producir el
fenotipo enfermo basta la existencia de un alelo enfermo que
el paciente ya tiene. No hay terapia génica concebible para las
enfermedades genéticas poligénicas, multifactoriales o de
interacciones complejas. Las enfermedades dominantes sólo
podrían curarse eficientemente si se cambiara el «gen
dominante» que produce la patología y que habitualmente se
da en un genotipo heterocigoto (con el alelo normal). La
inserción génica puede tener complicaciones como reacciones
alérgicas o autoinmunes, inducción de cáncer e interferencia
con otras funciones génicas.
116

La heterogeneidad genética en donde las mutaciones en genes
localizados en diferentes cromosomas producen expresión
similar es una barrera para el uso de la terapia génica, ya que
el objetivo esperado de esta es la sustitución de un gen, el
cual al no tener una localización exacta en todos los fenotipos
causa el fracaso de la terapia
3.- Analizar las estrategias terapéuticas de acuerdo a los niveles de
intervención: mutación genética, mutación de RNAm, proteína mutante.
Disfunción metabólica, fenotipo clínico, familia.
Mutación genética.- Modificación del fenotipo somático (transplantes,
transferencia génica).

Mutación de RNAm.- Modulación farmacológica de la expresión génica.

Proteína mutante.- Control de la actividad enzimática (incremento o
sustitución proteíca).

Disfunción metabólica.- Reemplazo del producto final. Limitación de
sustratos tóxicos.

Fenotipo clínico.- Manejo médico-quirúrgico.

Familia.-
4.- Fundamentar los recursos terapéuticos de los trastornos metabólicos:
restricción dietética, terapia substitutiva, diversificación o uso de vías
alternas, inhibición, depleción, aumento de la función de la proteína
mutante, substitución proteíca.




Estrategias generales.o
Entrega de genes ex vivo.
o
Entrega de genes in vivo.
Físicos.o
Electroporación.
o
Disparo de partículas.
o
Microinyecciones.
Químicos.o
Coprecipitación con fosfato de calcio.
o
Precipitación con dietil-amino-etil-dextran.
o
Liposomas.
Biológicos.o
Retrovirus.
117

o
Adenovirus.
o
Herpes virus.
o
Adenovirus relacionados.
o
Receptores.
o
Nucleótidos antisentido.
o
Cromosomas artificiales.
Riesgos de las estrategias.o
Mutagénesis.
o
Infección por virus recombinante.
o
Choque tóxico por viremia.
o
Transferencia de material génico exógeno no viral.
o
Contaminación con otros virus u otros organismos deletéreos.
o
Contaminación del genoma humano.
o
Alteraciones ecológicas.
5.- Fundamentar la terapia de reemplazo enzimático en las enfermedades
por
almacenamiento
lisosomal:
enfermedad
de
Gaucher
y
mucopolisacaridosis.


TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO.o
Su fundamento proviene de la observación que muchas enzimas
lisosomales pueden ser secretadas y después reabsorbidas por
lisosomas en tejidos a distancia y pueden transferirse a células
vecinas por contacto celular directo.
o
La absorción se realiza fundamentalmente a través del receptor
manosa 6 fosfato.
o
Con sólo un 1-5% de la actividad intracelular normal pueden
corregirse los defectos metabólicos en las células con deficiencia
enzimática.
Enfermedad de Gaucher.o
Defecto.- deficiencia de glucocerebrosidasa.
o
Tratamiento con preparados de enzimas y proteínas de betaglucosidasa.
Mucopolisacaridosis.-
118
o
Defecto.- en la mucolpolisacaridosis VII deficiencia de betaglucoronidasa. En general en las mucopolisacaridosis el defecto es el
acumulo de proteoglicanos.
o
Tratamiento.- transplante de médula ósea.
119
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 20 Recursos terapéuticos en genética II
Competencia intermedia.- Evaluar las opciones y analizar las perspectivas
de tratamiento de las enfermedades genéticas a fin de identificar los
recursos terapéuticos que permitan el menor deterioro de los pacientes
con padecimientos genéticos.
Criterios de desempeño.1.- Comparar modulación de la expresión génica, modificación del genoma
somático y terapia génica.
MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA.- incrementar la expresión de
un gen normal que compense el efecto de la mutación en otro locus

MODIFICACIÓN DEL GENOMA SOMÁTICO.- se usa en trasplantes donde
la celula transplantada tiene el fenotipo del donante.

TERAPIA GÉNICA.- Es la introducción deliberada de material genético en
células somáticas humanas con fines terapéuticos, profilácticos o
diagnósticos. Incluye técnicas para administrar ácidos nucleicos sintéticos o
recombinantes en seres humanos; vectores biológicos genéticamente
modificados (como los virus o plásmidos), células madre (stem cells)
genéticamente modificadas, virus oncolíticos, ácidos nucléicos asociados a
vehículos, ácidos nucleicos desnudos, técnicas antisentido (por ejemplo;
vacunas génicas), técnicas de DNA o de RNA como la interferencia en el
RNA, y xenotrasplante de células animales (pero no de órganos sólidos).
2.- Fundamentar la aplicación y desuso de los métodos de transferencia de
genes en: cáncer, inmunodeficiencia severa combinada y deficiencia de
adenosin desaminasa.
Cáncer.o
Aporte de genes supresores de tumor.- se ha propuesto que la
introducción dirigida de genes supresores de tumor reconocidos,
como Tp53, en las células cancerosas podría ocasionar el control de
su crecimiento. Se precisan conocimientos más detallados de la
biología del cáncer para poder llevar a cabo este enfoque de manera
fiable y segura.
o
Introducción de genes que lesionan selectivamente a las
células cancerosas.- se ha propuesto como método de terapia
génica en el cáncer la introducción del gen del factor necrosis
tumoral en los linfocitos que infiltran el tumor, que después pueden
restituirse al paciente. Más recientemente se ha propuesto la
introducción de lo que sea denominado genes condicionales tóxicos o
suicidas en las células cancerosas. Un ejemplo es el gen de la
timidincinasa del virus del herpes simple, que permite el metabolismo
del fármaco ganciclovir por las cinasas celulares para producir la
forma trifosfatada que inhibe a la polimerasa de DNA, lo cual da
120
como resultado la muerte de las células cancerosas y de las células
circundantes por un efecto “inespecífico” (bystander). También se ha
propuesto que los genes “antiangiógenos” podrían utilizarse para
alterar el riesgo sanguíneo de los tumores. Un ejemplo es la
inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF
angiógeno).


Inmunodeficiencia severa combinada.- es un síndrome raro de diversas
causas genéticas en las que existe ausencia combinada de linfocitos T y B.
en algunos casos existe también la ausencia de las funciones del linfocito
asesino natural (NK, natural Killer). Se han identificado 5 tipos:
o
Deficiencia de la cadena gamma común de los linfocitos T receptores
para factores de crecimiento.
o
Deficiencia de cinasa Janus 3.
o
Deficiencia de la cadena alfa del receptor IL-7.
o
Deficiencia de adenosin desaminasa.
o
Deficiencia de genes activadores de recombinasa.
Deficiencia de adenosin desaminasa.- una de las primeras
enfermedades en las que se ha intentado la terapia génica en el ser humano
es el trastorno de inmudeficiencia hereditaria causado por una deficiencia de
adenosina desaminasa (ADA). El tratamiento convencional más satisfactorio
de la deficiencia de ADA es el trasplante de médula ósea, pero cuando o se
dispone de un donante compatible, a los pacientes se les puede tratar con
ADA conjugada con polietilenglicol. En 1990 el primer ensayo sobre terapia
génica incorporó a diez pacientes con SCID por deficiencia de ADA. Si bien
no se comunicaron efectos adversos, ninguno de los pacientes se “alivio”,
probablemente por la escasa eficiencia de la transferencia del gen por le
vector retrovírico. Si bien se ha demostrado que los linfocitos T transducidos
persisten más de 10 años y todavía expresan ADA transgénica, el efecto
terapéutico de la terapia génica sigue siendo difícil de valorar en virtud del
tratamiento concomitante con ADA bovina conjugada con ADA-PEG conlleva
una importante ventaja selectiva para los linfocitos T de gen corregido que
se acompañaba de la restauración de las funciones de los linfocitos T y las
respuestas en la producción de anticuerpos a antígenos, pero de una
corrección incompleta del defecto metabólico. Más recientemente, mejoras
en el protocolo de transferencia de genes en células CD34+ de la médula
ósea en combinación con la quimioterapia a dosis baja dio por resultado el
implante estable del injerto, le restablecimiento de las funciones
inmunitarias, la corrección del defecto metabólico de ADA y una utilidad
clínica demostrada, sin la administración de ADA-PEG.
3.- Definir clonación y diferenciar entre clonación de genes y clonación
celular y entre clonación terapéutica y clonación reproductiva.

Clonación.- Proceso por el que se consiguen copias idénticas de un
organismo, célula o molécula ya desarrollado de forma asexual.
121

Clonación de genes.- Es una técnica mediante la cual se selecciona un
gen que nos interesa por alguna razón, generalmente porque codifica alguna
proteína de interés para el hombre, se introduce en una célula sencilla,
generalmente bacteriana, o de algún protista sencillo como las levaduras, y
se hace que esa célula se divida muchas veces y que fabrique la proteína
que nos interesa; luego se purifica la proteína y se puede distribuir para su
uso.

Clonación
celular.Clonación
celular
Clonar una célula consiste en formar un grupo de ellas a partir de una sola.
En el caso de organismos unicelulares como bacterias y levaduras, este
proceso es muy sencillo, y sólo requiere la inoculación de los productos
adecuados. Sin embargo, en el caso de cultivos de células en organismos
multicelulares, la clonación de las células es una tarea difícil, ya que estas
células necesitan unas condiciones del medio muy específicas.
Una técnica útil de cultivo de tejido utilizada para clonar distintos linajes de
células
es
el
uso
de
aros
de
clonación
(cilindros).
De acuerdo con esta técnica, una agrupación de células unicelulares que han
sido expuestas a un agente mutagénico o a un medicamento utilizado para
propiciar la selección se ponen en una alta dilución para crear colonias
aisladas; cada una proviniendo de una sola célula potencialmente y
clónicamentediferenciada. En una primera etapa de crecimiento, cuando las
colonias tienen sólo unas pocas células; se sumergen aros estériles de
poliestireno en grasa, y se ponen sobre una colonia individual junto con una
pequeña
cantidad
de
tripsina.
Las células que se clonan, se recolectan dentro del aro y se llevan a un
nuevo contenedor para que continúe su crecimiento.

Clonación reproductiva.- Tiene como objetivo obtener individuos adultos.
Se presenta como una moderna técnica de reproducción asexuada asistida.
4.- Analizar los principios básicos de la terapia de reemplazo celular: célula
totipotencial, pluripotencial, multipotencial, unipotencial, plasticidad,
transdiferenciación y fisión celular.
Células madre.- células precursoras capaces de renovarse a sí mismas.

Células totipoteciales.- células capaces de diferenciarse
células posibles, incluso en membranas extraembrionarias.

Células pluripotenciales.- masa celular interna. No trofoblasto.

Células multipotenciales.- forman capas germinativas, no embrión.

Células unipotenciales.- o progenitoras. Células con la habilidad de
desarrollar una sola línea de tipo de células.

Plasticidad.- es la capacidad de diferenciación que tienen las células
madre. Primero se pensaba que una célula podía diferenciarse en otra y no
volver a su estado original, sin embargo las evidencias experimentales
demuestran que si son capaces de hacerlo. Esto se debe a que la
diferenciación no es un proceso irreversible mediado por ejemplo con
en todas las
122
elecciones o reordenaciones génicas, sino que es reversible y se produce
gracias silenciamientos epigenéticos o activación de genes silenciados.

Transdiferenciación.- tiene lugar cuando una célula que no es célula
madre se transforma en otro tipo diferente de célula, o cuando una célula
madre ya diferenciada crea células fuera de su ruta de diferenciación ya
establecida. Es un tipo de metaplasia que incluye todos los cambios en el
destino de una célula incluyendo la interconversión de células madre.

Fisión celular.- es una de las tres formas de división celular, relativamente
simple; se denomina también fisión binaria, los organismos como las
bacterias tienen un solo cromosoma. Al inicio del proceso de la fisión binaria,
la molécula de ADN del cromosoma de la célula se replica, produciendo dos
copias del cromosoma. Un aspecto clave de la reproducción celular de las
bacterias es asegurarse de que cada célula hija recibe una copia del
cromosoma. Citocinesis es la separación física de las dos células hijas
nuevas.
5.- Comparar las fuentes de células madre: médula ósea, cordón umbilical
y otros tejidos y las indicaciones de su uso en las diferentes enfermedades
genéticas: neurodegenerativas, inmunodeficiencias y hepáticas.
Células madre.- células que tienen la capacidad de autorrenovarse
mediante divisiones mitóticas o bien de continuar la vía de diferenciación
para la que está programada y, por lo tanto, producir células de uno o más
tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados en función de su
grado de multipotencialidad.

Células madres embrionarias.- son aquellas que forman parte de la masa
celular de un embrión de 4-5 días de edad y tienen la capacidad de formar
todos los tipos celulares de un organismo adulto.

Células madres adulto.- son células no diferenciadas que se encuentran
en tejidos y órganos adulto y que poseen la capacidad de diferenciarse para
dar lugar a células adultas del tejido en el que se encuentran, por lo tanto se
consideran células multipotenciales. En el individuo adulto se conocen hasta
ahora alrededor de 20 tipos distintos de células madre, que son las
encargadas de regenerar tejidos en continuo desgaste (como la piel y la
sangre) o dañados (como el hígado). Su capacidad es mas limitada para
generara células especializadas.

Célula madre de médula ósea.- las células madre hematopoyéticas de la
medula ósea (encargadas de la formación de la sangre) son las más
conocidas y empleadas en la clínica desde hace tiempo.

Células madres de cordón umbilical.- al ser inmunológicamente
inmaduras son más proliferas, no tienen el mismo proceso de
envejecimiento, ni exposición a agentes infecciosos externos. Son 100%
compatibles con el dueño de ellas y altamente compatibles con los padres y
hermanos del dueño.
123

Células madre en otros tejidos.- células madre fetales, aparecen en los
órganos y tejidos fetales como hígado, sangre y pulmón y poseen
características similares a sus homólogas en tejidos adultos, aunque parecen
mostrar mayor capacidad de expansión y diferenciación. Su procedencia no
ésta del todo clara. En el tejido adiposo se han encontrado también células
madre denominadas mesenquimal que pueden diferenciarse en numerosos
tipos de células de los tres derivados embrionarios (musculares, vasculares,
nerviosas, etc)

Tratamientos con las células madre.o
La mayoría se encuentran en estado experimental.
o
El uso de las células madre adulto, implica menos riesgos de rechazo
y también menos problemas éticos y legales.
124
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
Unidad No. 21 Genética de poblaciones.
Competencia intermedia.- fundamentar la utilidad de programas de
tamizaje poblacional basados en la epidemiología de los padecimientos
genéticos.
Criterios de desempeño.1.- Analizar el origen de la variabilidad genética.
Se refiere a la variación en el material genético de una población o especie,
e incluye los genomas nucleares, mitocondrial y ribosomal, además de los
genomas de otros orgánelos. La variabilidad genética nueva puede estar
causada por mutaciones, recombinaciones y alteraciones en el cariotipo (el
número, forma, tamaño, y ordenación interna de los cromosomas). Los
procesos que afectan la variabilidad genética son la selección natural y la
deriva genética.
2.- Analizar la epidemiología de las enfermedades genéticas en México y en
diferentes poblaciones: judíos Ashkenazi, africanos y caucásicos.
La epidemiologia de los judíos Ashkenazi indica de acuerdo a su ADN
mitocondrial que provienen de solo cuatro mujeres en Europa, por lo tanto y
por la consanguineidad los hace mas propensos a sufir de ciertas
enfermedades como lo son Síndrome de Bloom, Enfermedad de Canavan,
Fibrosis quística, Disautonomía familiar o síndrome de Riley-Day, Anemia de
Fanconi, Enfermedad de Gaucher, Distonía de torsión idiopática (DTI)
Distonía generalizada, Mucolipidosis IV, Enfermedad de Niemann-Pick y
Enfermedad de Tay-Sachs, las enfermedades genéticas en africanos mas
comunes son la talasemia, la drepanocitoscis o anemia falciforme, en
caucásicos la fibrosis quística
3.- Analizar las causas de mutación.
Mutación somática y mutación de la línea germial.- la mutación
somática es la que afecta a las células somáticas del individuo. Como
consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares
diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula ha sufrido una
mutación, todas las células que deriven de ella, heredarán la mutación
(herencia celular). Las mutaciones de la línea germinal son las que afectan a
las células productoras de gametos apareciendo de este modo, gametos con
mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación y
tiene mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.

Tipos de mutación según su consecuencias.-
125

o
Mutaciones morfológicas.- afectan a la morfología del individuo, a
su distribución corporal. Suele producir malformaciones.
o
Mutaciones letales y deletéreas.- son las que afectan la
supervivencia de los individuos, ocasionándoles la muerte antes de la
madurez sexual. Cuando la mutación no produce la muerte, sino una
disminución en la capacidad del individuo para sobrevivir y/o
reproducirse, se dice que la mutación es deletérea. Este tipo de
mutaciones suelen producirse en cambios inesperados en genes que
son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo.
En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, solo se
manifiestan en homocigosis o bien en hemicigosis para aquellos
genes ligados al cromosoma X en humanos.
o
Mutaciones condicionales.- son aquellas que se presentan en el
fenotipo mutante en determinadas condiciones ambientales
(condiciones restrictivas), mostrando la característica silvestre en las
demás condiciones del medio ambiente (condiciones permisivas).
o
Mutaciones bioquímicas o nutritivas.- son los cambios que
generan una pérdida o un cambio de alguna función bioquímica
como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima.
o
Mutaciones de pérdida de función.- suelen determinar que la
función de un gen no lleven a cabo bien su función, por lo que
desaparece la función del organismo que la presenta. Suelen ser
recesivas.
o
Mutaciones de ganancia de función.- cuando ocurre un cambio de
ADN, lo más normal es que corrompa algún proceso normal del ser
vivo. Sin embargo, existen raras excepciones donde una mutación
puede producir una nueva función del gen, generando un fenotipo
nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un
gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución.
Tipos de mutación según el mecanismo causal.o
Según el mecanismo que haya provocado el cambio en el material
genético, se suele hablar de tres tipos de mutaciones, mutaciones
cariotípicas o genómicas, mutaciones cromosómicas y
mutaciones génicas o moleculares.
o
Mutaciones cariotípicas o genómicas.- son las mutaciones que
afectan al número de cromosomas o todo el complemento
cromosómico (todo el genoma).

Poliploidía.- aumento del número normal de juegos de
cromosomas. Los seres pueden ser autopoliploides si todos los
juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides si
proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos
especies.
126
o

Haploidía.- provocan la disminución en el número de juegos
de cromosomas.

Aneuploidía.- mutaciones que afectan solo a un número de
ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar
al juego completo. Pueden ser monosomías, trisomías,
tetrasomías, etc. Cuando en lugar de dos ejemplares de cada
tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o dos
o cuatro, etc.
Mutaciones cromosómicas.- son modificaciones en el número total
de cromosomas, la duplicación o supresión de genes o de segmentos
de un cromosoma y la reordenación del material genético dentro o
entre cromosomas. Las alteraciones de la dotación diploide de
cromosomas se denominan aberraciones cromosómicas o mutaciones
cromosómicas. Hay tres tipo de mutaciones cromosómicas:

Reordenamientos cromosómicos.- implican cambios en la
estructura de los cromosomas (duplicación, delección,
inversión y traslocación)

Aneuploidías.- supone un aumento o disminución en el
número de cromosomas.

Poliploidía.cromosomas.
presencia
de
conjuntos
adicionales
de
o
Mutaciones génicas o moleculares.- alteran la secuencia de
nucleótidos del ADN. Pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en
las proteínas resultantes (mutaciones no sinónimas). Un cambio en
un solo aminoácido puede no ser importante si es conservatorio y
ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las
denominadas mutaciones sinónimas o “mutaciones silenciosas” en las
que la mutación altera la base situada en la tercera posición del
codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la
redundancia del código genético. El aminoácido insertado será el
mismo que antes de la mutación. En el caso de las mutaciones
neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas
propiedades fisicoquímicas similares. También pueden considerarse
neutras aquellas mutaciones que afectan una zona del genoma sin
función aparente, como las repeticiones en tándem o dispersas, las
zonas intergénicas y los intrones. La mutación génica o puntual,
puede tener consecuencias fatales.
o
Bases moleculares de las mutaciones génicas.
Mutación por sustitución de bases.se produce al
cambiar de posición un par de bases por otro:

Mutaciones
transicionales.o
simplemente
transiciones, cuando un par de bases es sustituido por
una alternativa del mismo tipo.
127



Mutaciones transversionales.- o transversiones,
cuando un par de bases es sustituida por otra del otro
tipo.
Mutaciones de corrimiento estructural.- cuando se
añaden o se quitan pares de nucleótidos alterándose la
longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un
número que no sea múltiplo de tres (es decir, si no se trata de
un número exacto de codones), las consecuencias son
especialmente graves, porque a partir de ese punto y no sólo
en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos:

Mutación de pérdida o delección de nucleótidos,
en la secuencia de nucleótidos se pierde uno y la
cadena se acorta en una unidad.

Mutación por inserción de nucleótidos, dentro de
la secuencia del ADN se introducen nucleótidos
adicionales, interpuestos entre los que ya había
alargándose la cadena.
Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing).las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también
pueden surgir por mutaciones que interfieren con el Splicing
del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrón en un
gen están definidos por secuencias conservadoras de ADN. Si
un nucleótido muta en una de las posiciones altamente
conservada, el sitio no funcionara más, con las consecuencias
predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada.
4.- Definir probabilidad y heredabilidad.
Probabilidad.- Proporción de veces en que aparece un resultado en una
serie amplia de sucesos.

Heredabilidad.- Proporción de la variación total de un carácter atribuible a
la genética en vez de a los factores ambientales.
5.- Calcular la tasa de mutación en diferentes condiciones genéticas y
relacionarlo con probabilidad y heredabilidad.6.- Analizar los supuestos para la ley de Hardy-Weinberg, evolución,
mutación, deriva genética, efecto fundador.
Ley de Hardy-Weinberg.- La relación entre las frecuencias alélias y las
genotípicas fue establecida de forma independientemente por Godfrey Hardy
y Wilheim Weinberg y se denomina la ley de Hardy-Weinberg. Podemos
emplear esta ley para calcular las frecuencias alélicas y genotípicas cuando
no es posible distinguir los homocigotos dominantes de los heterocigotos.
Éste suele ser el caso de las enfermedades recesivas como la fibrosis
quística. La ley de Hardy-Weinberg establece que la frecuencia de aa debería
ser q2. Para la fibrosis quística en la población de raza blanca q2=1/2500 (la
prevalecía de la enfermedad entre los recién nacidos). Para calcular q,
128
hallamos la raiz cuadrada a ambos lados de la ecuación q=√1/2500 =
1/50= 0.02. Dado que p + q= 1 , p= 0.98 , podemos calcular la frecuencia
de los genotipos de AA y Aa. Este último genotipo, que representa a los
heterocigotos portadores del alelo de la enfermedad, tiene especial interés.
Dado que p está próximo a 1, podemos simplificar el cálculo redondeando p
hasta 1; sin una pérdida significativa de precisión. Encontramos entonces
que 2pq = 2q = 2/50 = 1/25 . Esto quiere decir que mientras la incidencia
de homocigotos afectados sólo es de 1/2500 , los portadores heterocigotos
de los genes de la enfermedad son mucho mas frecuentes, 1 de cada 25
individuos.

Equilibrio de Hardy-Weinberg.- mantenimiento de las secuencias de
alelos en una población con apareamiento aleatorio y ausencia de selección.

Fórmula de Hardy-Weinberg.- ecuación binomial simple de la población
genética que puede utilizarse para determinar la frecuencia de los distintos
genotipos de uno de los fenotipos.

Principio de Hardy-Weinberg.- las proporciones relativas de los distintos
genotipos permanecen constantes de una generación a la otra.

Evolución.- proceso de cambio continuo y progresivo de un órgano u
organismo por el cual se hace cada vez más complejo por diferenciación de
sus partes.

Mutación.- cambio en el material genético ya sea de un gen único o en el
número o estructura de los cromosomas. La mutación que ocurre en los
gametos es hereditaria; la mutación en las células somáticas no es
hereditaria.

Deriva genética.- es una fuerza evolutiva que actúa junto con la selección
natural cambiando las características de las especies en el tiempo.

Efecto fundador.- ciertos trastornos genéticos pueden ser relativamente
habituales en poblaciones particulares a través de todos los individuos que
descienden de un
número relativamente
pequeño de antepasados,o
algunos de los cuales tenía un trastorno particular.
7.- Fundamentar el uso de la ley de Hardy-Weinberg para calcular la
frecuencia de los genes en la población, teniendo como ejemplo el sistema
ABO.8.- Evaluar los principios y utilidad del tamizaje poblacional.El tamizaje poblacional se define como el uso de una prueba sencilla en una
población saludable, para identificar a aquellos individuos que tienen alguna
patología, pero que todavía no presentan síntomas. Garantiza acceso a toda la
población y el seguimiento al paciente. Ayuda a la detección e intervención
temprana de las enfermedades, detecta personas en riesgo y se puede confirmar la
enfermedad antes de que aparezcan los síntomas para comenzar el tratamiento.
Los principios son: Las muestras se pasan por una máquina que las pica y extrae
una ruedita de 3,2 milímetros de diámetro para enviarla al laboratorio, después
129
analizan todas las muestras de sangre, un espectrómetro de masas analiza las
muestras. Sirve para diagnosticar muchas enfermedades

Checar el siguiente link:
o
http://www.uacj.mx/ICB/RedCIB/MaterialesDidacticos/Monografas/Pr
uebas%20de%20Tamiz.pdf
130
Autor: José Regino Ríos Gutiérrez.
PREGUNTAS TIPO TEST
Capítulo 2.- Bases celular y molecular de la herencia.
1.- Sustituciones de bases.a. Pueden dar lugar a mutaciones terminadoras.
Verdadera. Cuando un codón de terminación sustituye a un aminoácido.
b. Pueden afectar al proceso de corte y empalme (splicing)
Verdadera. Por ejemplo, por mutación de los sitios de corte y empalme
(splicing) conservados del donante y del aceptante.
c. Son siempre patogénicas.
Falsa. Las mutaciones o sustitución silentes en las regiones no codificadoras
pueden que no sean patogénicas.
d. Pueden afectar a la expresión del gen.
Verdadera. Por ejemplo las mutaciones en el promotor pueden afectar a la
unión de los factores de trasncripción.
e. Ocasionan mutaciones del marco de lectura.
Falsa. Los cambios en los marcos de lectura están causados por la inserción o la
delección de nucleótidos.
2.- Transcripción.a. Describe la producción de polipéptidos a partir de la plantilla de
mRNA.
Falsa. Durante la transcripción, el mRNA se produce a partir de la platilla de
DNA.
b. Se produce en el núcleo.
Verdadera. El producto de mRNA se transloca después al citoplasma.
c. Produce un mRNA monocatenario utilizando la hebra de DNA
antisentido como plantilla.
Verdadera. El mRNA es complementario a la hebra antisentido.
d. Está regulada por los factores de transcripción que se unen en la UTR
en 3´.
Falsa. Los factores de transcripción se unen a las secuencias reguladoras en el
promotor.
e. Precede al encaperuzamiento en 5´y a la poliadenilación.
131
Verdadera. La adición de la caperuza en 5´y la cola poli (A) en 3´facilitan el
trasnporte al citoplasma.
3.- Están directamente implicados en la reparación del DNA.a. Glucosilasas.
Verdadera. La MYH DNA glucosilasa stá implicada en la reparación por escisión
base.
b. DNA polimerasas.
Verdadera. Incorporan las bases correctas.
c. Ligasas.
Verdadera. Sellan las brechas después de la escisión de la base anómala y
corrigen la inserción de la base.
d. Corte y empalme.
Falsa. El proceso de corte y empalme (splicing) elimina los intrones durante la
producción de la base.
e. Ribosomas.
Falsa. Los ribosomas están implicados en la traducción.
4.- Durante la replicación del DNA.a. La helicasa del DNA separa al DNA bicantenario.
Verdadera. Desenrrolla la hélice del DNA.
b. El DNA se sintetiza en una dirección.
Falsa. La replicación se produce en ambas direcciones.
c. Se sintetizan los fragmentos de Okazaki.
Verdadera. Estos fragmentos están unidos por la DNA ligasa para formar la
hebra retardada.
d. El DNA se sintetiza de forma conservadora.
Falsa. La replicación del DNA es semiconservadora ya que sólo una de las
hebras se sintetiza de nuevo.
e. El uracilo se inserta para emparejarse con la adenina.
Falsa. El uracilo se incorpora en el mRNA, la timina en el DNA.
Capítulo 3: cromosomas y división celular.1.- La meiosis se diferencia de la mitosis de las siguientes formas.a. Las células hijas son haploides, no diploides.
132
Verdadera. Durante la meiosis humana el número de cromosomas se reduce de
46 a 23.
b. La meiosis está restringida a los gametos y la mitosis se produce
únicamente en las células somáticas.
Falsa. Las divisiones celulares iniciales en la gametogénesis son mitóticas; la
meiosis se produce únicamente en la división final.
c. En la mitosis hay una única división.
Verdadera. En la meiosis las dos divisiones se conocen como se conocen como
meiosis I y II.
d. La meiosis genera la diversidad genética.
Verdadera. Los ambivalentes se separan de forma independiente durante la
meiosis I y se producen entrecruzamientos (quiasmas) entre los cromosomas
homólogos.
e. La profase de la mitosis consta de una sola etapa; en la meiosis I
hay cuatro etapas.
Falsa. Las cinco etapas de la profase en la meiosis I son: leptoteno, zigoteno,
paquiteno, diploteno, diacinesis.
2.- Las anomalías cromosómicas
microscopio óptico son:
detectadas
con
fiabilidad
por
el
a. Trisomía.
Verdadera. Un cromosoma extra (por ejemplo, el cromosoma 21 en el
síndrome de Down) se observa fácilmente.
b. Monosimía.
Verdadera. Un cromosoma que falta (por ejemplo, el síndrome de Turner
en las mujeres con un único cromosoma X) se observa fácilmente.
c. Translocación recíproca.
Falsa. Puede que no sea visible una translocación sutil.
d. Delección intersticial.
Falsa. Una pequeña delección puede no ser visible.
e. Translocación robertsoniana.
Verdadera. La fusión en el centro de los brazos largos de dos
cromosomas acrocéntricos se detecta fácilmente.
3.- La hibridación in situ por flourescencia utilizando todo el cromosoma
(pintura) o sondas en locus específicos permite la detección rutinaria de:
a. Amplificación del gen.
133
Falsa. Los cambios en la dosis génica pueden identificarse por hibridación
genómica comparativa (CGH).
b. Delección subtelomérica.
Verdadera. Las sondas subteloméricas son útiles para la investigación de las
dificultades del aprendizaje inespecíficas.
c. Trisomía.
Verdadera. Las trisomías pueden detectarse en las células en interfase.
d. Cromosomas marcadores supernumerarios.
Verdadera. El origen de los cromosomas marcadores puede determinarse por la
pintura cromosómica.
e. Translocación recíproca.
Verdadera. Las reconfiguraciones sutiles pueden detectarse por la pintura
cromosómica.
4.- Los compuestos químicos utilizados en la preparación de los
cromosomas en la metafase para su análisis por microscopia óptica
incluyen:
a. Colchicina.
Verdadera. La colchicina inhibe la formación del huso, deteniendo por tanto a
las células en la metafase.
b. Fitohemaglutinina.
Verdadera. Las fitohematoglutinina estimula la división celular de los linfocitos
T.
c. Giemsa.
Verdadera. El Giemsa s usa para teñir cromosomas con color rosa/púrpura.
d. Quinacrina.
Falsa. La quinacrina es un colorante fluorescente no visible con el microscopio
óptico.
e. Salino hipotónico.
Verdadera. El suero salino hipotónico inflama las células, causando la lisis
celular y la diseminación de los cromosomas.
Capítulo 4.- Tecnología y aplicaciones del DNA.
1.- Las siguientes afirmaciones corresponden a las enzimas de restricción.a. Pueden generar fragmentos de DNA con extremos “cohesivos”.
134
Verdadera. El DNA bicantenario se puede someter a digestión para producir
unos extremos sobresalientes (COHESIVOS) o extremos romos.
b. Son víricos en origen.
Falsa. Se han asilado más de 300 enzimas de restricción de diversas bacterias.
c. Se utilizan para detectar las mutaciones puntuales.
Verdadera. Si la mutación crea o destruye un sitio de reconocimiento.
d. Se utilizan en la transferencia Southern.
Verdadera. La digestión del DNA por una enzima de restricción es el primer paso
para la transferencia Southern.
e. Se denomina también exonucleasa de restricción.
Falsa. Son endonucleasas porque digieren fragmentos de DNA internamente, en
oposición a la digestión por exonucleasas desde los extremos 5´o 3´de los
fragmentos de DNA.
2.- Describen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).a. Tipo de clonación sin células.
Verdadera. Se pueden producir millones de copias de DNA a partir de una
plantilla sin utilizar vectores de clonación.
b. Proceso que utiliza una DNA polimerasa termolábil.
Falsa. La PCR utiliza a la polimerasa Taq termoestable, ya que se requiere una
elevada temperatura desnaturalizante (alrededor de 95ºC) para separar los
productos bicentenarios en el comienzo de cada ciclo.
c. Un método muy sensible para amplificar el DNA que tiene tendencia
a la contaminación.
Verdadera. La PCR puede utilizarse para amplificar el DNA de células únicas (por
ejemplo, en el diagnóstico genético preimplantación), por lo que las medidas de
control apropiadas son importantes para evitar la contaminación.
d. Técnica que puede amplificar rutinariamente hasta 100kb de DNA.
Falsa. La PCR amplifica rutinariamente objetivos de hasta 1 kb y la PCR de largo
alcance está limitada a alrededor de 40 kb.
e. Método para amplificar los genes que no requiere un conocimiento
previo de la secuencia.
Falsa. El conocimiento de la secuencia es necesario para designar a los
cebadores que flanquean la región de interés.
3.- Los tipos de hibridación del ácido nucleico incluyen.a. Transferencia Southern.
135
Verdadera. La transferencia Southern describe la hibridación de una sonda
marcada radiactivamente con fragmentos de DNA separados por electroforesis.
b. Micromatrices (microarrays).
Verdadera. La hibridación entre el objetivo y la sonda de DNA tiene lugar en un
portaobjetos de vidrio.
c. Transferencia Western.
Falsa. La transferencia Western se utiliza para analizar la expresión de la
proteína utilizando métodos de detección de anticuerpos.
d. Transferencia de Northern.
Verdadera. La transferencia Northern se utiliza para examinar la expresión del
RNA.
e. Huella génica o del DNA (fingerprinting).
Verdadera. La huella génica del DNA (fingerprinting) utiliza una sonda de DNA
minisátelite para hibridarse a fragmentos de DNA hipervariables.
4.- Técnicas que se pueden utilizar para detectar a los genes con
mutaciones desconocidas.a. Secuenciación.
Verdadera. Se puede utilizar la secuenciación para detectar mutaciones
conocidas o desconocidas y caracterizar a una mutación desconocida.
b. Polimorfismo de conformación monocatenario (SSCP).
Verdadera. El SSCP es un método barato para detección selectiva de las
mutaciones aunque su sensibilidad es limitada.
c. Cromatografía
(DHPLC).
líquida
desnaturalizante
de
alto
rendimiento
Verdadera. La DHPLC es un método eficaz para detectar las mutaciones
heterocigóticas.
d. Análisis de ligamento del oligonucleótido.
Falsa. La OLA se utiliza para detectar mutaciones conocidas ya que el diseño de
la sonda es específico de la mutación.
e. PCR en tiempo real.
Falsa. La PCR en tiempo real se utiliza también para detectar mutaciones
conocidas ya que el diseño de la sonda es específico de la mutación.
136
Capitulo 5: Mapeo e identificación de genes en los trastornos monogénicos.
1.- La clonación posicional utiliza:
a. Bases de datos genéticas.
Verdadera. Ahora que la secuencia del genoma humano está completa, es
posible identificar un gen asociado a una enfermedad in silico.
b. Conocimiento de los genes ortólogos.
Verdadera. Una vez que un gen se ha mapeado en una región puede ser útil
comprobar las regiones sintéticas en modelos animales.
c. Pacientes con anomalías cromosómicas.
Verdadera. Se han identificado muchos genes mediante el mapeo de la
translocación o la delección de los puntos de rotura.
d. Genes candidatos seleccionados por conocimiento biológico.
Falsa. La clonación posicional describe la búsqueda de genes basándose en
su localización.
e. Marcadores microsatélites.
Verdadera. Una exploración de todo el genoma utiliza marcadores
microsatélites localizados por todo el genoma para el mapeo de ligamiento.
2.- Es probable que un gen candidato esté asociado a una enfermedad sí:
a. Una mutación de pérdida de función causa el fenotipo.
Verdadera. Esto implica causalidad.
b. Un modelo animal con una mutación en el gen ortólogo tiene el
mismo fenotipo.
Verdadera. Esto es una evidencia fuerte.
c. Múltiples mutaciones diferentes causan el fenotipo.
Verdadera. Esto excluye la posibilidad de que una única variante sea un
arcador en un desequilibrio de ligamiento más que una mutación patogénica.
d. El patrón de la expresión del gen es consecuente con el fenotipo.
Verdadera. Por ejemplo, cabría esperar que un gen asociado con la ceguera
se expresase en el ojo.
e. Es un seudogén.
Falsa. Un seudogén no codifica a una proteína funcional y por tanto no es
probable que las mutaciones sean patogénicas.
3.- Los logros del Proyecto Genoma Humano son:
137
a. Borrador de la secuencia publicado en 2000.
Falsa. El borrador se completó en el 2000, pero su fecha de publicación fue
febrero de 2001.
b. Secuenciación completada en 2003.
Verdadera. La secuencia se terminó 2 años antes de la fecha prevista
original.
c. Desarrollo de herramientas bioinformáticas.
Verdadera. Se desarrollaron herramientas de anotaciones como Ensembl
para ayudar a los usuarios.
d. Identificación de todos los genes causantes de enfermedad.
Falsa. Casi 1500 se han identificado hasta la fecha.
e. Estudios de problemas éticos, legales y sociales.
Verdadera. Cerca del 5% del presupuesto de Estados Unidos para el
Proyecto Genoma Humano se dedicó a estudiar estos problemas.
Capítulo 6: Genética del desarrollo:
1.- En el desarrollo, los genes HOX:
a. Funcionan como factores de transcripción.
Verdadera. Son importantes para la determinación espacial y el modelado.
b. Una vez mutados se ha demostrado que están relacionados con
muchos síndromes malformativos.
Falsa. Actualmente, sólo unos cuantos síndromes malformativos pueden ser
directamente atribuidos a mutaciones en el gen HOX, probablemente por una
compensación paráloga.
c. Muestran estructuras muy divergentes según las distintas especies.
Falsa. Contienen una importante homebox conservando de 180 mb.
d. Son funcionalmente redundantes en la vida posnatal.
Verdadera. Probablemente sólo tienen importancia al inicio del desarrollo.
e. Pueden ser importantes individualmente para el desarrollo normal
de sistemas corporales muy diferentes.
Verdadera. En los sitios en que se han identificado mutaciones causantes de
malformaciones, puede que haya diferentes sistemas orgánicos implicados, por
ejemplo, el síndrome de mano-pie-genital (HOXA13).
138
2.a. Las gastrulación es el proceso que conduce a la formación de un
embrión inicial de 16 células a los 3 días de la fertilización.
Falsa. Ocurre más tarde y es el proceso de dejar el eje primario del cuerpo en la
segunda y tercer semanas.
b. La organogénesis tiene lugar entre las 8 y las 12 semanas de
gestación.
Falsa. La organogénesis tiene lugar principalmente entre las 4 y las 18 semanas
de gestación.
c. Las rutas señalizadoras notch y Sonic hedgehog son importantes
para garantizar el desarrollo normal en los diversos órganos y
tejidos.
Verdadera. Lo genes en estas rutas se expresan ampliamente por todo el
cuerpo.
d. Los somitas se forman
mesodermo presomítico.
en
dirección
cuadorrostral
desde
el
Falsa. Los somitas se forman en dirección rostro-caudal.
e. Los genes TBX parecen ser cruciales para el desarrollo normal del
miembro.
Verdadera. Cuando mutan, estos genes producen el síndrome ulna-mamario y
el síndrome de Holt-Oram.
3.a. En el desarrollo de los mamíferos la mandíbula se forma del segundo
arco faríngeo.
Falsa. Se forma del primer arco faríngeo (branquial).
b. Las arterias del arco faríngeo se convierten finalmente en los
grandes vasos alrededor del corazón.
Verdadera. Se produce un remodelado de forma que estos vasos se convierten
en grandes arterias.
c. TBX1 es un gen clave en los defectos relacionados con el síndrome
de Di George.
Verdadera. Esto se ha establecido en los animales y se está demostrando que
tanga una alta similitud en los seres humanos.
d. La acodroplasia puede estar causada por una amplia variedad de
mutaciones en el gen FGFR3.
139
Falsa. La acondroplasia se asocia con mutaciones FGFR3 muy específicas que
afectan a la parte de unión a la membrana de la proteína.
e. Las mutaciones de pérdida de función y de ganancia de función
causan habitualmente defectos similares.
Falsa. Estos tipos diferentes de mutaciones habitualmente causan fenotipos muy
distintos, por ejemplo, el gen RET.
4.a. En la mayoría de los varones con el cariotipo 46, XX el gen SRY
está presente y se encuentra en uno de los cromosomas X.
Verdadera. A veces el gen SRY está implicado en la recombinación con las
regiones pseudoautosómicas de X e Y.
b. En la Iyonización, o inactivación del cromosoma X, todos los
genes de uno de los cromosomas X están inactivados.
Falsa. No todas las regiones del cromosoma X se inactivan, de lo contrario
no habría presumiblemente efectos fenotípicos en el síndrome de Turner.
c. Como resultado de la Iyonización,
mosaicos del cromosoma X.
todas
las
mujeres
son
Verdadera. Sin embargo, esto sólo tiene consecuencias cuando hay un gen
mutado en un cromosoma X.
d. El desarrollo fetal masculino depende únicamente de que el gen
SRY tenga un funcionamiento normal.
Falsa. El SRY tiene una importante función de iniciación, pero hay otros
genes muy importantes.
e. La inactivación del cromosoma X puede estar ligada de alguna
forma al proceso gemelar monocigótico.
Verdadera. Algunos fenómenos inusuales que se producen en gemelos llevan
a la conclusión de que estos procesos están relacionados.
5.- Factores de transcripción:
a. Son secuencias del RNA que interfieren con la traducción en los
ribosomas.
Falsa. Habitualmente son proteínas que se unen a secuencias de DNA
reguladoras específicas.
b. Su única función es inactivar a los genes durante el desarrollo.
Falsa. También activan genes.
c. Cuando se mutan en los segmentos corporales de Drosophila pueden
estar completamente reorganizados.
140
Verdadera. Por ejemplo, se puede desarrollar una pierna en vez de una antena.
d. No están implicados en los defectos de la lateralidad.
Falsa. Los factores de transcripción son cruciales para la lateralidad normal.
e. Incluyen genes que tienen un motivo de dedo de cinc (zinc finger).
Verdadera. El motivo dedo de cinc (zinc finger) codifica una proyección de
aminoácidos tipo dedo que forma un complejo con ion cinc.
Capítulo 6, preguntas basadas en casos:
Caso 1.- un niño de 2 años se remite a un genetista por presentar una
circunferencia cefálica superior al percentil 97, aunque su desarrollo es
paralelo a las líneas del centil. A los padres les gustaría tener otro hijo y
preguntan por el riesgo de recidiva. Los ventrículos cerebrales están
dilatados y han tenido muchas discusiones con neurocirujanos sobre la
posible derivación ventriculo-peritoneal. Al hacer la historia de la familia
completa, se descubre que la abuela paterna está en revisión con el
dermatólogo por lesiones cutáneas, algunas de las cuales se han extirpado,
y un tío paterno ha tenido varios quistes dentales eliminados por un
dentista hospitalario.
1.- ¿Hay un diagnóstico que abarque las diversas características de los
distintos miembros de la familia?

La combinación de macrocefalia, queratoquistes odontógenos y carcinomas
de células basales aparece en el síndrome de Gorlin (carcinoma nevoide de
las células basales). Este trastorno debe incluirse en el diagnóstico
diferencial de un niño con macrocefalia, e investigar adecuadamente los
antecedentes familiares. Es comprensible que la hidrocefalia sea la principal
preocupación, pero la hidrocefalia verdadera no es habitual en el síndrome
de Gorlin.
2.- ¿Qué pruebas serían adecuadas para el padre del niño y cuál es la
respuesta a la pregunta de la pareja sobre el riesgo de recidiva?

El padre del niño es un portador obligado de la mutación del gen PTCH que
causa el síndrome de Gorlin en la familia. Debe someterse a exploraciones
regulares (al menos anualmente) mediante una radiografía para los
queratoquistes odontógenos y estar vigilando regularmente por un
dermatólogo para los carcinomas de las células basales. El análisis de la
mutación del gen PTCH es posible en cualquier miembro afectado de la
familia.
Caso 2.- Llevan a una niña de 4 años a la consulta de un pediatra por
dificultades de conducta, incluyendo problemas con el control de
esfínteres. El pediatra decide haber pruebas de los cromosomas de la niña
porque ha visto previamente un caso de un síndrome de 47,XXX (triple X)
en que la niña presentaba dificultades de conducta. Para su sorpresa, el
resultado cromosómico es 47, XY, es decir, “la niña” es genéticamente
“masculina”.
141
1.- ¿Cuáles son las causas más importantes de inversión sexual en un niño
de 4 años que es fenotípicamente femenino y por lo demás se encuentra en
buena salud física?

Las dos causas más probables de inversión del sexo en una “niña” joven son
el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, que es un trastorno ligado
al cromosoma X y que se debe a mutaciones en el gen del receptor de los
andrógenos, y las mutaciones en el gen SRY en el cromosoma Y.
2.- ¿Qué debería decir el pediatra a los padres y qué pruebas deberían
realizarse?

Se puede realizar un análisis de la mutación en los genes, tanto del receptor
de los andrógenos como el SRY, par determinar la base genética de la
inversión sexual. Es muy importante investigar y localizar, si están
presentes, los restos de tejido gonadal, porque tendrán que ser eliminados
para evitar el riesgo de un cambio maligno. Po resta causa, hay que dar a
los padres una explicación completa, pero el sexo fenotípico del niño debe
ser reafirmado como femenino.
Capítulo 7: Patrones de Herencia.
1.- Relativos a la herencia autosómica recesiva.
a. Las mujeres tienen más probabilidad de estar afectadas que los
hombres.
Falsa. La ratio sexual es la misma.
b. Si ambos padres son portadores, el riesgo en la concepción de que
cualquier hijo sea portador es de ¾.
Falsa. El riesgo en el momento de la concepción es de ½.
c. Las enfermedades que siguen este patrón hereditario son más
comunes en las sociedades donde el matrimonio entre primos es
normal.
Verdadera. Todas las personas portan genes mutados; es más probable que los
primos compartan un gen mutado heredado de un abuelo común.
d. Habitualmente es una sola generación la que tiene individuos
afectados.
Verdadera. Los individuos afectados tienen que emparejarse con un portador o
con otra persona afectada para que su descendencia resulte también afectada.
e. El síndrome de Angelman sigue este patrón.
Falsa. Los mecanismos que ocasionan el síndrome de Angelman son variados,
pero la herencia autosómica recesiva no es uno de ellos.
2.- Relativos a la herencia ligada al cromosoma X.
a. El trastorno no puede transmitirse desde el padre afectado al hijo.
142
Verdadera. Un padre transmite su cromosoma Y a su hijo.
b. Cuando es recesivo, un hombre afectado no verá el trastorno en su
hijo pero puede aparecer en su nieto.
Verdadera. Pueden tener nietos afectados a través de sus hijas que son
partadoras.
c. Cuando es dominante, las mujeres están
gravemente afectadas como los hombres.
habitualmente
tan
Falsa. Aunque el trastorno afecta a las mujeres, los hombres están más
gravemente afectados porque la mujer tiene una copia del gen en su otro
cromosoma X, y la inactivación del cromosoma X significa que la copia normal
se expresa en cerca de la mitad de sus tejidos.
d. Cuando es dominante, hay habitualmente más mujeres afectadas
que hombres afectados en una familia.
Verdadera. Todas las hijas de un hombre afectado estarán afectadas, pero
ninguno de los hijos.
e. El riesgo de mosaicismo de la línea germinal no necesita ser tenido
en cuenta.
Falsa. Siempre hay que considerar un mosaicismo de la línea germinal cuando
aparezca un caso asilado de un trastorno ligado al cromosoma X.
3.a. La heteroplasmia se refiere a la presencia de más de una mutación
en las mitocondrias.
Falsa. Esto se refiere a dos poblaciones de DNA mitocondrial, una normal y otra
mutada.
b. Los genes mitocondriales mudan con menor frecuencia que los
genes nucleares.
Falsa. Lo opuesto, probablemente porque se replican con mayor frecuencia.
c. Los trastornos mitocondriales afectan únicamente al músculo y al
tejido nervioso.
Falsa. Cualquier tejido con mitocondrias puede estar afectado.
d. El riesgo de transmitir un trastorno mitocondrial a la siguiente
generación puede ser tan alto como el 100%.
Verdadera. Si los ovocitos de la mujer afectada contienen únicamente
mitocondrias afectadas.
e. Las enfermedades mitocondriales no tiene relación con los genes
nucleares.
143
Falsa. Muchas proteínas mitocondriales están codificadas por genes nucleares.
4.a. La heterogeneidad de locus significa que la misma enfermedad
puede estar causada por genes en cromosomas diferentes.
Falsa. La misma enfermedad causada
necesariamente en diferentes cromosomas.
por
distintos
genes-
pero
no
b. Las seudodominancia se refiere al riesgo para la descendencia
cuando ambos padres tienen el mismo trastorno heredado de forma
dominante.
Falsa. El patrón básico de herencia en la seudodominancia es autosómico
recesivo.
c. Si un trastorno muestra una penetrancia reducida puede saltar
generaciones.
Verdadera. Una parte de los individuos con el gen mutado no muestran signos
ni síntomas.
d. La expresión variable caracteriza a las enfermedades que muestran
anticipación.
Verdadera. Las enfermedades que presentan anticipación muestran una
gravedad aumentada, y una edad de aparición cada vez más temprana, en las
generaciones sucesivas.
e. El pleiotropismo es simplemente una forma más llamativa de
expresión variable.
Falsa. No una variación en la gravedad (expresión variable) sino dos o más
efectos aparentemente no relacionados del mismo gen.
5.a. Un trastorno autosómico recesivo puede en ocasiones surgir de una
disomía uniparental.
Verdadera. Ambas copias de un gen mutado pueden transmitirse de esta forma
a un hijo.
b. Los genes con impronta pueden ponerse de manifiesto por una
disomía uniparental.
Verdadera. Esto explica una parte de los casos de síndromes de Prader-Willi y
de Angelman.
c. La herencia digénica es simplemente otra forma de referirse a la
disomía uniparental.
Falsa. La herencia digénica se refiere a la heterocigosidad para dos genes
distintos que causan un fenotipo.
144
d. Los factores hormonales pueden ser responsables de los trastornos
que muestran una influencia del sexo.
Verdadera. Esto explica la calvicie presenil y la gota.
e. La mayoría del genoma humano está sujeto a la impronta genómica.
Falsa. Sólo una pequeña proporción.
Capítulo 7: Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Un hombre de 34 años ha desarrollado cierta espasticidad en las
piernas durante los últimos años, y su familia ha notado algunos
problemas de memoria y de alteración en la conducta. Tiene reflejos
periféricos muy aumentados. Es atendido con su madre en la clínica
genética y se detecta que ella tiene reflejos periféricos significativamente
aumentados en el examen pero sin problemas de salud. Recuerda que su
propio padre tuvo probablemente problemas similares a los de su hijo
cuando tenía 30 años, pero murió en la guerra.
1.- ¿Cuáles son los patrones de herencia que hay que considerar en este
caso?

Es posible que los problemas descritos en los miembros de la familia no
estén relacionados, pero no es probable. Si el trastorno se ha transmitido
desde el abuelo, la herencia mitocondrial es poco pausible. El trastorno
puede ser autosómico dominante con variabilidad, o ligado al cromosoma X.
2.- ¿Qué posibilidades diagnósticas hay que considerar?

Las ataxias espinocerebelosas son un grupo genéticamente heterogéneo de
trastornos que, por lo general, siguen una herencia autosómica dominante y
pueden presentarse de esta forma. Es posible que haya una forma de
paraparesia espástica hereditaria, también genéticamente heterogénea y
que sigue habitualmente un herencia autosómica dominante, aunque se han
descrito las formas recesiva y ligada al cromosoma X. Aparte de éstas, hay
que considerar la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, sobre todo
porque el hombre tiene signos de problemas cognitivos y conductuales. Esto
es muy importante, no sólo porque puede presentarse precozmente en la
vida, sino también por la posibilidad de una insuficiencia suprarrenal.
Caso 2.- Una pareja tiene un hijo que ha presentado algunas fracturas
óseas al pirncipio de su infancia consecutivas a un traumatismo menor y se
le dice que probablemente sea una forma leve de osteogénesis imperfecta.
Los padres no tuvieron fracturas durante la infancia, y cuando tiene otro
hijo que también presenta fracturas se les dice que la herencia es
autosómica recesiva. Se les explica también que el trastorno no tiene
porqué aparcer en la descendencia de los niñso afectados en el futuro.
1.- ¿Es correcta la información dada a los padres?

La información puede ser correcta, pero probablemente no lo sea y hay que
explicarles otras posibilidades.
145
2.- Si no lo es, ¿cuál es el patrón de herencia y la explicación más probable
para la recidiva de las fracturas en el hermano?

La mayoría de las formas de osteogénesis imperfecta (enfermedad de los
huesos frágiles) sigue una herencia autosómica dominante. La recidiva en
los hermanos, cuando ninguno de los padres tiene signos o síntomas, puede
explicarse por un mosaicismo somático y/o de la línea germinal en uno de
los padres. El riesgo para la descendencia de estar afectado sería por lo
tanto del 50% (es decir, alto). En este caso se debe considerar la posibilidad
de un diagnóstico no genético, principalmente una fractura ósea no
accidental. Por tanto, es importante tratar de confirmar el diagnóstico.
Capítulo 8: Matemáticas y genética de poblaciones.
1.- Al aplicar el equilibrio de Hardy-Wienberg se hacen las siguientes
asunciones:
a. La población es pequeña.
Falsa. La población debe ser amplia para aumentar la probabilidad del
apareamiento no aleatorio.
b. No hay consaguinidad.
Verdadera. La consaguinidad es una forma de apareamiento no aleatorio.
c. No hay nuevas mutaciones.
Verdadera. La introducción de nuevos alelos crea nuevas variables.
d. No hay niños nacidos por inseminación de donante.
Verdadera. En teoría, si la población es pequeña y los donantes se utilizan
muchas veces, esto introduciría una forma de apareamiento no aleatorio.
e. No hay un movimiento significativo de la población.
Verdadera. La migración introduce nuevos alelos.
2.- Si la incidencia en la población de una enfermedad recesiva es de 1 por
10,000, la frecuencia de portador en la población es:
a. 1 por cada 100
Falsa.
b. 1 por cada 200
Falsa.
c. 1 por cada 25
Falsa.
d. 1 por cada 50
146
Verdadera. La frecuencia de portador es el doble de la raíz cuadrada de la
incidencia.
e. 1 por cada 500
Falsa.
3.- Ventaja del heterocigoto:
a. Puede producir un aumento en la incidencia de los trastornos
autosómicos dominantes.
Falsa. Se refiere a los trastornos que siguen una herencia autosómica recesiva.
b. No significa que la eficacia biológica esté aumentada en el estado
homocigótico.
Verdadera. El homocigoto puede mostrar una eficacia biológica marcadamente
reducida, por ejemplo, la fibrosis quística.
c. Puede explicar la distribución mundial de la enfermedad de las
células falciformes y del paludismo.
Verdadera. Las personas con rasgo de células falciformes son más capaces de
eliminar a las células parasitadas de la circulación.
d. Puede llevar una distorsión del equilibrio de Hardy-Weinberg.
Verdadera. Puede haber un efecto de un proceso de ventaja selectiva.
e. Es muy poco probable que pueda ser restreada hasta un efecto
fundador.
Falsa. La presencia del alelo en una población puede ser de hecho un efecto
fundador.
4.- Loci polimórficos:
a. Se definen como los loci en los que hay al menos dos alelos, cada
uno con frecuencia superior al 10%
Falsa. Los alelos necesitan tener frecuencia de 1% solamente.
b. Han sido cruciales para los descubrimientos génicos.
Verdadera. Son cruciales para el mapeo génico en virtud de su cosegregación
con la enfermedad.
c. Pueden ser útiles para determinar el estatus genético de cada uno
en una familia.
Verdadera. El análisis de ligamiento utilizando locus polimórficos puede ser la
única forma de determinar el estatus genético en el diagnóstico presintomático
y en las pruebas prenatales.
d. No tienen nada que ver con el cálculo de las puntuaciones LOD.
147
Falsa. La asociación de locus polimórficos con la segregación de la enfermedad
es clave para calcular una puntación LOD.
e. Por ellos mismos, no tienen consecuencias para la enfermedad
genéticamente determinada.
Falsa. Pueden ser importantes, por ejemplo, los grupos sanguíneos.
5.- En la genética de poblaciones:
a. Para calcular la tasa de mutación de un trastorno es necesario
conocer únicamente la eficacia biológica del trastorno.
Falsa. Hay que conocer también la incidencia de la enfermedad.
b. Si el tratamiento médico puede mejorar la eficacia biológica, la
secuencia de un trastorno autosómico dominante aumentará más
rápidamente que la de un trastorno autosómico recesivo.
Verdadera. En la enfermedad autosómica recesiva la mayoría de los genes en la
población están presentes en la heterocigotos no afectados.
c. Incluso cuando se estudia un número grande de familias, la ratio de
segregación calculada para un trastorno puede no arrojar las cifras
esperadas para un patrón hereditario dado.
Verdadera. En los trastornos recesivos no se detectará a los hermanos
afectados.
d. Para los trastornos ligados al cromosoma X la frecuencia de los
hombres afectados iguala a la frecuencia del alelo mutado.
Verdadera. Básicamente, sólo los hombres resultan afectados y siempre
manifiestan el trastorno.
e. El mapeo de la autocigosidad es una estrategia útil para buscar el
gen en un trastorno autosómico recesivo.
Falsa. Es útil sólo cuando hay un antepasado común en ambos lados de la
familia, es decir, una endogamia.
Capítulo 8: Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- La incidencia de cierto trastorno autosómico recesivo en la
población. A está bien establecido en aproximadamente 1 de cada 10,000,
mientras que, en la población B, la incidencia del mismo trastorno es
mucho más elevada, aproximadamente 1 de cada 900. Un hombre del
primer grupo de población y una mujer del segundo están planeando
casarse y formar una familia. Conscientes de la relativamente alta
incidencia del trastorno en la población B, buscan consejo genético.
1.- ¿Cuál es la pregunta esencial que cabe esperar de cada individuo?
Está claro que es esencial saber si se ha dado algún caso del trastorno en cuestión
en las familias de alguno de los dos consultantes. Si ha sido así, modificaría
148
potencialmente el riesgo de portador para uno de los consultantes
independientemente de la frecuencia de la enfermedad en la población.
2.- ¿Cuál es el riesgo de que el trastorno ocurra en el primer embarazo,
basándose en la aplicación del equilibrio de Hardy-Weinberg?
Asumiendo que el trastorno en cuestión no ha ocurrido previamente en la familia, la
frecuencia de portador de la población A es de 1 de cada 50 y de 1 de cada 15 en la
población B. El riesgo en el primer embarazo es por tanto 1/50 X 1/15 X 1/14 =
1/3000*
Caso 2.- La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno mendeliano
relativamente habitual. En una encuesta poblacional de 50,000 personas
en una cuidad, se identifican doce casos de los cuales ocho pertenecen
todos a una gran familia afectada.
1.- Basándose en estas cifras, ¿cuál es la tasa de mutación en el gen de la
neurofibromina?
A partir de las cifras dadas, cuatro casos en la cuidad parecen ser nuevas
mutaciones, es decir, 4 nuevas mutaciones por 100,000 genes heredados. La tas de
mutación es por tanto de 1 por 25,000 gametos.
2.- Citar algunas limitaciones para la validez de los cálculos de la tasa de
mutación a partir de una encuesta como ésta.
La muestra de la población es pequeña y puede, por tanto, no ser representativa de
toda la población. Por ejemplo, si existe un sesgo hacia una población jubilada de
mayor edad, la subpoblación reproductora puede ser más pequeña y las cifras estar
distorsionadas por la emigración de las personas jóvenes fuera de la cuidad.
Además, los cuatro casos de “nuevas mutaciones” debe verificarse mediante el
examen adecuado de los padres.
Capítulo 9: Herencia poligénica y multifactorial.
1.- En relación con el autismo.
a. Está mejor clasificado como un error congénito del metabolismo.
Falsa. Es un trastorno del desarrollo nervioso y no se encuentran anomalías
metabólicas.
b. La tasa de de concordancia
aproximadamente del 50%.
en
los
gemelos
dicigóticos
es
Falsa. Esto implicaría una herencia autosómica dominante. La tasa es cercana al
20%.
c. El síndrome del cromosoma X frágil es una causa principal.
Falsa. Aunque el autismo se produce en el síndrome del cromosoma X frágil, la
gran mayoría de los individuos afectados no tienen este trastorno.
149
d. El riesgo para los hermanos
aproximadamente del 5%.
de
una
persona
afectada
es
Verdadera. La cifra está cercana al 3% para el autismo completamente
desarrollado y otro 3% para características más leves-trastorno en el espectro
autista.
e. Las niñas se ven afectadas con mayor frecuencia que los niños.
Falsa. La ratio hombre:mujer es de aproximadamente 4:1
2.- En el análisis de ligamientos es más difícil en los trastornos
multifactoriales que en los trastornos monogénicas porque:
a. Es probable que las variantes en más de un gen contribuyan al
trastorno.
Verdadera. La detección de los poligenes con pequeños efectos es muy difícil.
b. Es probable que el número de personas afectadas en una familia sea
menor que en un trastorno monogénico.
Verdadera. Es un trastorno monogénico con penetrancia total es más fácil
encontrar familias con meiosis suficientemente informativas.
c. La forma de herencia es habitualmente incierta.
Verdadera. El análisis de ligamiento paramétrico requiere que se conozca el
modo de herencia.
d. Es probable que algunos trastornos multifactoriales tengan más de
una etiología.
Verdadera. Pueden estar implicados diferetes factores genéticos y ambientales.
e. Muchos trastornos
aparición.
multifactoriales tienen una edad tardía de
Verdadera. La edad tardía de aparición significa que el estatus de la afección
puede ser incierto.
3.- Estudios de asociación:
a. Pueden dar resultados falsos positivos debidos a la estratificación de
la población.
Verdadera. La enfermedad y la variante probadas pueden ser habituales en un
subconjunto de la población pero no hay una relación causal.
b. Incluyen la prueba de la transmisión/desequilibrio (TDT).
Verdadera. Las pruebas TDT utilizan controles familiares y de esta forma se
evitan los efectos de estratificación de la población.
c. Los estudios de asociación positivos deben reproducirse.
150
Verdadera. La repetición de estudios con resultados positivos en distintas
poblaciones aumentará la evidencia de una asociación.
d. Se utilizan para mapear genes en los trastornos multifactoriales.
Falsa. Los estudios de asociación se utilizan para comprobar variantes
identificadas por técnicas de mapeo génico, incluyendo el análisis de las parejas
de hermanos afectados.
e. Requieren grupos
estrechamente.
de
pacientes
y
controles
que
se
ajusten
Verdadera. Se pueden perder las variantes con pequeños efectos si los
pacientes y los controles no se ajustan perfectamente.
4.- Las variantes en los genes que confieren susceptibilidad a la diabetes
tipo 2 (T2DM) se han encontrado:
a. Por análisis de ligamiento utilizando parejas de hermanos afectados.
Verdadera. El gen calpain-10 se identificó por clonación posicional en parejas de
hermanos mexicano-americanos.
b. Utilizando modelos animales.
Falsa. No se ha identificado ningún gen de susceptibilidad T2DM confirmado con
este método.
c. Por estudios del gen candidato a partir de subtipos monogénicas de
diabetes.
Verdadera. Los ejemplos incluyen dos subtipos de diabetes juvenil de aparición
en la madurez.
d. Por el estudio de los candidatos biológicos.
Verdadera. Los genes que codifican las subunidades del canal de potasio en las
células beta pancreáticas eran candidatos biológicos.
e. En poblaciones aisladas.
Verdadera. Por ejemplo, la variante G319S del HNF-1ª se ha notificado
únicamente en la población Oji Cree.
5.- Variantes en el gen NOD2/CARD15:
a. Están asociadas con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Falsa. La evidencia hasta la fecha apoya su papel en la enfermedad de Crohn
pero no en la colitis ulcerosa.
b. Pueden dar lugar a un aumento de 40 veces en el riesgo de la
enfermedad.
151
Verdadera. El aumento del riesgo se calcula en 40 veces para los homocigotos y
2.5 veces para los heterocigotos.
c. Se identificaron después de que el gen se mapease en el cromosoma
16p12 por clonación posicional.
Verdadera. Una exploración de todo el genoma para la enfermedad inflamatoria
intestinal identificó inicialmente la región 16p12.
d. Ha llevado a nuevas terapias.
Falsa. El gen NOD2/CARD15 activa a NF-kappaB, pero este complejo es ya el
objetivo de los fármacos más eficaces utilizados para tratar la enfermedad de
Crohn.
e. Son muy raras en la población general.
Falsa. Las tres variantes notificadas se encuentran con una frecuencia del 5%
en la población general, en comparación con el 15% en los pacientes con
enfermedad de Crohn.
Capítulo 9: preguntas basadas en casos:
Caso1.- una chica de 16 años pide anticonceptivos orales a su médico de
familia. Al interrogar acerca de los antecedentes familiares, se descubre qe
su madre sufrió una trombosis venosa profunda a la edad de 40 años y
murió tras
una embolia pulmonar a los 55 años. No hay otros
antecedentes familiares importantes.
1.- ¿Cuál es la prueba genética adecuada?
La prueba del factor V de Leyden y de la variante de la protrombina G20210A
adecuada. Un resultado positivo proporcionará de forma más exacta su riesgo
desarrollar un tromboembolismo y aportará información para su elección
anticonceptivos. La heterocigosidad para el factor V de Leyden o para la variante
la protrombina G20210A aumentaría su riesgo en cuatro o en cinco veces.
homocigosidad o la heterocigosidad compuesta aumentarían su riesgo hasta en
veces.
es
de
de
de
La
80
2.- ¿Cuáles son las limitaciones de las pruebas en esta situación?
Los resultados negativos para el factor v de Leyden y la variante de la protrombina
G20210A en la consultante debe interpretarse con cautela, ya que hasta el 50% de
los casos de trombosis venosa no están asociados con estos factores de riesgo
genético.
Caso 2.- Una mujer de 35 años es diagnosticada de diabetes y comienza
con un tratamiento de insulina. Ella y su hermano de 29 años fueron
adoptados y no tuvieron contacto con sus padres biológicos. Su hermano
no tiene síntomas de hiperglucemia. Ambos tienen una audición normal,
sin otros signos significativos.
1.- ¿Qué posible subtipos de diabetes puede tener y cuáles son las formas
de herencia de estos subtipos?
152
El probando puede tener una diabetes tipo 1 (DM1), una diabetes tipo 2 (DM2) o
una diabetes juvenil de aparición en el adulto (MODY). Ya que ambos tienen una
audición normal, no es probable el diagnóstico de diabetes y sordera heredados por
vía materna (MIDD). Las DM1 y DM2 muestran una herencia multifactorial, y hay
factores ambientales que desempeñan un papel además de los factores de
susceptibilidad genética predisponentes. La MODY presenta una herencia
autosómica dominante.
2.- Para cada uno de estos subtipos, ¿cuál es riesgo de que su hermano
desarrolle una diabetes?
El riesgo del hermano de desarrollar diabetes es de 6, del 35 o del 50%,
respectivamente. Si se descubre que su hermana tiene una mutación es uno de los
genes que ocasionan una MODY, entonces se le podrían hacer pruebas genéticas
predictivas. Una prueba positiva permitiría un control regular para hacer un
diagnóstico precoz de la diabetes y evitar las complicaciones diabéticas debidas a la
diabetes no diagnósticada de larga duración.
Capítulo 10: Hemoglobina y hemoglobinopatías.
1.a. La cadena de hemoglobina fetal, gamma, recuerda a la cadena beta
del adulto.
Verdadera. La población debe ser amplia para aumentar la probabilidad del
apareamiento no aleatorio.
b. Las cadenas de hemoglobina alfa, beta y gamma se expresan todas
durante la vida fetal.
Falsa. Esto es cierto para la cadenas alfa y gamma únicamente; la cadena beta
aparece hacia el final de la vida fetal.
c. En una talasemia alfa hay demasiadas cadenas alfa.
Falsa. Hay demasiadas pocas cadenas alfa, que son sustituidas por cadenas
beta.
d. La hemoglobina de Barts es una forma de talasemia beta.
Falsa. Es una forma de talasemia alfa.
e. Los portadores de la talasemia beta padecen frecuentemente anemia
sintomática.
Falsa. Tienen una anemia leve y los síntomas clínicos con raros.
2.- En relación con la enfermedad de células falciformes:
a. El efecto de falciformidad de los eritrocitos es el resultado de una
fijación anormal de la hemoglobina con la membrana del eritrocito.
Falsa. El efecto se debe a una solubilidad reducida y a la polimeración.
153
b. Puede producirse una trombosis con amenaza para la vida.
Verdadera. La obstrucción de las arterias puede ser el resultado de la crisis de
falciformidad.
c. La hemoglobina S difiere de la hemoglobina A normal por la
sustitución de un único aminoácido.
Verdadera. Un residuo valina está sustituido por un residuo ácido glutámico.
d. Puede haber un infarto esplénico, peto tiene pocas consecuencias
clínicas.
Falsa. Del infarto esplénico puede resultar una sepsis con amenaza para la vida.
e. Las mutaciones puntuales (de cambio de aminoácido) son la causa
habitual de una hemoglobina anómala en los trastornos falciformes.
Verdadera. Estas mutaciones dan lugar a una sustitución de aminoácidos.
3.a. Muchas variantes de la hemoglobina son inocuas.
Verdadera. Esto se aplica a la mayoría de los que se conocen.
b. Los tipos de mutación que se producen en las homoglobinopatías
son muy limitados.
Falsa. Se conocen todos los tipos de mutación.
c. En las talasemias hay una hipoplasia de la médula ósea.
Falsa. Aparece una hiperplasia de la médula ósea, que lleva a cambios físicos
como el engrosamiento de la bóveda craneal.
d. En las talasemias la hemoglobina muestra una afinidad anómala por
el oxígeno.
Verdadera. El oxígeno no se libera tan fácilmente en los tejidos.
e. En algunas talasemias se produce un aumento de la hemólisis de los
eritrocitos.
Verdadera. La hemoglobina H, por ejemplo, es inestable.
4.a. La persistencia de la hemoglobina fetal en la vida de adulto es un
trastorno adquirido.
Falsa. Es un trastorno hereditario.
b. Durante la vida fetal es el hígado el que produce la mayor parte de la
hemoglobina corporal.
154
Falsa. Esto es cierto únicamente entre los 2 y los 7 meses de gestación.
c. La médula ósea no está implicada en la producción de hemoglobina
antes del nacimiento.
Falsa. La médula ósea comienza a producir hemoglobina desde los 6-7 meses
de vida fetal.
d. El hígado continúa produciendo hemoglobina hasta el segundo año
de vida posnatal.
Falsa. La producción cesa desde los 2 a los 3 meses de vida posnatal.
e. La persistencia de la hemoglobina fetal en la vida del adulto es un
trastorno benigno.
Verdadera. No da lugar a síntomas: las cadenas de hemoglobina producidas son
normales.
Capítulo 10: Preguntas basadas en casos.
Caso1.- Una pareja china residente en Reino Unido ha tenido dos
embarazos y en ambos bebés nacieron muertos y edematosos (hidropesía
fetal). Estos embarazos ocurrieron cuando vivían en Asia y no tiene hijos
vivos. Buscan un consejo genético sobre las posibilidades de que esto
suceda de nuevo, pero no disponen de registros médicos de los embarazos.
1.- ¿Qué posibilidad diagnóstica hay que considerar?
El origen étnico de la pareja y la poca información deben sugerir la posibilidad de
un trastorno hematológico. La talasemia alfa es la causa probable de nacimiento del
niño muerto y la hidropesía es secundaria a la insuficiencia cardíaca, que a su vez
es secundaria a la anemia. La isoinmunización con Rhesus y la deficiencia de la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa son otras posibilidades. Las formas graves de
cadiopatía congénita se asocian frecuentemente con la hidropesía, pero las
posibilidades de una recurrencia en el hermano (como ocurrió en este caso) son
bajas. Sin embargo, hay muchas otras causas de hidropesía que necesitarían ser
consideradas. Entre las que son genéticas con posibilidad de recidiva están las
formas letales de las raras displasias esqueléticas y unamplio rango de
enfermedades metabólicas.
2.- ¿Cuáles son las pruebas adecuadas para esta situación?
Se debe hacer a la pareja un hemograma completo, grupos sanguíneos
electroferesis de la hemoglobina y valoración de los anticuerpos maternos y de la
deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El análisis de DNA puede
detectar la mutación habitual observada en el sudeste de Asia, lo que posibilitaría
proponer un diagnóstico genético prenatal mediante muestras de las vellosidades
coriónicas. Si no se identifica ningún trastorno con estas pruebas, no es probable
que se haga ningún progreso diagnóstico posterior, a menos que la pareja tenga
otro embarazo afectado que pueda ser completamente investigado mediante el
examen del feto.
155
Caso 2.- Un adolescente cuyos padres son originarios de la India occidental
es ingresado desde el servicio de urgencias tras presentar dolor abdominal
grave y febrícula. Se sospecha un abdomen agudo y el paciente se somete
a laparotomía por una posible apendicitis. Sin embargo, no se identifica
ninguna patología quirúrgica. Posteriormente la orina aparece oscura.
1.- ¿Qué otras pruebas pueden ser adecuadas en esta etapa?
Esta presentación concuerda con la porfiria intermitente aguda y con el síndrome
hemolítico urémico. Sin embargo, el origen étnico debe sugerir la posibilidad de la
enfermedad de las células falciformes. El contenido de la orina oscura y las pruebas
específicas para la porfiria ayudarán a diferenciarlas, y hay que realizar las pruebas
para las células falciformes.
2.- ¿Qué seguimiento es el adecuado?
Si el diagnóstico es enfermedad de las células falciformes, se puede intentar utilizar
diversos agentes para reducir la frecuencia de las crisis de falciformidad, en
particular la hidroxiurea. La penicilina profiláctica es importante para reducir el
riesgo de las infecciones neumocócicas graves y hay que proponer a la familia el
consejo genético y la detección selectiva en cascada de los familiares.
Capítulo 11: Genética Bioquímica.
1.- En la hiperplasia suprarrenal congénita:
a. Las mujeres puede presentar virilización y genitales ambiguos.
Verdadera. El defecto enzimático más habitual es la deficiencia de la 21hidroxilasa.
b. Los hombres
ambiguos.
pueden
mostrar
inframasculinización
Verdadera. Esto ocurre en las formas raras:
deshidrogenasa, 5 alfa-reductasa y desmolasa.
deficiencias
y
genitales
de
3beta-
c. El déficit de mineralcorticoides puede ser una amenaza para la vida.
Verdadera. La hiponatremia y la hiperpotasemia pueden ser graves y producir
un colapso circulatorio.
d. Se requiere tratamiento durante la infancia pero habitualmente no
en la vida de adulto.
Falsa. El cortisol y la fludrocortisona se requieren durante toda la vida en la
hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida salina.
e. En las mujeres afectadas la fertilidad está básicamente conservada.
Falsa. La fertilidad está reducida en la forma pierde sal.
2.- Fenilcetonuria:
156
a. Es la única causa de un valor de fenilalanina elevado en el período
neonatal.
Falsa hay una forma benigna así como anomalías en la síntesis del cofactor.
b. Requiere tratamiento durante toda la vida.
Falsa. La restricción dietética de la fenilalanina es necesaria únicamente durante
la infancia y el embarazo.
c. Es una causa de epilepsia y de eccema.
Verdadera. Éstas son características que aparecen si no se trata.
d. Da como resultado valores reducidos de melanina.
Verdadera. Los individuos afectados tienen un pigmento reducido y son rubios.
e. Forma parte de la misma ruta que la producción de colesterol.
Falsa. Una ruta diferente.
3.- La hepatomegalia es una característica importante de:
a. Síndrome de Hurler.
Verdadera. La hepatomegalia
mucopolisacaridosis.
es
característica
de
la
mayoría
de
las
b. Trastornos del almacenamiento de glicógeno.
Verdadera. La hepatomegalia es característica de la mayoría de los trastornos
por almacenamiento del glucógeno, aunque no de todos.
c. Anomalías del metabolismo de la porfirina.
Falsa. No es característica, incluso en las denominadas porfirias hepáticas.
d. Enfermedad de Niemann-Pick.
Verdadera. Ésta es una
almacenamiento de lípidos.
de
las
esfingolipidosis,
o
enfermedades
por
e. Galactosemia.
Falsa. La cirrosis puede presentarse en los no tratados.
4.- En relación con los trastornos mitocondriales:
a. Todos siguen una herencia matrilineal.
Falsa. También se aplican los principales patrones de herencia cuando las
proteínas mitocondriales están codificadas por los genes nucleares.
b. La pigmentación retiniana y la diabetes pueden ser características.
Verdadera. Especialmente en NARP y MIDD, respectivamente.
157
c. Hay menos de 50 productos génicos del genoma mitocondrial.
Verdadera. Son 37 productos génicos.
d. En la enfermedad de Leigh se está siempre causada por la misma
mutación puntual.
Falsa. La enfermedad de Leigh es genéticamente heterogénea.
e. El gen del síndrome de Barth se conoce pero la ruta metabólica es
incierta.
Verdadera. El gen G4.5 aparece mutado, el ácido 3-metilglutacónico urinario
está elevado, pero la relación sigue estando por dilucidar.
5.a. Los ciclos de la carnitina y de los ácidos grasos de cadena larga
están relacionados.
Verdadera. El ciclo de la carnitina es importante para el transporte de los ácidos
grasos de cadena larga en las mitocondrias.
b. Una mutación puntual única explica la mayoría de los casos de
deficiencia de MCAD (acil CoA deshidrogenasa de cdena media).
Verdadera. El 90% de los alelos se deben a la misma mutación, habiéndose
sugerido la detección selectiva en la población neonatal.
c. Los trastornos de los peroxisomas incluyen a la enfermedad de
Menkes y a la enfermedad de Wilson.
Falsa. Éstos son errores congénitos del metabolismo del transporte del cobre.
d. Los errores congénitos del metabolismo pueden presentarse con
hipotonía y acidosis únicamente.
Verdadera. Estas características deben iniciar a la investigación de las acidurias
orgánicas y de los trastornos mitocondriales, entre otros.
e. Los rayos X no tiene utilidad para el diagnóstico de los errores
congénitos del metabolismo.
Falsa. Las características radiológicas importantes pueden observarse en los
trastornos de los peroxisomas y del almacenamiento.
Capitulo 11: Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Un niño de 2 años, que tiene una hermana de 4 meses, es
ingresado al hospital con vómitos y somnolencia. Aunque los vómitos
mejoran bastante rápidamente con el aporte de líquidos intravenosos, su
glicemia se mantiene baja y los líquidos intravenosos son necesarios
durante más tiempo del que cabría esperar normalmente. Los padres dicen
que le había pasado ya algo semejante, aunque él se recupero sin llegar a
ver al médico.
158
1.- ¿Qué sugiere esta historia?
La hipoglucemia pude ser parte de una enfermedad grave en los niños pequeños,
pero en este caso el problema intercurrente parece ser relativamente menor, lo que
sugiere que la capacidad metabólica del niño para afrontar el estrés ésta
comprometida. Este caso
debe incitar la investigación de un posible error
congénito del metabolismo y, si se establece el diagnóstico, hacer pruebas al
hermano más pequeño.
2.- ¿Cuáles son las pruebas adecuadas?
La hipoglucemia es una consecuencia habitual de varios errores congénitos del
metabolismo de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos. La investigación debe
comenzar con el análisis de los ácidos orgánicos en la orina y de los ácidos
plasmáticos, el amoníaco y las pruebas de función hepática.
Caso 2.- Una mujer de 28 años se da cuenta, al cabo de varios años, de que
no tiene la misma energía de cuando tenía 20 años. Se cansa con relativa
facilidad al hacer ejercicio y los miembros de la familia han observado que
tiene los párpados ligeramente caídos, al tiempo que se preguntan si su
audición se está deteriorando, lo que ella niega rotundamente.
1.- ¿Cómo ayudarían unos antecedentes familiares detallados en el
diagnóstico de este caso?
Si hay antecedentes familiares de síntomas similares podrían demostrar una
herencia matrilineal, y todos los descendientes de los varones afectados serían
normales. Si esta persona es el único individuo afectado, los antecedentes
familiares no aportarán ninguna información con respecto al diagnóstico.
2.- ¿Qué pruebas deben realizarse?
Hay que considerar todas las causas de miopatía, pero la combinación de
características es sugerente de una citopatía mitocondrial. Esto explicaría los
síntomas musculares, la ptosis y la alteración auditiva, y podría haber también
pruebas de una miocardiopatía con alteraciones neurológicas, retinitis pigmentaria
y diabetes mellitus. Es posible que el análisis del DNA mitoondrial de los linfocitos
periféricos identificarse una mutación, aunque un resultado negativo no descartaría
el diagnóstico. Probablemente una biopsia del músculo mostraría las fibras rojas
rasgadas y el análisis del DNA de este tejido aportaría más información que los
linfocitos.
Capítulo 12: Farmacogenética.
1.- Fármacos con tiopurina para tratar la leucemia:
a. Incluyen a la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina y la azatioprina.
Verdadera.
b. Se utilizan también para suprimir el sistema inmunitario.
Verdadera. Se utilizan para tratar trastornos autoinmunitarios y para evitar el
rechazo de los trasplantes de órganos.
159
c. Pueden ser tóxicos en el 1 al 2% de los pacientes.
Falsa. Pueden ser tóxicos en el 10 a 15% de los pacientes.
d. Pueden tener efectos secundarios graves.
Verdadera. Entre ellos están leucocitopenia y el daño hepático grave.
e. Son metabolizados por la tiopurina metiltransferasa (TPMT).
Verdadera. Las variantes en el gen TPMT se asocian con la toxicidad de la
tiopurina.
2.- Las enzimas hepáticas que muestran variación genética en su expresión
y por tanto influyen en la respuesta a los fármacos incluyen:
a. UDP-glucoronosiltransferasa.
Verdadera. La deficiencia completa de esta enzima ocasiona la enfermedad de
Crigler-Najjar tipo 1.
b. O-acetiltransferasa.
Falsa. La variación en la N-acetiltransferasa (NAT2) influye en el metabolismo
de la isoniazida.
c. Alcohol deshidrogenasa.
Falsa. La ausencia de ALDH2 (acetaldehído deshidrogenasa) está relacionada
con una rubefacción aguda en respuesta al alcohol.
d. CYP2D6.
Verdadera. Aproximadamente el 5 a 10% de la población europea son malos
metabolizadores de la debrisoquina debido a una variante homocigótica en el
gen CYP2D6.
e. CYP2C9
Verdadera. Las variantes en CYP2C9 se asocian con un metabolismo reducido de
la warfarina.
3.- Tienen riesgo aumentado de complicaciones debido a la anestesia:
a. Familiares de primer grado de pacientes afectados con hipertermia
maligna.
Verdadera. La hipertermia maligna se hereda de forma dominante.
b. Pacientes con mutaciones en RYR1.
Verdadera. Las mutaciones en RYR1 se asocian con la hipertermia maligna.
c. Pacientes con deficiencias de la G6DP.
160
Falsa. La deficiencia en G6DP da lugar a la sensibilidad a ciertos fármacos y a
las habas.
d. Pacientes con mutaciones en CHE1.
Verdadera. Las mutaciones homocigóticas en CHE1 ocasionan sensibilidad al
suxametonio.
e. Pacientes con valores elevados de la seudocolinesterasa.
Falsa. La seudocolinesterasa metaboliza al suxametonio, de aquí que los valores
reducidos se relacionen con sensibilidad al suxametonio.
4.- Los ejemplos de enfermedades en las que el tratamiento puede estar
influido por la farmacogenética son:
a. Diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY) subtipo
glucocinasa.
Falsa. Los pacientes con mutaciones en la glucocinasa se tratan habitualmente
sólo con dieta.
b. Diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY), subtipo HNF1alfa.
Verdadera. Los pacientes con mutaciones en HNF1A son sensibles a la
sulfonilureas.
c. Infección por VIH.
Verdadera. El abacavir es un fármaco eficaz, pero aproximadamente el 5% de
los pacientes muestran una hipersensibilidad potencialmente fatal.
d. Epilepsia.
Verdadera. Algunos pacientes muestran
felbamato.
reacciones adversas al
fármaco
e. Tuberculosis.
Verdadera. Los inactivadotes lentos de la isoniazida tienen mayor tendencia a
presentar efectos secundarios.
Capítulo 13. Inmunogenética.
1.a. La cascada del complemento puede activarse únicamente por la
unión del anticuerpo y el antígeno.
Falsa. La cascada puede activarse también por la ruta alternativa.
b. La deficiencia del inhibidor de C1 puede dar lugar a la activación del
complemento a través de la ruta clásica.
161
Verdadera. Los valores de C4 están reducidos y la producción de C2b fuera de
control.
c. Los valores de C3 están reducidos en el edema angioneurótico
hereditario.
Falsa. Los valores de C3 son normales y los valores de C4 están reducidos.
d. El complemento colabora
microorganismos.
directamente
en
el
ataque
a
los
Verdadera. La C3b se adhiere a la superficie de los microorganismos.
e. El complemento
intracelular.
se
encuentra
principalmente
en
la
matriz
Falsa. El complemento es una serie de al menos 20 proteínas plasmáticas
interactivas.
2.a. La molécula de inmunoglobulina está compuesta por seis cadenas de
polipéptidos.
Falsa. Está compuesta por cuatro cadenas de polipéptidos: dos “ligeras” y dos
“pesadas”.
b. Los genes de las diversas cadenas ligeras y pesadas de las inmuno
globulinas se encuentran juntos en el genoma humano.
Falsa. Se distribuyen alrededor de los distintos cromosomas.
c. Los familiares próximos son los mejores donantes de órganos
porque es probable que compartan los mismos haplotipos del
complemento.
Falsa. Los donantes tienen tendencia a compartir los haplotipos HLA, que son
cruciales para la compatibilidad tisular.
d. El DNA que codifica la cadena ligera Kappa contiene cuatro regiones
distintas.
Verdadera. Son las regiones variable, de diversidad, de unión y constante.
e. La diversidad del receptor del antígeno de superficie en el linfocito T
puede compararse con el proceso de la diversidad de las
inmunoglobulinas.
Verdadera. Los receptores de los antígenos contienen dos dominios tipo
inmunoglobulina.
3.a. La movilidad transplacentaria materna de los anticuerpos
proporciona a los lactantes protección durante unos 12 meses.
162
Falsa. Están protegidos únicamente durante 3-6 meses.
b. La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X
(SCID) es responsable de cerca del 5 al 10% del total de SCID.
Falsa. La SCID ligada al cromosoma X representa del 50 al 60% del total.
c. La SCID, a pesar de su nombre, no siempre es un trastorno grave.
Verdadera. La SCID positiva para los linfocitos B debida a una deficiencia en
JAK3 puede ser subclínica.
d. Siempre hay una anomalía de los linfocitos T en las distintas formas
de SCID.
Verdadera. Un defecto en la función de los linfocitos T o en el desarrollo.
e. La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es un trastorno de la
inmunidad humoral.
Falsa. La EGC es un trastorno ligado al cromosoma X de la inmunidad mediada
por células.
4.a. El síndrome de Di George/Sedlácková es un trastorno primario de la
función inmunitaria.
Falsa. Se clasifica como inmunodeficiencia secundaria o asociada.
b. Las infecciones bacterianas oportunistas graves son infrecuentes en
el síndrome de DiGeorge.
Verdadera. La inmunodeficiencia es habitualmente leve y el sistema inmunitario
mejora con la edad a medida que el timo crece; hay una tendencia a las
infecciones víricas en la infancia.
c. El diagnóstico genético prenatal es posible en la inmunodeficiencia
variable común.
Falsa. Las causas de la CVID no se conocen y es a menudo un trastorno de la
vida de adulto.
d. Los trastornos autoinmunitarios siguen una herencia autosómica
dominante.
Falsa. El riesgo para los familiares de primer grado está aumentado pero el
patrón genealógico es más sugerente de trastornos multifactoriales.
e. La investigación de la función inmunitaria debe considerarse en
cualquier niño con deterioro progresivo.
Verdadera. La FTT
inmunodeficiencia.
puede
ser
la
única
pista
de
un
trastorno
por
163
Capítulo 13. Preguntas basados en casos.
Caso 1.- Un hombre de 32 años ha tenido lumbago y rigidez durante 2
años y recientemente presenta cierta irritación ocular. Se realiza una
radiografía y se establece el diagnóstico de espondilitis anquilosante.
Recuerda que su abuelo materno tuvo problemas similares de espalda
así como artritis en otras articulaciones. Tiene tres niños pequeños.
1.- ¿Es probable
anquilosante?
que
su
abuelo
tuviera
también
espondilitis
La naturaleza de los síntomas de su abuelo son bastante inespecíficos; tanto el
dolor de espalda como la artritis son muy habituales en la población general.
Sin embargo, es ciertamente posible que él también tuviera espondilitis
anquilosante, una forma de entesitis (inflamación en el sitio de inserción de un
ligamento o tendón en el hueso) con afectación de las articulaciones sinoviales,
ya que la heredabilidad es mayor del 90%.
2.- ¿Cuál es el riesgo de transmitir el trastorno a sus tres hijos?
Cerca del 95% de los pacientes con espondilitis anquilosante dan positivo al
antígeno HLA-B27; sin embargo, en la población general esta prueba tiene
únicamente un bajo valor predictivo positivo. Sus hijos tienen un 50% de
posibilidades de ser HLA-B27 positivos; si son positivos, el riesgo de desarrollar
una espondilitis anquilosante clínica es de alrededor del 9%; si son negativos, el
riesgo es inferior al 1%.
Caso 2.- Una niña de 4 años presenta frecuentes infecciones de las vías
respiratorias altas con afección torácica, y cada episodio se prolonga
más tiempo que el de sus compañeros de preescolar. Los médicos han
asumido siempre que esto se debe, de alguna manera manera sus
primeros meses de vida tormentosos, cuando se sometió a una
importante cirugía cardíaca por la tetralogía de Fallot. Presenta también
habla nasal y en su ficha neonatal hay una observación de un radiológo
sobre el pequeño tamaño de la glándula timo.
1.-¿ Hay otro diagnóstico que pueda explicar sus
prolongadas infecciones de las vías respiratorias altas?
frecuentes
y
Esta historia apunta frecuentemente hacia un diagnóstico de síndrome de
delección de 22q11 (DiGeorge/Sedlácková), que puede confirmarse muy
fácilmente por pruebas de FISH específicas. La inmunidad está alterada pero
habitualmente sólo de forma leve, y se produce una mejoría gradual durante la
infancia y la adolescencia.
2.-¿ Qué otro tratamiento de la familia está indicado?
El síndrome de la delección de 22q11 puede ser familiar y no siempre da lugar a
cardiopatía congénita. Si se confirma en la niña, se deben proponer las pruebas
con FISH a ambos padres y a otros miembros de la familia según sea necesario.
El consejo genético para la niña será importante cuando sea mayor.
164
Capítulo 14: Genética del cáncer.
1.a. Las translocaciones cromosómicas pueden generar un cáncer por
modificaciones en la actividad del oncogén.
Verdadera. El ejemplo mejor conocido es la leucemia mieloide crónica y el
cromosoma Filadelfia.
b. Los oncogenes son las formas más habituales de los genes que
predisponen a los síndromes del cáncer hereditario.
Falsa. Los genes supresores de los tumores son más comunes que los
oncogenes.
c. La apoptosis defectuosa puede ocasionar tumorogénesis.
Verdadera. La apoptosis es la muerte celular programada normal.
d. La pérdida de la heterocigosidad (LOH) es otro término para definir
el episodio mutacional en un oncogén.
Falsa. La PH se refiere a la presencia de dos alelos defectuosos en un gen
supresor de tumores.
e. Una mutación en el gen APC es suficiente para ocasionar un cáncer
colorrectal.
Falsa. Aunque son importantes, las mutaciones en APC forman parte de una
secuencia de cambios genéticos que llevan al cáncer de colon.
2,
a. La hipótesis de las dos mutaciones predice que se desarrollará un
tumor cuando ambas copias de un gen crítico se hayan mutado.
Verdadera. El paradigma era el retinoblastoma, y posteriormente se demostró
que la hipótesis era correcta.
b. Las mutaciones en TP53 se encuentran únicamente en el síndrome
de Li-Fraumeni.
Falsa. Las mutaciones TP53 se encuentran en muchos cánceres, pero el
síndrome de Li-Fraumeni están en la línea germinal.
c. El protooncogén RET está implicado en todas las formas de neoplasia
endocrina múltiple (MEN).
Falsa. Está implicada en MEN-2 pero no en MEN-1.
d. Los individuos con poliposis adematosa familiar (PAF) deben
someterse a una detección selectiva en el tracto gastrointestinal
superior.
165
Verdadera. Hay un riesgo significativo de pólipos en el intestino delgado y de
cáncer duodenal.
e. El cáncer endometrial es característico del cáncer colorrectal sin
pólipos hereditario (CCSPH).
Verdadera. Las mujeres con este trastorno tienen un riesgo durante toda su
vida de hasta del 50%.
3.a. Existe riesgo de cáncer de tiroides en el síndrome de BannayanRiley-Ruvalcaba.
Verdadera. Este síndrome es alélico en la enfermedad de Cowden, en el que
puede aparecer un carcinoma tiroideo papilar.
b. Los varones con una mutación en la línea germinal en BRCA2 tienen
un riesgo aumentado de cáncer de próstata.
Verdadera. El riesgo durante toda su vida puede estar rondando el 16%.
c. La base genética de todos los cánceres de mama familiares está muy
bien establecida.
Falsa. Los genes BRCA1 y BRCA2 no son responsables de todos los cánceres de
mama familiares.
d. El cáncer de mama familiar tiene habitualmente una penetrancia
completa.
Falsa. El riesgo durante toda la vida de cáncer de mama para las portadoras
femeninas de BRCA1 y BRCA2 es del 60-85%.
e. En los hombres con cáncer de próstata, el 3% de los familiares
masculinos de primer grado están afectados de forma similar.
Falsa. La cifra es aproximadamente el 15%.
4.a. El meduloblastoma es un tumor común en la enfermedad de vonHippel-Lindau (VHL).
Falsa. El hemangioblastoma cerebeloso es un tumor habitual en la enfermedad
de VHL.
b. El feocromocitoma se observa frecuentemente en el síndrome de
Gorlin.
Falsa. Este tumor se observa en MEN-2 y en la enfermedad de VHL
166
c. Existe riesgo de cáncer ovárico en el síndrome de Peutz-Jehgers y en
el CCSPH.
Verdadera. Hay también un riesgo aumentado en el cáncer de mama familiar.
d. Las manifestaciones cutáneas aparecen en el síndrome de PuetzJehgers, síndrome de Gorlin y el CCSPH.
Verdadera. Manchas de melanina en el síndrome de Puetz-Jehger, carcinomas
de células basales en el síndrome de Gorlin y tumores cutáneos en la forma
Muir-Torre del CCSPH.
e. En dos tercios de los casos de CCSPH se desconoce el gen
predisponente.
Falsa. La cifra es aproximadamente un tercio.
5.a. Se recomienda la detección selectiva del cáncer renal en el VHL.
Verdadera. El carcinoma renal de células claras es un riesgo significativo en la
enfermedad de VHL.
b. La mamografía detecta el cáncer de mama más fácilmente en las
mujeres premenopáusicas que en las posmenopáusicas.
Falsa. Es más difícil detectar un cáncer de mama mediante una mamografía en
las mujeres posmenopáusicas.
c. La detección selectiva del retinoblastoma debe comenzar en el
segundo año de vida.
Falsa. Debería comenzar en el nacimiento.
d. El cáncer colorrectal en dos familiares próximos es suficiente para
indicar la necesidad de una detección selectiva por colonoscopia en
otros miembros de la familia.
Falsa. No cumple los criterios de Amsterdam para el CCSPH.
e. La cirugía preventiva está fuertemente indicada en la PAF y las
mujeres que den positivo para las mutaciones en BRCA1.
Falsa. Está fuertemente indicado en la PAF pero no en las mujeres con
mutaciones BRCA1 positivas.
Capítulo 14. Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Una mujer de 38 años, que se ha sometido recientemente a
una mastectomía por cáncer de mama, pide la remisión a un servicio de
genética. A su padre le extirparon algunos pólipos intestinales cuando
tenía 50 años, y un primo del mismo lado de la familia sufrió un tipo de
cáncer de tiroides a los 40. El médico de familia consulta un conjunto de
guías que sugieren que no es probable una forma familiar de cáncer de
167
mama, ya que ella es la única afectada, aunque sea bastante joven. Se
muestra reacio a remitirla.
1.- ¿Sugieren los antecedentes otro trastorno familiar y, si es así, cuál?
En primer lugar hay que confirmar los antecedentes familiares con el
consentimiento de los individuos afectados. Si el cáncer de tiroides del primo
era de tipo papilar y los pólipos en su padre hamartomatosos, el patrón sería
muy sospechoso de la enfermedad de Cowden. Esto también se conoce como
síndrome de los hamartomas múltiples, que es autosómico dominante y se debe
a menudo a mutaciones de PTEN; el riesgo de cáncer de mama es
aproximadamente del 50% en las mujeres.
2.- ¿Qué otras características clínicas
diagnóstico?
darían una clave
para el
La macrocefalia, el aspecto adoquinado de la mucosa oral y los lipomas
generalizados son otras características que hay que buscar en los pacientes con
esta historia poco habitual.
Caso 2.- Una mujer de 30 años se remite a consejo genético porque
está preocupada sobre el riesgo de desarrollar cáncer de mama. La
madre de la consultante ha sido diagnosticada recientemente de cáncer
mamario a la edad de 55 años. La hija de su hermano (prima de la
consultante) tuvo cáncer de mama bilateral diagnosticada a la edad de
38 años y murió hace 5 por metástasis. La prima había participado en
un estudio de investigación que identificó una mutación en el gen
BRCA2. El genetista clínico sugiere que hay que hacer pruebas a la
madre de la consultante antes de proponer unas pruebas predictivas a
la hija. Se sorprenden cuando el laboratorio emite un resultado
negativo.
1.-¿Cuáles son las posibles explicaciones de este resultado?
Si no se ha confirmado la mutación en BRCA2 en otro miembro de la familia o
probando otra muestra de la prima fallecida (por ejemplo, una sección tisular
incrustada en parafina), no se puede excluir la posibilidad de una mezcla de
muestras en el laboratorio de investigación. Sin embargo, si las muestras del tío
son positivas para la mutación, la madre de la consultante es una fenocopia. Por
otra parte, se puede haber heredado la mutación de la madre de la prima.
2.- ¿Cuál es el riego del tío de la consultante de desarrollar cáncer
mamario?
Si el resultado de las pruebas del tío es positivo para la mutación den BRCA2,
entonces el riesgo de desarrollar cáncer de mama durante toda su vida es de
aproximadamente el 6%, más de 100 veces superior al de la población general.
Capítulo 15: factores genéticos en las enfermedades comunes.
1.-
168
a. Se cree que hay un factor genético presente en el 10% de las
epilepsias.
Falsa. La cifra es aproximadamente el 40%
b. Las mutaciones en los genes del canal de potasio predisponen a
la epilepsia.
Verdadera. Una forma de epilepsia son las convulsiones neonatales
familiares, benignas, autosómicas dominantes.
c. La epilepsia mioclónica juvenil sigue una herencia autosómica
dominante.
Falsa. La epilepsia no es mendeliana.
d. La epilepsia es habitual en el síndrome de la delección de 1p36.
Verdadera. Una gran proporción de pacientes tienen epilepsia de diferentes
clases, incluyendo los espasmos infantiles.
e. La enfermedad de Unverricht-Lundborg es una forma benigna de
epilepsia medeliana.
Falsa. Es mendeliana (autosómica recesiva) pero es progresiva con una
neurodegeneración.
2.a. Hay un riesgo elevado de enfermedad depresiva bipolar en el
síndrome de DiGeorge.
Falsa. El riesgo es para la equizofrenia.
b. La tasa de concordancia para la equizofrenia en los gemelos
monocigóticos es aproximadamente del 80%
Falsa. El riesgo está entre el 40 y el 50%.
c. Hasta ahora no se ha encontrado ninguna mutación en ningún
gen que sea causa de la equizofrenia.
Verdadera. Ésta es la situación a pesar de que hay muchos estudios que
sugieren una relación significativa.
d. Los estudios en gemelos sugieren una heredabilidad similar para
la enfermedad uni y bipolar.
Verdadera. Las tasas de concordancia en los gemelos monocigóticos y
dicigóticos son del 67 y del 20 %, respectivamente.
e. Se recomienda el análisis de APOEepislon4 como procedimiento
de detección selectiva para la enfermedad de Alzheimer.
169
Falsa. Aunque está presente en cerca del 40% de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer, no tiene suficiente valor discriminativo para un
cribado.
3.a. La susceptibilidad para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la
confiere la homocigosidad para un polimorfismo de la proteína
prión (PRNP).
Verdadera. Es más probable la conversión de la proteína prión a la isoforma
anómala PrPsc.
b. Hasta ahora, se conocen tres genes que causan la enfermedad de
Alzheimer autosómica dominante.
Verdadera. Los genes son APP, Presenilina-1 y Presenilina-2.
c. La presenilina-1 es un gen de baja penetrancia
enfermedad de Alzheimer de aparición precoz.
para
el
Falsa. La penetrancia es muy alta para todas las enfermedades de Alzheimer
mendelianas notificadas hasta la fecha.
d. Los estudios que ligamiento son más importantes que los
estudios en gemelos para comprender la contribución genética a
la enfermedad bipolar.
Falsa. Los estudios epidemiológicos en gemelos han demostrado ser más
importantes hasta la fecha a la hora de responder a esta pregunta.
e. Las personas con síndrome de Down
significativo de enfermedad de Alzheimer.
tienen
un
riesgo
Verdadera. Sin embargo, las razones no están completamente claras, a
pesar de que el gen APP se localiza en el cromosoma 21.
4.- Hemocromatosis:
a. Es genéticamente heterogénea.
Verdadera. Las mutaciones en al menos cinco genes pueden ocasionar una
hematocromatosis.
b. Afecta más a las mujeres que a los hombres.
Falsa. Los varones tienen cinco veces más probabilidad de resultar
afectados.
c. Puede tratarse por flebotomía.
Verdadera. La flebotomía regular es un tratamiento eficaz.
d. Tiene una prenetrancia completa.
170
Falsa. La penetrancia puede ser tan baja como del 1%.
e. Habitualmente está causada por una mutación homocigótica en
H63D en el gen HFE.
Falsa. La causa más habitual es la homocigosidad para la mutación en
C282Y del gen HFE.
5.- Las siguientes
verdaderas:
afirmaciones
sobre
la
trombosis
venosa
son
a. El factor V de Leiden y la variante G20210A de la protrombina son
causas habituales de la trombosis venosa.
Verdadera. Son responsables de más del 50% de los casos.
b. Las pruebas del factor V de Leiden y de la variante de la
protrombina cambiarán el tratamiento de un paciente con
trombosis venosa.
Falsa. Poco probable, pero se pueden ofrecer pruebas y tratamientos
profilácticos si es necesario a sus familiares en primer grado.
c. La mutación en el factor V de Leiden produce una expresión
reducida del gen del factor V.
Falsa. La mutación en el factor V de Leiden convierte a la proteína del factor
V resistente a la disociación por la proteína C activada.
d. La variante de la protrombina ocasiona un aumento de la
expresión del gen de la protrombina.
Verdadera. Los valores elevados de protrombina sérica se producen por la
variante G20210A.
e. Los heterocigotos compuestos para el factor V de Leiden y para la
variante de la protrombina tienen un aumento de 20 veces mayor
riesgo de trombosis venosa.
Verdadera. Los riesgos se multiplican.
Capítulo 16. Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Una niña de 2 años presenta convulsiones parciales. El episodio es
breve y no se acompaña de fiebre. Como la niña está bien y no tiene
deficiencias neurológicas, se toma la decisión de no tratarla con fármacos
anticonvulsionantes.
Un
año
después
presenta
una
convulsión
generalizada, de nuevo sin fiebre. En esta ocasión su madre de 30 años
pregunta si ellos tiene relación con sus propias convulsiones, que
comenzaron a la edad de 15 años, aunque ella sólo ha tenido dos episodios
desde entonces. Se sometió a una tomografía computarizada del encéfalo y
los médicos mencionaron un trastorno cuyo nombre no puede recordar. La
resonancia magnética del encéfalo de la niña muestra nódulos no
calcificados en las paredes laterales ventriculares.
171
1.- La madre pregunta si la epilepsia es genética y si podría suceder de
nuevo en caso de que tuviera otro hijo. ¿Qué se le puede responder?
Generalmente, el riesgo de epilepsia para los familiares de primer grado es de
alrededor del 4%. Sin embargo, aquí la madre y la hija están afectadas, lo que
sugiere la posibilidad de una forma mendeliana de epilepsia. Además, parece que
ambas tienen un signo anómalo en la imagen encefálica, lo que obliga a localizar y
revisar las tomografías computarizadas de la madre. En esta etapa se debe dar una
explicación sobre la herencia autosómica dominante y la ligada al cromosoma X, así
como la posibilidad de que los dos casos de epilepsia sean coincidentes.
2.-¿Cuáles son los diagnósticos que deben considerarse?¿Se le pueden
proponer pruebas genéticas?
El trastorno que los médicos de la madre mencionaron sería, casi con certeza, una
esclerosis tuberosa, que sigue una herencia autosómica dominante. Está indicada
tanto para la madre como de la hija en busca de las características clínicas de la
esclerosis tuberosa, y disponemos además de las pruebas genéticas. Sin embargo,
los nódulos en las paredes del ventrículo lateral pueden ser patognomónicos de una
heteropatia nodular periventricular bilateral (BPVNH), y las imágenes han de ser
revisadas por alguien que pueda reconocerla. La BPVNH es una anomalía de la
migración de las neuronas y se hereda como un trastorno dominante ligado al
cromosoma X, ocasionado por mutaciones en el gen filam-1 (FLNA). Se dispone de
las pruebas. En general, las formas mendelianas de la epilepsia son raras.
Caso 2.- Un niño de 5 años ingresa en el hospital con fiebre inexplicada y
se le detecta hiperglucemia. Se recupera bien, pero 2 semanas más tarde
su valor de glucemia ha ascendido hasta 7mmol/L. Hay fuertes
antecedentes familiares de diabetes por el lado materno, y su madre, tío
materno y abuelo materno están afectados. Su padre no tiene síntomas de
diabetes, pero su hermana tuvo diabetes gestacional durante su último
embarazo. Las pruebas genéticas moleculares identifican una mutación del
gen de la glucosinasa heterocigótica en el niño.
1.-Los padres creen que su hijo ha heredado la hiperglucemia del lado
materno de la familia. ¿Es correcto?.
No necesariamente. Muchas personas con mutaciones en el gen de la glucocinasa
son asintomáticas y su hiperglucemia leve se descubre únicamente con la detección
selectiva (exámenes médicos rutinarios, durante el embarazo o en enfermedades
interecurrentes). La diabetes gestacional en la hermana del padre sugiere que la
mutación podría haberse heredado de esta rama de la familia.
2.-¿Cuáles son las consecuencias de encontrar una mutación en el gen de
la glucocinasa para esta familia?
La identificación de un gen de la glucocinasa es una “buena noticia”, ya que es
probablemente que la hiperglucemia leve se mantenga estable durante toda la vida,
tratada únicamente con dieta (excepto durante el embarazo), y que no ocasione
complicaciones diabéticas. Las pruebas en cascada pueden proporcionarse a los
demás familiares. Si la mutación se ha heredado del padre, se deben hacer pruebas
172
a su hermana y su hijo. La hermana podría haberse evitado la ansiedad de tener un
hijo pequeño diagnosticado de hiperglucemia inexplicada.
Capítulo 16: Anomalías congénitas y síndromes dismórficos.
1.a. Cerca del 5% de todas las muertes de los lactantes se deben a
anomalías congénitas.
Falsa. La cifra es aproximadamente el 25%
b. Al menos la mitad de todos los abortos espontáneos tienen una base
genética.
Verdadera. Ésta es la cifra de los estudios cromosómicos. Podría ser mucho más
elevada si se incluyeran todas las anomalías monogénicas letales.
c. Una anomalía congénita mayor afecta aproximadamente a un
lactante nacido por cada 100.
Falsa. La cifra es de -3%
d. La deformidad congénita del pie posicional es un ejemplo de una
disrupción del desarrollo intrauterino normal.
Falsa. Éste es un ejemplo de deformación.
e. Las anomalías múltiples son a veces el resultado de una secuencia.
Verdadera. La “secuencia” implica una cascada de sucesos rastreados hasta una
anomalía única.
2.a. El síndrome de Down debería ser denominado de forma más precisa
“asociación de Down”.
Falsa. El nombre de síndrome es correcto debido a la naturaleza altamente
reconocible del trastorno.
b. El síndrome de Sotos, como el síndrome de Down, se debe a una
anomalía cromosómica.
Falsa. Se han encontrado que se debe a mutaciones en un único gen.
c. La espina bífida afecta a aproximadamente 2 de cada 1,000
nacimientos.
Verdadera. La cifra varía entre poblaciones y se reduce con la administración de
ácido fólico alrededor de la concepción.
d. La enfermedad del riñón poliquístico infantil es un ejemplo de un
trastorno con diferentes patrones de herencia.
Falsa. Esta entidad bien definida es un trastorno autosómico recesivo.
173
e. La holoprosencefalia es un de un trastorno con diferentes patrones
de herencia
Verdadera. Puede ser cromosómica, autosómica dominante y autosómica
recesiva.
3.a. La embriopatía por talidomida fue un ejemplo de una disrupción del
desarrollo intrauterino normal.
Verdadera. Un teratógeno representa una disrupción química o tóxica.
b. La deformación congénita del pie puede ser una consecuencia de la
agenesia renal.
Verdadera. La agenesia renal ocasiona un oligohidramnios, que produce una
deformación congénita del pie.
c. Los defectos en las extremidades no están causados por exposición
fetal al valproato sódico.
Falsa. Puede producirse una variedad de defectos en las extremidades.
d. Los defectos simétricos tienden a presentarse en una displasia.
Verdadera. Hay un efecto generalizado en un tejido particular, como el hueso o
la piel.
e. Los defectos en el nacimiento son inexplicables en 20% de los
casos.
Falsa. La cifra es más elevada, alrededor del 50%
4.a. Una infección congénita puede ocasionar que alguien sea ciego y
sordo.
Verdadera. La sordera y los defectos visuales diversos son característicos.
b. El trimestre medio es el momento más peligroso para que un feto se
exponga a una infección materna.
Falsa. El primer trimestre es mucho más peligroso.
c. Los defectos del cuerpo vertebral pueden ser consecuencia de una
diabetes mellitus mal tratada en el primer trimestre.
Verdadera. Es posible que haya defectos vertebrales a cualquier nivel,
incluyendo la agenesia sacra.
d. Un polimorfismo en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa
(MTHFR) está siempre asociado con un riesgo mayor de defectos en
el tubo neural.
174
Falsa. Esto es cierto en algunas poblaciones, no en todas.
e. La estenosis pulmonar es una característica del síndrome de Noonan
y de la rubéola congénita.
Verdadera. La estenosis periférica de la arteria pulmonar en el caso de la
rubéola congénita.
5.a. El labio leporino/paladar hendido aparece
superior a 1 de cada 1,000 nacimientos.
con una frecuencia
Verdadera. La incidencia está entre 1 de cada 500 y 1 de cada 1,000
b. Las asociaciones tienen generalmente un alto riesgo de recurrencia.
Falsa. El riesgo de recidiva es bajo porque no se cree que sean genéticas.
c. El riesgo de recurrencia de un trastorno multifactorial puede
habitualmente determinarse mirando la genealogía familiar del
paciente.
Falsa. Se necesitan grandes estudios de muchas familias.
d. Una de las causas de la holoprosencefalia es un defecto metabólico.
Verdadera. El síndrome de Smith-Lemli-Opitz es un defecto del metabolismo del
colesterol que afecta a la ruta del Sonic hedgehog.
e. La cardiopatía congénita afecta a 1 de cada 1,000 nacidos.
Falsa. La cifra es mucho más próxima a 1 de cada 100.
Capítulo 16: Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Una pareja joven acaba de perder su primer embarazo por una
anomalía fetal. En la ecografía se diagnóstico un polihidramnios así como
un riñón fetal pequeño en un lado. Se realizó amniocentesis y el cariotipo
mostró un patrón 46,XY normal. La pareja no estaba segura de qué hacer,
pero finalmente decidieron la terminación del embarazo a las 21 semanas.
Estaban muy molestos y no quisieron realizar ninguna prueba
complementaria, incluyendo la autopsia. Accedieron a que se hiciera una
radiografía completa del cuerpo del feto y se encontró que algunas de las
vértebras torácicas superiores estaban malformadas.
1.- La pareja pregunta si dicho problema podría reaparecer: no creen que
puedan pasar por esta situación de nuevo. ¿Qué se les puede decir?
Éste no es un escenario infrecuente. El cariotipo en la amniocentesis era normal y
el polihidramnios sugiere la posibilidad de obstrucción gastrointestinal, como una
atresia esofágica. Es más probable que las anomalías representen una “asociación”
más que síndrome o un trastorno mendeliano. El riesgo de recidiva empírica es
bajo, y todo lo que puede proponerse es una ecografía en los embarazos
posteriores.
175
2.- ¿Qué pruebas complementarias podrían haber ayudado a informar
sobre el riesgo genético?
La autopsia fetal es latamente deseable en esta situación para conocer la extensión
total de las anomalías de los órganos internos. Un cariotipo repetido de la piel fetal
podría haber mostrado algo que no se detectase en la amniocentesis, y ha de
conservarse el DNA para un posible uso futuro. Hay que excluir la diabetes
materna. Como último recurso se deben hacer pruebas cromosómicas de los
padres, incluyendo las detecciones selectivas de los telómeros buscando la
posibilidad de una translocación críptica.
Caso 2.- En el examen neonatal de rutina del segundo día, se encuentra
que un lactante tiene un paladar hendido. El embarazo no tuvo
complicaciones ni hubo exposición a teratógenos potenciales y los
antecedentes familiares son negativos. El residente de pediatría se
pregunta también si los miembros no son ligeramente cortos. El peso del
lactante en el nacimiento está en el percentil 25, y la altura en el segundo
percentil.
1.- ¿Cuáles son los diagnósticos que se debe considerar?
El paladar hendido no sindrómico aislado es estadísticamente el diagnóstico má
probable, pero la estatura ligeramente baja puede ser significativa. Las
posibilidades sindrómicas incluyen a la displasia congénita espondiloepisifisaria
(SEDC), aunque hay muchos síndromes raros con una estatura baja más acusada y
con otras características.
2.- ¿Cuáles con los problemas de tratamiento en un caso como éste?
La baja estatura parece leve; por tanto, es importante intentar determinar si
pudiera ser familiar: hay que evaluar a los padres. Está indicado el seguimiento del
lactante, incluyendo una investigación radiológica del esqueleto para ver si hay una
displasia esquelética identificable. La SEDC puede acompañarse de miopía y de la
alteración auditiva neurosensorial, por lo que es importante valorar la audición y la
visión. Sin embargo, el lactante tiene un paladar hendido y ha resultas de ello tiene
riesgo de presentar problemas de audición conductiva. Hay que implicar al equipo
de paladar hendido desde el comienzo.
Capítulo 17: Consejo genético.
1.a. El individuo que busca consejo genético es el probando.
Falsa. Éste es el consultante; el probando es el individuo afectado.
b. La retinitis pigmentaria no es genéticamente heterogénea.
Falsa. La retinitis pigmentaria puede seguir todos los patrones principales de
herencia.
c. El consejo genético trata de los riesgos de recurrencia.
176
Falsa. Es mucho más de una transferencia de información relevante,
presentación de opciones y facilitación de la toma de decisiones frente a
elecciones difíciles.
d. La opinión propia del asesor sobre la elección difícil es simpre de
utilidad.
Falsa. El consejo sin guía es el objetivo porque los pacientes/clientes deben
tomar sus propias decisiones.
e. El buen asesoramiento no debe medirse por la capacidad del
paciente/cliente para recordar los riesgos genéticos.
Verdadera. Los pacientes no recuerdan la información del riesgo con exactitud y
existen otras medidas importantes para valorar la satisfacción del paciente.
2.a. Hay 10 veces más probabilidad de tener niños con anomalías
congénitas en la relaciones entre primos hermanos que en la
población en general.
Falsa. El riesgo es aproximadamente el doble del riesgo general.
b. Como media, un abuelo y un nieto comparten ¼ de sus genes.
Verdadera. Ésta es una relación de segundo grado.
c. Las relaciones incestuosas producen prácticamente dificultades de
aprendizaje graves en la descendencia.
Falsa. El riesgo es aproximadamente del 25%.
d. La consaguinidad debe ser contemplada como extremadamente
anómala.
Falsa. Es perfectamente normal en muchas sociedades.
e. La
consaguinidad
se
refiere
matrimonios/relaciones entre primos.
exclusivamente
a
los
Falsa. Se refiere a cualquier grado desde, por ejemplo, relaciones entre tíosobrina (segundo grado) a relaciones entre primos terceros (séptimo grado).
3.a. Los trastornos genéticos son accidentes de la naturaleza, por lo que
los sentimientos de culpabilidad son raros.
Falsa. Los sentimientos de culpabilidad de los padres de los abuelos son
habituales cuando se diagnóstica por primera vez una enfermedad genética en
un niño.
b. El consejo genético claro modifica las decisiones reproductivas de
los pacientes en prácticamente todos los casos.
177
Falsa. Muchos pacientes toman la decisión que habría tomado antes del consejo
genético, pero después del consejo deberían estar mucho mejor informados.
c. La posibilidad de que el primer hijo de unos primos hermanos
resulte afectado con un trastorno autosómico recesivo debido a
ungen deletéreo heredado de un abuelo es de 1 de casa 32.
Verdadera. El riesgo de cada abuelo es de 1 de cada 64.
d. Se hacen muchas más pruebas genéticas en los niños para la
adopción que en los niños criados por sus padres biológicos.
Falsa. Semejante práctica está fuertemente desaconsejada y las indicaciones
para las pruebas genéticas deberían ser las mismas.
e. Los grupos de apoyo al paciente tiene poco valor dado que la
genética médica moderna tiene mucha complejidad.
Falsa. Los grupos buenos de apoyo al paciente tienen un inmenso papel, y los
mismos pacientes/familias se convierten en expertos en su trastorno.
Capítulo 17: Preguntas basadas en casos.Caso 1.- Una pareja tiene un hijo con características dismórficas, estatura
corta y retraso en el desarrollo moderadamente grave. En la segunda
ocasión en que se analiza su cariotipo, se encuentra que tiene una
translocación cromosómica sutil que fue pasada por alto la primera vez. S
descubre que el padre es portador de una translocación equilibrada. Su
familia siempre ha culpado a la madre del trastorno del niño debido a su
pasado de consumo de drogas, dando lugar a que la pareja haya dejado de
hablar al resto de la familia. Sin embargo, a través de amigos, él ha sabido
que su hermana está tratando de formar una familia.
1.- ¿Cuáles son los problemas genéticos importantes?
La pareja esta en riesgo de tener otros niños afectados y se les puede proponer el
diagnóstico prenatal. El padre puede haber heredado la translocación equilibrada de
uno de sus progenitores y su hermana puede ser también una portadora. Se deben
proponer las pruebas de portador a la familia, sobre todo a su hermana que está
tratando de quedarse embarazada.
2.- ¿Qué otros problemas plantea este caso?
Toda la familia del padre necesita conocer el diagnóstico del hijo, aunque tienen sus
propios juicios preconcebidos y puede ser muy difícil aceptar que los problemas del
niño tengan su origen en este lado de la familia. Hay un problema de comunicación
grave, pero hay que encontrar una manera de informar a toda la familia del padre
del riesgo genético. Podría ser necesario implicar a sus médicos de familia.
Caso 2.- Una pareja tiene un niño que es diagnosticado de fibrosis quística
(FQ) a los 18 meses de edad. El niño es homocigótico para la mutación
alfaF508 habitual. Solicitan un diagnóstico prenatal en el siguiente
embarazo, pero el análisis del DNA muestra que el padre no es portador de
178
alfaF508. Debe asumirse que él no es el padre biológico con FQ, y esto
confirma cuando un análisis posterior muestra que el niño no tiene un
haplotipo en común con él.
1.- ¿Qué problema médico plantea esta situación?
Actualmente no hay necesidad de que la mujer se someta a una prueba prenatal
invasiva en embarazos posteriores; sería desperdiciar los recursos y poner el
embarazo en un riesgo pequeño, pero innecesario, de aborto.
2.- ¿Qué problemas de asesoramiento plantean los resultados?
Es difícil comunicar el hecho de que la prueba prenatal no es necesaria, pero la
revelación de la no paternidad puede tener consecuencias de largo alcance en el
matrimonio. Los consejeros no saben si el “padre” sospecha la no paternidad, y la
madre puede creer que él es el padre biológico del niño.
Capítulo 18: Trastornos cromosómicos.
1.a. El número de cromosomas de los seres humanos se identificó
después de la estructura del DNA.
Verdadera. El número de cromosomas se identificó en 1956, la estructura del
DNA en 1953.
b. El cariotipo del síndrome de Turner es la anomalía cromosómica más
habitual en los abortos espontáneos.
Verdadera. En los abortos espontáneos se produce una gran variedad de
cariotipos anómalos, pero el más habitual es el 45,X
c. La tasa de abortos en el síndrome de Down es similar a la de los
fetos cariotípicamente normales.
Falsa. Se calcula que el 80% de todos los fetos con síndrome de Down se
pierden espontánemente.
d. La mayoría de los niños con síndrome de Down nacen de madres con
edades superiores a los 30 años.
Verdadera. Aunque el riesgo del síndrome de Down aumenta con la edad
materna, la gran proporción de niños nacidos de madres jóvenes indica que la
mayoría de los niños con síndrome de Down nace en este grupo de edad.
e. Todos los niños con síndrome Down han de ir a escuelas especiales.
Falsa. Una pequeña proporción tiene un CI en el extremo inferior del intervalo
normal.
2.a. La esperanza de vida de los niños con trisomía del 18 (síndrome de
Edwards) es de alrededor de 2 años.
179
Falsa. Tales niños mueren habitualmente a los pocos días o semanas de
nacimiento.
b. Los varones 47,XYY son fértiles.
Verdadera. Los hombres con el síndrome de Klinefelter (47,XXY) no son
habitualmente fértiles.
c. El origen del síndrome de Turner (45,X) puede estar en al meiosis
paterna.
Verdadera. Ésta es responsable de una proporción sustancial de casos.
d. Todas las personas con síndrome de Angelman tienen una delección
citogenéticamente visible en el cromosoma 15q.
Falsa. Esto no se observa ni en la disomía uniparental ni en los casos de defecto
en el centro de la impronta.
e. El síndrome de Di George se produce por una recombinación
homóloga
mal alineada entre los grupos de genes repetidos
flaquenates.
Verdadera. La delección en 22q11.2 s una región de 3 Mb flanqueada por
secuencias de DNA muy similares.
3.a. En los adultos con síndrome de Williams aparecen problemas
vasculares prematuros.
Verdadera. Probablemente debida a una haploinsuficiencia para la elastina.
b. La cardiopatía congénita es una característica de los síndromes de
Prader-Willi y de Smith-Magenis.
Falsa. La cardiopatía congénita no es una característica reconocida del síndrome
de Prader-Willi.
c. El locus del tumor de Wilms está en el cromosoma 13.
Falsa. Está en el cromosoma 11p13 y puede ser una característica de los
síndromes de WARG y de Beckwith-Wiedemann.
d. La aniridia puede estar causada por una mutación genéica o por una
microdelección cromosómica.
Verdadera. Una mutación en PAX6 o una delección que afecta a este locus
11p15.
e. La conducta de un niño puede ayudar a diagnosticar un síndrome
malformativo.
Verdadera. Los fenotipos de la conducta pueden ser muy informativos, por
ejemplo, el síndrome de Smith-Magenis.
180
4.a. El síndrome de Klinefelter afecta aproximadamente a 1 de cada
10,000 hombres nacidos vivos.
Falsa. La cifra es aproximadamente de 1 de cada 1,000.
b. Las dificultades de aprendizaje son habituales en el síndrome de
Klinefelter.
Falsa. El CI está reducido en 10 a 20 puntos, pero las dificultades de
aprendizaje no son características.
c. El mosaicismo cromosómico
síndrome de Turner.
se
observa
habitualmente
en
el
Verdadera. La otra línea celular puede ser normal, pero podría también contener
material del cromosoma Y.
d. Las mujeres con cariotipo 47,XXX no son fértiles.
Falsa. Tienen una fertilidad normal.
e. Los síndromes de rotura cromosómica pueden ocasionar cáncer.
Verdadera. Esto se produce por una inestabilidad del DNA.
5.a. En el síndrome del cromosoma X frágil la repetición de tripletes no
cambia significativamente su tamaño cuando se traspasa del padre a
la hija.
Verdadera. Un hombre transmisor normal traspasa la mutación a sus hijas
esencialmente sin cambios.
b. El síndrome del cromosoma X frágil es un trastorno único y bien
definido.
Falsa. Además de FRAXA, hay también FRAXE y FRAXF.
c. Se deben realizar pruebas cromosómicas a las niñas con hernia
inguinal bilateral.
Verdadera. El síndrome de insensibilidad a los andrógenos puede presentarse de
esta forma.
d. El cariotipo normal es un buen medio para diagnosticar el síndrome
del cromosoma X frágil en las niñas.
Falsa. Esto no es fiable. El análisis del DNA es necesario.
e. El análisis por FISH utilizando sondas multiteloméricas diagnostica
cerca del 25% de las dificultades de aprendizaje inespecíficas.
Falsa. La cifra es de alrededor del 5%
181
Capítulo 18: Preguntas basadas en casos.Caso 1.- Una niña recién nacida parece poco dismórfica, se le
diagnostica una cardiopatía congénita con defecto de tabique
auriculoventricular (AVSD) y los pediatras consideran que puede
tratarse de un síndrome de Down. Se discute con los padres y se realiza
un cariotipo. El resultado es normal: 46, XX. La niña es muy “buena”
durante la lactancia y llora muy poco, y no se le realizan más pruebas
complementarias. Posteriormente la niña muestra un retraso en el
desarrollo global, golpea su cabeza, se despierta cada noche durante
unas 3 horas y tiene una braquidactilia leve. Los pediatras la remiten a
un genetista para que dé su opinión.
1.- ¿Sugiere la historia un diagnóstico?
Los golpes en la cabeza no son raros al inicio de la infancia, sobre todo en los
niños con retraso en el desarrollo y, no es necesariamente una característica útil
para hacer un diagnóstico. Sin embargo, cuando se combinan con el patrón del
sueño persistentemente alterado, se debe considerar el diagnóstico del
síndrome de Smith- Magenis. Estos niños pueden ser tranquilos lactantes y
tener cardiopatías congénitas.
2.- ¿Qué pruebas deben solicitarse?
El síndrome de Smith-Magenis se debe habitualmente a una microdelección en
17p11.2, para lo cual disponemos de una prueba con una sonda FISH. Pueden
también presentar una conducta de auto-abrazos y desarrollar escoliosis. La
melatonina ha demostrado ser un tratamiento muy eficaz para los trastornos del
sueño.
Caso 2.- Los padres de una niña de 10 años piden una cita de
seguimiento en la clínica de genética. A la edad de 4 años tuvo algunos
problemas de conducta y se hizo un análisis de sus cromosomas a partir
de una muestra sanguínea. El resultado fue 47,XXX y se les explicó que
estas niñas a veces tienen problemas de conducta, son generalmente
altas, la fertilidad es normal y que “no habría ningún problema”. Sin
embargo, a los 10 años es la niña más pequeña de la clase, y aún tiene
el ligero cuello con alas que presentaba en el nacimiento.
1.- ¿Qué diagnóstico debe
proponerse actualmente?
considerarse
y
qué
pruebas
deben
El consejo anterior dado de forma natural asumía que la chica era 47,XXX pura.
Sin embargo, la evolución posterior plantea la posibilidad de que tuviera un
mosacismo cromosómico y, sobre todo, de que fuera un mosaico para el
síndrome de Turner (45,X). Se debe proponer la realización de un frotis bucal
y/o una biopsia cutánea para ver los cromosomas en un tejido distinto de la
sangre. Si fueran normales, habría que considerar otras causas de estatura
baja.
2.- ¿En qué forma se modifica el consejo genético y el tratamiento
posterior con el nuevo diagnóstico?
182
Si de hecho se encontrase que la chica es un mosaico 45,X/47,XXX, se
necesitaría ser investigada por las complicaciones del síndrome de Turner:
cardiopatía congénita y riñón en herradura. Además, se cuestiona su fertilidad,
por lo que habría que remitirla a un endocrinólogo pediátrico, quien le
asesoraría también sobre un posible tratamiento con hormona de crecimiento.
Capítulo 19: Trastornos monogénicos.
1.a. En la enfermedad de Huntington es más probable una edad de
aparición más temprana en la descendencia si el gen se transmite
por una madre afectada en vez de por un padre afectado.
Falsa. La inestabilidad de la meiosis es mayor en la espermatogénesis que
en la ovogénesis.
b. En la enfermedad de Huntington, los que son homocigóticos para
la mutación no están más gravemente afectados que los que son
heterocigóticos.
Verdadera. Esto se ha demostrado en estudios en Venezuela.
c. Desde la aparición de la enfermedad de Huntington, la duración
media de la enfermedad hasta el episodio terminal es de 25-30
años.
Falsa. La duración es de aproximadamente de 10-15 años.
d. En la enfermedad de Huntington, la no penetrancia de la
enfermedad puede estar relacionada con los alelos anómalos con
baja repetición.
Verdadera. Esto es así por los alelos de penetrancia reducida de las
repeticiones de 36 a 39.
e. La anticipación es una característica de la herencia de la distrofia
miotónica.
Veradera. El trastorno se debe a una expansión muy amplia de repeticiones
de tripletes, como en el síndrome del cromosoma X frágil.
2a. El insomnio es una característica de la distrofia miotónica.
Falsa. La somnolencia es habitual.
b. La distrofia miotónica es una causa de hipertonía neonatal.
Falsa. Hipotonía neonatal.
c. Los efectos clínicos de la distrofia miotónica están mediados por
el RNA.
183
Verdadera. A través de una proteína de unión al RNA, CUG, que interfiere
con diversos genes.
d. Los defectos de conducción cardíaca son una característica de la
distrofia miotónica y de las canalopatías iónicas.
Verdadera. Una característica importante de la distrofia miotónica y de la
animalía que define a muchas canalopatías.
e. El diagnóstico de fibrosis quística (FQ)
únicamente en la clínica de infertilidad.
puede
conocerse
Verdadera. Los hombres con FQ leve o subclínica tienen una ausencia
congénita bilateral del conducto deferente.
3a. En la FQ, la mutación en F117H es la más habitual en el norte de
Europa.
Falsa. La mutación deltaF508 es la más habitual.
b. En el gen CFTR un polimorfismo intragénico modificador afecta al
fenotipo.
Verdadera. El tracto politimidina-5T, 7T y 9T- se puede correlacionar
rigurosamente con distintos fenotipos de la FQ.
c. Las miocardiopatías hipertróficas se deben principalmente a
mutaciones en los genes de las canalopatías iónicas.
Falsa. Esto es cierto para la mayoría de las arritmias cardíacas heredadas;
las miocardiopatías se deben a menudo a defectos en las proteínas del
músculo cardíaco.
d. Muchas distrofias musculares hereditarias diferentes pueden
estar ligadas al complejo que incluye a la distrofina (mutada en
las distrofias musculares de Duchenne y de Becker).
Verdadera. Este complejo de glicoproteínas en la membrana muscular
contiene diversas unidades; los defectos en ellas ocasionan distrofias de
cintura.
e. Las dificultades de aprendizaje forman parte de la atrofia
muscular espinal.
Falsa. Estos pacientes tiene una inteligencia normal.
4.a. Es poco probable que la fibrosis quística y la hemofilia sean
candidatas para la terapia génica.
Falsa. Son buenas candidatas según el pensamiento actual.
184
b. Una relación envergadura: altura anómala es una característica
principal del síndrome de Marfan.
Falsa. Es únicamente
esquelético.
un
componente
de
los
criterios
del
sistema
c. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) a veces “ salta generaciones”
Falsa. Se cree que es un trastorno con penetrancia total.
d. La escoliosis puede ser una característica de la NF1 y del
síndrome de Marfan.
Verdadera. No es habitualmente grave pero es una característica reconocida.
e. Las cataratas pueden ser una característica de la NF1 pero no de
la NF2.
Falsa. La situación es opuesta.
5.a. Los tipos I y II de la neuropatía hereditaria sensoriomotora se
refieren a una clasificación genética.
Falsa. Ésta es una clasificación neurofisiológica.
b. La neuropatía hereditaria sensoriomotora puede seguir todos los
patrones principales de herencia.
Verdadera. Autosómica
cromosoma X.
dominante,
autosómica
recesiva
y
ligada
al
c. La vaina del nervio, más que el mismo nervio, es la que está
alterada en la forma más habitual de neuropatía hereditaria
sensoriomotora.
Verdadera. Las mutaciones en la proteína de la mielina periférica afectan a
las células de Schwann
d. La estimación del valor de la creatina cinasa y del factor VIII es
válida para identificar a los portadores de la dstrofia de
Duchenne y de la hemofilia respectivamente.
Falsa. No son buenas pruebas discriminatorias y se prefiere el análisis del
DNA.
e. El síndrome de Brugada es una de las variedades de la atrofia
muscular espinal.
Falsa. Es una arritmia cardíaca hereditaria.
Capítulo 19. Preguntas basadas en casos.
185
Caso 1.- una mujer de 31 años querría formar una familia, pero está
preocupada porque su hermano de 39 se le diagnóstico una distrofia
muscular de Becker hace 30 años y ella recuerda que se le dijo que el
trastorno afecta a los varones pero lo transmiten las mujeres. Su hermano
vive aún, pero bastante incapacitado por su trastorno. No hay más
antecedentes familiares de distrofia muscular.
1.- ¿Es fiable el diagnóstico original?
Los antecedentes en el hermano son consistentes con que tenga una distrofia
muscular de Becker (DMB), pero también con otras posibilidades diagnósticas, por
ejemplo, una distrofia muscular de cinturas (DMC). A veces es difícil diferenciar
entre estos dos trastornos y la herencia es distinta, con implicaciones bastante
diferentes para la mujer que desea formar familia.
2.- ¿Cuáles son los siguientes pasos para tratar esta situación?
Hay que revisar y volver a valorar los registros médicos del hermano afectado.
Hace 30 años la pruebas para la DMB eran muy básicas, pero ahora disponemos del
análisis de la mutación del gen de la distrofina. Una biopsia muscular sujeta a una
tinción específica para la distrofina puede ser diagnóstica, pero si es negativa se
dispone de técnicas de tinción para las diferentes formas de la DMC. Si pertenecen
al grupo de la DMC, se puede tranquilizar a la mujer porque siguen una herencia
autosómica recesiva. Si se trata de una DMB, las pruebas de portador para la
consultante serían inmediatas con que sólo se encontrase una mutación específica
en el hermano.
Caso 2.- Una pareja de mediana edad está destrozada porque su hija de 21
años padece un colapso en un baile y no la pueden resucitar. En el examen
postmortem todas las pruebas toxicológicas son negativas y no se
encuentra ninguna causa de muerte. La madre recuerda que su padre
murió de repente a los 50 creyéndose, en aquel momento, que era de
causa cardíaca y su hermana ha tenido episodios cortos de mareo pero no
ha considerado necesario consultar con un médico. La pareja tiene otros
tres hijos jóvenes y amantes del deporte y se preguntan si esto puede
volver a ocurrir.
1.- ¿Cuáles son las pruebas adecuadas?
La muerte súbita e inesperada de los adultos jóvenes, sobre todo cuando no se
puede identificar un causa, es extremadamente impactante para una familia. La
atención se centra en las arritmias y en las miocardiopatías hereditarias; a veces
estas últimas no muestran características evidentes en el examen postmortem.
Todos los miembros próximos de la familia son candidatos para una valoración
cardíaca mediante una ecografía y un ECG con pruebas de esfuerzo, buscando
evidencias de los síndromes de QT largo y de Brugada. Se dispone de pruebas
genéticas, pero no está garantizado que identifiquen una mutación patógena.
Algunas formas de arritmias/miocardiopatías hereditarias son susceptibles de
tratamiento profiláctico; para las demás, poco se puede hacer actualmente.
2.- ¿Qué consejo se debe dar a la familia?
186
El tratamiento dependerá del resultado de los exámenes y de las pruebas
genéticas. Sin embargo, si no se encuentran signos específicos, es muy difícil saber
cómo aconsejar a familias como éstas. Probablemente se deberían evitar los
deportes y la natación de alta intensidad, en caso de que tales actividades sean un
factor precipitante de una arritmia con amenaza para la vida.
Capítulo 20: Cribado de las enfermedades genéticas.
1.a. Los estudios de inactivación del cromosoma X proporcionan un
medio útil para identificar a las mujeres portadoras de algunos
trastornos ligados al cromosoma X.
Verdadera. Buscando las pruebas de dos poblaciones de células.
b. Faltan signos clínicos fiables para detectar a la mayoría de los
portadores de los trastornos ligados al cromosoma X.
Verdadera. Los signos clínicos sólidos son la excepción más que la regla.
c. Las variantes en la secuencia de DNA son útiles para el cribado
mientras no sean polimórficas.
Falsa. Las variantes en la secuencia de DNA deben ser polimórficas para que
sean útiles.
d. Los marcadores de DNA son útiles para el cribado en la retinitis
pigmentaria.
Falsa. Hay demasiada heterogeneidad en el locus en este trastorno.
e. Con el fin de realizar un cribado de los miembros de la familia, se
deben buscar las oportunidades para crear bancos de DNA de los
probandos con trastornos letales.
Verdadera. Como la regla general esto puede ser vital, pero debe ser
emprendido con un consentimiento informado.
2.a. Los pacientes con esclerosis tuberosa presintomática tiene siempre
un exantema facial característico.
Falsa. El exantema facial del angioqueratoma (adenoma sebáceo) no está a
menudo presente.
b. Siempre es posible diagnosticar una neurofibromatosis tipo 1 a la
edad de 2 años porque es un trastorno de penetrancia completa.
Falsa. Puede que no haya un número significativo de manchas de café con leche
hasta los 5-6 años.
c. Las pruebas bioquímicas no deben considerarse pruebas genéticas
diagnósticas.
187
Falsa. Pueden ser completamente informativas del estatus genético de un
individuo.
d. La resonancia magnética de la columna lumbar puede ser útil para
diagnosticar un síndrome de Marfan.
Verdadera. La ectasia dural de la columna lumbar es uno de los principales
criterios.
e. Las pruebas genéticas predictivas debe realizarse siempre por
análisis directo del gen.
Falsa. Los marcadores de DNA ligados, y a veces las pruebas bioquímicas,
pueden ser la mejor modalidad disponible.
3.a. Los programas de detección selectiva de la población deberían estar
respaldados legalmente.
Falsa. La participación debe ser, en principio, voluntaria.
b. Los programas de detección selectiva de la población deberían
ofrecerse si se dispusiera de alguna forma de tratamiento o de
prevención.
Verdadera. El resultado de los programas de detección selectiva de la población
debe ser una mejoría en beneficio de la salud.
c. La sensibilidad de una prueba se refiere a la amplitud con que la
prueba detecta únicamente a los individuos afectados.
Falsa. Eso es la especificidad de la prueba.
d. El valor predictivo positivo de una prueba de detección selectiva se
refiere a la proporción de pruebas positivas que son positivos reales.
Verdadera. Es diferente de la sensibilidad, que se refiere a la proporción de
casos afectados que se detectan (es decir, puede haber algunos falsos
negativos).
e. Si no hay un tratamiento eficaz para un trastorno de aparición
tardía, las pruebas genéticas predictivas deben realizarse con mucho
cuidado.
Verdadera. Un consejo experto adecuado debe formar parte del programa de
pruebas predictivas.
4.a. Una proporción elevada de personas sometidas a pruebas de
portador no pueden recordar sus resultados adecuadamente.
Verdadera. El propio recuerdo de los resultados, o su interpretación, es
frecuentemente inexacto.
188
b. La detección selectiva de los portadores de la fibrosis quística es el
programa más útil entre los chipriotas griegos.
Falsa. La incidencia más elevada de una enfermedad grave es la de la talasemia
beta: 1 de cada 8 son portadores.
c. La posibilidad de que una prueba de detección selectiva lleve a una
discriminación en el empleo no es una preocupación importante.
Falsa. Esto ha sucedido antes y debe ser una preocupación principal.
d. La detección selectiva neonatal de la distrofia muscular de Duchenne
mejora la esperanza de vida.
Falsa. El beneficio radica en informar ala familia para la toma de decisiones
reproductivas posteriores.
e. La detección selectiva neonatal de la fibrosis quística es una prueba
basada en el DNA.
Falsa. El primer análisis es bioquímico, una medida de la tripsina inmurreactiva.
5.a. El cribado en los recién nacidos de la hemocromatosis, el gen más
habitualmente mutado en las poblaciones europeas, es un programa
que se realiza a escala nacional en el Reino Unido.
Falsa. Aunque la frecuencia de portador es cerca de 1 de cada 10, no se ha
emprendido ninguna detección selectiva de la población en Reino Unido.
b. El cribado presintomático en los niños de enfermedades genéticas de
aparición en el adulto es una decisión que toman los padres.
Falsa. En general, a menos que se pueda ofrecer una intervención médica
beneficiosa, tales pruebas deben ser diferidas hasta que el niño sea lo
suficientemente mayor para tomar una decisión.
c. El cribado neonatal de la fenicetonuria y el del hipotiroidismo
congénito son los programas de detección selectiva más antiguos.
Verdadera. Han estado operativos durante cerca de 30 años.
d. El cribado de la deficiencia de MCAD (acil-CoA deshidrogenasa de
cadena media) está integrado en el cribado de la población neonatal.
Falsa. Se encuentra únicamente en la fase de investigación.
e. Los registros
investigación.
genéticos
se
hacen
principalmente
para
la
Falsa. Su función principal es un departamento de servicios es para el
tratamiento clínico de los pacientes y de las familias.
Capítulo 20: Preguntas basadas en casos.
189
Caso 1.- un hombre de 32 años es alto y delgado y hace 20 años su padre
murió de repente a la edad de 50. El médico de familia se pregunta si su
paciente tiene un síndrome de Marfan y le refiere a una clínica de genética.
Presenta algunas características de síndrome de Marfan pero,
estrictamente hablando, sólo cumpliría los criterios aceptados si los
antecedentes familiares fueran definitivamente positivos para el trastorno.
Tiene un hermano con una altura media y tres niños pequeños que gozan
de buena salud.
1.- En términos de pruebas genéticas, ¿cuáles son las limitaciones para la
detección selectiva si el diagnóstico es síndrome de Marfan?
Es posible realizar un análisis de la mutación en el gen fibrillin-1 para el
consultante, pero no está garantizado identificar una mutación incluso si el
diagnóstico clínico es seguro. Sería factible un análisis de ligamiento en el locus de
fibrillin1en el cromosoma 15 utilizando DNA de la madre del consultante e infiriendo
el haplotipo del padre, cuyo estatus de afectado tendría que ser asumido. Sin
embargo, en una pequeña familia el ligamiento puede ser consistente con la
segregación del trastorno debida al azar. Además, en casos poco habituales el
síndrome de Marfan se debe a un gen mutado en el locus separado del cromosoma
13. hay graves dificultades para realizar las pruebas genéticas en esta situación.
2.- ¿Cuáles son los problemas de la detección selectiva para la familia?
La complicación importante con amenaza para la vida del síndrome de Marfan es la
dilatación progresiva de la raíz aórtica que conlleva un riesgo de disección. Hay
quehacer seguimiento a los que tienen un diagnóstico firme hasta que tengan al
menos 30 años. Si existen dudas sobre el diagnóstico, la realización de pruebas
cardíacas de forma periódica es probablemente una precaución sensata para todos
los que están en riesgo hasta la mitad de la segunda veintena.
Caso 2.- Se está evaluando una prueba de cribado para la fibrosis quística
(FQ) en una población de 100,000 habitantes lactantes recién nacidos. La
prueba fue positiva en 805 lactantes, de los cuales se ve que finalmente 45
tienen FQ por una combinación de análisis del DNA y pruebas del sudor. De
los lactantes cuya prueba de detección fue negativa, cinco desarrollaron
posteriormente síntomas y se les diagnóstico FQ.
1.- ¿Cuál es la sensibilidad y la especificidad de esta prueba de cribado?
La sensibilidad es la proporción de verdaderos positivos detectados por la prueba,
es decir, 45/45 + 5 = 90%. La especificidad es la proporción de verdaderos
negativos detectados por la prueba, es decir, 99.190 (los casos no afectados con
resultado negativo)/99.190 + 760(los casos no afectados con resultado
positivo)=99.2%.
2.- ¿Cuál es el valor predictivo positivo de la prueba de cribado?
El valor predictivo positivo es la proporción de casos con resultado positivo que
tienen realmente la enfermedad, es decir, 45/805=5.6%.
190
Capítulo 21: Pruebas prenatales y genética de la reproducción.
1.a. La amniocentesis se practica rutinariamente cada vez más temprano
en el embarazo.
Falsa. Aún se realiza principalmente alrededor de las 16 semanas de gestación.
b.
Las células que crecen procedentes de una amniocentesis tiene su
origen únicamente en la piel fetal.
Falsa. Se obtienen también del amnios y del epitelio del tracto urinario fetal.
c. El riesgo de aborto es mayor en la biopsia coriónica que en la
amniocentesis.
Verdadera. El riesgo es del 1 al 2 %, comparado con el 0.5 al 1%.
d. La biopsia coriónica es un procedimiento seguro a las 9 semanas de
gestación.
Falsa. Hay un pequeño riego de causar anomalías en los miembros; la CVS no
debe realizarse antes de las 11 semanas de gestación.
e. Los trastornos de la piel fetal pueden diagnosticarse por ecografía.
Falsa. Es necesaria la fetoscopia si no se dispone de una prueba de DNA.
2.a. En los embarazos de un síndrome de Down los valores de
gonadotropina coriónica humana (hCG) en el suero materno están
habitualmente altos.
Verdadera. Forma parte de la prueba triple.
b. En los embarazos de un síndrome de Down la concentración de alfafetoproteína (Alfa-fetorpoteína) en el suero materno está
habitualmente reducida.
Verdadera. Forma parte de la prueba triple.
c. En los embarazos de una trisomía del 18 los marcadores del suero
materno se comportan de la misma forma que en los embarazos de
un síndrome de Down.
Falsa. La trisomía del 18 todos los marcadores del suero materno están bajos.
d. Cerca del 95% de los embarazos de un síndrome de Down se
identifican determinando la edad materna, la alfa-fetoproteína y los
valores de hCG en el suero y el grosor de la translucencia o pliegue
nucal.
Falsa. La mejor cifra conseguida es de alrededor del 86%
191
e. El embarazo gemelar es una causa de valores de alfa-fetoproteína
materna elevados en el suero.
Verdadera. Hay dos fetos en lugar de uno.
3.a. El mosaicismo cromosómico se detecta en cerca del 5% de las
muestras de biopsia coriónica.
Falsa. la cifra es de alrededor del 1%.
b. Los trastornos cromosómicos
translucencia nucal anómala.
son
la
causa
principal
de
la
Verdadera. Especialmente aneuploidías.
c. El intestino fetal ecogénico en la ecografía es un factor de riesgo
para la fibrosis quística.
Verdadera. Probablemente debido a la presencia de meconio espesado.
d. En una pareja que ha tenido un hijo con el síndrome de Down, el
riesgo en el siguiente embarazo no está habitualmente muy
incrementado.
Verdadera. La mayoría de los casaos del síndrome de Down se deben a una no
disyunción en la meiosis.
e. Los cromosomas marcadores
significativos clínicamente.
familiares
son
habitualmente
no
Verdadera. No es probable que tengan efectos clínicos diferentes en los diversos
miembros de la misma familia.
4.a. La inseminación de un donante es un procedimiento que no requiere
una licencia de la HFEA.
Falsa. Se requiere una licencia de la HFEA.
b. El alquiler del vientre para la gestación es ilegal en el Reino Unido.
Falsa. No es ilegal pero requiere una licencia de la HFEA.
c. Para el diagnóstico genético preimplantación (DGP), la fertilización
del huevo se consigue mediante la inyección de un espermatozoide
intracitoplasmático (ICSI).
Verdadera. Esto se hace para evitar la presencia de esperma foráneo.
d. La tasa de éxito de la FIV, en términos de llevarse un niño a casa, es
sólo de 50%.
Falsa. La cifra es alrededor del 25%.
192
e. El mayor grupo de enfermedades que se comprueban en el DGP son
los trastornos monogénicas.
Falsa. Los trastornos cromosómicos son el grupo mayor.
5.a. Hay un mayor riesgo
concebidos por ICSI.
de
trastornos
genéticos
en
los
niños
Verdadera. Las anomalías cromosómicas están presentes en 10 al 12 % de los
varones con azoospermia o con una oligospermia grave, algunas de ellos son
heredables.
b. El esperma de un donante puede utilizarse sólo cinco veces.
Falsa. Actualmente, la regla es que no puede haber más de 10 embarazos de un
donante.
c. Los niños concebidos por inseminación de donante tienen derecho a
tanta información como los niños adoptados sobre sus padres
biológicos.
Falsa. Actualmente no tienen derecho a conocer la identidad de sus padres
biológicos.
d. Si se pudiera conseguir un diagnóstico prenatal analizando las
células fetales en la circulación materna, la pareja aún tendría que
considerar la interrupción del embarazo.
Verdadera. El análisis de las células fetales en la circulación materna sólo
elimina el riesgo de aborto.
e. La infertilidad afecta a cerca de 1 de cada 20 parejas.
Falsa. La cifra es aproximadamente de 1 de cada 7
Capítulo 21: Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Una mujer de 36 años embarazada decide someterse a pruebas
prenatales mediante una biopsia de las vellosidades coriónicas tras el
hallazgo de la detección de un incremento en el grosor de la translucencia
nucal en la ecografía. El resultado inicial, usando las sondas FISH, es
bueno (no hay evidencia de trisomía 21) y la mujer se siente enormemente
aliviada. Sin embargo, después de 2 semanas, en las células cultivadas
aparece mosaicismo para la trisomía del 20. Se somete a una
amniocentesis una semana más tarde y a las tres semanas el resultado
muestra también algunas células con trisomía del 20.
1.- ¿Porqué se realizó una amniocentesis además de la biopsia de las
vellosidades coriónicas?
El hallazgo de un mosaicismo para la trisomía del 20 en el tejido de las vellosidades
coriónicas podría haber sido un caso de mosaicismo confinado a la placenta. Esto
193
último no es un suceso raro en una gran variedad de aberraciones cromosómicas,
pero al estar confinado, no hay consecuencias graves para el embarazo. El
problema que existe sen seguir con la realización de la amniocentesis está en la
interpretación del resultado. Si no se encuentran células anómalas, no se descarta
completamente un mosaicismo cromosómico en el feto. Si se encuentran células
anómalas, las implicaciones clínicas son muy difíciles, si no imposibles, de predecir.
2.- ¿Qué otra
amniocentesis?
cosa
puede
hacerse
después
del
resultado
de
la
Este caso ilustra las fluctuaciones emocionales y experiencias que algunas mujeres
y parejas tiene que afrontar, como resultado de las diferentes formas de pruebas
prenatales y de su interpretación. De hecho, no es probable que el mosaicismo de
la trisomía del 20 tenga una gran importancia clínica, aunque es muy difícil estar
seguro. Se han notificado anomalías renales, y se puede proponer una exploración
detallada de las anomalías fetales durante el resto del embarazo. Sin embargo, lo
que podría haber sido un embarazo feliz será, probablemente, uno lleno de
ansiedad.
Caso 2.- Una pareja tiene dos hijos autistas y les gustaría mucho tener otro
hijo, están preparados para hacer cualquier cosa con tal de garantizar que
el problema no se presente de nuevo. Han recopilado mucha información
en Internet y saben que los chicos están afectados con mayor frecuencia
(la relación masculino:femenino es de aproximadamente 4:1). Según su
punto de vista, la solución más simple para su problema es la selección del
sexo mediante diagnóstico genético preimplantación (DGP).
1.- ¿Qué pruebas deben realizarse a los hijos autistas?
En la gran mayoría de los casos de autismo no se alcanza ningún diagnóstico
específico. Se debe realizar un análisis cromosómico, incluyendo una revisión
multitelomérica, el síndrome del cromosoma X frágil, una evaluación metabólica y
un examen de los trastornos neurocutáneos.
2.- Si las pruebas a los hijos no permiten hacer un diagnóstico, ¿puede el
genetista atender la petición de la pareja en relación con la selección del
sexo por DGP?
Ésta es una situación muy difícil. Sin embargo, en este caso no hay pruebas de que
el autismo esté ligado al cromosoma X, y, por tanto, no hay garantías de que
ninguna de las hijas no resulte afectada. En consecuencia, sería muy difícil apoyar
esta petición en el Reino Unido, donde el DGP está regulado por la Human
Fertilization and Embryolofy Authority y la selección del sexo no está permitida para
otras situaciones distintas de los trastornos claramente ligados al cromosoma X. En
otros países, donde estas técnicas no están reguladas, la pareja podría encontrar
clínicos que accedieran a su petición.
Capítulo 22: Cálculo de riesgo.
1.a. Una probabilidad de 0.5% es lo mismo que un riesgo del 50%.
194
Verdadera. Éstas son las dos formas de expresar la misma probabilidad.
b. La probabilidad de un suceso nunca excede la unidad.
Verdadera. Una probabilidad de 1 significa que el suceso ocurrirá el 100% de las
veces.
c. En un embarazo de gemelos dicigóticos la probabilidad de que los
niños tengan el mismo sexo es 0.5
Verdadera. La probabilidad de que ambos sean niños es ½ x ½ = ¼ para las
niñas igual; por lo tanto la probabilidad de ser del mismo sexo es de ¼ + ¼ =
½ (0.5)
d. El teorema de Bayes tiene en cuenta tanto la probabilidad previa
como la información condicional.
Verdadera. Estos dos enfoques del cálculo de la probabilidad son esenciales.
e. Es un trastorno autosómico dominante, una penetrancia de 0.7
significa que el 30% de los heterocigotos no manifestará el
trastorno.
Verdadera. El 70% de los heterocigotos manifestarán el trastorno.
2.- Es un trastorno autosómico recesivo la probabilidad de que el sobrino
de un individuo afectado sea un portador es:
a. 1 de cada 8
Falsa.
b. 1 de cada 2
Falsa.
c. 1 de cada 4
Verdadera. Los padres del individuo afectado son portadores obligados, los tíos
y las tías tiene un riesgo de 1 de cada 2, los primos un riesgo de 1 de cada 4.
d. 1 de cada 10
Falsa.
e. 1 de cada 6
Falsa.
3.- En la herencia recesiva ligada al cromosoma X:
a. Los hijos de una mujer portadora tienen una probabilidad de 1 de
cada 4 de estar afectados.
Falsa. El riesgo es 1 de cada 2 si se sabe que el sexo del feto es masculino.
195
b. La madre de un varón afectado es una portadora obligada.
Falsa. El varón puede estar afectado porque se haya producido una nueva
mutación.
c. El riesgo de mosaicismo gonadal en la distrofia muscular de
Duchenne puede ser tan alto como el 10%
Verdadera. Esto es significativo y ha de ser tenido en cuenta en el cálculo del
riesgo y en el consejo.
d. En una mujer con un hijo afectado, la posibilidad de ser una
portadora se reduce si tiene tres hijos más no afectados.
Verdadera. Ésta es una información condicional que puede incluirse en un
cálculo de Bayes.
e. Se denomina “consultante ficticio” a un individuo en una genealogía
que se ignora a la hora de calcular el riesgo.
Falsa. Éste es un individuo clave cuyo riesgo debe calcularse antes que el riesgo
del consultante.
4.- En una herencia autosómica recesiva el riesgo de que el sobrino de un
individuo afectado, nacido del hermano sano del individuo afectado, sea un
portador es:
a. 1 de cada 2.
Falsa.
b. 1 de cada 4.
Falsa.
c. 2 de cada 3.
Falsa.
d. 1 de cada 3.
Verdadera. El hermano sano del individuo afectado tiene una probabilidad de 2
de cada 3 de ser un portador; el hijo de esta persona tiene la mitad de riesgo.
e. 1 de cada 6.
Falsa.
5.a. Al calcular el riesgo, la información condicional puede incluir datos
de DNA negativos.
Verdadera. Por ejemplo, los hallazgos de mutaciones negativas cuando se
realizan pruebas para la fibrosis quística.
196
b. En la aparición retrasada de un trastorno heredado de forma
dominante, el cálculo del riesgo de un heterocigoto requiere los
datos de expresión clínica.
Verdadera. Los datos de la edad de aparición (expresión clínica) deben
obtenerse de grandes estudios familiares.
c. El cálculo de cociente de posibilidades no necesita información sobre
las probabilidades previas.
Falsa. Sin está información se cometerán enormes errores.
d. Los riesgos empíricos obtenidos de los estudios epidemiológicos
tienen aplicaciones limitadas en una situación particular.
Verdadera. Un riesgo empírico es realmente una cifra de compromiso.
e. Al utilizar los datos de un marcador de DNA para predecir el riesgo,
la fracción de recombinación no importa realmente.
Falsa. Puede importar mucho porque es una medida de la probabilidad que se
produzca un suceso de recombinación meiótica entre el marcador y la mutación
del gen que ocasiona la enfermedad.
Capítulo 22. Preguntas basadas en casos.
Caso 1.- Dos primos se han casado y quieren formar una familia. Sin
embargo, su tío murió hace muchos años de un síndrome de Hurler, una
mucopolisacaridosis, un error del metabolismo que sigue una herencia
autosómica recesiva. No se dispone de muestras tisulares para los estudios
genéticos.
1.- ¿Cuál es el riesgo de que el primer hijo de la pareja resulte afectado por
el síndrome de Hurler?
Cada uno de los hermanos de la tía afectada tiene la posibilidad de ser un portador;
por tanto, cada uno de los primos tiene la posibilidad de ser un portador. La
posibilidad de que el primer hijo de la pareja resulte afectado es 1/3 X 1/3 X ¼ =
1/36.
2.- ¿Se le puede proponer a la pareja algo más que la cifra de riesgo?
Incluso si no se pueden realizar estudios genéticos, se pueden proponer pruebas
bioquímicas prenatales para sus embarazos, aunque las pruebas bioquímicas o
determinarán con fiabilidad si son portadores. Si se decidieran por la pruebas
prenatales sería también bueno realizar las pruebas para el síndrome de Hunter,
que puede confundirse fácilmente con el síndrome de Hurler clínicamente y está
ligado al cromosoma X.
Caso 2.- Una mujer tiene un hermano y un tío materno afectados de
hemofilia A. Ella misma tiene dos hijos no afectados y le gustaría tener
más hijos. La remiten a una clínica de genética para analizar el riesgo y las
opciones.
197
1.- Basándose exclusivamente en la información dada, ¿cuál es el riego de
que la mujer sea portadora de la hemofilia A?
Se puede realizar un simple cálculo de Bayes, teniendo en cuenta que ella ha tenido
dos hijos normales (tabla 1). Por tanto, ella tiene una posibilidad de 1/5 o del 20%
de ser portadora.
Tabla 1.
PROBABILIDAD
ES PORTADORA
NO ES PORTADORA
PREVIA
1/2
1/2
CONDICIONAL
½x½
1
CONJUNTA
1/8
1/2
POSTERIOR
1/8 / 1/8 + ½ = 1/5
(2 HIJOS NORMALES)
2.- ¿Se puede hacer algo para modificar su riesgo?
Hay una buena posibilidad de identificar la mutación en el gen del factor VIII en su
hermano o en su tío si alguno de los dos está aún vivo. De ser así, entonces podría
ser posible determinar definitivamente su estatus de portadora. De lo contrario, las
pruebas del valor del factor VIII y del antígeno relacionado con el factor VIII
pueden dar un resultado que puede modificar su riesgo, pero esto no es
necesariamente discriminatorio. El análisis de ligamiento del DNA sería mucho más
fiable, siempre y cuando se disponga de muestras de DNA.
Capítulo 23: Tratamiento de las enfermedades genéticas.
1.- Los métodos actualmente utilizados para tratar la enfermedad genética
incluyen:
a. Terapia génica de la célula germinal.
Falsa. La terapia génica de las células germinales se considera inaceptable
debido al riesgo de transmitir cambios genéticos a las generaciones futuras.
b. Trasplante de células progenitoras.
Verdadera. Por ejemplo, el transplante de médula ósea se utiliza para tratar
diversas inmunodeficiencias heredadas.
c. Sustitución de enzimas/proteínas.
Verdadera. Los ejemplos incluyen la sustitución del factor VIII o IX en pacientes
con hemofilia.
d. Restricción dietética.
198
Verdadera. Por
fenilcetonuria.
ejemplo,
la
fenilalanina
restringida
en
pacientes
con
e. Reparaciones in situ de las mutaciones por los mecanismos de
reparación del DNA celular.
Falsa. Este tratamiento potencial ha sido probado en modelos animales.
2.- La terapia génica puede administrarse por:
a. Liposomas.
Verdadera. Los liposomas se utilizan mucho porque son seguros y pueden
facilitar la transferencia de genes grandes.
b. Virus adenoasociados.
Verdadera. Los ensayos con la terapia del gen CFTR han utilizado vectores
víricos adeno-asociados.
c. Oligonucleótidos antisentido.
Falsa. Es necesario suministrar oligonucleótidos antisentido a las células diana.
d. Lentivirus.
Verdadera. Los lentivirus pueden ser útiles para el suministro de genes a las
células que no están en división.
e. Inyección de un DNA plásmido.
Un ejemplo es la inyección del factor IX ligado a un plásmido en los fibroblastos
de pacientes con hemofilia B.
3.- La terapia génica se ha utilizado con éxito para tratar a pacietes con las
siguientes enfermedades:
a. Fibrosis quística.
Falsa. Los ensayos han mostrado un aporte seguro del gen CFTR en los
conductos nasales, pero el tratamiento eficaz de la fibrosis quística no es posible
en el momento actual.
b. Inmunodeficiencia combinada grave (XL-SCID).
Verdadera. Se ha tratado a un número de pacientes con éxito, aunque apareció
un problema cuando dos niños desarrollaron leucemia.
c. Enfermedad de las células falciformes.
Falsa. Será difícil porque el número de cadenas de globina alfa y beta debe ser
el mismo o se puede producir un fenotipo de talasemia.
d. Hemofilia.
199
Verdadera. Algunos pacientes han sido capaces de reducir sus factores de
coagulación exógenos.
e. Deficiencia de la adenosina desaminasa.
Verdadera. Aunque los intentos iniciales no tuvieron éxito, actualmente se ha
tratado a dos pacientes con éxito por transferencia génica ex vivo.
4.- los métodos potenciales de terapia génica para el cáncer incluyen:
a. Inhibición de las proteínas de fusión.
Verdadera. Un ejemplo es el inhibidor de la proteincinasa utilizada para tratar la
leucemia mieloide crónica.
b. Estimulación del sistema inmunitario.
Verdadera. Quizá mediante la sobreexpresión de las interleucinas.
c. Expresión aumentada de los factores angiogénicos.
Falsa. Los factores anti-angiogénicos pueden utilizarse para reducir el aporte
sanguíneo a los tumores.
d. Interferencia del RNA.
Verdadera. La interferencia del RNA es una nueva técnica prometedora que
puede utilizarse para identificar a genes sobreexpresados asociados con
cánceres.
e. Oligonucleótidos antisentido.
Verdadera. Hay un número de ensayos en marcha para determinar la utilidad de
esta técnica.
200