Hypertension Accelerates the Progression of Alzheimer-Like

Patricia Fernández-Llama
Unidad de Hipertensión. Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert.
En la revisión de las publicaciones de investigación básica del año 2014 sobre
hipertensión y riesgo cardiovascular he seleccionado tres trabajos. Uno en relación al
papel de los péptidos natriuréticos en el mantenimiento de la homeostasis vascular y
su potencialidad como nueva diana terapéutica. El segundo trabajo estudia la relación
entre la hipertensión y la enfermedad de Alzheimer y lo he seleccionado dado que el
envejecimiento de la población está aumentado la incidencia de estas enfermedades.
Finalmente, el tercer trabajo seleccionado investiga el mecanismo fisiopatológico que
subyace en el desarrollo de la ateroesclerosis coronaria inducida por dietas
aterogénicas
1) El péptido natriurético endotelial de tipo C mantiene la homeostasis vascular.
Moyes AJ, Khambata RS, Villar I, Bubb KJ, Baliga RS, Lumsden NG et al.
J Clin Invest 124(9):4039-51, 2014.
El endotelio desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la
homeostasis vascular mediante la liberación de factores que regulan el flujo local de
sangre, la presión arterial sistémica y la reactividad de leucocitos y plaquetas. De ahí
que la disfunción endotelial acompañe a muchas de las enfermedades
cardiovasculares, como la hipertensión, el infarto de miocardio y los accidentes
cerebrovasculares. En este trabajo, se evaluaron ratones con una delección específica
de Nppc, que codifica para el péptido natriurético tipo C (CNP), y se determinó que
este mediador es esencial para múltiples aspectos de la regulación vascular. En
concreto, la desaparición de CNP conduce a la disfunción endotelial y al desarrollo de
hipertensión, aterogénesis y aneurismas. Por otra parte, se ha identificado el receptor
CNP (NPR - C) con funciones básicamente vasoprotectoras y se han desarrollado
moléculas agonistas de NPR-C que han permitido estudiar estas vías. La
administración de agonistas NPR -C promueve una vasodilatación de las arterias de
resistencia aisladas y una reducción en la presión arterial en animales de tipo salvaje
que está disminuida en los ratones que carecen de NPR- C. Este trabajo ofrece una
explicación mecanicista de los estudios de asociación de todo el genoma que han
vinculado el locus NPR - C (Npr3) con la hipertensión mediante la demostración de la
importancia de la señalización CNP/ NPR - C en la preservación de la homeostasis
vascular. Además, estos resultados sugieren que la vía de CNP/NPR- C podría ser
una potencial diana terapéutica que podría modificador el desarrollo de ciertos
trastornos cardiovasculares.
2) La hipertensión acelera la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un
modelo de ratón de la enfermedad.
Cifuentes D, Poittevin M, Dere E, Broquères-You D, Bonnin P, Benessiano J et al.
Hypertension 114, 2014.
Las alteraciones cerebrovascular son frecuentes en pacientes con enfermedad
de Alzheimer y se cree que pueden influir en las manifestaciones clínicas y en la
gravedad de la enfermedad. Diversos factores de riesgo cardiovascular, especialmente
la hipertensión, se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de
Alzheimer. Para investigar los mecanismos subyacentes en la interrelación entre estas
dos entidades, se estableció un modelo de ratón con la patología dual mediante la
infusión de dosis hipertensivas de angiotensina II en ratones transgénicos APPPS1
que sobreexpresan el precursor del amiloide humano mutado y la proteína presenilina
1. A los 4,5 meses, en la etapa temprana de la progresión de la enfermedad, sólo los
ratones hipertensos APPPS1 presentaban un deterioro del rendimiento de la memoria
de orden temporal. Este déficit cognitivo se asoció con un aumento del número los
depósitos de amiloide en la cortical (223 ± 5 vs. 207 ± 5 placas / mm2; P < 0,05 ) y un
1
aumento en los niveles de amiloide soluble en el cerebro y en el plasma. Además, los
ratones hipertensos APPPS1 presentan varias alteraciones cerebrovasculares,
incluyendo una reducción del 25 % en la densidad de los microvasos cerebrales y un
aumento del 30 % al 40 % en los depósitos amiloides vasculares cerebrales, así como
una disminución en la expresión cerebral del factor de crecimiento del endotelial
vascular A en comparación con los ratones APPPS1 normotensos. Por otra parte, los
niveles cerebrales de la óxido nítrico sintasa 1 y 3, y los niveles de nitrito/nitrato se
redujeron en ratones APPPS1 hipertensos (49%, 34 % y 33 %, respectivamente, en
comparación con ratones de tipo salvaje; P < 0,05 ). Estos resultados indican que la
hipertensión acelera el desarrollo de la alteraciones estructurales y funcionales de la
enfermedad de Alzheimer en parte, a través del deterioro de la vasculatura cerebral y
de la disminución en la producción de óxido nítrico.
3) Los efectos de la dieta en la ateroesclerosis oclusiva de la arteria coronaria y
el infarto de miocardio en ratones con doble “knockout” del receptor de baja
densidad de lipoproteínas y del receptor “Scavenger” Clase B, de tipo 1.
Fuller M, Dadoo O, Serkis V, Abutouk D, MacDonald M, Dhingani N et al.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Nov;34(11):2394-403.
La deficiencia en apolipoproteína E de los ratones knockout del receptor de
lipoproteína de alta densidad y del receptor scavenger clase B tipo I (SR- BI) favorecen
la oclusión ateroesclerótica de la arteria coronaria (AC), el infarto de miocardio y la
muerte temprana, espontanea o inducida por dieta. En este trabajo, se examina el
efecto de diferentes dietas aterogenicas en el fenotipo cardiovascular de los ratones
knockout del receptor SR-BI y del receptor de las lipoproteínas de baja densidad
(LDLR). Ratones SR -BI/LDLR knockout y LDLR control. Los ratones doble knockout
alimentados con dietas con alto contenido de colesterol aterogénico mostraron una
supervivencia significativamente inferior en comparación con los ratones knockout
LDLR alimentados con la misma dieta. Además del aumento significativo de la
aterosclerosis del seno aórtico, se observó un aumento significativo de la
aterosclerosis de la AC y una acumulación de plaquetas en las placas ateroscleróticas
de las AC. Todo esto se acompaña de una importante fibrosis miocárdica. Estos
ratones también mostraron mayores niveles circulantes de citocinas, monocitosis con
mayores proporciones de Ly6Chi y Ly6Cint además, de una mayor expresión de
moléculas de adhesión en las células endoteliales de las AC comparado con los
ratones knockout LDLR control. Este trabajo concluye que las dietas aterogénicas
aceleran la ateroesclerosis y la oclusión rica en plaquetas de las AC en los ratones
doble knockout SR-BI /LDLR. Esto se acompaña de un aumento de la expresión de la
moléculas de adhesión de células vasculares y moléculas de adhesión intercelulares, y
de un aumento de Ly6Chi y Ly6Cint en los monocitos circulantes. Este aumento en las
moléculas de adhesión en las células endoteliales de la AC explica explica su mayor
susceptibilidad a la aterosclerosis.
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