Tachosil (Esponja de trombina y fibrinogeno)

Tachosil (Esponja de trombina y fibrinogeno)
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Son Dureta)
Fecha 20/01/07
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Tachosil®
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de apoyo en la cirugía para la mejora de la hemostasia cuando
las técnicas estándar demuestran ser insuficientes.
Autores / Revisores: Pere Ventayol.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
Este informe se ha elaborado en base a los informes públicados en Génesis (genesis.sefh.es) por parte de
los Sevicios de Farmacia de la Clínica Universitaria de Navarra y el Hospital Vall d´Hebró.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Soro Gonzalez.
Servicio: Servicio de Cirugía Digestiva.
Justificación de la solicitud: hemostasia en superficies abierta o con riesgo de fugas (hígado, páncreas) .
Uso local. Mayor eficacia que Tissucol®, no contiene productos de origen animal.
Fecha recepción de la solicitud: 20/12/06
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Fibrinógeno humano y trombina humana
Nombre comercial: Tachosil
Laboratorio: NYCOMED AUSTRIA GMBH.
Grupo terapéutico: hemostático local
Código ATC: B02BC
Vía de administración: tópico local
Tipo de dispensación: Receta médica. Uso Hospitalario.
Vía de registro: Procedimiento Centralizado (EMEA)
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Esponja medicamentosa
fibrinógeno 5,5 mg y trombina 2,0 UI
Esponja medicamentosa
fibrinógeno 5,5 mg y trombina 2,0 UI
Esponja medicamentosa
fibrinógeno 5,5 mg y trombina 2,0 UI
Esponja medicamentosa
fibrinógeno 5,5 mg y trombina 2,0 UI
Envase de x unidades
1
9,5 x 4,8 cm
2
4,8 x 4,8 cm
1
3 x 2,5 cm
5
3 x 2,5 cm
Código
6503102
Coste por unidad PVP con IVA
334,22
6503119
362,82
6503126
83,18
6503133
322,31
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción:
Antihemorrágico: Contiene fibrinógeno y trombina en forma de capa seca en la superficie de una esponja de
colágeno. Al contacto con los fluídos fisiológicos (sangre, linfa o una solución salina fisiológica), los
componentes de dicha capa se disuelven y se esparcen parcialmente por la superficie de la herida. A
continuación se produce una reacción del fibrinógeno y la trombina que inicia la última fase de la
coagulación fisiológica de la sangre. El fibrinógeno se convierte en monómeros de fibrina que se polimerizan
de manera espontánea para formar un coágulo de fibrina, que mantiene la esponja de colágeno fuertemente
adherida a la superficie de la herida. La fibrina queda unida en enlaces cruzados por el factor endógeno XIII,
creándose una red firme y mecánicamente estable con buenas propiedades adhesivas que al mismo
tiempo sirve como sellador.
1
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Tratamiento de apoyo en la cirugía para la mejora de la hemostasia cuando las técnicas estándar
demuestran ser insuficientes. 8 de Junio de 2004. (EMEA).
Fecha de registro en la AEM con la misma indicación: 1 de Septiembre de 2005
No ha sido evaluado por la FDA.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Adultos: El número de esponjas de Tachosil® que se utilice debe establecerse siempre en función de las
necesidades clínicas del paciente y vendrá determinado por el tamaño de la herida. Habitualmente, de 1 a 3
esponjas (de 9,5 x 4,8 cm); se ha informado de casos en los que se ha aplicado un total de 7 esponjas. En
el caso de heridas menores, se recomienda el uso de esponjas de menor tamaño ( de 4,8 x 4,8 cm o de 3
cm x 2,5 cm). Su uso está limitado a cirujanos con experiencia.
Niños: su uso no está suficientemente documentado en pacientes pediátricos.
Únicamente para uso local, no puede administrarse vía endovenosa.
Se presenta listo para su uso en embalajes estériles y debe manipularse en consecuencia. La bolsa
exterior de aluminio puede abrirse en un entorno no esterilizado. El blister interior estéril debe abrirse en un
entorno esterilizado, y debe utilizarse inmediatamente tras su apertura.
Antes de su aplicación, debe limpiarse la zona de la herida, por ejemplo, de sangre, desinfectantes y otros
fluidos. Debe humedecerse la esponja en una solución salina y aplicarse justo a continuación. La cara activa
de color amarillo de la esponja, se aplica a la superficie de la hemorragia y se sujeta ejerciendo una ligera
presión durante un periodo de 3 a 5 minutos, así la esponja se adhiere a la superficie de la herida.
En caso de hemorragia intensa puede aplicarse el medicamento sin prehumedecimiento, presionando
ligeramente sobre la herida durante el tiempo antes descrito.
Debe aplicarse de manera que cubra toda la herida, dejando una separación de 1 ó 2 cm entre los bordes
de la herida y los de la esponja. Si se utilizan dos ó más esponjas, éstas deberán superponerse. La esponja
puede recortarse para ajustar su tamaño y forma.
La presión se aplica con ayuda de unos guantes humedecidos o de una almohadilla húmeda, ya que debido
a la fuerte afinidad del colágeno con la sangre, la esponja puede adherirse a instrumentos quirúrgicos o
guantes cubiertos de sangre. Por tanto, es necesario humedecer previamente con una solución fisiológica
salina tanto los guantes como el resto de instrumentos quirúrgicos.
Tras sujetar la esponja medicamentosa sobre la herida, debe separarse el guante o la almohadilla con
cuidado y para evitar que la esponja se suelte, puede mantenerse en su sitio por uno de sus extremos (por
ejemplo con ayuda de un fórceps).
4.4 Farmacocinética.
No se han realizado estudios farmacocinéticas en el hombre.
En estudios animales, muestra una biodegradación de carácter progresivo. El coágulo de fibrina se
metaboliza de la misma manera que la fibrina endógena a través de un proceso de fibrinolisis y fagocitosis.
La esponja de fibrina se degrada con tejido de granulación reabsorbible. Aproximadamente 24 semanas
después de su aplicación sólo quedaban algunos restos sin señales de irritación local.
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4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el
Hospital/mercado
Nombre
Presentación
Posología
Características
diferenciales
TACHOSIL
Esponja medicamentosa. Contiene fibrinógeno
humano (5 mg/cm2) y trombina humana (2
UI/cm2) en forma de capa seca en la superficie
de una esponja de colágeno. La cara activa de
la esponja es de color amarillo.
TISSUCOL DUO
Dos soluciones congeladas en jeringas precargadas.
Composición por mL de solución:
La solución de Tissucol contiene proteínas como fibrinógeno
(70-110 mg), plasmafibronectina (2-9 mg), Factor XII (10-50 U),
plasminógeno (0,04-0,12 mg) y aprotinina bovina (3000 UIK).
La solución de trombina contiene trombina humana 500 UI y
cloruro cálcico 40 mcmol.
El número de esponjas debe establecerse en El volumen necesario de Tissucol-trombina depende del tamaño
función de las necesidades. Habitualmente de 1 de la superficie a sellar y del método de aplicación. Como guía: 1
a 3 esponjas (9,5 cm X 4,8 cm)
mL de solución es suficiente para sellar superficies de 10 cm2 . Si
se aplica con pulverizador, este volumen es suficiente para cubrir
un área de 25-100 cm2, dependiendo de la indicación.
1. Conservación a Temperatura ambiente
1. Conservación en congelador (-20 º C). Hay que
2. No necesita manipulación previa a su
descongelarlo y por lo menos un tiempo de 15 minutos
para preparar las soluciones.
uso.
3. Esponja medicamentosa.
2. En función del tipo de cirugía es necesario utilizar distintas
4. Precio:
técnicas de aplicación:
Simultánea: utilizando el sistema Duploject que permite la
1 esponja ( 9,5 x 4,8 cm) = 334,22 Euros
2 esponjas (4,8 x 4,8 cm)= 362,82 Euros
aplicación simultánea de cantidades iguales de solución de
1 esponja (3 x 2,5 cm)= 83,18 Euros
Tissucol y Trombina y asegura que los dos componentes se
5 esponjas (3 x 2,5 cm )= 322,31 Euros
mezclan rápida y completamente,.
Secuencial: sin utilizar el sistema Duploject:. Se aplica la solución
de Tissucol a una de las superficies a sellar y una cantidad igual
de solución de trombina a la otra, a continuación se unen las dos
superficies. Dado que la alta concentración de Trombina produce
una rápida solidificación del adhesivo de fibrina, queda poco
tiempo para la aproximación y adaptación de las superficies.
3. Forma farmacéutica: Jeringas precargadas.
4. Precio:
2 jeringas de 2 mL: 163,08 euros.
2 jeringas de 5 mL: 379,47 euros.
Algunos autores defienden que el no contener aprotinina es una ventaja ya que se podría reducir el
riesgo de anafilaxis.
Teóricamente el riesgo de anafilaxis es menor con proteínas humanas. Además el desarrollo de
anticuerpos anti factor V bovino podría hacer desarrollar anticuerpos por reacción cruzada contra el
factor V humano.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
No hay estudios comparativos de Tachosil con Tissucol.
El laboratorio fabricante presentó a la EMEA 3 ensayos clínicos con Tachosil® y aportó cinco ensayos
clínicos más con el precursor de este medicamento (TachoComb®), también fabricado por este laboratorio,
cuya única diferencia es que posee aprotinina (un inhibidor de proteasa sin beneficio clínico demostrado en
hemostasis) y trombina de origen bovino. Debido a que la composición del medicamento es diferente, no se
considera relevante analizar esos cinco ensayos.
De los 3 ensayos clínicos antes mencionados, uno se realizó en cirugía pulmonar (TC-013-IN) y dos en
cirugía hepática (TC-014-IN y TC-016-IN). Este último se realizó con una metodología más aceptable
debido a las deficiencias metodológicas de los otros dos estudios.
El TC-013-IN fracasó en alcanzar su objetivo principal, que era demostrar la superioridad del Tachosil®
frente a terapia estándar (realizar suturas). Fue un ensayo fase III, multicéntrico, randomizado, abierto,
prospectivo y con grupos paralelos. La población de estudio eran pacientes sometidos a lobectomía por
cáncer de pulmón y que requerían tratamiento para las fugas de aire tras el grapado primario. La variable a
valorar era la incidencia de fugas aéreas 48+/- 6 horas tras la cirugía. Estaba previsto incluir a 200 pacientes
en el ensayo, pero el ensayo fue cerrado cuando llegaron a 189 que aportaba una potencia al ensayo del
85%. 96 pacientes fueron tratados con Tachosil® y 93 con la terapia estándar. El estudio resultó ser
negativo: ni estadística ni clínicamente se observaron beneficios en el grupo de tratamiento respecto
al control. Además los datos obtenidos en el ensayo podrían ser poco verídicos o se podría realizar una
mala interpretación de los resultados ya que se observó que la randomización de los pacientes no se realizó
correctamente. Se observó que los pacientes con peor situación clínica fueron randomizados al grupo con
tratamiento.
3
El siguiente ensayo clínico (TC-014-IN) también fue un ensayo fase III, multicéntrico, randomizado, abierto,
prospectivo y con grupos paralelos que comparaba la eficacia y seguridad del Tachosil® frente al plasma
de argón en pacientes sometidos a resección hepática, tras la coagulación de los grandes vasos (mediante
colocación de clips vasculares, suturas). Si el sangrado remanente era moderado o leve, los pacientes eran
randomizados a uno de los dos grupos.
Estaba previsto incluir 140 pacientes, pero el ensayo fue cerrado cuando llegaron a 118 (potencia del 92,1
%). El parámetro de medida fue el tiempo necesario para la coagulación después de aplicar el medicamento
o plasma de argón.
El primer análisis demuestra gran evidencia de que el tiempo de hemostasis es reducido por el uso de
Tachosil® frente al de plasma de Argón. Un aspecto positivo es que la concentración de hemoglobina en el
fluído de drenaje es menor para Tachosil®, sin embargo un aspecto negativo es que la duración del
drenaje es significativamente mayor.
A pesar de que los resultados parecen favorables hacia Tachosil®, se observó que el ensayo clínico padecía
de falta de validez interna por lo que distorsionaba los resultados.
4
Resultados de la eficacia en el estudio TC-016-IN
Ensayo clínico fase III, randomizado, multicéntrico, de grupos paralelos, abierto. Tachosil frente a plasma de argón. Criterios de
exclusión: pacientes con alteraciones en la coagulación o que persistía un elevado sangrado tras la coagulación primaria.
Resultados eficacia
Variable evaluada en el estudio
Tiempo para la hemostasis
(media en min)
Volumen de drenaje (mL)
Tiempo de drenaje
(media en días)
Tachosil®
(N=60)
3,6 (SD=0,9)
Rango 3-8
3,154
( mediana 570; rango 0-71,640 mL)
Plasma de Argón
(N=59)
5 (SD=3,6)
Rango 3-23
4,070
(mediana: 1,100; rango 0-90)
6,6
(mediana=5; rango 1-28 días)
7,6
(mediana= 5; rango 2-38 días)
p
0,0018
0,19
0,32
La prolongación del tiempo de drenaje observada en el estudio TC-014-IN no se observa en el TC016-IN donde la media de duración del drenaje es de 5 días para ambos tratamientos.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
Se presentan los resultados de seguridad del estudio TC-016-IN
Nº total de efectos adversos serios
Alteraciones cardiacas
Infarto de Miocardio
Alteraciones respiratorias
Efusión pleural
Insuficiencia respiratoria
Infecciones
De la herida
Absceso hepático
Tracto urinario
Fallo hepático
Oliguria
Tachosil®
(N=60)
10 (17%)
Plasma de Argón
(N=59)
14 (24%)
4 (7%)
0 (0%)
3 (5 %)
3 (5%)
0 (0%)
0 (0%)
1 (2%)
1 (2%)
2 (3%)
0 (0%)
1 (2%)
2 (3%)
1 (2%)
1 (2%)
2 (3%)
1 (2%)
p
0,24
0,62
Respecto a la prevalencia de infartos de miocardio en el grupo tratado con Tachosil® los cuatro pacientes
tenían elevados factores de riesgo de padecer infarto de miocardio. De estos cuatro, dos fallecieron y los
otros dos se recuperaron. Según el investigador, ningún infarto guardó relación con el uso de Tachosil®.
Sin embargo, la EMEA ha recomendado que se realicen estudios postcomercialización para vigilar este
posible efecto adverso.
Eventos inmunológicos: No se han realizado estudios acerca de la administración repetida de Tachosil®
y la presencia de anticuerpos o reacciones inmunológicas. Son necesarios más estudios para evaluar la
prevalencia de las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad.
Precauciones de empleo en casos especiales,
Pediatría: su uso no está suficientemente documentado en pacientes pediátricos.
Embarazo: No se ha establecido en ensayos clínicos controlados la seguridad de este medicamento
durante el embarazo. Sólo debe administrarse únicamente cuando exista una clara necesidad.
No se han obtenido datos específicos sobre el uso de este producto en neurocirugía, en cirugía vascular
ni en anastomosis gastrointestinales.
Pueden producirse complicaciones tromboembólicas con riesgo para la vida si el preparado se administra
involuntariamente por vía intravascular.
Al igual que otros productos proteínicos, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad de tipo
alérgico. Las reacciones de hipersensibilidad pueden presentarse bajo los siguientes síntomas: picores,
urticaria generalizada, presión en el pecho, respiración dificultosa, hipotensión y anafilaxis. Si aparecen
dichos síntomas, debe interrumpirse la administración inmediatamente.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a algunos de los excipientes.
5
Interacciones
Antisépticos: al entrar en contacto con alcohol, yodo, metales pesados, la esponja puede degradarse.
Deben eliminarse estas sustancias en la mayor medida de lo posible antes de aplicar la esponja.
7. AREA ECONÓMICA
Precio unitario
Posología
habitual
resección hepática
Coste
Tissucol DUO
2 mL 163,08 €
5 mL 379,47 €
en 2-3 de 5 mL
Tachosil
1esponja (9,5x4,8)
334,22 €
1-3 esponjas
759 – 1138 €
334 – 1002 €
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
-
-
No hay estudios comparativos de Tachosil frente a Tissucol.
Los ensayos clínicos presentados para la aprobación de Tachosil son de dudosa calidad y se han
realizado en situaciones concretas como cirugía hepática o pulmonar.
Tachosil presenta como ventajas frente a Tissucol: no contiene productos de origen bovino, no contiene
aprotinina, son esponjas listas para su uso, se conserva a temperatura ambiente y no es necesario
esperar a la descongelación.
El coste varía mucho en función de la cantidad de esponjas utilizadas.
Los estudios realizados no presentan la potencia suficiente para concluir la relación de episodios
trombóticos con la utilización de Tachosil®. Por ello la EMEA recomienda un seguimiento de
farmacovigilancia en este sentido
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