Manejo de la toxicidad por aminoglucosidos (Marcela Muñoz Torrico)

Manejo de la toxicidad por
aminoglucosidos
Marcela Muñoz Torrico
Evolución de los fármacos
antituberculosis
2013
2012
1966
1961
1956
1952
1950
1943
1945
Isoniacida
Pirazinamida
PAS
Estreptomicina
Rifampicina
Etambutol
Etionamida–Tiocetazona
Cicloserina
Delamanid
Bedaquiline
Aminoglucosidos
 Aminoazúcares unidos por un enlace glucosidico a un
anillo aminociclitol.
Estreptomicina
Kanamicina
Amikacina
Aminoglucosidos
 Compuestos polares
 Solubles en agua
 No ingresan al espacio
intracelular
 No se metabolizan
 Se eliminan por Filtración
glomerular
Peptidos Ciclicos
Capreomicina
Viomicina
 Solo para uso parenteral
 Inhibe la sistesis de proteínas
 Excresión urinaria
Mecanismo de acción
AMINOGLUCOSIDOS
Bloquean el complejo de
iniciación de la traslación y dan
lugar a una lectura incorrecta
del mRNA
Farmacodinamia
Concentración (mg/L)
Concentración max.
AUC= Area por debajo de la curva
MIC = Concentración
mínima inhibitoria
EFECTO
POSTANTIBIOTICO
Tiempo (h)
Mecanismos de resistencia
Objetivo: Determinar mutaciones como marcadores puntuales de
resistencia a Am, Km y Cm
22 estudios (4 continentes, 18 países)
 94 mutaciones
 rrs 37 mutaciones
 82 
 tlyA 30 mutaciones
 6
SNP
Deleciones
 6  Inserciones
 gidB 15 mutaciones
 eis promoter 12
mutaciones
PLoS One. 2012;7(3):e33275.
PLoS One. 2012;7(3):e33275.
PLoS One. 2012;7(3):e33275.
 Las mutaciones genéticas que confieren resistencia
a inyectables se sobreponen
 La resistencia a Amikacina casi siempre se asocia
con resistencia Kanamicina y Capreomicina.
 Si existe evidencia molecular de resistencia
cruzada entre inyectables
Lancet Infect Dis 2010; 10: 621–29
ALTA
ACTIVIDAD
BACTERICIDA
ACTIVIDAD
ESTERILIZANTE
TOXICIDAD
Rifampicina
Isoniacida
Rifampicina
Etambutol
Isoniacida
Rifampicina
Pirazinamida
Rifampicina
Isoniacida
Inyectables
Inyectables
FQ
FQ
FQ
Inyectables
Inyectables
Pto/Eto
Linezolid?
Linezolid?
Pirazinamida
Pto/Eto
Isoniacida
Pto/Eto
Cs/Trd
PAS
MODERADA
MODERADA
Etambutol
BAJA
PREVENCION DE
RESISTENCIAS
Pirazinamida
Pirazinamida
Cs/Trd
PAS
ALTA
BAJA
Linezolid?
PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug
28.
A. Duración de la fase intensiva en
todos los pacientes
B. Duración de la fase intensiva en
pacientes nunca antes tratados
con fármacos de segunda línea
Desventajas
 Efectos adversos indeseables e irreversibles
  Tolerancia al tratamiento
Int J Tuberc Lung Dis. 2001 Jul;5(7):648-55.
Mecanismo
Ototoxicidad
DAÑO COCLEAR
DAÑO VESTIBULAR
Estreptomicina
Capreomicina
Amikacina
Kanamicina
Tinnitus de tono agudo
Hipoacusia sensorioneural
Cefalea
Nausea, vómito
Vértigo
Nistagmus
Laberintitis crónica: Ataxia
BMC Ear, Nose and Throat Disorders 2007, 7:5
Factores de riesgo
 Tipo de aminoglucósido
 Frecuencia de administración
 Duración del Tx
 Susceptibilidad personal: predisposición genética.
 Exposición al ruido.
Nefrotoxicidad
 Incidencia variable, entre 10 -25%.
 Depende:
 Población estudiada
 Criterios utilizados
Tiempo promedio de Tx 11.8 sem (rango 2-46, DS±
8.1)
Dosis total: 53.2g ( rango 8 – 191g DS ±32.2)
INT J TUBERC LUNG DIS 6(7):622–627
INT J TUBERC LUNG DIS 6(7):622–627
J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1815–1820
Factores de riesgo
PACIENTE
TRATAMIENTO
OTRAS DROGAS
Edad avanzada
Tx prolongados
AINE’s
Función renal disminuida
Dosis elevadas
Diuréticos
Embarazo
Dosis divididas
Anfotericina
Deshidratación
Cisplatino
Volumen renal disminuido
Ciclosporina
Hipotiroidismo
Medio de contraste
Disfunción hepática
Vancomicina
Acidosis metabólica
Cefalosporinas
Depleción de sodio
Prevención
 Identificación de factores de riesgo
 Adecuar la dosis al paciente
 Tx intermitente
 Monitorización continua
 Adecuado estado de hidratación
 Evitar uso de nefrotóxicos
Evaluación renal inicial
EVALUACION
TEMPRANA
Iniciar Tx ajustado
1ra Semana
2da Semana
1er mes
•
•
•
•
•
•
•
Quimica sanguínea
EGO
Factores de mal pronóstico
Dep. Creatinina en O. 24hrs
Proteinuria en O. 24hrs
Albuminuria en O. 24hrs
Hemoglobina glicosilada
Lesión Renal Aguda
Creat > 0.3mg/dL
Creat >50% basal
 20% Tasa filtración
Daño tubular
Glucosuria normoglucémica
Proteinuria
Suspender Inyectable
EVALUACION
TARDIA
Re-valoracion en 2 semanas
Mensual hasta concluir
Mejoría
(Valor basal)
Reiniciar Tx
• Re-ajutar dosis
• Corregir factores agregados
No Mejoría
(Persiste elevación)
VALORACION POR
NEFROLOGIA
Conclusiones
 Los aminoglucósidos son parte esencial del Tx de la
TB MFR.
 Su uso por tiempos 7-8 meses ha demostrado
eficacia, pero se debe individualizar la duración.
 Es importante identificar aquellos pacientes con
riesgo de toxicidad.
 Se debe mantener una vigilancia estrecha del
paciente con audiometría y pruebas de función renal,
y electrolitos séricos.