ALGO MÁS QUE TROMBOSIS Y ANTICONCEPTIVOS

ALGO MÁS QUE TROMBOSIS Y ANTICONCEPTIVOS
Macías Guzmán Irene, Pérez López Carmen, Sánchez Mesa Blanca. Residentes
de Medicina Interna del Hospital Virgen de la Victoria.
INTRODUCCIÓN:
La importancia de nuestro caso radica en la sinergia de dos causas que pueden
debutar con evento trombótico, lo complicado de un diagnóstico precoz en el caso de
las alteraciones genéticas y además la potenciación de ese riesgo trombótico en las
alteraciones genéticas con el tratamiento con anticonceptivos orales. Los fenómenos
trombóticos son un problema importante de salud pública, ya que la morbimortalidad
es muy elevada. El 1% de las admisiones en Centros Hospitalarios de EEUU son por
esta causa, la tercera causa de muerte intrahospitalaria en España y condiciona entre
el 60,000-300,000 de las muertes globales. Además el segundo método anticonceptivo
en nuestro medio son los anticonceptivos orales, que está en torno al 23%. Es bien
conocido que uno de los efectos secundarios puede ser la aparición de trombosis
venosa profunda, evento nada desdeñable, ya que estamos hablando de mujeres
jóvenes en edad fértil con posibles complicaciones.
CASO CLÍNICO:
Presentamos el caso de una mujer de 21 años que ingresó en Octubre de 2013 en la
planta de Medicina Interna.
La paciente refiere a su llegada a Urgencias dolor súbito en tercio superior de miembro
inferior derecho, con aumento de diámetro, cianosis, edema y sensación de
parestesias de unas 10 horas de evolución. Se acompaña de episodios de mareo sin
pérdida de conocimiento y disnea a mínimos esfuerzos. Sin dolor torácico, hemoptisis
ni otra sintomatología acompañante. Niega antecedente traumático.
En la anamnesis niega antecedentes familiares y personales de interés. No fumadora
y bebedora ocasional. A destacar, inició toma de Ciproterona/Etinilestradiol un mes y
medio antes como tratamiento para su hirsutismo y la noche previa a la clínica tomó
anticoncepción de rescate (Levonorgestrel).
A la exploración destacaba edematización de tercio medio de miembro inferior derecho
con ligero tinte cianótico y disminución de la temperatura respecto a contralateral.
Signos de Hollow y Homans negativos.
Analíticamente presentaba hemograma, hemostasia y bioquímica sin alteraciones,
salvo Dímero-D de 9.42.
1
Se realizó ecografía doppler de miembro inferior derecho evidenciándose contenido
ecogénico a nivel de vena ilíaca común, ilíaca externa y femoral común derechas, sin
evidencia de flujo e imposibilidad de compresión sugestiva de trombosis venosa
profunda, con vena cava inferior, femoral superficial y poplítea sin alteraciones. En
Angio-TC de tórax se aprecian defectos de repleción compatible con tromboembolismo
pulmonar en arteria lobar inferior derecha y todas las arterias segmentarias del lóbulo
inferior derecho.
Se decide ingreso en planta y se comienza tratamiento con heparina de bajo peso
molecular.
Después de 6 días de ingreso y tratamiento persiste dolor a nivel inguinal por lo que se
realiza TAC de abdomen, visualizándose trombosis de vena cava inferior infrarrenal
que se extiende a la bifurcación ilíaca, venas ilíacas y femoral derecha, con
rarefacción de la grasa subyacente. Se inicia cambio a anticoagulación oral
(Acenocumarol) con INR en rango (2-3), momento en el que presenta aumento
significativo del dolor.
Se realiza nueva ecografía doppler donde se aprecia extensión de la trombosis a vena
poplítea y femoral superficial, por lo que se decide suspender acenocumarol y
continuar HBPM.
Se solicita estudio de trombofilia obteniéndose como resultado un Factor V de Leiden
positivo homocigótico. Resto del estudio dentro de la normalidad (ATIII, PC, PC, gen
protrombina, homocisteína, anticuerpos anticardiolipina, JAK 2, HPN).
Al alta, tras 20 días de estancia hospitalaria, la paciente se encuentra asintomática.
Se pauta tratamiento con Enoxaparina 80 mg subcutáneo cada 24 horas de forma
indefinida, uso de medias de compresión y se desaconseja el uso de anticoncepción
hormonal.
En su seguimiento en Consulta Externa de Medicina Interna ha presentado una
evolución favorable con inicio de anticoagulación oral con Acenocumarol, refiriendo
como único síntoma molestias referidas a nivel inguinal de manera ocasional. A los 6
meses del episodio se realiza ecografía de control donde se aprecia persistencia de
material ecogénico en las zonas anteriormente referidas con flujo en su interior,
indicativo de recanalización parcial con síndrome post-flebítico leve asociado.
2
DISCUSIÓN:
Nos encontramos ante un caso donde concurren dos circunstancias que aumentan la
probabilidad de desarrollar un evento trombótico, por un lado la resistencia del Factor
V de Leiden y por otro el tratamiento con anticonceptivos hormonales.
En este caso, mujer joven no fumadora sin enfermedades relevantes conocidas, que
tras su primer evento trombótico, se diagnostica de trombofilia por Factor V de Leiden
homocigoto.
Estamos ante la mutación genética relacionada con la trombofilia hereditaria más
común en caucásicos entre el 40-50% de los casos seleccionados (con una gran
variedad en las distintas áreas geográficas entre el 1-7%, menos en Asia y África), la
incidencia de esta mutación es de 1 de cada 1000 personas, presentándose en
heterocigosis en un porcentaje del 4 al 7%, mientras que en homocigosis entorno al
1%. Esta mutación puede permanecer silenciosa durante toda la vida, pero hay
circunstancias que las precipitan. La mutación, en el 95% de los casos se produce en
posición 506, sustituyéndose Arginina por Glicina, en el gen F5 situado en la región 23
del brazo largo del cromosoma 1 (1q23). Hay otras mutaciones mucho menos
frecuentes, como son arginina 306 por treonina, Factor V Cambridge o glicina Factor V
Hong Kong, éstas no confieren resistencia a la proteína C activada.
Este gen codifica el factor V de la coagulación de Leiden, sintetizado en el hígado que
circula en la sangre de forma inactivada hasta que se produce la activación del
sistema de la coagulación, ante cualquier daño del endotelio. La función del factor V
(factor de Leiden) es la de cofactor de la proteína C activada (APC) para permitir que
el factor Xa active a la trombina, funcionando como la parte anticoagulante que
equilibra la cascada de la coagulación. Cuando existe la mutación en el factor V de
Leiden, hay una resistencia a la APC que impide la inactivación efectiva del factor V. Al
no unirse el factor V a la APC provoca que no se pueda limitar la extensión del trombo,
lo que conlleva un exceso del factor V y del complejo protrombinasa, aumento de
trombina y finalmente estado de hipercoagulabilidad. En este escenario el riesgo
relativo de TVP se incrementa hasta 7 veces en heterocigotos y 8 para homocigotos.
Aún así, la probabilidad de desarrollar fenómenos trombóticos y su severidad es
menor que en pacientes con otras causas menos frecuentes de trombofilias
hereditarias, como déficits de la proteína S que eleva el riesgo hasta 8.5 veces, entre
otras.
Además de este riesgo aumentado en nuestra paciente, estamos ante otro factor
importante para desarrollar una TVP, la toma de anticonceptivos Ciproterona/
3
Etinilestradiol con fines dermatológicos. El riesgo trombótico por la utilización de
anticonceptivos orales (ACO) estrogestativos está relacionado por una parte con la
concentración estrogénica y por otra con la dosis y potencia androgénica del
gestágeno asociado. La relación entre los ACO y el aumento de riesgo de los TVP
radica en que inducen un incremento de los factores de la coagulación como el VII,
VIII, IX, X, XIII, protrombina, fibrinógeno y factor de Von Willebrand además tienen un
efecto sobre el complejo inhibidor de la coagulación; disminuyen la función de la
antitrombina III, disminución de la proteína S y aumento de la resistencia a APC, que
parece mayor en usuarios de los preparados de tercera generación. Otro mecanismo
por el cual los gestágenos aumentan la resistencia de la APC es a través de la
disminución de los niveles plasmáticos de glicosil-ceramida que actúa como cofactor
de la acción anticoagulante de ésta proteína. Además la acción sobre la cascada de la
coagulación es dosis dependiente, se ha visto mayor riesgo trombótico si los
preparados contienen más de 30 picogramos de etiniestradiol, un aumento que puede
llegar hasta 4 veces más que en los preparados con una dosificación menor. Mientras
que el uso de progestágenos (levonorgestrel, acetato de ciproterona) no parece
aumentar el riesgo de TVP y solo estarían contraindicados en el caso de TVP agudas.
Por lo tanto, el riesgo relativo de TVP se incrementa con el consumo de ACO hasta
unas 30 veces en heterocigotos respecto a la población general, especialmente en los
anticonceptivos de tercera generación, al inducir una resistencia causada por el
defecto genético resultando una resistencia final semejante a las mujeres homocigotas
para la mutación del factor V de Leiden, donde el riesgo relativo es de unas 80 veces
más que en la población normal. Este riesgo es mayor entre el primero mes del inicio
del tratamiento y el primer año.
Pese al riesgo de debutar con TVP con la toma de ACO, se han realizado estudios
coste/beneficio que no avalan el cribado de forma habitual, tan solo a aquellos
individuos con historia personal o familiar de TVP.
Concluimos así, que nuestra paciente presentaba dos factores muy importantes para
desarrollar una TVP, que no era posible haber realizado un diagnóstico precoz de la
mutación y que la toma de Levonorgestrel no precipitó el evento, ya que como se ha
mencionado anteriormente los progestágenos no aumentan el riesgo de TVP, como sí
lo hacen los estrógenos. Parece adecuado, comenzar el tratamiento con ACO de
segunda generación que tienen un perfil menos trombótico que los de tercera
(etinilestradol). Tenemos que hacer un gran hincapié en lo conveniente de dejar los
4
ACO y así intentar minimizar los riesgos de TVP y sus complicaciones como pueden
ser el tromboembolismo pulmonar o el síndrome postflebítico.
IMAGÉNES:
Defecto de repleción en vena safena interna derecha (Ecografía doppler)
5
Angio-TC tórax con tromboembolismo en arteria lobar inferior derecha.
6
Angio-TC con tromboembolismo en arterias segmentarias de LID.
7
TAC abdomen: defecto de repleción en vena cava inferior infrarrenal.
8
TAC abdomen: defecto de repleción en femoral derecha.
Bibliografía:
1. Dahlbäck B. Blood coagulation. Lancet 2000 May;355(9215):1627-32.
2. Cramer TJ, Gale AJ. The anticoagulant function of coagulation factor V. Thromb
Haemost 2012; 107:15.
3. Dahlback B. Anticoagulant factor V and thrombosis risk (editorial). Blood 2004;
103:3995.
4. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995;
346:1133.
9
5. Post MS, RosingJ, Van Der Mooren MJ, et al. Increased resistance to activated
protein C after short term oral hormone replacement therapy post-menopausal women.
Br J Haematol 2002; 119:1017.
6. Ageno W, Becattini C, Brighton T, et al. Cardiovascular risk factors and venous
thromboembolism: a meta-analysis. Circulation 2008; 117(1):93-102.
7. Vessey MP, Doll R. Investigation of relation between use of oral contraceptives and
thromboembolic disease. Br Med J 1968; 2:199-205.
8. Van-Vliet HA, Flolich M, Christella M, et al. Association between sex hormoneblinding globulin levels anda activated protein C resistance in explaining the risk of
thrombosis in users of oral contraceptives containing different progestogens. Hum
Reprod 2005; 20(2): 563-568.
9. Sandset PM, Hoibraaten E, Eilertsen AL, et al. Mechanisms of thrombosis related to
hormone therapy. Thromb Res 2009; 123Suppl 2:S70-S73.
10. Deborah L.Circulation 2003; 107: e94-e97.
11. Lete I. Encuesta Bayer ScheringPharma2009 ‘Hábitos anticonceptivos de la mujer
enEspaña’.
10