EPIGENÉTICA, INFANCIA Y HÁBITOS SALUDABLES

BIOLOGÍA HUMANA, SALUD Y HÁBITOS SALUDABLES.
EPIGENÉTICA, INFANCIA Y HÁBITOS SALUDABLES
INTRODUCCIÓN
En el difundido libro “El Fin de la Ciencia” (subtitulado “Los límites del conocimiento
en el declive de la era científica”), John Horgan (1), escritor científico de la revista
Scientific American, recordaba la participación, en 1989, del gran pionero fundador
de la biología molecular Gunther Stent, en un simposio organizado por el College
Gustavus Adolphus, de Minnesota, titulado “¿El fin de la ciencia?”. Según Stent “la
vertiginosa velocidad a la que está moviéndose el progreso hace que
parezca más probable el que este llegue pronto a su fin, cosa que se podría
producir mientras vivamos nosotros, o dentro de un par de generaciones, a
más tardar”. Han transcurrido ya más de 20 años. ¿Qué podemos decir al
respecto?.
Stent murió hace dos años, a una avanzada edad. Los borradores completos del
Proyecto Genoma Humano, presentados en los años 2001 y 2003 parecían un final
de camino. Pero no ha sido ni mucho menos así. Para la Biología Molecular tiene
validez el retruécano usado por Churchill, en la Segunda Guerra Mundial, tras el
desembarco de Normandía: "Esto no es el fin. No es siquiera el principio del
fin. Pero quizá sea el fin del principio."
En los últimos años hemos ido comprobando como muchos grandes “dogmas
biológicos” se han ido desmoronando: sentido único obligado del flujo informativo;
correlación un gen-una enzima; inalterabilidad de los genes; concepto de “ADN
basura”; proscripción radical del lamarkismo; selección natural como único
mecanismo evolutivo, etc.
MÁS ALLÁ DE LOS GENES
Una consecuencia obligada del Proyecto Genoma Humano inicial ha sido el
tremendo salto instrumental para conseguir secuenciaciones genómicas más
rápidas y baratas y, posiblemente, la inmensa mayoría de los pediatras actuales
vivirán la época y las consecuencias de que, tras cada nacimiento, se pueda
disponer de la información genómica completa individualizada del niño. Pero
aunque las secuencias puedan ser muy útiles biomédicamente, hemos de tener en
cuenta datos como los siguientes. Un 74,9% de nuestro genoma es material
intergénico. Del restante, la mayor parte son intrones no codificantes (24%) y sólo
un 1,1% son exones codificantes (constituyentes de genes). De éstos últimos tan
sólo un 75% son genes codificadores de proteínas, aproximadamente un 4%
codifican para los diferentes ARN y resta un 21% de tránscritos con funciones
todavía desconocida. Para completar el panorama hay que tener en cuenta que un
gen, por ejemplo codificante de una proteína, no ha de tener una continuidad física
sino que puede estar formado de formas intergénicas (exones) separadas por
intrones u otro material y que, además, para la funcionalidad del gen son
importantes otras unidades situados en diversas zonas genómicas, tales como
promotores, potenciadores (enhancers) y reguladores de la transcripción. Por otra
parte la existencia en humanos de unos 27.000 genes, pero de varios cientos de
miles de proteínas obliga a la existencia de mecanismos que permitan que una
determinada zona genómica pueda ser “leída” con diferentes variantes.
Todo ello es como “la fotografía” de nuestros genes. Pero, además existe la
película, muchas posibilidades de cambios. El concepto de evolución darwiniana
puede sernos útil para entenderlo. Su fundamento, la selección natural, descansaba
en dos observaciones: la primera, que nacen más seres vivos que los soportables
por el entorno. La segunda las pequeñas diferencias entre ellos y entre ellos y sus
progenitores. En la lucha por sobrevivir y reproducirse se favorecen unas
variaciones sobre otras. Las variaciones serían fortuitas, no autodirigidas (como
pensaba Lamarck) y sólo la presión de la selección natural las convertía en la base
de la evolución. Darwin no podía saber cuál era el origen de esas variaciones y fue
su
contemporáneo
Mendel
quien
desarrolló
el
concepto
de
“partículas
hereditarias” (hoy, genes). Los errores genéticos (mutaciones) y la recombinación
de genes, durante la reproducción sexual, podrían ser las causas de las variaciones.
Hoy sabemos que la situación es más compleja. Aparte del papel de las grandes
catástrofes naturales y los grandes saltos evolutivos, en la selección intervienen,
mecanismos relacionados no solo con las mutaciones sino con las migraciones, el
aislamiento, tamaño de población, reproducción desigual, supervivencia desigual y,
en concreto, la variabilidad genética, ligada no solo a las mutaciones sino a otros
fenómenos como las alteraciones cromosómicas, derivas génicas, variaciones
tándem, transferencia lateral de genes y epigénesis.
EPIGENÉTICA. CONCEPTO
Aunque la Epigenética sea normalmente considerada como una disciplina muy
moderna, fue Aristóteles (384-322 a.C.) quien utilizó ya un concepto de epigénesis:
el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa. La
definición que la RAE da de epigénesis es la de teoría según la cual los rasgos que
caracterizan a un ser vivo se modelan en el curso del desarrollo, sin estar
preformados en el germen. La definición más usual es
“el estudio de cambios
heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la
secuencia del ADN”.
Con una mayor precisión, en el año 2002, Robin Holliday (2) definió la Epigenética
como “los cambios en la función de los genes que son heredables por
mitosis y por meiosis, que no entrañan una modificación en la secuencia
del ADN y que pueden ser reversibles”. De acuerdo con ello, las funciones de
los genes pueden ser de dos niveles: a) transmisión del material genético de
generación en generación, lo que sería el campo de la genética; b) cómo funcionan
durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del óvulo hasta el
adulto, lo que sería el campo de la epigenética.
La herencia epigenética se puede producir, pues, de dos modos. El primero, a
través de la división mitótica de las células, en el proceso de diferenciación celular.
El segundo corresponde a los cambios epigenéticos que pueden también trasmitirse
de una generación a otra a través de la meiosis. Si las modificaciones de la
secuencia del ADN son las clásicas "mutaciones" las de la evolución epigenéticas se
podrían llamar "epimutaciones".
La posibilidad de que caracteres adquiridos puedan trasmitirse a la descendencia
puede ser muy relevante en fenómenos como los patrones de comportamiento,
tanto propios como de los descendientes, o en la herencia de enfermedades.
La programación epigenética o expresión epigenética de los genes puede ser
alterada por las diversas condiciones ambientales que influirán en el fenotipo de un
organismo y en su comportamiento. Ello abre un campo inmenso de posibilidades
en relación con la infancia, el desarrollo infantil, la prevención y la terapia de
enfermedades.
PRECEDENTES
Aparte del recuerdo aristotélico el polémico precursor de la Epigenética fue el gran
científico Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), y su defensa de la herencia de los
caracteres adquiridos. Su falta de claridad expositiva, su carácter y las nuevas
ideas darwinianas provocaron el descrédito del lamarkismo. En la Unión Soviética,
un pseudocientífico lamarkista y marxista fanático, Trofim Lysenko, aplicó entre
1929 y 1965 el lamarckismo extremo a la agricultura y ganadería, llevando a la
ruina en estos campos a la Unión Soviética.
Posiblemente fue el biólogo austriaco Paul Kammerer (1880-1926) el verdadero
descubridor de la existencia de fenómenos epigenéticos, pero sus hallazgos fueron
muy controvertidos y sólo recientemente se ha comenzado a reivindicar. Pero si se
puede hablar de un nacimiento oficial del término, se debe a Conrad Hal
Waddington (1905-1975), su metáfora del paisaje epigenético y la definición de que
se trata de “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los
genes y sus productos que dan lugar al fenotipo”.
Pero, sin duda, la difusión y aceptación popular del concepto de Epigenética se
produce como consecuencia de estudios como los realizados sobre los niños nacidos
dos o tres generaciones después de las hambrunas sufridas por sus madresabuelas-bisabuelas holandesas durante la Segunda Guerra Mundial, demostrativos
de que los efectos se habían perpetuado a las generaciones siguientes, lo que ha
sido confirmado en otras situaciones.
MECANISMOS
Son varios los mecanismos epigenéticos conocidos. Uno de los más estudiados
consiste en la metilación de la citosina de los pares de nucleótidos citosina-guanina
del ADN. Desde 1975 se sospechaba su papel de mecanismo de control genético
pero las evidencias experimentales llegaron en la década 1980-89. La metilación se
produce fundamentalmente, como parte del proceso de diferenciación, en el
proceso de mitosis celular. Un ejemplo relevante es el del cromosoma X en
mamíferos femeninos, ya que tempranamente, en el desarrollo, uno de los
cromosomas X se inactiva, mientras el otro permanece activo y ello es debido a
procesos de metilación y demetilación del ADN. Pero también existen evidencias de
que la metilación/demetilación puede acaecer también en etapas post-mitótica
celulares por lo que el estado epigenético puede ocurrir sin que exista división
celular o en células que no se dividen.
Otro mecanismo epigenético consiste en la modificación química de las histonas de
la cromatina, como es su acetilación. A través de este proceso la cromatina puede
cambiar su densidad y permitir o impedir el acceso a los genes y su expresión. La
metilación del ADN y la acetilación de las histonas pueden funcionar de forma
coordinada.
Un mecanismo, más reciente, vinculado a la regulación epigenética, es el
descubrimiento de los pequeños ARNs no codificadores denominado microARNs que
son importantes en la regulación de la activación y silenciamiento de los genes (3).
También funciona en estrecha relación con los otros mecanismos de la metilación
del ADN o de las modificaciones de la cromatina. Y, más sorprendente, son los
hallazgos recientes sobre el papel epigenético de las porciones grandes del ARN no
codificante (4).
Las actuaciones epigenéticas, de acuerdo a lo ya expuesto, se ha comprobado que
pueden tener lugar durante el desarrollo (desde gametos a recién nacido), sobre
células diferenciadas o sobre células madre pluripotentes. Y, en cuanto a los
lugares
de
regulación
epigenética
del
genoma,
pueden
comprender
desde
promotores, regiones reguladoras distales, zonas de “imprinting”, cromosoma X
(inactivación), etc.
Hoy día ya sabemos que las modificaciones epigenéticas participan en un buen
número de procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Entre los fisiológicos, por
ejemplo, la adquisición de memoria inmunológica de los linfocitos T20 o las bases
neurobiológicas de la memoria, el aprendizaje y en la respuesta al estrés mediada
por
el
eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal.
Entre
los
patológicos,
algunas
enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión, otras neurológicas
e, incluso, diversas formas de cáncer.
La posibilidad de cambios epigenéticos en las primeras fases del desarrollo nos lleva
al tema de la asociación de los eventos adversos al inicio de la vida cuyas
consecuencias sean una predisposición a ciertas patologías, mientras que a lo largo
de
la
vida
pueden
darse
cambios
epigenéticos
asociados
con
diversas
enfermedades.
EPIGENÉTICA Y PERIODO PRENATAL
Dada la naturaleza de los procesos epigenéticos es deducible que si tienen lugar en
el periodo prenatal pueden influir notoriamente en el desarrollo posterior del recién
nacido. Destaquemos unos ejemplos:
Embriones cultivados. Se pueden producir modificaciones epigenéticas en el
cultivo de embriones animales in vitro, como se ha comprobado en fertilizaciones
asistidas de roedores, con cambios en marcadores epigenéticos, en la expresión
génica y en el desarrollo potencial de los animales. En humanos, en técnicas de
reproducción asistida, como inyección intracitoplasmática y fertilización in vitro
(FIV) también se ha evaluado cierta asociación con anomalías en la metilación del
ADN y los genes “imprintables”(5). Otros ejemplos humanos son los síndromes de
Beckwith-Wiedemann y Angelman, debidos a alteraciones epigenéticas. Estas
patologías han mostrado son de 3 a 6 veces más frecuentes en los niños nacidos
por FIV.
Embarazadas: Nutrición
Diversos estudios epidemiológicos han concluido constatando la existencia de una
estrecha relación entre la nutrición materna durante el embarazo y, por ejemplo, a
corto plazo, un retardo de crecimiento intrauterino o, a más largo plazo, de
diversas enfermedades crónicas de adultos, tales como cardiovasculares, obesidad
y diabetes. Asociados a estos hechos se ha encontrado la existencia de ciertas
modificaciones
epigenéticas
relacionadas
con
metilaciones
del
ADN
o
con
modificaciones de las histonas.
Estrés materno
El maltrato de la madre durante el embarazo, a corto plazo afecta a un retardo de
crecimiento intrauterino. A largo plazo los niños presentan anomalías como la
existencia de una respuesta alterada al estrés, por fallo en la regulación del eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal. Esas respuestas alteradas de los hijos también se han
encontrado en el caso de sus madres con depresión materna prenatal sugiriéndose
que la base molecular epigenética consiste en la metilación del gen NR3C1
(receptor de gluco-corticoides), lo que depende del estado anímico de la madre
(6).
Tabaco y alcohol
Son bien conocidos los efectos nocivos de su consumo en relación con el feto
y
con el desarrollo posterior y la vida adulta de los niños. En los últimos años se ha
desarrollado una intensa labor investigadora que ha establecido que parte de Sue
efectos
los
ejercen
mediante
procesos
epigenéticos,
comenzando
a
ser
interpretados tales procesos a nivel molecular (7)
EPIGENÉTICA Y PERIODO POST NATAL
Estudios epidemiológicos en humanos y experimentales sobre animales han
asociado diversos factores del periodo postnatal con posteriores comportamientos y
patologías en la vida adulta.
Entre los factores del periodo postnatal con influencia para el desarrollo futuro se
cuentan la calidad de vida familiar (vínculo materno), la pobreza, la depresión y
ansiedad de la madre, etc. Loa factores que podrían ser regulados estarían el
comportamiento y las enfermedades de respuesta al estrés a lo largo de la vida:
obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, depresión, ansiedad, adicciones,
patologías coronarias, etc. En el caso concreto de la asociación existente entre la
pobreza y el futuro desarrollo emocional y cognitivo de los niños se ha demostrado
que
está mediada por la calidad de la interacción padres-hijos, de modo que si
esta tiene una alta calidad, sobre todo si la madre anula el estrés en la transición
del embarazo a la crianza el impacto de la pobreza se anula.
Uno de grupos de investigación más productivos sobre los mecanismos epigenéticos
en el período postnatal es el encabezado por Michael Meaney. Desde el año 1988,
dirige en la Universidad de McGill un grupo que trabaja, entre otras líneas, en el
mecanismo por el cual la conducta materna, en ratas, afecta la respuesta al estrés
de sus crías. Este estudio mostró que las crías de ratas muy cuidadas por
presentaban un elevado nivel del receptor de glucocorticoides en hipotalámico y
lóbulo frontal y ello terminaba traduciéndose en un menor nivel de factor liberador
de corticotrofina en el hipotálamo, es decir, una menor respuesta endocrina al
estrés (8).
EL DIÁLOGO GENOMA-AMBIOMA
Teniendo en cuenta que multitud de factores ambientales ("ambioma") pueden
provocar o modificar a los diversos sucesos epigenómicos que configuraran el
fenotipo final y, aunque, que ello puede ocurrir casi prácticamente en todas las
células y en cualquier época de la vida, ese diálogo epigenético genoma-ambioma
tiene una importancia extrema en la época prenatal, postnatal y educativa de los
niños.
El Proyecto Epigenoma Humano podrá darnos en el futuro una información de gran
valor para contestar al gran número de interrogantes que hoy nos podemos hacer
sobre la naturaleza de los fenómenos epigenéticos, su importancia y la posibilidad
de su regulación. Y ello solo se logrará con más y mejores investigaciones.
REFERENCIAS
(1). Horgan J. El Fin de la Ciencia. Barcelona. Paidós Ibérica, S.A., 1998.
(2) Holliday R. Epigenetics comes of age in the twenty first century. Journal of
Genetics 2002; 81: 1-4.
(3) Saetrom P, Snøve O Jr, Rossi JJ. Epigenetics and micro-RNAs. Pediatr Res
2007; 61: 17R-23R.
(4) Morris KV. Non-coding RNAs, epigenetic memory and the passage of
information to progeny. RNA Biol. 2009; 6(3): 242-7
(5) Santos F, Hyslop L, Stojkovic P, Leary C, Murdoch A, Reik W, Stojkovic
M, Herbert M and Dean W. Evaluation of epigenetic marks in human embryos
derived
from
IVF
and
ICSI.
Human
Reproduction,
online
July
15,
2010;
doi:10.1093/humrep/deq151
(6) Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S, Devlin AM. Prenatal
exposure to maternal depression, neonatal methylation of human glucocorticoid
receptor gene (NR3C1) and infant cortisol stress responses. Epigenetics 2008; 3:
97-106.
(7) Haycock PC. Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective.
Biology of Reproduction 2009; 81: 607–617
(8) Kappeler L, Meaney MJ.
Epigenetics and parental effects. Bioassays 2010;
online: 22 jul 2010, DOI: 10.1002/bies.201000015