Capítulo 16: Hígado y Vesícula Biliar

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Véase TARGETED THERAPY (TRATAMIENTO DIRIGIDO), disponible en www.studentconsult.com
C A p fT U L Q
Hígado y vesícula biliar
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Híg;¡do y vías biliares 637
Características generales
de las hepatopatías 638
Mecanismos de lesión y reparación 638
lnsu(,ciencia hepática 639
Enfermedades infecciosas 642
Hepatius virica 642
Infecciones bacterianas, parasitarias
y helmínticas 650
Hepatopatías metabólicas hereditarias 656
Hemocromatos,s 656
Enfermedad de Wi/son 657
Deficiencia de a,-anutnps,na 658
Síndromes colestásicos 659
Bilirrubina y formación de bilis 659
Fisiopatología de la ictericia 660
Defectos en el metabolismo hepatocelular
de la bilirrubina 66 I
Alteración del (lujo sanguíneo que atraviesa
el hlgado 66 7
Obstrucción al (lujo de salida venoso hepático 66 7
Congestión pas,va y necrosis centrolqbulillar 667
Nódulos y tumores 668
Hiperplas,a nodular (ocal 668
Neoplasias benignas 669
Neoplasias malignas 669
Vesícula biliar 672
Colelitlasis (cálculos biliares) 672
Colecistitis 674
Hepatitis autoínmunitaria 651
Lesión hepática inducida por fármacos
y toxinas 65 1
Hepatopatía grasa alcohólica
y no alcohólica 652
Colestasis 66 I
Colestasis neonatal 66 2
Atresia biliar 663
Colan¡1Jopa1ías autoinmunitarias 663
Trastornos circulatorios 666
Colecistitis litiósica aguda 674
Co/ecistitis alitiós,ca aguda 674
Cofecistitis crónica 674
Hepacopatía alcohólica 653
Hepatopatía grasa no alcohólica 655
Alteración del (lujo sanguíneo hacia el hígado 666
Carcinoma de la vesícula biliar 675
Hígado y vías biliares
El rugado normal del adulto pesa entre 1.400 y 1.600 g. Dispone
de un riego sanguíneo dual, de modo que la vena porta proporciona el 60-70% del flujo sanguíneo hepático y la arteria hepática
el 30-40% restante. La vena porta y la arteria hepática entran en la
cara inferior del lúgado a través del hilio, o porta hepatis. Dentro
del lúgado, las ramas de la vena porta, las arterias hepáticas y
las vías biliares viajan paralelas dentro de los espacios porta,
y se ramifican de forma variable en 10 a 12 divisiones de ramas.
La terminología más frecuente usada para d escribir la
microai·quitectura hepática se basa en el modelo lobulillar
(fig. 16.1). Este modelo divide el hígado en lobulillos de 1 a
2 mm de diámetro que se centran en una tributaria terminal de
la vena hepática y están delimitados por espacios porta en su
periferia. Estos lobulillos se dibujan habitualmente en forma de
estructuras hexagonales, aunque en los seres humanos las formas son más variables; no obstante, resulta una simplificación
útil. Un segundo modelo divide al rugado en ácinos triangulares
(v. fig. 16.1) en función de la posición de los hepatocitos respecto
a su aporte sanguíneo. Los hepatocitos situados en la vecindad
de la vena hepática terminal se llaman centrolobulillares; los
cercanos al espacio porta son los periporta/es. La división del
parénquima lobulillar en zonas es un concepto importante
porque cada zona difiere con respecto a sus actividades metabólicas y su predisposición a ciertas formas de lesión hepática.
Dentro del lobulillo, los hepatocitos se organizan en láminas o «placas» que se anastomosan y se extienden desde los
espacios porta has ta las venas hepáticas terminales. Entre las
placas trabeculares de hepatocitos están los sinusoides vasculares. La sangre atraviesa los sinusoides y sale a las venas
hepáticas terminales a través de numerosos orificios d e la
pared venosa. Los hepatocitos están así bañados en sangre
venosa portal bien mezclada por un lado y en sangre arterial
hepática por el otro. Los sinusoides están recubiertos de un
endotelio perforado que se sitúa por encima del espacio perisinusoidal (el espacio de Disse) por el que sobresalen abundantes
microvellosidades d el hepatocito. Unidas a la cara luminal
de los sinusoides están células de Kupffer dispersas, que son
macrófagos tisulares especializados de vida larga que surgen
pronto en la embriogenia. Oh·o tipo de célula especializada, la
célula estrellada hepática, se encuentra en el espacio de Disse y
participa en el almacenamiento de vitamina A. Enh·e los hepatocitos que sobresalen hay canalículos biliares, conductos de 1 a
2 µm de diámetro formados por surcos formados en las membranas plasmáticas de hepatocitos adyacentes y separados
del espacio vascular por uniones estrechas. Estos conductos
drenan sucesivamente en los conductos de 1:-lering intralobulillares, los conductillos biliares periportales y, finalmente, en las
vías biliares terminales dentro de los espacios porta.
637
@ 2018. Elscvicr Espai\a, S.L. U. Reservados ~odos los derechos
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CAPÍTULO 16 Hígadoyvesículabiliar
Tabla 16. 1 Evaluació n de laboratorio de las hepatopatías
Lobulillo
Ácino
Categoría
de la prueba
¡
Medida sanguínea•
Integridad
de los hepatocitos
Enzimas hepatocelulares citosólicas1
Aspartata aminotrons(erosa (AST) sérica
Afanina aminotrans(erasa (ALT) sérica
Lactato deshidrogenasa (LDH) sérica
Función de excreción
biliar
Sustancias secretadas normalmente
en la bilis1
Bilirrubina sérico
Total: no conjugada más conjugada
Directa: solo conjugada
~
oí
e
Q)
c.
Bilirrubina en orina
Ácidos biliares séricos
Enzimas de la membrana plasmática
(por daño del canallculo biliar)'
2
~
EP
Fos(atasa alcalina sérico
"(•glutamiltranspeptidasa (GGT) sérico
A
e
Función
de los hepatocitos
Figura 16.1 Modelos de anatomía del hígado. En el modelo lobulillar. la vena
hepática terminal está en el centro de un «lobulillo». mientras que los espacios
porta están en la periferia. Los anatomopatólogos se refieren a menudo a
las regiones del parénquima como «periportales y centrolobulillares». En el
modelo acinar, sobre la base del flujo sanguíneo, pueden defin irse tres zonas,
donde la zona I es la más cercana al riego sanguíneo y la zona 3, la más
alejada. AH, arteria hepática; CB, conducto bi liar; EP, espacio po rta; VC, vena
hepática central.
CARACTERÍSTICAS GEN ERALES
DE LAS HEPATOPATÍAS
Las principales enfermedades primarias del hígado son la
hepatitis vírica, la hepatopatía alcohólica, la hepatopatía
grasa no alcohólica (HGNA) y el carcinoma hepatocelular
(CHC). El hígado también resulta dañado con frecuen cia
por varias e1úermedades frecuentes, como las enfermedades
cardíacas, el cáncer diseminado y las infecciones extrahepáticas. La reserva funcional del hígado enmascara la repercusión clínica de la lesión hepática leve, pero la hepatopatía
difusa grave tiene a m enudo consecuencias peligrosas para
la vida.
Con la rara excepción de la insuficiencia hepática fulminante, la enfermedad hepática es un proceso lento en el que
los signos y síntomas de la descompensación hepática aparecen semanas, meses o incluso años después del comienzo
de la lesión. La lesión hepática puede pasar inadvertida al
paciente y manifestarse solo por anomalías en las pruebas
de laboratorio (tabla 16.1), y la lesión y la curación hepáticas
pueden ser también subclínicas. Por ello, los sujetos con anomalías hepáticas remitidos a los hepatólogos suelen tener una
hepatopatía crónica.
Proteínas secretadas en la sangre
Albúmina sérico*
Tiempo de protrombina (TP)1
Tiempo de tromboplastina parcial (TTP)1
Metabo lismo de los hepatocitos
Amoníaco sérico1
Prueba de aminopirina e n el aliento
(desmetilación hepática)*
•Las pruebas más usadas se muestran en cursiva.
tuna elevación indica una hepatopatía.
*Un descenso indica una hepatopada.
La muerte generalizada de los hepatocitos puede producir
una necrosis confluente. Esto puede verse en las lesiones agudas
por toxinas o isquémicas o en las hepatitis víricas crónicas o
autoinrnunitarias. La necrosis confluente empieza corno una
zona de pérdida de hepatocitos alrededor de la vena central.
Con el aumento de la gravedad, la necrosis forma «puentes»
Mecanismos de lesión y reparación
Los hepatocitos dañados pueden mostrar varios cambios
en potencia reversibles, como la acumulación de grasa y
bilirrubina {colestasis); cuando la lesión no es reversible,
los hepatocitos mueren por necrosis o apoptosis. La necrosis
(fig. 16.2) se ve con frecuencia después de la lesión hepática
causada por la hipoxia y la isquemia. La muerte celular apoptósica (fig. 16.3) predomina en las hepatitis víricas, autoinmunitarias y por fármacos o toxinas.
Figura 16.2 Necrosis del hepatocito. En esta biopsia teñida con PAS-D de
un paciente con hepatitis B aguda, los grupos de hepatocitos pigmentados con
citoplasma eosinófilo indican focos de hepatocitos que sufre n una necrosis.
PAS-D, t inció n con ácido peryódico de Schiff tras la digestión con diastasa.
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Características generales de las hepatopatías
La inflamación y las reacciones inmunitarias participan en
muchas formas de enfermedades hepáticas. La inflamación
sistémica altera las actividades metabólicas y biosintéticas
del hígado, lo que aumenta la secreción de reactantes de fase
aguda como la proteína C reactiva, el amiloidc sérico A (un
precursor de algunas formas de amiloide) y la hepcidina, un
regulador clave del metabolismo del hierro (v. capítulo 12).
Como comentaremos, las células inmunitarias adaptativas
desempeñan una función crucial en la hepatitis vírica, y los
linfocitos T CD4+ y CDS+ son particularmente importantes
en la erradicación de los hepatocitos infectados por virus
y, en las enfermedades crónicas, en la lesión hepática.
Insuficiencia hepática
La consecuencia clínica más grave de las enfermedades hepá-
ticas es la insuficiencia hepática. Ocurre sobre todo en tres
escenarios clínicos: la insuficiencia hepática aguda, crónica y
aguda sobre crónica.
Insuficiencia hepática aguda
La insuficiencia hepática aguda se define como una enfermedad hepática que produce una encefalopatía hepática antes
Figura 16.3 Apoptosis del hepatocito. Esta biopsia de un paciente con
hepatitis lobulillar debida a una hepatitis C crónica muestra hepatocitos
apoptósicos dispersos («cuerpos acidófilos»; flechas únicas) y un infiltrado
inflamatorio parcheado (flecha doble).
B
~
§
~
:g
-~
~
entre las venas centrales y los espacios porta o entre espacios
porta adyacentes.
La regeneración de los hepatocitos perdidos tiene lugar
sobre todo mediante la replicación mitótica de los hepatocitos
adyacentes a los que han muerto. En las formas más graves de
lesión hepática aguda, también pueden empezar a dividirse
las células troncales hepáticas localizadas en un nicho cercano
al conducto de Herin g, pero la contribución de las células
troncales a la reposición de hepatocitos en el marco de la lesión
hepática aguda sigue siendo incierta. Pero en las enfermedades hepáticas crónicas de larga durnción hay pruebas claras de que
la proliferación y diferenciación de las células troncales puede
contribuir significativamente a la restauración del parénquima,
probablemente tras la senescencia replicativa de los hepatocitos preexistentes. La progenie diferenciadora de estas células
troncales tisu lares produce estructuras tubulares, llamadas
reacciones tubulares (ductulares), un marcador morfológico de
la regeneración hepática mediada por las células h·oncales.
A una lesión aguda muy intensa puede seguirle la formación de una cicah-iz, pero esta se produce más a menudo como
una reacción a la lesión crónica. El principal tipo celular implicado en el depósito de cicatriz es la célula estrellada hepática
perisinusoidal. Tras la lesión hepática, las células estrelladas
pueden activarse y convertirse en miofibroblastos productores
de abundante fibrina, lo que produce la cicatriz fibrosa. La
activación de la célula estrellada imp lica interacciones complejas enh·e las células de Kupffer, los hepatocitos y las células
inflamatorias. Cuando hay una lesión intensa q ue provoca la
muerte de un gran número de hepatocitos y la reducción de
.S las células hepáticas, puede producirse un colapso de la reti-
~ culina subyacente, lo que impide la regeneración ordenada de
·;;, los hepatocitos. En tales casos, se activan las células estrelladas
~ y las áreas de pérdida de hepatocitos son sustituidas por
&
tabiques fibrosos. Finalmente, estos tabiques fibrosos rodean
¡¡¡
a los hepatocitos supervivientes que se están regenerando en
los estadios finales de las hepatopatías crónicas, muchas de
cuyas formas se describen como cirrosis.
·&~
@
de transcurridos 6 meses del diagnóstico inicial. El trastorno
se conoce como insuficiencia hepática fulminante cuando la encefalopatía surge antes de transcurridas 2 semanas del comienzo
de la ictericia, y como insuficiencia hepática subfulminante cuando
la encefalopatía surge antes de pasados 3 meses. En EE.UU., la
ingestión accidental o deliberada de paracetamol es responsable de ca~i el 50% ue los casos de insuíiciencia hepática aguda,
mientras que la hepatitis autoinmunitaria, otros fármacos y
toxinas y las hepatitis A y B agudas suponen el resto de los
casos. En Asia, las hepatitis B y E agudas predominan como
causas de insuficiencia hepática aguda.
MORFOLOGIA
El síndrome clínico de la insuficiencia hepática aguda se refleja a
nivel anatómico e histológico en forma de necrosis hepática
masiva. El hígado es pequeño y se encoge debido a la pérdida
de parénquima (fig. 16.4A). Microscópicamente, hay grandes zonas
de destrucción rodeando a islotes ocasionales de hepatocitos en
regeneración (fig. 16.48). Prácticamente no hay cicatriz debido a
la naturaleza aguda del proceso.
Características clínicas
La ins uficiencia hepática aguda se manifiesta con náuseas,
vómitos, ictericia y astenia, a lo que sig ue el comienzo de
una encefalopatía grave, defectos de la coagulación e hipertensión portal asociada a ascitis. Las concenh·aciones séricas
de transaminasas suelen estar elevadas en cifras de miles. El
hígado está al principio a umentado de tamaño debido a la
tumefacción y el edema relacionados con la inflamación, pero
a medida que el parénquima se desh·uye el hígado se encoge
de forma lla mativa. Finalmente, a medida q ue se pierden
hepatocitos, los valores de las transaminasas séricas se estabilizan y declinan rápidamente dado que su fuente desaparece.
Empeoran la ictericia, la coagulopatía y la encefalopatía; con
la progresión continua, el resultado final es el fracaso multiorgánico y, sin h·asplante, la muerte. Las manifestaciones de la
insuficiencia hepática aguda son las siguientes:
• La ictericia (color amarillento de la piel y la esclerótica)
debida a la retención de bilirru bina, y la colestasis debida a
la retención sistémica no solo de bilirrubina, sino también
de oh·os solutos eliminados en la bilis.
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16 Hígado y vesícula biliar
En la insuficiencia hepática aguda, la obsh·ucción suele ser
intrah epática y las principales consecuencias clinicas son
la ascitis y la encefalopatía hepática. En las enfermedades
hepáticas crónicas, la hiper tensión portal surge a lo largo
de meses a años, y sus efectos son más complejos y generalizados (v. más adelante).
• El síndrome hepatorrenal es una forma de fracaso renal que
ocurre en sujetos con insuficiencia hepática en los que no
hay causas m o rfológicas ni funcionales i ntr ínsecas
de disfunción renal. La retención de sodio, la alteración de
la excreción de agua libre y la menor perfusión renal y el
menor fil trado glomerular son las principales anomalías
renales funcionales. Hay un descenso de la presión de
perfusión renal debido a la vasodilatación sistémica, la
activación del sistema nervioso simpático renal y la vasoconsh·icción de las arteriolas renales aferentes, y una mayor
activación del eje renina-angiotensina, lo que provoca una
vasoconstricción que reduce aún más el filtrado glomerular. El inicio del síndrome empieza con un descenso de la
diuresis y un aumento de las concentraciones sanguíneas
de nitrógeno ureico y creatinina.
Insuficiencia hepática crónica y cirrosis
Figura 16.4 Necrosis he pática masiva. (A) El hígado es pequeño (700 g),
teñido de bilis, blando y congestionado. (B) N ecrosis hepatocelular causada
por una sobredosis de paracetamol. Se ve una necrosis confluente en la regió n
perivenular (zona 3, flecha). Hay escasa inflamación. El tejido normal residual
se indica con un asterisco. (Par cortesía del Dr. Matthew Yeh, University of Washington, Seattle, Washington.)
• La encefalopatía hepática engloba un espectro de trastornos
de la consciencia q ue van desde anomalías cond uctuales
s utiles a confusión y estupor o el coma y la muerte. La
encefalopatía p uede surgir días, semanas o meses después de la lesión aguda. P ueden aparecer signos neurológicos fl uctuantes, como la rigidez, la hiperreflexia
y la asterixis. La as terixis se refiere a un movimiento de
flexión y extensión rápido y arrítmico de la cabeza y las
extremidades, q ue se observa mejor como un «aleteo» de
las manos cuando los brazos se m antienen en extensión
con las muñecas en flexión dorsal. Las concentraciones
altas de amoniaco en la sangre y en el sistema ner vioso
central se correlacionan con una alteración de la función
neuronal y un edema encefálico.
• Coagulopatía. El hígado es la fuente de varios factores de la
coagulación que dism inuyen en presencia de una insuficiencia hepática, lo que provoca hematomas y hemorragias
con facilidad. Paradójicamente, también puede prod ucirse
una coagulación intravascular diseminada (v. capítulo 12)
debido a que el lúgado dañado no puede eli mina!' los factores de coagulación activados.
• La hipertensión portal surge cuando se reduce el flujo a
través del sistema venoso portal, lo que puede ocurrir
debido a una obstrucción a nivel prehepático, inh·ahepático
o posthepático. Aunque puede ocurrir en la insuficiencia
hepática aguda, la hipertensión portal suele verse en la
insuficiencia hepática crónica y se expondrá más adelante.
La cirrosis es el cambio morfológico que más se asocia a la
enfermedad hepática crónica; se refiere a la transformación
difusa del lúgado en nódulos parenquimatosos regenerativos
rodeados de bandas fibrosas (fig. 16.5). Las principales causas
de ins uficie ncia hepática crónica en todo el mundo son la
hep atitis B crónica, la hepatitis C crónica, la hepatopatía
grasa no alcohólica (HGNA) y la hepa topa tía alcohólica.
Aunq ue la cirrosis es una característica frecuente de varias
enfermedades hepáticas crónicas, no es una entidad específica, y es importante reconocer que no todas las enfermedades
hepáticas crónicas terminan en cirrosis y q ue no todas las
cirrosis conducen a una hepatopatía terminal. Por ejemplo,
las enfer medades cró nicas de la vía biliar no dan lugar a
menudo a una cirrosis incluso en su fase final, mientras que
los pacientes con hepatitis autoinmunitaria o hepatitis C curadas pueden tener una función hepática adecuada en presencia
de cirrosis. Incluso en enfermedades q ue dan probablemente
lugar a la cirrosis, como la hepatitis vírica no h·atada, la hepatopatía alcohólica, la HGNA y las enfermedades metabólicas,
la morfología y la fisiopatologfa de la cirrosis pueden variar
en cada u11a de ellas.
Figura 16.S Cirrosis debida a una hepatitis vírica crónica. Obsérvense las
cicatrices amplias que separan los nódulos regenerativos que sobresalen en
la superficie hepática.
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Características generales de las hepatopatías
MORFOLOGIA
La insuficiencia hepática en la enfermedad hepática crónica se
ha asociado más a menudo a la cirrosis, que se caracteriza por
la transformación difusa de todo el hlgado en nódulos paren-
quimatosos regenerativos rodeados de bandas fibrosas.
La naturaleza nodular del proceso es bastante evidente a simple
vista (v. fig. 16.5) y con microscopio (fig. 16.6A). El tamaño de los
nódulos, el patrón de cicatrización (que une los espacios porta
e ntre sí o los espacios porta a ciertas venas), el grado de pérdida
parenquimatosa y la frecuencia de trombosis vascular (en particular de la vena porta) varían entre enfermedades e incluso, en
algunos casos, entre individuos con la misma enfermedad.
Como se mencionó anteriormente, la activación y diferenciación de las células troncales da lugar a estructuras tubulares, la
también llamada reacción tubular. En la enfermedad hepática
crónica, las reacciones tubulares aumentan con la progresión de la enfermedad y suelen ser más prominentes
en la cirrosis. Las reacciones tubulares pue den incitar cierta
cicatrización en la enfermedad hepática crónica y asl tener un
efecto negativo sobre la hepatopatía progresiva.
La regresión de la fibrosis e incluso de la cirrosis totalmente establecida puede seguir a la remisión o cura de la enfermedad. Las cicatrices se adelgazan, se compactan de forma densa y
finalmente empiezan a fragmentarse (fig. 16.6B). A medida que se
rompen los tabiques fibrosos, nódulos adyacentes de parénquima
en regeneración se unen en grandes islotes. Todos los hígados
cirróticos mue stran elementos de progresión y regresión, y su
equilibrio viene dado por la grave dad y persiste ncia de la enfermedad subyacente.
Características clínicas
Alrededor del 40% de los sujetos con cirrosis son asintomáticos
hasta las fases más avanzadas de la enfermedad. Incluso en las
fases tardías, se presentan con manifestaciones clínicas inespecíficas, como la anorexia, la pérdida de peso, la debilidad y,
finalmente, los signos y sín tomas de la insuficiencia hepática
expuestos antes. La ictericia, la encefalopatía y la coagulopatía
pueden ser el resultado de una e1úermedad hepática crónica,
de forma análoga a Jo que ocurre en la insuficiencia hepática
aguda. Sin em bargo, hay algunas características adiciona les
significativas:
• La ictericia crónica grave puede llevar al prurito (picor),
cuya in tensidad puede ser tan profunda que los pacientes se arañen la piel desnuda y tengan riesgo de sufrir
brotes rep etidos de infecciones peligrosas p ara la vida.
En alg unos pacientes, el prurito intenso es la principal
in dicación para el trasplante hepá tico. El prurito también
se obser va con frecuencia asociado a otras enfermedades
con colestasis, lo que indica su relación en p arte con la
acumulación corporal de sales biliares, pero se desconoce
su p atogenia precisa.
• La hipertensión portal es más frecuente y se manifiesta de
for ma más compleja en la insuficiencia hepática crónica
q ue en la insuficiencia hepática aguda (fig. 16.7). Las derivaciones portosistémicas aparecen cuando el flujo sanguíneo
se invierte desde la circulación portal a la sistémica. Estas
derivaciones se producen sobre todo por la dilatación de
vasos colaterales. Pero, sobre todo, las derivaciones venosas surgen siempre que las circulaciones sistémica y portal
compar ten lechos capilares comunes, y entre ellas las más
importantes en la clínica son las varices esofagogástricas,
que aparecen en alrededor del 40% de los sujetos con una
hepatopatía avanzada. Estas causan a menudo una hematemesis masiva y con frecuencia mortal, particularmente
cuando hay además coagulopatía. La hipertensión portal
es frecuente y puede conducir a una esplenomegalia congestiva, que puede reducir el recuento de plaquetas debido al
secuestro de estos elementos en la pulpa roja expandida.
• La hiperestrogenemia debida a la alteración del metabolismo de los estrógenos en los hombres con insuficiencia
hepática crónica puede dar lugar al eritema palmar (un
reflejo de la vasodilatación local) y a angiomas en araña de
la piel. Esta hiperestrogenemia masculina p uede conducir
al hipogonadismo y a la ginecomastia. El hipogonadism o
también puede aparecer en las mujeres debido a la rotura
del funcionamiento del eje hipotalárnico-hipofisario.
• La mayoría de las enfermedades hepáticas crónicas predisponen al desarrollo del carcinoma hepatocelular (CH C; se
expone más adelante).
El curso y la gravedad de la enfermedad hepática crónica con cirrosis varían ampliamente de un paciente a otro.
Incluso en casos en los que la cirrosis remite h·as la remisión
de la enferm edad o su cura, la hipertensión portal puede
persistir debido a la presencia de derivaciones irreversibles.
Figura 16.6 Cirrosis alcohólica en un bebedor activo (A) y tras un largo período de abstinencia (B). (A) Bandas gruesas de colágeno separan nódulos cirróticos
redondeados. (B) Después de I año de abstinencia, la mayorla de las cicatrices han desaparecido (t inción tricrómica de Masson). (Por cortesía de los Ores. Hongfa
Zhu e Isabel Fiel, Mount Sinai School o( Medicine, New York, New York.)
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CAPÍTULO 16 Hígado y vesícula biliar
La lesión hepática que causa la descompensación brusca de los pacientes con una enfermedad hepática crónica
es superinfección por hepatitis D en los que padecen una
hepatitis B crónica, aparición de resistencia al tratamiento
médico en aquellos con una hepatitis vírica, desarrollo de
una colangitis bacteriana ascendente en los pacientes con
colangitis esclerosante primaria, o sustitución del parénquima
hepático por un carcinoma primario o metastásico. En otros
casos, la causa puede ser un trastorno sistémico, como una
septicemia, una insuficiencia cardíaca aguda o una lesión
tóxica superpuesta que llevan a un paciente cirrótico bien
compensado a la insuficiencia hepática.
Encefalopatía
i..+t - - hepática
Malnutrición
_-J..
4f------ Angiomas
cutáneos
en araña
~
- - - - - - - , . . . - -+ - - Varices
esofágicas
Esplenomegalia
1-wl--+--- Vena porta
• - 1-- Vena esplénica
Cabeza
_ _ __,_.,_.,_.___ de medusa
periumbilical
Ascitis
+ - - - - - - + - - Atrofia testicular
.
RESUMEN
1Miit319it34i=l#i4iti;• La insuficiencia hepática puede seguir a una lesión aguda o crónica, o puede aparecer como una lesión aguda superpuesta a una
enfermedad hepática crónica por lo demás bien compensada.
La regla nemotécnica para las causas de la insuficiencia hepática
aguda es:
A: paracetamol (acetaminophen), hepatitis A, hepatitis autoinmunitaria.
B: hepatitis B.
C: criptógena, hepatitis C.
D: fármacos (drugs)ltoxinas, hepatitis D.
E: hepatitis E, causas «esotéricas» (enfermedad de Wilson,
síndrome de Budd-Chiari).
• F: cambio graso (fatty) del tipo microvesicular {hígado graso
del embarazo, valproato, tetraciclina, síndrome de Reye).
• Las secuelas potencialmente mortales de la insuficiencia hepática
son la coagulo patía, la encefalopatia, la hipertensión portal y la
ascitis, el síndrome hepatorrenal y la hipertensión portopulmonar.
Figura 16. 7 Principales consecuencias clínicas de la hipertensión portal
en presencia de cirrosis, mostradas en el hombre. En las mujeres, son frecuentes la oligomenorrea, la amenorrea y la esterilidad como resultado del
hipogonadismo.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Hepatitis vírica
Las causas de muerte son la insuficiencia hepática (como en
la hepatopatía aguda) y el CHC. Las observaciones clínicas
y de laboratorio son los principales criterios usados para
calibrar el pronóstico y la progresión de la enfermedad. En
algunos centros, se mide la presión de enclavamiento venoso
portal para evaluar el grado de obstrucción vascular. Las
observaciones de la biopsia hepática se correlacionan con
la presencia y gravedad de la hipertensión portal. Por ejemplo, es improbable que las muestras con tabiques fibrosos
finos y grandes islotes de parénquima regenerado se asocien
a la hipertensión portal, mientras que las bandas anchas
de fibrosis y pérdida de parénquima anuncian el desarrollo de
la hipertensión portal y la hepatopatía terminal.
Insuficiencia hepática aguda sobre crónica
La terminología de las hepatitis víricas agudas y crónicas puede
ser confusa, porque la misma palabra, hepatitis, puede usarse
para describir varias entidades diferentes¡ una atención cuidadosa al contexto puede aclarar su significado en cualquier situación.
En primer lugru~ hepatitis es el nombre aplicado a los virus (virus
de la hepatitis A, B, C, D y E) que son hepatótropos, es decir, que
muesh·an una afinidad específica por el hígado. En segundo
lugru~ hepatitis se aplica a los patrones d e lesiones hepáticas
agudas y crónicas que producen no solo virus h epatótropos,
sino también la lesión producida por otros virus como el VEB, el
CMV y el virus de la fiebre a.mru-illa, así como reacciones autoinmunitru'ias, fármacos y toxinas. En esta sección, nos centra.remos
en las principales cru·acterísticas de los vi.rus hepatótropos, que
se reswnen en la tabla 16.2, y expondremos las características
clínico-patológicas de las hepatitis víricas agudas y crónicas.
Algunos sujetos, después de años de enfermedad crónica
estable y bien compensada, sufren bruscamente signos
de insuficiencia hepática aguda. En tales pacientes, hay a
menudo una cirrosis establecida con derivaciones vasculares
extensas o grandes volúmenes de parénquima hepático funcionan te con un aporte vascular en el límite, que en ambos
casos dejan al hígado v ulnerable a lesiones superpuestas
en potencia mortales. La mortalidad a corto plazo de los
pacientes con esta forma de insuficiencia hepática es de en
torno al 50%.
El VHA suele producir una infección benigna autolimitada
que no induce hepatitis crónica y pocas veces (en alrededor
del 0,1% de los casos) una hepatitis fulminante. El VHA tiene
un período de incubación de 3-6 semanas. Suele eliminarse
mediante la respuesta inmunitaria del huésped, de modo que
no establece un estado de portador. La infección se da en todo
el mundo y es endémica en países con higiene y condiciones
sanitru·ias deficientes.
Virus de la hepatitis A (VHA)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Enfermedades infecciosas
Ta b la 16.2 Vir u s d e la h e patit is
Virus
Hepatitis A
(VHA)
Hepatitis B
(VHB)
Hepatitis C
(VHC)
Hepatitis D
(VHD)
Hepatitis E
(VHE)
Genoma virico
ARNmc
ADNbc parcialmente
ARNmc
ARNmc circular
defectuoso
ARNmc
Familia vlrica
Hepatovirus;
relacionado
con picornavirus
Hepadnavirus
Flaviviridae
Partícula subvlrica
en familia Deltaviridae
Calicivirus
Vla de transmisión
Fecal-oral (agua
Parenteral, contacto
sexual, perinatal
Parenteral; el consumo
intranasal de cocaína
es un factor de riesgo
Parenteral
Fecal-oral
o alimento
contaminados)
Periodo
de incubación
2-6 semanas
2-26 semanas (media
8 semanas)
4-26 semanas (media
9 semanas)
Igual que el VHB
4-5 semanas
Frecuencia
de enfermedad
hepática crónica
Nunca
5-10%
> 80%
10% (coinfección); 90-100%
en superinfección
Solo en huéspedes
inmunodeprimidos
Diagnóstico
Detección de
anticuerpos lgM
séricos
Detección de HBsAg
o anticuerpo frente
a HBcAg; PCR de
ADN delVHB
ELISA para detección
de anticuerpos; PCR
para ARN del VHC
Detección de anticuerpos
lgM e lgG,ARN delVHD
en el suero o HDAg
en biopsia hepática
Detección de
anticuerpos lgM
e lgG en el suero; PCR
paraARN delVHE
ADNbc. ADN bicatenario; ARNmc. ARN monocatenario; EUSA. enzimoinmunoanálisis de adsorción; H&Ag, antígeno nuclear de la hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de la
hepatitis B; HDAg, antígeno de la he patitis D.
Tomado de Washington K: lnflammatory and infectious diseases of the liver. In lacobuzio-Donahue CA. Montgomery EA, editors: Gastrointestinal ond liver pothology, Philadelphia, 2005,
Churchill Livingstone.
La infección aguda por el VHA tiende a causar una enfermedad febril asociada a ictericia y síntomas inespedficos
como la as tenia y la pérdida de apetito. En general, el VHA
es responsable de ah·ededor del 25% de los casos de hepatitis
aguda clínica en todo el mundo.
El VHA es un picornavirus ARN positivo pequeño y sin
cubierta que ocupa s u propio género, Hepatovirus. A nivel
ultraestructw-al, el VHA es una cápside icosaédrica de 27 nm
de diámetro. El receptor para el VHAes HAVcr-1, una glucoproteína de membrana que también puede servir de receptor
para el virus del Ébola. El VHA se propaga por ingestión de
agua y alimentos contaminados y se elimina en las heces desde
pruebas habituales para detectar IgG anti-VHA; la presencia
de IgG anti-VHA se infiere de la diferencia entre la IgM total y
la anti-VHA. La vacuna contra el VHA, disponible desde 1992,
previene la infección.
Virus de la hepatitis B (VHB)
El resultado de la ilúección por el VHB varía ampliamente y
provoca: 1) hepatitis aguda con recuperación y eliminación
del virus; 2) hepatitis crónica no progresiva; 3) enfermedad
crónica progresiva que termina en cirrosis; 4) hepatitis fulminante con necrosis hepática masiva, y 5) un estado de
2 a 3 semanas antes hasta 1 semana después del comienzo de la
ictericia. De este modo, el contacto personal cercano con un
s ujeto infectado o la contaminación fecal-oral son responsables de la mayoría de los casos y explican los brotes en
marcos institucionales como escuelas y guarderías, así como
las epidemias debidas al agua en lugares donde las personas
viven en condiciones de hacinamiento y falta de higiene. El
VHA también puede detectarse en el suero y en la saliva de
los sujetos infectados.
En los países desarrollados, las infecciones esporádicas
pueden contraerse por el consumo de marisco fresco o al
vapor que haya concentrado el virus del agua de mar contaminada con excrementos humanos. Los trabajadores infectados de la indush·ia alimentaria son oh·a fuente de brotes. El
propio VHA no parece citopático. La respuesta inmunitaria
celulai~en particular en la que participan linfocitos T CD8+
citotóxicos, inter viene en la lesión hepatocelular mediada
por el VHA.
Como la viremia de VHA es h·ansitoria, la transmisión a
través de la sangre es muy inus ual; por lo tanto, en la sangre destinada a la donación no se busca específicamente este
virus. El an ticuerpo IgM frente al VHA aparece en la san gre
al comienzo de los síntomas y es un m arcador fiable de la
infección aguda (fig. 16.8). La eliminación de virus por las heces
finaliza cuando los títulos de IgM aumentan. La respuesta IgM
suele declinar en pocos meses tras la aparición de la IgG antiVHA, que persiste durante años, lo que confiere a menudo
inmunidad para toda la vida. Sin embargo, no disponemos de
PERÍODO DE
INCUBACIÓN
ENFERMEDAD
AGUDA
1
1
CONVALECENCIA
Y RECUPERACIÓN
ICTERICIA
1
SÍNTOMAS
1
Anticuerpos anti-VHA (total)
2-6 semanas
2-12 semanas
Meses
Figura 16.8 Cambios temporales en los marcadores sero lógicos de la hepatitis A aguda. VHA, virus de la hepatitis A.
ERRNVPHGLFRVRUJ
643
644
CAPÍTULO 16 Hígado y vesícula biliar
/
-65o//
l.
INFECCIÓN AGUDA
/✓,-25%
Enfermedad subclínica -
1 00%
-1
Recuperación
-
- - -99%- -
l
Hepatitis aguda
,l- <1%
--
¡1 /
"--
Muerte o
trasplante
Recuperación
5-10%
" - . .l. -Hepatitis crónica
~
1--1
20-30%
~2-3%
~
Cirrosis
t
y/o
+
Carcinoma
hepatocelular
1~
/
Muerte o
trasplante
Figura 16.9 Posibles resultados de la hepatit is 8 en adultos, con sus frecuencias aproximadas en EE. UU. *Se produce una eliminación espontánea del HBsAg
durante la infección por el VHB crónica con una incidencia anual estimada del 1-2% en los países occidentales. Como se menciona en el texto, los términos
hepatitis fulminante e insuficiencia hepática aguda se emplean como sinónimos.
portador «sano» asintomático. La enfermedad hepática crónica inducida por el VHB es también una precursora importante
del desarrollo del CHC. En la figura 16.9 se muestran las
frec uencias aproximadas de varios resultados clínicos de la
infección por el VHB.
La hepatopa tía debida a la infección p or el VH B es un
problema global de salud enorme. Un tercio de la población
mundial (2.000 millones de individ uos) ha sido infectada por
el VHB, y 400 millones de ellos tienen infecciones crón icas.
El 75% de los portadores crónicos viven en Asia y el anillo
del Pacífico occidenta l. La prevalencia global de hepatitis B
crónica varía entre más del 8% en partes de África a menos del
2% en Europa occidental, Norteamérica y Australia.
El modo de transmisión del VHB también varía con la zona
geográfica. En regiones del mundo con una elevada prevalencia, la transmisión perinatal durante el parto es responsable
del 90% de los casos. En áreas con w,a prevalencia intermedia,
domina la transmisión horizontal, especialmente al principio
de la infancia. La propagación entre los niños suele producirse
a través de pequeños brotes en la piel o las mucosas tras el
contacto físico con sujetos infectados. En zonas con una baja
prevalencia, el sexo sin protección y el consumo de drogas
por vía in travenosa (compar tiendo agujas y jeringas) son los
pr incipales modos de propagación. La propagación relacionada con las h·ansfusiones se ha reducido mucho mediante el
cribado en la sangre de HBsAg y el cese de la práctica de pagar
por donantes de sangre. La vacunación induce una respuesta
de anticuerpos protectora en el 95% de los lactantes, los niños
y los adolescentes. La vacunación universal ha obtenido un
éxito notable en Taiwán y Gambia, pero aún no se ha adoptado
en todo el mundo.
El VHB tiene un período de incubación largo (2-26 semanas). Al contrario que el VHA, el VHB permanece en la sangre
durante los episodios activos de hepatitis aguda y crónica.
Aproximadamente el 70% de los adultos con infección reciente
por el VHB tienen síntomas leves o ningún síntoma y no
presentan ictericia . El 30% restante tienen síntomas constitucionales inespecíficos como la anorexia, la fiebre, la ictericia y
el dolor en el hipocondrio derecho. En la mayoría de los casos,
la infección es a utoli mitada y se resuelve sin tratamiento,
pero se produce una enfermedad crónica en el 10% de los
s ujetos infectados. La hepatitis fulminante es muy inusual,
pero se produce en alrededor del 0,1-0,5% de los sujetos con
infecciones agudas.
El VHB es un miembro de Hepadnavil'idae, una familia de
virus .I\DN que causan hepatitis en múltiples especies animales. El genoma del VHB es ADN circular en parte bicatemu:io,
de 3.200 nucleótidos, con cuatro marcos de lectura abiertos
que codifican las siguientes proteínas:
• Proteína «nuclear» de nucleocápside (HBcAg, antígeno nuclear
de la hepatitis B) y w1 polipéptido más largo con una región
prenuclear y nuclear, denominado HBeAg (antígeno e de
la hepatitis B). La región prenuclear dirige la secreción del
polipéptido HBeAg a la sangre, mientras q ue el HBcAg
permanece en los hepatocitos, donde participa en el ensamblaje de los viriones.
• Glucoproteínas de la cubierta (HBsAg, antígeno de superficie
de la hepatitis B). Los hepatocitos infectados sintetizan
y secretan cantidades masivas de glucoproteínas de la
cubier ta no infecciosas (sobre todo HBsAg pequeño).
• La polimerasa A (Poi) con actividad de polimer asa del
ADN y de transcriptasa inversa, q ue posibilita la replicación genóm ica q ue se produce a través de un único
ciclo ADN ➔ ARN ➔ ADN a través de una plantilla de
ARN in termedio. Esta polimerasa inusual es el objetivo
de fármacos usados para tratar la hepatitis B (se describe
más adelante).
• Proteína HBx, que es necesaria para la replicación del virus
y puede actuar como transactivador de la transcripción
de genes víricos y de una amplia variedad de genes del
huésped. Se la ha implicado en la patogenia del cáncer
hepático asociado al VHB.
El curso de la enfermedad puede seguirse en la clínica
vigilando ciertos marcadores séricos (fig. 16.10).
• El HBsAg aparece antes del comienzo de los síntomas,
alcanza un valor máximo durante la enfermedad sintomática y después suele declinar hasta alcanzar concenh·aciones
indetectables en 12 semanas (au nque puede persistir en
ocasiones hasta 24 semanas).
• Los anticuerpos anti-HBs aparecen después del final de la
enfermedad aguda y no suelen detectarse hasta algunas
ERRNVPHGLFRVRUJ
Enfermedades infecciosas
ENFERMEDAD
AGUDA
PERIODO DE
INCUBACIÓN
1
CONVALECENCIA
Y RECUPERACIÓN
PERÍODO DE
INCUBACIÓN
ENFERMEDAD
AGUDA
l 1cTER1c1A
ICTERICIA 1
1 SINTOMAS
ENFERMEDAD
CRÓNICA
1
1
lgM anti-HBc
Marcadores
séricos
SINTOMAS
Anti-VHB total
Marcadores
séricos
ADN delVHB
Transaminasas
séricas
Transaminasas
séricas
A
B
4-26 semanas
(media 8)
4-12 semanas
4-20 semanas
Años
4-26 semanas
(media8)
4-12 semanas
De meses a años
Figura 16. 1O Cambios temporales en los marcadores serológicos de la infección por el virus de la hepatitis 8. (A) Infección aguda con resolución. (8) Progresión
a la infección crónica. Obsérvese que, en algunos casos de infección crónica por elVHB, las transaminasas séricas pueden ser normales.
semanas o varios meses después de que desaparezca el
HBsAg. Los anticuerpos anti-HBs pueden persistir durante
toda la vida y confieren protección, que es la base de las
vacunas actuales que contienen HBsAg.
• El HBeAg y el ADN del VHB aparecen en el suero poco después del HBsAg y traducen una replicación vírica activa.
La persistencia del HBeAg es un indicador de la progresión
a la hepatitis crónica. La aparición de anticuerpos anti-HBe
implica que una itúección ha alcanzado su máximo y va a
disminuir.
• La IgM anti-HBc se hace detectable en el suero poco después del comienzo de los síntomas, concurrente con el
comienzo de la elevación de las concentraciones séricas de
aminotransferasas (it1dicativa de destrucción de hepatocitos). En un periodo de meses, el anticuerpo IgM anti-HBc
es s ustituido por IgG anti-HBc. Como es el caso de los
anticuerpos anti-HAV, no hay ningún análisis directo de
IgG anti-HBc; su presencia se infiere de la reducción de la
IgM anti-HBc en presencia de w1 aumento de los anti-HBc
totales.
:§
-~
~
.¡
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·g-
E
&
-~
j
@
En ocasiones, surgen cepas mutadas de VHB que no producen HBeAg pero se replican y expresan HBcAg. En tales
pacientes, el HBeAg puede ser bajo o indetectable a pesar de
la presencia de ADN del VHB en el suero. Un segundo hecho
ominoso es la aparición de mutantes del VHB en los sujetos
vacunados que se replican en presencia de anticuerpos antiHBs normalmente protectores.
La respuesta inmunitaria del huésped es el principal
determinante del resultado de la infección. Los mecanismos
inmunita rios innatos protegen al huésped durante las primeras fases de la infección, y una fuerte respuesta de linfocitos
CD4+ y CD8+ productores de interferón y específicos frente al
virus se asocia a la resolución de la itúección aguda. El VHB
no es en general directamente hepatotóxico, y la mayor parte
de la lesión del hepatocito se debe a los linfocitos T CD8+
citotóxicos que atacan a las células infectadas.
La edad del paciente en el momento de la infección
es el mejor factor predictivo de la cronicidad. En general,
cuanto menor es la edad en el momento de la infección por
el VHB, mayor es la probabilidad de una infección crónica.
El tratamiento de la hepatitis B crónica con inhibidores de la
polimerasa vírica e interferón puede reducir la progresión
de la enfermedad, dismin uir el daño hepático y prevenir
la cirrosis hepática o el cáncer hepático, pero no elimina la
üúección. Debido a ello, el tratamiento fracasa en ocasiones
debido a la aparición de virus portadores de mutaciones que
inducen una resistencia farmacológica.
Virus de la hepatitis C (VHC)
El VHC es la principal causa de hepatopatía, con aproximadamente 170 millones de sujetos afectados en todo el mundo.
Aproximadamente 4,1 millones de estadounidenses (1,6%
de la población) tienen una itúección crónica por el VHC. Es
notable que se haya producido una reducción de la incidencia
anual de itúección desde el valor máximo a mediados de los
años ochenta de más de 230.000 infecciones nuevas al año a
30.000 infecciones nuevas al año en la actualidad, motivada
sobre todo por una reducción de los casos asociados a las
transfusiones gracias a estudios de cribado eficaces. Hasta hace poco, el número de pacientes con infección crónica
parecía continuar aumentando, pero los nuevos tratamientos
(expuestos más adela11te) están mejorando el panorama.
De acuerdo con los datos de los Centers for Disease Conh·ol
and Prevention (CDC), los factores de riesgo más frecuentes
de üúección por el VHC son los siguientes:
• Consumo de drogas por vfa intravenosa.
• Múltiples parejas sexuales.
• Haber sido operado denh·o de los últimos 6 meses.
• Pinchazo con aguja.
• Múltiples contactos con un sujeto itúectado por el VHC.
• Empleo en el campo médico o dental.
En la actualidad, la h·ansmisión del VHC mediante transfusiones sanguíneas es cercana a cero en EE.UU.; el riesgo
de adquisición del VHC mediante un pinchazo con aguja
es alrededor de seis veces mayor que el del VIH (1,8 frente a 0,3%). En los niños, la principal vía de infección es la
transmisión perinatal vertical a partir de la madre. Algunos
pacientes tienen múltiples factores de riesgo, pero un tercio
ERRNVPHGLFRVRUJ
645
---646
CAPÍTULO 16 Hlgado y vesícula biliar
de los sujetos no tienen factores de riesgo identificables, un
misterio duradero.
El VHC, descubierto en 1989, es un miembro de la familia
F/aviviridae. Como en el caso del VIH, el conocimiento de la
replicación y el ensamblaje del virus ha facilitado el desarrollo de fármacos anti-VHC muy eficaces (se describen más
adelante). El VHC es un virus ARN monocatenario pequeño
con cubierta y un genoma de 9.600 bases que codifica una sola
poliproteína que procesan varias proteasas en 10 proteínas
funcionales. Entre estas proteínas víricas, hay una proteasa
vírica que es necesaria para el procesamiento completo de
la poliproteína; NSSA, una proteú1a que es esencial para el
ensamblaje del VHC en viriones maduros; y una polimerasa del ARN vírico que es necesaria para la replicación del
genoma vírico (fig. 16.11). Debido a la baja fidelidad de la
polimerasa delARN del VHC, el genoma vírico es en sí mismo
inestable, lo que da lugar a nuevas variantes génicas a alta
velocidad. Esto ha conducido a la aparición de seis principales
genotipos del VHC en todo el mundo, cada uno con una o más
«subespecies». Las infecciones en la mayoría de los sujetos
se deben a un virus de un solo genotipo, pero se generan
nuevas variantes génicas en el huésped a medida que persiste
la replicación del virus. Debido a ello, cada paciente suele
resultar infectado por una población de variantes del VHC
divergentes pero estrechamente relacionadas conocidas como
Cubierta lipídica
Nucleocápside
(+) ARN
~===========;
•
Hepatocito
Endocitosis
~ Fusión y separación
1,r--..::::,-,.....-:::;,- -
~
~--
Poliproteína
cuasiespecies.
El período de incubación del VHC va de 4 a 26 semanas,
con una media de 9 semanas. En alrededor del 85% de los sujetos, la infección aguda es asintomática y pasa desapercibida.
Se detecta ARN del VHC en la sangre durante 1 a 3 semanas,
coincidente con las elevaciones de las h·ansaminasas séricas
(fig. 16.12). En la infección aguda sintomática por el VHC, se
detectan anticuerpos anti-VHC solo el 50-70% de los pacientes;
en el resto de los pacientes, los anticuerpos anti-VHC aparecen
pasadas 3-6 semanas. El curso clínico de la hepatitis aguda
por el VHC es más leve que el del VHB. No se sabe por qué
solo una pequeña minoría de los sujetos pueden eliminar la
infección por el VHC.
La infección persistente y la hepatitis crónica son las
características principales de la infección por el VHC, a pesar
de la naturaleza generalmente asintomática de la enfermedad aguda. Al contrario que en el VHB, la enfermedad
crónica se produce en la mayoría de los sujetos infectados por
el VHC (80-90% ), y surge finalmente una cirrosis en hasta un
tercio de ellos. Los mecanismos que llevan a la cronicidad no
se entienden bien, pero está claro que el virus usa múltiples
esh·ategias para evadirse de la inmunidad antivírica del huésped. Además de la generación rápida de variantes génicas, que
pueden permitir al virus eludir los anticuerpos neutralizantes,
el VHC codifica proteínas que inhiben a los receptores de tipo
Toll y las señales del interferón en los hepatocitos, actividades
que de otro modo permitirían a los hepatocitos resistir la
infección vírica.
En la infección crónica por el VHC, el ARN del VHC
circulante persiste en el 90% de los pacientes a pesar de la
presencia de anticuerpos neutralizantes (v. fig. 16.12). Por
ello deben realizarse pruebas de detección de ARN del VHC
con el fin de confirmar el diagnóstico de la infección crónica
por el virus. Una manifestación clínica característica de la
infección crónica por el VHC es la de las elevaciones episódicas de las an1inotransferasas séricas separadas por períodos
de normalidad o casi de las concentraciones de enzimas. Sin
embargo, incluso los pacientes infectados por el Vlli con transaminasas normales tienen un riesgo elevado de sufrir una
lesión hepática perman ente, y cualquiera con ARN de VHC
Proteínas víricas
Traducción y procesamiento de proteínas
ARN
polimerasa
(+) ARN
~~~
Sfntesis de plantillas de
(-) ARN no codificante
lnhlbldores
deARN
polimerasa
~ (+)ARN
Replicación de ARN
~
{.
~
Ensamblaje
del virus
Figura 16.1 1 Ciclo vital de la hepatitis C. Se muestran la entrada, la replicación, el ensamblaje y el brote de los virus, subrayando los pasos que pueden
abordarse eficazmente con fármacos antivirales.
detectable en el suero necesita h·atamiento y un seguimiento
médico prolongado.
Afortunadamente, los últimos años han sido testigos de
mejoras espectaculares en el tratamiento de la infección por
el VHC que nacen del desarrollo de fármacos que se dirigen
específicamente contra la proteasa, la polimerasa del ARN y la
ERRNVPHGLFRVRUJ
Enfermedades infecciosas
PERÍODO DE
INCUBACIÓN
ENFERMEDAD
AGUDA
RECUPERACIÓN
PERÍODO DE
INCUBACIÓN
j ICTERICIA 1
j ICTERICIA 1
j SÍNTOMAS j
1 SÍNTOMAS
Marcador
sérico
Marcador
sérico
Transaminasas
séricas
Transaminasas
séricas
A
B
2-26 semanas
(media 6-12)
1-3 semanas
De meses a años
2-26 semanas
(media 6-12)
ENFERMEDAD
CRÓNICA
ENFERMEDAD
AGUDA
j
1-3 semanas
D
D
De meses a años
Figura 16.1 2 Cambios temporales en los marcadores serológicos de la hepatitis C. (A) Infección aguda con resolución. (B) Progresión a la infección crónica.
proteína NSSA del virus, todas necesarias para la producción
del virus (v. fig. 16.11). El tratamiento combinado con estos
fármacos (una estrategia semejante a la del triple tratamiento para
el VIH.) ha resultado muy eficaz. El objetivo del tratamiento actual es erradicar el ARN del VHC, lo que se define por la ausencia de ARN detectable del VHC en la sangre 6 meses después
de suspenderse el tratamiento y se asocia a una elevada probabilidad de cura. En la actualidad, alrededor del 95% de las
infecciones por el VHC son curables, y es de esperar que esta
cifra aumente a medida que dispongamos de nuevos fármacos
antivíricos. El principal inconveniente de este avance es su alto
coste; un curso curativo de tratamiento farmacológico cuesta
unos 100.000 dólares, y se calcula que el h·atamiento de las
infecciones por el VHC puede generar solo en EE.UU. un gasto
de más de 50.000 millones de dólares en los siguientes 5 años.
Virus de la hepatitis D (VHD)
También denominado agente delta (5), el VHD es un virus
ARN único que depende de su ciclo vital en el VHB. La
üúección por el VHD surge en los siguientes marcos:
• Coinfección por el VHD y el VHB. Primero debe establecerse el VHB para proporcionar HBsAg, necesario para
la producción de viriones completos de VHD. La coinfección por el VHB y el VHD se asocia a mayores cifras de
hepatitis aguda grave y de insuficiencia hepática fulminante, en particular en los consumidores de drogas por
vía intravenosa, y cifras altas de progresión a la infección crónica, que a menudo se ve complicada por la aparición del cáncer hepático.
• La superinfeccíón de un portador crónico del VHB por el
VHD. La superinfección se presenta 30-50 días después
en forma de una hepatitis aguda grave en un portador
no detectado antes del VHB o como una exacerbación
de una hepatitis B crónica previa. La infección crónica
por el VHD se produce en el 80-90% de tales pacientes.
La superinfección puede tener dos fases: una fase aguda
con replicación activa del VHD y supresión del VHB con
concenh·aciones altas de ALT, seguida de una fase crónica
en la que disminuye la replicación del VHD, aumenta la
replicación del VHB, las concenh·aciones de ALT fluctúan
y la e1úermedad progresa a la cirrosis y el cáncer hepatocelular.
La infección por el VHD se produce en todo el mundo
y afecta a unos 15 millones de sujetos (alrededor del 5%
de los 300 millones de sujetos infectados por el VHB). Su
prevalencia varía, y es más alta en la cuenca amazónica,
África, Oriente Medio y sur de Italia, y menor en el sudeste
de Asia y China. En la mayoría de los países occidentales, se
limita en gran medida a los consumidores de drogas por vía
intravenosa y a aquellos que han recibido múltiples transfusiones sanguíneas.
El ARN del VHD es detectable en la sangre y en el hígado
en el momento del comienzo de la enfermedad sintomática aguda. La IgM anti-VHD es un marcador fiable de una
exposición reciente al VHD, pero suele ser de corta duración.
La coinfección aguda por el VHD y el VHB se asocia a la
presencia de IgM frente a HDAg y HBcAg (lo que denota una
nueva infección por hepatitis B). Con la hepatitis D crónica
que surge de una superinfección por el VHD, hay HBsAg en
el suero y los anticuerpos anti-VHD (IgG e IgM) persisten
durante meses o más. Debido a su dependencia del VHB, la
infección por el VHD se previene mediante la vacunación
frente al VHB.
Virus de la hepatitis E (VHE)
El VHE provoca una infección de transmisión entérica a
través del agua que suele producir una enfermedad autolimitada. El virus suele infectar a adultos jóvenes o de mediana
edad. El VHE es una enfermedad zoonótica con reservorios
animales entre los que se encuenh·an monos, gatos, cerdos y
perros. Se han descrito epidemias en Asia y el subcontinente
indio, África subsahariana y México, y se han visto casos
esporádicos en naciones occidentales, en particular allí donde
abundan las granjas porcinas, y en los viajeros que vuelven
de regiones con una elevada incidencia. De mayor importancia, la infección por el VHE es responsable del 30-60%
de los casos de hepatitis aguda esporádica en la India, lo que
supera la frec uencia del VHA. Una característica particular
de la infección por el VHE es su elevada mortalidad en las
ERRNVPHGLFRVRUJ
647
648
C A P ÍTU LO 16 Hígado y vesícula biliar
mujeres embarazadas, que se acerca al 20%. En la mayoría de
los casos, el VHE no se asocia a ninguna enfermedad hepática
crónica ni a una viremia p ersistente . El período medio de
incubación tras la exposición es de 4 a 5 semanas.
Descubierto en 1983, el VHE es un virus ARN de cadena
positiva y sin cubierta del género Hepevirus. Los viriones se
eliminan en las heces durante la enfermedad aguda. Antes del
comienzo de la enfermedad clínica pueden detectarse ARN
del VHE y viriones del VHE mediante PCR en las heces y el
suero. El comienzo de la elevación de las aminoh·ansferasas en
el suero, la enfermedad clínica y la elevación de los títulos de
lgM anti-VHE son prácticamente simultáneos. Los síntomas se
resuelven en 2 a 4 semanas, tiempo dw·ante el cual los títulos
de IgM disminuyen y los d e IgG anti-VHE aumentan.
Síndromes clínico-patológicos de la hepatitis vírica
Como ya se ha expuesto, la infección por los virus d e la hepatitis produce una amplia variedad de resultados. La infección aguda por cada uno de los virus hepatótropos puede
ser sintomática o asintomática. El VHA y el VHE no causan
una hepatitis crónica, y solo un pequeño número de adultos
infectados por el VHB presentan una hepatitis crónica. Por el
contrario, el VHC es notorio por producir infecciones crónicas.
La hepatitis fulminante es inusual y se ve sobre todo en las
infecciones por el VHA, el VHB o el VHD. Aunque el VHB y el
VHC son responsables de la mayoría d e los casos de hepatitis
crónica, hay otras muchas causas de presentaciones clínicopatológicas análogas, como la hepatitis autoinmunitaria y las
hepatitis inducidas por fármacos y toxinas (se expondrán más
adelante). Por lo tanto, los estudios serológicos y moleculares
son esenciales para el diagnóstico de la hepatitis vírica y distinguir los diferentes tipos.
Infección asintomática aguda con recuperación. Los
pacientes de este grupo son identificados de forma accidental
por unas transaminasas séricas elevadas o la presencia de
anticuerpos antivíricos. Las infecciones por el VHAy el VHB,
en particular en la infancia, son con frecuencia subclfnicas.
Infección sintomática aguda con recuperación. Cualquiera
que sea el virus implicado, la enfermedad aguda sigue un curso
similru~ que consiste en: 1) un período de incubación de duración
variable (v. tabla 16.2); 2) una fase preictérica sintomática; 3) w1a
fase ictérica sintomática, y 4) la convalecencia. La infectividad
máxima tiene lugar durante los últimos días asintomáticos
del período de incubación y los primeros días de los síntomas
agudos.
Insuficiencia hepática fulminante. La hepatitis vírica es
responsable de en torno a1 12% de los casos de insuficiencia
hepática fulminante; de ellos, dos tercios se deben a la infección por el VI-1B y el resto, por el VHA. La s upervivencia
durante más de 1 semana puede permitir la recuperación por
medio de la replicación d e los hepatocitos residuales. La activación de las células progenitoras en los conductos de Hering
da lugar a reacciones tubulares muy prominentes que suelen
ser insuficientes para conseguir una restitución completa. La
insuficiencia hepática fulminante q ue sigue a una hepatitis
vírica aguda se trata con medidas de apoyo. El trasplante
hepático es la única opción en los pacientes cuya enfermedad
no se resuelve, ya que la muer te por infecciones secundarias y
fracaso de otros órganos es de otro modo inevitable.
Hepatitis crónica. La hepatitis crónica se define como una
enfermedad hepática persistente o recidivan te d u rante un
período de más de 6 meses. Las características clínicas son
sumamente vai·iables y no predicen el resultado. En algunos
pacientes, los únicos signos de la enfermedad crónica son
las elevaciones de las transa minasas séricas. Los estudios
de laboratorio también pueden revelar la prolongación del
tiempo de protrombina y, en alg unos casos, hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia y elevaciones leves de las concentraciones de fosfatasa alcalina. En los sujetos sintomáticos,
el hallazgo más frecuente es la astenia; con menor frecuencia
hay malestar general, pérdida del apetito y brotes de ictericia
leve. En la hepatitis crónica precirrótica, los hallazgos físicos
son escasos, y los más frecuentes son los angiomas en araña, el
eritema palmai~ la hepatomegalia leve, el dolor a la palpación
hepática y uha esplenomegalia leve. En ocasiones, en los casos
de VHB y VHC se produce w1a e1úermedad por inmunocomplejos que da lugar a una vasculitis (subcutánea o visceral;
v. capítulo 10) y una glomerulonefritis (v. capítulo 14). Se
encuentra una crioglobulinemia en alrededor del 35% de los
sujetos con hepatitis C crónica.
Estado de portador. Un portador es un sujeto con una infección crónica por un virus hepatótropo que no tiene signos de
hepatopatía o tiene signos subclínicos de ella. En ambos casos,
en particular el último, estos sujetos constituyen reservorios
de la infección. En el caso del VHB, los «portad ores san os»
suelen tener estudios séricos que muestran la falta de HBeAg,
la presencia de anti-HBe, unas aminoh·ansferasas normales
y ADN de VHB en el suero bajo o indetectable, y biopsias
hepáticas que revelan la falta de inflamación significativa o
de lesión parenquima tosa. La infección por el VHB adquirida
en las primeras fases de la vida en regiones endémicas (como
el sudeste de Asia, China y África subsahariana) da lugar a
un estado de portador en más del 90% de los casos, mientras
que en regiones no endémicas el estado d e portador es muy
inusual. Por el contrai'io, se ha estimado que la infección por el
VHC en EE.UU. produce un estado de portador en el 10-40%
de los casos.
VIH y hepatitis vírica crónica. Debido a los mod os de
transmisión similares y factores d e riesgo solapados, la coinfección por el VIH y los virus d e la hepatitis es un problema
clínico frecuente. En EE.UU., el 10% de los sujetos i1úectados
por el VlH están coiJúectados por el VHB y el 25% por el VHC,
y, cuando no se tratan, las infecciones crónicas por el VHB y
el VHC son causas importai1tes d e morbilidad y mortalidad
en los sujetos infec tados por el VIH, incluso en aquellos que
reciben tratamiento eficaz contra el VII-1. De forma análoga,
en s ujetos que progresan al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida), la hepatopatía es la segunda causa más
frecuente de muerte. Sin embargo, en los pacientes inmunocompetentes infectados por el VIH y adecuadamente tratados,
la gravedad y la progresión de la ilúección por el VHB y el
VHC y la respuesta al tratamiento del virus de la hepatitis se
parecen a las de los sujetos no infectados por el VIH.
MORFOLOG(A
La evaluación cllnica de la hepatitis crónica exige en ocasiones
una biopsia hepática además de los datos clínicos y serológicos.
La biopsia hepática es útil para confirmar el diagnóstico clínico,
excluir trastornos concomitantes frecuentes (p. ej .. hepatopatía
grasa, hemocromatosis), evaluar características histológicas asociadas a un mayor riesgo de neoplasia maligna (lo que se expone
más adelante), graduar la extensión de la lesión e inflamación
de los hepatocitos y estadificar la progresión de la cicatriz. Desde el punto de vista histórico, la graduación y la estadificación
ERRNVPHGLFRVRUJ
Enfermedades infecciosas
histológicas de la hepatitis crónica en las muestras de biopsia
hepática han sido centrales para determinar si intentar o no el
tratamiento de la enfermedad subyacente; sin embargo, con los
nuevos tratamientos antivíricos dirigidos muy eficaces de la hepatitis C se están realizando menos biopsias antes del tratamiento.
Las características morfológicas generales de la hepatitis
vírica aguda y crónica se muestran de manera esquemática en
la figura 16.13. Los cambios morfológicos en la hepatitis
vírica aguda y crónica son compartidos por los virus
hepatótropos y pueden parecerse a los de las reacciones
farmacológicas o la hepatitis autoinmunitaria.
Hepatitis vírica aguda. A simple vista, los hígados afectados
por una hepatitis aguda leve tienen un aspecto normal o ligeramente
moteado. En el otro extremo del espectro, la necrosis hepática
masiva puede producir un hígado muy contraído, como se expuso
anteriormente. Microscópicamente, hay un solapamiento morfológico considerable en la hepatitis aguda causada por varios virus
hepatótropos. Como es típico en muchas infecciones víricas, las
células mononucleares predominan en todas las fases de la hepatitis
vírica. Una diferencia sutil es que el infiltrado mononuclear en la
hepatitis A puede ser especialmente rico en células plasmáticas. La
mayor parte de la lesión parenquimatosa está dispersa a lo largo del
lobulillo hepático en forma de «necrosis en puntos» o hepatitis
lobulillar. La inflamación portal en la hepatitis aguda es mínima o
nula. Como se expuso anteriormente, la lesión del hepatocito puede
dar lugar a una necrosis o apoptosis. En la primera, el citoplasma
parece vacío, con solo briznas dispersas de restos citoplásmicos, y
la rotura final de las membranas celulares conduce a una «pérdida»
de hepatocitos. Allí permanece por debajo la estructura sinusoidal
colapsada de reticulina y colágeno junto con macrófagos carroñeros.
Con la apoptosis, los hepatocitos se encogen, se hacen intensamente
eosinófilos y sus núcleos se hacen picnóticos y fragmentados; puede
haber linfocitos T efectores en la vecindad inmediata.
En la hepatitis aguda grave, se observa una necrosis confluente
de los hepatocitos alrededor de las venas centrales. En estas
zonas, puede haber restos celulares, fibras de reticulina colapsadas,
congestión/hemorragia e inflamación variable. Con el aumento de
la gravedad, hay una necrosis en puente central-portal seguida del
colapso parenquimatoso. En su forma más grave, surgen la necrosis
hepática masiva y la insuficiencia hepática fulminante.
Hepatitis vírica crónica. La característica histológica
definidora de la hepatitis vírica crónica es el infiltrado
portal mononuclear. Puede ser leve o intenso y variable de
un espacio porta a otro. Hay a menudo también una hepatitis
de interfase, además de una hepatitis lobulillar, que se distingue
por su localización en la interfase situada entre el parénquima
hepatocelular y el estroma del espacio porta. La característica
de este daño hepático crónico progresivo es la cicatrización. Al
principio, solo los espacios porta exhiben fibrosis, pero, en algunos
pacientes, con el tiempo, se extenderán tabiques fibrosos - bandas
de cicatriz densa- entre los espacios porta. En los casos más graves, la cicatrización continua y la formación de nódulos conducen
al desarrollo de la cirrosis, como se expuso anteriormente.
Ciertas características histológicas apuntan a etiologías víricas
específicas en la hepatitis crónica. En la hepatitis B crónica, los
hepatocitos «en vidrio esmerilado» (células con retículo
endoplásmico llenas de HBsAg) son una característica diagnóstica, y la presencia de antígeno vírico en estas células puede
confirmarse mediante una inmunotinción (fig. 16. 14). Las biopsias hepáticas afectadas por la hepatitis C crónica muestran con
HEPATITIS CRÓNICA
HEPATITIS AGUDA
Infiltrado mononuclear denso
1
e n pue nte
Fibrosis
portal
n tubula r
De generació n
con a bomba mie nto
• 0 -Apoptos is
ffi ..~:t•
Células e n vidrio
esme rilado (he patitis B)
----W.,-
Agre ga dos
de macrófagos
~ •
•
Apoptosis ~
Linfocitos /
•••~
•
»t-.•'
Agregados.,,,.♦.!'
••
de macrófagos
Vena centra l
Ve na centra l
Figura 16. 13 Características morfológicas de la hepatitis aguda y crónica. Hay muy poca infiltración portal mononuclear en la hepatitis aguda (o, en ocasiones,
ninguna), mientras que en la hepatit is crónica los infiltrados portales son densos y prominentes: la característica definidora de la hepatitis crónica. La necrosis
en p uente y la fi brosis se muestran solo en el caso de la hepatitis crónica, pero la necrosis en puente también puede darse en la hepatitis aguda más grave.
Las reaccio nes tubulares en la hepatitis crónica son mínimas en las primeras fases de la cicatrización, pero se hacen extensas en las últimas fases.
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r-----~
C A P Í TU LO 16 Hígado y vesícula biliar
Figura 16.14 Hepatocitos en vidrio esmerilado en la hepatitis B cró nica,
causados por la acumulació n de antígeno de superficie de la hepatitis B. La
tinción con hematoxilina-eosina muestra la presencia de abundantes inclusiones cito plásmicas rosas finamente granulares; la inmunotinción (recuadro)
con un anticue rpo específico confirma la presencia del antígeno de superficie
• Solo las consonantes (hepatitis B, C, D) pueden causar una
enfermedad crónica (C por ~onsonante y por ~rónica).
• La hepatitis B puede transmitirse por la sangre (b}ood), el parto
(hirthing) y las relaciones sexuales (/2onking, como se expresa
en el Reino Unido).
La hepatitis C es el único virus que es más a menudo crónico
que no (casi nunca se detecta en casos agudos; el 85% o más
de los pacientes sufren hepatitis ~rónica, el 20% de los cuales
sufrirán ~irrosis).
La hepatitis D, el agente gelta, es un virus gefectuoso que
exige la coinfe cció n po r la hepatitis B para poder infectar
y replicarse.
La hepatitis E es endé mica en regiones gcuatoriales y frecuentemente gpidémica.
• Las células inflamato rias e n la hepatitis vírica aguda y crónica
son sobre todo linfocitos T; es el patrón de lesión el que es
diferente, no la naturaleza del infiltrado.
• Los pacientes con infecciones prolongadas por elVHB o e lVHC
tienen un mayor riesgo de sufrir CHC.
(marrón).
Infecciones bacterianas, parasitarias y helmínticas
bastante frecuencia agregados linfocíticos grandes (fig. 16.15).
La hepatitis C, en particular el genotipo 3, se asocia a menudo
a cambios grasos en hepatocitos dispersos. La lesión de la vía
biliar tambié n es notable en algunos casos de hepatitis C y puede
imitar los cambios histológicos observados en la colangitis biliar
primaria (v. más adelante), pero los parámetros clínicos distinguen
fácilmente estas dos enfermedades.
•
RESUMEN
=iit+iiiUMl•i®-
• En el alfabeto de los virus he patótro pos pueden ser útiles algunas reglas mnemotécnicas:
• Las vocales (hepatitis A y E) nunca causan hepatitis crónica,
solo hepatitis aguda.
Figura 16. 1S Hepatitis vírica crónica debida alVHC que muestra la expansión característica del espacio porta por un infiltrado linfocítico denso.
Múltiples microorganismos pueden infectar el hígado y el
árbol biliar, incluidos bacterias, hongos, helmintos y otros
parásitos y protozoos. Los microorganismos infecciosos pueden alcanzar el hígado por varias vías:
• Infección ascendente, a través del intestino y la vía biliar
(colangitis ascendente).
• Siembra vascular, sobre todo a través del sistema portal a
través del tubo digestivo.
• Invasión directa, desde una fuente adyacente (p. ej., colecistitis bacteriana) .
• Lesión penetrante.
Las bacterias que pued en establecer una infección en
el hígado a través de la sangre son Staphylococcus aureus en el
síndrome del shock tóxico, Salmonella tt¡phi en la fiebre tifoidea
y Treponema pallidum en la sífilis secundaria o terciaria. Las
infecciones ascendentes son más frecuentes en el marco de la
obsh·ucción parcial o completa de la vía biliar y suelen deberse
a la flora intestinal, que puede colonizar la bilis estancada
en los conductos. Cualquiera que sea la fuente de bacterias,
con los microorganismos piógenos pueden surgir abscesos
intrahepáticos, que producen fiebre, dolor en el hipocondrio
derecho y hepatomegalia dolorosa. Aunque el tratamiento
antibiótico puede esterilizar abscesos pequeños, a menudo es
necesario el drenaje quirúrgico de las lesiones más grandes.
Con mayor frecuencia, las itúecciones bacterianas exh·ahepáticas, en particular la septicemia, indu cen una inflamación
hepática leve y grados variables de colestasis hepatocelular de
forma indirecta, sin llegar a establecer ningún nido infeccioso
en el lúgado.
Otros microorganismos infecciosos no víricos causan una
hepatopatía con características patógenas importantes o inusuales que merecen un comentario específico. Entre ellos están
los siguientes:
• La esquistosomiasis, más frecuente en Asia, África y Sudamérica, es una de las causas más frecuentes de hipertensión
portal no cirrótica en todo el mundo. Los gusan os adultos
presentes en el intestino depositan numerosos huevos,
algunos de los cuales llegan a la circulación portal, donde
se alojan e inducen una reacción granulomatosa asociada
a una fibrosis acentuada.
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lesión hepática inducida por fármacos y toxinas
• Entamoeba histolytica, una causa importante de disentería
(v. capítulo 15), asciende en ocasiones al hígado a través
de la circulación portal y produce focos secundarios
de infección que pueden progresar a zonas necrosadas
grandes llamadas abscesos ameboides hepáticos. Los abscesos ameboides son más frecuentes en el lóbulo derecho
del hígado. La cavidad del absceso contiene hepatocitos
necrosados, pero, al contrario que los abscesos piógenos,
no hay neutrófilos.
• La infección hepática por trematodos, sobre todo en el
sudeste de Asia, se asocia a una elevada frecuencia de
colangiocarcinoma. Los microorganismos responsables
son Fasciola hepatica, especies de Opistlwrchis y Clonorchis
sinensis.
• Las infecciones por equinococos pueden dar lugar a la
formación de quistes hidatídicos intrahepáticos que producen síntomas debido a la presión que ejercen sobre las
estructuras vecinas o a su rotura.
HEPATITISAUTOINMUNITARIA
La hepatitis autoinmunitaria es una hepatitis crónica progresiva con todas las características generales de las enfermeda- '
des autoinmunitarias: la predisposición génica, la asociación
a otras enfermedades autoinmunitarias, la presencia de
autoanticuerpos y la respuesta terapéutica a la inmunodepresión. El riesgo de hepatitis autoinmunitaria se asocia a
ciertos alelos del HLA, como el alelo DRBl * en los sujetos
de raza blanca, pero en otros h·astornos autoinrnun.itarios no
está clara la base de esta relación. Los desencadenantes de
la reacción inmunitaria pueden ser las infecciones víricas o la
exposición a fármacos o toxinas.
Características clínico-patológicas
La incidencia anual es mayor entre los europeos septentrionales con una cifra de 1,9 por cada 100.000, pero todos los grupos étnicos tienden a padecerla. Hay un predominio femenino
(78% ). La hepatitis autoinmunitaria se clasifica en dos tipos,
en función de los patrones de anticuerpos circulantes.
• El tipo 1, más frecuente en sujetos de mediana edad y
mayores, se caracteriza por la presencia de anticuerpos
antinucleares (ANA), contra la actina del músculo liso
(SMA), antimitocondriales (AMA) y contra el antígeno
soluble hepático/hepático-pancreático (anti-SLA/LP).
• El tipo 2, que suele verse en niños y adolescentes, se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra el microsoma
1 hepático-renal y contra el citosol 1 hepático.
Aunque la hepatitis autoinmunitaria comparte patrones de la
lesión con la hepatitis vírica aguda o crónica, el curso temporal de la progresión histológica difiere. En la hepatitis vírica, la
fibrosis suele seguir a muchos años de lesión parenquimatosa de
acumulación lenta, mientras que en la hepatitis autoinmunitaria
hay una fase temprana de destrucción parenquimatosa inte nsa
seguida rápidamente de cicatrización. Por razones que no están
claras, esta onda temprana de daño del hepatocito es a menudo
subcllnica. Las siguientes características son típicas de la hepatitis
autoinmunitaria:
Necrosis e inflamación, indicadas por hepatitis extensa de
la interfase o focos de necrosis confluente (perivenular o en
puente) o colapso del parénquima.
• Predominio de células plasmáticas en los infiltrados inflamatorios mononucleares.
• «Rosetas» de hepatocitos en áreas de mucha actividad.
Una presentación frecuente es una enfermedad clínica
aguda (40%); a veces la enfermedad es fulminante, que progresa a la encefalopatía hepática en menos de 8 semanas tras
su inicio. La mortalidad de los pacientes con una hepatitis
autoin.munitaria grave no tratada es aproximadamente del
40% en los 6 meses siguientes al diagnóstico, y la cirrosis
aparece en al menos el 40% de los supervivientes. Por ello, el
diagnóstico y la intervención son imperativos. El tratamiento
inmunodepresor suele ser eficaz y lleva a la remisión en el 80%
de los pacientes posibilitando una supervivencia prolongada.
La enfermedad terminal es una indicación para el trasplante
hepático. La supervivencia a los 10 años tras un trasplante hepático es del 75%, pero se produce la recidiva en el órgano
trasplantado en el 20% de los casos.
RESUMEN
=13fü111W+i•ii•iiiil®IIU444• Hay dos tipos principales de hepatitis autoinmunitarias:
• La hepatitis autoinmunitaria del tipo I suele verse en mujeres
de mediana edad y se asocia de forma característica a anticuerpos antinucleares y contra el músculo liso.
La hepatitis autoinmunitaria del tipo 2 suele verse en niños
o adolescentes y se asocia a autoanticuerpos contra el microsoma renal y hepático.
La hepatitis autoinmunitaria puede surgir como una enfermedad
aguda rápidamente progresiva o seguir un curso más le nto; si
no se tratan, es probable que ambas conduzcan a la insuficiencia
hepática.
Las células plasmáticas son un componente destacado y característico del infiltrado inflamatorio en las muestras de biopsia
de la hepatitis autoinmunitaria.
LESIÓN HEPÁTICA INDUCIDA
POR FÁRMACOSYTOXINAS
Como principal órgano metabolizador de fármacos y destoxificador del cuerpo, el hígado está sujeto al padecimiento de lesiones por una serie enorme de sustancias químicas
terapéuticas y ambientales. La lesión puede ser por toxicidad directa, puede ocurrir por una conversión hepática de
un compuesto xenobiótico en una toxina activa o producirse
por mecanismos inmunitarios, como es el caso del fármaco
o del metabolito que actúan como haptenos para convertir
una proteína celular en un inmunógeno. Puede hacerse un
diagnóstico de lesión hepática inducida por fármacos o
toxinas en función de una asociación temporal de la lesión
hepática a la exposición a los fármacos o las toxinas, la recuperación (habitualmente) tras la eliminación de la sustancia
causal y la exclusión de otras posibles causas. La exposición a una toxina o sustancia terapéutica debe incluirse
siempre en el diagnóstico diferencial de cualquier forma de
hepatopatía.
Los principios de la lesión por fármacos y toxinas se
exponen en el capítulo 8. Aquí es suficiente señalar que las
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651
C A P ÍTU LO 16 Hígado y vesícula biliar
Tabla 16.3 Patrones de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos y toxinas
Patrón de la lesión
Hallazgos morfológicos
Ejemplos de agentes asociados
Colestásico
Colestasis hepatocelular blanda, sin inflamación
Anticonceptivos y esteroides anabólicos, antibióticos,TARGA
Hepatitis colestásica
Colestasis con necrosis lobulillar e inflamac ión;
puede mostrar destrucción de conductos biliares
Antibióticos, fenotiacinas, estatinas
Necrosis hepatocelular
Necrosis parcheada de hepatocitos
Metildopa, difenilhidantoína
Hepatopatla grasa
Fibrosis y cirrosis
Granulomas
Lesiones vasculares
Necrosis masiva
Paracetamol, halotano
Hepatitis crónica
lsoniacida
----
Gotlculas de grasa grandes y pequeñas
Etanol, corticoesteroides, metotrexato, nutrición parenteral total
«Esteatosis microvesicularn (gotlculas de grasa
pequeñas difusas)
Valproato, tetraciclina, ácido acetilsalicílico (síndrome de Reye),
TARGA
Esteatohepatitis con cuerpos de Mallory-Denk
Etanol, amiodarona
Fibrosis periportal y pericelular
Alcohol, metotrexato, enalapril, vitamina A y otros retinoides
----
Granulomas epitelioides no caseificantes
Sulfamidas, amiodarona, isoniacida
Granulomas con anillo de fibrina
Alopurinol
Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad
venooclusiva): obliteración de venas centrales
Dosis altas de quimioterapia, té de rooibos
Síndrome de Budd-Chiari
Anticonceptivos orales
Peliosis hepática: cavidades llenas de sangre
que no están recubiertas de células endoteliales
Esteroides anabólicos, tamoxifeno
TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad.
Adaptado de Washington K: Metabolic and toxic conditions of the liver. In lacobuzio-Donahue CA, Mo ntgomery EA, editors: Gastrointestinal ond Uver pathology, Philadelphia, 2005,
Churchill Livingstone.
reacciones a los fármacos pueden ser predecibles (intrínsecas)
o impredecibles (idiosincrásicas). Las reacciones predecibles a
fármacos o toxinas afectan a todos los sujetos de forma dependiente de la dosis. Las reacciones impredecibles dependen
de idiosincrasias del huésped, en particular de la tendencia
a montar una respuesta inmunitaria al estímulo antigénico o
la velocidad con la que la sustancia puede ser metabolizada.
Ambas clases de lesión pueden ser inmediatas o tardar de
semanas a meses en producirse (tabla 16.3).
• Una hepatotoxina clásica y predecible es el paracetamol,
ahora la causa más frecuente de insuficiencia hepática
aguda que exige trasplante en EE. UU. La s ustancia tóxica no es el propio paracetainol, sino metabolitos tóxicos
producidos por el sistema del citocromo P-450. El daño
comienza en los hepatocitos centrolobulillares, pero se
extiende hasta englobar a todos los lobulillos en los casos
más graves.
• Ejemplos de fármacos que pueden causar reacciones idiosincrásicas son la clorpromacina, una s ustancia que produce
colestasis en pacientes que la metabolizan lentamente, y
el halo/ano y sus derivados, que pueden causar una hepatitis
inmunitaria mortal tras una exposición repetida.
MORFO LOGIA
Se observan tres tipos de alteraciones hepáticas en la hepatopatía
grasa: la esteatosis (cambio graso), la hepatitis (alcohólica o esteatohepatitis) y la fibrosis.
Esteatosis hepatocelular. La acumulación de grasa hepatocelular suele comenzar en los hepatocitos centrolobulillares.
Las gotlculas de grasa van desde pequeñas (microvesiculares)
a grandes (macrovesiculares), y las más grandes llenan y expanden la célula desplazando al núcleo. A medida que la esteatosis
se hace más extensa, la acumulación de Hpidos se expande hacia fuera desde la vena central a los hepatocitos situados en la
parte media del lobulillo y después a las regiones periportales
HEPATOPATÍA GRASA ALCOHÓLICA
Y N O ALCOH Ó LICA
El alcohol es una causa bien conocida de hepatopatía grasa
en los adultos y puede manifestarse a nivel histológico en
forma de esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis. En los últimos
años, ha q uedado claro que otra entidad, también conocida
como «h epatopatía grasa no alcohólica (HGNA)», puede
imitar a todo el espectro de los cambios hepáticos asociados
al consumo elevado de alcohol. Dado que los cambios morfológicos de la hepatopatía alcohólica y la HGNA son indistinguibles, se exponen jw1tos, seguidos de la patogenia y las
características clínicas distintivas de cada entidad.
Figura 16.16 Hepatopatía grasa asociada al consumo crónico de alcohol.
Una mezcla de gotículas de grasa peque ñas y grandes (vistas como vacuolas
t ransparentes) es más prominente alrededor de la vena central y se extiende
hacia fuera hasta los espacios porta. Hay cierta fibrosis (teñida de azul) en un
patrón perisinusoidal car acterístico en «alambre de gallinero» (tinción tricrómica de Masson). (Por cortesía de la Dra. E/izabeth Brunt,Washington University,
St. Louis, Missouri.)
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Hepatopatía grasa alcohólica y no alcohólica
Figura 16.17 Lesión del hepatocito en la hepatopatla grasa asociada al consumo crónico de alcohol. (A) Células inflamato rias agrupadas que marcan el lugar
de la necrosis del hepatocito. Hay un cuerpo de Mallory-Denk en otro hepatocito (flecha). (B) Hepatocitos «abombados» (puntas de flecha) asociados a grupos
de células inflamatorias. El recuadro teñido para las queratinas 8 y 18 (marrón) muestra una célula abombada (linea discontinua) en la que las queratinas se han
ubicuitinado y colapsado en un cuerpo de Mallory-Denk inmunorreactivo , dejando el citoplasma «vacío». (Por cortesía de la Dra. Elizabeth Brunt,Washington
University, St Louis, Missouri.)
(fig. 16.16). Macroscópicamente, los hígados grasos con esteatosis generalizada son grandes (pesan 4-6 kg o más), blandos,
amarillos y grasos.
Esteatohepatitis. Estos cambios son habitualmente más
pronunciados con el consumo de alcohol que en la HGNA, pero
pueden verse en ambas:
• Abombamiento del hepatocito. Focos aislados o dispersos
de células sufren tumefacción y necrosis; como con la esteatosis,
estas manifestaciones son más prominentes en las regiones centrolobulillares (fig. 16.17A).
• Cuerpos de Mallory-Denk. Consisten en madejas enredadas
de filamentos intermedios (incluidas las queratinas ubicuitinadas 8 y 18) y son visibles como inclusiones citoplásmicas
eosinófilas en hepatocitos en degeneración (fig. 16.178).
• Infiltración neutrófila. Una infiltración predominantemente
neutrófila puede impregnar el lobulillo y acumularse alrededor
de hepatocitos en degeneración, en particular en los que contienen cuerpos de Mallory-Denk. También se ven linfocitos y
macrófagos en los espacios porta o en el parénquima.
Esteatofibrosis. La hepatopatía grasa de todos los tipos
tiene un patrón distintivo de cicatrización. Como otros cambios,
la fibrosis aparece en primer lugar en la región centrolobulillar
en forma de esclerosis de la vena central. La cicatrización
perisinusoidal aparece a continuación en el espacio de Disse
de la región centrolobulillar y después se extiende hacia fuera,
rodeando grupos individuales o pequeños de hepatocitos en un
patrón en alambre de gallinero (v. fig. 16.16). Los mechones de
fibrosis finalmente conectan con los espacios porta y después se
condensan para crear tabiques fibrosos portales centrales. A
medida que se hacen más prominentes, el hígado toma un aspecto
nodular y cirrótico. Como en la mayoría de los casos persiste la
causa subyacente, la subdivisión continua de los nódulos establecidos por la nueva cicatrización perisinusoidal lleva a la cirrosis
micronodular clásica o cirrosis de Laennec. Al principio de la
evolución, el hígado tiene un tono amarillento,graso y grande, pero
con la persistencia de la lesión a lo largo de los años el hígado se
transforma en un órgano marrón, encogido y no graso compues-
to de nódulos cirróticos que suelen tener menos de 0,3 cm de
diámetro - menores que los típicos de la mayoría de las hepatitis
crónicas víricas-. El hígado cirrótico terminal puede entrar en una
fase «quemada» desprovista de cambios grasos y otras características típicas. La mayoría de los casos de cirrosis criptógena, sin
una causa clara, se llaman ahora HGNA «quemada».
Hepatopatía alcohólica
El consumo excesivo del etanol causa más del 60% de las
enfermedades hepáticas crónicas en los países occidentales y
es responsable del 40-50% de las muertes debidas a la cirrosis. Entre los efectos adversos más importantes del consumo
crónico de alcohol están las formas solapadas de hepatopatía
grasa relacionada con el alcohol ya expuestas: 1) esteatosis
hepática; 2) hepatitis alcohólica, y 3) fibrosis y cirrosis, lo que
en conjunto se denomina hepatopntía alcohólica (fig. 16.18).
Entre el 90 y el 100% de los grandes bebedores tienen un
hígado graso (es decir, una esteatosis hepática), y, de ellos,
el 10-35% sufren una hepa titis alcohólica, mientras que solo
el 8-20% de los alcohólicos crónicos s ufren una cirrosis. La
esteatosis, la hepatitis alcohólica y la fi brosis pueden aparecer de forma secuencial o independiente, de manera que no
representan necesariamente un espectro continuo secuencial
de cambios. El carcinoma hepatocelula.r aparece en 10-20% de
los pacientes con cirrosis alcohólica.
Patogenia
La ingestión a corto plazo de hasta 80 g de etanol al día (cinco
o seis cervezas o 200-250 ml de licor de 80°) produce generalmente cambios hepáticos leves reversibles, como el hígado
graso. El consumo crónico de 40 a 80 g/ día se considera un
factor de riesgo en el límite de lesión grave. Por razones que
podrían relacionarse con un descenso del metabolismo gástrico del etanol y diferencias en la composición corporal, las
mujeres son más proclives que los hombres a la lesión hepática. Parece que la frecuencia con la que se bebe y lo que se
bebe pueden in.fluir en el riesgo de sufrir una hepatopatía.
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C A P f TU L O 16 Hígado y vesícula biliar
Exposición
intensa
Abstinencia
~----------------------
ESTEATOSIS
Cambio graso
Flbrosls perlvenular
Exposición intensa
/
Crisis
repetidas
Exposición
continuada
✓
~
Figura 16. 18 Hepatopatla alcohó lica. Se muestran las interrelaciones entre la esteatosis hepática, la hepatitis alcohó lica y la cirrosis alcohólica, y se enumeran las
características anatomopato lógicas clave. Como se expo ne en el texto, la esteatosis, la hepatitis alcohólica y la esteatofibrosis pueden surgir independientemente
y no a lo largo de un proceso continuo.
Por ejemplo, beber grandes cantidades de forma episódica
causa más lesión hepática que el consumo estable de bajo
nivel. Dado que no todo el que bebe sufre toda la lista de
complicaciones, debe haber factores de riesgo individuales,
posiblemente génicos, pero no conocemos marcadores fiables
de la predisposición. Sin un claro conocimiento de los factores
que influyen en la lesión hepática, es difícil determinar qué
constituye un nivel seguro de consumo de alcohol.
La esteatosis hepatocelular la produce el alcohol a través de
varios mecanismos. Primero, el metabolismo del etanol por
la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehído deshídrogenasa
genera grandes cantidades del dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH), lo que aumenta el desvío de sustratos
de su catabolismo y lo dirige hacia la biosíntesis de lípidos.
Segundo, el etan ol entorpece el ensamblaje y la secreción de
lipoproteínas. El efecto neto es la acum ulación de lípidos
intracelulai·es.
La causa de la hepatitis alcohólica es incierta, pero puede
provenir de uno o más de los siguientes productos intermedios tóxicos del etanol y sus metabolitos:
• El acetaldehído (un meta bolito importante del etanol) induce
la peroxidación de los lípidos y la formación del aducto
acetaldehído-proteína, lo que puede modificar el citoesqueleto y la función de la membrana.
• El alcohol afecta directamente a la función mitocondrial y
a la fluidez de la membrana.
• Las especies reactivas del oxígeno generadas durante la oxidación del etanol por el sistema microsómico de oxidación
del etanol reaccionan con las membranas y las proteínas y
las dañru1. También son producidas por los neutrófilos, que
infiltran las áreas de necrosis de los hepatocitos, producen
especies reactivas del oxígeno.
Como la generación de acetaldehído y radicales libres
es máxima en la región centrolobulillar, esta región es más
proclive a la lesión tóxica. La fibrosis pericelular y sinusoidal
aparece primero en esta área del lobulillo. La hepatitis vírica
concurrente, en particular la hepatitis C, es un acelerador
importante de la hepatopatía en los alcohólicos. La prevalencia de hepatitis Centre los sujetos con hepatopatía alcohólica
es de en torno al 30% (y viceversa).
Por razones desconocidas, la cirrosis aparece solo en una
pequeña fracción de los alcohólicos crónicos. Con la abstinencia completa se produce al menos una regresión parcial
de la cicatrización, y el hígado micronodular se transforma
median te una regeneración parenquimatosa en un órgano
cirrótico macron odular (v. fig. 16.6); en escasas ocasiones
remite tam bién la cirrosis.
Caracte rísticas clínicas
La esteatosis alcohólica puede ser inocua o dar lugar a una
hepatomegalia con elevaciones leves de la bilirrubina y la
fosfatasa alcalina en el suero. La afectación hepática grave es
inusual. La retirada del alcohol y la provisión de una dieta
adecuada son un tratamiento suficiente.
Se calcula que son necesarios de 15 a 20 años de consumo
excesivo para sufrir una cirrosis alcohólica, pero la hepatitis
alcohólica puede aparecer tras semanas o meses de consumir
alcohol. El comienzo suele ser agudo y a menudo sigue a un
brote de consumo particularmente intenso. Los síntomas y
las anomalías de laboratorio van de mínimos a intensos. La
mayoría de los pacientes se presentan con malestar general,
anorexia, pérdida de peso, molestias en la región superior
del abdomen, hepa tomegalia dolorosa y fiebre. Las observaciones típicas son la hiperbilirrubinemia, la elevación de las
ERRNVPHGLFRVRUJ
Hepatopatía grasa alco hólica y no alcohólica
concentraciones séricas de fosfatasa alcalina y la leucocitosis
neutrófila. La alanina arninotransferasa y la aspartato arninoh·ansferasa están elevadas pero suelen permanecer por debajo
de las 500 U/ ml. El pronóstico es impredecible; cada brote de
hepatitis alcohólica conlleva un riesgo del 10-20% de muerte.
Con los brotes repetidos, la cirrosis aparece en aproximadamente un tercio de los pacientes en unos años.
Las manifestaciones de la cirrosis alcohólica son similares
a las de otras formas de cirrosis. En los alcohólicos crónicos,
el etanol puede ser la principal fuente de calorías de la dieta,
desplazando a oh·os nutrien tes y llevando a la malnutrición
y a las deficiencias de vitaminas (p. ej., tiamina, vitamina
B12). Estos efectos se complican con la alteración de la función
digestiva, sobre todo la relacionada con el daño mucoso gástrico e intestinal crónico y la pancreatitis.
El pronóstico a largo plazo de los pacientes alcohólicos
con hepatopatía es variable. El aspecto más importante del
tratamiento es la abstinencia del alcohol. La supervivencia a
los 5 años se acerca al 90% en los que dejan de beber y carecen
de ictericia, ascitis y hematemesis, pero cae al 50-60% en los
sujetos que continúan bebiendo. Entre los que padecen una
hepatop atía alcohólica terminal, las causas inmediatas d e
muerte son las siguientes:
• Insuficiencia hepática.
• Hemorragia digestiva masiva.
• Infección intercurrente (a la que los sujetos afectados están
predispuestos).
• Síndrome hepatorrenal.
• Carcinoma hepatocelular (3-6% de los casos).
La hepatopatía alcohólica tiene tres manifestaciones principales,
la esteatosis hepát ica, la hepatitis alcohólica y la cirrosis, que
pueden aparecer solas o combinadas.
• La cirrosis suele aparecer después de más de IO años de consumo intenso de alcohol, pero solo en una pequeña proporción
de alcohólicos crónicos; la cirrosis alcohólica tiene signos y
síntomas clínicos similares a los de la cirrosis causada por la
hepatitis vírica.
• Los múltiples efectos patológicos del alcohol comprenden
cambios en el metabolismo lipídico, una menor exportación de
lipoproteínas y la lesión celular causada por especies reactivas
del oxígeno y metabolitos del alcohol.
Hepatopatía grasa no alco hó lica
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La HGNA es un trastorno frecuente en el que surge una
hepatopatía grasa en sujetos que no beben alcohol. El hígado puede mostrar cualquiera de los tres tipos d e cambios
expuestos anteriormente (esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis), aunque de media la inflamación es menos prominente
que en la hepatopatía a lcohólica. El término esteatohepatitis
no alcohólica (EHNA) se usa para describir las características
clínicas pa tentes d e la lesión hepática, como la elevación
de las transaminasas, y las características histológicas de la
hepatitis ya expuestas. La HGNAse asocia de forma repetida
a la res istencia a la insulina y al síndro me metabólico
(v. capítulo 8). Otras anomalías asociadas con frecuencia son
las siguientes:
Diabetes de tipo 2 (o antecedente familiar del trastorno).
• Obesidad, obesidad de predominio cenh·al (índice de masa
corporal > 30 kg/ m 2 en blancos y> 25 kg/ m2 en asiáticos).
·i •
¡¡;
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• Dislipidemia (hiperh·igliceridemia, reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta, aumento del colesterol
de lipoproteínas de densidad baja).
• Hipertensión.
Patogenia
El acontecimiento iniciador clave en la HGNA parece ser la
aparición de la obesidad y d e la resistencia a la insulina, esta
última dentro del tejido adiposo y d el hígado. Estos factores
se combinan para aumentar la movilización de los ácidos
grasos libres del tejido adiposo, que son captados por los
hepatocitos, y estimular la síntesis de ácidos grasos dentro de los hepatocitos. Se estima q ue más de la mitad de los
lípidos encontrados en los hepatocitos en la HGNA derivan
del tejido adiposo, y el resto de la síntesis de novo realizada
en las células hepáticas. Precisamente se d esconoce cómo la
acumulación de lípidos en los hepatocitos predispone al desarrollo de la EHNA, y podrían intervenir varios mecanismos
interrelacionados. Los lípidos intrahepáticos excesivos y
sus intermediarios metabólicos potencian la resistencia a la insulina en el hígado y sensibilizan a los hepatocitos a los efectos
tóxicos d e las citocinas inflamatorias, que se producen en
cantidades aumentadas en el marco del síndrome metabólico.
Además, los hepatocitos en los pacientes con EHNA muestran
signos de activación del inflamasoma, posiblemente debido
a los efectos directos o indirectos de lípidos particulares, lo
que lleva a la liberación local de la citocina proinflamatoria
IL-1. Otros productos del metabolismo lipídico parecen ser
directamente tóxicos para los hepatocitos; entre los mecanismos propuestos están la producción de especies reactivas
del oxígeno, la inducción d e esh·és en el RE y la interrupción
de la función m itocondrial. La lesión hepática resultado de
estas diversas lesiones produce una activación de la célula
estrellada, el depósito d e colágeno y la fibrosis hepática, que,
junto con la lesión continua d el hepatocito, conduce a una
EHNA completa.
Características clínicas
La HGNA es la causa más frecuente de elevación accidental
de las transaminasas séricas. La mayoría de los sujetos con
esteatosis son asintomáticos; los pacientes con una esteatohepatitis activa o fibrosis también pueden estar asintomáticos,
pero algunos pued en sentir astenia, malestar general, molestias en el hipocondrio derecho o síntomas más graves d e
enfermedad hepática crónica. La biopsia hepática es necesaria para identificar la EHNAy d istinguirla de una HGNA n o
complicada. Afortunadamen te, la frecuencia d e progresión
d e la esteatosis a la esteatohepatitis activa y d espués de la
esteatohepatitis activa a la cirrosis es baja (fig. 16.19). No
obstante, la HGNA se considera un factor contribuyen sign ificativo a la patogenia de la cirrosis «criptógena». Como
comparten factores de riesgo com unes, la incidencia d e
enfermedad arterial coronaria está también aumentada en
los pacientes con HGNA.
El tratamiento actual se dirige a reducir la obesidad y revertü- la resistencia a la insulina. Las modificaciones del estilo de
vida que llevan a la pérdida de peso (dieta y ejercicio) parecen
la forma más eficaz de tratamiento.
La HGNA pediátrica se está convirtiendo en un problema
creciente a medida que la obesidad y el síndrome metabólico
adquieren proporciones epidémicas. En los niños, la aparición
de las lesiones histológicas es algo diferente, ya que la inflamación y la cicatrización tienden a ser más prominentes en los
espacios porta y las regiones periportales, y predominan
los infiltrados mononucleares sobre los neuh·ófilos.
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CAP Í TU L O 16 Hígado y vesícula biliar
Hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA)
>80%
Esteatohepatitls no alcohólica (EHNA)
1. Progresión a cirrosis nula
o mínima
2. No aumenta el riesgo
de muerte en comparación
con la población general
- 11%en 15aííos,
pero con notable variabilidad
Cirrosis por EHNA
- 31 % en 8 aííos
- 7% en 6,5 años
CHC
~------------------
Figura 16. t 9 Evolución natural de la hepatopatía grasa no alcohó lica. La hepatopatia grasa aislada muestra un mínimo riesgo de progresió n a la cirrosis o de
aumento de la mortalidad, mientras que la esteatohepatitis no alcohólíca muestra una mayor mortalidad así como un mayor riesgo de cirrosis y carcinoma
hepatocelular (CHC). DM, diabetes mellitus.
•
RES UMEN
=i#Mi•1M•@.ffi.t+iit•t4u\•#t•'4@• La hepatopatfa grasa no alcohól ica (HGNA) se asocia al
síndrome metabólico, la obesidad, la diabetes de t ipo 2 y la dislipidemia y/o hiper tensión.
• La HGNA puede mostrar t odos los cambios asociados a la
hepatopatla alcohólica: esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y cirrosis, aunque las car acterísticas de la
esteatohepatitis (como el abombamiento del hepatocito, los
cuerpos de Maliory-Denk y la infiltración neutrófila) son a
menudo menos prominentes que en la lesión relacionada con
el alcohol.
• Cada vez se detecta más la HGNA desde que la epidemia de
la obesidad se ha extendido a los grupos de edad pediátricos,
aunque su patrón histológico difiere algo de los que se ven en
los adultos.
HEPATOPATfAS METABÓLICAS
HEREDITARIAS
Aunque hay muchas hepatopatías metabólicas hereditarias,
solo se exponen aquí algunas entidades relativamente frecuentes y con interés patógeno: la hemocromatosis hereditaria, la enfermedad de Wilson y la deficiencia de cx1-antitripsina
(cx1AT).
Hemocromatosis
La hemocromatosis se debe a una absorción excesiva de
hierro, que se deposita sobre todo en órganos parenquimatosos como el hígado y el páncreas, así como en el corazón,
las articulaciones y los órganos endocrinos. Se debe sobre
todo a un tras torno hereditario, la hemocromatosis hereditaria. Cuando se acumula hierro como consecuencia de la
adminish·ación parentera1 de hierro, habitualmente en forma
de transfusiones, se llama hemocromatosis adquirida. La sobrecru·ga secundaria de hierro también puede complicar enfermedades que se asocian a una eritropoyesis ineficaz persistente,
en particular la talasemia y los síndromes mielodisplásicos
(v. capítulo 12).
Como se expuso en el capítulo 12, la reserva total corporal
de hierro es de 2 a 6 gen los adultos normales; alrededor de
0,5 g se almacenan en los hepatocitos. En la hemocromatosis
grave, el hierro total puede superar los 50 g, un tercio de los
cuales se acumula en el hígado. Los casos completamente
desarrollados muestrru1: 1) cirrosis micronodulru·; 2) diabetes
mellitus (hasta el 80% de los pacientes), y 3) pigmentación
anómala de la piel (hasta el 80% de los pacientes).
Patogenia
Como no hay una excreción regulada del hierro corporal,
el contenido corporal total de hierro está muy regulado por
la absorción intestinal. Como se expuso en el capítulo 12, la
hep cidina es una hormona pept!dica circulante que actúa
como un inhibidor clave de la captación intestinal de hierro.
Se han descrito diversas mutaciones en varios genes en la
hemocromatosis hereditaria, todos los cuales reducen las
concentraciones de hepcidina o disminuyen su función.
Cualquiera que sea el defecto subyacente, el resultado neto es
un incremento de la absorción intestinal del hierro de la dieta,
lo que conduce a la acumulación de 0,5 a 1 g de hierro an uales.
El gen m utado con mayor frecuencia en los pacientes con
hemocroma tosis hereditaria es HFE, q ue se localiza en el
cromosoma 6 cerca del grupo génico HLA. HFE codifica una
molécula similar a la clase I del HLA que regula la síntesis de
hepcidina en los hepatocitos. La mutación más frecuente de
HFE es una sustitución de tirosina por cisteína en el aminoácido 282 (C282Y). Esta mutación, que inactiva la proteína HFE,
está presente en alrededor del 70% de los pacientes diagnosticados de hemocromatosis hereditru·ia y es más frecuente en las
poblaciones europeas. Oh·as diversas mutaciones pueden dru·
lugar también a la hemocromatosis, como otras mutaciones en
H FE así como mutaciones en el receptor pru·a Ja tra nsferrina 2
ERRNVPHGLFRVRUJ
Hepatopatías metabólicas hereditarias
y en la propia hepcidina. El trastorno clínico asociado es más
leve en algunas de estas mutaciones alternativas y más grave
en otras, a veces manifestándose en adultos jóvenes o incluso
durante la infancia.
Cualquiera que sea la causa subyacente, el comienzo de la
e1úermedad suele darse después de acumularse 20 g de hierro
almacenado. El exceso de hierro parece ser tóxico directamente para los tejidos del huésped. Los mecanismos de la lesión
hepática son los sig uientes:
• Peroxidación lipídica a través de reacciones con radicales
libres catalizadas por el hierro.
Estimulación de la formación de colágeno mediante la
activación de las células estrelladas hepáticas.
• Cambio del ADN por especies reactivas del oxígeno, lo que
lleva a una lesión mortal o a la predisposición al CHC.
Los efectos perjudiciales del hierro sobre las células que no
mueren son reversibles, y la retirada del exceso de hierro con
tratamiento promueve la recuperación de la fw1ción tisular.
Prusia, el hierro hepatocelular aparece azul. La arquitectura parenquimatosa es
normal en este estadio de la enfermedad, incluso con tanto hierro abundante.
MORFOLOG(A
e
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~
~
"'
Figura 16.20 Hemocromatosis hereditaria. En esta sección teñida con azul de
Los cambios morfológicos en la hemocromatosis grave se caracterizan principalmente por: 1) depósito tisular de hemosiderina
en los siguientes órganos (en orden descendente de gravedad):
hígado, páncreas, miocardio, glándula hipófisis,glándula suprarrenal,
glándulas tiroidea y paratiroideas, articulaciones y piel; 2) cirrosis,
y 3) fibrosis pancreática. En el hígado, el hierro se hace evidente
primero como gránulos de hemosiderina amarillo dorado en el
citoplasma de los hepatocitos periportales, que puede teñirse
por medios histoquímicos con azul de Prusia (fig. 16.20). Con
el aumento de la carga de hierro, hay un depósito progresivo en el
resto del lobulillo, el epitelio de las vías biliares y las células de
Kupffer. En este estadio, el hígado está habitualmente ligeramente
aumentado de tamaño y tiene un color marrón chocolate. Se
producen lentamente tabiques fibrosos que unen los espacios
porta entre sí y conducen finalmente a la cirrosis en un hígado
intensamente pigmentado (de marrón muy oscuro a negro).
El páncreas también se pigmenta, adquiere una fibrosis
intersticial difusa y puede mostrar una atrofia parenquimatosa. Se
encuentra hemosiderina en las células acinares y de los islotes y a
veces en el estroma fibroso intersticial. El corazón está a menudo
aumentado de tamaño, con gránulos de hemosiderina dentro de las
fibras miocárdicas. La pigmentación puede inducir un color marrón
llamativo en el miocardio. Puede aparecer una fibrosis intersticial
discreta. Aunque la pigmentación cutánea es en parte atribuible
al depósito de hemosiderina en los macrófagos y fibroblastos
dérmicos, la mayor parte de la coloración se debe a un aumento
de la producción epidérmica de melanina. La combinación de estos
pigmentos da a la piel un color grisáceo pizarra. Con el depósito
de hemosiderina en los recubrimientos sinoviales articulares
puede aparecer una sinovitis aguda. Hay un depósito excesivo de
pirofosfato de calcio, que daña el cartílago articular y produce a
veces una poliartritis incapacitante, denominada seudogota. Con el
comienzo de la cirrosis, los testículos pueden atrofiarse.
en la quinta y sexta décadas de la vida en los hombres y después en las mujeres. Con el cribado poblacional ha quedado
claro q ue el carácter homocigótico de la mutación más frecuente de HFE (C282Y) muestra una penetrancia variable; de
este modo, el desarrollo de la e1úermedad no es inevitable,
probablemente porque otros factores génicos y ambientales
ilúluyen en la velocidad de acumulación del hierro.
Las principales manifestaciones son la hepatomegalia, el
dolor abdominal, la pigmentación cutánea (en particular en
zonas expuestas al sol), la alteración en la homeostasis de la
glucosa o la diabetes mellitus franca debida a una desh·ucción
de islotes pancreáticos, la disfunción cardíaca (arritmias, miocardiopatía) y artritis atípica. En algunos pacientes, el síntoma
de presentación es el hipogonadismo (p. ej., amenorrea en
las mujeres, impotencia y pérdida de libido en los hombres).
Como se ha señalado, la enfermedad clínica es más frecuente
en los hombres y pocas veces se manifiesta antes de los 40 años
de edad. La muerte puede ser el resultado de la cirrosis o de
una cardiopatía. En aquellos con la enfermedad no h·atada,
el riesgo de CHC aumenta 200 veces, posiblemente debido
a la lesión hepática activa y a los efectos genotóxicos de los
oxidantes generados por el hierro en el hígado.
Afortunadamente, la hemocromatosis puede diagnosticarse
mucho antes de que se haya producido el daño tisular. Es importante el estudio de cribado de los familiares de los probandos.
Los heterocigóticos también acumulan un exceso de hierro,
pero no al nivel que produce un daño tisular significativo. En
la actualidad, la mayoría de los pacientes con hemocromatosis
son diagnosticados en la fase subclínica precirrótica debido a
las medidas sistemáticas del hierro sérico (como parte de oh·o
estudio diagnóstico). La flebotomía periódica induce una eliminación estable del exceso del hierro tisular~ y con este sencillo
h·atarniento la esperar12a de vida es normal.
·¡::
.~
Enfermedad de Wilson
Características clínicas
-~
o. Los síntomas suelen aparecer antes en los hombres que en las
~ mujeres dado que la hemorragia menstrual limita la acumula-
&
de hierro hasta la menopausia. Esto origina una relación
·! ción
hombre:mujer de sobrecarga clínicamente significativa de hierro aproximadamente de
a
En la forma más frecuente
- causada
por mutaciones en HFE, los síntomas suelen aparecer
u,
@
5:1
7:1.
La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación del gen ATP7B, lo que da
lugar a una excreción alterada de cobre en la bilis y a un
fallo en la incorporación del cobre en la ceruloplasmina.
Este trastorno se caracteriza por la acumulación de cantidades
tóxicas de cobre en muchos tejidos y órganos, principalmente
el hígado, el encéfalo y los ojos. Normalmente, el 40-60% del
ERRNVPHGLFRVRUJ
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C A P rTU LO 16 Hígado y vesícula biliar
cobre ingerido (2-5 mg/ día) se absorbe en el duodeno y la
porción proximal del intestino delgado, desde donde es transportado formando complejos con la albúmina y la histidina
hasta el hígado. Aquí, el cobre libre se disocia y es captado
por los hepatocitos, d onde el cobre se incorpora a enzimas y
globulina <Xi (apoceruloplasmina) para formar ceruloplasmina,
que se secreta en la sangre. La ceruloplasmina transporta el
90-95% del cobre plasmático. La ceruloplasmina circulante es
fu1almente desialilada, endocitada por el hígado y degradada
dentro de los lisosomas, después de lo cual el cobre liberado
se excreta en la bilis. Esta vía de degradación/ excreción es la
principal vía de eliminación del cobre.
El gen ATP7B, localizad o en el cromosoma 13, codifica
una ATPasa transmembrana transportadora del cobre que
se expresa en la membrana canalicular del hepatocito. La
abrumadora mayoría de pacientes con enfermedad de Wilson
está compuesta de heterocigóticos con diferentes mutaciones
con pérdida de función que afectan a los dos alelos ATP7B. La
frecuencia global de alelos mutados es 1:100, y la prevalencia
de la enfermedad es aproximadamente de 1:30.000 a 1:50.000.
La pérdida de función de la proteína ATP7B deteriora el transporte del cobre a la bilis y la incorporación del cobre a la
ceruloplasmina, que no se secreta en su forma apoceruloplasmina. Estas anomalías conducen a la acumulación de cobre en
el hígado y a un descenso de la ceruloplasmina plasmática. La
acumulación de cobre causa una lesión hepática por medio de
la producción de especies reactivas del oxígeno por la reacción
de Fenton (v. capítulo 3). Finalmente, el cobre no unido a
la ceruloplasmina se libera desde los hepatocitos dañados a la
circulación y provoca una hemólisis de los eritrocitos, lo que
permite el depósito del cobre en otros tejidos, como el encéfalo, las córneas, los riñones, los huesos, las articulaciones y las
glándulas para tiroideas. De forma concomitante, la excreción
urinaria de cobre aumenta de forma acentuada respecto a sus
valores minúsculos normales.
MORFOLOGIA
El hígado soporta a menudo el embate más fuerte de la lesión. Los
cambios hepáticos son variables, desde relativamente leves a masivos, y simulan otros muchos procesos morbosos. Puede haber un
cambio graso (esteatosis) de leve a moderado asociado a una
necrosis focal de hepatocitos. Una hepatitis fulminante aguda
puede imitar una hepatitis vírica aguda. La hepatitis crónica en
la enfermedad de Wilson exhibe una inflamación de moderada a
intensa y una necrosis de hepatocitos, áreas de cambios grasos
y características de la esteatohepatitis (abombamiento del hepatocito con cuerpos de Mallory-Denk prominentes). En los casos
avanzados, puede verse cirrosis. El depósito de cobre en los
hepatocitos puede demostrarse con tinciones especiales (tinción
de rodamina para el cobre, tinción de orceína para la proteína
asociada al cobre).
La lesión tóxica del encéfalo afecta sobre todo a los ganglios
basales. Casi todos los pacientes con afectación neurológica sufren
lesiones oculares llamadas anillos de Kayser-Fleischer, depósitos
de verdes a marrones de cobre en la membrana de Des<;emet en
el limbo de la córnea.
Características clínicas
La edad de comienzo y la presentación clínica de la e1ú ermedad de Wilson son sumamente variables. Los síntomas suelen
aparecer entre los 6 y los 40 años de edad. La enfermedad
hepática aguda o la crónica son presentaciones frecuentes.
Las m anifestaciones neuropsiquiátricas son las primeras
características en la mayor parte del resto de los casos y se
deben al depósito de cobre en los ganglios basales.
El diagnóstico de la enfermedad de Wilson se basa en las
bajas concentraciones séricas de ceruloplasmina, el incremento del contenido hepático de cobre (la prueba más sensible) y
el aumento de la excreción urinaria de cobre (la prueba más
específica). El contenido hepático de cobre mayor de 250 µg
por gramo de peso seco de hígado se considera diagnóstico,
pero solo tiene una sensibilidad del 80%. En aquellos con
concentraciones hepáticas menores, el diagnóstico depende
de otras anomalías, como el cobre urinario elevado, la ceruloplasmina sérica baja y la presencia de anillos de Kayser-Fleischer. Al contrario que la hemocromatosis hereditaria, donde
el número limitado de variantes génicas facilita el estudio
genético, el mayor número de mutaciones casuales enATP7B7
complica el uso de la secuenciación del ADN como prueba
diagnóstica. Las concentraciones séricas de cobre no tienen
ningún valor diagnóstico, ya que pueden ser bajas, normales
o altas dependiendo del estadio de la enfermedad hepática.
El reconocimiento temprano y el tratamiento quelante
prolongado del cobre (con D-penicilamina o trientina) o el
tratamiento a base de cinc (qué inhibe la captación de cobre
en el intestino) han alterado de forma llamativa el curso negativo progresivo habitual. Los sujetos con hepatitis o cirrosis
avanzada necesitan un trasplante hepático, que puede ser
curativo.
Deficiencia de a 1-antitripsina
La deficiencia de u;.-antitripsina es un trastorno autosómico
recesivo caracterizado por concentraciones muy bajas de
<1¡-antitripsina (a,AT) circulante que se debe a mutaciones
que provocan un plegado inadecuado de la a,AT. La principal función de la a 1AT es inhibir las proteasas, en particular
la elastasa del neutrófilo, la catepsina G y la proteinasa 3,
que se liberan de los neutrófilos en las zonas inflamadas. La
deficiencia de a,AT conduce al desarrollo del e1úisema pulmonar debido a que no se inhibe la activida!=l destructiva de
las proteasas (v. capítulo 13). También causa una hepatopatía
como consecuencia de la acumulación hepatocelular de la
proteína a,AT mal plegada.
La a 1AT es una glucoproteína pequeña de 394 anlinoácidos
que sintetizan sobre todo los hepatocitos. El gen, localizado
en el cromosoma 14, es muy polimorfo. Se han identificado al
menos 75 variantes de a, AT, denominadas por orden-alfabético en función de s u migración relativa en un gel isoeléch·ico.
La notación general es «Pi» por «inhibidor de proteasa» y una
leh·a alfabética por la posición en el gel; dos letras denotan el
genotipo de los dos alelos. El genotipo más frecuente es PiMM,
que ocurre en el 90% de los sujetos (el «tipo salvaje»).
La mutación con relevancia clínica más frecuente es PiZ;
los homocigóticos PiZZ tienen concentraciones circulantes
de <1¡AT que son solo del 10% de lo normal. Estos sujetos
tienen un alto riesgo de sufrir la enfermedad clínica. Las
variantes alélicas son codominantes y, en consecuencia, los
heterocigóticos PiMZ tienen concentraciones plasmáticas
intermedias de a,AT. Entre los sujetos de origen europeo
septenh'ional, el estado alélico PiZZ afecta a 1 de cada 1.800
nacidos vivos. Debido a la presentación temprana de la enfermedad hepática, la deficiencia de a 1 AT es el trastorno hepático
génico más diagnosticado en los lactantes y niños.
Patogenia
El polipéptido PiZ tiende a plegarse mal y a agregarse
debido a una sola sustitución de lisina por glutamina en
ERRNVPHGLFRVRUJ
Síndromes colestásicos
las proteasas derivadas del neutrófilo destruye las fibras
el aminoácido 342 (E342K). Esto crea a su vez estrés en el
elásticas de las p aredes alveolares, lo que lleva al enfisema
retículo endoplásmico y desencadena la respuesta a la pro(v. capítulo 13).
teína mal plegada, lo que lleva finalmente a la apoptosis.
Merece la pena subrayar que la lesión hepática se debe a la
proteína mal plegada, mientras que la lesi6n p ulmonar que
RESUMEN
lleva al enfisema se debe a la pérdida de función de la a 1AT .
y a una excesiva actividad de proteasa. Aunque todos los
sujetos con el genotipo PiZZ acumulan <l1AT-Z en el retículo
• La hemocromatosis suele deberse a mutaciones en e l gen HFE
endoplásmico de los hepatocitos, solo el 10-15% sufren una
y, menos frecuentemente, a mutaciones en otros genes, todos
hepatopatía clínica franca; de este modo, otros factores génicos
los cuales dan lugar a una reducción de las concentraciones y
o ambientales deben intervenir también en la aparición de la
la función de la hepcidina y a un aumento de la captación inteshepatopatía.
ii#ii•1Mi&i-iliiM:t•11ti+i-i=iirii•1•MriM~
La deficiencia de a.1-antitripsina se caracteriza por la presencia de
inclusiones globulares citoplásmicas de redondas a ovales en
los hepatocitos que se tiñen fuertemente con ácido peryódico
de Schiff (PAS) y son resistentes a la diastasa (fig. 16.21 ). Los
hepatocitos periportales son los más afectados en las formas
temprana y leve de la enfermedad, y los hepatocitos lobulillares
centrales se afectan más tarde o en la enfermedad más grave.
Otras características anatomopatológicas varían, desde la hepatitis
a la fibrosis y la cirrosis florida.
Características clínicas
La hepa titis neonatal con ictericia colestásica aparece en el
10-20% de los recién nacidos con deficiencia de a.1AT. En la
adolescencia, los síntomas de presentación pueden relacionarse con la hepatitis o la cirrosis. Los ataques de hepatitis
pueden desaparecer con una aparente recuperación completa, o pueden hacerse crónicos y llevar progresivamente
a la cirrosis . De manera a lterna tiva, la enfermeda d puede per manecer silente hasta que la cirrosis aparece en la
mediana edad o al final de la vida ad ulta. El CHC aparece
en el 2-3% de los ad ultos PiZZ, habitualmente en el marco
de la cirrosis. El tratamiento definitivo de la enfermedad
hepática grave es el trasplante hepá tico. En los pacientes
con enfermed ad pulmonar, evitar el cons umo de tabaco
es crucial porque este d a lugar a la acumulación d e neutrófilos y a la liberación de elastasa en el p ulmón que no es
inactivada debido a la falta de a 1AT. La acción sin freno de
tinal de hierro. Se caracteriza por la acumulación de hierro en
el hígado, el páncreas y otros tejidos.
La enfermedad de Wilson se debe a mutaciones con pérdida
de función en e l transportador de iones metálicos ATP7B, lo
que da lugar a la acumulación de cobre en e l hígado, e l encéfalo
(en particular en los ganglios basales) y los ojos (anillos de
Kayser-Fleischer).
Los efectos de la enfe rmedad de Wilson sobre el hígado son
variados, con cambios que van desde la necrosis hepática masiva aguda hasta la hepatopatía grasa, la hepatitis crónica y la
cirrosis.
• La deficiencia de a,AT es una enfermedad en la que las mutaciones en a 1AT conducen a su plegado inadecuado, lo que provoca
efectos tóxicos sobre el hígado y una deficiencia funcional de
a 1AT en el plasma. Esta deficiencia sitúa a los sujetos afectados
en un alto riesgo de sufrir enfisema, en particular a los fumadores, debido a los efectos sin oposición de las proteasas liberadas
por los neutrófilos.
SiNDROMES COLESTÁSICOS
La bilis hepática tiene dos fw1ciones principales: 1) la emulsificación de las grasas de la dieta presentes en la luz intestinal por medio de la acción detergente de las sales biliares,
y 2) la eliminación de la bilirrubina, el exceso de colesterol,
los xenobióticos y otros productos de desecho que no son
s uficientemente hidrosolubles para excretarse en la orina.
Los procesos que interfieren en la excreción de bilis llevan a
la ictericia cutánea y esclerótica, debido a la retención de bilirrubina, y a la co/estasis (lo que se expone más adelante).
La ictericia puede aparecer en los marcos de una mayor
producción de bilirrubina (p. ej., hemólisis extravascular),
una disfunción de los hepatocitos {p. ej., hepatitis) o una
obstrucción del flujo de la bilis (p. ej., un cálculo biliar
atrapado), cualquiera de los cuales puede alterar el equilibrio entre la producción de bilirrubina y su eliminación
(tabla 16.4). El metabolismo de la bilirrubina por el hígado se
produce en cuatro pasos: captación de la cii-culación, almacenamiento intracelula1~ conjugación con ácido glucurónico y
excreción biliai-. Se expondrán a continuación .
Bilirrubina y formación de bilis
La bilirrubina es el producto final de la degradación del hemo
Figura 16.21 Deficiencia de <X 1-antitripsina. La tinción con ácido peryódico
de Schiff (PAS) tras la digestión con diastasa del hlgado pone de manifiesto
los gránulos citoplásmicos magenta característicos.
(fig. 16.22). Aproximadamente el 85% de la producción diaria
(0,2-0,3 g) deriva del catabolismo de los eritrocitos viejos realizado por los macrófagos esplénicos, hepáticos y medulares. El
resto deriva del recan1bio de hemo hepático o hemoproteínas
(p. ej., los citocromos P-450) y de la destrucción de los precursores de los eritrocitos en la médula ósea (v. capítulo 12).
Cualquiera que sea la fuente, la oxigenasa intracelular del
hemo se oxida a biliverdina (paso 1 en la figu ra 16.22), que es
ERRNVPHGLFRVRUJ
659
---660
C A P ÍT U L O 16 Hígado y vesícula biliar
Tabla 16.4 Principales causas de ictericia
Fisiopatología de la ictericia
Anemias hemollticas
Reabsorción de sangre de hemorragia interna (p. ej .. hemorragia
en tubo digestivo, hematomas)
Eritropoyesis ineficaz (p. ej.. anemia perniciosa, talasemia)
C
tacl6n hep6tlca re_d_u_c_ld_a_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___,
Interferencia de fármacos en los sistemas transportadores
de membrana
Alterac16n de la conJugacl6n de la blllnvb_ln_a_ _ _ __
Ictericia fisiológica del recién nacido
Enfermedad hepatocelular difusa (p. ej., hepatitis vírica o farmacológica,
cirrosis)
Disfunció n de la membrana canalicular inducida por fármacos
(p. e j., anticonceptivos orales, ciclosporina)
Daño hepatocelular o toxicidad (p. ej., hepatitis vírica o inducida
por fármacos, nutrición parenteral total, infección sistémica)
La bilirrubina no conjugada y la conjugada (glucurónidos de
bilirrubina) pueden acumularse de forma sistémica. Como se
expuso anteriormente, la bilirrubina no conjugada es prácticamente insoluble y se une fuertemente a la albúmina. Como
resultado de ello, no puede excretarse en la orina, incluso
cuando sus concentraciones sanguíneas son altas. Una cantidad muy pequeña de bilirrubina no conjugada está presente
normalmente en forma de anión libre en el plasma. Si las
concentraciones de bilirrubina no conjugada aumentan, esta
fracción no unida puede difundir hacia los tejidos, particularmente al encéfalo en los lactantes, y producir lesiones tóxicas.
La fracción plasmática no unida aumenta en la enfermedad
hemolítica grave o cuando fármacos que se unen a proteínas
desplazan a la bilinubina de la albúmina. Por ello, la enfermedad hemolitica del recién nacido (eritroblastosis fetal)
puede llevar a la acumulación de bilirrubina no conjugada
en el encéfalo, lo que causa una lesión neurológica grave,
denominada querníctero (v. capítulo 7). Por el contrario, la
Alteracl6n del flujo lntrahep6tlco o extrah 6t/co d""e--,,
1>1"11'-, - -..
Destrucción inflamatoria de las vías biliares intrahepáticas (p. ej., cirrosis
biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, e nfermedad del injerto
contra el huésped, trasplante hepático)
Cálculos biliares
Compresión externa (p. ej., carcinoma de páncreas)
reducida de inmediato a bilirrubina por la biliverdina reductasa. La bilirrubina así formada se libera y se une a la albúmina
sérica (paso 2), que es crucial, dado que la bilirrubina es prácticamente insoluble en soluciones acuosas a pH fisiológico
y tambié n tóxica para los tejidos. La albúmina transporta
la bilirrubina hasta el rugado, donde la bilirrubina es captada por los hepatocitos (paso 3) y conjugada con una o dos
moléculas de ácido glucurónico por la bilirrubina difosfato
de uridina (UDP) glucuroniltransferasa (UGTlAl, paso 4)
en el retículo endoplásmico. Los glucurónidos de bilirrubina a tóxicos e hidrosolubles son excretados entonces en
la bilis. La mayor parte de los glucurónidos de bilirrubina
son desconjugados en la luz intestinal por ~-glucuronidasas
bacterianas y degradados en urobilinógenos incoloros (paso 5).
Los urobilinógenos y el residuo del pigmento intacto son
excretados en gra n medida en las heces. Aproximadamente
el 20% de los urobilinógenos formados son reabsorbidos en el
íleon y el colon, vuelven al rugado y son vueltos a excretax en
la bilis. Una pequeña cantidad del urobilinógeno reabsorbido
se excreta en la orina.
Dos tercios de los materiales orgánicos que hay en la
bilis son sales biliares, que se forman por la conjugación de
los ácidos biliares con taurina o glicina. Los ácidos biliares, los
principales productos catabólicos del colesterol, son una
familia de esteroles hidrosolubles con cadenas laterales
carboxiladas. Los ácidos biliares primarios humanos son
el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. Los ácidos
biliares son detergentes muy eficaces. Su principal función
fisiológica es solubilizar los lípidos insolubles en agua secretados por los hepatocitos en la bilis, y además solubilizar
los üpidos de la dieta presentes en la luz intestinal. El 95% de los
ácidos biliares secretados, conjugados o no, son reabsorbidos
de la luz intestinal y recirculan hasta el hígado (circulación
enterohepática), lo que ayuda a mantener una gran reserva
endógena de ácidos biliares para propósitos digestivos y
excretorios.
Célula fagocítica mononuclear
Hemo
oxigenasa
Eritrocitos
senescentes
® COMPLEJO
0000
BILIRRUBINA-ALBÚMINA
Urobilinógeno
Figura 16.22 Metabolismo y eliminación de la bilirrubína.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Síndromes colestásicos
Figura 16.28 Estudios de imagen de un paciente con colangitis esclerosante
primaria. (A) Colangiograffa mediante resonancia magnética de las vías biliares
que muestra la dilatación focal de algunos conductos (áreas amplias brillantes) y
la estenosis de otros (adelgazamiento o ausencia). (8) Colangiografía retrógrada
endoscópica del mismo paciente que muestra características casi idénticas
a las de la imagen A. (Por cortesía del Dr. M. Edwyn Harrison, MD, Mayo C/inic,
Scottsdale,Arizona.)
Patogenia
Varias características de la CEP indican una lesión inmunitaria
de las vías biliares. Los linfocitos T en el estroma periductal,
.
la presencia de autoanticuerpos, la asociación al HLA-BS y
otros alelos del MHC y la asociación clínica a la colitis ulcerosa
apoyan un proceso inmunitario subyacente. Los familiares
de primer grado de los pacientes con CEP tienen un mayor
riesgo de sufrir la enfermedad, lo que indica que también
contribuyen factores genéticos.
En un modelo se ha propuesto que los linfocitos T activados en la mucosa dañada de los pacientes con colitis ulcerosa
migran al hígado, donde reconocen un antígeno con reactividad cruzada presente en la vía biliar e inician un asalto
autoirununitario de las vías biliares. Los perfiles de autoanticuerpos en la CEP no son tan característicos como en la CBP,
pero se encuentran anticuerpos atípicos perinucleares conh·a
el citoplasma del neutrófilo (pANCA) que reconocen una
proteína de la cubierta nuclear que se encuentra en hasta el
80% de los pacientes. Se desconoce la relación patógena entre
los pANCA y la CEP.
Características clínicas
Los pacientes pueden acudir a la consulta solo por una
elevación persistente de la fosfatasa alcalina en el suero,
particularmente en aquellos con colitis ulcerosa a los que se
realiza un cribado sistemático. También pueden producirse
astenia progresiva, prurito e ictericia. Los brotes agudos de
colangitis ascendente también pueden señalar la presencia o
progresión de la CEP. También se ven la pancreatitis crónica y
la colecistitis crónica debidas a la afectación de los conductos
pancreáticos y de la vesícula biliar. En algunos pacientes, la
colangitis esclerosan te se asocia a una pancreatitis autoinmunitaria. En tales casos, la CEP puede ser una manifestación de
la enfermedad crónica relacionada con la IgG4 (v. capítulo 5).
La CEP sigue un curso prolongado de 5 a 17 años, y los
pacientes muy afectados tienen sintomas típicos de hepatopatía colestásica crónica, incluida la esteatorrea. Al contrario que
para la CBP, no hay ningún tratamiento médico satisfactorio.
Se han ensayado varios fármacos irununodepresores, pero
ninguno ha modificado el curso de la enfermedad. Se utiliza
la dilatación endoscópica con esfinterotomia o colocación de
endoprótesis para aliviar la obstrucción. El trasplante hepático es el único tratamiento definitivo en los sujetos con una
hepatopatía terminal.
RESUMEN
111•'4•1114i3•114it+iM3•#-
La colestasis ocurre con una alteración en la excreción de bilis,
lo que conduce a la ictericia y a la acumulación de pigmento
biliar en e l parénquima hepático. Entre sus causas están la obstrucción mecánica o inflamatoria, la destrucción de las vías
biliares o defectos metabólicos en la secreción de bilis por el
hepatocito.
• La obstrucción de vías biliares grandes se asocia con mayor
frecuencia a los cálculos biliares y a las neoplasias malignas que
afectan a la cabeza del páncreas. La obstrucción crónica puede
conducir a la cirrosis.
• La colestasis neonatal no es una entidad específica; se asocia
de forma variable a varias colangiopatías como la atresia biliar
y a varios trastornos q ue produce n una hiperbilirrubinemia
conjugada en e l recién nacido, lo que en conjunto se denomina
hepatitis neonatal.
• La colangitis biliar primaria es una e nfermedad autoinmunitaria con una destrucción progresiva, inflamatoria y a menudo
MORFOLOG[A
Los cambios morfológicos difieren entre los conductos grandes
(intrahepáticos y extrahepáticos) y los conductos intrahepáticos
más pequeños. La inflamación de los conductos grandes se
parece a la de la colitis ulcerosa, tomando la forma de neutrófilos
que infiltran el epitelio sobre un fondo inflamato rio crónico. Las
zonas inflamadas producen estenosis a medida que la cicatrización
estrecha la luz. Los conductos más pequeños, s in embargo,
tienen a menudo escasa inflamación y muestran una fibrosis
circunferencial e n «piel de cebolla» alrededo r de una luz
d uctal atrófica (fig. 16.29), que finalmente se o blitera dejando una
cicatriz en «lápida». Debido a que la probabilidad de tomar muestras de lesiones de conductos pequeños en una biopsia aleatoria
con aguja es peque ña, e l diagnóstico depe nde de las imágenes
radiológicas de los conductos extrahepáticos e intrahepáticos
grandes. A medida que la enfermedad progresa, e l hígado se hace
muy colestásico y culmina en la cirrosis. A menudo aparece una
neoplasia intraepitelial biliar en el marco de la inflamación crónica
y surge un colangiocarcinoma e n hasta el 7% de los pacientes,
habitualmente con un resultado mortal.
Figura 16.29 Colangitis esclerosante primaria. Un conducto biliar en degeneración está atrapado en una cicatriz concéntrica densa en «piel de cebolla».
ERRNVPHGLFRVRUJ
665
Síndromes colestásicos
bilirrubina conjugada es hidrosoluble, no tóxica y solo se une
de forma débil a la albúmina. Debido a su solubilidad y débil
asociación a la albúmina, el exceso de bilirrubina conjugada
en el plasma puede excretarse en la orina.
Las concentraciones séricas de bilirrubina en el adulto normal varían entre 0,3 y 1,2 m g/ di. La ictericia se hace evidente
cuando las concentraciones séricas de bilirrubina superan los
2 a 2,5 mg/ di; en la enfermedad grave, pueden verse valores
de hasta 30 a 40 mg/ di. Las causas de la hiperbilirrubinemia
conjugada y no conjugada difieren, y por ello es útil medir
ambas formas al evaluar al paciente con ictericia.
Defectos en el metabolismo hepatocelular
de la bilirrubina
Ictericia neonatal
Como la maquinaria hepática para conjugar y excretar la
bilirrubina no madura completamente hasta alrededor de las
2 semanas de edad, casi todos los recién nacidos presentan
una hiperbilirrubinemia no conjugada leve y transitoria, denominada ictericia neonatal o ictericia fisiológica del recién nacido.
Esta puede exacerbarse con la lactancia materna, debido a la
acción de las enzimas desconjugadoras de la bilirrubina que
hay en la leche materna. No obstante, la ictericia mantenida en
el recién nacido es anómala, y esto se expondrá más adelante
en el apartado «Colestasis neonatal».
Hiperbilirrubinemias hereditarias
La ictericia también puede deberse a errores innatos del metabolismo, como los siguientes:
• El síndrome de Gilbert es un trastorno hereditario frecuente
(7% de la población) que se manifiesta en forma de hiperbilirrubinemia no conjugada fluctuante de intensidad variable. La principal causa es una ligera reducción hepática de
las concenh·aciones de glucuronosiltransferasa atribuida a
una mutación del gen codificador, UGTlAl; los polimorfismos del gen podrían intervenir en la expresión variable de
este trastorno. El síndrome de Gilbert no se asocia a ninguna morbilidad. Por el contrario, la deficiencia acentuada de
glucuronosiltransferasa produce una e1úermedad inusual
llamada síndrome de Crigler-Najjar de tipo 1 que es mortal
en la fase de lactancia.
• El síndrome de Dubin-Johnson se debe a un defecto autosómico recesivo en la proteína transportadora responsable de la
excreción hepatocelular de los glucurónidos de bilirrubina
a través de la membrana canalicular. Los sujetos afectados
muestran una hiperbilirrubinemia conjugada. Aparte de
tener un hígado oscuro muy pigmentado (por los metabolitos polimerizados de la adrenalina, no de la bilirrubina)
y una hepatomegalia, los pacientes son normales.
Colestasis
La colestasis es un trastorno causado por la obstrucción
extrahepática o intrahepática de los conductos biliares o
por defectos en la secreción de bilis por el hepatocito. Los
pacientes pueden tener ictericia, prurito, xantomas cután eos
(acu mulación focal de colesterol) o síntomas relacionados
con una m alabsorción intestinal, incluidas deficiencias nutricionales de las vitaminas liposolubles A, Do K. Un hallazgo
de laboratorio característico es la elevación en el suero de la
fosfatasa alcalina y de la y-glutamiltranspeptidasa (GGT),
enzimas que están presentes en las membranas apicales de
los hepatocitos y de los colangiocitos.
MORFOLOGIA
Las características morfológicas de la colestasis dependen de
su gravedad, duración y causa subyacente. Las colestasis obstructivas y no obstructivas tienen en común la acumulación de
pigmento biliar dentro del parénquima hepático (fig. 16.23). Los
tapones alargados de color verde-marrón de bilis son visibles en
los canalículos biliares dilatados. La rotura de los canalículos lleva
a la extravasación de bilis, que es rápidamente fagocitada por las
células de Kupffer. También se acumulan gotículas de pigmento
biliar dentro de los hepatocitos, que pueden adquirir un aspecto
fino y espumoso denominado degeneración plumosa. También
pueden verse hepatocitos apoptósicos ocasionales.
Obstrucción de la vía biliar y colangitis ascendente
La causa más frecuente de obstrucción de la vía biliar en los
adultos es la colelitiasis extrahepática (cálculos biliares, lo
PARÉNQUIMA
Normal
Colestasis
Canalículos Hepatocitos
biliares
Figura 16.23 Colestasis. (A) Características morfológicas de la colestasis (derecha) y comparación con el hígado no rmal (izquierda). Los hepatocitos
colestásicos ( 1) están aumentados de tamaño y se acompañan de espacios canaliculares dilatados (2). Pueden verse células apoptósicas (3) y las células de
Kupffer (4) contienen con frecuencia pigmentos biliares regurgitados. (B) Colestasis que muestra la acumulación característica de pigmentos biliares en el
citoplasma.
ERRNVPHGLFRVRUJ
661
____..
662
CA P Í T U LO 16 Hígado y vesícula biliar
que se expone más adelante), seguida de las obstrucciones
malignas y las estenosis posquirúrgicas. Los trastornos obstructivos en los niños comprenden la atresia biliar, la fibrosis
q uística, los quis tes del colédoco (una anomalía quística
del árbol biliar extrahepótico) y los sínd romes en los q ue
hay insuficientes vías biliares jntrah epáticas (síndromes
con escasez de vías biliares). Las primeras características
morfológicas de la colestasis ya se han expuesto y son com pletam ente reversibles corrigiendo la obstrucción. La obstrucción prolongada puede llevar a la cirrosis biliat~ q ue se
expone más adelante.
La colangitis ascendente, la infección bacteriana secundaria del árbol biliar, p uede complicar la obstrucción d uctal.
Microorganismos en téricos como los co!iformes y los enterococos son culpables frecuentes. La colangitis suele presentarse
con fiebre, tiritona, dolor abdominal e ictericia. La forma más
grave de colangitis es la colangitis supurativa, en la que bilis
purulenta llena y distiende las vías biliares. Dado que tiende
a dominar la septicemia sobre la colestasis en este proceso
potencialmente grave, son imperativos una evaluación diagnóstica e intervención rápidas.
Dado que la obstrucción biliar extrahepática es con frecuencia adecuada para el tratamiento quirúrgico, es imperativo un diagnóstico correcto y temprano. Por el contrario, la
colestasis debida a enfermedades del árbol biliar intrah epático o a un fallo secretorio hepatocelular (lo que en conjunto se
denomina colestasis intrahepática) no obtiene ningún beneficio
de la cirugía (escasez de trasplantes), y el estado del paciente p ued e empeorar debid o a la intervención quirúrgica.
Por ello es importante establecer la base de la ictericia y
la colestasis.
MORFOLOGIA
La o bstrucció n biliar aguda, ya sea intrahepática o extrahe pática,
causa una distensió n de las vías biliares situadas po r detrás, que a
menudo se dilatan. Además, aparecen reacciones tubulares e n
la inte rfase portal-parenquimatosa junto co n edema estro ma! y
neutrófilos. La principal característica de la infección superpuesta
(cola ngitis ascendente) es la llegada de neutrófilos periductulares al epitelio y la luz de la vía biliar (fig. 16.24).
Si no se corrige, la inflamació n y las reacciones tubula res
resultado de la obstrucción biliar crónica inician una fibrosis pe ri portal, lo que fin a lme nte genera una cirrosis bilia r
secundaria u obstructiva (fig. 16.25). Las manife stacio nes
colestásicas en e l paré nquima pue de n se r prominentes. To man
la forma de una degeneració n plumosa e xtensa de los
he pat o citos periportales, un tipo de tumefacción citoplásmica asociado a me nudo a los cuerpos de Mallory-De nk e
infartos biliares causados por los efectos de tergentes de la
bilis extravasada.
Figura 16.24 Obstrucción aguda de conducto grande con colangitis ascendente. Superpuesto a las características de obstrucción ductal (edema, reacció n tubular), hay un infilt rado de neutrófilos que afecta al conducto biliar, la
principal característica de la colangitis ascendente.
La hepatitis neonatal no es una entidad específica ni tiene n ecesariamente una base inflamator ia. Es, en cambio,
una indicación para realizar un estudio diligen te en busca de hepatopatías reconocibles por tóxicos, metabólicas e
itúecciosas, ya q ue más del 85% de los casos tienen causas
iden tificables.
Es muy importante diferenciar la atresia biliar de la colestasis neonatal no obstructiva, dado que el tratamiento definitivo de la atresia biliar exige una intervención quir úrgica
(intervención de Kasai), mientras que la cirugía puede influir
de for ma negativa en un niño con otros trastornos. Afor tunadamente, la distinción puede hacerse apoyándose en los
datos clínicos en alrededor del 90% de los casos. En el 10%
de los casos, puede ser necesaria la biopsia hepática para
distinguir la hepatitis neonatal de una colangiopatía iden tificable. Los lactantes afectados tienen ictericia, la orina oscura,
heces claras o acólicas y hepatomegalia. Pueden identificarse
grados variables de disfunción sintética hepática, como la
hipoproh·ombinemia.
Colestasis neonatal
La hiperbilirrubinemia conjugada prolongada en el recién
nacido, denominada colestasis neonatal (a diferencia de la ictericia neonatal ya expuesta) afecta a aproximadamente 1 de
cada 2.500 nacidos vivos. Los principales trastornos causantes
son: 1) las colangiopatías, principalmente la atresia biliar (se
expone más adelante), y 2) varios h·astornos causantes de una
hiperbilirrubinemia conjugada en el recién nacido, lo que en
conjunto se denomina hepatitis neonatal.
Figura 16.25 Cirrosis secundaria a colangitis biliar primaria.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Síndromes colestásicos
se extiende también a las vías biliares intrahepáticas, lo que lleva
también a una destrucción progresiva del árbol biliar intrahepático.
Cuando no se detecta o corrige la atresia biliar, aparece la cirrosis
3-6 meses después del nacimiento.
Hay una considerable variabilidad en el patrón de la atresia biliar. Cuando la enfermedad se limita al colédoco o a las
vías biliares hepáticas derecha o izquierda con ramas intrahepáticas
permeables, puede cor regirse con una intervención quirúrgica
(intervención de Kasai). Lamentablemente, en el 90% de los
pacientes la obstrucción afecta además a las vlas biliares en o por
encima del hilio hepático. Estos casos no son corregibles, dado
que no hay vías biliares permeables a las que hacer la anastomosis
quirúrgica.
Figura 16.26 Hepatitis neo natal. Obsé rvense los hepatocitos gigantes
multinucleados.
MORFOLOGÍA
Las caracte ríst icas morfológicas de la hepatitis neonatal (fig. 16.26)
son la transformación llamativa en células gigantes de los hepatocitos, asociada a la desorganización lobulillar, la apoptosis focal de los
hepatocitos y la colestasis hepatocelular y canalicular prominente. En
algunos casos, este patró n parenquimatoso de la lesión se acompaña
también de una reacción tubular y de fibrosis en los espacios porta.
Características clínicas
Los lactantes con ah·esia biliar acuden con colestasis neonatal,
p ero exhiben un peso nor mal en el n acimiento y también
ganan peso después de forma normal. Hay un ligero predominio femenino. Al principio, las heces son normales, pero
se h acen acólicas a medida q ue progr esa la enfermeda d.
La colangitis ascendente y/o la progresión intrahepática de la
enfermedad pueden obs taculizar los intentos de resección
quirúrgica de la obstrucción y la derivación del árbol biliru·.
El trasplruüe de un hígado y sus vías biliares acompafí.antes
es la principal esperanza para salvru· a estos jóvenes pacientes.
Sin una intervención quirúrgica, la muerte suele prod ucirse
antes de cumplidos los 2 años.
Colangiopatías autoinmunitarias
Atresia biliar
La atresia biliar se define como una obstrucción completa
o parcial del árbol biliar extrahepático que ocurre en los
primeros 3 meses de vida. Subyace a aproximadamente una
tercera parte de los casos de colestasis neonatal y es la causa
aislada más frec uen te de muerte por hep atopatía al principio de la infan cia. Aproximadamente el 50-60% de los niños
remitidos para un trasplante hepático tienen una ah·esia biliar.
Las colangiopatías autoinmunitru·ias comprenden dos trastornos itununitru·ios diferentes que afectan a l~s vías biliru·es
in tr ahepáticas: la colan gitis biliar primaria y la colangitis
esclerosante primru·ia. Sus principales características se enumeran en la tabla 16.5.
Co/angitis biliar primaria
Patogenia
Se han determinado dos formas principales de atresia biliar;
esto se basa en el momento previsto de obliteración luminal.
• La forma fetal es responsable de hasta el 20% de los casos y se
asocia con frecuencia a oh·as anomalías congénitas que afectan a los órganos torácicos y abdominales, como la rotación
anómala de las vísceras abdominales, la vena cava inferior
interrumpida, la poliesplenia y las cardiopatías congénitas.
Mucho más frecuente es la forma perinatal de a tresia biliru~
en la que resulta dañad o un ár bol biliru· aparentem ente
bien desarrollado y se obsh·uye después del nacimiento.
La etiología de la ah·esia biliar perinatal es desconocida; la
infección vírica y las exposiciones a tóxicos se consideran
las sospechas principales.
La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad
autoinmunitaria cuya principal característica es la destrucción inflamatoria no s upurativa de las vías biliares
intrahepáticas de tamaño mediano y pequeño. No se afectan los conductos in trahep áticos gran des ni el árbol biliar
extrahepático. Antes a esta e1úermedad se la con ocía como
cirrosis biliru· primaria, pero la mayoría de los pacientes no
progresan hasta ese estadio, y ahora se prefiere el nombre de
colangitis biliru· primru·ia.
La CBP es sobre todo una enfermed ad de m ujeres de
mediana ed ad, con una relación mujer:hombre de 6:1. Su
incidencia máxima se da entre los 40 y los 50 años de edad.
. La erúerm edad es más frec uente en los países d el norte de
Europa (Inglaterra y Escocia) y en el norte de EE.UU. (Minnesota), don de la prevalencia es de hasta 400 por millón.
Los aumentos recientes de la incidencia y la p revalencia a
lo lru·go de grupos geográficos indican que son importan tes
factores ambientales y génicos en su patogenia. Los farniliru·es
de pacien tes con CBP tienen un mayor riesgo de sufrir la
enfermedad .
Las principales caracteristicas de la atresia biliar son la inflamación y la estenosis fibrosante de las vías biliares hepáticas
o de l colédoco ; en algunos sujetos, la inflamación periductular
Patogenia
Se cree que la CBP es una enfermedad autoirununitru·ia, pero,
como en oh·as e1úermedades autoinmunitru·ias, se desconocen los desencadenantes q ue inician la CBP. Los anticuerpos
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663
----664
C A P Í T U L O 16 Hígado y vesícula biliar
Tabla 16.5 Principales características de la colangitis biliar
primaria y de la colangitis esclerosante primaria
Colangitis biliar
primaria
Colangitis esclerosante
primaria
Edad
Mediana de edad
de SO años
Mediana de edad de 30 años
Sexo
90% mujeres
70% hombres
Curso clínico
Progresivo
Impredecible pero progresivo
Trastornos
asociados
Síndrome de Sjógren
(70%)
Enfermedad inflamatoria
intestinal (70%)
Enfermedad tiroidea
(20%)
Enfermedades fibrosantes
idiopáticas (fibrosis
retroperitoneal)
Parámetro
Serología
-Es-clero
-- - - - -Pancreatitis
- - (5 25%)
de r mi a (5%)
95% tienen AMA
0-5% tienen AMA (título bajo)
20% tienen ANA
6% tienen ANA
40% tienen ANCA
65% tienen ANCA
Radiología
N ormal
Estenosis y arrosariado
de vías biliares grandes;
brotes en conductos
más pequeños
Lesión en el
conducto
Lesiones floridas
en conductos
y pérdida solo
de conductos
pequeños
Destrucción inflamatoria de
conductos extrahepáticos
e intrahepáticos grandes;
obliteración fibrótica de
conductos intrahepáticos
medianos y pequeños
AMA, anticuerpos antimitocondriales;ANA, anticuerpos antinucleares;ANCA, anticuerpos
contra el citoplasma del neutrófilo.
antimitocondriales son la observación más característica en
la CBP. Los linfocitos T específicos frente a ciertas enzimas
mitocondriales son otra característica de la enfermedad, lo
que apoya la idea de que se trata de un proceso mediado por
el sistema inmunitario. Otras observaciones indicativas de una
inmunidad alterada son la expresión aberrante de moléculas
de la clase II del MHC en las células epiteliales de la vía biliar,
la acumulación de linfocitos T autorreactivos alrededor de las
vías biliares y la presencia frecuente de otros autoanticuerpos
frente a proteínas del poro nuclear y el centrómero y frente a
otros componentes celulares.
Las vías biliares interlobulillares son destruidas activamente por la inflamación linfoplasmocítica con o sin granulomas (la lesión dueto/ florida) (fig. 16.27). Algunas muestras
de biopsia, sin embargo, no tienen lesiones activas y solo muestran
la ausencia de vlas biliares en los espacios porta. La enfermedad
tiene una distribución muy parcheada; es frecuente ver un solo
conducto biliar sometido al ataque inmunitario en un nivel de la
muestra de biopsia, mientras que otros conductos cercanos no se
ven afectados. Siguen reacciones tubulares a esta lesión ductal,
y estas participan a su vez en el desarrollo de la fibrosis septal
portal-portal.
Sin tratamiento, la enfermedad sigue uno de dos cam inos
hasta la fase terminal. En e l primero, la vía más clásica, hay una
pérdida ductal cada vez más generalizada que conduce le ntamente a una cirrosis establecida y finalmente a una colestasis
profunda. Por otra parte, a lgunos pacientes sufren una hipertensión portal prominente en lugar de una colestasis acentuada.
Afortunadamente, ambos resultados a hora se ven en escasas
ocasiones.
Figura 16.27 Cirrosis biliar primaria. Un espacio porta está muy expandido
po r un infiltrado de linfoc itos y células plasmáticas. Obsérvese la reacción
granulomatosa en el conducto biliar que lo está destruyendo (la «lesió n
ductal florida»).
Características clínicas
La mayoría de los pacientes son diagnosticados mientras están
asintomáticos tras un estudio iniciado por la identificación
de una concentración sérica elevada de fosfatasa alcalina o
un prurito intenso. La hipercolesterolemia es frecuente. Hay
anticuerpos antimitocondriales en el 90-95% de los pacientes. Son muy característicos de la CBP, aunque pueden verse
otros autoanticuerpos en un pequeño número de los casos. La
enfermedad se confirma mediante una biopsia hepática, que se
considera diagnóstica si hay una lesión ductal florida. Cuando
aparecen los síntomas, su comienzo es lento, de modo que los
pacientes suelen quejarse de w1a astenia y prurito crecientes.
En los últimos años, el tratamiento temprano con ácido
ursodesoxicólico por vía oral ha mejorado de forma espectacular los resultados al reducir la progresión de la enfermedad. Su
mecanismo de acción sigue sin estar claro, pero probablemente se relacione con la capacidad del ursodesoxicolato de entrar
en la reserva de ácidos biliares y de alterar la composición
bioquímica de la bilis.
Con el tiempo, incluso con tratamiento, pueden surgir
características secundarias, como la hiperpigmentación cutánea, los xantelasmas, la esteatorrea y la osteomalacia relacionada con la mala absorción de vitamina D y/ o la osteoporosis.
Los sujetos con CBP pueden mostrar también manifestaciones
exh·ahepáticas de au toinmunidad, como el complejo de ojos
y boca secas (síndrome de Sjogren), la esclerosis sistémica,
la tiroiditis, la artritis reum atoide, el fenómeno de Raynaud
y la enfermedad celíaca. El trasplante hepático es el mejor
tratamien to para los sujetos con una hepatopatía avanzada.
Co/angitis esc/erosante primaria
La colangitis esclerosante primaria (CEP) se caracteriza por
inflamación y fibrosis obliterante de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas, lo que conduce a la dilatación de
los segmentos conservados. Las estenosis biliares irregulares
y las dilataciones causan el «arrosariado» característico del
árbol biliar intral1epático y exh·ahepático que se visualiza en las
imágenes radiológicas (fig. 16.28). La enfermedad inflamatoria
intestinal (v. capítulo 15), sobre todo la colitis ulcerosa, coexiste
en aproximadamente el 70% de los sujetos con CEP. Por el contrario, la prevalencia de CEP en sujetos con colitis ulcerosa es de
ah-ededor del 4 %. Como la enfermedad inflamatoria intestinal,
la CEP tiende a ocurrir enh·e la tercera y la quinta décadas de
la vida y tiene un predorninio masculino de 2:1 (v. tabla 16.5).
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____
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666
C A P ÍTU LO 16 Hígado y vesícula biliar
granulom atosa de las vías biliares intrahepáticas de medianas
a pequeñas. Suele ocurrir en mujeres de mediana edad y se
asocia a ant icuerpos antimitocondriales y a menudo a otras
enfer m edades autoinmunitarias, como el síndrome de Sjógren
y la t iroiditis de Hashimoto.
• La colangítis escle rosante primaria es una enfermedad
autoinmunitaria con una destrucción inflam atoria y esclerosante progresiva de las vías biliares int rahepát icas y extrahepáticas de todos los tamaños. El diagnóstico se hace mediante
pruebas de imagen radiológicas del árbol biliar. O curre m ás
a menudo en ho mbres jó venes y se asocia con fuerza a la
enfermedad inflamatoria intestinal, en part icular a la colit is
ulcerosa.
TRASTORNOS CIRCULATORIOS
Los trastornos circulatorios hepáticos p ueden agruparse en
función de si el trastorno conduce a an omalías en el flujo de
entrada, interno o de salida de la sangre (fig. 16.30).
Alteración del flujo sanguíneo hacia el hígado
Afectación de la arteria hepática
Los infartos hepáticos son inusuales, gracias al doble riego
sanguíneo que llega al hígado. No obstante, la trombosis o la
obstrucción de una rama intrahepática de la arteria hepática
por embolia (fig. 16.31), neoplasia o proceso inflamatorio
como el de la panar teritis nudosa (v. capítulo 10) puede producir un infarto, que puede ser pálido o hemorrágico si se
impregna con sangre procedente de la circulación portal. El
bloqueo de la arteria hepática principal puede no producir
necrosis isquémica en el órgano, en particular si el hígado
es por lo demás normal, ya que el flujo arterial retrógrado a
través de vasos accesorios y del aporte venoso portal suele ser
suficiente para dar apoyo al parénquima hepático.
PATOGENIA
MANIFESTACIONES
ALTE RACIÓN DEL FLUJO
DE ENTRADA
Obstrucción de vena porta
Trombosis intrahepática
o extrahepática
Varices esofágicas
Esplenomegalia
Congestión intestinal
---+
,,
~
,,
ALTERACIÓN DEL FLUJO
SANGUÍNEO
INTRAHEPÁTICO
Cirrosis
Oclusión de sinusoides
OBSTRUCCIÓN AL FLUJO
DE SALIDA DE LA VENA
HEPÁTICA
Trombosis de vena hepática
(síndrome de Budd-Chiari)
Síndrome obstructivo
sinusoidal
---+
__..
Ascitis (cirrosis)
Varices esofágicas
(cirrosis)
Hepatomegalia
Aumento de las
aminotransferasas
Ascitis
Hepatomegalia
Dolor abdominal
Aumento de las
aminotransferasas
Ictericia
r
Figura 16.30 Trastornos hepáticos circulatorios. Formas y manifestaciones
clínicas de la alteración del flujo sanguíneo hepático.
Figura 16.3 1 Infarto hepático. Hay un trombo alojado en una rama periférica
de la arteria hepática mecha) que comprime la vena porta adyacente; el tejido
hepático distal está pálido, con un borde hemorrágico.
Obstrucción y trombosis de la vena porta
El bloqueo de la porción extrahepática de la vena porta puede
causar solo síntomas vagos o ser un acontecimiento catastrófico y en potencia mortal; la mayoría de los casos se sitúan
en algún punto intermedio entre ambos. La enfermedad
oclusiva de la vena porta o de sus ramas principales produce habitualmente dolor abdominal y otras manifes taciones
de hipertensión portal, principalmente varices esofágicas
que tienden a la rotura. La ascitis no es frecuente (porque el
bloqueo es presinusoidal), pero, cuando está presente, es a
menudo masiva e intratable.
La obstrucción de la porción extrahepática de la vena
porta puede ser idiopática (aproximadamen te un tercio
de los casos) o surgir debido a varios trastornos. Algunos de
los marcos más frecuentes para el desarrollo de la obstrucción de la porción extrahepática de la vena porta son los
siguientes:
• Cirrosis, que se asocia a una trombosis de la vena porta en el
25% de los pacientes, algunos de los cuales tienen además
oh·os factores de riesgo.
• Estados de hipercoagulabilidad, como neoplasias mieloproliferativas como la policitemia vera (v. capítulo 12),
las trombofilias hereditarias como el factor V de Leiden
(v. capítulo 4) y varios trastornos q ue cursan con estados
de hipercoagulabilidad como la hemoglobin uria paroxística nocturna y el síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos.
• Procesos inflamatorios que afectan a la vena esplénica o a la
vena porta, como la pancrea titis y la septicemia in traabdominal.
• Traumatismos, quirúrgicos o de otro tipo.
La obstrucción de las ramas intrahepáticas de la vena porta
puede deberse a una h·ombosis aguda. La trombosis no produce infarto isquémico, sino que da lugar a una zona muy
bien delim itada de cambio de calor hacia el rojo azulado
llamada infarto de Zahn. No hay necrosis, solo una atrofia
hepatocelular acentuada y una congestión notable de los
sinusoides distendidos. La causa más frecuente de la obstrucción de una rama pequeña de la vena porta es la esquistosomiasis; los h uevos de los parásitos se alojan dentro de
las ramas más pequeñas de la vena porta y las obstruyen.
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Trastornos circulatorios
A los demás trastornos que producen este patrón de lesión
se les llama ahora en grupo venopatía portal obliterante, que se
presenta a menudo como una hipertensión portal no cirrótica.
Las causas de la venopatía portal obliterante no se conocen
bien. Se produce en la enfermedad por el VIH tratada y
sin tratar, y puede ser en algunos casos una complicación del
tratamiento antirretroviral.
A lteración del flujo sanguíneo que atraviesa
el hígado
La causa intrahepática más frecuente de obstrucción al flujo
sanguíneo es la cirrosis, como ya se comentó anteriormente.
Además, la oclusión física de los sinusoides se produce en
la anemia falciforme, la coagulación intravascu.lar diseminada,
la eclampsia y las metástasis intrasinusoidales de los tumores
sólidos. Si son acentuados y no se resuelven, todos estos trastornos pueden producir suficiente obstrucción al flujo sanguíneo como para causar una necrosis masiva de los hepatocitos
y un fallo hepático fulminante.
Obstrucción al flujo de salida venoso hepático
Trombosis de la vena hepática
Pueden producirse acontecimientos oclusivos en ramas de
la vena hepática de cualquier calibre. Si se producen en las
ramas intrahepáticas más pequeñas, producen un síndrome de
obstrucción sinusoidal (formalmente conocido como enfermedad
venooclusiva). Una causa inusual pero bien conocida de este
síndrome es el consumo de té jamaicano que contiene alcaloides de pirrolicidina, pero ahora se produce sobre todo después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
alógenas, habitualmente en las primeras 3 semanas, o en los
pacientes con. cáncer que reciben quimioterapia, en los que
tiene una mortalidad de hasta el 30%.
La obstrucción de dos o más venas hepáticas principales
produce un aumento de tamaño del hígado, dolor y ascitis, un trastorno conocido como síndrome de Budd-Chiari.
La obstrucción de una sola vena hepática principal por una
h·ombosis suele ser asintomática. El dafio hepático es la consecuencia de una mayor presión sanguínea intrahepática. La
trombosis de una vena hepática se asocia a los mismos estados
de hipercoagulabilidad que la h·ombosis de la vena porta así
como a cánceres intraabdominales, en particular al CHC.
Como es a menudo el caso en los afectados por varios trastornos trombóticos, el síndrome de Budd-Chiari se produce
a menudo en pacientes con varios factores de riesgo, como el
embarazo o el consumo de anticonceptivos orales combinados
con un trastorno trombófilo subyacente.
MORFOLOGÍA
En el síndrome de Budd-Chiari, el hígado está tumefacto y tiene un
color rojo púrpura con la cápsula tensa (fig. 16.32). Puede haber
zonas de colapso hemorrágico alternando con zonas de parénquima conservado o en regeneración, dependiendo de si se han obstruido venas hepáticas grandes o pequeñas. Microscópicamente,
el parénquima hepático afectado revela una congestión y necrosis
centrolobulillar acentuadas. Surge una fibrosis centrolobulillar en
los casos en que la trombosis se produce de manera más lenta.
Las venas principales pueden contener trombos oclusivos frescos
o, en los casos crónicos, trombos adherentes organizados.
Figura 16.3 2 Síndrome de Budd-Chiari. La trombosis de las venas hepáticas
principales ha causado una congestión hepática grave.
La mortalidad de la trombosis aguda no tratada de la vena
hepática es alta. El trastorno es inusual, y los tratamientos
son en gran medida empíricos. Incluyen la anticoagulación
para prevenir la propagación del h·ombo; la angioplastia para
restaurar la permeabilidad de las venas ocluidas; la trombólisis; y la creación de derivaciones portovenosas, usando
abordajes radiológicos invasores o cirugía, con el fin de
descomprimir el hígado. La forma crónica es mucho menos
mortal, y más de dos tercios de los pacientes siguen vivos
a los 5 años.
Congestión pasiva y necrosis centrolobulillar
Estas manifestacion es hepáticas de la afectación circulatoria sistémica -congestión pasiva y necrosis centrolobulillar- se consideran juntas porque representan un
espectro morfológico con tinuo. Ambos cambios se ven
con frecuencia en la necropsia, ya que hay un elemento de
fracaso circulatorio preterminal en casi todas las muertes
no traumáticas.
MORFOLOGÍA
La descompensación cardíaca derecha genera una congestión
pasiva del hígado. El hígado está ligeramente aumentado de tamaño,
tenso y cianótico, con bordes redondeados. Microscópicamente,
hay una congestión de los sinusoides centrolobulillares. Con
el tiempo, los hepatocitos centrolobulillares se hacen atróficos, lo
que da lugar a una gran atenuación de las placas celulares hepáticas.
La insuficiencia cardíaca izquierda o el shock pueden llevar a una
hipoperfusión e hipoxia hepáticas, lo que produce una necrosis
coagulativa isquémica de los hepatocitos en la región central del
lobulillo (necrosis centrolobulillar).
La combinación de la hipoperfusión y la congestión retrógrada actúan de forma sinérgica causando una necrosis hemorrágica centrolobulillar. El hígado adquiere un aspecto
moteado abigarrado reflejo de la hemorragia y la necrosis en
la región centrolobulillar (fig. 16.33A). Este hallazgo se conoce como hígado en nuez moscada debido a su parecido a
la superficie cortada de una nuez moscada. Suele haber una
delimitació n marcada entre las regiones periportales viables y
pericentrales necrosadas o atróficas que están impregnadas de
sangre (fig. 16.33B). En algunas ocasiones infrecuentes, con la
insuficiencia cardíaca congestiva grave crónica mantenida surge
una fibrosis centrolobulillar (esclerosis cardíaca) o incluso
una cirrosis.
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CAP ÍTULO 16 Hígado y vesícula biliar
realizados por otro motivo. Las masas hepáticas incluyen la
hiperplasia nodular y las verdaderas neoplasias.
Hiperplasia nodular focal
Los nódulos hepatocelulares hiperplásicos solitarios o múltiples que pueden surgir en el hígado no cirrótico se denominan hiperplasias nodulares focales. Estas lesiones surgen de
alteraciones locales en el flujo sanguíneo del parenquimatoso hepático, como las malformaciones arteriovenosas o la
obliteración inflamatoria o postraumática de las ramas de la
vena porta y el aumento compensatorio del flujo sanguíneo
arterial.
MORFOLOG(A
La hiperplasia nodular focal aparece como un nó dulo mal
encapsulado y bien delimitado que puede tener varios centímetros de diámetro (fig. 16.34A). Se presenta como una masa en un
hígado por lo demás normal, más frecuente en adultos jóvenes
o de mediana edad. Suele haber una cicatriz estrellada deprimida
Figura 16.33 Congestión pasiva aguda («hígado en nuez moscada»). (A) En
el corte del hlgado, en el que se ven vasos sanguíneos importantes, destaca el
aspecto rojizo moteado diverso que representa la congestión y la hemorragia
en las regiones centrolobulillares del parénquima. (B) En el examen microscópico, la región centrolobulillar muestra una sufusión de eritrocitos y no
es fácil ver los hepatocitos atrofiados. Los espacios porta y el parénquima
periportal están intactos.
'
RESUMEN
1&M1•'4it•H31AAif+11•1t i t • i -
• Los trastornos circulatorios del hígado pueden deberse a una
alteración del flujo sanguíneo de entrada, defectos en e l flujo
sanguíneo intrahepático y a una obstrucción del flujo sanguíneo
de salida.
• la obstrucción de la vena porta por una trombosis intrahepática
o extrahepática puede causar una hipertensión portal, varices
esofágicas y ascitis.
• La causa más frecuente de alteración del flujo sanguíneo intrahepático es la cirrosis.
• Las obstrucciones a la salida del flujo sanguíneo son la trombosis
de una vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) y el síndrome
de la obstrucción sinusoidal, antes conocida como enfermedad
venoocfusiva.
NÓDULOS Y TUMORES
Las masas hepáticas llaman la atención por varias razones.
Pueden generar plenitud y molestias epigástricas o detectarse mediante una exploración física o estudios radiológicos
Figura 16.34 Hiperplasia nodular foca l. (A) Muestra resecada que presenta
un contorno lobulado y una cicatriz estrellada central. (B) Microfotografla de
bajo aumento que muestra una cicatriz fibrosa ancha con e lementos
de arteria hepática y de conducto biliar, y una inflamación crónica dentro
del parénquima hepático que carece de la arquitectura normal debido a la
regeneración de los hepatocitos.
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Nódulos y tumores
central gris blanquecina de la que irradian tabiques fibrosos hacia
1 eriferia (fig. 16.34B).
ª pMicroscópicamente, la cicatriz central contiene vasos grandes
anómalos y reacciones tubulares a lo largo de los radios de la
cicatriz. Pro bablemente el iniciador es una lesión vascular, ya que
se cree que el parénquima mal perfundido se colapsa para producir
los tabiques, mientras que las regiones hiperperfundidas sufren una
hiperplasia. Las regiones hiperplásicas están compuestas de hepatocitos no rmales separados por placas sinusoidales engrosadas.
Neoplasias benignas
Los hemangiomas cavernosos son los tumores hepáticos
benignos más frecuentes (v. capítulo 10). El principal significado clínico de los hemangiomas cavernosos es que deben distinguirse por medios radiográficos o durante una operación
de los tumores metastásicos.
Adenomas hepatocelulares
Las neoplasias benignas que surgen de los hepatocitos
se llaman adenomas hepatocelulares (fig. 16.35). Pueden
detectarse accidentalmente como una masa hepática en las
pruebas de imagen abdominales o cuando producen síntomas.
El síntoma más frecuente es el dolor, que puede de berse a
la presión ejercida sobre la cápsula hepática por la masa en
expansión o la necrosis hemorrágica del tumor a medida que
supera a su riego sanguíneo. Los adenomas hepatocelulares se
rompen en ocasiones, un acontecimiento que puede provocar
una hemorragia intraabdominal peligrosa para la vida.
Los adenomas hepáticos pueden subclasificarse a nivel
molecular en tumores con riesgo bajo, intermedio y alto de
transformación maligna. La exposición a hormonas sexuales
(p. ej., anticonceptivos orales, esteroides anabólicos) aumenta
mucho la frecuencia de todos los tipos de adenoma hepático,
y el cese de la exposición a las hormonas sexuales lleva a
men udo, pero no siempre, a la regresión del tumor, Jo que
liga claramente las hormonas sexuales al crecimiento y la
supervivencia de las células tumorales en algunos casos.
Neoplasias malignas
~
Los tumores malignos que aparecen en el hígado p ueden ser
primarios o metastásicos. Estos últimos son con diferencia
los más frec uentes. Nuestra exposición aqui se centra en los
tumores· hepáticos primarios. La mayoría de los cánceres
hepáticos primarios Slll"gen de los hepatocitos y se denorninan
carcinoma hepatocelular (CHC). Son mucho menos frecuentes
los cánceres de la vía biliar, los colangiocarcinomas. Oh·os tipos
de cánceres hepáticos primarios, como el hepatoblastoma (un
tumor hepatocelular de la infancia) y el angiosarcoma, son
demasiado inusuales para merecer comentarios adicionales.
]
Carcinoma hepatocelular (CHC)
-~
~
-~
A nivel global, el CHC, también conocido erróneamente como
hepatoma, es responsable de aproximadamente el 5,4% de
todos los cánceres, pero su incidencia varía ampliamente en
diferentes partes del mundo. Más del 85% de los casos ocurren
en países con cifras elevadas de infección crónica por el VHB.
La incidencia de CHC es mayor en Asia (sudeste de China,
Corea, Taiwán) y África subsahariana, áreas en las que el VHB
se transmite de forma vertical y, como ya se ha dicho, el estado
de portador comienza en la lactancia. Además, muchas de
estas poblaciones están expuestas a la aflatoxina, que cuando
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Figura 16.35 Adenoma de células hepáticas. (A) Muestra resecada de masa
hepática. (B) Imagen microscópica que muestra cordones de hepatocitos,con
un aporte vascular arterial (flecha) y sin espacios porta.
se combina con la infección por el VHB aumenta el riesgo de
CHC de manera espectacular. La incidencia máxima de CHC
en estas zonas se sitúa entre los 20 y los 40 años de edad y,
en casi el 50% de los casos, el tumor aparece sin la cirrosis.
En los países occidenta les, la incidencia de CHC está
aumentando con rapidez, en gran medida debido a la mayor
prevalencia de hepatitis C. El núm ero de casos nuevos de
CHC se triplicó en EE. UU. en las últimas décadas, pero su
incidencia es aún 8-30 veces menor que en algunos países
asiáticos. Se espera que nuevos y eficaces tratamientos para la
infección por el virus de la hepatitis C moderen la ola creciente
de CHC en EE.UU. En las poblaciones occidentales, el CHC
pocas veces se manifiesta antes de los 60 años de edad, y en
casi el 90% de los casos la neoplasia maligna emerge después
de que se haya estabilizado la cirrosis. Hay un predominio
masculino pronunciado en todo el mundo, de alrededor de
3:1 en zonas de baja incidencia y de hasta 8:1 en las de elevada
incidencia.
Patogenia
Las enfermedades hepáticas crónicas son el marco más frecuente para la aparición del CHC. Aunque suele identificarse
en un trasfondo de cirrosis, esta no es necesaria para que sLUja
el tumor. En cambio, la progresión a la cirrosis y al cáncer
hepatocelular se producen en paralelo a lo largo de muchos
años o décadas.
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CA PÍT UL O 16 Hígado y vesícula biliar
Los factores subyacentes más importantes en la hepatocarcinogenia son las infecciones víricas (VHB, VHC) y las
lesiones tóxicas (aflatoxina, alcohol). De este modo, donde
el VHB y el VHC son endémicos hay una elevada incidencia
de CHC. La coinfección aumenta más el riesgo. La afia toxina
es una rnicotoxina producida por especies de Aspergillus que
contamina cultivos básicos en África y Asia. Hay metabolitos
de la afia toxina en la orina de los sujetos que consumen estos
alimentos, como son los aductos aflatoxina-albúmina en el
suero. Estos biomarcadores identifican poblaciones de riesgo
y han ayudado a confirmar la importancia de la aflatoxina en
la hepatocarcinogenia. Como ya se ha expuesto, la aflatoxina
sinergiza con el VHB (y quizás también con el VHC) en un
aumento mayor del riesgo.
Otros factores de riesgo del CHC comparten la capacidad
de causar w1a lesión hepática crónica asociada a varios grados
de inflamación. Estos factores son:
• Consumo de alcohol, que aumenta de forma sinérgica
el riesgo con el VHB, el VHC y posiblemente incluso con el
tabaquismo.
• Trastornos hereditarios, en particular la hemocromatosis
hereditaria y la deficiencia de a.1AT, y en menor grado la
enfermedad de Wilson.
• El síndrome metabólico y su obesidad, diabetes mellitus y
HGNA acompañantes, todos los cuales aumentan el riesgo
deCHC.
Como con todos los cánceres, el CHC lo inducen mutaciones adquiridas en oncogenes y genes supresores de tumores.
Ninguna secuencia única universal de alteraciones moleculares o génicas conduce a la aparición del CHC. Las mutaciones
con ganancia de función en la catenina ~ y las mutaciones con
pérdida de función en p53 son las dos mutaciones causantes
más frecuentes. Se identifican mutaciones en la catenina ~ en
hasta el 40% de los CHC. Estos tumores tienen más probabilidades de no relacionarse con el VHB y muestran inestabilidad
genórnica. Hay una inactivación de TP53 en hasta el 60% de
los CHC. Estos tumores se asocian con fuerza a la exposición
a la aflatoxina, que parece ser en muchos casos directamente
responsable de las mutaciones causales en TP53.
El CHC parece surgir a menudo de lesiones premalignas
precursoras (fig. 16.36). El adenoma hepático ya se ha comentado, y algunos de ellos portan mutaciones activadoras en la
catenina ~- La enfermedad hepática crónica se ha asociado a
displasias celulares llamadas cambio de célula grande y cambio de
célula pequeña. Estas pueden encontrarse en cualquier estadio
de la enfermedad hepática crónica, antes o después del desarrollo de la cirrosis, y sirven para indicar qué pacientes necesitan un estudio de vigilancia del cáncer más intensivo. Los
nódulos displásicos suelen encontrarse en la cirrosis, en pruebas
de imagen o en muestras extirpadas (incluidos explantes).
Los nódulos displásicos de grado bajo pueden s ufrir o no una
transformación a lesiones de grado superior, pero indican un
mayor riesgo de CHC. Los nódulos displásicos de grado alto son
probablemente los precursores más importantes del CHC en
la hepatitis vírica y en la hepatopatía alcohólica. Se encuentra
a menudo un CHC franco en los nódulos displásicos de grado
alto en muestras de biopsia o resecadas.
MORFOLOGiA
El CHC puede verse a simple vista como: 1) una masa unifocal (habitualmente grande) (fig. 16.37A); 2) nódulos multifocales ampliame nte distribuidos de tamaño variable, o
3) un cáncer infiltrante difuso, que penetra ampliamente y a
veces afecta a todo el hígado. En ocasiones, los CHC surgen dentro
de nódulos displásicos (v. fig. 16.36), superando finalmente a estas
lesiones precursoras. Las metástasis intrahepáticas por invasión
vascular o extensión directa son más probables una vez que los
tumores alcanzan un tamaño de 3 cm. Estas metástasis suelen
ser nódulos tumorales pequeños satélite alrededor de una masa
primaria grande. La invasión vascular también es la vía más probable de metástasis extrahepáticas, especialmente a través del sistema venoso hepático, habitualmente solo en los casos avanzados.
En ocasiones, masas largas serpiginosas de tumor invaden la vena
porta (causando una hipertensión portal) o la vena cava inferior;en
este último caso, el tumor puede extenderse hacia arriba hasta el
ventrículo derecho. Las metástasis linfáticas son menos frecuentes.
Los CHC van desde lesiones bien diferenciadas a muy anaplásicas. Los CHC bien diferenciados están compuestos de células
que parecen hepatocitos normales y crecen como trabéculas gruesas (reproduciendo las placas celulares hepáticas) o en patrones
seudoglandulares que reproducen canalículos biliares ectásicos
mal formados (fig. 16.37B).
Figura 16.36 (A) Cirrosis relacionada con la hepatitis C con un nódulo displásico grande característico (flechas). El crecimiento del nódulo dentro de
otro nódulo indica un cáncer en evolución. (B) Histológicamente, la región
situada dentro del cuadro la imagen A muestra un carcinoma hepatocelular bien diferenciado (lado derecho} y un subnódulo de carcinoma hepatocelular
moderadamente diferenciado en su interior (centro, izquierda). (Por cortesía del
Dr. Masamichi Kojiro, Kurume University, Kurume,Japan.)
Características clínicas
Las manifestaciones clínicas del CHC son variadas y en las
poblaciones occidentales están a menudo enmascaradas por
síntomas relacionados con cirrosis o hepatitis crónica subyacentes. En regiones con una elevada incidencia, como el África
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Nódulos y tumores
o metastatiza, principalmente en los pulmones. La muerte
suele deberse a: 1) caquexia; 2) hemorragia digestiva o por
varices esofágicas; 3) insuficiencia hepática con coma hepático,
o, pocas veces, 4) rotura del tumor con hemorragia mortal.
La supervivencia a los 5 años de los tumores gr andes es
mínima, y la mayoría de los pacientes mueren en los 2 años
siguientes al diagnóstico.
Con la puesta en marcha de las técnicas de cribado y los
avances en las pruebas de imagen, la detección de CH C
menores de 2 cm de diámetro ha aumentado en los países
qu e disponen de tales medios. Estos pequeños tumores
pueden extirparse con cirugía o eliminarse (p. ej., mediante
embolización, radiación de microondas o congelamiento) con
buenos resultados. Si aparecen CHC relativamente pequeños
en el marco de un estadio avanzado de e1úermedad hepática
crónica (cirrótico), el trasplante hepático es la mejor opción y
puede ser curativo. Para el control local de los tumores irresecables se utiliza la eliminación median te radiofrecuencia
y la quimioembolización. El inhibidor de cinasa sorafenib
puede prolongar la vida de los sujetos con un CHC en fase
avanzada.
Figura 16.37 Carcino ma hepatocelular. (A) Hlgado extraído en la necropsia
que muestra una neoplasia masiva unifocal que sustituye a casi todo el lóbulo
hepático derecho en un hlgado sin cirrosis. (B) Los he patocitos malignos
crecen en versiones distorsionadas de la arquitectura normal:grandes espacios
seudoacinares, canalículos biliares esencialme nte malformados y dilatados y
trabéculas de hepatocitos engrosadas.
h·opical donde la exposición a la aflatoxina es frecuente, los
pacientes no suelen tener antecedentes clínicos de hepatopatía
(aunque pueda detectarse una cirrosis en la necropsia). En
ambas poblaciones, la mayoría de los pacientes tienen un dolor
abdominal s uperior mal definido, malestar general, astenia,
pérdida de peso y a veces consciencia de una masa abdominal
o de plenitud abdominal. La ictericia, la fiebre y las.h emorragias digestivas o por varices esofágicas son inconstantes.
Los estudios de laboratorio pueden proporcionar pistas,
pero pocas veces son concluyentes. Se encuentran concen:C
h·aciones séricas elevadas de a-Jetoproteína en el 50% de los
~ sujetos con un CHC avanzado, pero esto no es un marcador
-~ sensible ni específico de cánceres premalignos ni bien diferen~ ciados en sus primeras fases. Son mejores pruebas para detectar tumores pequeños estudios de imagen, como la ecografía,
:¡¡ la tomografía computarizada y la resonancia magnética. La
·s. creciente arterialización durante el desarrollo y la progresión
e.. del CHC puede identificarse mediante pruebas de imagen, y
E
""º es tan característica que su detección puede ser diagnóstica,
lo que excluye la necesidad de hacer una biopsia tisular.
La evolución natural del CHC implica el aumento progresivo de la masa primaria hasta que altera la función hepática
-i
Co/angiocarcinoma
El colangiocarcinoma (CCA), el segundo tumor maligno primario más frecuente del hígado h·as el CHC, surge de las vías
biliares intrahepáticas y extrahepáticas. Es responsable del 3 %
de los cánceres digestivos en EE. UU., donde hay aproximadamente 2.000-3.000 casos nuevos anuales. Sin embargo, en
algunas regiones del sudeste de Asia como en el noreste de
Tailandia, Laos y Camboya, donde la i.níestación por duelas
hepáticas es endémica, el colangiocarcinoma es mucho más
frecuente, y se produce en cifras 30-40 veces mayores que en
áreas de Asia sin infestación por duelas hepáticas.
Todos los factores de riesgo del colangiocarcinoma causan
una inflamación crónica y w1a colestasis, que probablemente
promueven la aparición de mutaciones somáticas o alteraciones epigénicas en los colangiocitos. Entre los factores de
riesgo están la ilúestación por duelas hepáticas (en particular
especies de Opisthorchis y Clonorchis), la enfermedad i.Iúlamatoria crónica de las vías biliares grandes (como la colangitis
esclerosante primaria), la hepatolitiasis y la hepatopatía fibropoliquística. Como con el CHC, las cifras de colangiocarcinoma también están elevadas en los pacientes con hepatitis B
yCyHGNA.
Los colangiocarcinomas extrahepáticos son generalmente
lesiones pequeñas en el momento del diagnóstico, ya que obstruyen la vía biliar al principio de su evolució n. La mayo ría de
los tumores aparecen en forma de nódulos grises duros dentro de la pared del conducto biliar; algunos pueden infiltrar de
forma difusa, mientras que otros son papilares o polipoideos. Los
colangiocarcinomas intrahepáticos aparecen en hígados no
cirróticos (fig. 16.38A) y pueden seguir a lo largo del espacio
intrahepático del sistema portal o producir un único tumor
masivo.
Los colangiocarcinomas suelen ser adenocarcinomas productores de mucina. La mayoría están entre bien y moderadamente
diferenciados y crecen en forma de estruct uras glandulares/
t ubulares recubiertas de células epiteliales malignas (fig. 16.388).
Suelen inducir una desmoplasia acentuada. La invasión linfovascular y perineural es frecuente y lleva a menudo a metástasis
intrahepáticas y extrahepáticas extensas.
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672
CA P ÍTULO 16 Hígado y vesícula biliar
.
RESUMEN
1Elt•1
dti=iii+i18 • # • El hígado es el lugar más frecuent e de cánceres metastásicos
procedentes d e tumores primarios del colon, lo s pulmones
y las mamas.
• Los adenomas hepatoce lulare s son tumores benignos de
los hepatocitos. La mayoría pueden s ubclasificarse en función
de los cambios moleculares con grados variables de po tencial
maligno. Se asocian al consumo de ant iconceptivos o rales y
andrógenos.
Los dos principales tipos de tumo res malignos son los carcinomas hepatocelulares y los colangiocarclnomas; lo s C HC
son mucho más frecuentes.
El C HC es un t umor frecue nte en regiones de Asia y Áfri ca,
y su incidencia está aumentando e n EE. UU.
• Las principales causas del C HC son la hepatitis B y C, la cir rosis
alcohólica, la hemocromatosis y la exposició n a las aflatoxinas.
En la población o ccidental, en torno al 90% de los CHC surgen
en hígados cirróticos; en Asia, casi el SO% de los casos surgen en
hígados no cirróticos.
• La inflamación crónica y la regene ración celular asociadas a
la hepat itis vírica son facto res predisponentes del desarrollo
de los carcino mas.
• El C HC puede ser unifocal o multifocal, t iende a invadir los
vasos sanguíneos y reproduce la arquit ectura hepática normal
e n varios grados.
• El colangiocarcino ma es un tumor de las vías b iliares int rahe páticas o ext rahepáticas q ue es relativame nte fre cuente
e n zonas donde son endémicas las due las hepáticas, como
especies de Opisthorchis y Clonorchis.
Figura 16.38 Colangiocarcinoma. (A) Colangiocarcinoma multifocal en
el hígado de un paciente con infestación por la duela hepática C/onorchis
sinensis (duelas no visibles). (8) Glándulas invasoras malignas en un estroma
esclerótico reactivo. (A, por cortesía del Dr.Wilson M. S. Tsui, Caritas Medico/
Centre, Hong Kong.)
Vesícula biliar
COLELITIASIS (CÁLCULOS BILIARES)
Los cálculos biliares afectan al 10-20% de los adultos q ue
residen en países occidentales del hemisferio norte, al 20-40%
de los que viven en países latinoamericanos y solo al 3-4% de
los que viven en países asiáticos. En EE. UU., se diagnostican
en torno a un millón de casos nuevos de cálculos biliares al
año, y dos terceras partes de los sujetos afectados se someten
a una inter vención quirúrgica, lo que da lugar a la extracción
de ¡25 a 50 toneladas de cálculos anuales! Hay dos tipos principales de cálculos biliares: cálculos de colesterol, que contienen
colesterol monohidratado cristalino (80% de los cálculos en
los países occidentales), y cálculos de pigmento, hechos de sales
cálcicas de bilirrubina.
Patogenia
La formación de la bilis es la única vía significativa de elimina-
ción del exceso de colesterol del cuerpo, bien como colesterol
libre o como sales biliares. El colesterol se hace hidrosoluble
mediante su agregación con sales biliares y lecitinas. Cuando
las concentraciones de colesterol superan la capacidad solubilizadora de la bilis (supersaturación), el colesterol ya no p uede
permanecer dispersado y cristaliza fuera de la solución. La formación de cálculos de colesterol se ve potenciada por la hipomovilidad de la vesícula biliar (estasis), que promueve la nucleación,
y por la hipersecreción de moco, con el consiguiente atrapamiento
de los cristales, lo que potencia su agregación en cálculos.
Los cálculos de pigmento se forman cuan do la bilis contiene
una concenh·ación alta de bilirrubina sin conjugar en el árbol
biliar, como puede ocurrir en pacientes con una hemólisis
crónica exh·avascular o con ciertas infecciones de la vía biliar,
como la producida por duelas hepáticas. Los precipitados son
principalmente sales de bilirrubinato cálcico insolubles.
Prevalencia y factores de riesgo
Los principales factores de riesgo de los cálculos biliares se
enumeran en la tabla 16.6. En hasta el 80% de los sujetos con
cálculos biliares, los únicos factores de riesgo identificables
son la edad y el sexo. Exponemos algunos datos sobre estos
fac tores de riesgo:
• Edad y sexo. La prevalencia de cálculos biliares aumenta
a lo largo de la vida. En EE. UU., menos del 5-6% de la
población menor de 40 años de edad tienen cálculos, al
conh·ario que el 25-30% de los mayores de 80 años de edad .
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Colelitiasis (cálculos biliares)
Tabla 16.6 Factores de riesgo para la litiasis biliar
Cálculos de colesterol
Datos demográficos: europeos del norte. norteamericanos y sudamericanos,
nativos americanos, estadounidenses de origen mexicano
Edad avanzada
Hormonas sexuales femeninas
Sexo femenino
Anticonceptivos orales
Embarazo
Obesidad y resistencia a la insulina
Reducción rápida del peso
Estasis en vesícula biliar
Trastornos hereditarios del metabolismo de los ácidos biliares
Síndromes dislipidémicos
Cálculos de pigmento
Datos demográficos: asiáticos más que occidentales, rurales más que
urbanos
Hemólisis crónica (p. ej., anemia falciforme, esferocitosis hereditaria)
Infección biliar
Trastornos digestivos: enfermedad ileal (p. ej., enfermedad de Crohn),
resección o derivación ileal, fibrosis quística con insuficiencia pancreática
La prevalencia en las mujeres de todas las edades es en
torno a dos veces mayor que la de los hombres.
• Etnia y zona geográfica. La prevalencia de cálculos de colesterol se acerca al 50-75% en ciertas poblaciones de nativos
americanos (pima, hopi y navajo), mientras que los cálculos
de pigmento son inusuales. La elevada prevalencia en estas
poblaciones parece relacionada con la hipersecreci6n biliar
de colesterol.
• Herencia. Además de la etnia, un antecedente familiar positivo aumenta el riesgo, así como varios errores innatos del
metabolismo, como los asociados a una alteración en la
síntesis y secreción de bilis.
• Ambiente. Los estrógenos aumentan la captación y síntesis
hepática de colesterol, lo que lleva a una secreción biliar
excesiva de colesterol. Estos efectos explican el mayor riesgo de litiasis biliar con el uso de anticonceptivos orales y
con el embarazo. La obesidad, la pérdida de peso rápida
y el h·atamiento con el hipocolesterolémico clofibrato también se asocian fuertemente a una mayor secreción biliar
de colesterol y al riesgo de litiasis biliar.
• Trastornos adquiridos. Cualquier trastorno en el que se
reduzca la motilidad de la vesícula biliar predispone a los
cálculos biliares, como el embarazo, la pérdida de peso
rápida y la lesión de la médula espinal. En la mayoría de los
casos, sin embargo, hay una hipomotilidad de la vesícula
biliar sin ninguna causa obvia.
Los cálculos de colesterol surgen exclusivamente en la vesícula
biliar y consisten un 50-100% de colesterol. Los cálculos puros
de colesterol son amarillo claro; el aumento de las proporciones de
carbonato de calcio, fosfatos y bilirrubina impone un color de
blanco-grisáceo a negro (fig. 16.39). Son ovoides y duros; pueden
aparecer aislados, pero suele n ser varios, con superficies cortadas
debido a su aposición. La mayoría de los cálculos de colesterol
son radiotransparentes, aunque hasta el 20% pueden contener
suficiente carbonato de calcio como para ser radiopacos.
Los cálculos de pigmento pueden aparecer en cualquier
lugar en e l árbol biliar y se clasifican en cálculos negros y marrones. En general, los cálculos de pigmento negros se encue ntran
en la vesícula biliar estéril, mientras que los cálculos marrones
Figura 16.39 Cálculos biliares de colesterol. La pared de la vesícula biliar
está engrosada y fibrótica debido a la colecistitis crónica.
se encuentran en conductos intrahepáticos o extrahepáticos
infectados. Los cálculos contienen sales de calcio de bilirrubina no
conjugada y cantidades menores de otras sales de calcio, glucoproteínas de mucina y colesterol. Los cálculos negros suelen ser
pequeños, numerosos y frágiles al tacto (fig. 16.40). Los cálculos
marrones tienden a ser únicos y pocos y a tener una consistencia
blanda, grasa y parecida al jabón debido a la presencia de sales de
ácidos grasos liberados de las lecitinas biliares por las fosfolipasas
bacterianas. Debido a los carbonatos de calcio y los fosfatos,
el 50-75% de los cálculos negros son radiopacos. Los cálculos
marrones, que contienen jabones de calcio, son radiotransparentes.
Características clínicas
Los cálculos biliares pueden estar presentes durante décadas
sin causar síntomas, y el 70-80% de los sujetos con cálculos
biliares permanecen asintomáticos durante toda la vida. En
una minoría desafortunada, sin embargo, los síntomas son
llamativos. Suele haber dolor en el hipocondrio derecho o en
Figura 16.40 Cálculos biliares de pigmentos. Hay varios cálculos biliares
negros con las caras planas en la vesícula biliar, por lo demás normal, de
un paciente con una prótesis mitral mecánica, que produce una hemólisis
intravascular crónica.
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___...
._
674
CAPÍTULO 16 Hígado y vesícula biliar
el epigastrio, a menudo insoportable, que puede ser constante
o, con menor frecuencia, espasmódico. Este dolor «biliar» se
debe a la obstrucción de la vesícula biliar o del árbol biliar o
a la inflamación de la propia vesícula biliar. Las complicaciones más graves son el empiema, la perforación, las fistulas,
la inflamación del árbol biliar, la colestasis obstructiva y la
pancreatitis. Cuanto mayor es el cálculo, menos probable
es que entre en el cístico o en el colédoco y produzca una
obstrucción; por ello, los cálculos muy pequeños, o «gravilla», son peligrosos. En ocasiones, un cálculo grande puede
erosionar directamente un asa adyacente de intestino delgado,
generando una obstrucción intestinal (íleo biliar).
COLECISTITIS
La inflamación de la vesícula biliar puede ser aguda, crónica
o aguda superpuesta a una crónica, y casi siempre se asocia
a cálculos biliares. En EE.UU., la colecistitis es una de las
indicaciones más frecuentes de la cirugía abdominal. Su distribución epidemiológica va estrechamente paralela a la de
los cálculos biliares.
Colecistitis litiásica aguda
Colecistitis crónica
La colecistitis crónica puede ser una secuela de brotes repetidos de colecistitis aguda, pero en la mayoría de los casos
aparece sin ningún antecedente de crisis agudas. Como la
colecistitis aguda, casi siempre se asocia a los cálculos biliares.
Sin embargo, los cálculos biliares no parecen ser una parte
esencial del inicio de la inflamación ni del desarrollo del
dolor, porque la colecistitis alitiásica crónica causa síntomas
y alteraciones morfológicas similares a los de la forma litiásica.
En cambio, la supersaturación de bilis parece predisponer
a la inflamación crónica y, en la mayoría de los casos, a la
formación de los cálculos. Pueden cultivarse microorganismos, habitualmente E. coli y enterococos, a partir de la bilis en
alrededor de una tercera parte de los casos. Al contrarío que
la colecistitis aguda litiásica, no es necesaria la obsh·ucción
a la salida de la vesícula biliar por cálculos en la colecistitis
crónica. La mayoría de las vesículas biliares extirpadas en
operaciones programadas de cálculos biliares muesh·an características de la colecistitis crónica, lo que hace probable que
los síntomas biliares surjan después de una larga coexistencia
de cálculos biliares e inflamación de bajo grado.
MORFOLOGIA
La inflamación aguda de una vesícula biliar que contiene
cálculos se denomina colecistitis litiásica aguda y la precipita en el 90% de los casos una obstrucción del cuello de
la vesícula biliar o del conducto cístico. Es la complicación
importante más frecuente de los cálculos biliares y la indicación más frecuente para una colecistectomía urgente. Las
manifestaciones de la obstrucción pueden aparecer con una
notable rapidez y constituyen una urgencia quirúrgica. En
algunos casos, sin embargo, los síntomas pueden ser leves y
resolverse sin ninguna intervención.
La colecistitis litiásica aguda se debe a una irritación química e inflamación de la pared de la vesícula biliar debidas
a la obs trucción a la salida de la bilis. La lesión de la vesícula
biliar en el marco de una obstrucción biliar tiene varios orígenes: las fosfolipasas derivadas de la mucosa hidrolizan la
lecitina biliar en lisolecitina, que es tóxica para la mucosa;
la capa mucosa de glucoproteínas normalmente protectora
se rompe, exponiendo el epitelio de la mucosa a la acción
detergente de las sales biliares; las pros taglandinas liberadas
dentro de la pared de la vesícula biliar distendida potencian
la inflamación mucosa y parietal; y la dis tensión y mayor
presión intraluminal pueden reducir el flujo sanguíneo de la
mucosa. Todos estos efectos se producen sin ninguna infección
bacteriana, que puede superponerse más tarde.
Colecistitis alitiásica aguda
Enh·e el 5 y el 12% de las vesículas biliares extirpadas por una
colecistítis aguda no contienen cálculos biliares. La mayoría de
los casos se producen en pacientes con enfermedades graves.
Algunas de las lesiones predisponen tes más frecuentes son
las siguien tes:
• Operación quirúrgica importante.
• Trauma tismo grave (p. ej., por accidente en vehículo a
motor).
• Quemaduras graves.
• Septicemia.
Oh·os factores que contribuyen son la deshidratación, la
estasis en la vesícula biliar y el barro, la afectación vascular y
la contaminación bacteriana.
En la colecistitis aguda, la vesícula biliar sue le estar aumentada
de tamaño y tensa, y tiene un color violáceo rojo brillante o manchado, este último debido a las hemorragias subserosas. La serosa
está cubierta con frecuencia de un exudado fibrinoso o, en casos
graves, fibrinopurulento. En e l 90% de los casos hay cálculos, a
menudo o bstruyendo el cuello de la vesícula biliar o el conducto
cístico. La luz de la vesícula biliar está llena de una bilis nebulosa
o turbia que puede contener fibrina, sangre y pus. Cuando el
exudado contenido es sobre todo pus, e l trastorno se denomina
empiema de la vesícula biliar. En los casos leves, la pared de la
veslcula biliar está engrosada, edematosa e hiperémica. En los casos
más graves, la pared de la vesícula biliar es verdosa negruzca y está
necrosada, un trastorno llamado coleclstitis gangrenosa. En e l
estudio histológico, las reacciones inflamatorias no son d istintivas
y consisten en alguna combinación de los patrones habituales de
inflamación aguda (es decir, edema, infiltración leucocítica, congestión vascular, formación de abscesos, necrosis gangrenosa).
Los cambios morfológicos en la colecistitis crónica son
sumamente variables y en ocasiones sutiles. La mera presencia
de cálculos dentro de la vesícula biliar, incluso sin inflamación
aguda, se considera una justificación suficiente para e l diagnóstico.
La vesícula biliar puede estar contraída, ser de tamaño normal
o mayor. Las úlceras mucosas son infrecuentes; la submucosa y
la subserosa están a menudo engrosadas por la fibrosis. Sin una
colecistitis aguda superpuesta, los cúmulos de linfocitos en la pared
son el único signo de inflamación (fig. 16.4 1A). Las evaginaciones
del epitelio mucoso a través de la pared de la vesícula biliar (senos
de Rokitansky-Aschoff) pueden ser muy llamativas (fig. 16.4 1B).
Características clínicas
La colecistitis litiásica nguda se presenta con dolor biliar que
dura más de 6 h. El dolor es intenso, habitualmente estable,
se localiza en la región superior del abdomen y a menudo se
irradia al hombro derecho. Son clásicas la fiebre, las náuseas,
la leucocitosis y la postración; la presencia de hiperbilirrubinemia conjugada indica una obstrucción del colédoco. La
región s ubcostal derecha es muy dolorosa a la palpación y
rígida como resultado del espasmo de los músculos abdominales; en ocasiones, puede palparse una vesícula biliar
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Carcinoma de la vesícula biliar
Figura 16.41 Colecistitis crónica. (A) La mucosa de la vesícula biliar está infiltrada por células inflamatorias crónicas. (B) Un seno de Rokitansky-Aschoff que
contie ne un cálculo de pigmento biliar fragmentado.
distendida y dolorosa. Las crisis leves suelen desaparecer
espontáneamen te en 1 a 10 días; sin embargo, es frecuente la
recidiva. Aproximadamente el 25% de los pacientes sintomáticos están s uficientemente enfermos como para precisar una
intervención quirúrgica.
El diagnóstico de la colecistitis aguda suele basarse en la
detección de cálculos biliares mediante ecografía, habitualmente acompañada de signos de engrosamiento en la pared
de la vesícula biliar. La atención al trastorno es importante por
la posibilidad de que sigan complicaciones graves:
• Sobreinfección bacteriana que lleva a la colangitis o la
septicemia.
• Perforación de la vesícula biliar y formación local de abscesos.
• Rotura de la vesícula biliar que lleva a una peritonitis
difusa.
• Fís tula biliar entérica (colecistoentérica), con drenaje de
bilis a los órganos adyacentes, entrada de aire y bacterias
en el árbol biliar y en potencia una obsh·ucción intestinal
inducida por los cálculos (íleo).
• Agrava miento de una enfermedad médica preexistente,
con descompensación cardíaca, pulmonar~ renal o hepática.
la séptima década de la vida. La incidencia en EE.UU. es
de 1 cada 50.000. Solo en pocas ocasiones se descubre en un
estadio resecable, y la media de supervivencia a los 5 años no
ha cambiado más de un 5-12% en los últimos años. El fac tor
de riesgo más importante asociado al car·cinoma de la vesícula
biliar son los cálculos biliares (colelitiasis), que están presentes
en el 95% de los casos. Es probable que las vesículas biliares
que contienen cálculos o microorganismos infecciosos sufran
cáncer debido a la inflamación crónica, un conocido facilitador
de las neoplasias malignas en varios órganos (v. capítulo 6).
También se sospecha la participación de los derivados cancerígenos de los ácidos biliares. También es un factor de riesgo
la colangitis esclerosante primaria.
Los carcino mas de la vesícula biliar muestran dos patro nes de
crecimie nto: infilt rante y exofítico. El pat rón infil t rante es
más frecue nte y suele aparecer e n forma de área mal definida de
engrosamiento e induración difusa de la pared. El patró n exofítico
crece hacia el inte rio r de la luz como una masa irregular en fo rma
de coliflor, pero al m ismo tiempo invade la pared subyacente
(fig. 16.42). La mayoría de los carcinomas de la vesícula biliar son
adenocarcinomas. Alrededor del 5% son carcinomas epidermoides
o tienen una diferenciación adenoescamosa.
Los síntomas que produce la colecistitis alitiásica aguda
suelen verse oscurecidos por oh·a enfermedad médica o quirúrgica grave, que establece la base para el desarrollo de la
colecistitis. El diagnóstico se apoya, por lo tanto, en un alto
índice de sospecha. La colecistitis crónica carece de las manifestaciones llamativas de las formas agudas y suele caracterizar·se
por crisis recurrentes de dolor contínuo en el epigastrio o el
hipocondrio derecho. Son acompañamientos frecuentes las
náuseas, los vómitos y la intolerancia a los alimentos grasos.
La colecistitis crónica es un diagnóstico anatomopatológico
que se basa en el examen de la vesícula biliar· resecada. Más
allá de los signos y síntomas mencionados anteriormente, su
principal importancia puede apoyar·se en la asociación de los
cálculos biliares y la inflamación crónica al carcinoma de la
vesícula biliar· (se expone a continuación).
CARCINOMA DE LA VESÍCULA BILIAR
El carcinoma de la vesícula biliar es la neoplasia maligna
más frecuente de la vía biliar extrahepátíca. Es ligeramente
más frecuente en mujeres y ocurre con mayor frecuencia en
Características clínicas
El diagnóstico preoperatorio del carcinoma de la vesícula
biliar es la excepción en lugar· de la regla, y ocurre en menos
del 20% de los pacientes. Los síntomas de presentación son
lentos y habitualmente indistinguibles de los asociados a la
colelitiasis: dolor abdominal, ictericia, anorexia, náuseas y
vómitos. No hay ningún tratamiento satisfactorio del cáncer de la vesícula biliar debido a su estadio avanzado en el
momento del diagnóstico. Solo el 10% se diagnostican en
un estadio lo suficientemente temprano para intentar una
intervención quirúrgica curativa.
•
RESUMEN
~ili#rilli•ffi•)#.i•iit+fé1ta•it4~U!,fü• Las enfermedades de la vesícula biliar comprenden la colelitiasis,
la colecistitis aguda y crónica y e l cáncer de la vesícula biliar.
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676
CA PÍ T ULO 16 Hígado y vesícula biliar
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Hepatitis vírica
,.
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1
Figura 16.42 Adenocarcinoma de vesícula biliar. (A) La vesícula biliar abierta
contiene un gran tumor exofítico que llena prácticamente la luz. (B) Microscópicamente, el tumor tiene el mismo aspecto que un colangiocarcinoma
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y de las relaciones de su patología con el curso y tratamiento de la
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Hepatopatías autoinmunitarias
• Es frecuente la formación de cálculos en la vesícula biliar en los
países occidentales. La gran mayoría de los cálculos biliares son
cálculos de colesterol. Los cálculos pigmentados que contienen
bilirrubina y calcio son más frecue ntes en los países asiáticos,
debido a la mayor incidencia de trastornos hemo líticos crónicos
y de infestaciones por duelas he páticas en esas zonas.
• Los factores de riesgo del desarrollo de cálculos de colesterol son la edad avanzada, e l sexo femenino, el consumo de
estrógenos, la obesidad y la herencia.
La colecistitis casi siempre se produce asociada a la colelitiasis,
aunque en alrededor del 10% de los casos aparece sin cálculos
biliares.
La colecistitis litiásica aguda es la razón más frecuente de colecistectomía urgente.
• El cáncer de vesícula biliar se asocia casi siempre a los cálculos
biliares. Debido al estad io avanzado e n e l momento del diagnóst ico, tiene un pronóstico muy malo.
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Hepatopatías metabólicas
LECTURAS RECOMENDADAS
Mecanismos de lesión y reparación hepáticas
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