Mecanismos de reparación del ADN y telómeros disfuncionales: mejora en la
supervivencia y estado de forma
Tal y como ha publicado recientemente la reconocida revista Genes & Development (Genes
Dev. 2007. 21: 2234-2247), Irene Siegl-Cachedenier del grupo de Telómeros y Telomerasa
dirigido por María A. Blasco en el CNIO y colaboradores de la Universidad Complutense de
Madrid han identificado una función novedosa y esencial de la maquinaria de reparación de
errores en el apareamiento de las bases del ADN (MMR, del inglés mismatch repair
machinery) en la mediación de la respuesta celular a la presencia de telómeros cortos
(telómeros disfuncionales).
Estos descubrimientos del laboratorio de María A. Blasco versan sobre la interacción,
estudiada en ratones, entre el sistema MMR y los telómeros de los mamíferos. MMR es un
sistema polivalente para la reparación del ADN, capaz de detectar y reparar los errores de
inserción y apareamiento, y también las deleciones, de las bases nucleicas que puedan
acontecer durante la recombinación y la replicación del ADN, así como la reparación de
ciertos tipos de daños en el ADN. Los defectos en el sistema MMR tienen también una
importancia crítica en el desarrollo de ciertos cánceres humanos que se caracterizan por una
inestabilidad genética denominada de tipo “microsatélite”, los cánceres de colon y
endometrio en particular. Por otra parte, la implicación de los telómeros tanto en el cáncer
como en el envejecimiento es directa.
Este estudio es pionero, sus resultados ponen de manifiesto que la eliminación genética de la
actividad de la telomerasa en los ratones propensos a desarrollar cáncer a causa de
deficiencias en el sistema MMR reduce significativamente la incidencia de cáncer en estos
ratones. También sugieren, y esto es importante, que se podría ralentizar de forma efectiva
el crecimiento de los tumores con deficiencias en el sistema de MMR mediante el empleo de
inhibidores de la actividad telomerasa.
Sin embargo, la historia detrás de estos estudios no finaliza en este punto.
Así, el equipo de María A. Blasco ha realizado un descubrimiento por completo inesperado:
las deficiencias en el sistema MMR alargan la vida de los ratones con telómeros cortos
quienes, en condiciones normales, envejecen prematuramente. Todos los resultados
anteriores, considerados en conjunto, sugieren que las deficiencias en MMR reestablecen la
supervivencia y la capacidad proliferativa de los órganos en aquellos ratones con una
actividad de la telomerasa disminuida, y que lo hacen mediante una atenuación de la
respuesta anti-proliferativa que va asociada a la presencia de telómeros cortos.
Estas observaciones del laboratorio de Blasco, que se describen ahora por vez primera,
avalan seriamente la implicación del ciclo celular, en particular la de la proteína P21, en la
aparición de patologías asociadas a la edad en los ratones con deficiencias en la telomerasa.
Los estudios anteriores han sido posibles gracias a la financiación aportada por la Unión
Europea, los Ministerios de Sanidad y Consumo y de Educación y Ciencia, la Comunidad
Autónoma de Madrid y la Fundación Josef Steiner (Suiza).
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