El tamaño de los osteoclastos está controlado por Fra-2 a... vía de señalización del receptor LIF/LIF y de la hipoxia.

El tamaño de los osteoclastos está controlado por Fra-2 a través de la
vía de señalización del receptor LIF/LIF y de la hipoxia.
La prestigiosa revista Nature en su número del 10 de julio publica un estudio del
grupo de Erwin Wagner realizado en el IMP de Viena que demostró que el
tamaño de los osteoclastos está controlado por Fra-2, factor de transcripción AP1, a través de la ruta de señalización del receptor LIF/LIF y de la hipoxia. Este
trabajo descubre dianas potenciales para el tratamiento de síndromes asociados
con el aumento de la génesis de los osteoclastos, como osteoporosis, mieloma
múltiple y la enfermedad de Paget.
Los osteoclastos son células hematopoyéticas multinucleadas que reabsorben hueso.
El aumento de la actividad de los osteoclastos origina osteoporosis, un trastorno
común en mujeres post-menopáusicas, que provoca una reducción de la masa ósea e
incrementa el riesgo de fracturas. El aumento del tamaño y del número de osteoclastos
es a su vez, una característica de otras enfermedades, como la enfermedad de Paget, el
mieloma múltiple y las metástasis óseas. La proteína c-Fos, un componente del
complejo del factor de transcripción AP-1, es esencial para la diferenciación de los
osteoclastos. Los últimos resultados del equipo de Erwin Wagner establecen el papel
fundamental y único de la proteína Fra-2 relacionada con Fos en el control de la
supervivencia y tamaño de los osteoclastos. Usando cepas de ratón modificadas
genéticamente, que es el mejor modelo de enfermedades humanas que existe
actualmente, los autores han demostrado que la ausencia de Fra-2 induce la formación
de osteoclastos gigantes y más activos. Esto disminuye la densidad ósea, lo que se
denomina osteopenia u osteoporosis. El estudio también demuestra que Fra-2 regula
la expresión del Factor Inhibidor de Leucemia (LIF) y de su receptor (LIFR) y que
ésta vía actúa también en la placenta. En ausencia de Fra-2, la hipoxia placentaria que
se induce durante la embriogénesis aumenta la expresión del factor inductor de
hipoxia 1 alpha (HIF1α) y de Bcl-2, que afectan a la supervivencia de los
osteoclastos, dando lugar a la formación de osteoclastos gigantes y más activos. Éste
es el primer estudio que ha demostrado una relación entre AP-1, señalización
LIF/LIFR y la respuesta de los osteoclastos a la tensión de oxígeno y también es el
primero que confirma que la funcionalidad de la placenta es esencial para el
desarrollo del hueso.
Se han identificado mutaciones que inactivan el LIFR en un subgrupo de pacientes
con el síndrome de Stüve-Wiedemann (SWS), una enfermedad infantil rara y mortal
caracterizada por masa ósea baja y osteoclastos gigantes. Puesto que la inactivación
de LIF y Fra-2 en ratones causa una enfermedad similar a SWS, se podría especular
que las mutaciones de Fra-2 o LIF también podrían estar relacionadas con la
enfermedad humana y que la hipoxia y una placenta defectuosa podrían ser los
mediadores.
Por otra parte, el aumento del tamaño, el número y la actividad de los osteoclastos son
característicos de enfermedades humanas más comunes, como osteoporosis, mieloma
múltiple, artritis reumatoide y metástasis óseas. Estas conclusiones, por lo tanto,
podrían ser la base para desarrollar nuevas estrategias destinadas a la manipulación de
la actividad y de la supervivencia de los osteoclastos, mejorando el diagnóstico de
algunas enfermedades y permitiendo conocer la patogenia de las enfermedades
destructoras de hueso.