Una nueva visión del uso terapéutico de

Una nueva visión del uso terapéutico de
las quinasas del ciclo celular
Las células tumorales acumulan diversas mutaciones que provocan una señalización
mitogénica constante o que impiden a las células responder ante señales antimitogénicas. Muchas de estas mutaciones afectan a moléculas que regulan la
progresión a través del “ciclo celular” o conjunto de procesos que llevan a la división
de una célula en dos células hijas. Estos defectos provocan una proliferación celular
aumentada en condiciones en las que las células deberían mantenerse quiescentes.
Por otra parte, muchas mutaciones que se observan en cáncer afectan a los
mecanismos de control que vigilan que, una vez que la célula ha entrado en el ciclo
celular, los diferentes procesos de replicación de ADN y segregación de las cromatidas
se ejecuten sin errores. Las mutaciones en estos mecanismos de control provocan que
las células cancerosas acumulen inestabilidad genómica y cromosomal; i.e. una
propensión aumentada a dotaciones genómicas anómalas.
La frecuente desregulación del ciclo celular en cáncer sugiere la posibilidad de
controlar la proliferación de las células tumorales inhibiendo algunos reguladores
específicos de este proceso. Entre estos reguladores destacan las quinasas
dependientes de ciclinas o Cdks (por cyclin-dependent kinases). El genoma de
mamíferos codifica al menos 13 Cdks de las cuales al menos 5 de ellas (Cdk1-4 y
Cdk6) desarrollan distintas funciones en el control de la progresión de ciclo celular y de
los mecanismos de control que aseguran la estabilidad genómica.
Una reciente revisión por Marcos Malumbres (Jefe del Grupo de División
Celular y Cáncer) y Mariano Barbacid (Jefe del Grupo de Oncología Experimental) en
el número de marzo de la prestigiosa revista Nature Reviews Cancer evalúa la base
genética y biológica para el uso de las Cdks como dianas terapéuticas en cáncer.
Como se ha demostrado en los últimos años mediante modelos genéticos, los
diferentes tejidos y tipos celulares en mamíferos muestran diferentes requerimientos
para las distintas Cdks. Ello sugiere que las Cdks se han extendido en número durante
la evolución para poder proporcionar mecanismos moleculares de respuesta a las
diferentes señales mitogénicas y antimitogénicas en los distintos tipos celulares. De la
misma manera, las células tumorales muestran diferentes requerimientos por los
miembros de la familia Cdk dependiendo del tipo celular de donde se originó el tumor o
de las alteraciones oncogénicas acumuladas por esas células. Como se sugiere en
esta revisión, es por tanto necesario realizar una caracterización detallada de estos
requerimientos en los distintos tipos tumorales para sugerir usos terapéuticos
apropiados en el tratamiento clínico de los tumores con pequeñas moléculas que
inhiben estas proteínas.