Comunicación Interneuronal: Sinapsis, Neurotransmisores y Receptores

TEMA 5 FA I. COMUNICACIÓN INTERNEURONAL, SINAPSIS Y
NEUROTRANSMISORES:
Introducción:
El sistema nervioso fue el último en el que se aplicara la teoría celular, creyéndose antes que era un
gran retículo continuo; el responsable de la aplicación de la teoría celular al SN fue Ramón y Cajal. El
término sinapsis fue acuñado por Charles S. Sherrington, pero el las llamaba “besos protoplásmicos”;
definió sinapsis como un retraso no explicado en la conducción de un PA. Se determinó que la
información solo fluía en una determinada dirección, así como aspectos funcionales bajo el
microscopio.
Naturaleza de la sinapsis:
En un inicio, hubo un debate para determinar la naturaleza de la sinapsis, estando unos científicos a
favor de que era de naturaleza eléctrica y otros (como Henry Dale) química.
El experimento a favor de la transmisión química consistía en tener a dos corazones
inmersos en un mismo fluido; la estimulación de uno transmitía el estímulo al otro,
luego se demostró que era por la acetilcolina.
El debate lo ganó la transmisión química, aunque posteriormente se demostró que en
invertebrados y durante el desarrollo de vertebrados la sinapsis eléctrica ocurre y es,
de hecho, muy abundante.
Diferencias entre sinapsis eléctrica y química:
Una de las diferencias fundamentales es la distancia que hay entre el elemento presináptico y el
elemento postsináptico. En la sinapsis eléctrica las membranas de ambos elementos se acercan
mucho, reduciéndose a 3 nm (uniones GAP); mientras que en la sinapsis química la distancia es
mayor, se produce une hendidura sináptica de aproximadamente 30 nm.
En la sinapsis eléctrica hay una conectividad citoplasmática de las células (sincitio), unidas entre ellas
por puentes eléctricos de baja resistencia que permiten el paso de iones y sustancias de hasta 1000
Da; en la sinapsis química no hay continuidad citoplasmática, los elementos son contiguos, pero no
continuos.
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El componente fundamental de la sinapsis eléctrica es la unión GAP mientras que en la química es el
complejo sináptico, un conjunto de muchas proteínas que forman una compleja maquinaria para la
comunicación celular. En la sinapsis eléctrica la transmisión de la información sucede por corrientes
iónicas (bidireccionales) y en la química ocurre por transmisores químicos (unidireccionales).
Las eléctricas no tienen retraso sináptico, dado
que la corriente pasa como si fuera un potencial
local, instantáneamente; mientras que en la
química sí que hay, es necesario un tiempo (0,5
ms aprox.) para que la maquinaria se ponga en
marcha y se liberen los neurotransmisores.
Sinapsis eléctrica:
La sinapsis eléctrica permite la sincronización en actividades eléctricas y metabólicas de células
contiguas. Desde el punto de vista eléctrico se piensa que estas uniones sirven principalmente para
la sincronización de funciones; aparece por ejemplo en regiones específicas del cerebro donde las
células deben estar acopladas eléctricamente, y en las células β del páncreas que disparan insulina
en sincronía.
La unión GAP:
Las uniones GAP que permiten esta sinapsis se forman por unas proteínas intermembranales
llamadas conexinas (hay varios tipos), 6 conexinas forman un hemiconexón, y 2 hemiconexones (uno
por célula) forman un conexón; pueden ser homoconexones o heteroconexones dependiendo de si
las conexinas son todas iguales o hay alguna diferente. Los dos hemiconexones acoplados pueden
desacoplarse y que cese la comunicación.
Las uniones GAP vistas al microscopio se ven como elementos laminares de 7 capas,
una oscura, una clara y otra oscura de una membrana; una capa diferente que es el
espacio entre células; y otras tres capas oscura, clara y oscura de la otra membrana.
Transmisión de la corriente por la unión GAP:
Cuando dos células están acopladas por una unión GAP si estimulamos a una (célula A) con un pulso
de corriente obtenemos una respuesta; una parte de esta corriente sale por la célula inyectada y otra
sale por la célula vecina (célula B), que emite una respuesta simultánea e idéntica, pero con menor
amplitud. Esto ocurre porque el conexón tiene una pequeña resistencia llamada factor de
acoplamiento, suele ser de 1 a 100 (100 veces menor la respuesta en la 2ª célula que en la 1ª),
aunque hay otros mayores (como de 1 a 10).
Teóricamente la resistencia A-B es la misma que B-A, pero estos canales no se comportan
necesariamente como resistencias, sino que pueden comportarse como diodos; permiten por tanto
el paso de la corriente hacia una dirección, pero no hacia la contraria (caso de máxima rectificación),
o permite que pase solo un determinado porcentaje de la corriente. Los conexones se comportan
entonces como lazos citoplásmicos que dificultan el paso de iones hacia una dirección, pero no hacia
la contraria.
Sinapsis química:
Al final del recorrido del axón este se ramifica en cientos o incluso miles de terminales axónicos que
pueden contactar cada uno con una célula diferente o varios con la misma (el axón puede tener
ramificaciones también a lo largo de su recorrido). Las terminaciones axónicas son más o menos
autónomas, tienen mitocondrias, vesículas de liberación de neurotransmisores, recicladores de
vesículas; no dependen para la transmisión sináptica de los componentes del soma.
Las zonas activas los terminales son más electrodensas, contienen mayor cantidad de vesículas y
proteínas tanto en el lado presináptico como en el postsináptico. Las vesículas pueden ser redondas,
ovaladas o pleomórficas; estas últimas se suelen asociar con neurotransmisores inhibitorios;
mientras que las vesículas de núcleo denso son o portadoras de catecolaminas o portadoras de
neuropéptidos.
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Dependiendo de la zona de la neurona que reciba la sinapsis se clasifican en:
➢ Axodendrítica: Desde un axón a una dendrita, la acción sobre la célula postsináptica puede
ser excitatoria o inhibitoria.
➢ Axosomática: Desde un axón a un soma, la acción sobre la célula postsináptica puede ser
excitatoria o inhibitoria.
➢ Axoaxónica: Desde un axón a un axón; es presináptica, modula el estímulo del axón ya sea
positiva o negativamente.
Hay sinapsis también dendrita-dendrita, soma-soma… todas las posibilidades existen, pero son muy
poco frecuentes.
Hay células que reciben solamente de un solo axón, rodeadas por
un terminal presináptico de gran tamaño llamado cáliz. Aún así, lo
más frecuente es que una célula reciba de varios axones; y que el
mismo axón se ramifique y tenga varios terminales en la misma
célula, así como varios botones sinápticos (sitio físico donde se
liberan los neurotransmisores) en el mismo terminal y no solo uno.
Las neuronas pueden presentar evaginaciones de la membrana denominadas espinas (suelen ser
dendríticas) que tienen como función aumentar la superficie de recepción de estímulos.
Acoplamiento excitación-liberación:
En una sinapsis química sucede una excitación del terminal presináptico y una liberación del
neurotransmisor; se transforma una señal eléctrica en una química.
Lo primero que ocurre es la despolarización del terminal presináptico por la llegada de un potencial
de acción. Normalmente en las últimas ramificaciones del árbol axónico la transmisión decae
(electrotónica), de manera que no pueden alargarse ni ramificarse mucho.
La despolarización del terminal presináptico abre canales de Ca2+
dependientes de voltaje que permiten la entrada del Ca2+; esto
activa la movilización de las vesículas sinápticas cargadas de
neurotransmisores. Las vesículas se liberan del citoesqueleto y viajan
hasta los sitios activos de liberación; las vesículas se fusionan con la
membrana plasmática (complejos de fusión) y se libera el
neurotransmisor por exocitosis. Hay vesículas que están ancladas
antes de la llegada del estímulo a los sitios de fusión, listas para ser
liberadas; mientras unas se liberan otras llegan para reponerlas.
Una vez liberado el neurotransmisor difunde por la hendidura sináptica, proceso que tarda tiempo,
generando el retraso sináptico; la difusión solo es rápida y eficiente en distancias nanométricas, en
distancias mayores puede durar hasta días. El neurotransmisor se une a los receptores de la
membrana postsináptica y provoca la apertura de canales iónicos, convirtiéndose la señal química de
nuevo en eléctrica (se puede medir la corriente).
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Mientras un neurotransmisor permanezca unido a su receptor estará actuando, de manera que hay
que eliminarlo para que cese la transmisión de información. Puede captarse el neurotransmisor o
parte de él (escisión enzimática) o difundir fuera de la hendidura sináptica; en el último caso hay
peligro de que ocurran acciones extrasinápticas no deseadas, pero el exceso es regulado por células
gliales que escinden el neurotransmisor (parte se devuelve a la neurona para su reciclaje) y/o drenan
al torrente sanguíneo, de manera que no suele ocurrir; es lo que se llama sistema glinfático (también
regulan exceso de iones como el K+).
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Los elementos presinápticos también tienen autorreceptores que forman parte un sistema de
retroalimentación muy fino que regula el qué y en qué cantidad se está liberando.
Receptores postsinápticos:
Receptores ionotrópicos:
Son también llamados de neurotransmisión rápida y la misma molécula es receptora y efectora,
generando una corriente iónica en el elemento postsináptico.
Generalmente son pentámeros de estructura 2α, 2β y otra subunidad variable; las subunidades α y β
pueden ser de distintos tipos, habiendo una gran diversidad molecular para un receptor de un mismo
neurotransmisor, esto permite encontrar farmacologías muy específicas.
Son canales dependientes de ligando, y para que se activen es preciso que
dos moléculas de neurotransmisor se unan débilmente a las subunidades α,
una a cada una; una vez activo el canal iónico permitirá la entrada o salida
de una o varias especies iónicas.
Receptores metabotrópicos:
Son también llamados de neurotransmisión lenta o de
neuromodulación, y ocurre cuando el receptor no es la misma
molécula que el efector. Una vez se una un neurotransmisor al
receptor este va a producir una acción moduladora al efector por
medio de segundos mensajeros; pueden, por lo tanto, producir una
acción de amplificación, dado que un solo receptor puede activar
varios canales.
Neurotransmisores:
Los neurotransmisores clásicos responden a una serie de familias moleculares y no son más que una
superespecialización de la comunicación celular. Un neurotransmisor puede generar respuestas
excitadoras o inhibidoras dependiendo de la célula que sea el elemento postsináptico. Algunos
ejemplos de neurotransmisores son:
➢ Acetilcolina: Excita la musculatura esquelética e inhibe a la cardiaca.
➢ Aminas biógenas: Catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina), serotonina…
➢ Aminoácidos: Como el glutamato, aspartato y glicina, (típicamente excitadores); o el GABA,
producto del Ciclo de Krebs resultado de una descarboxilación del glutamato.
➢ Péptidos: Como la sustancia P, las CCK (hormonas digestivas) … Los péptidos se sintetizan en
el soma, donde está la maquinaria metabólica, y son transportados a los terminales
axónicos; son neurotransmisores muy comunes en invertebrados.
➢ Purinas: ATP, AMP…
➢ Gases: Como el NO, no se ajusta del todo al proceso de neurotransmisores al ser gases
difusibles que atraviesan la membrana; actúan modulando muchos procesos. Otros gases
pueden ser el CO, el SH2…
Condiciones de neurotransmisor:
La primera condición para que una molécula sea aceptada como neurotransmisor es que se libere
por el terminal presináptico como respuesta a un impulso nervioso y que sea intermediario en la
comunicación entre dos células. Además, no puede unirse covalentemente al receptor, debe de tener
mecanismos inactivadores que cesen esta comunicación.
El efecto de su aplicación debe de ser local y experimentalmente debe de poder replicarse una
sinapsis in vitro con el neurotransmisor. Si es posible, se debe de encontrar farmacología tanto
agonista como antagonista.
Sistema básico del neurotransmisor:
Se ejemplifica con la acetilcolina. Esta se empaqueta en vesículas por medio de transportadores
específicos sintetizados en el propio terminal axónico para liberarse por exocitosis a la hendidura
sináptica. Las sinapsis colinérgicas (liberadoras de acetilcolina) se caracterizan porque existe una
enzima, la acetilcolinesterasa, que rompe el neurotransmisor en colina y acetilo, inactivándolo y
cesando la sinapsis.
La acetilcolina realiza su función en los receptores postsinápticos. En el caso del corazón los
receptores producen una inhibición en la frecuencia del latido; mientras que los músculos
esqueléticos se excitan ante la unión de la acetilcolina.
Podemos determinar la acción de un receptor por agonistas
exógenos o endógenos. La acetilcolina sería un agonista
endógeno dado que se sintetiza naturalmente en nuestro
cuerpo, mientras que la muscarina en el músculo cardiaco, y la
nicotina en el esquelético serían agonistas exógenos; todos
estos se unen reversiblemente al receptor. Hay también
antagonistas reversibles como el curare, alcaloide que paraliza
la musculatura esquelética; o irreversibles la α-bungarotoxina,
que se une covalentemente a los receptores musculares
esqueléticos, inutilizándolos.
Potenciales postsinápticos:
PPSE:
Es un potencial local excitador como respuesta a la recepción de un estímulo. Al ser un potencial
local se propaga por decremento y es graduado, mientras más receptores se activan en la recepción
del estímulo más fuerte es el PPSE.
Un canal de Na+ puede ser responsable de un PPSE dado que la entrada de Na+ despolariza a la
célula, si la célula está ya tan despolarizada que su potencial de membrana se acerca al del equilibrio
del Na+ este cesaría de entrar.
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Algunos movilizan varios iones simultáneamente, como el receptor nicotínico del músculo que
moviliza Na+ y K+ (sale K+ y entra Na+). Se producen dos corrientes distintas y no tienen como
potencial de equilibrio ni el del Na+ ni el del K+, sino que hay un potencial de equilibrio conjunto o
potencial de reversión; al alcanzarlo la corriente neta es 0. Este potencial de reversión no es la
semisuma de ambos, dado que las permeabilidades son diferentes.
Hay receptores más complejos, como los de glutamato de algunas regiones cerebrales, que son
canales de Na+, K+ y Ca2+.
PPSI:
Es un potencial local inhibidor como respuesta a la recepción de un estímulo. Al ser un potencial
local se comporta igual que los PPSE. La finalidad es la hiperpolarización o repolarización de la célula,
de manera que puede ocurrir que la permeabilidad aumente para Cl- o para K+.
El potencial del cloro está cerca del potencial de membrana de la célula, además los transportadores
son lentos y se distribuye pasivamente. La apertura de un canal de Cl- no va a provocar un cambio de
potencial, pero existe una acción inhibitoria; esto es posible por el “shunting” o puenteo de la acción
del Cl- sobre posibles acciones excitatorias. Si tenemos una acción excitatoria y una conductancia
extra añadida por la apertura de canales de Cl, el resultado es que la acción excitatoria se ve reducida
(no suele ser una inhibición total en el caso del Cl-).
Suma de PPSE y PPSI:
Los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios se pueden sumar algebraicamente en
tiempo y espacio dado que son potenciales locales. Antes de que acabe el primero se pueden sumar
el resto, de manera que el potencial final fluctúa por la suma de excitaciones inhibiciones constantes.
Si varias acciones excitadoras se suman es más fácil que se llegue al umbral y que se produzca un PA
en el elemento postsináptico.
El cono axónico (segmento inicial del axón) es una zona muy excitable con muchos canales de Na+. Es
también el lugar de decisión donde llegan y convergen todas las influencias sinápticas,
produciéndose la integración y sumas; ahí si se alcanza el umbral se decide si hay PA.
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