Esta obra pretende presentar un compendio resumido, claro y conciso, útil para los médicos no especializados en la materia, así como para los estudiantes en su formación de pregrado, sobre las patologías que afectan a los riñones, vías urinarias y aparato genital masculino para el ejercicio médico. En la revisión de los materiales utilizados para la enseñanza y en los catálogos de libros consultados nos ha sorprendido que no hay ninguna obra que aúne los saberes de la Nefrología y la Urología con una concepción actual integradora e interdisciplinar sino unidimensional, de un único servicio asistencial, primando el individualismo y la fragmentación del conocimiento frente al saber enciclopédico tan necesario en nuestras aulas como en la práctica médica diaria. En estas páginas se abordarán no sólo temas de las especialidades de Nefrología y Urología como las bases anatómicas y fisiopatológicas de sus patologías, así como la clínica y tratamiento de estas, sino que además aborda temas de las especialidades de Andrología y Medicina Familiar, de gran importancia ya que el médico de familia es clave en la sospecha diagnóstica y posterior derivación a la unidad especializada de referencia, así como para el seguimiento del enfermo. 96 NEFROLOGÍA Y UROLOGÍA NEFROLOGÍA Y UROLOGÍA MANUALES UNIVERSITARIOS Los autores del presente tratado militan en el campo de la Nefrología, la Urología y en la Medicina de Familia. Todos ellos atienden diariamente enfermos y por ello, en lugar de disquisiciones teóricas hechas desde los despachos, han intentado verter en cada uno de los capítulos su proceder clínico habitual y la forma real de abordarlas. Editores: María Fernanda Lorenzo Gómez María Pilar Fraile Gómez Juan Florencio Macías Núñez NEFROLOGÍA Y UROLOGÍA MARÍA FERNANDA LORENZO GÓMEZ, MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ, JUAN FLORENCIO MACÍAS NÚÑEZ (Eds.) NEFROLOGÍA Y UROLOGÍA Ediciones Universidad Salamanca MANUALES UNIVERSITARIOS, 97 © Coordinación y dirección: María Fernanda Lorenzo Gómez, María Pilar Fraile Gómez y Juan Florencio Macías Núñez © de esta edición: Ediciones Universidad de Salamanca y los autores 1ª edición: marzo, 2021 ISBN: 978-84-1311-481-1 (PDF) ISBN: 978-84-1311-482-8 (ePub) ISBN: 978-84-1311-483-5 (POD) DOI: https://doi.org/10.14201/0MU0097 Ediciones Universidad de Salamanca Plaza San Benito s/n E-37002 Salamanca (España) http://www.eusal.es [email protected] Hecho en UE-Made in EU Realizado por: Gráficas Lope C/ Laguna Grande, 2, Polígono «El Montalvo II». Salamanca www.graficaslope.com Usted es libre de: Compartir – copiar y redistribuir el material en cualquier medio o formato Ediciones Universidad de Salamanca no revocará mientras cumpla con los términos: Reconocimiento — Debe reconocer adecuadamente la autoría, proporcionar un enlace a la licencia e indicar si se han realizado cambios. Puede hacerlo de cualquier manera razonable, pero no de una manera que sugiera que tiene el apoyo del licenciador o lo recibe por el uso que hace. NoComercial — No puede utilizar el material para una finalidad comercial. SinObraDerivada — Si remezcla, transforma o crea a partir del material, no puede difundir el material modificado. Ediciones Universidad de Salamanca es miembro de la UNE Unión de Editoriales Universitarias Españolas www.une.es Obra sometida a proceso de evaluación mediante sistema de doble ciego Catalogación de editor en ONIX accesible en https://www.dilve.es/ CEP A todas las personas que quieran aprender Nefrología y Urología. A todos los estudiosos, autores y maestros que nos han precedido, a los cuales tanto les debemos. Agradecimientos Deseamos dejar constancia de nuestro agradecimiento a todas las personas que han hecho posible este trabajo. A los colegas de los Servicios de Nefrología y de Urología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, y a todos los colegas de los Servicios de Nefrología y de Urología de hospitales españoles y extranjeros, compañeros Especialistas en Medicina Familiar y Comunitaria, médicos Especialistas de Urgencias, Especialistas en Medicina Preventiva y Salud Pública y a todos los profesionales sanitarios, que han colaborado entusiástica y desinteresadamente en la elaboración de los capítulos de este libro. Al Prof. Dr. D. Francisco Javier García Criado, Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Salamanca, por alentarnos en nuestro empeño de crear la presente obra. A nuestras familias, por su apoyo incondicional, su comprensión y su paciencia. En Salamanca a 1 de junio de 2020, María Fernanda Lorenzo Gómez, María Pilar Fraile Gómez y Juan Florencio Macías Núñez 9 Índice Dedicatoria................................................................................................................................................................................................................. 7 Agradecimientos.................................................................................................................................................................................................... 9 Prólogo........................................................................................................................................................................................................................... 15 NEFROLOGÍA..................................................................................................................................................................................................... 17 Capítulo 01. Insuficiencia renal aguda (IRA) Ana Isabel Martínez Díaz...................................................................................................................................................................... 19 Capítulo 02. Enfermedad renal crónica Cristina Lucas Álvarez.............................................................................................................................................................................. 31 Capítulo 03. Glomerulonefritis: Concepto, Etiopatogenia y Clasificación José Antonio Menacho Miguel......................................................................................................................................................... 51 Capítulo 04. Glomerulonefritis que cursan con síndrome nefrótico Alberto Martín Arribas............................................................................................................................................................................ 57 Capítulo 05. Glomerulonefritis que cursan con síndrome nefrítico. Glomerulonefritis rápidamente progresivas. Glomerulonefritis que cursan con alteraciones urinarias permanentes Tamara García Garrido........................................................................................................................................................................... 73 Capítulo 06. Infecciones urinarias. Pielonefritis aguda y crónica Julio Herrera Pérez del Villar, Julia T. Herrera Diez...................................................................................................... 85 Capítulo 07. Nefropatía diabética Karen Rivero García................................................................................................................................................................................... 103 Capítulo 08. Nefropatía de las disproteinemias. Amiloidosis renal Anika Tyszkiewicz........................................................................................................................................................................................ 121 Capítulo 09. Nefropatía lúpica Oscar Segurado Tostón............................................................................................................................................................................ 133 Capítulo 10. Nefropatía de las vasculitis. Púrpura de Schönlein-Henoch. Síndrome de Godpasture. Síndrome hemolítico-urémico/Púrpura trombótica trombocitopénica José Luis Lerma Márquez...................................................................................................................................................................... 157 Capítulo 11. Riñón e hipertensión Fernando Tornero Molina, Nicolás Roberto Robles Pérez-Monteoliva....................................................... 165 Capítulo 12. Nefropatías hereditarias María Pilar Fraile Gómez...................................................................................................................................................................... 179 11 ÍNDICE Capítulo 13. Nefropatías tóxicas Miguel Sánchez-Jauregui, Juan Florencio Macías Núñez......................................................................................... 205 Capítulo 14. Tubulopatía Gabriela del Pilar González Zhindón......................................................................................................................................... 217 Capítulo 15. Litiasis. Aspectos médico-metabólicos Guadalupe Tabernero................................................................................................................................................................................ 229 Capítulo 16. Nefrogeriatría Carlos Guido Musso.................................................................................................................................................................................. 241 Capítulo 17. Nefrourología en Medicina Familiar Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Carlos Guido Musso.......................................................................................... 247 Capítulo 18. Proteinuria María Pilar Fraile Gómez...................................................................................................................................................................... 271 Capítulo 19. Fibrosis renal Jesús Martín Centellas.............................................................................................................................................................................. 277 UROLOGÍA............................................................................................................................................................................................................ 289 Capítulo 01. Anatomía del aparato urinario y genital masculino Bárbara Yolanda Padilla Fernández............................................................................................................................................... 291 Capítulo 02. Semiología general en Urología Bárbara Yolanda Padilla Fernández, Gerardo Alfonso Márquez Sánchez................................................... 303 Capítulo 03. Malformaciones congénitas del aparato urinario superior Bárbara Yolanda Padilla Fernández, Gerardo Alfonso Márquez Sánchez................................................... 319 Capítulo 04. Malformaciones congénitas del aparato urinario inferior Bárbara Yolanda Padilla Fernández, Gerardo Alfonso Márquez Sánchez................................................... 331 Capítulo 05. Traumatismos genitourinarios y del aparato urinario superior Lauro Sebastián Valverde Martínez, María Fernanda Lorenzo Gómez........................................................ 351 Capítulo 06. Traumatismos genitourinarios y del aparato urinario inferior y del aparato genital masculino Lauro Sebastián Valverde Martínez, María Fernanda Lorenzo Gómez........................................................ 361 Capítulo 07. Tumores de riñón Bárbara Yolanda Padilla Fernández............................................................................................................................................... 371 Capítulo 08. Cáncer de vejiga Ana Gómez García...................................................................................................................................................................................... 391 Capítulo 09. Tumor de próstata Bárbara Yolanda Padilla Fernández, María Fernanda Lorenzo Gómez......................................................... 401 Capítulo 10. Tumores de testículo y pene Magaly Teresa Márquez Sánchez..................................................................................................................................................... 411 Capítulo 11. Infecciones específicas: Tuberculosis y brucelosis genitourinaria Bárbara Yolanda Padilla Fernández, María Fernanda Lorenzo Gómez......................................................... 421 Capítulo 12. Infecciones urinarias inespecíficas Ana María Nieto Huertos..................................................................................................................................................................... 431 12 PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA. EXPLORACIÓN FUNCIONAL ENDOCRINA Capítulo 13. Litiasis urinaria Alberto Rivero Cárdenes........................................................................................................................................................................ 447 Capítulo 14. Andrología. Disfunción eréctil. Eyaculación precoz. Alteraciones de la libido. Infertilidad masculina María Fernanda Lorenzo Gómez.................................................................................................................................................... 465 Capítulo 15. Hiperplasia benigna de próstata Cristina Salvatierra Pérez, Ángel Gil Vicente, María Fernanda Lorenzo Gómez................................. 483 Capítulo 16. Incontinencia urinaria Ana Gómez García, José Antonio Mirón Canelo, María Fernanda Lorenzo Gómez...................... 507 Capítulo 17. Trasplante renal. Aspectos quirúrgicos Bárbara Yolanda Padilla Fernández............................................................................................................................................... 523 Capítulo 18. Laparoscopia y Robótica en Urología Alejandro Martín Parada........................................................................................................................................................................ 535 Capítulo 19. Escroto agudo Bárbara Yolanda Padilla Fernández, María Fernanda Lorenzo Gómez......................................................... 553 Capítulo 20. Retroperitoneo. Glándulas suprarrenales María Fernanda Lorenzo Gómez, Bárbara Yolanda Padilla Fernández......................................................... 561 13 Prólogo Donde se quiere a los libros, también se quiere a los hombres. Heinrich Heine El médico que hojee estas páginas hará bien en preguntarse cuál ha sido la motivación para escribir este libro. ¿Qué ventajas puede ofrecer sobre las múltiples publicaciones de Nefrología, Urología y Andrología actuales, tanto en letra impresa como online disponibles actualmente? La primera pregunta corresponde al espíritu que anima esta obra, la segunda a su forma final como texto y ambas deben explicarse. Los editores de este manual somos profesores de la asignatura de Nefrología y de Urología en la Facultad de Medicina de Salamanca. En la revisión de los materiales utilizados para la enseñanza y en los catálogos de libros consultados nos ha sorprendido que, si bien hay una pléyade de libros que tratan por separado la Nefrología, la Urología (incluyendo o no a la Andrología) y la Andrología específicamente, no hay ninguna obra que aúne estos saberes con una concepción actual integradora e interdisciplinar sino unidimensional, muchas veces unipersonal o de un único servicio asistencial, primando el individualismo y la fragmentación del conocimientos frente al saber enciclopédico tan necesario en nuestras aulas como en la práctica médica diaria y, al mismo tiempo, tan ausente hoy día en ambos lugares. Como podemos ver los autores del presente tratado militan en el campo de la Nefrología, la Urología y en la Medicina de Familia. Todos ellos atienden diariamente enfermos y por ello, en lugar de disquisiciones teóricas hechas desde los despachos, han intentado verter en cada uno de los capítulos su proceder clínico habitual y la forma real de abordarlas. Todo ello se ha iluminado por una impecable puesta al día de los temas que han desarrollado, naturalmente editada y tutelada por los editores. Respecto a la conjunción interdisciplinar es la primera vez que la Medicina Comunitaria se incluye en un tratado académico de Nefro-Urología. Ello ha sido así porque en opinión nuestra, el médico de familia es clave tanto en la sospecha diagnóstica y posterior derivación a la unidad especializada de referencia, como para el seguimiento del enfermo. Por tanto, una de las motivaciones como coordinadores de esta obra, ha sido presentar un compendio resumido, claro y conciso, útil para los médicos no especializados en la materia, así como para los estudiantes en su formación pregrado, sobre las patologías que afectan a los riñones, vías urinarias y aparato genital masculino para el ejercicio médico, puesto que, en lo que no corresponde a nuestra especialización, todos somos médicos generales. 15 PRÓLOGO Otra motivación ha sido que, con independencia de las técnicas de enseñanza no presencial, la realidad es que la clase presencial sigue siendo el pivote de la enseñanza en nuestras Facultades. Es así porque pensamos que el profesor tiene que transmitir, más que unos fríos, deslavazados y las más de las veces inconexos conocimientos teóricos, el entusiasmo por su disciplina e intentar despertar en el alumno la curiosidad e interés por la materia explicada. Para ello hay que valerse de herramientas didácticas que nos permitan transmitir los conocimientos al mismo tiempo que hagan sentir a los alumnos, la cercanía de las enfermedades que estamos explicando. Nuestra dilatada experiencia asistencial y docente nos ha orientado a la elaboración de este manual que se ciñe y glosa los contenidos de la Nefrología y de la Urología. En Salamanca a 1 de junio de 2020, María Fernanda Lorenzo Gómez, María Pilar Fraile Gómez y Juan Florencio Macías Núñez 16 NEFROLOGÍA Definición de la especialidad La Nefrología es una especialidad médica, que tiene por objeto el estudio morfológico y funcional del riñón en condiciones normales y patológicas. Sus contenidos, en síntesis, son: • Prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades del riñón, de las vías urinarias y equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base, así como de sus consecuencias. • Estudio de aquellos procesos relacionados con o consecuencia de un mal funcionamiento renal (hipertensión arterial, daño vascular entre otros). • Conocimiento, habilidades y aplicación práctica y desarrollo de una serie de técnicas de exploración, diagnóstico y tratamiento: pruebas funcionales, morfológicas o de imagen, técnicas de biopsia renal y las relacionadas con los accesos vasculares. • Procedimientos terapéuticos sustitutivos de la función renal: hemodiálisis, diálisis peritoneal y trasplante renal, así como otras técnicas de depuración extracorpórea. La Nefrología es una especialidad cuyo campo de acción es tanto hospitalario como extrahospitalario. REFERENCIA: PROGRAMA OFICIAL DE LA ESPECIALIDAD DE NEFROLOGÍA ORDEN SCO/2604/2008. B.O.E. 15/09/2008 CAPÍTULO 01 INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Dra. Ana Isabel Martínez Díaz F.E.A. Nefrología. Hospital clínico Universitario de Valencia 1. DEFINICIÓN La insuficiencia renal aguda (IRA) se define por el deterioro brusco de la función renal que provoca el aumento de las cifras de urea y de los productos nitrogenados en sangre además de la desregulación del medio interno y del equilibrio electrolítico y de la volemia. No se ha definido con precisión el tiempo de instauración puesto que depende de la etiología y de las características del paciente, pero se ha estimado en días o semanas y nunca mayor de un mes [1]. El término IRA se ha visto sustituido por el acrónimo AKI (Acute Kidney Injurie/Lesión renal aguda) en los últimos años. La determinación de creatinina y urea plasmática aporta una estimación sobre el daño renal, aunque el término AKI refleja el reconocimiento de que pequeños cambios en la función renal que no provocan una insuficiencia renal orgánica excesiva son de relevancia clínica y se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad [2, 3]. La insuficiencia renal puede obedecer a situaciones que condicionan [3]: – Reducción de la perfusión renal. – Afectación de los componentes tisulares renales. – Dificultad para la eliminación de la orina. 2. CLASIFICACIONES FUNCIONALES DE LA IRA Las concentraciones plasmáticas de creatinina y urea proporcionan una estimación eficaz y rápida de la tasa de filtrado glomerular (FG) aunque se están investigando nuevos biomarcadores de daño renal que puedan permitir el desarrollo de una nueva clasificación de AKI que no dependa únicamente de los valores de creatinina y urea séricas. Algunos de estos biomarcadores son [4]: • Cistatina C: se trata de una proteína que se produce en todas las células del organismo, que se filtra y se reabsorbe completamente en los túbulos renales, sus niveles no se modifican por la edad, sexo, raza o masa muscular. Se está utilizando de forma experimental para la detección de la insuficiencia renal aguda en los pacientes críticos. • N-GAL (Gelatinasa asociada con lipocalina del neutrófilo): En ausencia de aumento de la creatinina sérica, NGAL es capaz de detectar aquellos pacientes con diagnóstico de IRA subclínica que tienen un mayor riesgo de resultados adversos [5]. • KIM- (Kidney Injury Molecule) • Interleukina 18. Aunque estos biomarcadores podrían establecer el diagnóstico diferencial y la estratificación pronóstica, actualmente la creatinina plasmática sigue siendo el biomarcador más utilizado en la práctica clínica dado su bajo coste y su carácter universal [4, 6, 7]. Existen varias clasificaciones de AKI, que a continuación exponemos. La clasificación denominada con el acrónimo RIFLE (R: renal; I: injury; F: fail; L: loss; E: end) unifica los criterios diagnósticos (Tabla 1) [4]. 19 ANA ISABEL MARTINEZ DÍAZ Definición Cambio creatina sérica mg/dl Estadios á RIFLE á AKIN RIFLE-R AKIN/KDIGO=1 á >1,5 veces o > á 1,5-2 veces nivel á 1,5-1,9 veces RIFLE-I AKIN/KDIGO=2 á >2 veces o > 50% á 2-3 veces nivel 2-2,9 veces nivel basal <0.5ml/kg/h x> 12 h RIFLE-F AKIN/KDIGO=3 á >3 veces o > 75% á 3 veces nivel á 3 veces nivel <0.3ml/kg/h x 24 h o anuria x 12 h RIFLE-L Pérdida completa FR>4 semanas RIFLE-E Pérdida completa FR>3 meses Cr/s>50 % en menos de 7 días 025% Diuresis Cr/s 0,3mg/dl o > 50 % en menos de 48 h basal á KDIGO Cr/s 0,3mg/dl en 48 h o > 50% en 7 días nivel basal basal basal o >= 4 basal o >= 4 <0.5ml/kg/h x> 6h <0.5ml/kg/h x> 6h Tabla 1. Clasificación RIFLE (Fuente: extraída de [8]). 3. EPIDEMIOLOGÍA 4. FISIOPATOLOGÍA La IRA constituye una de las causas más frecuentes de ingreso hospitalario en nuestro entorno. Los datos más detallados de los estudios que disponemos confirman que aproximadamente la mitad de los casos de fracaso renal agudo (FRA) son secundarios a necrosis tubular aguda (NTA) en el contexto de nefrotoxicidad, utilización de contrastes yodados o sepsis; un 20% de origen prerrenal, un 10% por obstrucción del tracto urinario, 10% por agudización de la enfermedad renal crónica y el resto por diferentes causas siendo las más frecuentes las causas glomerulares, vasculitis o reacciones inmunoalérgicas. Por el contrario, entre los casos de IRA adquirida en la comunidad la causa más frecuente en torno en el 70% de los casos es por causas prerrenales y un 20% de causa obstructiva [1, 9]. Los datos de mortalidad son muy variables, oscila en torno al 15% en los casos adquiridos en la comunidad y hasta el 50% en los casos de pacientes hospitalizados que han precisado técnicas continuas de depuración [1, 9]. Un defecto importante de los criterios diagnósticos es que no diferencian las múltiples etiologías (Figura 1) que puede causar un fracaso renal agudo. La insuficiencia renal aguda no se trata de una única enfermedad, por ello es fundamental determinar la causa y reconocer aquellas causas potencialmente reversibles que requieren intervenciones específicas. Una vez detectada la alteración de la función renal en la analítica, hay que establecer el diagnóstico diferencial entre las posibles causas. El FRA se puede clasificar en función del volumen de diuresis o en función del origen y localización de la lesión [1]. 20 Volumen de diuresis: Existe diferentes situaciones clínicas en las que existe un compromiso de la vascularización renal que provoca la disminución del flujo de diuresis, sin embargo, esta orina se encuentra más concentrada y presenta osmolalidad elevada [1]. Se define el fracaso renal agudo oligúrico cuando la diuresis sea inferior a 400 ml/día. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA En caso de anuria (diuresis inferior a 100 ml/ día) hay que descartar principalmente la uropatía u otras causas glomerulares o vasculares. El volumen de diuresis dependerá del tipo de FRA y de la severidad del daño glomerular y tubular [1]. Origen o localización de la lesión: Figura 1. Origen de la lesión renal. NTA: Necrosis Tubular Aguda; NTIA: Necrosis Tubular Intersticial Aguda; HTA: Hipertensión Arterial; VCE: Volumen Corporal Efectivo (Fuente: extraída de [1]). 4.1. Insuficiencia renal Aguda prerrenal Es la alteración funcional, sin daño estructural, de los riñones producida por una disminución de la perfusión renal. En condiciones normales, el descenso del flujo plasmático renal activa los mecanismos de autorregulación que preservan la presión de filtración para mantener el FG estable. Sin embargo, si la hipoperfusión renal es tan severa que se superan estos mecanismos de autorregulación se produce una disminución del FG. En estos casos se trata de una IRA prerrenal [8]. Se trata de un fenómeno reversible cuando se corrigen las causas que la motivan. Cabe destacar que si la hipoperfusión severa se mantiene más de 48-72 horas, puede dar lugar a una necrosis tubular aguda (NTA) de etiología isquémica, habiéndose transformado el fracaso de prerrenal a renal. Por este motivo el FRA prerrenal debe tratarse de forma adecuada y precoz [8]. Etiología Situaciones en las que se produce hipoperfusión renal con disminución severa del volumen circulante efectivo [8]: 21 ANA ISABEL MARTINEZ DÍAZ • Depleción verdadera de volumen: pérdidas gastrointestinales (vómitos, diarrea); renales (uso de diuréticos, diuresis osmótica); sudoración profusa; quemaduras, hemorragias. • Disminución del volumen circulante efectivo: hepatopatías, síndrome nefrótico (SN), malnutrición, peritonitis, taponamiento o derrame severo. • Disminución del gasto cardíaco: (ICC, IAM, arritmias). • Vasodilatación sistémica severa: (shock séptico, anafilaxia, AINES, IECAS, ARA-II). Fisiopatología La disminución de la perfusión renal provoca los siguientes mecanismos de compensación [1, 4]: • Aumento de angiotensina II: se produce la vasoconstricción de la arteriola eferente y un aumento de la reabsorción proximal de solutos, incluyendo urea y agua. • Aumento de hormona antidiurética (ADH): induce la retención de agua libre a nivel del túbulo colector que provoca la disminución del volumen de diuresis (oliguria) y una orina concentrada con concentraciones de urea y osmolaridad urinaria mayores que en el plasma. Pueden aparecer también la presencia de cilindros hialinos (precipitación de proteína de Tamm-Horsfal). • Aumento de aldosterona: provoca reabsorción distal de sodio. 4.2. Insuficiencia renal aguda renal o parenquimatosa: En la insuficiencia renal aguda parenquimatosa se produce lesión histológica de la estructura renal como son túbulos, componente intersticial y la microvasculatura renal. Las áreas más susceptibles a este daño son los túbulos renales, especialmente las células del túbulo proximal y túbulo colector [10]. Se caracteriza por la necrosis tubular aguda (NTA), es decir, lesión/muerte de las células tubulares, que además se puede acompañar de afectación de otras estructuras renales. Estas lesiones tubulares pueden ser reversibles si se elimina la causa que lo provoca y si se produce la eliminación de las células necróticas junto a la regeneración de las células renales [10]. 22 Etiología [1, 10]: • Alteración glomerular: Glomerulonefritis. • Alteración vascular: trombosis o estenosis de arteria renal, infarto renal, vasculitis, ateroembolismo de colesterol. • Alteración intersticial: fármacos, infecciones, infiltración tumoral. • NTA: es la causa más frecuente de IR parenquimatosa. Son múltiples las causas responsables: • Secundaria a sepsis. • Isquémica. • Evolución de la IRA Prerrenal. • Tóxicas: antibióticos, contrastes yodados, drogas de abuso, AINES, inmunosupresores, quimioterápicos. • Pigmentos orgánicos: mioglobina por rabdomiólisis o trastornos hidroelectrolíticos. Hemoglobinuria por enfermedades hematológicas o hemólisis. • Depósito intratubular. Fisiopatología: La forma más severa de FRA es la necrosis tubular aguda (NTA) y se caracteriza por la lesión de las células tubulares. En la fisiopatología de la NTA están implicados factores hemodinámicos y procesos inflamatorios [4]. Necrosis tubular aguda isquémica: Los estadios del curso del desarrollo de la NTA son los siguientes [4]: Agresión hemodinámica o tóxica: diminución del flujo renal con mantenimiento de la integridad celular. 1. Fase de iniciación: se produce la lesión tubular como consecuencia de la diminución del flujo renal. 2. Fase de extensión: se producen fenómenos inflamatorios que conducen a alteración de la permeabilidad tubular con la consecuente necrosis y apoptosis de células tubulares, que conlleva a la disminución de la diuresis efectiva (oliguria). 3. Fase de mantenimiento: se inicia la diferenciación celular para mantener la integridad celular y tubular. 4. Fase de recuperación: gracias a la diferenciación celular se restablece la polaridad epitelial. Estas fases tienen como resultado una amplia variedad de cambios histológicos en las células INSUFICIENCIA RENAL AGUDA tubulares, áreas necróticas tubulares alternando con áreas sanas y edema intersticial, debido a la hipoperfusión renal [4]. Sin embargo, es habitual que exista una disociación entre la severidad del fallo renal y los hallazgos histológicos, por lo que se han descrito factores que pueden influir en el descenso del filtrado glomerular, como son los siguientes [4]: 1. Obstrucción de los túbulos colectores: condiciona el descenso de filtrado en las nefronas. 2. Activación del mecanismo de feedback túbuloglomerular: provoca vasoconstricción arteriolar o en la mácula densa. 3. Retrodifusión del fluido tubular en el epitelio dañado. 4. Apoptosis en epitelio proximal y distal. 5. Descenso del flujo sanguíneo en los capilares peritubulares por obstrucción. Clínicamente, la NTA se diferencia de la IRA prerrenal en que los cambios hemodinámicos ocasionan cambios histológicos en las células renales y la tasa de FG no mejora tras el restablecimiento de la perfusión que sí ocurre en la IRA prerrenal. La NTA es una complicación frecuente en la isquemia severa y puede observarse en aquellos pacientes con comorbilidades o en estados críticos [4]. diagnóstico precoz ya que se trata de una entidad potencialmente reversible. Cursan con IRA en los casos de oclusión completa de las 2 arterias renales o de una arteria en caso de riñón único. Clínicamente se presenta como IRA anúrica [1, 4]. Necrosis tubular aguda nefrotóxica: El riñón es un órgano muy vascularizado y es especialmente vulnerable a la acción tóxica de diferentes sustancias como fármacos o compuestos orgánicos. La lista de fármacos nefrotóxicos es amplia y en ella se incluyen fármacos inmunosupresores, antibioterapia o antivirales [4]. Es la entidad que se produce cuando hay una obstrucción de la vía urinaria que provoca dificultad para la eliminación de la orina producida al exterior y ocasiona aumento en la presión de orina de modo ascendente. Es la causa en torno al 1015% de los casos de IRA en la comunidad [4, 8]. Nefritis túbulo-intersticial aguda La nefritis túbulo-intersticial aguda (NTIA) es la entidad en la que se produce una inflamación aguda de los túbulos e intersticio renales, aunque puede afectar a cualquier parte del parénquima renal. La causa más frecuente de NTIA es farmacológica, especialmente secundaria a antibióticos. Otras casusas son trastornos autoinmunes, infecciosos o neoplásicos [4]. Fracaso renal agudo vascular – Embolia renal Se trata de una entidad poco frecuente, pero con mal pronóstico, por eso la importancia del – Enfermedad ateroembólica Se produce como consecuencia de la liberación de émbolos de colesterol procedentes de placas ateroscleróticas de grandes vasos que se depositan y llegan a ocluir los vasos distales del torrente circulatorio [1, 4]. Otros [1, 4]: 1. Microangiopatía trombótica. 2. Hipertensión arterial maligna. 3. Glomerulonefritis: suele producirse IRA en el seno de glomerulonefritis proliferativas o postinfecciosas. 4. Vasculitis sistémica. En todos estos cuadros, la confirmación diagnóstica se realiza únicamente mediante la realización de biopsia renal [1, 4]. 4.3. Insuficiencia renal aguda postrenal u obstructiva Etiología La obstrucción al flujo urinario puede ocurrir en cualquier sitio del tracto urinario. Se clasifica en [4, 8]: • Obstrucciones ureterales intrínsecas: nefrolitiasis, neoplasias, coágulos, disfunción por fármacos (anticolinérgicos). • Obstrucciones ureterales extrínsecas: neoplasias, fibrosis retroperitoneal, HBP, traumatismos, anomalías congénitas. • Obstrucciones intratubulares: depósito de urato, cristales de oxalato, crista­lización de fármacos. Las causas de IRA obstructiva difieren según la edad del paciente. En la infancia predominan las anomalías anatómicas, en la edad adulta, la litiasis 23 ANA ISABEL MARTINEZ DÍAZ y en pacientes mayores las causas más comunes son la hiperplasia prostática y las neoplasias pelvianas (vejiga, próstata, útero y recto). La clínica es variable y va a depender del lugar de la obstrucción, de si es completa o parcial, si es unilateral o bilateral y del carácter agudo o crónico de la obstrucción. Es frecuente el dolor debido a la distensión de la vejiga, sistema colector o cápsula renal. El sitio de la obstrucción determinará la localización del dolor. Es fundamental el diagnóstico precoz ya que es reversible si se corrige de forma rápida [4, 8]. 5. DIAGNÓSTICO En la evaluación inicial de todo paciente que presente elevación de las cifras plasmáticas de creatinina o de productos nitrogenados o disminución del ritmo diurético debemos iniciar una serie de medidas diagnósticas para conocer el tipo de fracaso renal ante el que nos encontramos ya que va a determinar las medidas terapéuticas a llevar a cabo (Figura 2). Anamnesis: La realización de una exhaustiva historia clínica será la clave en la orientación diagnóstica para ello se debe [1, 8]: • Conocer datos previos de función renal, determinar fecha de inicio o el volumen de diuresis. • Indagar en los antecedentes personales y familiares. • Conocer si ha habido episodios de hipotensión, cirugías o infecciones recientes, pruebas radiológicas invasivas o con contraste, consumo de nefrotóxicos, datos de hemorra­ gia, cuadros gastrointestinales o síntomas de tercer espacio. • Síntomas sistémicos como anorexia, artralgias, fiebre o lesiones cutáneas. • Clínica prostática, hematuria macroscópica o expulsión de piedras o arenillas. Exploración física: Realizar una valoración general del paciente y evaluación de la situación hemodinámica [1, 8]. • Taquicardia, sequedad de mucosas, signo del pliegue, frialdad de extremidades o hipotensión en la hipovolemia. • HTA en patologías glomerulares. • Livedo reticularis en la ateroembolia renal. • Lesiones dérmicas en las entidades autoinmunes o enfermedades alérgicas. • Palpación de globo vesical en la IRA obstructiva. • Edemas, ingurgitación yugular o ascitis en la insuficiencia cardiaca. Bioquímica de urgencias: Hay que realizar la determinación de urea, creatinina, ionograma y osmolaridad en sangre y orina. Además, hay que solicitar gasometría y hemograma, así como un sistemático de orina. Según las manifestaciones clínicas se puede solicitar transaminasas, CK, CPK o LDH [1, 8]. Parámetros de funcionalidad (Tabla 2): Insuficiencia Renal Aguda Sodio en orina (mmol/l) Osmolalidad en orina EfNa (%) Urea o/ Urea P Ureap/Crp Índice Fracaso Renal (%) Relación Na/K BUN/Cr Volumen Urinario Sedimento Urinario IRA prerrenal <20 >500 <1 % >8 >40 <1 % K>Na >20 Oliguria Cilindros hialinos IRA parenquimatosa >40 <350 >1% <3 <20 >1% Na>K <10-15 Variable Cilindros granulosos Tabla 2. Parámetros de funcionalidad. *La correcta interpretación de estos parámetros se enmarca en el escenario del paciente con oliguria que no se encuentra bajo la acción de diuréticos. Para el correcto cálculo debemos solicitar al laboratorio además la determinación de iones urinarios (Na+, K+, Cl-), urea, creatinina y osmolalidad en suero y orina (Fuente: modificada de [8]). 24 INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Los índices de insuficiencia renal son una herramienta de gran utilidad para establecer el diagnóstico diferencial entre la insuficiencia prerrenal y la parenquimatosa. Así en el FRA prerrenal se ponen en marcha mecanismos reguladores renales que contribuyen al ahorro de sodio y agua, dando lugar a una orina concentrada, con una eliminación reducida de sodio (osmolaridad urinaria > 400, Na en orina < 20 mEq/l), mientras que en el FRA parenquimatoso la afectación a nivel tubular impide el ahorro de agua y sodio (osmolaridad urinaria < 350, Na en orina > 40 mEq/l) [1]. La excreción fraccional de sodio (EfNa) es el parámetro con mayor sensibilidad para discernir entre IRA prerrenal o parenquimatosa. La EfNa < 1% orienta a etiología prerrenal y una EfNa >3% a la IRA parenquimatosa [1]. Análisis de orina El análisis microscópico de la orina nos puede orientar al diagnóstico etiológico [1, 8]: • Proteinuria: la presencia de proteinuria es propia de la IRA parenquimatosa secundaria a GN, vasculitis, enfermedades sistémicas y en ocasiones a NIA. • Hematuria: los cilindros hemáticos o hematíes dismórficos son frecuentes en la patología glomerular o vasculitis. • Cilindros: los granulosos son característicos de la NTA o patología glomerular; los hialinos son sugerentes de prerrenalidad. Los cilindros eosinofílicos están presentes en la ateroembolia de colesterol o en las nefritis inmunoalérgicas, así como los cilindros leucocitarios que también pueden esperarse en las pielonefritis. • Pigmentos: en los casos de rabdomiólisis puede detectarse mioglobina. Los pigmentos de hemoglobina se dan en los casos de hemólisis. • Generalmente cuando el fallo es prerrenal el sedimento urinario suele ser inactivo y es probable la presencia de cilindros hialinos. En las entidades parenquimatosas es frecuente encontrar actividad del sedimento y en los casos obstructivos el sedimento suele ser inactivo. Pruebas de laboratorio complementarias [1, 8]: • Análisis hematológicos. • Análisis de proteínas y del complemento: para el diagnóstico de enfermedades hematológicas. • Pruebas serológicas: detección de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), anticuerpos antinucleares o anticuerpos antimembrana basal glomerular que se relacionan con enfermedades sistémicas. • Estudios microbiológicos: • Cálculo del gap osmolar, sugestivo de intoxicaciones si > 20. Pruebas de imagen [8]: • Radiografía de tórax. • Radiografía simple de abdomen. • Ecografía abdomino-pélvica y Doppler renal: se considera la prueba de imagen más importante ya que aporta gran cantidad de información: permite visualizar el tamaño y estructura renal, descartar la existencia de obstrucción de la vía urinaria, valorar imágenes o masas. Se trata de una prueba universal, barata y no invasiva. En su caso la ecografía Doppler permite valorar el flujo y resistencias vasculares que resultan de gran utilidad en la patología vascular renal. • TC abdominal, UroRMN, Arteriografía. Pielografía ascendente o descendente: se utiliza en aquellos casos en los que no se ha descartado la obstrucción mediante la realización de la ecografía. Realización de biopsia renal: La biopsia renal confirma el diagnóstico etiológico y además aporta información pronóstica y sobre las posibilidades terapéuticas, sin embargo no es una prueba exenta de riesgos por lo que ante una IRA se reserva su realización para los siguientes casos [1, 8]. • NTA atípica o prolongada. • IRA parenquimatoso: NTIA, vasculitis. 25 ANA ISABEL MARTINEZ DÍAZ Figura 2. Diagnóstico de la insuficiencia renal (Fuente [1]). 26 INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 6. TRATAMIENTO 6.1. Insuficiencia renal prerrenal La evaluación de la causa que provoca el fallo renal y su eliminación es fundamental para minimizar la gravedad. Es importante identificar los factores de riesgo y las medidas de prevención para disminuir el daño renal. En este caso el tratamiento es etiológico [1, 8]: • En los casos de IRA prerrenal secundaria a hipovolemia se debe iniciar hidratación intravenosa con cristaloides isotónicos en lugar de coloides, se recomienda utilizar suero fisiológico 0.9% en primer lugar para la expansión intravascu­lar. Pueden usarse los coloides también en casos individualizados, como en situaciones de sobrecarga de volumen. • En los casos de sepsis, se recomienda el uso de drogas vasoactivas (se recomienda Noradrenalina o Dopamina), junto con fluidos, para mantener una PA media >65 mmHg es muy importante la rápida identificación y corrección de las cifras de hipotensión arterial ya que es fundamental para mejorar la extensión de la lesión renal. • Realización de transfusión en casos de anemia grave. • No está recomendado el uso de diuréticos como prevención del fracaso renal agudo, solamente están indicados en aquellos estados de sobrehidratación junto con el tratamiento coadyuvante. • En caso de fallo hepatorrenal se aconseja la realización de paracentesis y la administración de albúmina y terlipresina. • Es de suma importancia evitar administrar fármacos nefrotóxicos o su retirada si se estaban empleando. Se debe evitar también fármacos que interfieren con la autorregulación renal, como son los IECAS o los ARA-II. • Todos los fármacos deben ajustarse a la tasa de filtrado glomerular. 6.2. Insuficiencia renal parenquimatosa El tratamiento es etiológico si es posible, su objetivo es evitar la aparición del daño estructural a nivel renal o disminuir y minimizar las lesiones renales. Recomendaciones [1, 8, 11]: • Se debe corregir los estados de hipovolemia y alcanzar un adecuado estado de hidratación. • Se deben corregir los trastornos asociados del equilibrio ácido-base. • Se debe ajustar también los fármacos a la tasa de filtrado glomerular. • Se debe evitar la administración de fármacos nefrotóxicos (IECAs, ARA II, AINEs, aminoglucósidos) o la administración de contrastes yodados, o usar la mínima concentración posible de contraste yodado. • Se debe alcalinizar la orina en casos de rabdomiólisis con bicarbonato sódico. • Los diuréticos del asa pueden ser utilizados. Los fracasos renales agudos no oli­gúricos generalmente presentan mejor pronóstico y mejor respuesta al tra­tamiento diurético respecto a los oligúricos. • En el caso de enfermedades autoinmunes se debe emplear tratamiento inmunosupresor. • En la entidad de la nefritis intersticial aguda está indicado el tratamiento con glucocorticoides. • Se recomienda la restricción proteica: las guías sugieren administración de 0.8-1 g/kg/día en pacientes con fallo renal sin necesidad de diálisis. • En caso de anuria y no haber conseguido el manejo adecuado de manera conservadora, siempre que no haya contraindicación médica, estará indicada la hemodiálisis. Son criterios de hemodiálisis urgente [1, 8, 11]: – Síntomas urémicos: encefalopatía urémica, pericarditis, hemorragias. – Trastornos hidroelectrolíticos o del ácido base: – Hiperpotasemia que no res­ ponde al tratamiento médico o que presenta alteraciones electrocardio­gráficas que ponen en peligro la vida del paciente. – Acidosis metabólica que no responde a tratamiento médico. – Sobrecarga de volumen: Edema agudo de pulmón e HTA (ICC) que no responde a tratamiento médico. – Intoxicaciones agudas por drogas dializables (litio, metanol). No se debería realizar una sesión de hemodiálisis urgente en pacientes en los que la causa sea prerrenal u obstructiva y no se haya tratado la 27 ANA ISABEL MARTINEZ DÍAZ causa, o en aquellos en los que la hemodiálisis no mejore el pronóstico (enfermedad subyacente tumoral, edad, etc.) por ello siempre hay que individualizar y valorar los riesgos/beneficios para el bienestar del paciente [8, 11]. 6.3. Insuficiencia renal postrenal – El tratamiento consiste en realizar la desobstrucción de la vía urinaria mediante la colocación de sondaje vesical o derivación de la vía urinaria mediante la realización de nefrostomía percutánea, colocación de catéter doble J o cirugía, según sea la etiología. Es importante en estos casos realizar la reposición de volumen por el riesgo de poliuria desosbstructiva [1, 8, 11]. – Es muy importante en todos los casos el control estricto [1, 8, 11]: – Control de la diuresis. – Optimizar el estado hemodinámico. – Mantener estado de hidratación adecuado. – Control de las cifras de presión arterial. – Controles gasométricos. En la Figura 3 se muestran esquemáticamente las características y manejo de las principales causas de IRA (Figura 3). Figura 3. Clasificación de la Insuficiencia Renal Aguda (Fuente: extraída de [8]). 28 INSUFICIENCIA RENAL AGUDA ANEXO ABREVIATURAS ADH: hormona antidiurética AINES: Antiinflamatorios no esteroideos AKI: Acute Kidney Injure/Lesión renal aguda AKIN: Acute Kidney Injury Network (Red de lesiones renales agudas) ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo ARA-II: Antagonista de los receptores de la angiotensina II. CK: creatina cinasa CPK: creatina-fosfocinasa EfNa: excreción fraccional de sodio FG: Filtrado glomerular FRA: Fracaso renal agudo HBP: Hiperplasia prostática benigna HTA: Hipertensión arterial. IAM: Infarto aguda de miocardio ICC: Insuficiencia cardíaca crónica IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IRA: Insuficiencia renal aguda KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes LDH: lactato deshidrogenasa NIA: nefritis intersticial aguda NTA: Necrosis tubular aguda NTIA: nefritis túbulo-intersticial aguda RIFLE: Renal, Injury, Fail, Loss, End SN: Síndrome nefrótico TC: Tomografía computarizada UroRMN: Resonancia magnética urológica BIBLIOGRAFÍA 1. Gaínza, F. and F. Liaño, Actuación en el fracaso renal agudo. Nefrologia, 2007. 3(27): p. 1-274. 2. Mehta, R.L., et al., Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care, 2007. 11(2): p. R31. 3. Kdigo, A., Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl, 2012. 2(1): p. 1-138. 4. Tenorio, M.T., et al., Diagnóstico diferencial de la insuficiencia renal aguda. Nefrología, 2010. 3(2): p. 16-32. 5. Haase, M., et al., The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol, 2011. 57(17): p. 1752-61. 6. Charlton, J.R., D. Portilla, and M.D. Okusa, A basic science view of acute kidney injury biomarkers. Nephrol Dial Transplant, 2014. 29(7): p. 130111. 7. Siew, E.D., L.B. Ware, and T.A. Ikizler, Biological markers of acute kidney injury. J Am Soc Nephrol, 2011. 22(5): p. 810-20. 8. Martínez, A., G. Delgado, and P. Fraile, Insuficiencia renal aguda, in Manual terapéutico., J. García Criado, Editor. 2019, Edición Universidad Salamanca.: Salamanca. p. 551-557. 9. Liaño, F. and J. Pascual, Epidemiology of acute renal failure: a prospective, multicenter, community-based study. Madrid Acute Renal Failure Study Group. Kidney Int, 1996. 50(3): p. 811-8. 10. Taber, S.S. and B.A. Mueller, Drug-associated renal dysfunction. Crit Care Clin, 2006. 22(2): p. 35774, viii. 11. Gorostidi, M., et al., Spanish Society of Nephrology document on KDIGO guidelines for the assessment and treatment of chronic kidney disease. Nefrologia, 2014. 34(3): p. 302-16. 29 CAPÍTULO 02 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Dra. Dª. Cristina Lucas Álvarez Licenciada Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de León 1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN La Enfermedad Renal Crónica (ERC) constituye un importante problema de salud que conlleva importantes implicaciones sociales, sanitarias y económicas, por lo que ha llegado a convertirse en uno de los principales problemas de salud pública en las últimas décadas [1]. El filtrado glomerular renal (FGR) disminuye a una velocidad de 0,7-1 ml/min/1,73m2 al año a partir de los 40 años [1]. Así, se puede decir, que la Insuficiencia Renal es un proceso fisiológico asociado al envejecimiento, lo que constituye una condición a tener en cuenta a la hora de realizar intervenciones encaminadas a su prevención y al enlentecimiento de su progresión. Los riñones son los órganos encargados de la excreción de productos nitrogenados a través de la orina, pero también se encargan de mantener el equilibrio del medio interno y, además, tienen una función hormonal mediante la cual son capaces de sintetizar algunas hormonas y de realizar algunas funciones metabólicas. En la ERC se pueden ver alteradas cualquiera de estas funciones debido a la disminución del número de nefronas funcionantes. Esta disminución, por lo general, es progresiva. En el inicio de la enfermedad, por la compensación de las nefronas funcionantes, la ERC puede ser asintomática y progresivamente, esta disminución del número de nefronas acabará siendo clínicamente significativa [1]. La ERC consiste en la pérdida progresiva e irreversible de nefronas funcionantes que conlleva alteraciones en la estructura y en la función de los riñones. La variabilidad clínica de la ERC se debe a su etiopatogenia, a la estructura del riñón afectada (glomérulos, vasos, túbulos o intersticio), a su severidad y al grado de progresión de la enfermedad [2]. Se define ERC como la presencia, durante al menos tres meses de una de las siguientes situaciones [1]: a) FGR menor a 60 ml/min/1,73m2. b) Lesión renal definida por la presencia de anomalías estructurales o funcionales de los riñones que puedan provocar un descenso del FGR. Se manifiesta directamente a partir de alteraciones histológicas (biopsia renal) o indirectamente por la presencia de marcadores como: albuminuria, alteraciones en el sedimento urinario, alteraciones hidroelectrolíticas, alteraciones que sugieran patología tubular o alteraciones diagnosticadas a través de estudios de imagen. c) Los trasplantados renales se incluyen en esta definición independientemente del grado de daño renal que presenten. 3. EPIDEMIOLOGÍA La ERC constituye una de las principales causas de muerte en el mundo occidental y su 31 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ prevalencia aumenta debido a que, con el envejecimiento de la población, aumenta la prevalencia de los factores de riesgo que desencadenan la enfermedad: enfermedades cardiovasculares, diabetes, hipertensión arterial y la obesidad fundamentalmente. El FGR disminuye a una velocidad de 0,7-1 ml/min/1,73m2 al año a partir de los 40 años [1] lo que implica que, con el paso de los años se produzca un envejecimiento renal que algunos autores consideran un proceso fisiológico asociado a la edad y que puede contribuir con esta tendencia de prevalencia en aumento. Según el estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España), aproximadamente el 10% de la población adulta sufre algún grado de ERC, de ellos, el 6,8% se encuadran en los estadios 3 a 5. Existen diferencias importantes en relación con la edad, de hecho, más del 20% de los mayores de 60 años padecen algún grado de ERC [3]. En los estadios iniciales, los pacientes con ERC están, por lo general, sin diagnosticar, puesto que permanecen asintomáticos (es la denominada Enfermedad Renal Oculta) y muchas veces se diagnostican al estudiar una comorbilidad asociada, como, por ejemplo, la hipertensión arterial (HTA) o la diabetes. Se estima que el 40% de la población española con enfermedad renal oculta fallecerá por problemas cardiovasculares (principalmente) antes de entrar en un programa de diálisis [4] por tanto, es importante hacer un seguimiento de los pacientes con factores de riesgo de desarrollar ERC para poder implementar su prevención y su detección precoz. 4. ETIOLOGÍA Para realizar un correcto diagnóstico de la ERC, además de establecer el estadio en el que se encuentra el paciente (se describirá más adelante), hay que establecer un diagnóstico etiológico lo más preciso posible. Existen diferentes factores que contribuyen tanto al inicio como a la progresión de la ERC que se describen en la Tabla 1. Factores de SUSCEPTIBILIDAD: incrementan la posibilidad de desarrollar daño renal. - Edad avanzada - Historia familiar de ERC - Masa renal disminuida - Bajo peso al nacer - Raza negra y otras etnias - HTA - Diabetes - Obesidad - Nivel socioeconómico bajo Factores INICIADORES: inician directamente el daño renal. - Enfermedades autoinmunes - Infecciones sistémicas - Infecciones urinarias - Litiasis renal - Obstrucción vías urinarias - Fármacos nefrotóxicos - HTA - Diabetes Factores de PROGRESIÓN: empeoran el daño renal y aceleran el deterioro de la función renal. - Proteinuria persistente - HTA mal controlada - Diabetes mal controlada - Tabaquismo - Dislipemia - Anemia - ECV asociada - Obesidad Factores de ESTADIO FINAL: incrementan la morbimortalidad en situación de fallo renal. - Dosis baja de diálisis (Kt/V) - Acceso vascular temporal para HD - Anemia - Hipoalbuminemia - Derivación tardía a Nefrología Tabla 1. Factores de riesgo de la ERC. Kt/V: K=depuración de urea en el dializador, t=tiempo sesión diálisis, V=volumen de distribución de la urea. HTA= hipertensión arterial. ECV=enfermedad cardiovascular. HD=hemodiálisis (Fuente [4]). 32 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Algunos de estos factores son potencialmente modificables, como, por ejemplo, la diabetes, la obesidad, la hipertensión arterial, el tabaquismo y la dislipemia. Actuar sobre ellos nos ayudará a enlentecer la progresión de la ERC. Algunos de estos factores pueden ser iniciadores, de progresión y de susceptibilidad al mismo tiempo [4]. La ERC se asocia con un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular con independencia de los factores de riesgo cardiovascular clásicos, que también son más prevalentes entre los pacientes con ERC.[5]. A grandes rasgos, se podrían establecer los siguientes grupos etiológicos: Nefropatía diabética, nefropatías vasculares, glomerulopatías primarias, glomerulopatías secundarias (exceptuando la nefropatía diabética), enfermedades hereditarias, nefropatías tubulointersticiales y enfermedad por hiperfiltración [4]. Los rasgos clínicos más generales de cada grupo se describirán en el apartado 5 de este mismo capítulo. Cada uno de ellos merece ser estudiado con profundidad en capítulos aparte. 5. CLÍNICA Atendiendo a la etiología de la enfermedad, las características según los principales grupos etiológicos descritos previamente serían [6]: 5.1. Nefropatía diabética: se da como complicación microvascular en pacientes con diabetes de larga evolución, mal control glucémico y suele ir acompañada de afectación metadiabética (retinopatía, neuropatía). En la ecografía los riñones son de tamaño normal o pueden estar discretamente aumentados de tamaño. La presencia de albuminuria es una característica presente en la gran mayoría de los casos y por lo general no cursa con microhematuria [6]. 5.2. Nefropatías vasculares: – Nefroangioesclerosis: se da en pacientes con HTA de larga evolución, mal controlados, por lo general de edades avanzadas (> 60 años) y que suelen presentar otras complicaciones asociadas (cardiopatía hipertensiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo). Cursa con un deterioro lento pero progresivo de la función renal y en la ecografía los riñones son pequeños, con cortical adelgazada e hiperecogénica. Pueden presentar proteinuria, por lo general de rango no nefrótico, y por lo general, no cursa con hematuria [6]. – Estenosis de la arteria renal (unilateral o bilateral): se da en pacientes con aterosclerosis sistémicas. Se caracteriza por deterioro de la función renal acompañado de mal control de la presión arterial. En la ecografía los riñones son pequeños, presentan adelgazamiento e hiperecogenicidad cortical. En el caso de la estenosis unilateral se observa una diferencia de tamaño renal (> 2 cm en el riñón con la estenosis). No suelen observarse alteraciones relevantes en estudio de la orina [6]. 5.3. Nefropatías túbulo intersticiales: en relación con pielonefritis de repetición, enfermedad por reflujo, litiasis renal, uropatía obstructiva y consumo crónico de fármacos nefrotóxicos como causas más frecuentes. La clínica variará en función de la causa que haya originado la nefropatía. Es muy importante en este caso indagar en los antecedentes personales del paciente. En el estudio de la orina podrá aparecer una proteinuria tubular debida a la alteración en la reabsorción tubular de proteínas de bajo peso molecular que se filtran de manera fisiológica. Suele ser una proteinuria de rango no nefrótico (< 2 g/día por lo general). La ecografía nos será de gran ayuda, por ejemplo: la presencia de cicatrices nos orientará a antecedentes de pielonefritis; la dilatación de la vía urinaria con una cortical adelgazada nos indicará un proceso obstructivo crónico de la vía urinaria; las litiasis son más difícilmente identificables en la ecografía, pero en ocasiones se puede ver una imagen con sombra acústica posterior o en la radiografía de abdomen pueden verse imágenes de densidad calcio a nivel del tracto urinario [6]. 5.4. Glomerulopatías primarias: enfermedad de cambios mínimos, nefropatía IgA, nefropatía IgM, nefropatía membranosa primaria, glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis endocapilar difusa, glomerulonefritis extracapilar. Las alteraciones analíticas (tanto en sangre como en orina) serán diferentes en función de cada glomerulopatía y cada una de ellas merece ser estudiada con más profundidad en un capítulo aparte. Se caracterizan por un deterioro de la función renal asociado a hematuria (macro o microscópica) y proteinuria (en 33 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ diferentes grados dependiendo de la patología de base. En algunas patologías alcanzará el rango nefrótico). En el sedimento urinario también pueden aparecer cilindros y/o hematíes dismórficos. En la ecografía los riñones pueden presentar un aspecto normal o datos de cronicidad dependiendo del tiempo de evolución de la enfermedad [6]. 5.5. Glomerulopatías secundarias (exceptuando la nefropatía diabética previamente descrita): enfermedades autoinmunes (nefropatía lúpica, síndrome de Sjögren, Artritis Reumatoide, etc.), vasculitis sistémicas (las que frecuentemente afectan al riñón son las de pequeño vaso: pueden estar mediadas por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos –ANCA– o mediadas por inmunocomplejos), enfermedades hematológicas (p.e. Riñón del mieloma, amiloidosis, linfomas, etc.), enfermedades infecciosas (p.e VHB, VHC, VIH, postestreptocócicas). Cada una de ellas tendrá unas características particulares y merecen un capítulo aparte. Cuando se sospecha una glomerulopatía secundaria se debe hacer un diagnóstico diferencial mediante la solicitud dirigida de pruebas complementarias: estudio de autoinmunidad, estudio del complemento, marcadores tumorales, proteinograma en sangre y orina, crioglobulinas, serología vírica, cadenas ligeras libres en sangre y orina, etc., todo dependiendo de la orientación diagnóstica inicial. Los hallazgos en la analítica tanto de sangre como de orina, en las pruebas de imagen y en la biopsia renal (en los casos en los que esté indicado realizarla) variarán en función de la patología de base [6]. 5.6. Enfermedades hereditarias: La primera sospecha diagnóstica puede obtenerse de la historia clínica inicial, ante un cuadro clínico compatible y al interrogar al paciente sobre sus antecedentes familiares. La exploración física, los hallazgos analíticos y los hallazgos en las diferentes pruebas complementarias variarán en función de la enfermedad de base. Cada una tendrá unas características específicas y merece un capítulo específico. Algunos ejemplos de enfermedades hereditarias son la poliquistosis renal, la enfermedad de Alport y la enfermedad de Fabry entre otras [6]. 5.7. Enfermedad por hiperfiltración: las nefronas indemnes producen una respuesta adaptativa que hace que, en un inicio, el FGR permanezca estable. Esta condición que en principio 34 puede parecer beneficiosa se traduce, a la larga, en un estado de hiperfiltración que se manifiesta por la aparición de proteinuria y deterioro progresivo de la función renal. Se produce en situaciones como la obesidad, la glomeruloesclerosis, la arteriosclerosis y en pacientes con antecedentes familiares de enfermedad renal crónica terminal [7]. 6. PROGRESIÓN La progresión de la ERC se debe a una disminución más o menos rápida del número de nefronas funcionantes. En los estadios iniciales, se produce una hiperfiltración compensadora que, como se ha dicho anteriormente, hace que el paciente pueda permanecer asintomático. A largo plazo, esta hiperfiltración produce un daño en los glomérulos que se puede manifestar mediante la aparición de proteinuria, que es uno de los principales marcadores de progresión de la enfermedad renal. A medida que se van perdiendo nefronas funcionantes, disminuye la capacidad de concentración de la orina y aumenta la diuresis como mecanismo compensador para la eliminación de la misma cantidad de solutos. Así, los primeros síntomas de la ERC suelen ser la poliuria y la nicturia. Cuando el FGR cae por debajo de 30 ml/min/1,73 m2, pueden empezar a aparecer una serie de síntomas que conforman el llamado síndrome urémico: anorexia, náuseas y vómitos, astenia, dificultad de concentración, edema, parestesias, insomnio, prurito, pericarditis, etc. Todas ellas son diferentes complicaciones de la ERC a las que, si la evolución es lenta, el organismo se adapta pudiendo permanecer asintomático el paciente hasta alcanzar filtrados menores de 10 ml/min/1,73m2 [3, 4]. No existe una correlación entre las cifras de urea y creatinina y la sintomatología. A medida que avanza la enfermedad se van manifestando diferentes complicaciones relacionadas con la ERC. Se describen a continuación las más relevantes: 6.1. Sobrecarga de volumen Las alteraciones de la homeostasis del agua van paralelas a las alteraciones en la homeostasis del sodio. Normalmente, el balance hídrico se mantiene estable en los estadios iniciales, hasta ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA alcanzar un FGR de 10-15 ml/min/1,73m2. A medida que disminuye el FGR, la respuesta a la ingesta de sodio empeora porque disminuye la capacidad tubular de eliminar sodio. La retención de sodio lleva asociada retención de agua y por consiguiente, sobrecarga de volumen que se manifestará en la clínica por edema e HTA fundamentalmente [8, 9]. 6.2. Hiperpotasemia (K+ > 5 mEq/L) El potasio es el principal catión intracelular del organismo (el 98% del potasio corporal se encuentra en el compartimento intracelular). Es fundamental para mantener una normal excitabilidad de las membranas celulares y para mantener la transmisión neuromuscular. El riesgo de hiperpotasemia aumenta a medida que disminuye el FGR (sobre todo cuando se alcanzan FGR < 10 ml/min/1,73m2), antes, si coexiste diabetes debido al estado de hipoaldosteronismo hiporreninémico al que están sometidos estos pacientes o si los pacientes están en tratamiento con algún fármaco que produce retención de potasio (los usados con más frecuencia en la práctica clínica habitual son: diuréticos ahorradores de potasio: espironolactona, eplerenona, amilorida o triamtereno; inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona: IECA, ARA-II o inhibidores directos de la renina; antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (ICOX-2)). La clínica de la hiperpotasemia consiste en: parestesias, debilidad, parálisis flácida y en los casos más graves (marcan riesgo vital) alteraciones en el electrocardiograma (ECG): ondas T picudas, prolongación del espacio PR, ensanchamiento del QRS, desaparición de la onda P, arritmias ventriculares pudiendo llegar a producirse asistolia. Las cifras séricas de potasio se correlacionan escasamente con las manifestaciones clínicas. La clínica vendrá determinada más bien por la velocidad de instauración de la hiperpotasemia [10]. 6.3. Acidosis metabólica Para su correcto diagnóstico se precisa la realización de una gasometría venosa en la que se incluyan niveles de: pH, pCO2 y HCO3-. La acidosis metabólica se debe a un exceso de H+ asociado a la inadaptación renal a la producción de ácido o la pérdida excesiva de HCO3- (renal o intestinal). El descenso de la concentración de HCO3 condiciona una disminución del pH que desencadenará una respuesta compensadora consistente en hiperventilación pulmonar (respiración de Kussmaul en acidosis graves: pH <7,2) que se traducirá a su vez en un descenso de los niveles en sangre de pCO2. En la ERC la acidosis metabólica se produce por 2 mecanismos fundamentales: la falta de acidificación de la orina a nivel del túbulo distal (necesaria para regenerar HCO3-) y la retención de aniones inorgánicos debido al descenso del FGR. Los valores analíticos normales son los mostrados en la Tabla 2 [11]. VALORES NORMALES pH pCO2 (mmHg) HCO3(mEq/L) Gasometría venosa 7,35-7,45 43-47 22-26 Tabla 2. Valores analíticos normales de equilibrio ácido-base. pCO2: presión de dióxido de carbono; HCO3-: bicarbonato (Fuente [11]). Para una correcta interpretación de la acidosis metabólica hay que realizar el cálculo del ANIÓN GAP sérico: AG = Na+ – (Cl- + HCO3-). En la ERC el AG tendrá valores en rango de normalidad (8-12 mEq/L) [11]. La acidosis metabólica puede producir alteraciones a nivel cardiovascular (hipotensión, disfunción en la contractilidad cardíaca que puede llegar a producir arritmias ventriculares, shock), alteraciones a nivel del metabolismo óseo (en acidosis crónicas puede producirse desmineralización ósea), alteraciones a nivel neurológico (desde cefalea hasta alteraciones graves del nivel de consciencia) y alteraciones secundarias de otros electrolitos (hiperpotasemia e hipercalcemia) [11]. 6.4. Alteraciones en el metabolismo óseo y mineral manifestadas por [12]: – Alteraciones bioquímicas: descenso de Klotho, aumento del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), hiperfosfatemia, elevación de los niveles de PTH (hiperparatiroidismo secundario -HPTS-) y disminución de la síntesis de 1,25 (OH)2 vitamina D (Figura 1) 35 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ – Alteraciones remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o fragilidad del esqueleto (Osteodistrofia renal –ODR–). – Calcificaciones vasculares o de otros tejidos blandos. Calcio Fósforo PTH Vitamina D ESTADIO Todos Todos E3 E4 E5 Todos Las alteraciones en el metabolismo óseo y mineral según el estadío de ERC se muestran en la Tabla 3. NIVELES 8,4 – 10,2 mg/dL (rango normalidad) 2,4 – 4,5 mg/dL (rango normalidad) 35-70 pg/mL 70-100 pg/mL 100-500 pg/mL > 20- 30 ng/mL (controversia) Tabla 3. Alteraciones en el metabolismos óseo y mineral. PTH: hormona paratiroidea; E3: Estadío 3; E4: Estadío 4. (Fuente Modificada de [12]). Figura 1. Esquema Fisiopatología del metabolismo óseo y mineral en la ERC. (Fuente: Archivo personal Dra. Dª. Cristina Lucas Álvarez, Licenciada Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de León. León 24001, España) 36 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA 6.5. Sistema cardiovascular La uremia conlleva una serie de cambios estructurales y funcionales del sistema circulatorio que llevan al desarrollo de alteraciones a nivel cardiovascular. Entre las manifestaciones a nivel cardiovascular que pueden presentan los pacientes con ERC se encuentran: HTA, disfunción ventricular izquierda que puede llevar al paciente al desarrollo de insuficiencia cardiaca, arritmias, pericarditis, accidentes cerebrovasculares y manifestaciones vasculares relacionadas con la calcificación de los vasos (claudicación intermitente, calcificaciones valvulares aórtica y mitral, arterioesclerosis coronaria con el consiguiente aumento del riesgo de presentar síndrome coronario agudo). Es muy importante tener presente que los pacientes con ERC tienen un riesgo cardiovascular muy elevado que se puede explicar, en parte, porque tienen un mayor riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular clásicos (HTA, diabetes, dislipemia, etc.) pero la ERC por sí sola es considerada un factor de riesgo cardiovascular independiente [1, 13]. 6.6. Alteraciones hematológicas Anemia: por lo general es normocítica normocrómica. Se debe iniciar el estudio de la anemia cuando los valores de hemoglobina sean < 11 g/dL en mujeres premenopáusicas y pacientes prepúberes o < 12 g/dL en hombres y mujeres postmenopáusicas [4]. Los factores que pueden contribuir a la anemia en el paciente con ERC son [4]: 1. Déficit de producción de eritropoyetina (EPO): disminución de producción de EPO a nivel de las células peritubulares. 2. La vida media de los hematíes está acortada en la ERC. 3. La inhibición de la eritropoyesis por toxinas urémicas. 4. El déficit de hierro debido a las pérdidas sanguíneas en el paciente urémico secundarias a las extracciones repetidas y en el caso de los pacientes en hemodiálisis, a la pérdida de sangre en las líneas del circuito de diálisis hemodiálisis (sobre todo cuando se producen problemas de coagulación del circuito que impiden el retorno completo de la sangre del paciente). 5. El estado de inflamación crónica que presentan los pacientes. Clínicamente, la anemia se manifiesta por: palidez, astenia, taquicardia y en estados de anemización severa, los pacientes pueden llegar a presentar ángor hemodinámico [4]. Disfunción plaquetaria: secundariamente puede producir el llamado sangrado urémico cuya manifestación clínica puede expresarse por la aparición de: equimosis, hematomas, sangrado prolongado secundario a cualquier pequeña herida y hemorragias [14]. 6.7. Alteraciones hormonales y metabólicas Algunas descritas previamente, como el déficit de eritropoyetina, que es el factor más importante en la aparición de la anemia secundaria a la ERC. El aumento de la producción de renina contribuye al desarrollo de la HTA. Los riñones tienen un papel importante en el metabolismo, degradación y excreción de las hormonas tiroideas por lo que no es infrecuente que en la ERC se produzca una disfunción tiroidea caracterizada por unos niveles de TSH normales y descenso de los niveles séricos de T3 total, T3 libre y T4 libre (hipotiroidismo subclínico). Clínicamente existe una superposición de síntomas que comparten tanto el hipotiroidismo como la ERC por lo que en ocasiones es difícil diferenciar ambas entidades [4, 15]. En pacientes con Nefropatía Diabética, se puede producir, a medida que avanza la ERC, un estado de hiperinsulinismo que conlleva a que las necesidades de insulina suelen ser cada vez menores dado que disminuye el catabolismo renal de dicha hormona. Además, en el resto de las nefropatías, se produce una resistencia periférica a la insulina que conlleva el desarrollo de una intolerancia a los hidratos de carbono e incluso una diabetes tipo 2 según avanza la ERC. En ambas ocasiones, la situación de hiperinsulinismo a la que se ve sometido el paciente, puede ser la responsable de una hipertrigliceridemia secundaria [16]. El metabolismo de colesterol también es anormal, pudiendo manifestarse como una dislipemia que se caracteriza por la presencia de unos niveles elevados tanto de colesterol total como de LDL-colesterol acompañados de niveles bajos de 37 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ HDL-colesterol (además de la situación de hipertrigliceridemia anteriormente expuesta) [16]. La alteración en el metabolismo de las proteínas, junto a la situación de anorexia, disminución de la absorción intestinal de nutrientes, acidosis metabólica y las restricciones dietéticas que se producen en la ERC, puede llevar a estados de desnutrición [16]. En las mujeres con ERC se producen alteraciones en la menstruación y disminuye la fertilidad. 7. DIAGNÓSTICO • Antecedentes personales: HTA, diabetes, abortos o preeclampsia, sintomatología urinaria, infecciones sistémicas, toma de medicación nefrotóxica, infecciones recurrentes del tracto urinario, antecedentes de litiasis renal, orinas espumosas y/o hematuria, prurito, anorexia, náuseas, vómitos, parestesias, síndrome de piernas inquietas, alteraciones del sueño, claudicación intermitente, nicturia, síndrome prostático, dolores óseos, fracturas patológicas, etc. • Antecedentes familiares (nefrológicos y no nefrológicos). La exploración física en Nefrología deberá incluir: peso, talla, medida del perímetro abdominal, medida de la presión arterial (en ambos brazos). Exploración del sistema cardiovascular: índice tobillo-brazo, soplos cardíacos (valvulopatías), soplos abdominales (estenosis arterias renales), soplos carotídeos (estenosis carotídea). Estudio de fondo de ojo (retinopatía diabética o hipertensiva). Se debe realizar una exploración abdominal, buscando a la palpación masas o riñones palpables (puede orientar a poliquistosis renal). Tacto rectal en los hombres (hipertrofia de próstata). En las extremidades valorar la presencia de edema y de pulsos periféricos. En la exploración general es importante prestar atención a los cambios en la pigmentación de la piel, fetor urémico, lesiones de rascado, etc. [4]. El diagnóstico de ERC debe incluir: estadio en función del FGR (G1, G2, G3a, G3b, G4, G5), grado de albuminuria (A1, A2, A3) y la causa etiológica de la enfermedad renal. Se describen a continuación los estadios de FGR y de albuminuria. En la mayoría de las ocasiones será preciso realizar una ecografía renal y en otras, para conseguir alcanzar un diagnóstico, serán necesarias otras pruebas complementarias que se describen a continuación. Es importante indagar sobre la existencia de analíticas previas del paciente (función renal y estudio de orina) para poder determinar si estamos ante un cuadro agudo o si el paciente ya presentaba patología renal previamente [4]. 7.1. Historia clínica 7.2. Pruebas complementarias Como en cualquier patología es imprescindible la realización de una historia clínica general y dirigida que incluya [4]: Si existe alguno de los factores de riesgo descritos en la Tabla1, se recomienda realizar un despistaje de ERC mediante el análisis del filtrado 6.8. Alteraciones del sistema nervioso • Encefalopatía urémica (sobre todo en cuadros de evolución rápida y aclaramientos <10 ml/min/1,73 m2): Dificultad de concentración, obnubilación, letargia, mioclonías, asterixis e incluso coma [4]. • Polineuropatía periférica: Difusa, simétrica y principalmente sensitiva. Su manifestación clínica más frecuente es el síndrome de las piernas inquietas (de predominio nocturno) [4]. • Neuropatía autonómica: Hipotensión ortostática, respuesta anormal a la maniobra de Valsalva, trastornos en la sudoración y disfunción sexual [4]. 6.9. Trastornos inmunológicos La uremia se asocia a un estado de inmunodeficiencia paradójico en el que las células inmunocompetentes están activadas, pero presentan una respuesta funcional baja. Se presentan alteraciones tanto en la inmunidad celular como humoral. Se produce un incremento de citocinas proinflamatorias y un cambio del perfil de los linfocitos de Th2 hacia Th1. Todo ello hace que exista un riesgo aumentado a padecer infecciones y que la respuesta a las vacunas pueda verse disminuida [17]. 38 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA glomerular estimado (FGRe) calculado mediante la fórmula CKD-EPI, determinación de albuminuria (medida mediante cociente albúmina/ creatinina en muestra simple de orina de primera hora de la mañana) y un sedimento de orina al menos una vez al año. Si existe descenso del FGRe y/o presencia de albuminuria y/o alteraciones en el sedimento, es preciso confirmar a los 3 meses la alteración [4], antes si estamos ante la sospecha de una enfermedad de progresión rápida (ver más adelante los «signos de alarma»). 7.2.1. Estimación del filtrado glomerular renal (FGRe) Marcadores directos: la inulina (gold estándar), el ácido dietiltriaminopentaacético (DTPA), el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y el yodotalamato, son métodos más precisos que el aclaramiento de creatinina a la hora de determinar el FGR pero su compleja metodología hace que no sean usados en la práctica clínica diaria de forma rutinaria [4, 9]. Aclaramiento de creatinina medido en orina (CCr): usa la creatinina sérica (Crs) y en orina (Cro) recogida en el periodo de 24 horas, para el cálculo del FGR. Presenta varios problemas a la hora de su realización, entre ellos: la dificultad en la correcta recogida de la muestra de orina y la sobreestimación del FGR, ya que la creatinina que se excreta en orina es la que procede del filtrado glomerular más la que se secreta por los túbulos [4, 9]. Cro x volumen de orina CCr = ------------------------------------ / 1440 Crs El aclaramiento de urea infraestima el FGR debido a la reabsorción tubular de urea. ETNIA BLANCA ETNIA NEGRA Las fórmulas de estimación de FGR con, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) y Cockcroft-Gault (C-G) en general se comportan de forma distinta en función de la edad y la tasa del FGR. Según las últimas recomendaciones de las guías KDIGO 2012 se deben sustituir por la fórmula Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). De hecho, si se utiliza MDRD o C-G se recomienda dar el resultado numérico calculado, sólo si el FGRe es < 60 ml/min/1,73 m2 y si es superior informar como: FGRe > 60 ml/min/1,73 m2. La fórmula C-G está en la actualidad en desuso [12]: (140 – edad) x peso C-G = ------------------------- x 0,85 (si es mujer) Crs (mg/dl) x 72 Actualmente se recomienda utilizar ecuaciones basadas en medidas de creatinina con trazabilidad a IDMS (estandarizados): CKD-EPI o MDRD-IDMS, aunque la fórmula MDRD ha sido sustituida por la CKD-EPI por las razones que se describen a continuación [12]: MDRD-IDMS: presenta imprecisión en valores altos por lo que aún es poco útil para clasificar la ERC estadios 1 y 2, así como para identificar casos de hiperfiltración. MDRD-IDMS = 175 x (Crs) -1,154 x (edad) -0,203 x 0,742 (si mujer) x 1,21 (si etnia negra) (CDK-EPI): esta ecuación (Tabla 4) es recomendada por las guías KDIGO 2012 [12], dado que presenta una mejor exactitud que el MDRD especialmente entre valores de 60-90 ml/min/1,73 m2 [12]. FGRe mediante la ECUACIÓN CKD-EPI Crs < 0,9 mg/dl 141 x (Crs/0,9 mg/dL) -0,411x (0,993) edad HOMBRES Crs ≥ 0,9 mg/dl 141 x (Crs/0,9 mg/dL) -1,209x (0,993) edad Crs < 0,7 mg/dl 144 x (Crs/0,7 mg/dL) -0,329x (0,993) edad MUJERES Crs ≥ 0,7 mg/dl 144 x (Crs/0,7 mg/dL) -1,209x (0,993) edad Crs < 0,9 mg/dl 163 x (Crs/0,7 mg/dL) -0,411x (0,993) edad HOMBRES Crs ≥ 0,9 mg/dl 163 x (Crs/0,9 mg/dL) -1,209x (0,993) edad Crs < 0,7 mg/dl 166 x (Crs/0,7 mg/dL) -0,329x (0,993) edad MUJERES Crs ≥ 0,7 mg/dl 166 x (Crs/0,7 mg/dL) -1,209x (0,993) edad Tabla 4. FGRe mediante la ecuación CKD-EPI. FGRe = Filtrado glomerular estimado; Crs = creatinina sérica (Fuente adaptado de [12]). 39 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ El uso de las ecuaciones para la estimación del FGR es INADECUADO si: Peso corporal extremo: IMC < 19 kg/m2 o >35 kg/m2 Dietas especiales: veganas, suplementos de creatinina. Malnutrición Alteraciones de la masa muscular: amputaciones, enfermedades musculares, parálisis. Edad < 18 años. Enfermedad hepática grave, anasarca o ascitis. Embarazo. FRA o ERC agudizada. Estudio de potenciales donantes de riñón. Ajuste de dosis de fármacos de elevada nefrotoxicidad. Tabla 5. Situaciones en las que el uso de ecuaciones de estimación es inadecuado. IMC= índice de masa corporal. FRA= fracaso renal agudo. ERC= enfermedad renal crónica. (Fuente adaptado de [4]). En estos casos, el estudio de la función renal debería realizarse mediante la realización de un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas (realizando una recogida lo más precisa posible) [12]. Cistatina C: es un marcador endógeno del FGR. Está menos influida por factores como la raza o la masa muscular que la creatinina y parece ser mejor predictor de complicaciones cardiovasculares y de mortalidad. De todos modos, la cistatina C también está sometida a variables no dependientes del FGR y los métodos de medida están en fase de estandarización. Hasta el momento ninguna guía clínica ha incluido el uso de cistatina C o de FGRe a partir de ella, aunque en las últimas guías KDIGO sugieren su uso en adultos con FGR entre 45-59 ml/min/1,73m2 si no existen otros marcadores de lesión renal y se requiere una confirmación diagnóstica de ERC. En estos casos sugieren el uso de la ecuación CKD-EPI para cistatina C) [12]. 7.2.2. Otras pruebas de laboratorio: • Ionograma: sodio, potasio, cloro, magnesio [4, 12]. • Ácido úrico [4, 12]. • Estudio del metabolismo óseo y mineral: Calcio, fósforo, hormona paratiroidea (PTH), fosfatasa alcalina [4, 12]. • Metabolismo del colesterol: colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicéridos [4, 12]. • Estudio del hierro: hierro, ferritina, transferrina e índice de saturación de la transferrina (IST) [4, 12]. 40 • Hemograma: Hemoglobina, hematocrito, volumen corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM), concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) y reticulocitos [4, 12]. • Gasometría venosa: Para realizar una correcta interpretación del equilibrio acido-base se debe disponer de valores de: pH, pCO2, bicarbonato estándar [4, 12]. • Individualizando cada paciente, se podría precisar incluir en el estudio: CK y LDH. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) en el caso de pacientes diabéticos. Estudio de TSH y T4 libre. Ácido fólico y vitamina B12 en el caso de anemias macrocíticas. Estudio de autoinmunidad, estudio del complemento, proteinograma y cadenas ligeras en sangre y orina, sustancia amiloide, crioglobulinas, etc. (dependiendo del enfoque diagnóstico del paciente) [4, 12]. • En estadios 4-5 se recomienda realizar un estudio serológico: VHB, VHC y VIH [4, 12]. 7.2.3. Evaluación de la lesión renal Albuminuria: es muy importante en la patogenia de la progresión de la ERC. Además, es un marcador del pronóstico renal y de mortalidad de modo independiente al FGR. La albuminuria junto con el FGR, son la base del diagnóstico y de la clasificación actual por estadios de la ERC (Figura 1) [4]. Se considera que una persona presenta albuminuria cuando se obtienen dos valores elevados en tres muestras obtenidas en un periodo de 3-6 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA meses. Para su determinación se recomienda usar el cociente albúmina/creatinina preferentemente medido en la primera orina de la mañana para la detección y monitorización (útil sobre todo en patologías glomerulares, HTA, DM en las que lo que predomina es la albuminuria) [4]. Proteinuria de 24 horas: implica recogida de orina de 24 horas, por lo que pueden existir sesgos por una mala recogida. El cálculo de la proteinuria incluye además de la albúmina, la cuantificación de las proteínas de bajo peso molecular como por ejemplo las de origen tubular y las cadenas ligeras de inmunoglobulinas [4]. En la Figura 2, se estratifica el pronóstico de la ERC según categorías de FGRe y de albuminuria que se traducen en un riesgo de complicaciones específicas de la enfermedad renal, riesgo de progresión y riesgo cardiovascular: Los colores muestran el riesgo relativo ajustado para cinco eventos (mortalidad global, mortalidad cardiovascular, fracaso renal tratado con diálisis o trasplante, fracaso renal agudo y progresión de la enfermedad renal) [18]. Figura 2. Clasificación de las ERC según las guías KDIGO 2012 (Fuente [18]). Sedimento urinario: la presencia de hematuria y/o leucocitaria durante más de tres meses una vez descartada la causa urológica y la infección de orina, puede indicar un proceso glomerular, una pielonefritis o una nefritis túbulo-intersticial crónica. También pueden ser orientativos para el diagnóstico la aparición de cilindros celulares y/o la presencia de hematíes dismórficos. 7.3. Pruebas de imagen 7.3.1. Ecografía Es de gran importancia en nefrología, pues es un método de diagnóstico por imagen rápido, barato y bastante exacto, que no usa radiación ionizante y que permite trabajar en tiempo real. En primer lugar, nos sirve para comprobar 41 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ que existen 2 riñones, además de poder valorar su morfología y para descartar una causa obstructiva. Unos riñones disminuidos de tamaño (< 9 cm de diámetro mayor), con cortical hiperecogénica y adelgazada sugieren cronicidad. El tamaño renal puede ser normal o incluso estar aumentado en 3 patologías: amiloidosis, diabetes y poliquistosis renal. Un tamaño normal nos hace decantarnos por un proceso agudo y una diferencia de tamaño > 2 cm nos hace pensar en una patología vasculorrenal, reflujo vesicoureteral o diversos grados de hipoplasia renal unilateral. El uso del modo Doppler nos permitirá valorar la vascularización renal y valorar si existe estenosis en las arterias [18]. 7.3.2. AngioTAC / AngioRMN / Arteriografía renal Nos sirve para descartar enfermedad vasculorrenal. La ventaja fundamental de la angioRMN frente a la angioTAC o la arteriografía renal es que en la angioRMN no se usa contraste yodado. Es útil para el diagnóstico de infartos renales, diagnóstico de estenosis de las arterias renales, sangrado post-intervencionismo, etc. [18]. 7.3.3. Estudios de medicina nuclear Sirven para realizar una valoración no invasiva y funcional de los riñones. Están especialmente indicados en pacientes con contraindicación o alergia a contrastes yodados. Las más utilizadas en la práctica clínica habitual son [19]: Renograma isotópico (99mTc-MAG3: mercapto-acetil triglicina): está indicado en la valoración de la uropatía obstructiva, infecciones urinarias, valoración morfofuncional en las anomalías congénitas, trastornos vasculares renales (hipertensión renovascular, infartos renales, fístulas arteriovenosas), reflujo vesicoureteral y en el seguimiento en el postrasplante renal. Es un estudio dinámico que permite valorar tanto la perfusión como la excreción. Se valoran 3 fases: vascular, parenquimatosa y de eliminación. Se puede realizar con furosemida (útil en el diagnóstico de PROTEINURIA Hipertensión arterial Diabetes Enfermedad de base uropatía obstructiva) o con captopril (útil para el diagnóstico de enfermedad renovascular) [19]. Gammagrafía cortical renal (99mTc-DMSA: ácido dimercaptosuccínico): está indicada en el diagnóstico de pielonefritis aguda y cicatrices renales, valoración de anomalías congénitas. Se indica sobre todo cuando los resultados pueden afectar al tratamiento (cambio de antibióticos en el caso de las pielonefritis o decidir si se precisa realizar una intervención quirúrgica en el caso de las anomalías de la vía urinaria) [19]. 7.4. Biopsia renal Nos proporciona un diagnóstico anatomopatológico de la enfermedad renal. Es útil en el caso de enfermedades glomerulares, vasculares, túbulo-intersticiales y enfermedades sistémicas que pueden ser subsidiarias de tratamientos específicos. Proporciona información diagnóstica, pronóstica y es de ayuda a la hora de decidir iniciar un tratamiento específico. La decisión de realizar una biopsia renal ha de hacerse de forma individualizada valorando el riesgo/beneficio de la realización de esta y la potencial rentabilidad que podemos obtener, ya que es un proceso invasivo no exento de complicaciones, siendo la complicación más grave, aunque no muy frecuente, la hemorragia y pérdida del riñón. En estadios muy avanzados, la rentabilidad de la biopsia es muy controvertida ya que encontraremos un importante grado de esclerosis (lesión crónica no recuperable, aunque tratemos la causa) [18]. 8. PRONÓSTICO El pronóstico de la enfermedad lo va a marcar, fundamentalmente, el ritmo de progresión de la ERC. De todos modos, no todos los pacientes van a presentar progresión y ésta dependerá de varios factores (Tabla 6) [2, 4]. Factores predictores de progresión en la ERC Enfermedad cardiovascular Predisposición genética Tabaquismo Consumo de AINE Obesidad Obstrucción del tracto urinario Estatus socioeconómico Episodios previos de FRA Tabla 6: Factores predictores de progresión en la ERC. AINE=antiinflamatorios no esteroideos; FRA=fracaso renal agudo (Fuente adaptado de [2, 4]). 42 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA El mejor predictor de progresión es la proteinuria. Se define como progresión la detección de una de las siguientes situaciones [3, 4]: • Progresión a una categoría superior de deterioro de la función renal (estadio 1 a 5) o de albuminuria (A1 a A3). • Descenso del FGRe > 5 ml/min/1,73 m2/año o > 10 ml/min/1,73 m2 en cinco años. • Descenso sobre el valor basal del FGRe ≥ 25% o aumento del cociente albúmina/creatinina en orina ≥ 50%. • Hematuria no urológica persistente con proteinuria. Para intentar mejorar el pronóstico de la enfermedad, es fundamental prestar especial atención a los llamados signos de alarma (Tabla 7) para realizar una derivación temprana a Nefrología y establecer un diagnóstico temprano e iniciar, cuando sea posible, una acción terapéutica dirigida [4]. SIGNOS DE ALARMA – Hematuria no urológica asociada a proteinuria. – Disminución del FGRe > 25 % en menos de un mes. – Incremento de la Crs > 25 % en menos de un mes *. Tabla 7. Signos de alarma en Enfermedad Renal Crónica. * Una vez descartados factores exógenos (diarrea, vómitos, depleción por diuréticos en tratamiento con inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona). (Fuente: elaboración propia, adaptado de [6]). 9. TRATAMIENTO El estilo de vida, la dieta y el ejercicio físico, junto con el abandono del hábito tabáquico son un pilar básico del tratamiento y contribuirán al control de varias de las complicaciones de la ERC [4]. En cuanto al ejercicio físico, un esquema clásico es la recomendación de realizar ejercicio físico aeróbico moderado (según la tolerancia de cada paciente) durante 30-60 minutos entre 3-5 veces por semana. El ejercicio físico ayudará al control del peso y de otros factores de riesgo cardiovascular (diabetes, hipertensión, dislipemia) y además ayudará a evitar la sarcopenia [4]. El objetivo fundamental de la DIETA es evitar el sobrepeso, aunque una dieta adecuada también nos ayudará a controlar otros factores de riesgo como la diabetes, la hipertensión y la dislipemia entre otros. Las recomendaciones dietéticas deben individualizarse según la función renal, alteraciones analíticas y la existencia de otras patologías. Una restricción proteica moderada puede retrasar y minimizar el síndrome urémico (actualmente, las dietas hipoproteicas estrictas están en desuso pues el beneficio que aportan no supera los riesgos) [4]. En cuanto a la dieta, también es fundamental la restricción de sal (sobre todo en pacientes hipertensos), en los que la ingesta no debería ser superior a 5 gramos al día (2 gramos de sodio al día) [12]. En cuanto al consumo de alcohol, una ingesta moderada no se considera perjudicial (8g en mujeres y 14 gramos en hombres al día) [20], pero hay que tener en cuenta el contenido calórico del mismo, así como el contenido en fósforo, potasio y sodio de las bebidas alcohólicas. El tabaquismo constituye un factor directo involucrado en la progresión de la enfermedad renal además de ser uno de los principales factores de riesgo cardiovascular, por lo que se recomienda su abandono inmediato. En líneas generales el tratamiento de la ERC debe ir encaminado a [21]: – Tratamiento de las causas reversibles del deterioro de la función renal. – Prevención y enlentecimiento de la progresión de la ERC. – Tratamiento de las complicaciones de la ERC. – Identificación e inicio de terapia renal sustitutiva. 9.1. Tratamiento de las causas reversibles del deterioro de la función renal: Hipoperfusión renal: debida a estados de hipovolemia (vómitos, diarrea, sangrados), hipotensión (por exceso de antihipertensivos, disfunción cardiaca), infecciones (sobre todo en situaciones de sepsis) y uso de fármacos que alteran la hemodinámica glomerular (AINE e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona fundamentalmente). El tratamiento de la causa suele hacer reversible el deterioro de la función renal: hidratación, tratamiento de la infección subyacente y suspensión de fármacos [21]. Uso de fármacos nefrotóxicos: AINE, contrastes yodados, algunos antibióticos como 43 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ aminoglucósidos y vancomicina, fibratos. La suspensión de estos suele hacer reversible el deterioro de la función renal [21]. Obstrucción de la vía urinaria: la causa más frecuente en hombres es la hipertrofia de la glándula prostática y en mujeres los tumores ginecológicos. Para su diagnóstico es fundamental la realización de una ecografía renal y el tratamiento consiste en la derivación de la vía urinaria (sondaje vesical, catéter doble J, nefrostomía) [21]. 9.2. Prevención y enlentecimiento de la progresión de la erc Como se ha comentado anteriormente, las principales causas de la progresión de la ERC son las situaciones que producen hiperfiltración y la glomeruloesclerosis. Las principales causas que hacen que la ERC evolucione a estas situaciones son: la HTA mal controlada, la diabetes mal controlada, la dislipemia, la acidosis metabólica, el tabaquismo y las enfermedades tubulointersticiales. Como se ha descrito anteriormente el principal marcador de progresión es la proteinuria, por tanto, los fármacos antiproteinúricos (IECA y ARA-II) tienen un efecto renoprotector en este sentido. El tratamiento de la HTA con este grupo de fármacos (siempre que sea posible) contribuirá al enlentecimiento de la progresión de la ERC. Otras medidas como el control de la presión arterial, la restricción proteica de la dieta, el abandono del hábito tabáquico, el tratamiento de la acidosis metabólica y el control glucémico conforman una base fundamental para lograr esta meta del tratamiento [21]. Un punto importante a tener en cuenta tanto para enlentecer la progresión como para evitar reacciones adversas y minimizar efectos secundarios, es el ajuste de fármacos a la función renal (FGRe) y monitorizar, en aquellos que sea posible, los niveles terapéuticos (aminoglucósidos, vancomicina, inhibidores de la calcineurina) [21]. 9.3. Tratamiento de las complicaciones de la erc: Sobrecarga de volumen: dieta hiposódica, diuréticos de asa y control de la ingesta hídrica. Cada punto debe individualizarse en función de la clínica y las características de cada paciente [21]. Hiperpotasemia: la homeostasis del potasio es el resultado de la ingesta, la eliminación (fundamentalmente por orina) y la redistribución transcelular. El tratamiento de la hiperpotasemia consta de varias medidas (Tabla 8) [22]: MECANISMO TERAPIA Estabilización de la membrana miocárdica Gluconato cálcico o Cloruro cálcico IV DURACIÓN DEL EFECTO 5-10 min 30-60 minutos 5-8 min 2-3 horas 15-30 min 6-8 horas 30-60 min 6-8 horas 30 min Horas Resinas de intercambio iónico v.o.: poliestireno sulfonato cálcico, patiromero cálcico de sorbitex 1h Hasta 24 horas Diálisis Inmediato Inmediato Salbutamol nebulizado Redistribución transcelular Insulina rápida en suero glucosado iv del potasio Bicarbonato sódico iv Furosemida IV (dependiendo de la función renal) Eliminación TIEMPO DE ACCIÓN Tabla 8. Tratamiento de la hiperpotasemia. IV: intravenoso. VO: vía oral. (Fuente: adaptado de [22]). 44 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA El tratamiento dependerá de la gravedad del cuadro y siempre debe ir acompañado de un estudio de la causa subyacente para tratarla paralelamente (deterioro de la función renal, corrección de la acidosis metabólica, suspensión de fármacos que inducen hiperpotasemia) [22]. Acidosis metabólica: El objetivo es mantener un bicarbonato sérico > 20 mEq/L. Para su tratamiento se pueden administrar suplementos orales de entre 1,5-3 g/día. En acidosis más severas se puede administrar bicarbonato intravenoso [22]. Hipertensión arterial (HTA): de acuerdo con las nuevas guías de HTA, el objetivo de presión arterial para los pacientes con ERC es: PAS 130-139 mmHg e intentar alcanzar un objetivo < 130 mmHg, si se tolera bien, pues puede reducir el riesgo de ictus, aunque no el de otras patologías vasculares. El objetivo de PAD óptimo está menos definido, pero se recomienda que sea < 80 mmHg. En cualquier caso, parece que cifras de PAS < 120 mmHg no han mostrado beneficios. En cualquiera de los casos, se debe considerar el tratamiento individualizado según la tolerancia y el impacto en la función renal y los electrolito [20]. El tema de la HTA se detalla en el otro capítulo de manera específica. Control glucémico: en la actualidad se considera que un control demasiado estricto de la glucemia no supone mejoría en la supervivencia a largo plazo de los pacientes y además el riesgo de hipoglucemias aumenta y son las que realmente ponen en peligro inminente la vida del paciente. Con todo ello, se desaconsejan objetivos de HbA1c<7%. Tal y como se ha descrito al inicio de este apartado, la dieta y el ejercicio físico son fundamentales para alcanzar un control glucémico adecuado. El tratamiento farmacológico se tratará en detalle en el capítulo correspondiente a la nefropatía diabética. A continuación, se describen, a grandes rasgos, las peculiaridades del tratamiento farmacológico de la diabetes en la ERC [16]: Metformina: es el fármaco de elección con FGRe > 45 ml/min/1,73 m2, con FGRe entre 30-45 ml/min/1,73 m2 hay que reducir un 50% la dosis y con FGRe < 30 ml/min/1,73 m2 hay que suspenderlo [16]. Secretagogos (sulfanilureas, glipizida y repaglinida): la repaglinida tiene metabolismo hepático fundamentalmente por lo que puede usarse en ERC, incluso en estadio 5. El resto de los secretagogos pueden producir hipoglucemias frecuentes y conviene evitarlos [16]. Glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona): son de metabolismo hepático pero su uso aumenta el riesgo de edema, insuficiencia cardiaca y de osteoporosis. Están contraindicadas si FGRe < 30 ml/min/1,73 m2 [16]. Inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa y miglitol): se acumulan en la ERC por lo que no se recomiendan [16]. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4: Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina): con FGRe > 50 ml/min/1,73 m2 no precisan ajuste de dosis. La Linagliptina no requiere ajuste en ningún estadio de la ERC [16]. Análogos del péptido similar al glucagon-1 (GLP-1: exenatida, lixisenatida, liraglutida): incrementan la secreción de insulina glucosa-dependiente por la célula beta del páncreas. También inhiben la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Con FGRe 30-60 ml/ min/1,73 m2 requieren reducción del 50% de la dosis [16]. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2: empaglifozina, dapaglifocina y canaglifocina): inhiben el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 aumentando la excreción renal de glucosa y reducen así moderadamente los niveles elevados de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2. Están contraindicados con FGRe < 45 ml/min/1,73 m2 (empaglifozina, dapaglifocina) y < 30 ml/min/1,73 m2 canaglifocina [16]. Insulina: la ERC se asocia a resistencia a la insulina pudiendo llegar a alcanzarse estados de hiperinsulinismo. Los pacientes diabéticos, a medida que avanza la ERC, podrían llegar a necesitar dosis decrecientes de insulina, excepto en los pacientes que se encuentran en programa de diálisis peritoneal dado que los líquidos de diálisis contienen un alto contenido en glucosa y no sólo los diabéticos pueden requerir dosis crecientes de insulina, sino que los no diabéticos pueden desarrollar una intolerancia a los hidratos de carbono e incluso hacerse diabéticos [16]. Dislipemias: Una vez descartadas y tratadas (cuando sea posible) las causas secundarias de dislipemia (hepatopatías, alcoholismo, síndrome nefrótico, hipotiroidismo, diabetes) conviene 45 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ realizar un tratamiento que incluya dieta, ejercicio y cambios en el estilo de vida anteriormente descritos [16]. En cuanto al tratamiento farmacológico, en pacientes ≥ 50 años con FGRe < 60 ml/min/1,73 m2 sin tratamiento renal sustitutivo (estadios 3a – 5) se recomienda el tratamiento con estatinas o estatinas asociadas a ezetimiba [23, 24]. Estatinas: son el tratamiento de elección. Se debe intentar evitar aquellas de mayor excreción renal [23, 24]. Ezetimiba: gran eficacia asociada con estatinas. No requiere ajuste de dosis en ERC [23, 24]. Fibratos: el riesgo de miopatía se incrementa por 5 si se asocian a estatinas. En algunos casos pueden producir deterioro de la función renal cuando se pautan en pacientes con ERC previa [23, 24]. Inhibidores de la proproteína convertasa Subtilisina/Kexina 9 (Ipcsk9: Evolocumab, Alirocumab): son anticuerpos monoclonales que se unen a la PCSK9 que es un regulador del metabolismo del LDL y que impide la degradación de sus receptores aumentando su expresión. Su uso está indicado en el tratamiento con hipercolesterolemia que no toleran estatinas, aunque en la práctica clínica diaria su uso aún es limitado [25]. Los objetivos de control en el paciente con ERC son: • Alcanzar un objetivo de LDLc < 55 mg/dl o una reducción ≥ 50% de las cifras basales si el objetivo no es alcanzable [26]. • HDLc > 40 mg/dl (hombres) y > 45 mg/dl (mujeres) [26] Hiperuricemia: Aumenta el riesgo cardiovascular de manera independiente. Existe controversia para su tratamiento si no se han producido crisis gotosas. Para su tratamiento, además de la dieta, se usan fármacos: alopurinol o ferbuxostat. Un objetivo fundamental del tratamiento hipouricemiante es intentar evitar los ataques agudos de gota. Si se producen crisis gotosas, el tratamiento indicado sería la colchicina (contraindicada con FGRe < 30 ml/min/1,73 m2). Los AINE y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (ICOX-2) están contraindicados en la ERC. Las alternativas terapéuticas en FGRe < 30 ml/min/1,73 m2 son los CORTICOIDES en pauta descendente o la tetracosáctida intramuscular durante 2 ó 3 días [4]. 46 Anemia: Para el manejo terapéutico de la anemia, además de al hemograma, debemos prestar atención al estudio del hierro. Así, deben existir suficientes reservas férricas para alcanzar y mantener la hemoglobina objetivo (IST 20-50% y ferritina entre 100-500 ng/ml). Se iniciará tratamiento con hierro oral y si el paciente presenta intolerancia digestiva o no hay respuesta, se valorará el tratamiento con hierro intravenoso [4, 23]. Una vez alcanzados estos objetivos de hierro, si persiste la anemia, se pautarán AEE (agentes estimulantes eritropoyéticos: darbepoetina alfa, epoetina alfa, epoetina beta, metoxipolientilenglicol epoetina beta). Se deberán hacer controles periódicos hasta lograr el objetivo terapéutico de hemoglobina 10-12 g/dL [4, 23]. Las trasfusiones sanguíneas conviene evitarlas especialmente en pacientes en lista de espera de trasplante para evitar la alosensibilización. Se deben reservar para situaciones en las que se produce una disminución brusca de los niveles de hemoglobina que compromete la estabilidad clínica del paciente (sangrado activo, cardiopatía isquémica) [4, 23]. Metabolismo óseo mineral: El objetivo fundamental del tratamiento es evitar las calcificaciones vasculares. El objetivo inicial es normalizar los niveles de fósforo sérico (2,4- 4,5 mg/dL). Asimismo, se busca mantener concentraciones normales de calcio sérico (8,4- 10,2 mg/dL) y evitar la instauración y progresión del hiperparatiroidismo secundario. El tratamiento consiste en [12]: • Dieta baja en fósforo • Captores de fósforo § Cálcicos: Carbonato cálcico, acetato cálcico, acetato cálcico asociado a sales de magnesio. § No cálcicos: carbonato de lantano, clorhidrato de sevelamer, carbonato de sevelamer, oxihidróxido sucroférrico. • Vitamina D nativa: calcidiol, ergocalciferol, colecalciferol. • Vitamina D activa: calcitriol. • Activadores selectivos de los receptores de la vitamina D (RVD): paricalcitol. • Calcimiméticos: cinacalcet, etelcalcetide. Algunas alteraciones como la pericarditis urémica, el sangrado urémico, la neuropatía urémica ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA y en general los síntomas urémicos que conforman el síndrome urémico descrito anteriormente, suelen mejorar con el inicio de terapia renal sustitutiva (TRS). Algunas de ellas, como por ejemplo la pericarditis urémica o la encefalopatía urémica, aunque son cada vez menos frecuentes debido al seguimiento estrecho que se hace de los pacientes, cuando aparecen, marcan una indicación de inicio inmediato de tratamiento renal sustitutivo [12]. Infecciones y vacunación: dado que en la ERC existe un riesgo aumentado de infecciones, actualmente está recomendada la vacunación (salvo contraindicación) contra la gripe, el neumococo y en los estadios 4 y 5 contra el VHB (y realizar una confirmación posterior de inmunización postvacunación en este último caso: medición de la respuesta mediante anticuerpos antiHBs) [12]. 9.4. Identificación e inicio de terapia renal sustitutiva (trs) Un punto fundamental del tratamiento en la ERC es la identificación de pacientes que van a precisar TRS. La realización de un proceso de información adecuado en la consulta especializada de ERC avanzada (ERCA) y una toma de decisiones compartidas (facultativos, paciente y familiares) es fundamental para decidir el tratamiento adecuado para cada paciente [2, 4, 12]. Otro punto fundamental es conseguir la preparación del paciente para un inicio programado de TRS: en la modalidad elegida siempre que sea posible, con un acceso vascular definitivo en el caso de hemodiálisis o con un catéter para diálisis peritoneal funcionante en el caso de haber elegido diálisis peritoneal. En el caso de pacientes candidatos a realización de un trasplante renal de donante cadáver, lo deseable es que al menos que haya iniciado el estudio pretrasplante durante el seguimiento en la consulta ERCA y en el caso de candidatos a trasplante renal de donante vivo, lo óptimo es que éste se consiga realizar de manera anticipada, es decir, antes de que el paciente precise inicio de técnicas dialíticas [2, 4, 12]. Para conseguir este objetivo, se debe comenzar a plantear TRS cuando el FGRe sea < 15 ml/ min/1,73 m2 (antes si se detecta que la enfermedad progresa de manera rápida). Generalmente se inicia TRS cuando el FGR está en torno a 8-10 ml/min/1,73 m2 (sobre todo si aparecen signos y/o síntomas de uremia) y es imprescindible si el FGRe < 6 ml/min/1,73 m2 [2, 4, 12]. 9.4.1. Modalidades de TRS: Hemodiálisis crónica (hospitalaria / domiciliaria): requiere un acceso vascular que puede ser una fístula arterio-venosa nativa (FAVn: acceso vascular idóneo) o protésica (FAVp) o un catéter venoso central (tunelizado o no tunelizado que puede ser de localización yugular, femoral o subclavio). La pauta más habitual en el ámbito hospitalario son 3 sesiones por semana de una duración de 4 horas cada una. En las terapias domiciliarias se suelen realizar un mayor número de sesiones de menor tiempo de duración. Todas las pautas se realizarán ajustándose siempre a las necesidades y características de cada paciente [2, 4, 12]. Diálisis peritoneal (DCPA: diálisis peritoneal continua ambulatoria / DPA: diálisis peritoneal automatizada): se precisa de la implantación de un catéter peritoneal para la realización de la misma, a través del cual se infundirán los líquidos de diálisis usando el peritoneo como membrana dializante. La modalidad de diálisis peritoneal prescrita al paciente dependerá de las necesidades y características de cada paciente [2, 4, 12]. Trasplante renal (donante cadáver/donante vivo): es la opción ideal de TRS (especialmente si se realiza un trasplante renal de donante vivo anticipado). A pesar de ser la mejor de las opciones de TRS, no está exenta de riesgos y hay que tener en cuenta que, una vez realizado el trasplante, el paciente deberá mantener de por vida un tratamiento inmunosupresor lo que conllevará un riesgo aumentado de padecer enfermedades infecciosas y tumorales entre otras complicaciones [2, 4, 12]. ANEXO ABREVIATURAS ERC: Enfermedad renal crónica FGR: Filtrado glomerular renal EPIRCE: Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España HTA: Hipertensión arterial ECV: enfermedad cardiovascular. HD: hemodiálisis 47 CRISTINA LUCAS ÁLVAREZ IgA: Inmunoglobulina A ANCA: Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies/Anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos VHB: virus de hepatitis B VHC: virus de hepatitis C VIH: Virus de inmunodeficiencia humana K: potasio IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ARA-II: Antagonistas de los receptores de angiotensina II AINE: antiinflamatorios no esteroideos ECG: electrocardiograma AG: ANION GAP PTH: Parathyroid hormone/hormona paratiroidea HPTS: hiperparatiroidismo secundario EPO: eritropoyetina HDL: High density lipoproteins/lipoproteínas de alta densidad CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration FGRe: Estimación del filtrado glomerular renal CCr: Aclaramiento de creatinina medido en orina Crs: creatinina sérica Cro: creatinina en orina MDRD: Modification of Diet in Renal Disease IMC: índice de masa corporal FRA: fracaso renal agudo KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes VCM: volumen corpuscular medio HCM: hemoglobina corpuscular media CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media CK: Creatine kinase/creatinina cinasa LDH: lactate dehydrogenase/lactate deshidrogenasa HbA1c: Hemoglobina glicosilada TSH: thyroid stimulating hormone/hormona tiroideo estimulante DM: diabetes mellitus TAC: tomografía axial computarizada RMN: Resonancia magnética MAG3: mercapto-acetil triglicina DMSA: ácido dimercaptosuccínico PAS: presión arterial sistólica PAD: presión arterial diastólica iDPP4: Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 GLP-1: Análogos del péptido similar al glucagon-1 iSGLT-2: Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 Ipcsk9: Inhibidores de la proproteína convertasa Subtilisina/Kexina 9 LDL: low density lipoproteins/lipoproteínas de baja densidad ICOX-2: inhibidores de la ciclooxigenasa-2 48 IST: índice de saturación de la transferrina AEE: agentes estimulantes eritropoyéticos RVD: Activadores selectivos de los receptores de la vitamina D TRS: terapia renal sustitutiva ERCA: Enfermedad renal crónica avanzada FAVn: fístula arterio-venosa nativa FAVp: fístula arterio-venosa protésica DCPA: diálisis peritoneal continua ambulatoria DPA: diálisis peritoneal automatizada BIBLIOGRAFÍA 1. 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En el lado opuesto se encuentra el polo tubular, donde nace el túbulo contorneado proximal. El ovillo vascular está completamente envuelto por la cápsula de Bowman, que delimita el espacio urinoso. Los capilares del ovillo glomerular se encuentran agrupados en lóbulos o lobulillos formados por un conjunto de varios capilares. Al analizar al microscopio un capilar glomerular encontraríamos las siguientes estructuras glomerulares [2]: – Membrana basal glomerular: Rodea casi por completo la luz de cada capilar, pero en un punto se flexiona y pasa al capilar vecino, el cual también rodea casi todo para pasar a otro – – – – – y así sucesivamente. De esa forma una única membrana basal glomerular agrupa a todos los capilares que forman un lóbulo o lobulillo. Células endoteliales: Se encuentran en la cara interna de la membrana basal glomerular, entre ella y la luz capilar, tapizándola y cubriéndola por completo. Células mesangiales: Están en el mesangio, es decir, el centro de cada lobulillo, un espacio delimitado por la membrana basal glomerular y las células endoteliales. Células epiteliales: Son de 2 tipos: o Las viscerales son las que se encuentran en la cara externa de la membrana basal glomerular, orientadas hacia el espacio urinoso. También se les llama podocitos (células con pies) por sus prolongaciones denominadas pedicelos con las que la célula se apoya en la membrana basal glomerular. o Las parietales son las que se encuentran en la cara interna de la cápsula de Bowman, orientadas hacia el espacio urinoso. Membrana basal de la cápsula de Bowman: Rodea al ovillo de capilares glomerulares. A ella se anclan las células epiteliales parietales. Espacio urinoso: Es el espacio virtual situado entre las células epiteliales parietales y las células epiteliales viscerales. En él se recoge el ultrafiltrado producido por los capilares glomerulares que constituye la orina primitiva 51 JOSÉ ANTONIO MENACHO MIGUEL sobre la que actuarán las células de los túbulos conformando la orina definitiva. Simplificando mucho el glomérulo es un vaso superespecializado con dos componentes fundamentales: células y matriz extracelular. En función del tipo de glomerulonefritis (GN) pueden aumentan dichas células (GN proliferativas), cambiar el fenotipo de dichas células o producirse depósitos en la matriz extracelular. ETIOPATOGENIA DE LAS GLOMERULONEFRITIS Los factores desencadenantes de la lesión glomerular pueden ser de distintos tipos [3]: – Inmunológicos: o Inmunidad humoral (linfocitos B): § Anticuerpos (Ac’s) frente a Antígenos (Ag’s) fijos: De la matriz extracelular, celulares o extrarrenales. § Ac’s frente a Ag’s solubles: Se forma inmunocomplejos en la circulación que se depositan en el glomérulo o in situ en el propio glomérulo. o Inmunidad celular (linfocitos T): § Regulación de la formación de Ac’s. § Efecto lesivo directo. – Activación inespecífica de la inflamación: TNF-a, endotoxina bacteriana, factor nefrítico, ANCA’s. – Cambios en el microambiente celular: Trastornos metabólicos (hiperglucemia, dislipemia), alteraciones de la matriz extracelular (DM, colágeno III) y depósitos extracelulares (cadenas ligeras). – Factores Hemodinámicos: HTA. – Tóxicos: Adriamicina, puromicina, venenos de serpiente, verotoxina de E. Coli – Infección: Streptococo, VHC, VIH parvovirus B19. – Factores genéticos: Sr. de Alport, enf. de Fabry, sr. nefrótico familiar. CLÍNICA La expresión clínica de las glomerulonefritis es el resultado de la combinación de hematuria (macro- o microscópica), proteinuria (con o sin 52 síndrome nefrótico) asociadas o no a insuficiencia renal y/o hipertensión arterial [4]. Según la combinación de estas características se caracterizan los síndromes renales glomerulares [4]: – Asintomático: Exclusivamente hematuria microscópica o proteinuria < 3 gramos/dia. – Síndrome Nefrótico: Proteinuria superior a 3.5 gramos en 24 horas. Se asocia a hipoproteinemia e hipoalbuminemia, dislipemia, hipercoagulabilidad y tendencia a infecciones. Su principal manifestación clínica es el edema. – Síndrome Nefrítico: Inicio brusco de hematuria macroscópica, proteinuria < 3 gramos/ dia, insuficiencia renal, oliguria, retención de agua y sal e hipertensión arterial, que pueden derivar en insuficiencia cardiaca en adultos y convulsiones en niños. – Anomalías urinarias persistentes: Microhematuria persistente y proteinuria no nefrótica. Suelen ser benignas. – Hematuria macroscópica recurrente: Brotes repetidos de macrohematuria de origen glomerular. Se diferencia de la urológica en que en la nefrológica la orina es menos rojiza, hay ausencia de coágulos y es asintomática. DIAGNÓSTICO Además del contexto clínico, es fundamental el papel de la biopsia renal, en la que deben identificarse la existencia o no distintas lesiones en varios compartimentos histológicos [5]: – Glomérulo: o Hipercelularidad: Mesangial ó endocapilar. o Lesiones en la membrana basal: Transformación, depósitos organizados, adelgazamiento y desdoblamiento, engrosamiento difuso o Inflamación, esclerosis. – Túbulos: Daño celular, regeneración, atrofia, cilindros. – Intersticio: Infiltrados vasculares, edema, fibrosis. – Vasos: Inflamación, arteriosclerosis, hialinosis, necrosis fibrinoide. Además, en la biopsia las técnicas de inmunohistoquímica permiten identificar mediante inmunofluorescencia depósitos de distintas GLOMERULONEFRITIS: CONCEPTO, ETIOPATOGENIA Y CLASIFICACIÓN inmunoglobulinas (Ig’s) bien de tipo lineal, granular o mesangial, que también contribuyen de forma significativa al diagnóstico de cada GN [6]. El uso del microscopio electrónico también proporciona datos específicos en algunas de estas patología, pero su escaso uso hace que estos datos tengan poco peso en el diagnóstico actual de las GN [7]. EPIDEMIOLOGÍA La nefropatía Ig A es la patología renal más frecuentemente encontrada al realizar una biopsia renal. El síndrome nefrótico es la forma clínica que más frecuentemente obliga a realizar una biopsia renal. La glomerulonefritis más frecuente en jóvenes (< 15 años ) es la nefropatía por cambios mínimos y en mayores de 65 años las más frecuentes son las glomerulonefritis rápidamente progresivas [8]. CLASIFICACIÓN Dada la gran heterogeneidad de las GN se ha pretendido unificar a todas en una única clasificación, pero hasta la fecha no ha sido posible. De ahí que las clasificaciones se dividan en distintos tipos según criterios de evolución temporal, etiología e histología. Por su evolución temporal se clasifican en [9]: – Agudas: Inicio súbito y acotado en el tiempo. Suelen cursar con hematuria con o sin proteinuria, edema, hipertensión e insuficiencia renal, pero no suele dejar secuelas. – Subagudas: No tiene un comienzo muy claro en el tiempo, lleva a insuficiencia renal en varias semanas y no suele recuperarse la función renal. – Rápidamente progresivas: La función renal empeora en semanas ó meses sin tendencia espontánea a la mejoría. Siempre hay proliferación extracapilar en forma de semilunas. – Crónicas: Mismas manifestaciones que las agudas, pero mucho más prolongada en el tiempo, con evolución hacia la gravedad variable (desde leves sin insuficiencia renal hasta las que terminan precisando diálisis). En cuanto a la clasificación según su etiología [10]: – Primarias: Sin causa conocida. La mayoría de origen autoinmune, aunque se desconocen los mecanismos patogénicos. Hay un trastorno del sistema inmune por el cual éste se vuelve contra el organismo atacándolo, en nuestro caso afectando a los glomérulos renales. Esta activación de la inmunidad puede no tener causa o deberse a factores infecciosos o genéticos. – Secundarias: Son las más frecuentes. Se deben a enfermedades sistémicas conocidas (HTA, DM, vasculitis). Gracias a la biopsia renal, la clasificación histológica es la más utilizada [3]: – Enfermedad de cambios mínimos: El daño es muy localizado. Inicialmente se produce en el podocito. – Hialinosis focal y segmentaria: Las lesiones son parcheadas en distintas zonas del glomérulo y sólo en algunos de ellos. También se inicia por el podocito. – Glomerulonefritis difusas: Se alteran prácticamente todos los glomérulos de forma generalizada, iniciándose el daño en el podocito y la membrana basal glomerular. o Nefropatía membranosa. o Glomerulonefritis proliferativas: Se caracterizan por una gran proliferación celular en distintas partes del glomérulo específicamente. § GN Mesangiales proliferativas: El daño se produce en el mesangio por depósitos de inmunoglobulinas. • Nefropatía IgA o enfermedad de Berger. • Nefropatía mesangial IgM. § GN proliferativa endocapilar postinfecciosa: El daño inicial se produce en el endotelio. § GN mesangiocapilar o membranoproliferativa: Daño inicial en mesangio. § Extracapilar o rápidamente progresiva: Daño inicial en la pared capilar. La clasificación más completa de las glomerulonefritis es aquella que combina las tres anteriores a la vez [11]: GN Primarias: a. Agudas. i. GN proliferativa endocapilar postinfecciosa. 53 JOSÉ ANTONIO MENACHO MIGUEL b. Rápidamente progresivas. i. GN proliferativa extracapilar. 1. Tipo 1: Mediada por anticuerpos anti-membrana basal glomerular. 2. Tipo 2: Mediada por inmunocomplejos. 3. Tipo 3 o pauciinmune: Sin depósitos de inmunoglobulinas. c. Crónicas. i. Enfermedad de cambios mínimos. ii. GN focal y segmentaria. iii. Nefropatía membranosa. iv. GN mesangiocapilar o membranoproliferativa. 1. Tipo I: Depósitos inmunes en mesangio y subendotelio. 2. Tipo II o enfermedad de depósitos densos en la membrana basal glomerular. 3. Tipo III: Depósitos subepiteliales. v. GN proliferativa mesangial Ig A (enf. de Berger) e Ig M. GN Secundarias: d. Por vasculitis sistémicas: i. De grandes vasos: 1. Arteritis de células gigantes o de la temporal. 2. Enfermedad de Takayasu. ii. De vasos medianos: 1. Poliarteritis nodosa (PAN). 2. Enfermedad de Kawasaki. iii. De pequeños vasos: 1. Mediadas por complejos inmunes: a. Crioglobulinemia mixta esencial. b. Púrpura de Schönlein-Henoch. c. Anti C1q. d. Enfermedad mediada por Ac’s anti-MBG. 2. Asociadas a ANCAs: a. Poliangeítis microscópica (PAM). b. Granulomatosis de Wegener. c. Síndrome de Churg-Strauss. e. Por disproteinemias y paraproteinemias. i. Mieloma múltiple. ii. Macroglobulinemia de Waldeström. iii. Amiloidosis. iv. Enfermedad por cadenas ligeras. v. GN fibrilar o inmunotactoide. vi. Crioglobulinemia. 54 f. Por infecciones. i. GN proliferativa endocapilar postinfecciosa. ii. GN de la endocarditis bacteriana. iii. GN por derivaciones auriculoventriculares (nefritis de shunt). iv. GN asociada a bacterias (sífilis), virus (VHB, VHC) y parásitos. g. Nefropatías hereditarias: i. Síndrome de Alport. ii. Hematuria benigna familiar o enfermedad de las membranas basales delgadas. iii. Síndrome uña-rótula. iv. Síndrome nefrótico congénito. v. Enfermedad de Fabry. h. Varios. i. Síndrome de Goodpasture. ii. Lupus eritematosis sistémico. iii. Artritis reumatoide. iv. Nefropatía diabética. v. Neoplasias. vi. Lesiones glomerulares postrasplante renal. vii. Nefropatía del embarazo. viii.Nefropatía por radiación. ix. Nefropatía por obesidad mórbida. También es práctico clasificar las GN en función de la localización de los depósitos visibles al microscopio óptico o electrónico [7]: – Depósitos subepiteliales: o GN aguda postinfecciosa. o GN membranosa. – Depósitos subendoteliales: o Nefropatía Ig A. o GN mesangiocapilar tipo I. o GN rápidamente progresiva. – Depósitos intramembranosos: o GN membranosa. o GN mesangiocapilar tipo II. – Depósitos mesangiales: o Nefropatía Ig A. o Gn focal y segmentaria. o Nefropatía mesangial Ig M. o Gn rápidamente progresiva. En algunas GN también hay disminución del complemento, lo que puede orientar el diagnóstico de sospecha, estas son [9]: GLOMERULONEFRITIS: CONCEPTO, ETIOPATOGENIA Y CLASIFICACIÓN – GN Primarias: o GN proliferativa endocapilar o postinfecciosa. o GN mesangiocapilar. – GN Secundarias: o Crioglobulinemia mixta esencial. o Lupus eritematoso sistémico. o GN de la endocarditis infecciosa. Otra clasificación de las glomerulonefritis relacionada con el complemento es según su activación [10]: – Activación por autoanticuerpos: o Nefropatía membranosa. o Enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular. – Activación por inmunocomplejos: o Glomerulonefritis membranoproliferativa. o Nefropatía lúpica. o Síndrome antifosfolípido catastrófico. o Vasculitis-ANCA. – Patología glomerular mediada por el complemento: o Glomerulopatía C3. o Glomerulopatía C4. Las glomerulonefritis se asocian a distintos signos, características clínicas y síndromes (Tabla 1) [11]: GLOMERULONEFRITIS INSUF. SR. SR. HEMATURIA RENAL NEFRÓTICO NEFRÍTICO HTA COMPLEMENTO Cambios mínimos ++++ - - Rara Rara Noñ Membranosa +++ - - Frecuente Frecuente Noñ Focal y segmentaria ++ - - Frecuente Frecuente N Mesangiocapilar ++ ++ + Frecuente Frecuente ò Mesangial Ig A - ++ ++ Frecuente Frecuente N Rápidamente progresiva ++ ++ - Siempre Frecuente N ++++ - Muy frecuente Frecuente òoN Proliferativa endocapilar + Tabla 1. Resumen de signos y síndromes que se asocian a algunas. glomerulonefritis. N=Normal; SR=Síndrome; INSUF= insuficiencia; HTA= Hipertensión arterial; Ig= inmunoglobulina (Fuente [11]). Según la edad más frecuente a la que aparecen junto a síndrome nefrótico o nefrítico también SDR. PREDOMINANTE < 15 AÑOS se pueden clasificar las GN en distintos grupos como se resume en la Tabla 2 [11]: 15-65 AÑOS > 65 AÑOS Nefropatía membranosa Nefropatía diabética GN focal y segmentaria Nefroangiosclerosis SÍNDROME NEFRÓTICO Cambios mínimos GN focal y segmentaria Nefropatía membranosa Cambios mínimos GN focal y segmentaria Nefropatía diabética SÍNDROME NEFRÍTICO GN mesangiocapilar Hematuria benigna GN proliferativa endocapilar Nefropatía Ig A Nefritis hereditaria Nefropatía Ig A Nefropatía Ig A GN rápidamente Nefropatía lúpica progresiva GN mesangio-capilar GN rápidamente progresiva Vasculitis GN proliferativa GN proliferativa endocapilar endocapilar Tabla 2. Clasificación de las glomerulonefritis en función de la edad y la presencia de síndrome nefrótico o nefrítico. SDR=síndrome; GN=glomerulonefritis (Fuente [11]). 55 JOSÉ ANTONIO MENACHO MIGUEL ANEXO ABREVIATURAS GN: glomerulonefritis Ac’s: anticuerpos Ag’s: antígenos ANCA: Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies/Anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos HTA: Hipertensión arterial VHC: virus de hepatitis C VHB: virus de hepatitis B VIH: Virus de inmunodeficiencia humana DM: diabetes mellitus IgA: inmunoglobulina A IgM: inmunoglobulina M PAN: Poliarteritis nodosa MBG: Membrana basal glomerular PAM: Poliangeítis microscópica BIBLIOGRAFÍA 1. D, F., Tratado de histología. 12ª ed. 1995, Madrid: Interamericana/McGraw-Hill. 2. Steven, A., Lowe J, Histología humana, 6ª ed. 2006, Madrid: Elsevier Mosby. 3. Johnson R, F.J., Feehally J, Introduction to glomerular disease: histological classification and pathogenesis. 4ª Ed. 2010, St. Louis: Saunders Elsevier. 56 4. Floege J, F.J., Introduction to glomerular disease: clinical presentations, in Comprehensive Clinical Nephrology, 4ª Ed, J.R. Floege J, Feehally J., Editor. 2010. 5. D’Agati V, J.J., Silva F., An approach to the pathologic diagnosis of glomerulonephritis. Atlas of non-tumor pathology. First series, Fasc. 4. 2005, Washington: ARP PRESS. 6. Jennette J, O.J., Schwartz M, Silva F, Primer on the pathologic diagnosis of renal disease. 6ª Ed. 2007, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 7. Mokhtar G, J.S., Role of electron microscopy in evaluation of native kidney biopsy: a retrospective study of 273 cases. Iran J Kidney Dis 2011. 5: p. 314-9. 8. López J, R.F., Registro de glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología en 2019: pasado, presente y nuevos retos. Nefrologia al dia, 2020. 9. Nachman P, J.J., Falk R, Primary glomerular disease, in Brenner & Rector’s: The Kidney, 9ª ed. 2012, Elsevier Saunders: Philadelphia. 10. Falk RJ, J.C., Nachman PH, Primary glomerular disease, in Brenner & Rector’s: The Kidney. 2005, Elsevier Saunders: Philadelphia. 11. Gutierrez E, P.M., Clasificación de las enfermedades glomeruales, in Nefrología Clínica. 4ª ed, A. M, Editor. 2014, Médica Panamericana: Buenos Aires. CAPÍTULO 04 GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO Dr. D. Alberto Martín Arribas Médico Adjunto Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Profesor Asociado del Departamento de Medicina de la Universidad de Salamanca. 1. DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS DEL SÍNDROME NEFRÓTICO El síndrome nefrótico viene definido por la presencia de edema, proteinuria superior a 3,5 gr/día, hipoproteinemia inferior a 6 gr/dl, hipoalbuminemia inferior a 3 gr/dl e hiperlipemia, en general con niveles de colesterol total superiores a 250 mg/dl. El síndrome nefrótico siempre representa la expresión de una alteración glomerular. Los rasgos clínicos que definen su aparición son [1]: a) Edema: Predomina en las zonas declives, pero puede ser generalizado y conducir a la anasarca. También es frecuente la aparición de ascitis y derrame pleural. La teoría clásica de formación del edema se basa en que la proteinuria masiva produce hipoproteinemia e hipoalbuminemia, lo que conlleva la disminución de la presión oncótica del plasma, con la consiguiente salida de agua al espacio intersticial. La contracción de volumen activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que trata de retener agua y sodio en un intento de restablecer un volumen sanguíneo normal, pero, como la presión oncótica sigue baja, se crea un círculo que perpetúa el edema. Una segunda teoría más novedosa relaciona la aparición del edema con una retención primaria de agua y sal en los túbulos colectores renales, que se produciría independientemente del volumen plasmático. Esta retención de agua y sal contribuiría al descenso de la presión oncótica. b) Hipoalbuminemia e hipoproteinemia: Se explican por la pérdida de ambos productos por la orina. c) Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: Se deben a un aumento de la síntesis hepática de lipoproteínas y a un descenso de la actividad de la lipoproteinlipasa. d) Mayor tendencia a las infecciones: Parece explicarse por la falta de inmunoglobulinas y por la desnutrición de estos pacientes. e) Predisposición a los fenómenos trombóticos: Se debe a la hipercoagulabilidad derivada del incremento de la síntesis hepática de factores de la coagulación y a la pérdida urinaria de proteínas inhibidoras de la coagulación. Hay una mayor incidencia de trombosis arteriales y venosas (especialmente trombosis venosa profunda, trombosis de la vena renal y tromboembolismo pulmonar). f ) Alteraciones de piel y faneras: Piel seca, cabello y uñas quebradizas. Debidas a la desnutrición, la hipoproteinemia y la hipoalbuminemia. g) Deterioro de la función renal: Cuando aparece, se debe fundamentalmente a la hipovolemia y a la consiguiente mala perfusión renal. 57 ALBERTO MARTÍN ARRIBAS Las enfermedades glomerulares pueden clasificarse en aquéllas en las que el riñón se ve afectado de manera inicial y fundamental (glomerulopatías primarias), y en aquéllas en las que la afectación renal forma parte de un trastorno sistémico (glomerulopatías secundarias) [2]. Aunque algunas de las glomerulopatías producen sistemáticamente un síndrome específico (por ejemplo, la glomerulopatía de cambios mínimos provoca síndrome nefrótico), en su mayoría pueden cursar con signos tanto de nefrosis como de nefritis. En este capítulo nos centramos en los cuadros específicos de las glomerulopatías primarias que producen principalmente un síndrome nefrótico [2]. 2. ENFERMEDAD DE MÍNIMOS CAMBIOS (E.M.C.) Constituye una causa principal de síndrome nefrótico, más frecuente en los niños que en los adultos. 1. Epidemiología: La E.M.C. es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en los niños, especialmente por debajo de los 10 años. En los adultos, representa entre un 10 y un 25 % de los casos de síndrome nefrótico, y su incidencia se ha reducido en los últimos años, en contraposición al incremento de incidencia de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La incidencia es mayor en las razas asiática y caucásica, mientras que la incidencia de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria es mayor entre los afroamericanos [2]. 2. Etiología: La mayoría de los casos de enfermedad de mínimos cambios son idiopáticos (o primarios). Las formas secundarias se pueden asociar a los siguientes factores [3]: – Fármacos: los antiinflamatorios no esteroideos son la causa más frecuente de E.M.C. secundaria. También pueden producirla los inhibidores selectivos de la COX-2, determinados antibióticos (ampicilina; rifampicina; cefalosporinas), el litio, la D-penicilamina, el pamidronato y otros bifosfonatos, la sulfasalazina y los derivados del ácido 5-aminosalicílico, la trimetadiona y el interferón gamma. – Neoplasias: Particularmente las hematológicas (linfoma de Hodgkin; linfoma no Hodgkin; leucemia). 58 – Infecciones: Sífilis; tuberculosis; Mycoplasma; erliquiosis; Virus de la hepatitis C; Equinococcus. – Alérgenos múltiples: hongos, venenos, polen, polvo, picaduras de medusa, picaduras de abeja y epitelio de gato. Se ha descrito una historia alérgica hasta en el 30 % de los casos de enfermedad de mínimos cambios. – Otras enfermedades glomerulares: Se han descrito casos de E.M.C. asociada a la nefropatía mesangial Ig A, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus tipo 1, la enfermedad renal poliquística o la nefropatía por el virus de la inmunodeficiencia adquirida. 3. Patogenia: La causa subyacente de la E.M.C. permanece poco clara. La evidencia acumulada sugiere que una disfunción de las células T sistémicas da como resultado la producción de un factor de permeabilidad glomerular. Este factor circulante altera directamente la pared capilar glomerular, lo que origina la fusión de los pies de los podocitos y da como resultado una proteinuria significativa. La identidad de este factor de permeabilidad glomerular no ha sido determinada en humanos. Sin embargo, los datos acumulados apuntan a las citoquinas derivadas de los linfocitos Th-2, en particular la Il-13. Bajo circunstancias normales, la carga negativa de la membrana basal glomerular rechaza las moléculas de albúmina circulantes, puesto que la albúmina está cargada negativamente a un pH neutro. En los pacientes con E.M.C., el factor de permeabilidad glomerular disminuye la carga aniónica de la membrana basal glomerular y favorece el paso de la albúmina [3]. 4. Clínica: Se caracteriza por el comienzo rápido, a lo largo de días o pocas semanas, de los signos y síntomas del síndrome nefrótico, a menudo siguiendo a una infección del tracto respiratorio superior o a una infección sistémica. La ganancia de peso y el edema aparecen rápidamente. El comienzo típicamente brusco del síndrome nefrótico en la enfermedad de mínimos cambios está en contraste con el incremento gradual de la proteinuria, a lo largo de semanas o meses, que se ve en la mayoría de las otras causas del síndrome nefrótico, como la nefropatía membranosa y la mayor parte de las variantes de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria [4]. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO La hematuria microscópica es frecuente en los adultos con E.M.C. y ocurre en el 20-25 % de los niños, pero no se asocia con diferencias en el curso clínico de la enfermedad. La concentración de creatinina sérica puede estar ligeramente elevada al diagnóstico (30-40% de los casos), tanto en adultos como en niños. El fracaso renal agudo es una complicación infrecuente que se ha descrito primariamente en los adultos. Como complicaciones del síndrome nefrótico, puede haber un incremento del riesgo de tromboembolismo, así como de la susceptibilidad a las infecciones, particularmente por organismos encapsulados [4]. 5. Diagnóstico: En los niños, el diagnóstico de presunción se hace en base a los hallazgos clínicos en la presentación y a la alta prevalencia de E.M.C. como causa de síndrome nefrótico, particularmente en los menores de 10 años. Casi todos los niños responden a los corticoides, y la biopsia renal queda restringida a los síndromes nefróticos corticorresistentes. Por el contrario, los adultos con E.M.C. presentan rasgos clínicos similares a los de otras glomerulopatías y pueden no responder al tratamiento corto con corticoides. Así, algunos adultos remiten a las 8 semanas de tratamiento, mientras que otros necesitan hasta 16 semanas. Puesto que el diagnóstico de E.M.C. frente a otras causas de síndrome nefrótico no puede hacerse exclusivamente a partir de la presentación clínica, la biopsia renal se hace prácticamente siempre en los adultos con síndrome nefrótico, tanto para establecer el diagnóstico como para guiar el tratamiento [4]. En la biopsia renal, la E.M.C. se caracteriza por la apariencia normal de los glomérulos al microscopio óptico, y por la ausencia de depósitos de complemento y de inmunoglobulinas al microscopio de inmunofluorescencia. La lesión histológica característica es el borramiento difuso de los pies de los podocitos al microscopio electrónico [4]. Además de la E.M.C., hay otros tres trastornos que a menudo se presentan con síndrome nefrótico y que sólo muestran cambios leves al microscopio óptico: la glomerulonefritis proliferativa mesangial idiopática, la nefropatía Ig M y la nefropatía C1q. Estos trastornos pueden representar variantes de la E.M.C. o de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, pero algunos especialistas creen que se trata de enfermedades diferentes [4]. 6. Tratamiento: El tratamiento con glucocorticoides es el tratamiento de elección en la E.M.C., conduciendo a la remisión completa de la proteinuria en un 85-90% de los casos. Los glucocorticoides a menudo se inician empíricamente en los niños, y sólo se hace la biopsia renal en los casos resistentes a los corticoides. Puesto que la E.M.C. tan sólo representa entre un 10 y un 25 % de los casos de síndrome nefrótico en el adulto, los pacientes mayores de 16 años son tratados generalmente después de hacer la biopsia renal. Los niños tienden a remitir rápidamente bajo el tratamiento corticoideo, con un 50% que responden en dos semanas, y casi todos dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento. Los adultos tienden a responder más lentamente (con más del 25% que precisan de 3 a 4 meses o más para alcanzar la remisión completa [5]. La E.M.C. no tratada se asocia con complicaciones potencialmente letales, como la sepsis y la trombosis. La prednisona conduce a la remisión completa de la proteinuria al cabo de cuatro meses en más del 90 % de los adultos con E.M.C., y es el tratamiento de elección. Aproximadamente entre el 50 y el 65 % de los adultos tendrá una recaída, y las recaídas repetidas ocurren en el 10-25 % de los casos. Las remisiones son rápidas típicamente en los niños, desapareciendo la proteinuria en el plazo de una a dos semanas. Las respuestas parciales no son características de la E.M.C. y, cuando aparecen, se debe sospechar una glomeruloesclerosis focal y segmentaria que no se detectó por error de la muestra en la biopsia. En los adultos, el 50 % de las recaídas responde a las 4 semanas del tratamiento corticoideo, y el 10-25 % requiere más de 3 ó 4 meses de tratamiento [5]. Dadas las complicaciones potencialmente letales asociadas con el síndrome nefrótico no tratado, y la alta tasa de respuesta a los corticoides, se recomienda la terapia inicial con prednisona en los pacientes con E.M.C. (evidencia grado 1B). Se debe administrar la prednisona por vía oral a una dosis diaria inicial de 1 mg/Kg de peso corporal/día (dosis máxima de 60 a 80 mg/día), durante 12 a 16 semanas, y posteriormente ir reduciendo progresivamente la dosis hasta suspenderla a lo largo de los 6 meses siguientes. Los cursos de tratamiento más cortos a menudo se asocian con recaídas más frecuentes [5]. 59 ALBERTO MARTÍN ARRIBAS Para el tratamiento de las recaídas infrecuentes en los pacientes sensibles a los corticoides que no han presentado efectos secundarios significativos, se recomienda repetir una pauta abreviada de prednisona oral a altas dosis (grado 2B). Para los pacientes con recaídas frecuentes y sin efectos secundarios significativos de los corticoides, se recomienda un curso prolongado de prednisona oral a dosis bajas (aproximadamente 15 mg a días alternos durante 6 a 12 meses), para mantener una remisión inducida por corticoides (grado 2B). Para los pacientes con recaídas frecuentes en los que se desea evitar la exposición prolongada a los corticoides, se recomienda la ciclofosfamida oral antes que la ciclosporina, dada la menor tasa de recaídas y la menor duración de la terapia con ciclofosfamida (grado 2B). El régimen es de 2 mg/Kg/día durante 8-12 semanas, ajustando la dosis en función del recuento leucocitario. Para los pacientes que continúan con recaídas después de la administración de ciclofosfamida, para los que son resistentes a los esteroides o corticodependientes, pero en los que la toxicidad de los corticoides y de la ciclofosfamida es elevada, se recomienda el tratamiento con ciclosporina o tacrolimus y bajas dosis de prednisona (grado 2B). La dosis de ciclosporina recomendada es de 3 mg/Kg/día dividida en dos dosis. En los pacientes que continúan recayendo a pesar de la administración tanto de ciclofosfamida como de ciclosporina/tacrolimus, se recomienda el tratamiento con Rituximab (grado 2C) [5]. 2.1. Variantes de la enfermedad de mínimos cambios a) Glomerulonefritis proliferativa mesangial idiopática: Proliferación mesangial y ausencia de depósitos inmunes de Ig G o Ig A (aunque puede haber ocasionalmente depósitos de Ig M). Se puede presentar con hematuria aislada o síndrome nefrótico. El 10-30 % de los pacientes con síndrome nefrótico pueden desarrollar insuficiencia renal progresiva [4]. b) Nefropatía Ig M: Se caracteriza por proliferación y depósitos mesangiales prominentes de Ig M y complemento al microscopio de inmunofluorescencia. También se detectan depósitos electrodensos al microscopio electrónico. Tiene un peor pronóstico que la enfermedad de 60 mínimos cambios, ya que menos del 50 % de estos pacientes responden a los corticoides [4]. c) Nefropatía C1q: Se caracteriza por proliferación mesangial, depósitos mesangiales al microscopio electrónico, y depósitos prominentes de C1q al microscopio de inmunofluorescencia, en un paciente sin evidencia clínica ni hallazgos de laboratorio de lupus eritematoso sistémico. El tratamiento es el mismo que para la E.M.C. o la G.E.F.S [4]. 3. GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA (G.E.F.S.) 3.1. Epidemiología: La G.E.F.S. representa el 35 % de todos los casos de síndrome nefrótico en los adultos y más del 50 % de los casos en la raza negra. Su prevalencia como causa de enfermedad renal terminal ha aumentado en los últimos años [6]. 3.2. Clasificación G.E.F.S. idiopática o primaria: típicamente se presenta con síndrome nefrótico [6]. G.E.F.S. secundaria: típicamente se presenta con proteinuria no nefrótica y, a menudo, con insuficiencia renal. Suele representar una respuesta adaptativa a la hipertrofia glomerular o a la hiperfiltración. Incluye trastornos asociados con una masa renal reducida o vasodilatación renal, tal como la agenesia renal unilateral. Otras causas conocidas de G.E.F.S. incluyen infecciones (particularmente el VIH), tóxicos (heroína, interferón, ciclosporina y pamidronato), anormalidades genéticas y enfermedad ateroembólica renal [6]. 3.3. Variantes histológicas G.E.F.S clásica: Al microscopio óptico, se caracteriza por la presencia de áreas segmentarias de colapso capilar y esclerosis en algunos, no todos, los glomérulos (de ahí el nombre de focal). Los cambios escleróticos ocurren primero en los glomérulos yuxtamedulares, por lo que pueden no objetivarse en las biopsias superficiales que sólo contienen córtex. El microscopio de inmunofluorescencia usualmente revela la ausencia de GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO depósitos inmunes, excepto una unión inespecífica de Ig M y complemento (C3 y variablemente C1) en las lesiones escleróticas. También pueden observarse depósitos mesangiales muy débiles de Ig M. El microscopio electrónico muestra una fusión difusa de los pies de los podocitos (pedicelos), similar a la de la E.M.C [6]. Variante colapsante: Puede ser inducida por el virus de la inmunodeficiencia humana u otros trastornos. Se distingue de la G.E.F.S. clásica por el colapso y la esclerosis del penacho glomerular completo, no por el daño segmentario. Se presenta con un síndrome nefrótico más severo que la forma clásica. Los pacientes suelen ser resistentes al tratamiento y, a menudo, tienen una evolución más rápida hacia la insuficiencia renal terminal. Se ve con mayor frecuencia en la raza negra. La combinación de síndrome nefrótico grave y fracaso renal agudo sugiere una G.E.F.S colapsante [6]. Variante tip: Se caracteriza por el daño celular epitelial y la acumulación de células espumosas en el extremo glomerular cerca del origen del túbulo proximal. El microscopio de inmunofluorescencia muestra positividad para IgM y C3. Esta variante suele cursar con síndrome nefrótico y responder a los corticoides [6]. Variante perihiliar: Consiste en una esclerosis y hialinosis perihiliar en más del 50 % de los glomérulos escleróticos de forma segmentaria. Los hallazgos de la inmunofluorescencia y de la microscopía electrónica son similares a los observados en la G.E.F.S. clásica [6]. Variante celular: Se caracteriza por la presencia de al menos un glomérulo con hipercelularidad endocapilar segmentaria que ocluye la luz capilar. Al microscopio electrónico se ve un borramiento difuso de los pies de los podocitos [6]. De todas estas variantes, se puede decir que la variante tip se asocia con un pronóstico más favorable, ya que se comporta como una E.M.C., y que el peor pronóstico es el de la variante colapsante. Las variantes clásica, celular y perihiliar tienen un pronóstico intermedio [6]. 3.4. Patogenia En la mayoría de los casos de G.E.F.S. primarias, el daño a las células glomerulares puede ocurrir como consecuencia de un factor circulante. Las observaciones clínicas apoyan el papel clave que desempeña el receptor del activador del plasminógeno urokinasa soluble (suPAR). El daño sobre las células epiteliales viscerales o podocitos parece el problema primario en la mayoría de las formas de G.E.F.S. Se ha visto que los pacientes tratados con inmunosupresores tienen unos niveles más bajos de suPAR, lo que se asocia con una reducción de la proteinuria y una mayor probabilidad de lograr la remisión completa [7]. 3.5. Clínica El 60-75 % de los pacientes se presentan con proteinuria en rango nefrótico. Entre un 30 y un 50 % debutan con hematuria microscópica asociada a grados variables de proteinuria. La hipertensión arterial aparece en el 20 % de los pacientes. Por último, la insuficiencia renal se presenta en el 25-50 % de los casos al diagnóstico [7]. G.E.F.S. secundaria: En estos casos, la glomeruloesclerosis es consecuencia habitualmente de una respuesta adaptativa a la hipertrofia glomerular y a la hiperfiltración, desde una cicatriz debida a un daño previo (lesiones curadas de lupus o vasculitis, por ejemplo), hasta el daño tóxico directo sobre los podocitos. En este contexto, la hiperfiltración se refiere a un incremento adaptativo pero anormal de la tasa de filtración glomerular total por encima del nivel esperado para el número reducido de glomérulos. Los escenarios en los cuales la hipertrofia glomerular adaptativa y la hiperfiltración ocurren, incluyen múltiples patologías asociadas bien con la pérdida en el número de nefronas o bien con la vasodilatación renal con un número inicialmente normal de nefronas. Los mecanismos por los cuales puede producirse la G.E.F.S. secundaria incluyen [8]: a) Daño podocitario: puede ser debido, entre otras causas, a inflamación, angiotensina II, toxinas e infecciones virales. b) Pérdida nefronal previa: debida, por ejemplo, a nefropatía del reflujo, isquemia en la nefroesclerosis hipertensiva benigna, y ausencia congénita o por nefrectomía quirúrgica de un riñón. En estos casos, la hipertensión intraglomerular compensatoria y la hipertrofia en los glomérulos restantes pueden conducir a la G.E.F.S. 61 ALBERTO MARTÍN ARRIBAS c) Vasodilatación renal primaria e hipertensión glomerular: pueden ocurrir en la nefropatía diabética, la anemia de células falciformes, la enfermedad por depósito de glucógeno tipo I, la obesidad grave, la preeclampsia, el abuso de esteroides anabolizantes y el tratamiento con interferón. d) Curación de un daño inflamatorio previo: debido, por ejemplo, a la nefropatía Ig A, vasculitis de pequeño vaso o nefropatía lúpica. La distinción entre la G.E.F.S. primaria y secundaria tiene importantes implicaciones terapéuticas, ya que mientras un 50-60 % de los pacientes con G.E.F.S. primaria responden a los agentes inmunosupresores como los glucocorticoides, las formas secundarias se benefician sólo de los tratamientos dirigidos a disminuir la presión intraglomerular, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas del receptor de angiotensina II. Para la distinción entre las formas primarias y secundarias nos basamos en los hallazgos clínicos e histológicos [8]. Los pacientes con G.E.F.S. secundaria a menudo presentan una proteinuria que aumenta lentamente y una insuficiencia renal que se desarrolla al cabo de cierto tiempo. Los pacientes con G.E.F.S. primaria suelen debutar con un síndrome nefrótico de presentación aguda o subaguda, y suelen asociar con más frecuencia hipoalbuminemia y edema periférico. En comparación, la proteinuria en las formas secundarias a menudo no alcanza el rango nefrótico, y tanto la hipoalbuminemia como el edema son raros incluso cuando la excreción de proteínas por la orina excede de los 3-4 gr/día [8]. Los hallazgos histológicos también pueden tener ciertas diferencias entre las formas primarias y secundarias. Así, la G.E.F.S. primaria se asocia con una fusión difusa de los pies de los podocitos, mientras que esta fusión tiende a ser focal en las formas secundarias, quedando limitada a las áreas escleróticas [8]. Enfermedad genética: Se ha descrito un número de formas genéticas de G.E.F.S., y representan una proporción significativa de casos con enfermedad corticorresistente. Existen casos de herencia tanto autosómica dominante como autosómica recesiva. En general, los genes implicados codifican proteínas que participan en la 62 formación de la membrana basal glomerular y en la función y diferenciación de los podocitos: NPHS1 (nefrina), NPHS2 (podocina), actinina alfa-4, canal iónico TRPC6, CD2AP (que interacciona en el diafragma tanto con la podocina como con la nefrina), y la familia de las proteínas reguladoras de actina (IFN2). Últimamente también se han descrito mutaciones en los genes del colágeno tipo IV (COL4A3, COL4A4 y COL4A5). El incremento de la susceptibilidad de los pacientes de raza negra a padecer G.E.F.S. parece en parte debido a factores genéticos por polimorfismos en el gen de la apolipoproteína L1 (APOL1) [9]. 3.6. Tratamiento El tratamiento inmunosupresor está indicado en la mayoría de los pacientes con G.E.F.S. primaria, pero no en la G.E.F.S. secundaria. Los pacientes no tratados con síndrome nefrótico debido a una G.E.F.S. primaria tienen típicamente una evolución progresiva hacia el fracaso renal terminal. El tratamiento con glucocorticoides y otros inmunosupresores puede conducir a tasas de respuesta parcial o completa de la proteinuria cercanas al 70 %. Los pacientes sin síndrome nefrótico tienen mayor probabilidad de remisión espontánea, o de tener un curso evolutivo más lento [6]. Se habla de respuesta completa cuando se produce una reducción de la proteinuria a menos de 200-300 mg/día, y de respuesta parcial cuando la reducción de la proteinuria es igual o superior al 50 % respecto a la inicial y queda por debajo de los 3,5 gr/día [6]. La recaída consiste en un aumento de la proteinuria por encima de 3,5 gr/día en un paciente que ha logrado una remisión completa o parcial [6]. La corticodependencia consiste en una recaída mientras todavía se está bajo el tratamiento con esteroides o poco tiempo después de suspenderlos, o bien en la necesidad de continuar con corticoides para mantener la remisión. La corticorresistencia se refiere a una escasa o nula reducción de la proteinuria tras 12-16 semanas del tratamiento corticoideo adecuado, o a una ligera reducción de la proteinuria con un tratamiento más prolongado, que no cumple los criterios de la remisión parcial [6]. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO Hay mucha menor tasa de fracaso renal entre los pacientes que logran una remisión parcial o completa que entre los que son corticorresistentes. Se recomienda de entrada la terapia inmunosupresora para los pacientes con G.E.F.S. primaria que cursan con síndrome nefrótico (evidencia grado 1B). Se recomienda el tratamiento con prednisona para todos los pacientes sin contraindicación para el uso de corticoides (grado 2C) a una dosis de 1 mg/Kg/día durante 12 a 16 semanas (dosis máxima de 60 a 80 mg/día). Se recomiendan los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrólimus) para los pacientes con alto riesgo de toxicidad por corticoides o que no toleran las dosis altas de los mismos (grado 2C). La ciclosporina se administra a una dosis de 2 a 4 mg/Kg/día, dividida en dos dosis, junto con prednisona a dosis bajas (0,15 mg/Kg/día, para un máximo de 15 mg/día). Los niveles plasmáticos de ciclosporina a alcanzar están entre 100 y 175 ng/ml. La ciclosporina se mantiene 6 meses tras conseguir la remisión completa y un año tras lograr la remisión parcial. La prednisona se mantiene a una dosis baja hasta la suspensión de la ciclosporina. El tacrólimus se administra a una dosis de 0,1 mg/Kg/día, dividida en dos dosis, para alcanzar unos niveles plasmáticos entre 5 y 10 ng/ml. Se deben evitar los inhibidores de la calcineurina en los pacientes que tienen una enfermedad vascular o intersticial significativa o un filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2. [6]. Se recomienda no iniciar terapia inmunosupresora en los pacientes con proteinuria no nefrótica (grado 2B). Los pacientes con función renal preservada tienen un pronóstico relativamente bueno, mientras que aquéllos con una disfunción renal significativa pueden tener una enfermedad de largo tiempo de evolución o una G.E.F.S. secundaria [6]. Tratamiento de las recaídas: Si el paciente tiene una recaída del síndrome nefrótico después de una remisión completa o parcial con corticoides y no ha tenido efectos secundarios significativos a los mismos, se recomienda un segundo ciclo de prednisona (grado 2C). Si el paciente ha tenido toxicidad significativa por los corticoides o recaídas frecuentes, se recomienda el tratamiento con un inhibidor de la calcineurina asociado o no a dosis bajas de prednisona (grado 2C) [6]. Enfermedad corticorresistente o corticodependiente: Se recomienda el tratamiento con un inhibidor de la calcineurina, asociado o no a dosis bajas de corticoides (grado 2B). En los pacientes que no han respondido a los inhibidores de la calcineurina o han presentado toxicidad a los mismos, se recomienda el micofenolato mofetilo con o sin dosis bajas de corticoides (grado 2C) [6]. Además de los inmunosupresores, para todos los pacientes con G.E.F.S. se recomienda el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o con antagonistas del receptor de angiotensina II (grado 1B). Dichos fármacos son la principal terapéutica para los pacientes sin síndrome nefrótico, y pueden ser particularmente beneficiosos para los pacientes con síndrome nefrótico que no remiten pronto con el tratamiento inmunosupresor o que tienen una función renal disminuida [6]. 4. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA (G.M.) 4.1. Epidemiología La nefropatía membranosa (N.M) está entre las causas más frecuentes de síndrome nefrótico entre los adultos no diabéticos, representando hasta la tercera parte de los diagnósticos por biopsia. El término glomerulonefritis membranosa hace referencia al cambio histológico primario que se detecta al microscopio óptico: el engrosamiento de la membrana basal glomerular con escasa o nula proliferación o infiltración celular. La mayoría de los casos son idiopáticos, aunque también se ha asociado al virus de la hepatitis B, a enfermedades autoinmunes, tiroiditis, tumores y ciertos fármacos como penicilamina, captopril, oro y antiinflamatorios no esteroideos. La N.M. representa entre un 15 y un 33 % de las biopsias renales de síndrome nefrótico. Se da en todas las razas y en ambos sexos, pero la N.M. idiopática es más frecuente en los varones de raza blanca mayores de 40 años. Cuando aparece una N.M. en una mujer joven hay que sospechar un lupus. Se detecta con menor frecuencia en los niños, en los cuales se asocia habitualmente a la hepatitis B o, en ocasiones, a enfermedades autoinmunes o tiroideas [10, 11]. 63 ALBERTO MARTÍN ARRIBAS 4.2. Patogenia La nefropatía membranosa se caracteriza patológicamente por [10]: – Engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular al microscopio óptico. – Presencia de «spikes» con la tinción de plata. – Depósito difuso granular de IgG y complemento C3 al microscopio de inmunofluorescencia, a lo largo de la membrana basal glomerular. – Depósitos densos subepiteliales al microscopio electrónico, en la cara externa de la membrana basal glomerular. Los «spikes» representan la expansión de la membrana basal glomerular por la formación de nueva matriz extracelular entre los depósitos. Esta expansión se produce a medida que los depósitos inmunes se separan de la superficie de los podocitos y se incorporan a la membrana basal glomerular, ya que los podocitos dañados inducen la formación de nueva matriz extracelular. La enfermedad se puede dividir en estadios de acuerdo al grado en el cual los depósitos inmunes subepiteliales son rodeados por la membrana basal glomerular. Este división, sin embargo, no guarda relación directa con la gravedad de la proteinuria o la respuesta al tratamiento [10, 11]. Los depósitos inmunes se pueden formar «in situ» con el paso a través de la membrana basal glomerular de anticuerpos Ig G circulantes dirigidos frente a antígenos endógenos expresados en los pies de los podocitos, o bien frente a antígenos circulantes catiónicos que han atravesado la barrera de carga aniónica de la membrana basal glomerular. Los depósitos subepiteliales activan el complemento, con la formación del complejo de ataque de membrana C5b-9, que se inserta en la membrana plasmática podocitaria, dando lugar al daño podocitario mediado por el complemento. Esto conduce a la proteinuria por la pérdida de la integridad del diafragma en hendidura del podocito, y también a la expansión de la membrana basal glomerular por la hiperproducción de colágeno tipo IV y laminina por los podocitos dañados [10, 11]. Los anticuerpos frente al receptor tipo M de la fosfolipasa A2 (anti-PLA2R), un antígeno principal expresado en los podocitos, se han encontrado de manera específica en una alta proporción 64 de pacientes (aproximadamente un 70%) con nefropatía membranosa idiopática [12]. Los anticuerpos frente al dominio contenedor de 7A de la trombospondina tipo-1 (anti-THSD7A), otro antígeno podocitario, identifican una pequeña proporción de pacientes con nefropatía membranosa primaria (aproximadamente un 5%). Un reciente estudio ha identificado un factor de crecimiento neural epidérmico (NELL-1) como un novedoso antígeno que puede ser responsable de aproximadamente el 16% de los casos de nefropatía membranosa primaria PLA2R negativa [13]. 4.3. Etiología El 75 % de los casos son idiopáticos, aunque los hay asociados a una variedad de enfermedades incluyendo la hepatitis B, enfermedades autoinmunes (p.ej. lupus), tumores y ciertos fármacos como penicilamina, oro y antiinflamatorios no esteroideos. También puede verse en conjunción con otras enfermedades glomerulares como la nefropatía diabética y la glomerulonefritis con semilunas. Aproximadamente entre un 10 y un 20 % de los pacientes con nefropatía lúpica tienen nefropatía membranosa, llamada nefritis lúpica clase V. La exposición a una variedad de agentes que se usan para tratar la artritis reumatoide ha sido implicada en el desarrollo de N.M., incluyendo la penicilamina (7 % de incidencia), sales de oro parenterales (incidencia 1-3 %), antiinflamatorios no esteroideos, bucilamina y, posiblemente, agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF: etanercept; infliximab; adalimumab). Aunque la mayoría de los casos de síndrome nefrótico inducido por antiinflamatorios no esteroideos son por enfermedad de mínimos cambios, la nefropatía membranosa también puede aparecer [14]. La nefropatía membranosa asociada a la hepatitis B ocurre fundamentalmente en niños en las zonas endémicas. Muchos de estos niños son portadores asintomáticos sin historia de hepatitis activa. La infección por el virus de la hepatitis B representa, junto con el lupus, la única forma de N.M. que puede estar asociada con hipocomplementemia. Hasta un 5-20 % de los adultos con N.M., en especial los mayores de 65 años, desarrolla una neoplasia, más frecuentemente un GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO tumor sólido (sobre todo carcinoma de próstata, pulmón, mama, vejiga o del tracto gastrointestinal) y, con menos frecuencia, una neoplasia hematológica, tal como la leucemia linfocítica crónica. El riesgo de desarrollar tumores en estos pacientes varía entre 2 y 12 veces por encima de la población general. Un mecanismo propuesto para el desarrollo de la N.M. en estos casos es que el depósito de los antígenos tumorales en el glomérulo promueve el depósito de anticuerpos y la activación del complemento, lo que conduce al daño de las células epiteliales y de la membrana basal glomerular y origina la proteinuria [14]. 4.4. Clínica La mayoría de los pacientes con N.M. se presentan con síndrome nefrótico (80 %), aunque algunos sólo tienen proteinuria asintomática. La creatinina sérica generalmente es normal o casi normal al inicio de la enfermedad. El desarrollo del síndrome nefrótico suele ser más gradual que en la E.M.C. y la G.E.F.S. La microhematuria está presente hasta en el 50 % de los casos, si bien los cilindros de células rojas son infrecuentes. Aproximadamente el 70 % de los pacientes con N.M. tienen una presión arterial normal y una tasa de filtración glomerular normal al diagnóstico. El fracaso renal agudo es infrecuente, y puede deberse a la hipovolemia por el tratamiento diurético intensivo o a la nefritis intersticial aguda inducida por diuréticos. La evolución natural de los pacientes con N.M. puede ser la remisión espontánea parcial o completa, o bien la remisión parcial o completa inducida por el tratamiento, o por el contrario un síndrome nefrótico persistente con o sin lenta progresión a la insuficiencia renal terminal. Los pacientes con proteinuria subnefrótica tienen un pronóstico benigno a largo plazo, mientras la proteinuria no alcance el rango nefrótico [14]. 4.5. Diagnóstico Tradicionalmente se necesitaba hacer siempre una biopsia renal para el diagnóstico de la N.M. Sin embargo, desde la identificación de los antígenos diana y la posibilidad de la determinación serológica de los anticuerpos anti-PLA2R, muchos especialistas prefieren comenzar con el diagnóstico serológico de los anticuerpos anti-PLA2R, especialmente si existen contraindicaciones relativas para realizar la biopsia renal. Existe cada vez más consenso en que podría evitarse la biopsia renal en pacientes con anticuerpos anti-PLA2R positivos, función renal normal y ausencia de evidencia de causas secundarias de nefropatía membranosa. En los casos que cursen con anticuerpos anti-PLA2R negativos, insuficiencia renal de inicio o con sospecha de enfermedad secundaria, se debe hacer siempre la biopsia renal salvo contraindicación absoluta [14] La determinación periódica de los títulos de anticuerpos anti-PLA2R resulta de utilidad tanto para el diagnóstico como para la monitorización de la actividad inmunológica de la enfermedad cuando se van a tomar decisiones terapéuticas [14] Además, se recomiendan los siguientes análisis serológicos para identificar una posible causa secundaria [14]: – Anticuerpos antinucleares (A.N.A.): un título elevado de los mismos sugiere una nefropatía lúpica membranosa, particularmente si asocia hipocomplementemia. – Niveles de complemento (C3; C4): el complemento es normal en la N.M. idiopática, pero puede estar disminuido en la N.M. asociada al lupus o la hepatitis B. – Serologías de hepatitis B y C. Los estudios de despistaje de tumores son razonables cuando los anticuerpos anti-PLA2R son negativos, si la edad del paciente es la adecuada para el examen de rutina y éste no se ha hecho antes, o si hay algún signo de alarma (anemia inexplicada, pérdida de peso, etc.). En la mayoría de los casos el tumor ya ha sido diagnosticado o es clínicamente aparente al comienzo de la proteinuria. Rara vez el diagnóstico de la nefropatía membranosa precede al del tumor [14]. 4.6. Tratamiento Los más importantes predictores de riesgo para un deterioro progresivo de la función renal son la proteinuria grave persistente durante al menos tres meses, un filtrado glomerular disminuido al diagnóstico y un descenso del filtrado glomerular a lo largo del período inicial de valoración de la proteinuria [14]. 65 ALBERTO MARTÍN ARRIBAS Todos los pacientes con N.M. idiopática deben recibir tratamiento con fármacos no inmunosupresores. Para los pacientes con proteinuria persistente, se debe inhibir la angiotensina con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (I.E.C.A.) o con un antagonista del receptor de angiotensina II (A.R.A. II) (evidencia grado 1 B). El objetivo es lograr una proteinuria inferior a 1 gr/día. Si no se puede lograr esta meta, se debe conseguir al menos una remisión parcial, definida como una proteinuria inferior a 3,5 gr/día o un 50 % o más de descenso de la proteinuria respecto al valor máximo alcanzado [14]. Bajo riesgo de progresión: Definido por proteinuria inferior a 4 gr/día y un filtrado glomerular normal durante un período de seguimiento de seis meses. En los casos con anticuerpos anti-PLA2R positivos, los títulos deben ser persistentemente bajos (< 50 RU/ml por Elisa) a lo largo del período de seguimiento. Se recomienda el tratamiento con fármacos no inmunosupresores y la observación continuada, antes que administrar los inmunosupresores (grado 1B). Estos pacientes suelen tener un buen pronóstico a largo plazo, y con frecuencia experimentan una remisión espontánea parcial o completa [14]. Moderado riesgo de progresión: Proteinuria entre 4 y 8 gr/día que persiste durante más de seis meses, y filtrado glomerular normal o casi normal durante doce meses. En los casos con anticuerpos anti-PLA2R positivos, los títulos deben permanecer estables, inferiores a 150 RU/ml por Elisa, a lo largo del período de seguimiento. Se recomienda la terapia inmunosupresora antes que la actitud expectante (grado 2C). Sólo se recomienda evitar los inmunosupresores en el caso de que se constate un descenso progresivo de la proteinuria a lo largo del período de observación. En los pacientes que requieren inmunosupresión, se recomienda como tratamiento de elección el Rituximab antes que los corticoides con fármacos citotóxicos o que los inhibidores de la calcineurina (grado 2C). Si el Rituximab no está disponible, son alternativas razonables tanto la terapia de combinación de corticoides con un agente citotóxico como la monoterapia con un inhibidor de la calcineurina. Como agente citotóxico se prefiere la ciclofosfamida al clorambucilo por su menor tasa de efectos adversos. Como 66 anticalcineurínico se pueden usar la ciclosporina o el tacrólimus; con el tacrólimus se evitan los efectos secundarios de la ciclosporina, como el hirsutismo y la hipertrofia gingival. Se considera que no ha habido respuesta al tratamiento si no se objetiva un descenso de un 30-50 % en la proteinuria respecto a los niveles pico, después de cuatro a seis meses de tratamiento. En estos casos, se recomienda el tratamiento con el fármaco alternativo (grado 2C) [14]. Alto riesgo de progresión: Proteinuria superior a 8 gr/día durante más de tres meses y/o disminución del filtrado glomerular, o bien descenso del filtrado glomerular a lo largo de tres meses de observación. En los casos con anticuerpos anti-PLA2R positivos, los títulos deben ser persistentemente altos, superiores a 150 RU/ml por Elisa, a lo largo del período de seguimiento. Se recomienda el tratamiento inmunosupresor antes que la actitud expectante (grado 1B). En los pacientes con función renal estable, se recomienda el tratamiento con Rituximab antes que con fármacos citotóxicos u otros tratamientos (grado 2C). Los inhibidores de la calcineurina son una alternativa razonable al Rituximab en los casos con anticuerpos anti-PLA2R negativos (< 14 RU/ml por Elisa). En aquellos pacientes que tengan insuficiencia renal de inicio o presenten deterioro progresivo de la función renal, se recomienda el tratamiento combinado de corticoides y un agente citotóxico (ciclofosfamida preferiblemente) antes que Rituximab u otros tratamientos (grado 2C). Si en este grupo de pacientes se desea evitar la toxicidad asociada a la ciclofosfamida, el Rituximab es una alternativa razonable [14]. En los pacientes con nefropatía membranosa primaria asociada a anticuerpos anti-PLA2R positivos, la medición seriada de los niveles de anticuerpos puede resultar útil para monitorizar la actividad inmunológica de la enfermedad y guiar las decisiones terapéuticas [14]. Recaídas: se define recaída o recidiva como el aumento de la proteinuria por encima de 3,5 gr/ día después de una respuesta inicial completa o parcial al tratamiento inmunosupresor. Ocurren en un 25-30 % de los pacientes tratados con ciclofosfamida y en un mayor porcentaje de los tratados con inhibidores de la calcineurina. La elección del tratamiento de la recidiva depende del régimen inmunosupresor empleado inicialmente. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO En los pacientes tratados en un principio con ciclofosfamida y corticoides, dada la toxicidad asociada al agente citotóxico, se recomienda tratar la recidiva bien con Rituximab o con un inhibidor de la calcineurina. En los pacientes que fueron inicialmente tratados con Rituximab o un inhibidor de la calcineurina y que mantienen una función renal estable, se recomienda repetir la misma pauta inmunosupresora inicial; en aquéllos que presentan deterioro de la función renal, se prefiere tratar la recidiva con ciclofosfamida y corticoides [14]. Pacientes resistentes a todos los tratamientos de primera línea (Rituximab; ciclofosfamida cíclica + corticoides; inhibidores de la calcineurina): en los casos con anticuerpos anti-PLA2R positivos, la persistencia de dichos anticuerpos a pesar del tratamiento inmunosupresor también es indicativa de enfermedad resistente. Se desconoce el manejo óptimo de estos pacientes, si bien el micofenolato mofetilo (MMF) y la hormona corticotropa natural (ACTH) podrían ser opciones terapéuticas razonables, aunque no hay datos de alta calidad que hayan demostrado su eficacia hasta la fecha [14]. 4.7. Pronóstico de los casos no tratados Un 5-30 % alcanza la remisión completa espontánea y un 25-40 % la remisión parcial espontánea a los cinco años de evolución. El porcentaje de evolución a la insuficiencia renal crónica terminal de los pacientes que desarrollan síndrome nefrótico es del 14 % a los cinco años, del 35 % a los diez años y del 41 % a los quince años [14]. 5. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA O MESANGIOCAPILAR (GN.MP.) En los pacientes con enfermedad activa, el sedimento urinario revela hematuria, típicamente con hematíes dismórficos y, ocasionalmente, con cilindros hemáticos. Hay un grado variable de proteinuria, y la creatinina sérica puede estar normal o elevada. Puede desarrollarse un síndrome nefrótico y la hipocomplementemia es un hallazgo frecuente. Existen dos grandes tipos de GN.MP., que se basan en los hallazgos al microscopio de inmunofluorescencia: GN.MP. mediada por inmunocomplejos y GN. M.P. mediada por complemento. En la forma mediada por inmunocomplejos, el complemento se activa por la vía clásica y típicamente se manifiesta por un C3 normal o levemente descendido, y por un C4 bajo. En la forma mediada por complemento, habitualmente hay niveles bajos de C3 y normales de C4, debido a la activación de la vía alternativa del complemento [13]. 5.1. Etiopatogenia La GN.MP., también conocida como glomerulonefritis mesangiocapilar, es un patrón de daño glomerular caracterizado al microscopio óptico por hipercelularidad mesangial, proliferación endocapilar y formación de un doble contorno a lo largo de las paredes capilares glomerulares. Los términos «membranoproliferativa» y «mesangiocapilar» derivan de los dos cambios histológicos característicos de la enfermedad: el engrosamiento de la membrana basal glomerular debido al depósito de inmunocomplejos y factores del complemento, y el incremento de la celularidad mesangial y endocapilar. En la patogenia de la enfermedad se han descrito dos mecanismos primarios [13]: a) Depósito de inmunocomplejos que conduce a la activación del complemento: origina la GN.MP. mediada por inmunocomplejos. b) Disregulación y activación persistente de la vía alternativa del complemento: origina la GN.MP. mediada por el complemento. Tradicionalmente, la GN.MP. ha sido clasificada como GN.MP. tipo I, tipo II y tipo III en base a los hallazgos de la microscopía electrónica. Sin embargo, hoy en día se considera más útil la clasificación basada en los procesos patogénicos que acabamos de exponer (GN.MP. mediada por inmunocomplejos y GN.MP. mediada por complemento), cuya distinción se hace gracias al microscopio de inmunofluorescencia. La GN.MP. mediada por inmunocomplejos se caracteriza por la tinción tanto de inmunoglobulinas como de complemento al microscopio de inmunofluorescencia, mientras que la GN.MP. mediada por complemento es positiva para la tinción del complemento, pero negativa para la de inmunoglobulinas [13]. 67 ALBERTO MARTÍN ARRIBAS 5.2. Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmunocomplejos Resulta de una antigenemia crónica y/o de inmunocomplejos circulantes y puede verse en infecciones crónicas (virus de la hepatitis B y C), enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Sjögren y artritis reumatoide) y gammapatías monoclonales. Se puede encontrar una causa subyacente en la mayoría de los casos. La GN.MP. que resulta de la infección por el virus de la hepatitis C muestra típicamente depósitos granulares de Ig. M, C3 y ambas cadenas ligeras kappa y lambda. El depósito de Ig. G puede o no estar presente, y C1q es típicamente negativo. La GN.MP. que resulta de la gammapatía monoclonal se caracteriza por el depósito de cadenas ligeras kappa o lambda monoclonales, pero no ambas. La GN.MP. asociada al depósito de cadenas pesadas puede mostrar el depósito de inmunoglobulinas (isotipos de cadena pesada) en ausencia de cualquier cadena ligera. La GN.M.P. que resulta de enfermedades autoinmunes se caracteriza típicamente por el patrón completo de depósito de inmunoglobulinas, incluyendo Ig. G, Ig. M, Ig. A, C1q, C3 y cadenas ligeras kappa y lambda. El microscopio electrónico típicamente demuestra depósitos mesangiales y subendoteliales. Sin embargo, el microscopio electrónico exclusivamente no diferencia entre la GN.MP. mediada por inmunocomplejos y la GN.MP. mediada por el complemento [15]. 5.3. Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por el complemento Es menos frecuente que la mediada por inmunocomplejos, y resulta del mal funcionamiento y de la activación persistente de la vía alternativa del complemento. Se debe al depósito de los productos del complemento a lo largo de las paredes capilares y en el mesangio. En su origen hay que buscar mutaciones en los genes de los factores del complemento o autoanticuerpos frente a proteínas reguladoras del complemento (ej. factor H; factor I; factor nefrítico C3-C3NeF). El microscopio de inmunofluorescencia demuestra una tinción de C3 brillante, sin tinción de inmunoglobulinas, en el mesangio y a lo largo de las paredes capilares. Puede ser subclasificada, 68 en base a los rasgos ultraestructurales observados al microscopio electrónico, en enfermedad por depósitos densos y glomerulonefritis C3. La hipocomplementemia es un hallazgo característico de la mayoría de los pacientes con GN.MP. Sin embargo, una concentración normal de C3 no excluye la GN.MP. mediada por el complemento [15]. Enfermedad por depósitos densos: También llamada GN.MP. tipo II. Afecta tanto a niños como a adultos jóvenes, y también se asocia a gammapatías monoclonales en los adultos de más edad. El microscopio de inmunofluorescencia demuestra los depósitos de C3. El microscopio electrónico es necesario para establecer el diagnóstico, y muestra la característica forma de salchicha ondulada de la membrana basal glomerular con depósitos densamente osmófilos a lo largo de la misma y a nivel del mesangio [15]. Glomerulonefritis C3: También llamada glomerulonefritis con depósitos aislados de C3. Causada por una excesiva activación de la vía alternativa del complemento, debida en la mayoría de los pacientes a mutaciones en las proteínas reguladoras del complemento o a anticuerpos frente a las mismas. También hay casos descritos asociados a gammapatías monoclonales. El microscopio de inmunofluorescencia muestra depósitos extensos de C3 a lo largo de las paredes capilares y en el mesangio, sin depósitos de inmunoglobulinas. El microscopio electrónico demuestra depósitos similares a los de la GN.MP. mediada por inmunocomplejos, pero sin mostrar los típicos depósitos mesangiales e intramembranosos con forma de salchicha que se ven en la enfermedad por depósitos densos. Los pacientes con glomerulonefritis C3 se presentan típicamente con proteinuria, que puede asociarse a síndrome nefrótico, hematuria y grados variables de hipertensión arterial e insuficiencia renal. Los niveles de C3 están habitualmente bajos, mientras que los de C4 son normales. Algunos pacientes tienen un autoanticuerpo estabilizador de la convertasa de C3 llamado factor nefrítico C3 (C3nef ), que también se ve en la enfermedad de depósitos densos. Unos niveles normales de C3 no excluyen la glomerulonefritis C3. Puede haber progresión a la insuficiencia renal terminal, y puede recidivar tras el trasplante renal [15]. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO 5.4. Clasificación basada en la microscopía electrónica La GN.MP. era clasificada inicialmente en los tipos I, II y III en base a los hallazgos de la microscopía electrónica de la siguiente manera [15]: a) GN.MP. tipo I: Se caracteriza por la presencia de discretos depósitos inmunes en el mesangio y en el espacio subendotelial, que traducen el depósito de los inmunocomplejos circulantes. b) GN.MP. tipo II: También conocida como enfermedad por depósitos densos, viene definida por la presencia de depósitos continuos, densos, a modo de cinta, a lo largo de las membranas basales glomerulares, los túbulos y la cápsula de Bowman. c) GN.MP. tipo III: Se caracteriza por la presencia de depósitos tanto subendoteliales como subepiteliales. Sin embargo, esta clasificación tiene importantes limitaciones, y hoy en día se prefiere la clasificación basada en la microscopía de inmunofluorescencia [15]. 5.5. Tratamiento Depende de la causa subyacente, ya que la mayoría de los pacientes tiene o una enfermedad de inmunocomplejos circulantes o una anomalía de la vía alternativa del complemento. Los datos de peor pronóstico al diagnóstico son la presencia de síndrome nefrótico, insuficiencia renal, hipertensión arterial y el hallazgo de semilunas en la biopsia renal [15]. En caso de conocerse la causa, se debe hacer un tratamiento apropiado de la enfermedad subyacente. Una vez excluidas las causas secundarias, el tratamiento de la GN.MP. mediada por inmunocomplejos idiopática, viene determinado por la gravedad de la disfunción renal [15]. Pacientes con proteinuria no nefrótica, función renal normal y presión arterial normal: Se recomienda el tratamiento conservador con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina II (evidencia grado 1B) [15]. Pacientes con síndrome nefrótico y función renal normal: Se recomienda administrar prednisona asociada a la inhibición de la angiotensina (grado 2C). La dosis de prednisona es de 1 mg/ Kg/día (máximo 60-80 mg/día), durante 12 a 16 semanas. Si el paciente responde, la prednisona se reduce a días alternos a lo largo de 6 a 8 meses. Si hay menos de un 30 % de reducción de la proteinuria después de 12-16 semanas, se recomienda la disminución de la dosis hasta la suspensión (grado 2C). Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrólimus) son una alternativa en los pacientes que no responden o no toleran los glucocorticoides [15]. Pacientes con insuficiencia renal, con o sin síndrome nefrótico y/o hipertensión arterial, y sin la presencia de semilunas: Se recomienda la terapia inicial con prednisona (grado 2C), a una dosis de 1 mg/Kg/día (máximo 60-80 mg/día). Si no hay respuesta o se objetiva un empeoramiento de la creatinina sérica o de la proteinuria, se recomienda administrar ciclofosfamida (grado 2C), a una dosis de 2 mg/Kg/día, reducida a 1,5 mg/ Kg/día en los pacientes con una creatinina sérica mayor de 2,5 mg/dl o mayores de 60 años, durante un período de 3 a 6 meses. El rituximab puede usarse en los pacientes que no responden a la ciclofosfamida o en aquéllos en los que se desea evitar la toxicidad de esta, aunque la evidencia es limitada [15]. Pacientes con rápido deterioro de la función renal, con o sin la presencia de semilunas: Se recomienda la asociación de glucocorticoides y ciclofosfamida (grado 1B) [15]. 6. ENFERMEDAD POR DEPÓSITOS DENSOS (E.D.D.) Y GLOMERULONEFRITIS C3 (GN.C3) Se trata de enfermedades glomerulares poco frecuentes que afectan tanto a niños como a adultos. Ambas resultan de la activación excesiva de la vía alternativa del complemento a través de varias anormalidades potenciales en las moléculas reguladoras, incluyendo la ausencia o disminución del factor H o la presencia del factor nefrítico C3Nef. La E.D.D. se caracteriza por el depósito de un material altamente electrodenso de apariencia lineal en la membrana basal glomerular sin evidencia de formación de inmunocomplejos. La GN.C3 presenta depósitos aislados de C3 al microscopio de inmunofluorescencia, y el microscopio electrónico revela, a diferencia 69 ALBERTO MARTÍN ARRIBAS de los depósitos densos intramembranosos de la E.D.D., depósitos subendoteliales y mesangiales de menor intensidad y, en ocasiones, también depósitos subepiteliales. La clínica consiste en grados variables de proteinuria y hematuria, que pueden presentarse aisladas o como parte de un síndrome nefrítico agudo o de un síndrome nefrótico. El diagnóstico se apoya en la microscopía electrónica, y hay que hacer el diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis postinfecciosa. En los pacientes adultos también hay que descartar una gammapatía monoclonal subyacente. Se deben medir los niveles séricos de las proteínas del complemento: C3, C4, CH50, AH50, C3Nef y factor H. Si el factor H está disminuido, el paciente y sus familiares deben someterse a un análisis de mutaciones genéticas en el factor H y sus genes relacionados y en el gen del factor C3 [15]. En cuanto al tratamiento, siempre hay que perseguir un adecuado control de la presión arterial y de la proteinuria con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o con antagonistas del receptor de angiotensina II (evidencia grado 1A). Si la afectación de la enfermedad es leve y cursa con hematuria, proteinuria inferior a 1,5 gr/día y función renal normal, no se recomienda añadir tratamiento inmunosupresor al IECA o al ARA-II. En los pacientes con proteinuria superior a 1,5 gr/día o función renal alterada (pero no enfermedad rápidamente progresiva) y que no presentan una mutación genética que ocasione deficiencia del factor H, se recomienda micofenolato mofetilo (MMF) junto con glucocorticoides orales (grado 2C). Si en estos pacientes no mejoran la proteinuria ni la función renal tras seis meses de tratamiento, se recomienda suspender el MMF y tratar con eculizumab (grado 2C). En los pacientes que cursen con glomerulonefritis rápidamente progresiva (rápido deterioro de la función renal y presencia de semilunas en la biopsia renal), se recomienda el tratamiento con corticoides intravenosos y después orales, en combinación con ciclofosfamida o MMF (grado 2C); algunos expertos también tratarían estos casos con recambios plasmáticos o eculizumab además del tratamiento inmunosupresor. En los pacientes en los que se hayan identificado defectos genéticos en el factor H que dan lugar a niveles séricos bajos del mismo, independientemente 70 del nivel de proteinuria y de la función renal, se recomiendan las infusiones periódicas de plasma fresco congelado para reemplazar la proteína deficiente o mutante, antes que el tratamiento con inmunosupresores (grado 2C). Por último, en aquellos pacientes en los que se demuestre la existencia de una gammapatía monoclonal subyacente a la enfermedad glomerular, se debería buscar una patología tumoral asociada (como el mieloma múltiple) así como afectación de órgano diana [15]. El pronóstico de la E.D.D. es malo, con desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal en la mayoría de los pacientes. El pronóstico de la GNC3 es variable, pero generalmente mejor que el de la E.D.D. Las remisiones completas espontáneas o asociadas al tratamiento son infrecuentes, aunque algunos pacientes tienen función renal preservada y proteinuria persistente durante muchos años [15]. ANEXO ABREVIATURAS ACTH: hormona corticotropa natural ANA: Anticuerpos antinucleares anti-PLA2R: anticuerpos frente al receptor tipo M de la fosfolipasa A2 anti-THSD7A: anticuerpos frente al dominio contenedor de 7A de la trombospondina tipo-1 APOL1: gen de la apolipoproteína L1 ARA-II: Antagonistas de los receptores de angiotensina II C3NeF: factor nefrítico C3 COL4: genes del colágeno tipo IV COX-2: ciclooxigenasa-2 E.D.D: Enfermedad por Depósitos Densos EMC: Enfermedad de mínimos cambios G.M: Glomerulonefritis membranosa GEFS: Glomeruloesclerosis focal y segmentaria GN.C3: Glomerulonefritis C3 GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa. IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IFN2: proteínas reguladoras de actina IgA: Inmunoglobulina A IgG: inmunoglobulina G IgM: inmunoglobulina M Il-13: interleuquina 13 MMF: micofenolato mofetilo N.M: nefropatía membranosa NELL-1: factor de crecimiento neural epidérmico NPHS1: nefrina GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO NPHS2: podocina suPAR: receptor del activador del plasminógeno urokinasa soluble TNF: factor de necrosis tumoral BIBLIOGRAFÍA 1. Humphreys, M.H., Mechanisms and management of nephrotic edema. Kidney Int, 1994. 45(1): p. 266-81. 2. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Kidney Int, 1978. 13(2): p. 159-65. 3. Niaudet, P. and A. Meyrier, Minimal change disease: clinical features and diagnosis, in Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 2016, Oxford University Press, Oxford, UK. 4. Waldman, M., et al., Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol, 2007. 2(3): p. 445-53. 5. Nakayama, M., et al., Steroid responsiveness and frequency of relapse in adult-onset minimal change nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis, 2002. 39(3): p. 503-12. 6. D’Agati, V.D., et al., Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis, 2004. 43(2): p. 36882. 7. Thomas, D.B., et al., Clinical and pathologic characteristics of focal segmental glomerulosclerosis pathologic variants. Kidney Int, 2006. 69(5): p. 920-6. 8. Praga, M., et al., Absence of hypoalbuminemia despite massive proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperfiltration. Am J Kidney Dis, 1999. 33(1): p. 52-8. 9. Kopp, J.B., et al., APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2011. 22(11): p. 2129-37. 10. Fulladosa, X., et al., Glomerulonefritis membranosa. Nefrologia, 2007. 27(Supl 2): p. 70-86. 11. Fernández, M., C. Torres, and J. Ramos, Glomerulonefritis crónicas. Programa de Formación Médica Continuada Acreditado., 2019. 12(80): p. 4725-34. 12. Hofstra, J.M., et al., Antiphospholipase A2 receptor antibody titer and subclass in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2012. 23(10): p. 1735-43. 13. Sethi, S., et al., Neural epidermal growth factorlike 1 protein (NELL-1) associated membranous nephropathy. Kidney Int, 2020. 97(1): p. 163174. 14. Wasserstein, A.G., Membranous glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol, 1997. 8(4): p. 664-74. 15. Smith, R.J., et al., New approaches to the treatment of dense deposit disease. J Am Soc Nephrol, 2007. 18(9): p. 2447-56. 71 CAPÍTULO 05 GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON ALTERACIONES URINARIAS PERMANENTES Dra. Dª. Tamara García Garrido Médico Adjunto Especialista en Nefrología Hospital Virgen del Puerto. Plasencia. Cáceres 1. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO En el síndrome nefrítico se produce inflamación glomerular que se manifiesta habitualmente como hematuria (hematíes dismórficos y/o cilindros), grado variable de proteinuria (1-2 gramos/día), reducción del filtrado glomerular, oliguria, edema en párpados y extremidades inferiores y, frecuentemente HTA. En algunos casos puede producirse insuficiencia cardíaca. Este cuadro de presentación es, en general, agudo. Las entidades que se presentan como síndrome nefrítico son principalmente [1]: a. Glomerulonefritis (GN) aguda postinfecciosa. b. Nefropatía IgA. c. Nefropatía mesangial proliferativa. d. Glomerulonefritis rápidamente progresivas. Para llegar al diagnóstico es muy importante realizar una anamnesis detallada, buscando antecedentes familiares, existencia de clínica sistémica, infecciones recientes o el empleo de fármacos. En la exploración física se valorará la presencia de edema, hipertensión arterial o datos de insuficiencia cardíaca. También es de gran ayuda tener en cuenta la edad de presentación más típica de cada una de las citadas entidades (Tabla 1) [1]. 73 TAMARA GARCÍA GARRIDO Edad Etiología < 15 años Glomerulonefritis aguda postinfecciosa Glomerulonefritis mesangial por IgA Nefritis hereditarias Púrpura de Schönlein-Henoch Nefropatía lúpica 15-40 años >40 años Nefropatía IgA Enfermedad de la membrana basal delgada Nefropatía lúpica Nefritis hereditarias Nefropatía mesangial proliferativa Glomerulonefritis rápidamente progresiva Glomerulonefritis aguda postinfecciosa Nefropatía IgA Glomerulonefritis rápidamente progresiva Vasculitis Glomerulonefritis aguda postinfecciosa Tabla 1. Etiología más frecuente del síndrome nefrítico según edad de presentación. (Fuente: elaboración personal, adaptado de [1]). A continuación, se describen las características principales de cada una de ellas, así como su forma de presentación, diagnóstico, pronóstico y epidemiología: 1.1. Glomerulonefritis aguda postinfecciosa Definición En la GN postinfecciosa se produce un daño glomerular secundario a la respuesta inmunológica que se desencadena frente a una infección extrarrenal. La entidad más característica es la glomerulonefritis postestreptocócica que con frecuencia se pone de manifiesto días o semanas después de una infección por Streptococo. Infecciones por bacterias diferentes al Streptococo, virus, hongos y parásitos también pueden desencadenar glomerulopatías mediadas por el sistema inmunológico [2]. Epidemiología Si bien en nuestro entorno era considerada clásicamente como el síndrome glomerulonefrítico de los niños, en los países desarrollados ha cambiado mucho en las últimas décadas debido al tratamiento antibiótico precoz y al predominio de infecciones no estreptocócicas, siendo principalmente una enfermedad de adultos con factores 74 de riesgo concomitantes como la DM, neoplasias, alcoholismo, SIDA o ADVP [2]. Se presenta mayoritariamente en varones de raza blanca alrededor de la quinta década de la vida. Las fuentes más comunes de infección son infecciones del tracto respiratorio superior, piel, neumonías y endocarditis. Otros focos menos frecuentes son la osteomielitis, infecciones del tracto urinario, abscesos e infecciones del shunt ventrículoperitoneal. Por el contrario, en los países en vías de desarrollo predomina sobre todo la afectación en niños o adultos jóvenes tras una infección faríngea o cutánea. Esto es debido a que la infección por Streptococo confiere inmunidad a largo plazo y se reduce significativamente la incidencia de GNPS en mayores de quince años [3]. Presentación clínica Es típica la presentación tras una latencia de entre una y cuatro semanas desde la infección. Las infecciones cutáneas cursan habitualmente con una latencia mayor que las faríngeas. Sólo las cepas nefritógenas del Streptococo A asocian una respuesta inmunológica que causa GN. En general, el 15% de los pacientes infectados por dicha cepa desarrollan glomerulonefritis [3]. Aunque la forma de presentación frecuente es como síndrome nefrítico agudo, también se puede presentar como hematuria y proteinuria asintomáticas y en un 5% de los casos se puede presentar GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON ALTERACIONES URINARIAS PERMANENTES como GN rápidamente progresiva. La proteinuria es habitualmente moderada, pero en un 5-10 % de los casos puede ser en rango nefrótico. La hematuria puede ser macro o microscópica con cilindros hemáticos en el sedimento urinario. Algunos pacientes presentan oliguria que se resolverá aproximadamente en una semana. La hematuria microscópica y la proteinuria pueden persistir durante varios meses después de la presentación aguda [3]. Diagnóstico Para el diagnóstico de GN postestreptocócica es importante documentar una infección previa por Streptococo realizando una anamnesis y una exploración física detalladas, así como objetivar la afectación renal. Si la infección es subclínica la presencia de títulos elevados de ASLO y los anticuerpos anti DNAasa B puede orientar el diagnóstico. Los niveles elevados de ASLO son más frecuentes en infecciones faríngeas mientras que los Ac anti-DNAasa B lo son en las infecciones cutáneas. Los ASLO son marcadores de infección, tanto presente como pasada, y no implican ni predicen la presencia de infección por una cepa nefritógena ni el diagnóstico de una glomerulonefritis postestreptocócica [3]. La hipocomplementemia está presente en casi todas las glomerulonefritis postestreptocócicas activas y también tiene utilidad diagnóstica. Predomina la activación de la vía alternativa del complemento con niveles descendidos de C3, aunque los niveles de C4 también pueden ser bajos. Los niveles de complemento mejoran en la fase de recuperación de la enfermedad y alcanzan niveles basales a las seis semanas del inicio de la enfermedad glomerular [3]. Histopatología Los pacientes con una presentación clásica y, sobre todo, los niños, no se someten a una biopsia renal. Serían indicación de esta [4]: a. Presentación atípica. b. Glomerulonefritis rápidamente progresiva. c. Hematuria macroscópica persistente. d. HTA o síndrome nefrítico. e. Manifestaciones extrarrenales. f. Latencia corta. g. Hipocomplementemia mayor de seis semanas. h. Pacientes menores de dos años. En la microscopía óptica es típica la presencia de hipercelularidad glomerular difusa y global. En las fases precoces predomina el infiltrado por neutrófilos y la proporción de linfocitos y monocitos se incrementará a medida que lo haga la celularidad mesangial y endocapilar. La membrana basal presenta un grosor normal y no muestra duplicidad. La necrosis fibrinoide y las semilunas son infrecuentes, pero se detectarán si la presentación clínica es rápidamente progresiva. Son característicos los depósitos subepiteliales conocidos como «jorobas o humps». El grado de necrosis tubular aguda varía en función de la forma de presentación. El edema intersticial y la inflamación son generalmente moderados. El infiltrado inflamatorio crónico no es característico de la GNPS al igual que ocurre con la arteritis [3]. En IF se detectan depósitos granulares a nivel mesangial y en la pared capilar con predominio de C3. También se ven con frecuencia depósitos débiles de IgG, en algunos casos de IgM y más raramente IgA. La microscopía electrónica muestra depósito mesangial y los característicos depósitos subepiteliales o «humps» [3]. Los depósitos subendoteliales aparecen de forma precoz y tienden a desaparecer a las seis semanas. La fase de recuperación muestra depósitos mesangiales y depósitos subepiteliales aislados. No existe correlación entre el grado de hematuria y proteinuria y la gravedad de los cambios glomerulares [3]. Patogenia La gran mayoría de las glomerulonefritis postestreptocócicas se derivan de infecciones por Streptococo A, aunque también se han descrito casos por Streptococo C [1]. Es muy importante el papel que desempeñan los inmunocomplejos que se forman y se depositan a nivel del glomérulo ya que activan las diferentes cascadas del complemento y la coagulación produciendo el daño glomerular De cualquier forma, no todas las infecciones estreptocócicas van a producir daño glomerular a pesar de la formación de inmunocomplejos, así como tampoco existe correlación entre el número de inmunocomplejos formados y la gravedad del daño. Por tanto, existen otros factores que determinan la predisposición y la gravedad de la enfermedad glomerular que tiene cada paciente [1]. El antígeno nefritógeno es un catión que tiene tendencia a atravesar la membrana basal glomerular que tiene carga negativa dirigiéndose 75 TAMARA GARCÍA GARRIDO hacia el subepitelio. Este depósito de antígenos se produce probablemente en las etapas precoces de la enfermedad y se sigue de la unión de antígeno y anticuerpo a dicho nivel [4]. Se han detectado a lo largo de los años diferentes proteínas nefritógenas involucradas en el desarrollo de la afectación renal en función de la situación geográfica de cada grupo de pacientes: NAPlr (nephritis-associated plasmin receptor) y SPEB (streptococcal pyrogenic exotoxin B), de Japón y Latinoamérica, Estados Unidos y Europa respectivamente. La NAPlr se aísla tanto de los Streptococo A como C y se detecta en las biopsias renales en las células mesangiales, endoteliales y neutrófilos. La proteína SPEP se secreta como exotoxinas por el Streptococo A y se localiza a nivel del glomérulo y junto con depósitos de C3 en las jorobas subepiteliales. Los títulos elevados de SPEP se detectan en la mayoría de los pacientes y se correlacionan con la afectación renal mejor que los ASLO o los anticuerpos anti-DNAasa B. Es posible que existan otros antígenos con características nefritógenas que aún no se hayan descubierto [4]. Tanto NAPlr como SPEP activan la vía alterna del complemento lo que se traduce en un descenso del complemento plasmático. Los antígenos nefritógenos pueden inducir inflamación glomerular y producción local de anticuerpos. La activación del plasminógeno por los diferentes antígenos estreptocócicos provoca la degradación de la matriz mesangial y la membrana basal glomerular por las colagenasas y las metaloproteinasas [4]. Tratamiento La glomerulonefritis postestreptocócica es generalmente una enfermedad autolimitada, sobre todo en niños. El tratamiento es principalmente de soporte y estará encaminado al adecuado manejo del volumen y al control de la presión arterial. En algunos casos con uremia grave, hiperpotasemia o insuficiencia cardíaca refractaria puede estar indicado el tratamiento renal sustitutivo mediante hemodiálisis, aunque esta presentación no es frecuente [1, 4]. Es importante el tratamiento antibiótico frente a la infección estreptocócica activa que en algunas ocasiones puede ser subclínica. El tratamiento inmunosupresor puede ser beneficioso 76 en el caso de una presentación rápidamente progresiva o que curse con síndrome nefrótico en el adulto. El tratamiento profiláctico con antibióticos durante epidemias o cuando se sospeche una infección faríngea o cutánea puede prevenir la GNPS [1, 4]. Pronóstico La mayoría de los niños y adultos jóvenes presentan un pronóstico excelente con normalización de la función renal en más del 90% de los casos. La situación en los adultos es algo diferente, con una normalización de la función renal entre un 50 y 70 % de los casos. Factores que empeoran el pronóstico son: la edad, la presentación como síndrome nefrótico, el fracaso renal agudo, bajo peso al nacer, presencia de semilunas en la anatomía patológica y la presencia de enfermedades concomitantes. Algunos pacientes presentan proteinuria en rango no nefrótico o hematuria microscópica varios años tras la presentación de la enfermedad. La evolución a insuficiencia renal terminal es infrecuente. Es importante el seguimiento de los pacientes que han presentado una GNPS incluso después de la recuperación del evento agudo ya que algunos pueden presentar alteraciones moderadas del sedimento urinario o hipertensión arterial [4]. Glomerulonefritis postestreptocócica con dominancia de IgA Una variante morfológica que se encuentra en aumento es la GNPS con dominancia de IgA que ocurre típicamente en relación con una infección por Staphilococo. Se presenta sobre todo en adultos y en diabéticos. Es frecuente la presencia de fracaso renal grave, proteinuria y hematuria. La hipocomplementemia está presente en la mayoría de los pacientes [5]. Histológicamente la mayoría de los casos muestran hipercelularidad endocapilar e infiltración por neutrófilos, aunque en algunos sólo se detecta hipercelularidad mesangial. La IgA es la inmunoglobulina predominante en los glomérulos. Esta entidad se presenta como único episodio al contrario que la presentación clásica en la que se pueden detectar recurrencias. El pronóstico es peor con menor tasa de recuperación de la función renal. El pronóstico lo marca la edad de presentación y la comorbilidad del paciente [5]. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON ALTERACIONES URINARIAS PERMANENTES 1.2. Nefropatía IgA Definición Fue descrita por primera vez por el patólogo francés Berger en 1968 por lo que también se conoce como «Enfermedad de Berger». Es la glomerulonefritis crónica más frecuente en todo el mundo. La nefropatía IgA se define por el depósito de IgA en el mesangio glomerular. La presentación clínica y la histología pueden variar según los distintos patrones de daño histológico que se pueden ver en esta entidad [6]. Epidemiología Afecta mayoritariamente a varones con un pico de incidencia entre la segunda y tercera décadas de la vida. Existe una amplia variedad en cuanto a la presentación clínica, así como, un tiempo de evolución muy variable desde el diagnóstico. Las diferencias geográficas que existen son todavía un motivo de debate. La variabilidad en cuanto a la incidencia depende más de las diferencias entre distintos grupos raciales que de factores ambientales [6]. Presentación clínica y diagnóstico El diagnóstico de la Nefropatía IgA requiere siempre de una biopsia renal donde se encuentran depósitos que contienen predominantemente IgA en el mesangio. Esto es principalmente por la gran variabilidad clínica de esta entidad [6]. Ninguna presentación clínica es patognomónica, ni siquiera la que se da en el varón joven con episodios de hematuria macroscópica tras una infección de vías respiratorias altas que es la presentación en el 30-40 % de los casos. En la mayoría de las series el 30-40% de los casos diagnosticados presentaban hematuria asintomática. Es raro que se detecte proteinuria sin hematuria microscópica, así como es infrecuente la presencia de síndrome nefrótico, sólo existente en un 5%. El fracaso renal agudo se da en menos de un 5% de los casos y se produce por dos mecanismos distintos: daño inmunológico e inflamatorio agudo que da lugar a la formación de semilunas o también se puede provocar por la hematuria macroscópica dando lugar a obstrucción y/o daño tubular. Éste último es un fenómeno reversible tras realizar medidas de soporte. Los pacientes restantes, típicamente mayores, se presentan con proteinuria, insuficiencia renal e hipertensión. Raramente la Nefropatía IgA se presenta con HTA maligna. Se piensa que son casos de nefropatía IgA que no se detectaron antes por no presentar hematuria franca ni haberse realizado ningún estudio rutinario [6]. Patogenia No se ha encontrado ningún mecanismo unánime que explique el desarrollo de la Nefropatía IgA. Existe gran disparidad entre la presentación, la evolución clínica y los hallazgos patológicos lo que sugiere la existencia de una interacción entre dos o más factores predisponentes. Tal es la diversidad de la presentación clínica, los hallazgos histológicos y de laboratorio que debe haber diferentes mecanismos patogénicos que conduzcan al depósito histológico característico de la nefropatía IgA y al daño glomerular [7, 8]. Pronóstico En menos del 10% de los pacientes con nefropatía IgA se resuelven por completo las alteraciones urinarias. La nefropatía IgA puede evolucionar lentamente a enfermedad renal crónica y en un 40 % de los casos a insuficiencia renal crónica terminal. Entre un 20 y un 30 % de las cohortes publicadas necesitarán terapia renal sustitutiva a los 20 o 25 años de la presentación. Numerosos estudios han determinado una serie de características que determinan un peor pronóstico, entre ella están: la edad, la duración de los síntomas, el grado de proteinuria, la hipertensión, la insuficiencia renal y cambios histopatológicos como la presencia de semilunas o los cambios crónicos. La relación entre el grado de proteinuria y el pronóstico es más intensa que en otras glomerulonefritis [9]. Se han propuesto una serie de fórmulas con valor pronóstico teniendo en cuenta las características clínicas y anatomopatológicas, pero no está claro que dichas fórmulas añadan valor predictivo a la progresión de la enfermedad en cada paciente. La clasificación más extendida es la de Oxford (Tabla 2) donde se valoran diferentes grados de afectación en relación con infiltrado intersticial, daño tubular y [10] Aunque no está incluido en la actual clasificación de Oxford se propone la presencia de semilunas celulares o fibrocelulares como un factor pronóstico independiente a tener en cuenta [11]. Su presencia no implica necesariamente iniciar tratamiento, pero sí peor pronóstico independientemente de la extensión. 77 TAMARA GARCÍA GARRIDO Variable Definición Puntuación Descripción M Celularidad mesangial M0 De 0 a < 50% de glomérulos. M1 >50% de glomérulos. E0 Ausente. E1 Presente. S0 Ausente. S1 Presente. T0 Ausente-< 25% T1 Entre 25 y 50 % T2 >50% C0 Ausente. C1 Entre 1 y 24 % C2 >25% E S T C Hipercelularidad endocapilar Esclerosis/sinequias Atrofia tubular/fibrosis intersticial Semilunas Tabla 2. Clasificación de Oxford 2016. (Fuente: elaboración personal, adaptado de [10]). Tratamiento Todavía no existe un tratamiento disponible para evitar la producción de inmunocomplejos patogénicos de IgA o su depósito mesangial. El tratamiento va encaminado a controlar los episodios inflamatorios e inmunológicos en el glomérulo y en el intersticio. Las estrategias principales de tratamiento son comunes a otros procesos glomerulares como el bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, la reducción de la proteinuria y el control de la presión arterial. En los casos en los que estas medidas no sean suficientes y en los que la persistencia de proteinuria aumente el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica terminal, se necesitan ensayos clínicos para establecer el tratamiento inmunosupresor adecuado. Todavía no existe consenso sobre el beneficio de los corticoesteroides u otros inmunosupresores en la progresión frente al riesgo de toxicidad [1214]. Estas medidas adicionales serían [15]: a. Aceites de pescado: Efectos antiinflamatorios beneficiosos debido a la reducción en la producción de eicosanoides y citoquinas, cambios en la membrana y reducción de la agregabilidad plaquetaria. La evidencia disponible es poco concluyente. b. Amigdalectomía: Se cree que las amígdalas son una fuente importante de IgA1 pobremente galactosilada por lo que su extirpación 78 reduciría la frecuencia de episodios de hematuria en los que la amigdalitis es el factor desencadenante. Existen datos contradictorios. c. Corticoesteroides: También controvertido porque se ha visto que el tratamiento con pulsos de metilprednisolona y prednisona oral de mantenimiento a dosis de 0.5 mg/kg/ día durante seis meses conlleva una elevada toxicidad, sin embargo, en algunos estudios su uso es significativamente beneficioso en la reducción de proteinuria y en la reducción del riesgo de progresión a enfermedad renal crónica terminal. Podemos decir que son efectivos, pero su coste en cuanto a toxicidad se refiere, es elevado. Estudios más recientes con budesonida oral demuestran que puede tener resultados beneficiosos con menor exposición sistémica. d. Otros inmunosupresores en combinación con corticosteroides: aún más controvertido ya que la evidencia se deriva de ensayos pequeños. Estos fármacos son: azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo o sacrolimus. Aunque no existen grandes resultados, el uso de estos fármacos podría ser útil para reducir la dosis de corticoesteroides y reducir su toxicidad. El tratamiento con rituximab no ha demostrado ser efectivo, las células que producen IgA no expresan CD 20 o CD 19. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON ALTERACIONES URINARIAS PERMANENTES Los pacientes que se presentan con progresión rápida, pérdida de la función renal y semilunas en la biopsia se tratan con frecuencia como otras glomerulonefritis rápidamente progresivas: dosis elevadas de corticoesteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis cuando haya indicación [12-14]. 1.3. Glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangiocapilar La glomerulonefritis membranoproliferativa como ocurre en otros casos de afectación glomerular, pueden cursar como síndrome nefrótico, síndrome nefrítico o una combinación de ambos [1]. Remitimos al lector al capítulo anterior donde se ha realizado una descripción exhaustiva del cuadro (ver capítulo 4). 2. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON MANIFESTACIONES URINARIAS PERMANENTES 2.1. Nefropatía de la membrana basal delgada Definición También llamada enfermedad de la membrana basal fina o hematuria familiar benigna. Es una alteración relativamente frecuente y el único hallazgo en la biopsia renal es un adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular requiriendo microscopía electrónica para el diagnóstico. Dado que se considera una enfermedad hereditaria aspectos como la patogenia o el diagnóstico diferencial se tratarán en el capítulo de enfermedades hereditarias [1]. Epidemiología La prevalencia de la membrana basal adelgazada en la población general podría ser de entre el 5 y el 9%. Aunque la enfermedad es diagnosticada clínicamente en menos de un 1% de la población [1]. Clínica La manifestación característica es la microhematuria persistente o intermitente que se descubre casualmente en controles analíticos rutinarios. Los hematíes pueden ser dismórficos o formando cilindros en el sedimento urinario. Son infrecuentes los episodios de hematuria macroscópica, aunque estos pueden presentarse precedidos de una infección del tracto respiratorio superior simulando una nefropatía IgA o una glomerulonefritis postestreptocócica. La hematuria macroscópica puede asociarse a dolor lumbar como ocurre en el síndrome de dolor lumbar y hematuria que se describirá más adelante. Estos episodios a menudo cursan con hipercalciuria y/o hiperuricosuria que son factores de riesgo para la formación de litiasis y la hematuria [1]. El fracaso renal agudo es excepcional, descrito en la literatura después del uso de Warfarina. Otras manifestaciones renales como la proteinuria y la HTA suelen estar ausentes, aunque en algunos pacientes puede evidenciarse proteinuria mínima o moderada con o sin HTA [1]. Diagnóstico Se sospecha por el curso benigno y la historia familiar de hematuria sin alteración del filtrado glomerular. Generalmente no se hace biopsia renal en el paciente con hematuria glomerular aislada sin o con mínima proteinuria y función renal normal. El pronóstico es excelente a no ser que presenten progresión [16]. La biopsia renal pone de manifiesto adelgazamiento de la membrana basal en la microscopía electrónica. No se puede hacer un diagnóstico únicamente con microscopía óptica [16]. Tratamiento No se disponen de estudios prospectivos en cuanto a este aspecto. El tratamiento se basa fundamentalmente en el control de la proteinuria y la HTA en aquellos pacientes que cursan con dichas manifestaciones clínicas. Se recomienda valoración cada uno o dos años [1]. 2.2. Dolor y hematuria Definición Se describe por primera vez en 1997 en mujeres jóvenes que presentaban episodios de dolor lumbar acompañados de hematuria macro o microscópica [17]. Epidemiología Se considera una enfermedad rara con una prevalencia del 0,07%. En su mayoría son 79 TAMARA GARCÍA GARRIDO pacientes jóvenes con una media de edad de 30 años y predominantemente mujeres [17]. Presentación clínica Dolor lumbar persistente o recurrente que se acompaña de hematuria macro o microscópica en probable relación con sangrado glomerular. Los hematíes son dismórficos como corresponde a un origen glomerular de la hematuria, aunque su ausencia no excluye la enfermedad. La hematuria macroscópica se suele asociar a dolor de mayor intensidad. Puede ser secundaria a alguna otra afectación glomerular como la nefropatía IgA. En algunos pacientes existen antecedentes de nefrolitiasis [17]. Al igual que ocurre con la enfermedad de la membrana basal fina la hipertensión, el deterioro de la función renal y la proteinuria es normal, aunque esta última puede estar ligeramente aumentada [16]. El dolor lumbar, que da el nombre a este síndrome, puede ser uni o bilateral, similar al descrito en episodios de cólico ya que también puede irradiarse hacia la zona genital o inguinal. El dolor puede ser muy intenso y asociar náuseas y vómitos [16]. Patogénesis Se han propuesto diversas hipótesis en cuanto a la patogenia del síndrome «dolor lumbar y hematuria», entre ellas [18]: a. Enfermedad vascular del riñón. b. Coagulopatía. c. Vasoespasmo renal. d. Microinfartos. e. Enfermedad psicosomática. No existe hoy en día ninguna evidencia a favor de ninguna de ellas por lo que se precisan más estudios que esclarezca su origen [18]. En cuanto a la hematuria y tras el estudio de las biopsias renales realizadas a pacientes con este síndrome se piensa que puede estar en relación con alteraciones funcionales de la membrana basal glomerular. En estos pacientes se forman espacios en la membrana basal glomerular que permiten el paso de células rojas al espacio urinario. Esto se traduce en un sedimento urinario con hematíes dismórficos con o sin cilindros hemáticos. La ausencia de acantocitos no puede descartar el diagnóstico. En otros casos se ha demostrado 80 la existencia de otra entidad como la Nefropatía IgA o la vasculitis que justifican la hematuria, diagnosticando a estos pacientes de «Síndrome de dolor lumbar y hematuria secundario» [17, 18]. Se desconoce el mecanismo completo por el cual se produce el dolor característico de este cuadro. La localización típica del dolor en el ángulo costovertebral y la positividad de la puñopercusión renal orientan a un origen renal del mismo. Apoya esta teoría el hecho de que la denervación renal mejora la sintomatología y que la nefrectomía es curativa, aunque el dolor puede recurrir en el riñón contralateral [17, 18] Diagnóstico El diagnóstico requiere la exclusión de otras causas de sangrado no glomerular y otras causas de sangrado glomerular para diferenciar entre un síndrome primario y secundario. Las principales causas de sangrado no glomerular son [17, 18]: a. Urolitiasis obstructiva. b. Enfermedad poliquística. c. Carcinoma renal. d. Necrosis papilar y obstrucción secundaria. e. Endometriosis. f. Disección de la arteria renal recurrente. g. Tromboembolismo renal recurrente. h. Síndrome de Nutcracker por atrapamiento de la vena renal izquierda. Una vez realizado el diagnóstico por exclusión es importante tener en cuenta para el diagnóstico el tipo de dolor: intenso, uni o bilateral, constante o con recurrencias frecuentes, localizado a nivel del ángulo costovertebral y con puñopercusión renal positiva que se prolonga más de seis meses. Es importante realizar al menos dos estudios de imagen durante el episodio de dolor para descartar la presencia de litiasis obstructiva, sobre todo en aquellos pacientes con historia previa de nefrolitiasis [17, 18]. La realización de biopsia renal se reserva para aquellos pacientes que asocian incremento de la proteinuria o reducción del filtrado glomerular en los que se sospecha otra causa de enfermedad glomerular o para pacientes con dolor renal intenso y persistente [17, 18]. Pronóstico Generalmente bueno en los síndromes primarios ya que se resuelve en la mayoría de los GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON ALTERACIONES URINARIAS PERMANENTES pacientes por encima de los 50-60 años. Esto puede deberse a que se produce una anulación de los glomérulos afectos debido al daño tubular [17, 18]. Tratamiento No existen estudios aleatorizados en cuanto al manejo de estos pacientes. El tratamiento se encamina fundamentalmente al control del dolor. Algunos pacientes requieren de dosis elevadas de opioides y en los casos más graves incluso de hospitalización para mejor control del dolor con medicación intravenosa [17, 18]. En los casos más graves de dolor que no se controla con medicación puede ser necesario recurrir a técnicas invasivas como pueden ser la implantación de una bomba intratecal para la administración de analgesia, la radiofrecuencia que bloquea las fibras del dolor, el bloqueo del plexo celíaco o la infusión retrógrada de capsaicina en el uréter y la pelvis renal para bloquear las fibras simpáticas que transmiten el dolor [17, 18]. Existen tratamientos quirúrgicos como la denervación o la nefrectomía. En estos casos se han descritos recurrencias del dolor y ya que es un síndrome que remite con el tiempo son tratamientos poco recomendados. Tampoco hay que olvidar los posibles efectos secundarios agudos o crónicos que pueden derivarse de la intervención quirúrgica. No está clara la eficacia de los IECA o ARA II para reducir la presión intraglomerular. También se han probado otras estrategias que no han demostrado ningún beneficio [16-18]. 3. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS Síndrome clínico que se caracteriza por presentar alteraciones urinarias que reflejan afectación glomerular que se acompañan de deterioro progresivo de la función renal en días, semanas o meses. Lo más característico es la formación de semilunas y se presenta como síndrome nefrítico. La gravedad de la enfermedad viene dada por el porcentaje de semilunas detectado ya que si están presentes en más del 80 % de los glomérulos se produce un fracaso renal agudo con escasa respuesta al tratamiento y necesidad de tratamiento renal sustitutivo de forma crónica [1]. La explicación detallada de cada una de las entidades que se presentan como glomerulonefritis rápidamente progresivas se realizará en capítulos posteriores por lo que en este capítulo se describirán únicamente las características generales. 3.1. Patogénesis La formación de semilunas se debe a una respuesta inespecífica al daño provocado en la pared vascular glomerular. Tras este daño los productos presentes en el plasma pasan al espacio de Bowman e inducen la formación de fibrina. La llegada de macrófagos y linfocitos T provoca la liberación de citoquinas proinflamatorias como diferentes interleucinas y el TNFa. La presencia de semilunas no es patognomónico de ninguna enfermedad renal ya que pueden verse en cualquier afectación glomerular grave incluyendo la nefritis lúpica y la glomerulonefritis postestreptocócica. Tras la fase inflamatoria se desarrollan semilunas primero fibrocelulares y posteriormente fibrosas debido al depósito de colágeno generado por la proliferación de fibroblastos. El factor de crecimiento TFG b tiene un papel importante en la formación de semilunas. El grado de fibrosis que se genere va a condicionar la respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad renal, es por esto por lo que el diagnóstico y el tratamiento precoz son factores claves para conseguir una respuesta favorable [1]. 3.2. Clasificación Los diferentes tipos de GNRP son los siguientes [1]: • Tipo 1: Anti-GMB: enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular. • Tipo 2: por inmunocomplejos. La naturaleza de los inmunocomplejos no es específica de esta enfermedad, aunque los hallazgos histológicos y serológicos suelen orientar al diagnóstico como los depósitos mesangiales de IgA en la nefropatía IgA, los anticuerpos anti estreptocócicos y los depósitos subepiteliales de la GN postestreptocócica, los ANA y los depósitos subendoteliales de la nefritis lúpica o los microtrombos intraluminales de la crioglobulinemia mixta. 81 TAMARA GARCÍA GARRIDO • Tipo 3: Pauci-inmune: glomerulonefritis necrotizante, pero con pocos o con ausencia de depósitos inmunológicos en la inmunofluorescencia o en la microscopía electrónica. La mayoría del os pacientes con vasculitis limitada al riñón tendrán ANCA positivo, muchos tienen o desarrollarán síntomas sistémicos de granulomatosis o poliangeítis microscópica. También se consideran dentro de este grupo los pacientes con GNRP pauci-inmune y ANCA negativo. • Tipo 4: combinación de tipo 1 y tipo 3 con positividad para ambos anticuerpos. • Idiopática: una enfermedad por inmunocomplejos que no encaja en las categorías descritas o una enfermedad pauci-inmune o tipo 3 en la que los ANCA son negativos. 3.3. Presentación clínica Presentación similar a la de los casos graves de GN postinfecciosa con hematuria macroscópica, oliguria y edema. Es más común la presentación insidiosa con astenia y edema como síntomas iniciales. En la mayoría de los casos la insuficiencia renal está presente al diagnóstico con cifras de creatinina plasmática superiores a los 3 mg/ dL. En el sistemático de orina se detectan hematíes dismórficos, cilindros hemáticos y un grado variable de proteinuria, normalmente inferior a 3 g/día. Ocasionalmente los pacientes se presentan sin hematuria, pero se desconoce la causa. La afectación clínica es frecuente en pacientes con GN pauci-inmune o tipo 3. La gravedad de la presentación de la enfermedad varía en función de la causa subyacente. Pacientes con GNRP tipo 1 pueden presentar hemorragia pulmonar y hemoptisis en relación con anticuerpos frente la membrana basal alveolar, aunque esta presentación también puede existir en otros tipos de GNRP como la granulomatosis de Wegener o la poliangeítis microscópica [1]. 3.4. Diagnóstico Es imprescindible un diagnóstico rápido y acertado en el paciente que se presente con clínica compatible con GNRP ya que la evolución dependerá de la instauración rápida de un tratamiento adecuado. Los estudios diagnósticos 82 incluirán la determinación de ANCA, ANA, anticuerpos anti MBG, complemento, así como la realización de una biopsia renal. El estudio histopatológico es importante no sólo para el diagnóstico, sino también para valorar el grado de cronicidad y predecir la mayor o menor respuesta al tratamiento instaurado [1]. 3.5. Tratamiento Los pacientes no tratados progresarán a enfermedad renal crónica terminal en un período de semanas o pocos meses. Los pacientes con menor número de semilunas tendrán mejor respuesta al tratamiento y por tanto mejor pronóstico. Es importante determinar el grado de cronicidad conociendo el porcentaje de fibrosis que se objetiva en la biopsia. El tratamiento habitual para este grupo de patología puede variar dependiendo del tipo de presentación, aunque en la mayoría es común a todos ellos, al menos durante el período de inducción. Tipo 1: pulsos de metilprednisolona, habitualmente tres de hasta 1 gramo, continuando con una dosis diaria de prednisona oral (1 mg/ kg/día) en pauta descendente durante los siguientes 4 meses, ciclofosfamida, diaria oral o dosis mensual intravenosa, no existe evidencia de superioridad sobre una de las dos vías empleadas y en los casos más graves, plasmaféresis [19]. Tipo 2: dependiendo del origen. Si existen semilunas se realizará el mismo esquema descrito en el tipo 1 [19]. Tipo 3: se dividirá el tratamiento en una fase inicial de inducción y una fase de hasta 24 meses de mantenimiento. El uso de corticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis seguirán el mismo esquema descrito anteriormente, pero en este caso se han realizado estudios con el anticuerpo monoclonal frente a linfocitos B, Rituximab que apoyan su uso en lugar de ciclofosfamida [20-22]. Estudios con otros inmunosupresores no han demostrado resultados favorables a su uso como tratamiento de inducción. En cuanto al tratamiento en la fase de mantenimiento para evitar las recaídas, los fármacos que se utilizan son rituximab, azatioprina y metotrexato, el MMF se presenta como alternativa en caso de contraindicación de los anteriores Otros fármacos estudiados no han demostrado superioridad y sí mayor número de efectos adversos [23-25]. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS. GLOMERULONEFRITIS QUE CURSAN CON ALTERACIONES URINARIAS PERMANENTES Es importante asociar el tratamiento adecuado para prevenir complicaciones relacionadas con la medicación administrada como las infecciones, la osteoporosis y el riesgo cardiovascular derivado tanto de la insuficiencia renal como de los tratamientos pautados [20-25]. En pacientes con cuadros graves en los que exista una sospecha elevada de GNRP y la realización de la biopsia pueda retrasar el inicio del tratamiento se podrá iniciar el mismo de manera empírica, aunque la realización de la biopsia renal se debe demorar lo menos posible ya que su fin, como hemos dicho antes, no es únicamente diagnóstico, sino también pronóstico y podría determinar la agresividad y la duración del tratamiento [23-25]. ANEXO ABREVIATURAS GN: Glomerulonefritis DM: diabetes mellitus SIDA: Síndrome de inmunodeficiencia adquirida ADVP: Adicción a drogas vía parenteral. ASLO: antiestreptolisina O DNA: Deoxyribonucleic acid/Ácido desoxirribonucleico IgM. Inmunoglobulina M IgA: Inmunoglobulina A IgG: Inmunoglobulina G NAPlr: nephritis-associated plasmin receptor/ receptor de plasmina asociado a nefritis SPEB: streptococcal pyrogenic exotoxin B/ exotoxina pirogénica estreptocócica B HTA: Hipertensión arterial ANA: Anticuerpos antinucleares ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos MBG: membrana basal glomerular MMF: Micofenolato de mofetilo GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva BIBLIOGRAFÍA 1. Feehally J, F.J., Tonelli M, Johnson R., Comprehensive Clinical Nephrology. 6.ª ed. 2018, Canada: Elsevier. 2. C., N., Infection-Related Glomerulonephritis: Changing Demographics and Outcomes. Adv Chronic Kidney Dis, 2012. 19(2): p. 68-75. 3. N., K., Postinfectious Glomerulonephritis. Adv Anat Pathol, 2012. 19(5): p. 338-47. 4. Rodríguez B, B.S., Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens vonPirquet. Kidney Int 2007. 71(11): p. 1094104. 5. 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España 1. INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA La infección del tracto urinario (ITU) consiste en la colonización microbiana de la orina, sobrepasando los mecanismos locales de defensa. Son muy comunes. De cada 100 visitas al médico de atención primaria, entre 10-20 de ellas están relacionadas con ITU. Dan origen a más de 6 millones y medio de consultas anuales, siendo mujeres cerca de los dos tercios. Son la segunda causa de consulta después de las infecciones respiratorias. Más del 50% de las mujeres adultas refiere haber presentado en su vida algún episodio de ITU. La vejiga suele afectarse más frecuentemente que los riñones. Aunque la infección de la vejiga y de los riñones suele presentar cuadros clínicos característicos, también pueden presentarse con mínimos e incluso ausencia de síntomas [1, 2]. Pueden afectar a la uretra, vejiga, uréteres, próstata o riñón. Si la infección se adquiere dentro del ámbito hospitalario, suele estar casi siempre relacionada con la manipulación de la vía urinaria (sondaje, endoscopia, etc.). Constituyen la principal causa de sepsis por gramnegativos en sujetos hospitalizados. Las ITU relacionadas con sondaje permanente aumentan en tres veces la mortalidad en hospitales generales y constituyen un factor de riesgo de mortalidad independiente en las instituciones de atención a largo plazo [1, 2]. Tienen una gran importancia epidemiológica, siendo la segunda infección nosocomial más frecuente en España y la segunda entre las infecciones atendidas en Atención Primaria. Es más frecuente en las mujeres, siendo la relación mujer/varón en edad fértil de 20/1. Los periodos de mayor incidencia en la mujer ocurren en la etapa de mayor actividad sexual y durante el embarazo. En el varón, los periodos de mayor incidencia ocurren durante la lactancia (bebés menores de 1 año) y en los mayores de 70 años. [1, 2]. 2. CLASIFICACIÓN Por su localización Inferiores o de vías bajas [3, 4]: – Cistitis – Uretritis – Prostatitis 85 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ Superiores o de vías altas [3]: – Pielonefritis – Nefritis intersticial bacteriana (focal, difusa) – Absceso intrarrenal – Absceso perinefrítico Ambas infecciones, vías altas y bajas, pueden coexistir. En las infecciones renales y de la próstata suele existir invasión tisular, lo que conlleva un manejo diferencial y un tratamiento necesariamente más prolongado. [3, 4] (Figura 1). Figura 1. Clasificación ITU (Fuente: elaboración propia) Por su clínica ITU no complicada: se presenta en individuos sanos, sin enfermedad alguna acompañante ni defecto alguno en las vías urinarias y con mecanismos de micción intactos. Generalmente, se trata de mujeres jóvenes en edad fértil. Se estima una incidencia de 0,5 a 0,7 episodios por persona y año. Refieren de comienzo clínica compatible con ITU de menos de una semana de evolución. Tienen mínimo riesgo de presentar complicaciones y una previsible respuesta a un tratamiento estándar corto [3, 4]. Suele haber cierta propensión individual por fallo o alteración de alguno de los mecanismos de defensa antibacteriana local, más que por falta de higiene personal. Los pacientes pueden sufrir morbilidad considerable por infecciones sintomáticas de repetición si bien casi nunca desarrollan insuficiencia renal [3, 4]. 86 ITU complicada: se presenta en personas de uno u otro sexo en cualquier edad y con enfermedades sistémicas acompañantes, con vía urinaria normal u anormal o con alteraciones funcionales del mecanismo de micción. Las ITU complicadas son muy difíciles de erradicar si no se corrige el defecto fundamental o se elimina el posible obstáculo. Tienen mayor riesgo de desarrollar daño renal grave, bacteriemia y sepsis. Presentan una mayor mortalidad. Su relación con la cronicidad de la infección y el desarrollo de insuficiencia renal ha quedado suficientemente establecida [3, 4]. 3. ETIOLOGÍA Informaciones actuales nos muestran que la orina humana en condiciones normales no es estéril y contiene su propio conjunto de INFECCIONES URINARIAS. PIELONEFRITIS AGUDA Y CRÓNICA microorganismos residentes (microbiota urinaria) que pueden ser simples comensales residentes o tener carácter patógeno. Lo conforman un amplio rango de especies bacterianas, entre 20 y 500, del tipo de Actinobacterias, Fusobacterias, Bacteroides, Spirochetas y Fibrobacterias entre otros [5, 6]. Esta flora humana comensal sufre modificaciones en función de la edad y el género: Lactobacillus predominan en las mujeres y los Corynebacterium en los hombres. Existen claras evidencias de la relación entre los cambios en la diversidad y cantidad de esta microbiota urinaria y algunas patologías urológicas como la incontinencia urinaria, reflujo, algunos tipos de cáncer, cistitis intersticial, prostatitis entre otros [5, 6]. En las ITU extrahospitalarias, el germen responsable en el 80-90% de los casos es Escherichia coli. Ocasionalmente otras enterobacterias como Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, y entre los grampositivos diferentes cepas de Enterococo, Staphilococcus saprophyticus y epidermidis y Streptococcus agalactiae son responsables del 10-15% de los casos de ITU no complicada en pacientes jóvenes, especialmente mujeres. Algunas cepas de Proteus y Klebsiella son productoras de ureasa, pudiendo originar litiasis, que complicaría la infección y favorecería el entretenimiento de esta [4, 7]. En las ITU hospitalarias, Escherichia coli es el hallazgo en más del 50% de los casos y en el resto aparecen gérmenes gramnegativos como Pseudomonas, Serratia, Citrobacter y Enterobacter. El Staphylococcus epidermidis, Enterococo, Shigella, Morganella y Providencia se aíslan también con cierta frecuencia. Asimismo, las Candidas u otros tipos de hongos, se han de tener en cuenta en pacientes inmunodeprimidos, diabéticos, portadores de sonda urinaria o que han recibido tratamiento antibiótico durante largo tiempo [4, 7]. En las ITU complicadas o no, ante la rara presencia de Staphylococcus aureus se ha de sospechar una bacteriemia de cualquier origen y una afectación renal por vía hematógena. En pacientes sondados, pueden aparecer también sin necesidad de evocar la vía sanguínea [4]. La Corynebacterium urealyticum suele aislarse en pacientes con sondaje o nefrostomías de larga duración. Es de crecimiento lento, necesitando más de 48 horas de cultivo, lo que dificulta su detección. Así mismo, es productor de ureasa, por lo que suele asociarse a litiasis infecciosa [4]. Por último, tener en cuenta que las ITU por Gardnerella vaginalis se observan preferentemente durante el embarazo [4, 7]. Factores favorecedores de infección urinaria Existen una serie de condiciones que predisponen a las infecciones urinarias: Género: Son mucho más frecuentes en las mujeres y especialmente durante el periodo de actividad sexual. Un momento particularmente propenso ocurre durante la relación personal con la pareja. El uso de diafragma y/o de cremas espermicidas tiene también un papel facilitador de ITU. La toma de gestágenos facilitaría también las infecciones, así como la candidiasis vaginal. La particular configuración de la uretra femenina facilita la entrada de las bacterias desde la región perineal. Existe una clara predisposición en cierto subgrupo de pacientes si bien no se ha podido determinar si se debe a algún tipo de alteración inmunológica (secreción de IgA) o fallo a determinado nivel de los mecanismos locales no específicos de resistencia a la invasión microbiana (flora vaginal normal, glicoproteína Tamm-Horsfall, glicosaminoglicanos anti-adherentes, adhesinas, fagocitosis). Hay que tener también en cuenta la virulencia propia de cada germen. Algunas familias de coliformes tienen especial apetencia a adherirse a las células uroteliales, facilitando las recurrencias. El mal funcionamiento de la interleukina 8, factor que promueve la emigración de los leucocitos a través del epitelio infectado, es otro hecho a tener en cuenta. Puede estar presente hasta en un 3% de los casos. Los fenotipos no secretor y P1 del sistema de grupos sanguíneos de Lewis, abundantemente presentes en las mujeres, estarían en el origen de la predisposición a padecer ITU como conocida causa genética determinante [8]. Obstrucción: Las dificultades para la evacuación de la orina por alguna forma de obstrucción (anomalías congénitas, litiasis, tumores, hipertrofia prostática, compresión etc.) predisponen a infecciones que además son difíciles de erradicar. Los cálculos además pueden actuar como reservorio de gérmenes, lo que hace particularmente 87 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ difícil su tratamiento. Será necesario eliminar el obstáculo para alcanzar la curación [8] Manipulación de la vía urinaria: Alrededor del 5-10% de las cateterizaciones facilitan la introducción directa del germen en la vía urinaria. La infección se presenta en el 100% de los casos si el catéter permanece in situ durante 4 días. Entrañan un riesgo más elevado en los pacientes con insuficiencia renal previa [8]. Catéter urinario permanente La asociación entre catéter urinario permanente e infección urinaria es bien conocida. La permanencia del catéter en el tiempo es el factor determinante. A partir del cuarto día de permanencia del catéter podemos asegurar que existe bacteriuria con o sin infección urinaria. La bacteriuria es muy frecuente no así la infección como tal. Más del 20% de los pacientes agudos y más del 50% en situación crónica, desarrollan una infección urinaria. Las medidas preventivas más eficaces son el cambio frecuente de catéter, el uso de catéteres modernos con material y sistemas anti-infección y sobre todo la suspensión de su uso tan pronto como sea posible [9-11]. Anomalías anatómicas o funcionales: Determinadas anomalías congénitas predisponen a un mal funcionamiento vesical con un incompleto vaciado de la misma (espina bífida, válvulas uretrales, anomalías anorrectales...). Se comportan como si de una obstrucción se tratara. La vejiga neurógena, la poliquistosis renal, riñón en esponja, necrosis papilar, cicatrices renales, la incontinencia urinaria y el propio estreñimiento contumaz, pertenecen a esta categoría [12, 13]. Diabetes mellitus: La presencia de glucosa en la orina facilita el crecimiento bacteriano. Sin embargo, mediante una cuidadosa revisión se ha podido determinar que los diabéticos bien controlados no tienen una incidencia de ITU superior a la población general. La infección es más frecuente en los diabéticos insulinodependientes y en los de larga evolución debido a la neuropatía diabética autonómica. En estos casos, además, tienen el riesgo de desarrollar formas severas de infección renal atribuida a la alterada leucocitotaxis y a la isquemia medular renal, debida a la microangiopatía diabética [12, 13]. 88 Enfermedades sistémicas de carácter inmunológico e inmunodeprimidos: Se encuentra afectada la inmunidad, así como en aquéllos que reciben tratamiento inmunosupresor. Son más susceptibles a presentar procesos infecciosos entre ellos las infecciones urinarias [12, 13]. Muy frecuente en los primeros meses post-trasplante. La manipulación de las vías urinarias durante el acto quirúrgico tiene mucho que ver. La profilaxis ha disminuido considerablemente la incidencia. Se deben de tratar enérgicamente, así como la bacteriuria asintomática [12, 13]. Embarazo: No está claro para todos los autores el incremento de ITU en relación con el embarazo. El pH de la orina y la dilatación de las vías urinarias, propiciada no solo por una reducida actividad urodinámica ureteral por la acción hormonal, principalmente debida a la progesterona (circunstancia similar a la que se presenta durante la toma crónica de gestágenos), sino también por el aumento de la presión ejercida por el crecimiento del útero, quienes facilitarían una fácil colonización de la orina. Una historia previa de ITU de repetición o de bacteriuria asintomática, facilitaría aún más la propensión. Además, la producción de interleukina 6 y de anticuerpos específicos en la mucosa, estarían disminuidos en la embarazada. Existe unanimidad de que en tales circunstancias las gestantes con una ITU tienen un mayor riesgo de desarrollar una pielonefritis aguda, complicación particularmente grave durante el embarazo. Por otra parte, y en los países no desarrollados, la bacteriuria en la embarazada se asocia a prematuridad y bajo peso al nacer. La detección y tratamiento de este proceso mejoraría considerablemente esta asociación. En razón de la morbimortalidad materno-fetal en estos casos, es obligado efectuar urocultivo para detectar la presencia o no de bacteriuria asintomática y tratarla en consecuencia [12-14]. Reflujo vesicoureteral: Es muy común en la infancia. El 50% de los niños menores de 2 años con una ITU tiene reflujo. La infección por sí misma causa reflujo. Por otra parte, el reflujo mejora o desaparece con la edad. Su importancia estriba en que facilita la llegada de la infección al parénquima renal, amén del daño causado por el incremento de presión a nivel de la pelvis y papilas renales transmitido desde la vejiga [12-14]. INFECCIONES URINARIAS. PIELONEFRITIS AGUDA Y CRÓNICA Factores microbianos de virulencia del germen. Mecanismos de defensa local del huésped: Hay una cierta predisposición a padecer infecciones urinarias por parte de ciertos subgrupos de pacientes. Se han detectado dificultades para la secreción de IgA por parte del epitelio, alteración de la fagocitosis, alteración de sustancias antiadherentes, presencia de adhesinas en la bacteria y en el huésped. La disfunción de las interleucinas 6 y 8, así como determinados fenotipos de los grupos ABO que facilitarían las infecciones. También se deben valorar los diferentes factores microbianos de virulencia, que se opondrían a los mecanismos de defensa del huésped y así facilitar la infección, como ciertos polisacáridos capsulares (antígenos K) que poseen algunas cepas de E. coli que las hacen resistentes a la fagocitosis. La presencia de adhesinas en las estructuras foliculares les permitiría fijarse a las células uroteliales. La simple disminución del flujo urinario favorece la infección [12-14]. 4. FISIOPATOLOGÍA Las vías urinarias no son estériles. Se encuentran colonizadas por microorganismos comensales (microbiota urinaria) que se desarrollan bien en la orina, comportándose como comensales «invitados», sin menoscabo de poder comportarse como verdaderos patógenos en determinadas ocasiones. Sin embargo, en muchas de las mujeres propensas a desarrollar ITU, tanto la uretra como el introito vaginal pueden ser colonizados por bacterias entéricas gramnegativas, que suelen crecer bien en la orina. La orina es un buen medio de cultivo para la mayoría de las bacterias en función de la concentración de urea, el pH bajo, la hipertonicidad y los ácidos orgánicos derivados de la alimentación que favorecen el crecimiento bacteriano. Entre los mecanismos de defensa importantes se encuentra el flujo urinario, que tiene una función de arrastre (esta es la razón principal por la que una diuresis elevada es un importante mecanismo preventivo de ITU) y las propiedades antibacterianas de la membrana celular que reviste las vías urinarias [15, 16]. Las infecciones urinarias se originan con mayor frecuencia por vía ascendente. La uretra femenina más corta facilita la entrada de bacilos entéricos gramnegativos y otros microorganismos, habitualmente presentes en el intestino grueso. Los hombres rara vez desarrollan la infección de forma espontánea. Aquellos que practican el coito anal corren mayor riesgo, así como quienes tienen relaciones con mujeres que presentan ITU recurrentes. Los diafragmas facilitan las infecciones por sus efectos mecánicos y los espermicidas, por modificar la flora vaginal [15, 16]. La vía hematógena y la linfática intestinal son menos comunes y esta última casi extraordinaria. Cualquier tipo de bacteriemia puede afectar el riñón, pero es particularmente importante y severa la bacteriemia estafilocócica, que suele ocasionar múltiples microabscesos en el parénquima renal que incluso pueden extenderse por la fascia perinefrítica, originando abscesos perinefríticos particularmente graves [15, 16]. En infecciones diseminadas por Candida albicans en sujetos inmunodeprimidos, y casi siempre leucopénicos, la afectación renal es muy frecuente. También lo es en los casos de endocarditis infecciosa por desprendimiento de émbolos sépticos. Un dato raro pero importante es la presencia de neumaturia en los pacientes diabéticos, consecutiva a la producción de gas debida a la fermentación ocasionada por algunos gérmenes (Proteus) [15, 16]. Experimentalmente se ha comprobado que para que se origine una infección renal por vía hematógena, era necesario el precedente de daño morfológico renal. En este sentido, la médula renal es más susceptible a la infección que la corteza debido a su hipertonicidad que altera la motilidad leucocitaria, la fagocitosis y el correcto funcionamiento del sistema del complemento. Los niveles bajos de interleuquinas 6 y 8, relacionados con determinados fenotipos del grupo ABO de Lewis, muy frecuentes en la mujer, facilitarían las infecciones. Este hecho es particularmente importante en los casos de ITU recurrentes. También son importantes los factores bacterianos de virulencia como los polisacáridos capsulares que resisten la fagocitosis, la existencia de fimbrias P (similares a pelos) que se fijan a determinados receptores en la superficie de las células uroteliales de las vías urinarias, la producción de hemolisinas y otras sustancias, todo ello con objeto de vencer la resistencia del huésped 89 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ y desarrollar la infección. Las cepas productoras de ureasa, como Proteus mirabilis, son muy virulentas en virtud de que producen amoniaco que es tóxico para el riñón y además forman cálculos (estruvita) que obstruyen las vías urinarias y en ocasiones las mismas sondas urinarias [15, 16]. 5. DIAGNÓSTICO Sedimento urinario: Se trata de la primera prueba a solicitar ante la sospecha de una ITU. La leucocituria o piuria se define como la presencia de más de 5 leucocitos por campo (40x) en orina no centrifugada que equivale a más de 10 leucocitos por campo de alta resolución en orina centrifugada (sensibilidad >75% y especificidad >95%) [17-20]. Las tiras reactivas son un método barato y rápido para detectar leucocituria, con alta especificidad y sensibilidad, detectándose piuria en más del 95% de los pacientes sintomáticos. Su negatividad hace improbable el diagnóstico de ITU. Los falsos negativos suelen deberse a orinas poco concentradas o muy alcalinas, infección en fase inicial o al inicio de tratamiento [21, 22]. La leucocituria no es sinónimo de infección. Podemos observar leucocituria o piuria estéril en los siguientes casos [20, 21]: Pacientes sintomáticos • • • • Síndrome uretral. Uretritis Tuberculosis genitourinaria Prostatitis Leucorrea vaginal Pacientes asintomáticos • Nefropatías intersticiales • Nefropatía por analgésicos • Contaminación vaginal El estudio del sedimento o análisis elemental de orina puede aportarnos también la siguiente información [17, 19, 20, 22]: • La microhematuria es frecuente en los procesos agudos, pero la proteinuria es extremadamente rara. • La presencia de cilindros leucocitarios es diagnóstica de pielonefritis o afectación renal, 90 ya que esos elementos solo pueden formarse en el riñón. • La detección de nitritos mediante las tiras reactivas tiene una alta sensibilidad (>90%) pero una baja especificidad (<50%). Por otra parte, existen gérmenes no productores de nitritos al no poseer nitrato reductasa (Pseudomona, Acinetobacter, Candidas). • La presencia de bacteriuria en orina sin centrifugar, recogida en condiciones de esterilidad, tiene una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de infección urinaria. • Se suele recurrir en ocasiones puntuales a la tinción de Gram, con el objeto de orientar un tratamiento empírico, según se trate de un germen Gram + (Enterococo) o negativo (E. coli). Lo característico es utilizarlo en casos de pacientes graves con peligro de sepsis y por tanto con pronóstico vital comprometido, cuyo tratamiento no admite demora. Urocultivo. Nos da el diagnóstico microbiológico pero su fiabilidad depende mucho de la recogida de la muestra. El lavado previo de los genitales es imprescindible, la separación de los labios o del prepucio y la recogida de la muestra de orina de la mitad de la primera micción en un bote o recipiente estéril. En los pacientes sondados se recomienda limpiar previamente con povidona yodada y posteriormente lavar o limpiar con suero fisiológico estéril, la zona que se va a puncionar. La orina debe sembrarse lo antes posible, y si no puede hacerse, mantener la muestra en nevera a no más de 4º C y durante un tiempo no superior a 24 horas [17-20, 22]. El término Bacteriuria significativa vendría a determinar el mínimo número de colonias necesarias de un germen concreto para diagnosticar la presencia de una ITU. En el caso de [17, 19, 20, 22]: • Pacientes sintomáticos: Es necesaria la presencia de al menos ³103 colonias/ml (bacteriuria significativa) para instaurar tratamiento antibiótico. • Pacientes asintomáticos: La presencia en la mujer de ³ 105 colonias/ml de una misma bacteria en dos muestras de cultivo consecutivas o en el hombre de ³102 colonias/ml de una misma bacteria en una muestra aislada y en ausencia de síntomas clínicos, recibe el nombre de bacteriuria asintomática, según criterios de INFECCIONES URINARIAS. PIELONEFRITIS AGUDA Y CRÓNICA la IDSA (Infectious Diseases Society of America) 2005. La bacteriuria asintomática es un trastorno común, sobre todo en mujeres jóvenes. Se considera una infección asintomática cuando se acompaña de piuria. Debe de ser tratada en niños menores de 7 años ya que el riñón en crecimiento es fácilmente colonizable; en el embarazo, ya que se encuentra asociada a prematuridad, grave riesgo de pielonefritis, bajo peso al nacer e infección del líquido amniótico; antes de cirugía o instrumentación urológica; litotricia; inmunodeprimidos; bacteriuria por gérmenes productores de ureasa; diabéticos (no hay una opinión unánime en la mujer diabética); pacientes con insuficiencia renal grado 3 en adelante; pacientes con neuropatía activa en evolución; trasplantados renales y en sujetos con anomalías anatómicas de las vías urinarias. En todos estos casos es necesario además practicar un urocultivo de control una vez finalizado el tratamiento [17-22]. La bacteriuria asintomática recurrente es un serio problema en algunos tipos de mujeres como ya mencionamos más arriba. Se trata de determinados fenotipos relacionados con los grupo ABO de Lewis que se asocian a determinadas alteraciones genéticas relacionadas con los mecanismos de defensa localizados en la membrana de la mucosa urotelial que facilitarían la implantación de las bacterias y por lo tanto la infección. Este tipo de alteraciones es muy frecuente en las mujeres y no en los hombres. Otros casos, menos frecuentes, se relacionan con la capacidad de virulencia de determinadas cepas bacterianas, especialmente E. coli, multirresistentes a los antibióticos y que desarrollan sustancias, especialmente adhesinas, que les permiten fijarse a las células uroteliales siendo sumamente difícil desalojarlas con tratamiento [17-21]. La presencia de más de dos tipos de gérmenes suele deberse a contaminación, pero puede darse en sujetos sondados o en pacientes con fístulas vaginales o intestinales o pacientes multitratados con múltiples resistencias. El urocultivo es imprescindible en todos los casos de ITU a excepción de los casos de mujeres con ITU no complicada y recurrente, en los que se considera suficiente la detección mediante tira reactiva de nitritos y piuria, con el fin de iniciar un tratamiento empírico corto. Por otra parte, es obligatorio practicar un urocultivo de despistaje sistemático en el primer trimestre del embarazo y antes de toda cirugía o manipulación urológica [17-22]. Estudios radiológicos y urológicos a la búsqueda de anormalidades estructurales importantes de las vías urinarias como válvulas uretrales (lactantes masculinos), malformaciones de vías urinarias, reflujo vesicoureteral, lesiones obstructivas, lesiones neurológicas, están indicadas en niños pequeños de ambos sexos, en hombres adultos, en pacientes de alto riesgo sin causa conocida de infecciones y en mujeres con ITU recurrentes. Sin embargo, en este último caso, los estudios rara vez muestran algún tipo de patología. La ecografía y los estudios con radioisótopos han disminuido la necesidad de utilizar medios más agresivos como la urografía endovenosa, la cistoscopia y la cistouretrografía. La radiografía simple de abdomen también es muy útil a la hora de definir cálculos radioopacos, calcificaciones vasculares, tamaño renal. La urografía endovenosa es útil para mostrar el verdadero dibujo de las vías urinarias y sus alteraciones: estenosis, dilataciones, cicatrices, cálculos, tamaño renal, cierta idea funcional, alteraciones morfológicas. El escáner es muy útil en casos de abscesos renales, aportando información más precisa sobre el estado del parénquima renal que complementa la aportada por la ecografía [17-21]. 6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Cistitis aguda Se caracteriza por la aparición brusca de disuria, polaquiuria, urgencia miccional, tenesmo, malestar suprapúbico y ocasionalmente hematuria macroscópica (hasta un 30% de los casos). Rara vez suele haber fiebre, en todo caso febrícula. Sensación de cansancio y malestar general. La orina suele ser turbia y maloliente. El sedimento muestra diferentes grados de leucocituria y el urocultivo es positivo, mostrando una bacteriuria significativa [8, 23]. Este cuadro suele ser recurrente o repetitivo, debiendo distinguirse entre recidivas y reinfecciones [8, 23]. La recidiva se debe a la presencia del mismo germen que originó la infección anterior y que 91 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ persiste después del tratamiento. Suele comenzar de nuevo el cuadro clínico antes de cuatro semanas una vez finalizado el tratamiento previo [8, 23]. La reinfección es una infección originada por un nuevo germen no relacionado con el anterior y suele aparecer unas dos- cuatro semanas después de finalizado el tratamiento de la infección previa [8, 9] La sintomatología de la cistitis aguda puede mejorar e incluso desaparecer especialmente si se toman abundantes líquidos para conseguir una diuresis elevada. También pueden ocurrir curaciones espontáneas, aunque son poco frecuentes [8, 23]. Síndrome uretral Se define como la presencia, generalmente en una mujer joven, de disuria y polaquiuria con leucocituria de diferente grado, incluso piuria, pero con urocultivos negativos o como mucho una bacteriuria no significativa (< 103 colonias/ ml). En la mujer joven, en la mayoría de las ocasiones se trata de una infección uretral por gérmenes de transmisión sexual como la Chlamydia trachomatis, el Ureaplasma urealyticum, la Neisseria gonorrhoeae (gonococo) o el Herpes simple. En otras ocasiones, más raramente, se trata de bacterias que no crecen en medios habituales, como algunos Haemophilus, Corynebacterium tipo D2, que tienen un crecimiento lento [8, 23]. Prostatitis La prostatitis aguda se caracteriza por la aparición aguda o lentamente progresiva, de dolor perineal o lumbar, asociado a disuria y fiebre. Algunos pacientes refieren dolor en la eyaculación. En el sedimento se detecta leucocituria y/o piuria y urinocultivo positivo. A veces el cultivo de orina es negativo por lo que será necesario recurrir a cultivar una muestra de secreción prostática obtenida mediante masaje. El tacto rectal es doloroso y muestra una próstata agrandada y dolorosa. La prostatitis crónica puede ser asintomática y se debe sospechar su existencia en los casos de varones con ITU recurrentes [8, 23]. 92 Pielonefritis Aguda Es la infección aguda del parénquima renal casi siempre de origen ascendente. Una diseminación hematógena de Staphylococus aureus también puede dar origen a una pielonefritis con formación de abscesos corticales. Puede haber una propensión familiar hereditaria a presentar este proceso [24-26]. Es un cuadro de diagnóstico eminentemente clínico: dolor lumbar sordo, continuo e in crescendo lentamente, generalmente unilateral, fiebre generalmente elevada, escalofríos, afectación del estado general con puñopercusión lumbar positiva, y síndrome cistítico acompañante que no siempre está presente, o que incluso ha tenido lugar unos días antes [24, 25, 27]. Los datos de laboratorio muestran una leucocitosis con desviación izquierda, piuria, cilindros leucocitarios y con distintos grados de hematuria generalmente microhematuria. Ante una pielonefritis es obligatoria la recogida de urocultivos y hemocultivos [25-27]. Las complicaciones de la pielonefritis aguda son [24-27]: • Nefritis Intersticial Bacteriana Aguda (NIBA), que consiste en una supuración intersticial renal con gran infiltrado leucocitario y áreas de necrosis, semejantes a microabscesos, pero sin confluir entre sí. Aparecen en pacientes con infecciones particularmente agresivas y resistentes al tratamiento. El escáner muestra áreas hipodensas parcheadas y en la gammagrafía con DMSA se observa que esas áreas captan mal el radiotrazador. En ocasiones, progresa hasta la formación de un absceso que requiere drenaje. La NIBA difusa puede ser refractaria al tratamiento médico y requerir entonces nefrectomía. • Necrosis papilar en diabéticos, alcohólicos, inmunodeprimidos. Grave y de mal pronóstico. • Absceso renal/perirrenal. Exige drenaje quirúrgico. • Sepsis, que puede acompañarse de shock y fallo multiorgánico con pronóstico particularmente grave. La mala evolución de las ITU complicadas y recurrentes que presentan diferentes episodios de pielonefritis aguda en su evolución, pueden conducir a una pielonefritis crónica por daño renal INFECCIONES URINARIAS. PIELONEFRITIS AGUDA Y CRÓNICA crónico cicatricial y que generalmente después de una larga evolución suelen originar hipertensión e insuficiencia renal. La causa más frecuente es la nefropatía por reflujo en la infancia. Es un diagnóstico eminentemente radiológico, en el que mediante diferentes técnicas de imagen se puede poner de manifiesto la asimetría del tamaño renal con abundantes cicatrices que deforman el contorno renal. Existe leucocituria, cilindros leucocitarios, proteinuria inferior a un gramo y el urocultivo suele ser negativo la mayoría de las veces. En el momento del diagnóstico puede haber ya cierto deterioro de la función renal [24-27]. Absceso renal. Absceso perinefrítico El absceso renal puede formarse por vía hematógena en pacientes que presentan una sepsis por Staphylococcus aureus (endocarditis, abuso de drogas endovenosas) aunque lo más frecuente es que se trate de una infección ascendente por gramnegativos, en pacientes que además presentan anomalías en su vía urinaria: obstrucción, cálculos, vejiga neurógena. Los abscesos pueden abrirse al espacio perinefrítico o a la vía urinaria. El tratamiento consiste en el drenaje percutáneo o quirúrgico (Figura 2) [24-27]. Figura 2. Características de las ITU (Fuente: elaboración propia). La infección urinaria en el paciente mayor La infección es la primera causa de muerte en más del 30% de la población mayor de 65 años siendo la urinaria la segunda infección más frecuente solo superada por las de vías respiratorias. Tiene un marcado impacto sobre la morbilidad e incrementa el descontrol de enfermedades conocidas y empeora el grado funcional del paciente frágil. La incidencia es de un 10% en las mujeres y de un 5,6% en los hombres, que debe multiplicarse por 3 en los casos de personas ingresadas 93 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ en diferentes instituciones. Los gérmenes más habituales son E. coli y Proteus en las mujeres y E. coli y Staphylococcus epidermidis en los hombres. Son muy frecuentes las cepas multirresistentes entre todas las causantes de infecciones urinarias [28-30]. Entre los mecanismos favorecedores predominan las anomalías de la vía urinaria (especialmente problemas prostáticos en el hombre e incontinencia en la mujer) además de los derivados de la llamada inmuno senescencia (alteración de la respuesta inmune, alteraciones relacionadas con la barrera natural que representan las mucosas, cambios en la inmunidad celular y humoral, reducción en la producción de inmunoglobulinas y de células B entre otros) [28-30]. Aunque la mayoría de las infecciones suelen ser asintomáticas, la clínica, cuando se presenta, es similar a la de los adultos. Sin embargo, no es infrecuente la ausencia de fiebre, ya que los mecanismos que controlan la termorregulación se encuentran alterados. A veces son el empeoramiento de un problema o enfermedad coexistente (descontrol de una diabetes, una fibrilación auricular, una incontinencia, una caída sin causa aparente, incremento del deterioro cognitivo) o el deterioro del grado funcional del paciente, los únicos síntomas indicadores de una infección urinaria [28, 29]. Existe actualmente la opinión de no tratar la bacteriuria asintomática, especialmente en los pacientes portadores de catéter urinario, a menos que produzcan síntomas. La profilaxis continuada o intermitente con antibióticos o quimioterápicos en los casos de comorbilidades asociadas o evidente deterioro de la inmunidad, han proporcionado buenos resultados, a pesar del riesgo evidente de las multirresistencias, así como la utilización de zumo de arándano rojo y de probióticos orales con alto contenido en lactobacilos como preventivos de infección urinaria [28-30]. Las vacunas no han mostrado ser útiles en este grupo de pacientes. Es necesario conocer el grado de función renal del paciente a la hora de establecer el tratamiento antibiótico, así como las posibles interacciones con alguno de los medicamentos que toma habitual y necesariamente el paciente en razón de sus comorbilidades [28-30]. 94 7. TRATAMIENTO Como medidas preventivas útiles en todo tipo de infección urinaria, conviene recomendar [31]: • Aumentar la ingesta de líquidos (≥ 1.5 litros de agua al día) • No retrasar la evacuación de la orina • Combatir activamente el estreñimiento. • Priorizar la ducha frente al baño • Lavado de la región perineal después de la deposición, desde delante hacia atrás. Jabón pH neutro. • Micción y lavado después de relaciones sexuales. Jabón pH neutro. • Evitar el uso de espermicidas y diafragma. • En la mujer postmenopáusica indicar el uso de pomadas de estrógenos. • Uso de probióticos orales con alto contenido en lactobacillus y de arándanos rojos regularmente. ITU no complicada (la llamada cistitis simple) Ante una clínica compatible con un episodio de ITU, generalmente en una paciente mujer joven sin otra patología acompañante, es suficiente con recurrir a la detección de piuria y a la presencia de nitritos con la correspondiente tira reactiva, para iniciar un tratamiento empírico de dosis única o de corta duración (3 días). Hay evidencias clínicas de que el tratamiento corto (3 días) es más eficaz [23, 32]. Debido al aumento de las resistencias no se recomiendan los tratamientos con fluoroquinolonas y aminopenicilinas betalactámicas como primera opción [23, 32]. En el tratamiento corto (3 días) podríamos escoger una de las siguientes opciones [23, 32]: • Cotrimoxazol (160/800): 2 comprimidos cada 12 horas • Nitrofurantoína 100 mg cada 12 horas • Amdinocilina (pivmecilinam): 200 mg cada 8 horas. • Fosfomicina 2g cada 24 horas La ampicilina/sulbactam, amoxicilina/clavulánico y las cefalosporinas son poco eficaces en los tratamientos cortos. Si las circunstancias o el caso particular aconsejasen un tratamiento con INFECCIONES URINARIAS. PIELONEFRITIS AGUDA Y CRÓNICA dosis única, escogeríamos una de las siguientes opciones [23, 32]: • Cotrimoxazol: 5 comprimidos • Fosfomicina: 3 gramos. En caso de alergia o intolerancia a los medicamentos anteriormente expuestos se podría utilizar [23, 32]: • Cefixima 400 mg por día • Amoxicilina/clavulánico (500/125) cada 8 horas En las mujeres, sobre todo jóvenes en edad fértil, con episodios de infecciones urinarias no complicadas, son comunes las recurrencias y siendo las reinfecciones más frecuentes que las recidivas [32]. En las recidivas la clínica reaparece entre las dos y cuatro semanas después de terminado el tratamiento del episodio anterior. Se detecta el mismo germen del episodio anterior. Después del segundo o tercer episodio se debe realizar un sedimento y urocultivo, siempre y cuando no se haya efectuado anteriormente. En la espera del resultado se aconseja iniciar tratamiento con el mismo fármaco utilizado anteriormente. Si el cultivo es positivo debemos mantener el tratamiento según el resultado del antibiograma durante un mínimo de 7 días y un máximo de 14 días. De aparecer una nueva recidiva, estaría indicado un estudio de las vías urinarias y otro ginecológico, para descartar anomalías anatómicas o funcionales en alguno de estos territorios. Si los estudios fuesen normales, estaría indicado un tratamiento prolongado erradicador de 4-6 semanas de duración según el antibiograma [32-34]. Es frecuente que tras la primera recidiva se observe un urocultivo estéril con leucocituria en el sedimento (piuria estéril). La mayoría de las veces se va a tratar de un síndrome uretral, producido frecuentemente por Chlamydia y más raramente por Ureaplasma. Se trata generalmente de mujeres jóvenes activas sexualmente. El tratamiento empírico se efectuaría con Doxiciclina (100-200 mg cada 12 horas) durante 7-10 días. De tener pareja estable, sería conveniente someterla también a tratamiento. Si existen dudas sobre el diagnóstico, se debería de confirmar mediante ELISA en frotis vaginal y uretral [32-34]. Tras una cistitis simple, la reinfección por otro germen aparece típicamente después de un mes de concluido el episodio anterior. No es necesario, en principio, practicar urocultivo y sedimento salvo en pacientes complicados o con comorbilidades. Usaremos las tiras reactivas para su diagnóstico. Su manejo terapéutico es diferente según la frecuencia de las reinfecciones [34]: • Cuando las reinfecciones son infrecuentes (3-4 episodios anuales) el tratamiento es el mismo de las cistitis simples no complicadas: tratamiento empírico corto de 3 días o dosis única según cada caso. • Cuando las reinfecciones son frecuentes (más de 3-4 episodios por año), se debe de tratar el episodio actual como el de una cistitis simple y continuar con una dosis profiláctica de antibiótico durante 6-12 meses. En estos, casos antes de iniciar un tratamiento tan prolongado, es conveniente efectuar un urinocultivo y sedimento, a fin de seleccionar el antibiótico correcto. La dosis a administrar suele ser la tercera parte de la dosis total y a suministrar por la noche (por ejemplo, un comprimido de cotrimoxazol, de norfloxacino o de nitrofurantoína). En los episodios de cistitis simples (ITU no complicadas) en pacientes con complicaciones asociadas y en ausencia de criterios de afectación renal, se debe de hacer urocultivo y sedimento, iniciar tratamiento empírico y después continuar el tratamiento según el antibiograma durante 7-14 días. Es recomendable efectuar un urocultivo de control una vez concluido el tratamiento [33, 35]. Las ITU en el varón deben de considerarse complicadas por el riesgo de invasión hemática. En el hombre joven, debe de asumirse que se acompañan de prostatitis, y en este sentido debe de solicitarse siempre un cultivo y sedimento. Se recomienda utilizar cotrimoxazol o quinolonas como primera opción ya que ambas alcanzan altas concentraciones en el tejido prostático siempre que el patrón de resistencias locales lo permita. En caso contrario debemos seguir sus indicaciones. El tratamiento se debe de prolongar 4-6 semanas [33, 35]. Si la clínica de prostatitis aguda es evidente y se acompaña de fiebre elevada y afectación general, se debe comenzar con tratamiento endovenoso incluyendo un aminoglucósido (gentamicina 240 mg al día), una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona, 2 g al día) o una quinolona 95 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ (ciprofloxacino, 200 mg al día) entre los antibióticos a utilizar. Puede ser incluso necesaria la hospitalización [33, 35]. Una pequeña proporción de hombres tiene una cistitis simple similar a las de las mujeres. Los factores de riesgo en la mayoría de estos casos son el coito anal, fimosis no circuncidada y relaciones con mujer con una ITU. Una vez descartada la participación prostática mediante tacto rectal, se suele efectuar tratamiento empírico con cotrimoxazol o una quinolona como alternativa durante una semana como mínimo (Figura 3) [33, 35]. Figura 3. Tratamiento y profilaxis de las ITU no complicadas (Fuente: elaboración propia). Bacteriuria asintomática Se define como la presencia en dos ocasiones sucesivas de bacteriuria sin presencia de síntomas clínicos. Sus criterios han sido definidos con anterioridad (IDSA 2005). Se trata de una contaminación. Hallazgo común en mujeres sanas jóvenes premenopáusicas (1-5%), en ancianos (4-19%), diabéticos (1-27%), embarazadas (2-10%), hasta más del 50% en mayores institucionalizados y pacientes con lesión medular y el 100% de los pacientes con catéter permanente. El uso indiscriminado, y sin el adecuado control, de antibióticos en su tratamiento, ha contribuido a la creación de resistencias bacterianas, sin un claro beneficio a la hora de evitar la infección urinaria sintomática y sus posibles complicaciones. 96 Hoy día existe consenso sobre dónde y cuándo hacer screening y tratamiento de la bacteriuria asintomática. Se ha demostrado que la bacteriuria asintomática sólo debe de tratarse con antibióticos en alguna de las siguientes situaciones [36-38]: • Embarazo (30-40% desarrollarán una pielonefritis aguda sin tratamiento). • Previo a la realización de exploraciones urológicas. • Desarrollo de síntomas claros de infección en casos de bacteriuria conocida. Se tratarían en principio como una cistitis simple. En ocasiones la persistencia en el tiempo a pesar de los sucesivos tratamientos obliga a instaurar INFECCIONES URINARIAS. PIELONEFRITIS AGUDA Y CRÓNICA un tratamiento profiláctico de larga duración. Se recomienda [36-38] • Cotrimoxazol, la dosis habitual en toma nocturna (3-6 meses) • Nitrofurantoína 50-100 mg toma nocturna (3-6 meses) • Cefaclor 250 mg al día o cefixima 400 mg al día en las gestantes • Fosfomicina 3g cada 10 días (3-6 meses) o postcoital. • Mantener una diuresis diaria elevada y combatir activamente el estreñimiento. • Uso de arándanos rojos y probióticos orales. • En los pacientes con vida sexual activa se sugiere además no usar cremas espermicidas, ni utilizar diafragma y lavado de sus partes íntimas con agua templada y jabón con pH neutro. Infecciones urinarias recurrentes Entre un 10-20% de las pacientes de cualquier edad que han presentado previamente algún episodio de ITU, presentarán recurrencias de sus infecciones. Se considera recurrencia el presentar ≥ 2 infecciones en los últimos 6 meses o ≥ 3 infecciones en un año. Producen gran impacto social y cuantiosos gastos en medicamentos. La mayoría (>80%) de las veces se trata de una reinfección. La distribución de gérmenes es la misma que la de las ITU no hospitalarias [39]. Existe gran controversia sobre cómo tratar adecuadamente a estas pacientes. El tratamiento antibiótico repetitivo origina cepas multirresistentes cada vez más difíciles de tratar [39]. Hoy día se hace cada vez más énfasis en el tratamiento preventivo basado en las siguientes medidas: Zumo de arándanos rojos a tomar como bebida o como polvo concentrado en cápsulas o tabletas (Urell®). Su acción la ejerce principalmente a través de una pro-anticionidina que inhibe la adhesión del pili P (filamento presente en la cápsula del E. coli) a la mucosa urotelial. La dosis aconsejada es de 35 mg/día a tomar continuamente al menos un mes o por periodos de varios meses intercalados con descansos. Existen evidencias clínicas que muestran la disminución significativa de episodios de ITU. No existe todavía acuerdo sobre la dosis y el tiempo de duración del tratamiento [40]. Uso de vacunas antibacterianas. Es otra alternativa. Experiencias recientes se centran en dos tipos diferentes de vacuna [41, 42]. Vacuna vaginal (Solco Urovac®): Células completas que contienen al menos 10 cepas de gérmenes uropatógenos humanos (cepas de E. coli, Proteus mirabilis y morganii, Enterococcus faecalis y Klebsiella pneumoniae) que se utilizó en principio por vía parenteral y hoy día por vía vaginal mediante óvulos. Se usarían 6 dosis, las tres primeras semanalmente y las otras tres mensuales. Disminución de más de un 75% de los episodios, mayor porcentaje en las pacientes premenopáusicas [41, 42]. Vacuna oral (Uro-Vaxom®): Vacuna oral compuesta de extractos proteicos liofilizados (inmunoestimulantes) provenientes de 18 cepas de E. coli uropatógenos. Una cápsula diaria tres meses, seguido de una cápsula los diez primeros días de los siguientes tres meses sucesivos. Disminución de más del 85% de episodios de ITU [41, 42]. El uso de vacunas parenterales compuestas por FmH de tipo 1 presentes en los pili de E. coli en monos y ratones producen el bloqueo de la adhesión bacteriana a la mucosa urinaria. Han dado buenos resultados en monos y ratones. Estos estudios deberían llevar al desarrollo de una vacuna humana [43]. Profilaxis con probióticos (Lactobacillus) cuya función es restaurar los lactobacilos vaginales y urinarios, oponiéndose a la acción de los patógenos urinarios. Poseen un gran efecto inhibitorio sobre E. coli. Existen preparados de uso vaginal (1-2 óvulos semanales) y oral (cápsulas diarias) [44]. Instilaciones vesicales de ácido hialurónico o de condroitinsulfato, con la idea de reparar el urotelio y mejorar la defensa de la propia mucosa. Han sido utilizados en casos muy concretos de cistitis intersticial, cistitis por radiación o actínicas y vejiga hiperactiva. No hay evidencias para su uso sistemático [42]. Cuando las medidas generales y la profilaxis no antibiótica no han sido exitosas y los episodios se continúan con las lógicas molestias para las pacientes que en su inmensa mayoría y estadísticamente, se trata casi siempre de mujeres, y con clara relación con su actividad sexual [42]. Se pueden utilizar dos pautas [39, 42]: 97 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ • Dosis antibiótica postcoito: Nitrofurantoína 50 mg, Fosfomicina 2 g, Cotrimoxazol 1 comp. • Dosis baja diaria durante 3-6 meses. Se recomienda: Nitrofurantoína 50-100 mg al día. Fosfomicina sobre de 3 g cada 10 días. Cotrimoxazol (400/80) dosis única diaria. Se recomienda tomarlos por la noche. • En las embarazadas se recomiendan las cefalosporinas: cefalexina 250 mg, Cefaclor 250 mg, cefixima 400 mg. Dosis diarias preferentemente nocturnas. Pielonefritis/Cistitis enfisematosa Viene definida por la presencia de gas en el tejido y vías urinarias. La diabetes y las obstrucciones de la vía urinaria son los más importantes factores de riesgo. Klebsiella pneumoniae y E. coli son los más frecuentes. Drenaje del gas y pus si lo hubiera, tratamiento antibiótico por vía parenteral (como en la pielonefritis aguda complicada) y resolución de la obstrucción si fuese el caso. En ocasiones se impone la nefrectomía. Su pronóstico es grave [33, 35]. ITU por Candida. Cistitis. Pielonefritis Ha aumentado considerablemente su incidencia en los últimos años. Especialmente en los pacientes diabéticos, con anomalías anatómicas o funcionales de la vía urinaria, aquellos con sondaje prolongado, que han recibido tratamiento antibiótico prolongado, pacientes con neoplasias e inmunodeprimidos de todo tipo. Candida albicans es la más frecuente (> 70%) y Candida glabrata (10-15%). A veces se asocia a una infección bacteriana. Causa muy rara de pielonefritis enfisematosa [33, 35]. En estos casos se recomienda [33, 35]: • Retirada de catéteres, cese del uso de antibióticos de amplio espectro y reducción de la inmunosupresión. • La candiduria asintomática rara vez requiere tratamiento. En trasplantados renales e inmunodeprimidos valorar caso a caso. En aquellos que van a ser sometidos a una exploración urológica, se recomienda fluconazol (3-6 mg/ kg/día oral) o anfotericina B (0,3-0,6 mg/kg/ 98 • • • • día endovenoso) dos o tres días antes y después del procedimiento. Retirada de la sonda urinaria y, si fuese necesaria, implantación de una nueva sonda de tres vías para mantener un lavado continuo con anfotericina B durante al menos 10 días (0,3-0,6 mg/kg de peso y día). Tratamiento con fluconazol (3-6 mg/kg y día) durante al menos 10-14 días. Si no hay respuesta, se recomienda la asociación anfotericina B a dosis bajas y flucitosina (100 mg/kg y día, fraccionada en cuatro dosis) durante 2 semanas. Sus complicaciones principales son la formación de abscesos y bolos de hongo que pueden requerir solución quirúrgica. El uso solo de la anfotericina B no es recomendable ya que, si bien es muy eficaz, su efecto es transitorio. Tampoco el uso de las formulaciones lipídicas, que penetran mal en el tejido renal y no alcanzan concentraciones adecuadas en la orina. Pielonefritis aguda Cuadro de diagnóstico eminentemente clínico. La actitud debe de ser diferente si se trata de un caso con criterios de ITU no complicada y de aquellos pacientes con una ITU complicada. En ambas situaciones es obligada la práctica de sedimento, urocultivo y hemocultivo. La bacteriemia positiva añade gravedad al pronóstico y varía la actitud terapéutica [33, 35]. En el paciente con criterios de pielonefritis por ITU no complicada deberemos proceder [33, 35]: • Vigilancia en urgencias durante 6-12 horas. Iniciar tratamiento antibiótico. A veces la atención puede ser domiciliaria. • Tratamiento antibiótico empírico hasta conocer el antibiograma y ante un cuadro leve y con tolerancia oral, comenzar como primera opción con cefalosporinas de 3ª Generación (cefixima 400 mg al día durante 7-10 días, cefpodoxima 200 mg cada 12 horas durante 7-10 días, ceftibuteno 400 mg al día durante 7-10 días). Como segunda opción las quinolonas (levofloxacino, ciprofloxacino) un comprimido cada 12 horas (siempre de INFECCIONES URINARIAS. PIELONEFRITIS AGUDA Y CRÓNICA preferencia si se trata de un varón) o amoxicilina-clavulánico, un comprimido cada 6-8 horas. Analgésico-antinflamatorio si se precisa. De existir alergia o intolerancia recurrir al cotrimoxazol o un betalactámico, hasta saber el resultado del urocultivo. Es necesario consultar las tablas de resistencias locales y seguir sus recomendaciones. • Cuando no hay tolerancia oral o el cuadro es más severo, comenzar con un aminoglucósido (gentamicina 3-5 mg/kg/día en una dosis) o una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona 1-2 g/24 horas) por vía intramuscular o intravenosa. Mantenerlo hasta que haya tolerancia oral, continuando con el mismo o similar antibiótico u otro antibiótico según el antibiograma. Duración dos semanas. • Si el cuadro es leve, el enfermo puede ser dado de alta con tratamiento oral para ser controlado en la Consulta Externa en 3-5 días. • En casos más severos con afectación del estado general, fiebre muy elevada e intolerancia digestiva (vómitos, diarrea), se procederá a la hospitalización. • La duración del tratamiento nunca será inferior a las 2 semanas. Cultivo de control al terminar el tratamiento. • Si el hemocultivo fuese positivo, el tratamiento debería de prolongarse hasta las 4 semanas y usar la vía intramuscular o intravenosa no menos de una semana. Se debe de efectuar un cultivo de orina de control al concluir el tratamiento. • Si se tratase de un segundo o más episodio de un mismo paciente, será necesario proceder a un estudio ginecológico y de su vía urinarias. En paciente con pielonefritis por ITU complicada por la existencia de patología asociada o anomalías anatómicas o funcionales de la vía urinaria, se recomienda la hospitalización. Se solicitará urocultivo y hemocultivo [33, 35]. El tratamiento inicial a la espera del resultado de los cultivos debe incluir cefalosporina de tercera generación (cefotaxima 1g/12 horas, cubre al enterococo) más un aminoglucósido (gentamicina 3-5 mg/kg/día). En los casos más graves se puede recurrir a un betalactámico de amplio espectro (imipenem, piperacilina/tazobactam). La duración total del tratamiento no debe ser menor de 4 semanas. A partir de los 10-14 días y si la evolución es buena, apreciándose clara mejoría, se puede pasar a la vía oral con cefalosporina de 3ª generación u otro antibiótico según el antibiograma [33, 35]. En cualquier caso, si el hemocultivo fuese positivo, el tratamiento endovenoso se prolongaría no menos de 2 semanas, pudiendo prolongarse según cada caso y cada evolución y el tratamiento durará en total no menos de 4 semanas [33, 35]. Se trate de una pielonefritis complicada o no, si con el tratamiento no se aprecia mejoría dentro de las primeras 72 horas, o se produce un agravamiento de la situación clínica, se debe de valorar la posible existencia de un germen resistente, obstrucción de la vía urinaria, nefritis intersticial bacteriana aguda e incluso necrosis papilar. En estos casos se debe de revisar el tratamiento antibiótico y realizar urgentemente estudios radiológicos (ecografía, TAC, urografía) También se debe tener en cuenta la función renal del paciente para un cálculo correcto de las dosis de los antibióticos y analgésico-antinflamatorios a administrar (Figura 4) [33, 35]. Es importante resaltar que el modus operandi apenas ha variado a lo largo de los últimos tiempos. Si ha cambiado y cambiará, los medios utilizados para combatir estos procesos infecciosos origen de las diferentes situaciones clínicas. Es imprescindible conocer los boletines informativos sobre las cepas locales y sus resistencias, así como sus recomendaciones. Esta información es facilitada por los Servicios de Microbiología y Medicina Preventiva de cada Centro Sanitario donde se encuentran las recomendaciones particulares de los Programas de Optimización del uso de Antibióticos (PROA). 99 JULIO HERRERA PÉREZ DEL VILLAR Y JULIA T. HERRERA DIEZ Figura 4. Tratamiento pielonefritis no complicada (Fuente: elaboración propia) ANEXO ABREVIATURAS Ig: inmunoglobulina ITU: infección del tracto urinario NIBA: Nefritis Intersticial Bacteriana Aguda PROA: Programas de Optimización del uso de Antibióticos TAC: tomografía axial computarizada BIBLIOGRAFÍA 1. Bacheller, C.D. and J.M. Bernstein, Urinary tract infections. Med Clin North Am, 1997. 81(3): p. 719-30. 2. Gupta, K. and B. Trautner, In the clinic. Urinary tract infection. Ann Intern Med, 2012. 156(5): p. ITC3-1-ITC3-15; quiz ITC3-16. 3. Recommended terminology of urinary-tract infection. A report by the members of the Medical Research Council Bacteriuria Committee. Br Med J, 1979. 2(6192): p. 717-9. 100 4. Foxman, B., Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Dis Mon, 2003. 49(2): p. 53-70. 5. Hilt, E.E., et al., Urine is not sterile: use of enhanced urine culture techniques to detect resident bacterial flora in the adult female bladder. 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Recientemente, la clasificación actualizada por Tervaert C et al 2010, añadió la afectación túbulo-intersticial y/o vascular como formas de lesión renal en el contexto de la DM, por lo que hoy día parece más apropiado hablar genéricamente de «Enfermedad Renal Diabética (ERD)» y reservar el concepto de ND cuando hay documentación histológica de afectación preferentemente glomerular [1]. La ND es en la actualidad la primera causa de insuficiencia renal terminal con requerimiento de tratamiento renal sustitutivo [1]. 2. EPIDEMIOLOGÍA La Diabetes Mellitus (DM) constituye uno de los problemas actuales de salud mundial, debido al envejecimiento de la población con predisposición genética a padecer la enfermedad, los cambios en el estilo de vida, así como a la obesidad, el tabaquismo y la dieta hipocalórica, entre otros factores [2]. La Diabetes mellitus está incrementando su incidencia y prevalencia de forma creciente en los últimos años. Wild et al hicieron una estimación respecto al número global los de pacientes diabéticos en el mundo, calcularon que pueden llegar a 366 millones de personas en el año 2025, sobre todo a expensas de la DM tipo 2 [2]. En España, estudios recientes han estimado que la prevalencia de la población con DM tipo 1 (DM1) puede calcularse en alrededor del 0,3% de la población total, pero en la DM2 es mucho más alta, próxima a dos millones de personas. Las repercusiones de la DM sobre la salud de la población se basan en una alta prevalencia, que implica un coste socioeconómico muy elevado, por la aparición a lo largo del tiempo de numerosas complicaciones micro y macrovasculares conforme avanza la historia natural de la enfermedad. Todo ello implicará un incremento de la comorbilidad, especialmente cardiovascular (CV), que desembocará en tasas de mortalidad muy elevadas [3]. Entre el 25-40% de los pacientes diabéticos presentarán algún grado de nefropatía a lo largo de su evolución, prevalencia que dependerá de numerosos factores implicados en su patogenia 103 KAREN RIVERO GARCÍA (genéticos, grado de control de la glucemia, manejo adecuado o no de la presión arterial, dislipemia, tabaquismo, aparición de microalbuminuria o proteinuria), lo que marcará la evolución hacia la nefropatía establecida [3]. La nefropatía diabética en la actualidad es la primera causa de insuficiencia renal crónica terminal con necesidad de tratamiento renal sustitutivo (TRS), según los datos del registro de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) y Organización nacional de trasplante (ONT) en el 2012 han puesto en evidencia que la DM fue la causa de que el 24.9% de los pacientes iniciaran TRS. Se ha observado en los últimos años que la DM como causa de ERC-5 se ha estabilizado, probablemente debido a un mejor diagnóstico de la propia DM y a una mejor aplicación de las medidas preventivas y de las recomendaciones de guías de práctica clínica y documentos de consenso existentes. Esa tendencia a la estabilización se recoge en los dos últimos informes anuales del Registro S.E.N.-ONT correspondientes a los años 2017 y 2018, en los que el porcentaje de pacientes con DM y ERC-5 que iniciaron TSR fue del 23,9% y del 24,67 % respectivamente [4]. 3. ETIOPATOGENIA La presencia de hiperglucemia crónica es el hecho determinante en la etiopatogenia y la fisiopatología de la nefropatía diabética (ND). Otros mecanismos patogénicos que participan en el desarrollo de la enfermedad renal diabética son los factores metabólicos, hemodinámicos, profibróticos, inflamatorios, factores genéticos, conducen al desarrollo de la lesión renal, con cambios funcionales y estructurales que estimula los procesos de proliferación e hipertrofia celulares, hasta el establecimiento definitivo de las alteraciones renales que caracterizan los estadios avanzados de la ND [5]. 104 La hiperglucemia es el principal determinante de las complicaciones microvasculares de la diabetes, aumentará la producción de sorbitol, stress oxidativo, con formación final de los productos avanzados de la glucosilación (AGEs) que inducirán diversas alteraciones metabólicas que contribuyen a la activación de citoquinas y de factores de crecimiento, (Tabla 1) que participan de forma activa en los mecanismos lesivos a nivel renal (hiperfiltración, hipertrofia glomerular, proliferación mesangial) [5]. 3.1. Vía enzimática del sorbitol La vía enzimática del sorbitol o de los polioles (Tabla 1), tiene como primera enzima a la aldosa-reductasa (AR), está presente en diferentes órganos, como el ojo, el riñón y los nervios periféricos, que es responsable de la reducción de la glucosa en sorbitol. Esta vía, que se encuentra usualmente inactiva. En presencia de hiperglucemia y al aumentar los niveles de glucosa intracelular, se activa con la producción creciente de sorbitol, de modo que se inicia su propio proceso metabólico que interfiere con la vía glucolítica normal. La activación de la AR produce daño celular per se, además incrementa el daño producido por otros mecanismos, como la activación de la proteína quinasa C (PKC) y la glucosilación proteica [6]. El sorbitol, que difunde difícilmente a través de las membranas celulares, produce un aumento del estrés osmótico intracelular, con el potencial daño tisular por edema celular. Además, se ha sugerido que la oxidación del sorbitol conduce un aumento en la formación de metilglioxal, un precursor de los productos avanzados de la glucosilación (AGE) que activa la PKC, también conduce un aumento de los niveles de NADH (nicotinamida adenin dinucleótido reducido), que favorece la síntesis de diacilglicerol (DAG), lo que ocurre en el daño renal y retiniano, pero no en el neuronal [6]. NEFROPATÍA DIABÉTICA Vía del sorbitol o de los polioles Proteína quinasa C Productos avanzados de la glicosilación Estrés oxidativo Factores de crecimiento (FC) Sistema renina-angiotensina- aldosterona Inflamación Otros Aldosa reductasa, sorbitol deshidrogenasa, fructosa, diacilglicerol. Proteína quinasa C-β2, fibronectina, colágeno IV, TGF-β, fosfolipasa A2. Glioxal, metilglioxal, 3-dexosiglucosona, hidroximidazolona, pentosidina. Peróxido de hidrógeno, NADPH oxidasa, anión superóxido, superóxido dismutasa. Factor de crecimiento transformante- β, FC del endotelio vascular, FC del tejido conectivo. Angiotensina II, receptores AT1, aldosterona. Monocitos, macrófagos, factores quimiotácticos, moléculas de adhesión, citocinas: IL-1, IL-6, IL18, factor de necrosis tumoral α. Factores genéticos Tabla 1. Vías metabólicas y enzimáticas de relevancia en la fisiopatología de la nefropatía diabética (Fuente: adaptado de [5]) 3.2. Proteína quinasa C La PKC es una enzima que fosforila diversas proteínas responsables de la transducción de señales intracelulares y participa en la regulación de diversas funciones vasculares, como la contractilidad, la proliferación celular y la permeabilidad vascular. En el contexto de la ND, la isoforma PKC-β2 es la de mayor interés, dado que en el medio hiperglucémico aumenta su actividad en las células endoteliales, proceso mediado por el aumento en la síntesis de DAG. La PKC-β2 también activa la fosfolipasa A2 y aumenta la producción de prostaglandina PGE2 y de tromboxano-A2, factores que alteran la permeabilidad endotelial y la respuesta a la angiotensina II (AII) en el musculo liso vascular, fenómenos trascendentes en la génesis del daño renal en la diabetes mellitus (DM) [7]. 3.3. Productos avanzados de la glucosilación (AGE) Están aumentados en los pacientes diabéticos, especialmente en aquellos con insuficiencia renal. La AGE es el proceso no enzimático por el cual se produce la unión de azúcares reductores como la glucosa con diversas moléculas como proteínas. La formación de estos productos aumenta en una proporción mayor a la esperable en función de los niveles de glucemia, lo que sugiere que incluso elevaciones moderadas resultarían en la acumulación sustancial de AGE. Las proteínas modificadas por los AGE pueden encontrarse en diferentes niveles, como el plasma, el compartimento intracelular y en la matriz extracelular; especialmente en la pared arterial, el mesangio, las membranas basales glomerulares, los capilares sanguíneos, la vasculatura retiniana, el cristalino y las fibras nerviosas [8]. La afectación derivada de los AGE se produce por la alteración de la estructura y la función de las proteínas a las que se unen los azucares, pero también se debe a la unión a receptores específicos que se expresan en diferentes localizaciones, como en podocitos, células endoteliales y musculares lisas, células mesangiales y células epiteliales tubulares. La unión a estos receptores conduce a la generación de especies reactivas de oxígeno, la activación de factores de transcripción como el factor nuclear kappa B (NFkB), la liberación de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF‑α) o la interleucina (IL)-1 y 6, la expresión de moléculas de adhesión y factores de crecimiento, como el TGF-β o el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), y la proliferación de diversas células, como macrófagos, células endoteliales y células del musculo liso arterial [8]. 3.4. Estrés oxidativo La situación en la que existe un exceso de moléculas altamente reactivas con capacidad 105 KAREN RIVERO GARCÍA oxidante se denomina estrés oxidativo. La hiperglucemia es una situación inductora de estrés oxidativo a través de diferentes mecanismos, como las alteraciones del metabolismo mitocondrial o la estimulación de la vía de la NADPH oxidasa. Por otra parte, la elevada actividad metabólica del riñón determina la generación de una importante cantidad de estas moléculas, entre las que destacan las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el peróxido de hidrógeno y el anión superóxido. Esta situación se ha relacionado con fenómenos de peroxidación lipídica, daño de ácidos nucleicos, inducción de factores de transcripción, estimulación de la hipertrofia y proliferación celular, e inducción de apoptosis [9]. En la ND se ha demostrado una relación directa entre la gravedad de la lesión renal y el grado de estrés oxidativo. Así, el daño oxidativo del ADN en pacientes con ND establecida es mayor que el observado en pacientes con microalbuminuria, mientras que los niveles de peroxidación lipídica son mayores en aquellos individuos con un incremento en la excreción urinaria de albumina (EUA) respecto a los normoalbuminúricos. Finalmente, en pacientes con ND se ha evidenciado una reducción de la actividad enzimática de superóxido dismutasa, uno de los principales sistemas de defensa antioxidante [9]. 3.5. Factores de crecimiento Factor de crecimiento transformante-β (TGF- β) Es uno de los factores biológicos con mayor capacidad de generación de fibrosis. El papel patogénico de este factor en la ND se fundamenta en la inducción y el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias a su efecto regulador sobre la proliferación celular, así como sobre la síntesis y la degradación de la matriz extracelular. En situación de hiperglucemia mantenida, la hiperinsulinemia y la activación de diferentes vías metabólicas son potenciales inductores de la sobreexpresión de TGF-β, que inicia los fenómenos moleculares que conducirán a la fibrosis intersticial y la esclerosis glomerular [10]. Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): Es un potente mediador angiogénico, cuya función principal es la de mantener la integridad 106 y la viabilidad del endotelio. Los cambios en la tensión de oxígeno, a través de la inducción del factor inducido por hipoxia, son el mecanismo esencial en la regulación transcripcional del VEGF [11]. En el contexto de la DM, diversos elementos, como los AGE, el factor de crecimiento similar a la insulina, el TGF-β, la IL-1 y la IL-6, representan un estímulo para la producción de VEGF. Estudios en biopsias renales de pacientes con ND han demostrado que en las aéreas de glomeruloesclerosis existe una disminución de las células que expresan VEGF. Sin embargo, el daño en las células del epitelio visceral va a producir un aumento de la expresión de VEGF local, con el consiguiente aumento de la permeabilidad vascular y una alteración del funcionamiento de la célula endotelial [11]. Factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) Participa en la regulación de procesos de adhesión, migración, mitogénesis, diferenciación y supervivencia celular. Este factor actúa como mediador de muchos de los efectos del TGF-β, como por ejemplo la inducción de la síntesis de matriz extracelular [11]. El CTGF favorece el daño glomerular a través de un aumento en la producción de proteínas de la matriz extracelular y de la inducción de cambios en la estructura del citoesqueleto. La atenuación de la expresión del CTGF se asocia en modelos animales a una reducción de la expansión de la matriz mesangial y de la glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial [11]. 3.6. Sistema renina-angiotensina El sistema renina-angiotensina es, posiblemente, el sistema biológico más importante en la patogenia y la fisiopatología de la ND. La angiotensina II (AII) es el principal efector de este sistema, actuando en receptores T1 y a través de la aldosterona. Su acción produce un efecto vasoconstrictor predominante sobre las arteriolas eferentes glomerulares, así como un aumento de la presión intraglomerular y de la presión de filtración. Además de estas acciones hemodinámicas, la AII posee efectos no hemodinámicos, y favorece el crecimiento y la proliferación celular, la inflamación y la fibrosis [12]. NEFROPATÍA DIABÉTICA Las acciones de la AII se producen a través de la unión a sus receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La activación del receptor AT1 es la que media los efectos deletéreos, como son la vasoconstricción y la hipertrofia vascular y cardíaca, junto a fenómenos inflamatorios, proliferativos y profibróticas. Finalmente, la AII estimula la producción de aldosterona, la cual contribuye a los efectos sobre el riñón en el paciente diabético [12]. aumentados, lo que se relaciona con la hipertrofia renal y la hiperfiltración, alteraciones iniciales en el desarrollo de la ND. Asimismo, los niveles de expresión y la excreción urinaria de TNF- α se asocian con la albuminuria. Finalmente, el TNFα se relaciona de forma directa e independiente con marcadores de daño glomerular y túbulo-intersticial [13]. 3.7. Inflamación El riesgo de desarrollar ND está parcialmente determinado por la carga genética y factores ambientales, constituyen como responsable en el determinismo, presentación y progresión de esta complicación renal. Diversos estudios de asociación genética y de detección de mutaciones en DM tipo 1 y 2 han demostrado determinados polimorfismos de los genes en el cromosoma 18q, del gen de la adiponectina en el 3q y del gen de la motilidad celular del cromosoma 7p se asocian a una elevada susceptibilidad para el desarrollo de ND [14]. En los últimos años se ha demostrado la relación entre inflamación y ND, siendo diversos los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la patogenia de la ND. Se ha descrito la relación independiente entre la proteína C reactiva (PCR) y la albuminuria en los pacientes diabéticos. Dentro de las moléculas que participan en este escenario, destacan las citocinas inflamatorias como elementos determinantes del daño renal en la ND [13]. Modelos experimentales de ND han demostrado un aumento en la expresión renal de IL-1 que se ha asociado con un incremento en la síntesis de factores quimiotácticos y moléculas de adhesión en las células endoteliales y mesangiales, así como alteraciones hemodinámicas intraglomerulares, disregulación en la síntesis de ácido hialurónico en las células epiteliales tubulares y aumento de la permeabilidad endotelial. La expresión renal de IL-6 se relaciona de forma directa con la hipertrofia renal y con la gravedad del daño glomerular y de las alteraciones estructurales en la ND. Respecto a la IL-18, se ha relacionado con el incremento de albuminuria y con los cambios en este parámetro durante la evolución de la nefropatía, lo que sugiere que los niveles elevados de esta citocina pueden ser un predictor de disfunción renal temprana en pacientes diabéticos normoalbuminúricos. Finalmente, el TNF- α tiene actividades biológicas potencialmente implicadas en el daño renal del paciente diabético como citotoxicidad directa sobre las células renales, inducción de apoptosis, alteración en la hemodinámica intrarrenal, aumento de la permeabilidad endotelial o inducción de estrés oxidativo. En modelos experimentales de DM, los niveles renales de TNF- α se encuentran 2.8. Factores Genéticos 4. FISIOPATOLOGÍA DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA Los factores patogénicos ya comentados actúan sobre el riñón, iniciando una serie de cambios y adaptaciones que se traducirán inicialmente en la aparición de microalbuminuria, que, de persistir en el tiempo, progresará a proteinuria y posteriormente al deterioro progresivo de la función renal. La evolución de la ND deriva principalmente el tiempo de inicio de la enfermedad, el diagnóstico de la DM tipo 1 se conoce con exactitud el momento del inicio de la enfermedad, ha permitido caracterizar la historia natural de la ND [14]. Sin embargo, en la DM tipo 2 el curso de la afectación renal puede presentar diferencias significativas en las fases previas a la ND establecida, dada la heterogeneidad de esta forma de DM, así como la dificultad en muchos casos de determinar el inicio de la enfermedad [15]. La incidencia máxima de esta complicación se observa a partir de los 10-14 años del diagnóstico de la DM, mientras que es muy infrecuente el inicio de nefropatía después de 30 años de evolución de la enfermedad. De forma global, 107 KAREN RIVERO GARCÍA aproximadamente un 40-50% de los pacientes con DM tipo 1 desarrollará nefropatía entre 1530 años desde el inicio de la dolencia, y pueden alcanzar una situación de enfermedad renal crónica terminal después de 8-10 años de la aparición de la proteinuria. Por su parte, en la DM tipo 2, casi la mitad de los casos presentara microalbuminuria ya en el momento del diagnóstico. Finalmente, es importante resaltar que la evolución de la ND se ve afectada por diversos factores que influyen en el desarrollo y progresión de esta complicación, como son los factores raciales y genéticos, el control metabólico y de la presión arterial, el tabaquismo o los cuidados básicos iniciales que haya recibido el paciente [15]. Debe tenerse en cuenta que en la historia evolutiva de la nefropatía diabética existe un punto de irreversibilidad marcado por el paso de microalbuminuria a proteinuria detectable, en el que las medidas terapéuticas no permiten controlar la progresión de la enfermedad, sino únicamente la velocidad de evolución a la insuficiencia renal. De ahí los esfuerzos en la detección precoz de la microalbuminuria sobre la que sí se puede actuar de forma efectiva [15]. El curso evolutivo de la ND puede dividirse en cinco estadios (Tabla 2) Estadio 1: HIPERTROFIA RENAL E HIPERFILTRACIÓN • Aumento de tamaño renal. • Incremento del filtrado glomerular. Estadio 2: LESIÓN RENAL SIN ALTERACIONES FUNCIONALES. • Engrosamiento de las membranas basales y aumento del volumen mesangial. • Patrones histológicos diversos de la glomerulopatía diabética. • Microalbuminuria intermitente. Estadio 3: NEFROAPATÍA DIABÉTICA INCIPIENTE • Microalbuminuria persistente. • Inicio del aumento de la tensión arterial. • No existe reducción del filtrado glomerular por debajo de la normalidad. Estadio 4: NEFROPATÍA DIABÉTICA ESTABLECIDA • • • • Presencia de proteinuria o macroalbuminuria. Comienza descenso del filtrado glomerular. Hipertensión arterial en la mayoría de los casos. Lesiones histológicas características: Glomeruloesclerosis diabética, Fibrosis intersticial, atrofia tubular y hialinosis arteriolar. Estadio 5: INSUFICIENCIA RENAL • Pérdida progresiva del filtrado glomerular. • Hipertensión arterial y retinopatía diabética presentes de forma casi constante. • Aparición de sintomatología urémica y complicaciones asociadas. Tabla 2: Fases evolutivas de la nefropatía diabética (Fuente: adaptado de [15-17]). 4.1. Estadio 1: Hipertrofia renal - hiperperfiltración Un porcentaje significativo de los pacientes presentan, tras un corto periodo evolutivo, y en algunos casos desde el momento del diagnóstico, un aumento del tamaño renal y del filtrado glomerular, este último factor se ha demostrado 108 como un predictor independiente del desarrollo futuro de micro- y macroalbuminuria [16]. La hiperfiltración se debe a una vasodilatación preferente de la arteriola aferente renal, aumentando el flujo sanguíneo renal, lo que facilita que una mayor presión arterial sistémica repercuta sobre el capilar glomerular, produciendo hipertensión glomerular. Esta hipertensión dentro del NEFROPATÍA DIABÉTICA glomérulo es, en parte, responsable de la hiperfiltración, junto a alteraciones en la permeabilidad glomerular, favoreciendo la proteinuria y la cascada de citocina y mediadores de la inflamación, que finalmente producen fibrosis renal [17]. El desencadenante inicial de este fallo de la autorregulación de la hemodinámica intrarrenal está relacionado con la hiperglucemia, ya que el buen control metabólico permite normalizar el filtrado glomerular en pocas semanas. El acúmulo de sorbitol y de productos finales de la glucosilación avanzada también contribuye a la hiperfiltración. Otros factores que podrían participar son el déficit de insulina, el aumento de IGF-1, el incremento de la actividad de la renina plasmática, el aumento del óxido nítrico intrarrenal y de las prostaglandinas vasodilatadoras. Por tanto, parece que hay distintos mecanismos metabólicos y hormonales, locales y sistémicos, que se interrelacionan y actúan conjuntamente para inducir el estado de hiperfiltración glomerular detectado en los diabéticos [17]. 4.2. Estadio 2. Lesión renal sin evidencia clínica de enfermedad En esta fase se observa desde el punto de vista histológico un aumento del grosor de la membrana basal glomerular y un incremento del volumen mesangial. Se ha señalado la presencia de diversos patrones histológicos en casos de DM tipo 2, incluidos la ausencia de lesiones, lesiones mínimas CATEGORÍA Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria (proteinuria) tanto a nivel glomerular como túbulo-intersticial, ligera esclerosis mesangial y arteriopatía hialina, o las lesiones típicas de glomerulopatía diabética. Clínicamente, la excreción urinaria de albúmina es normal, aunque puede haber microalbuminuria intermitente en respuesta al ejercicio o en fases de mal control glucémico, alteración que se normaliza con un control metabólico adecuado [17]. 4.3. Estadio 3. Nefropatía diabética incipiente El hecho más característico de esta etapa es la aparición de microalbuminuria (Tabla 3), siendo el primer signo clínico de la nefropatía diabética. En este estadio se constatan en la mayoría de los pacientes cambios histológicos específicos, hipertrofia renal e hiperfiltración, aunque es posible observar una reducción del filtrado glomerular a valores normales. Esta etapa se desarrolla generalmente después de 5-10 años de evolución de la DM tipo 1, mientras que en la DM tipo 2 la microalbuminuria puede estar presente desde el diagnóstico de la enfermedad. La tasa anual de aparición de microalbuminuria es de un 2-3% aproximadamente, con una incidencia acumulativa de un 50% en la evolución de la enfermedad. Desde un punto de vista clínico, suele iniciarse la elevación de la tensión arterial, que en los casos de DM tipo 2 suele ser una situación establecida, sin observarse reducción del filtrado glomerular por debajo de los límites normales [15]. Cociente albúmina/ creatinina (μg/mL o mg/g) <30 30-300 Orina de 24 horas (mg) Concentración muestra aislada (mg/L) <30 30-300 <20 20-200 >300 >300 >200 Tabla 3: Definición y rango de la excreción urinaria de albúmina (Fuente: adaptado de [18]). La microalbuminuria, además de ser el signo clínico más precoz de la nefropatía diabética, representa un factor independiente de la morbilidad cardiovascular y de mortalidad global en la diabetes mellitus. Su presencia se relaciona con el control metabólico estimado por la hemoglobina glicosilada y con la hipertensión arterial [18]. 4.4. Estadio 4. Nefropatía diabética establecida Esta etapa define la nefropatía diabética propiamente dicha, que viene determinada por la presencia de proteinuria (excreción urinaria de proteínas superior a 500 mg/24 horas) o 109 KAREN RIVERO GARCÍA macroalbuminuria (excreción urinaria de albúmina superior a 300 mg/día o cociente albumina/creatinina urinaria mayor de 300 mg/g), que en ocasiones puede ser de rango nefrótico. Se estima que entre un tercio y la mitad de los pacientes con microalbuminuria progresarán a una situación de nefropatía establecida: Aproximadamente un 20% en el caso de DM tipo 2 y un 80% en el caso de la DM tipo 1. Desde un punto de vista clínico, se constata hipertensión arterial en las tres cuartas partes de los casos y existe retinopatía en grado variable. En este estadio comienza el descenso del filtrado glomerular, cuya pérdida se estima en aproximadamente 12 ml/min/año en la evolución espontánea de esta complicación [18]. 4.5. Estadio 5. Insuficiencia renal terminal Entre 15 y 30 años después del diagnóstico de la diabetes mellitus, y tras un tiempo variable caracterizado por la presencia de proteinuria persistente, la evolución de la enfermedad alcanza la situación de insuficiencia renal establecida. En este estadio se constata la presencia de retinopatía e hipertensión arterial de manera prácticamente universal y la afectación cardiovascular es muy frecuente. La reducción progresiva del filtrado glomerular determinará la aparición de sintomatología urémica y el desarrollo de complicaciones asociadas, así como la necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo [18]. 5. ANATOMÍA PATOLÓGICA Los cambios estructurales de la nefropatía diabética son idénticos en diabéticos tipo 1 y 2. Se describen de forma clásica cuatro tipos de lesiones glomerulares [19]. 5.1. Glomeruloesclerosis nodular Es la lesión histológica más característica, descrita por Kimmesltiel y Wilson. Se caracteriza por la presencia de nódulos irregulares de un material amorfo, hialino, acelular, con estructura homogénea en la tinción con hematoxilina y eosina y que adoptan una estructura laminar con la tinción de PAS. Se localizan en las zonas centrales mesangiales de los lóbulos glomerulares, pueden observarse aislados o agrupados en un mismo glomérulo, confluyendo hasta llegar a producir la oclusión de los capilares. Suele afectar al glomérulo de forma segmentaria (Figura 1) [19]. Figura 1. Histopatología nefropatía diabética (microscopía óptica) A) Expansión mesangial con notable formación de Nódulos de Kimmelstiel-Wilson (tinción hematoxilina-eosina). B) Varios nódulos de Kimmelstiel-Wilson, suelen tener un aspecto laminado (tinción plata-metenamina) (Fuente: Foto tomada por la Dra. Patricia Antúnez Plaza, Patóloga del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 110 NEFROPATÍA DIABÉTICA 5.2. Glomeruloesclerosis difusa Acompaña generalmente a la forma nodular y es la lesión más frecuente. Se caracteriza por el depósito intercapilar y mesangial de material hialino en la mayoría de los glomérulos y afecta al glomérulo como un todo, a diferencia de la forma nodular, donde la afectación es segmentaria [19]. 5.3. Gota capsular Lesión muy sugerente de nefropatía diabética que corresponde al depósito homogéneo y localizado de material hialino eosinófilo en la vertiente parietal de la capsula de Bowman, entre la membrana basal y la célula epitelial [19]. 5.4. Fibrin-cap (gorro de fibrina) Lesión resultante de la extravasación de componentes plasmáticos que se acumulan en segmentos periféricos del penacho capilar. Además del daño glomerular, también existe afectación tubulointersticial y vascular. Las lesiones túbulo-intersticiales se caracterizan por fibrosis intersticial y atrofia tubular, con un engrosamiento desproporcionado de las membranas basales tubulares respecto a otras causas de atrofia tubular. El cambio vascular más característico es la hialinosis arteriolar, que afecta tanto a la arteriola aferente como a la eferente. La afectación de esta última es virtualmente patognomónica de ND. Respecto a la inmunofluorescencia, la presencia de los depósitos lineales de IgG y albumina en las paredes de los capilares glomerulares, así como en las membranas basales de túbulos y capsula de Bowman, representan los cambios más característicos [20]. 6. FACTORES DE PROGRESIÓN EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA Actualmente la nefropatía diabética (ND) es la causa más frecuente de insuficiencia renal crónica terminal y de la entrada en programas de tratamiento renal sustitutivo. La ND es una complicación que evoluciona de forma crónica y progresiva a lo largo de años, que se caracterizan por la presencia de alteraciones funcionales en las etapas más tempranas, hasta la insuficiencia renal terminal [20]. Sobre la historia natural de esta enfermedad pueden actuar diversos factores, que podrán modificar dicha evolución a un mayor o menor daño renal con evolución hacia la insuficiencia renal terminal dependiendo de su presencia o no, así como del grado de control de estos. Se han identificado diversos factores asociados a un incremento del daño renal y de la progresión de la nefropatía. El conocimiento de estos factores es esencial para retrasar el inicio y frenar la progresión de la nefropatía [20]. 6.1. Hiperglucemia La hiperglucemia es un factor importante en el desarrollo y la progresión del daño renal en el paciente diabético, de forma que el adecuado control glucémico es un objetivo primordial como prevención y tratamiento en la ND. La eficacia de un estricto control glucémico puede reflejarse en una remisión parcial de la hiperfiltración e hipertrofia glomerular iniciales, y puede traducirse en un retraso en la aparición de albuminuria [21]. Muchos estudios demostraron que un control metabólico intensivo reduce significativamente el riesgo de desarrollo de albuminuria, comparado con pacientes con control metabólico convencional [21]. Además del beneficio en la prevención primaria de la ND, también se han demostrado beneficios en el contexto de estadios más avanzados de esta complicación. En un metaanálisis en pacientes con DM tipo 1 con normo o microalbuminuria, la reducción en el riesgo de presentar un incremento en la tasa de excreción urinaria de albumina (EUA) fue del 66% en el grupo de control glucémico intensivo, en comparación con el grupo que recibió tratamiento convencional. Por el contrario, se ha postulado que el estricto control metabólico no frenaría la progresión del daño renal una vez que ha aparecido proteinuria. Sin embargo, en pacientes con trasplante de páncreas y una situación de euglucemia mantenida, se ha evidenciado una mejoría de las lesiones renales a los 10 años de seguimiento, con disminución del grosor de la membrana basal glomerular, del volumen mesangial y reducción de las lesiones 111 KAREN RIVERO GARCÍA nodulares, que pueden llegar a desaparecer. De esta forma, el control glucémico es un factor clave en la progresión de la ND [22]. 6.2. Hipertensión arterial La hipertensión arterial, así como las anomalías en el ritmo circadiano (pérdida del ritmo nictameral de la presión arterial) son factores predictivos importantes en la aparición de microalbuminuria en los diabético. Por lo que constituye la hipertensión arterial (HTA) un factor de progresión de la nefropatía. En pacientes con DM tipo 1, la prevalencia de HTA es aproximadamente de tres a cuatro veces mayor que en la población general, y este exceso de prevalencia se debe a la presencia de HTA en pacientes con ND incipiente o establecida. En los pacientes con DM tipo 2, la prevalencia de HTA es superior al 90% cuando existe microalbuminuria o macroalbuminuria [23]. El estricto control de la presión arterial (PA) es uno de los factores más importantes en la prevención del desarrollo y progresión de la ND. La elevación de la PA en los pacientes diabéticos precede o es concomitante a la aparición de albuminuria. Pacientes con DM tipo 1 que presentaban un incremento de la albuminuria resultaron ser prehipertensos en el momento basal, mientras que estudios a largo plazo de pacientes diabéticos inicialmente normotensos sin enfermedad renal demostraron una reducción del filtrado glomerular (FG) dependiente de los niveles de PA, aun con una PA dentro del rango de referencia. Así, pacientes con una PA menor de 130/80 mmHg raramente desarrollaban albuminuria, mientras que casi un tercio de aquellos con una PA entre 130/80 y 140/90 mmHg desarrollaron albuminuria o proteinuria durante los siguientes 12-15 años de seguimiento. Finalmente, el aumento de la PA sistólica durante el periodo nocturno se ha demostrado como un elemento predictor del desarrollo de albuminuria [23]. El adecuado control de la PA tiene indudables beneficios en relación con la protección renal. Esta aceptado que la consecución de este objetivo puede reducir la tasa de pérdida de FG desde unos 10-12 ml/min/ano a menos de 5 ml/min/ año. Esta relación beneficiosa se ha demostrado 112 ampliamente en estudios clínicos, como el Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), donde controles estrictos de PA (PA media < 92 mmHg, equivalente a 125/75 mmHg) determinaban una mejor evolución de la función renal convencional [23]. 6.3. Proteinuria La gravedad de la proteinuria es un marcador pronóstico de gran importancia en la nefropatía diabética. Hoy en día conocemos que el incremento en la excreción renal de proteínas es un factor relevante como inductor de daño renal y de progresión de la enfermedad. El incremento de la carga filtrada de proteínas determina que estas moléculas sean activamente reabsorbidas por las células del túbulo proximal, con su acumulación en los lisosomas y la rotura final de estas estructuras, con el desarrollo de una respuesta inflamatoria en la zona túbulo-intersticial. Además, la presencia de proteínas en la luz tubular estimula la síntesis en las células epiteliales de citocinas y factores de crecimiento, quimiocinas y factores de transcripción, que provocan la infiltración del intersticio renal por células inflamatorias, la puesta en marcha de una reacción inflamatoria y, finalmente, el desarrollo de fibrosis. Con una amplia evidencia basada en estudios experimentales, el papel de la proteinuria como elemento patogénico de daño renal queda claramente constatado al analizar los numerosos estudios clínicos que demuestran que la reducción de la excreción urinaria de proteínas se asocia de forma consistente con un efecto beneficioso sobre la progresión de la ND. En diabéticos, la proteinuria no es solo un excelente marcador de la gravedad de la nefropatía, sino que también se ha revelado como el más potente predictor factor de progresión renal, así como de mortalidad y riesgo cardiovascular [24]. Es tan importante su peso pronóstico en la progresión de la enfermedad renal que se ha propuesto que la presencia de proteinuria se tenga en cuenta para la estratificación del riesgo renal. Además, la modificación de la proteinuria tras el tratamiento es un factor predictor de progresión renal y de morbimortalidad. Por todo ello, la reducción de la proteinuria al mínimo es uno de los objetivos del tratamiento en la ND [24]. NEFROPATÍA DIABÉTICA 6.4. Dislipemia Diversos estudios han mostrado que la dislipemia es un factor de riesgo para el desarrollo y progresión de daño renal. La hiperlipidemia se considera hoy en día un determinante independiente del desarrollo y progresión del daño renal en la diabetes mellitus. Los mecanismos a través de los cuales se ha vinculado la hiperlipidemia con la progresión de la enfermedad renal crónica son diversos, e incluyen proliferación de células mesangiales, aumento de la expresión de quimiocinas (como la proteína quimiotáctica de monocitos-1) o fibronectina, inducción de apoptosis, retracción de podocitos e inducción de estrés oxidativo. El tratamiento con estatinas no solo disminuye los niveles de lípidos, sino que también puede ser beneficioso y mejorar el daño renal por sus efectos pleiotrópicos (efecto antioxidante, vasodilatador, inhibidor de la proliferación mesangial y factores de crecimiento), así como mejorar el daño en podocitos y la disfunción endotelial [25]. Desafortunadamente no existen ensayos clínicos específicamente diseñados para ese objetivo en pacientes diabéticos. 6.5. Obesidad La obesidad es una condición íntimamente ligada a la diabetes mellitus caracterizados por una situación de resistencia a la insulina. En relación con las alteraciones renales ligadas a la obesidad, se sabe que esta situación se relaciona de forma habitual con una situación de hiperfiltración glomerular, lo que conlleva el desarrollo de proteinuria y lesiones de glomeruloesclerosis. Además de ello, existen diversas situaciones presentes en los pacientes obesos que contribuyen al daño renal. Así, la resistencia a la insulina induce vasodilatación de las arteriolas preglomerulares, con el consiguiente incremento de la presión intraglomerular. Del mismo modo, la dislipemia y la disfunción endotelial son factores de importancia. Por otra parte, la leptina (hormona producida por los adipocitos, cuyas concentraciones se encuentran elevadas en los individuos obesos) induce proliferación celular glomerular, incremento en la expresión de factores profibróticos, aumento de la proteinuria y lesiones de glomeruloesclerosis. La corrección de los factores del síndrome metabólico y la reducción en el peso se han asociado a una menor progresión de la ND [25]. 6.6. Tabaquismo En los últimos años se ha demostrado por evidencias epidemiológicas que relacionan el consumo de tabaco con la aparición y progresión de la nefropatía diabética. Por otro lado, existen datos fisiopatológicos que relacionan el tabaquismo con la ND. Trabajos iniciales concluyeron que los fumadores presentaban un mayor riesgo de desarrollar nefropatía diabética que los no fumadores. Del mismo modo, se demostró una asociación entre el hábito tabáquico y la presencia de albuminuria persistente y nefropatía establecida, así como un efecto dependiente de la dosis entre el número de cigarrillos y el desarrollo de albuminuria, la frecuencia de nefropatía y la reducción de la función renal. Estos mecanismos se han dividido en efectos agudos (particularmente la activación simpática, con influencia sobre la PA y la hemodinámica renal) y efectos crónicos (en especial la disfunción endotelial, con reducción de la disponibilidad de óxido nítrico y de la vasodilatación dependiente del endotelio) [26]. Otros mecanismos incluyen liberación de vasopresina, aumento del estrés oxidativo y reducción de los mecanismos antioxidante e incremento en los niveles de dimetilarginina asimétrica en las células endoteliales. Por todos estos factores se recomienda el cese del hábito tabáquico en los pacientes diabéticos [26]. 6.7. Otros factores Susceptibilidad genética La susceptibilidad genética es uno de los factores determinantes de la progresión y gravedad de la nefropatía diabética. Sabemos que solamente un porcentaje de los pacientes afectos de DM desarrollara ND, a pesar de una misma estrategia terapéutica y un adecuado control de los factores de riesgo de progresión (PA, control glucémico, obesidad, tabaquismo, dislipemia, etc.). Algunos pacientes presentaran una buena respuesta al tratamiento, mientras que otros permanecerán estables o progresaran hacia la insuficiencia renal [27]. 113 KAREN RIVERO GARCÍA Algunos estudios han mostrado una mayor susceptibilidad a desarrollar ND en pacientes con polimorfismo DD de la enzima convertidora de la angiotensina, o relacionado con el gen AT 2 de la angiotensina II en el cromosoma X. Todo ello indica la existencia de factores genéticos relacionados con el desarrollo y la progresión de la ND, así como con la respuesta al tratamiento. No obstante, aunque se han identificado algunos genes relacionados con alteraciones que favorecen una mayor progresión de la ND, existen muchos trabajos con resultados contradictorios, y todavía nos faltan estudios que identifiquen de manera adecuada aquellos genes responsables [27]. Bajo nivel socioeconómico El bajo nivel socioeconómico (medido por el análisis de la situación profesional, de la educación y el nivel de ingresos) se ha asociado a la presencia de ND de la DM tipo 2, y no en la DM tipo 1. Las causas a las que se atribuye este hecho pueden ser múltiples, entre las que se incluyen un menor acceso a los sistemas de salud en algunos países, mayor prevalencia de la obesidad, mayor desempleo, menor concienciación por la salud cardiovascular y dietas con más alto contenido en hidratos de carbono. Todos estos factores de riesgo deberán considerarse en el abordaje multidisciplinar del paciente diabético para la prevención de la aparición y el desarrollo de la ND [28]. 7. DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR Los sujetos con diabetes mellitus (DM) que presenta albuminuria tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (CV) superior al observado en la población general, que puede ser de dos a cuatro veces más en la DM tipo 2 e incluso multiplicarse por diez si se padece DM tipo 1. Las lesiones arterioscleróticas avanzan precozmente de un modo más rápido y de forma generalizada en los diabéticos, y sus complicaciones son responsables del 75% de los fallecimientos [29]. En la actualidad las evidencias clínicas apoyan que la diabetes sea considerada una situación de alto riesgo CV, si además se acompaña de complicaciones macro o microvasculares y factores de 114 riesgo acompañantes como la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia [29]. La asociación de albuminuria y el descenso del filtrado glomerular implican un incremento de la morbilidad y la mortalidad y una peor evolución del daño renal. Estudios poblacionales recientes demuestran que existe una asociación entre la enfermedad micro y macrovascular, de forma que se produce un exceso de riesgo relativo para los eventos adversos renales y CV cuando se asocian con reducciones del filtrado glomerular (FG) estimado y mayores niveles de albuminuria. De esta forma la DM, junto a la enfermedad renal crónica (ERC), acelera de forma inusitada la aparición de eventos CV, lo que confiere a estos pacientes un riesgo extremo [29]. 8. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS EN EL PACIENTE CON NEFROPATÍA DIABÉTICA En el paciente diabético la prevención del desarrollo y progresión de la nefropatía y la reducción del riesgo cardiovascular pasan por un abordaje activo para el control de todos los factores de riesgo que influyen en el desarrollo y progresión de la nefropatía, así como de todos los factores de riesgo cardiovascular. Un adecuado abordaje sobre la prevención de la nefropatía abarca la prevención primaria, para evitar la aparición de diabetes; la prevención secundaria, para impedir la aparición de la nefropatía diabética, y la prevención terciaria, que se basa en impedir su progresión, ya que el desarrollo conlleva insuficiencia renal y la morbimortalidad de los pacientes con nefropatía. Los objetivos del tratamiento en el paciente diabético se propone una actuación multidisciplinar y multifactorial, siendo la estrategia que asegura las mayores probabilidades de éxito en el tratamiento del paciente diabético disminuyendo los factores de progresión del daño vascular y renal [30]. 8.1. Control de la glucemia. Beneficios del control glucémico Existe evidencia de que un control estricto de la glucemia es efectivo en el manejo de la ND, Se ha demostrado que disminuir los niveles de glucosa mejora el riesgo de aparición y progresión de NEFROPATÍA DIABÉTICA la nefropatía diabética, de esta forma, un control glucémico temprano y estricto se asocia a reducciones en el riesgo del daño macrovascular, microalbuminuria, proteinuria y elevación de creatinina plasmática [30]. Otro parámetro que se ha de tener en cuenta es la hiperglucemia postprandial, que se asocia con hiperinsulinemia posprandial y elevación de los triglicéridos (TG) plasmáticos, quilomicrones remanentes y concentraciones altas de ácidos grasos libres que pueden inducir disfunción endotelial, niveles reducidos del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), predominio de partículas pequeñas y densas de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) e hipercoagulabilidad, lo que implica que se considere en la actualidad como un factor de riesgo vascular independiente [30]. Objetivos y tratamiento del control glucémico El control óptimo de la glucemia se obtiene con una dieta adecuada, antidiabéticos orales e insulina. La HbA1C es el primer objetivo para el manejo de la hiperglucemia, se relaciona claramente con el estado metabólico y el riesgo CV, y además debe ser controlada sin inducir hipoglucemia. Existe un grado alto de consenso entre las guías de tratamiento. La American Diabetes Association (ADA), la European Association for the Study of Diabetes (EASD), la National Kidney Foundation (NKF) y, en general, la mayoría de las guías nacionales e internacionales recomiendan alcanzar una HbA1C < 7%. Sin embargo, la International Diabetes Federation (IDF) y la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) se mantienen alineadas con el DCCT y el objetivo de HbA1C < 6,5%, para intentar minimizar el riesgo de desarrollar complicaciones. Recientemente y de acuerdo con los escasos resultados sobre la modificación del riesgo en los estudios previamente descritos, y aunque el objetivo general es válido para la mayoría de los enfermos, la ADA-EASD ha considerado individualizarlo con el fin de ser más o menos estrictos en los valores de HbA1C que se han de alcanzar, siempre consensuados con el paciente y dependiendo de las condiciones que le rodean, de forma que un objetivo puede no ser apropiado para algunas personas en las que el riesgo potencial de un control glucémico estricto sobrepasa los beneficios que brinda [31]. 8.2. Control de la presión arterial. Beneficios del tratamiento antihipertensivo La HTA se asocia con frecuencia a la DM hasta en un 70%, es el principal factor de riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular, cuando coexisten HTA y DM, se duplica el riesgo de sufrir una complicación CV y, si es renal, se multiplica por cinco [32]. Existen numerosos estudios que han demostrado el beneficio de la reducción de las cifras de presión arterial (PA) que ofrece el tratamiento antihipertensivo, disminuyendo la velocidad de progresión de la nefropatía diabética y también disminuye el riesgo CV [32]. Tratamiento y objetivos de control de la presión arterial La mayoría de las guías internacionales propugnaron cifras inferiores a 130/80 mmHg como objetivo de la PA en el diabético. El tratamiento de la HTA en el diabético está basado en la combinación de cambios de estilo de vida y la administración de fármacos antihipertensivos y son los bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA o ARAII) los fármacos de primera elección, debido básicamente a su efecto protector sobre la enfermedad renal; muchos de estos pacientes requerirán dos o más antihipertensivos, con lo que las combinaciones serán la norma y en este caso, si son fijas, mejoraran la adherencia al tratamiento [33]. 8.3. Control y tratamiento de la proteinuria La nefropatía diabética se caracteriza por presentar albuminuria y a medida que la lesión renal progresa aparece proteinuria, lo que representa la fase avanzada de la ND, siendo un marcador de riesgo cardiovascular. El objetivo de esta patología es evitar la progresión de la microalbuminuria por lo tanto retrasar la progresión del daño renal [34]. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está especialmente implicado en la producción y mantenimiento del daño vascular y renal del paciente con DM. Está definitivamente establecido que la A II, actuando en receptores AT1 y a través de la aldosterona, ejerce un sinfín de efectos: induce vasoconstricción, aumenta la reabsorción tubular de Sodio y el estrés oxidativo, 115 KAREN RIVERO GARCÍA y promueve secreción cardiovascular y renal de citocinas fibrogénicas e inflamatorias, entre otros [34]. Muchos estudios han demostrado el efecto beneficioso de los bloqueantes del SRAA en la protección cardiovascular y renal del paciente diabético (nefroprotectores) (34). El bloqueo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de A II (ARA II) retrasa la aparición del aumento de excreción urinaria de albúmina, reduce su cuantía y enlentece el deterioro del filtrado glomerular (FG) [34]. 8.4. Control de la Dislipemia Beneficios del tratamiento de la dislipemia El termino dislipemia diabética hace referencia a las alteraciones lipoproteicas propias de la DM tipo 2, con un perfil característico que contribuye a incrementar el riesgo CV. El factor que ha demostrado ser el principal predictor del riesgo CV es el cLDL, no debemos olvidar que el aumento de TG, así como el descenso de cHDL, algo tan característico de la ND, también se comportarán como factores que contribuirán de forma decisiva al exceso de riesgo CV de estos pacientes [35]. Numerosos estudios de intervención han demostrado el beneficio, básicamente de las estatinas, en la prevención primaria y secundaria de los eventos CV en pacientes de alto riesgo. El tratamiento intensivo de la dislipemia reduce las muertes CV un 17-50%, la mortalidad total un 12-40%, los episodios coronarios un 24-40% y los ictus un 27-40%. Por ello, es importante iniciar tratamiento de estatinas para reducir el riesgo CV [35]. Objetivos de control de la dislipemia De forma general, se asume que a todo paciente con riesgo elevado se le deben reducir las cifras de cLDL a menos de 100 mg/dl, y esto incluye a los diabéticos. Sin embargo, para pacientes con DM tipo 2 y enfermedad CV declarada o con nefropatía y que tengan asociados uno o más factores de riesgo, el nivel óptimo de cLDL deberá ser < 70 mg/dl. Las guías internacionales propugnan, como objetivos secundarios, valores considerados óptimos de TG entre 150-200 mg/ 116 dl y de cHDL entre 40-50 mg/dl, dependiendo del género [36]. 8.5. Control de la Hipercoagulabilidad Beneficios de la antiagregación Los pacientes con DM tienen una tendencia incrementada para desarrollar fenómenos trombóticos. En relación con el mecanismo de la coagulación, se ha observado aumento del fibrinógeno, haptoglobina, factor VIII y factor von Willebrand. Uno de los trastornos que con mayor frecuencia se ha encontrado en estos pacientes es la presencia de plaquetas activadas, lo que contribuiría a la tendencia trombótica arterial por aumento de la agregabilidad y adhesividad mediada en gran medida por el aumento de tromboxano A2 [37]. Los agentes antiagregantes se utilizan ampliamente para prevenir los eventos CV inhibiendo la trombosis intravascular; asimismo, reducen las muertes de origen vascular en un 15% y los eventos duros en un 20% en pacientes con riesgo NCV alto que además han tenido previamente un evento NCV (prevención secundaria) [37]. 9. TRATAMIENTO ANTIDIABÉTICOS EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA 9.1. Control metabólico en la enfermedad renal crónica En el paciente con diabetes mellitus tipo 2 que padece enfermedad renal crónica (ERC), es muy importante lograr el mejor control metabólico posible, dado que este es el mejor método para prevenir o enlentecer la evolución progresiva de la enfermedad, y actuar igualmente sobre otros factores de progresión como la hipertensión arterial, la albuminuria, el tabaquismo y el sobrepeso. El objetivo de control es, por lo general, una cifra de hemoglobina glucosilada < 7%. Para lograr este control optimo, en estos pacientes surgen dos dificultades características: la imposibilidad de administrar determinados fármacos antidiabéticos por estar contraindicados en la ERC y la predisposición que presentan frente a eventos hipoglucémicos [38]. En este capítulo se revisan NEFROPATÍA DIABÉTICA los principales fármacos antidiabéticos y sus indicaciones en la ERC. 9.2. Características de los principales grupos de antidiabéticos 9.2.1. Sulfonilureas Son fármacos capaces de estimular a las células ß para que aumenten su secreción endógena de insulina. Las sulfonilureas están contraindicadas en caso de insuficiencia renal grave. Sus principales efectos secundarios son las hipoglucemias, que pueden ser graves, y el aumento de peso [39]. 9.2.2. Meglitinidas Son la repaglinida y la nateglinida. Ambas tienen una vida media breve, por lo que deben administrarse antes de las principales comidas. La potencia de la repaglinida es mayor. La eliminación de repaglinida es principalmente biliar, por lo que su uso esta aceptado en cualquier grado de ERC y en pacientes en diálisis. La nateglinida, pese a tener metabolismo hepático, forma numerosos metabolitos activos que se depuran a nivel renal, por lo que no se recomienda en la ERC. El principal efecto secundario de ambas es la hipoglucemia, aunque, dada su menor vida media, esta es menos frecuente que con las sulfonilureas [39]. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP4) Es un grupo de fármacos que potencia la acción de las incretinas al inhibir la enzima dipeptidil peptidasa IV, que degrada al péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) que se produce en el intestino en respuesta a la ingesta. El GLP-1 actúa a nivel del páncreas endocrino estimulando la secreción de insulina e inhibiendo la de glucagón. Así, estos fármacos producen una secreción fisiológica de la insulina mediada por la ingesta y una inhibición del exceso de glucagón. Los iDPP4 comercializados en España en el momento actual son sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina. Este grupo farmacológico presenta la gran ventaja frente a los secretagogos clásicos de no producir hipoglucemias, dado que su mecanismo estimulador de la secreción de insulina es dependiente de la glucosa. Esta característica los hace especialmente atractivos en la población con ERC, dado que son pacientes predispuestos a desarrollar hipoglucemias [40]. Los iDPP4 se pueden administrarse en ERC, aunque sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina precisan ajuste de dosis, dado que su eliminación es fundamentalmente renal. La linagliptina no precisa ajuste de dosis, al ser de eliminación casi exclusivamente biliar [40]. Metformina La metformina es la única biguanida comercializada en la actualidad. Su mecanismo de acción principal es la reducción de la producción hepática de glucosa mediante la disminución de la neoglucogénesis, aunque también aumenta la captación de glucosa en la célula muscular. No se metaboliza en el hígado y su eliminación es renal, por lo que en la ficha técnica está contraindicada en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min por riesgo de acidosis láctica [41]. Pioglitazona El grupo de las glitazonas está constituido actualmente solo por la pioglitazona, pues la rosiglitazona ha sido retirada del mercado por un posible aumento del riesgo cardiovascular. Su principal mecanismo de acción consiste en aumentar la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación y uso de la glucosa en el musculo y el tejido graso. También disminuye, aunque en menor medida, la neoglucogénesis y la síntesis de ácidos grasos a nivel hepático. Se metaboliza en el hígado y se excreta por las heces, por lo que puede utilizarse en cualquier estadio de la ERC. Se asocia con un aumento de peso debido a la retención hídrica, y no al aumento de grasa corporal. Está contraindicada en caso de insuficiencia cardiaca o hepática y hay que tener presente la posibilidad de un aumento de las fracturas distales en mujeres [42]. Inhibidores de la a-glucosidasa Son el miglitol y la acarbosa e inhiben de forma competitiva y reversible la a-glucosidasa de las microvellosidades intestinales, retrasando la absorción de los hidratos de carbono complejos y disminuyendo el pico glucémico postprandial. En monoterapia no producen incremento de peso ni hipoglucemia. Están contraindicados en la ERC grave [42]. 117 KAREN RIVERO GARCÍA Insulinoterapia La insuficiencia renal crónica se asocia a un descenso del catabolismo renal de la insulina. Por ello, los niveles de glucemia de los pacientes diabéticos con insuficiencia renal en tratamiento insulínico se deben monitorizar de forma estrecha y realizar ajustes en la dosificación de forma individual. No obstante, se han establecido determinadas recomendaciones generales para la dosificación de la insulina en estos pacientes [42]. • No precisa ajuste de dosis si el FG es superior a 50 ml/min/1,73 m2. • La dosis se debe reducir si el FG se encuentra es menor de 50 ml/min/1,73 m2. Análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 Los agonistas del GLP-1 se ligan al receptor de esta hormona, producida en el intestino ante la llegada del bolo alimentario; incrementan en el páncreas endocrino la secreción de insulina e inhiben la de glucagón. Además, enlentecen el vaciado gástrico y disminuyen el apetito, por lo que su uso se asocia con frecuencia a pérdida de peso. Los dos agonistas del GLP-1 comercializados en la actualidad para el tratamiento de la DM2 son la exenatida y la liraglutida [43]. Dado que su eliminación es renal, la exenatida precisa ajuste de dosis con aclaramientos entre 30 y 50 ml/min y su uso no se recomienda en la ERC estadios 4 y 5 (aclaramiento < 30 ml/min). La seguridad de la liraglutida no está establecida en la ERC, aunque los estudios farmacocinéticos sugieren que los niveles de fármacos no se encuentran alterados en esta población. No se precisa ajuste de dosis con liraglutida en la ERC con aclaramiento mayor de 60 ml/min. Por debajo de esta cifra, la muy limitada experiencia en estadio 3 y la falta de experiencia en estadios 4 y 5 desaconsejan su uso. Actualmente no se puede recomendar el uso de estos fármacos en pacientes con disfunción renal moderada y grave, incluidos los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal [43]. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) Los iSGLT2 constituyen una de las novedades terapéuticas más prometedoras en el manejo de la DM introducidas recientemente. El cotrasportador sodio-glucosa tipo 2, a nivel renal, a través de los túbulos, se reabsorbe prácticamente la 118 totalidad de la glucosa filtrada a nivel glomerular. Los iSGLT2 actúan en los túbulos proximales renales impidiendo la reabsorción tubular de glucosa y favoreciendo la eliminación de esta por la orina. En el momento actual disponemos de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, aunque otros iSGLT2 están en desarrollo. Algunos estudios demuestran efecto beneficiosos cardiovascular, reducción de la albuminuria, además de acción sobre la hiperglucemia [44]. Actualmente los efectos renales y cardiovasculares están siendo estudiados en numerosos ensayos y estudios. ANEXO ABREVIATURAS AACE: American Association of Clinical Endocrinologists ADA: American Diabetes Association ADN: ácido desoxirribonucleico AGEs: productos avanzados de la glucosilación AII: Angiotensina II AR: aldosa-reductasa ARA-II: Antagonistas de los receptores de angiotensina II cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad cLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad CTGF: Factor de crecimiento del tejido conectivo CV: cardiovasculares DAG: diacilglicerol DCCT: Diabetes Control and Complications Trial/ Ensayo sobre el control y complicaciones de la diabetes DM: Diabetes mellitus DM1: Diabetes mellitus tipo 1 EASD: European Association for the Study of Diabetes ERC: Enfermedad renal crónica ERD: Enfermedad Renal Diabética EUA: excreción urinaria de albumina FC: factor de crecimiento FG: filtrado glomerular GLP-1: péptido similar al glucagón tipo 1 HbA1c: Hemoglobina glicosilada HTA: hipertensión arterial IDF: International Diabetes Federation iDPP4: Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IGF-1: Insulin-like growth factor 1/Factor de crecimiento similar a la insulina 1 NEFROPATÍA DIABÉTICA IgG: inmunoglobulina G IL: interleuquina iSGLT2: Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 MDRD: Modification of Diet in Renal Disease/Modificación de la dieta en la enfermedad renal NADH: nicotinamida adenin dinucleótido reducido NADPH: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate/Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NCV: nefrocardiovascular ND: nefropatía diabética NFkB: factor nuclear kappa B NKF: National Kidney Foundation ONT: Organización nacional de trasplante PA: presión arterial PAS: Periodic Acid-Schiff/Ácido periódico de Schiff PCR: Proteína C reactiva PGE2: prostaglandina E2 PKC: proteína quinasa C ROS: especies reactivas de oxígeno SEN: Sociedad Española de Nefrología SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona TG: triglicéridos TGF: Transforming growth factor/Factor de crecimiento transformante TRS: tratamiento renal sustitutivo VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial BIBLIOGRAFÍA 1. 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INTRODUCCIÓN Las inmunoglobulinas son producidas por las células plasmáticas y están compuestas por 2 cadenas pesadas (sobre todo γ, menos frecuente por α, µ, δ o ε) y 2 cadenas ligeras (κ o λ) (Figura 1). Normalmente se producen inmunoglobulinas completas y un mínimo exceso de cadenas ligeras libres. De ellas, un 90% se filtran en el glomérulo y se reabsorben en los túbulos proximales, donde el 99% son catabolizadas por los lisosomas. Es normal encontrar una mínima cantidad de cadenas ligeras en orina, hasta 30 mg/día [1]. Figura 1. Estructura simplificada de Inmunoglobulina. Fuente (Elaboración personal) Las disproteinemias, también llamadas gammapatías monoclonales, son un conjunto de patologías causadas por la proliferación de un clon de células B y el aumento de la producción y segregación monoclonal de inmunoglobulinas completas o de uno de sus componentes. Las inmunoglobulinas pueden producir daño tisular a diferentes niveles, entre otros a nivel renal, como ocurre en el mieloma múltiple, en la amiloidosis y en las enfermedades por depósito de cadenas de inmunoglobulinas [1]. Hasta un 60% de las gammapatías monoclonales son Gammapatías monoclonales de significado incierto (GMSI). Los criterios para su diagnóstico son: la presencia de una proteína monoclonal (componente M) de < 30 g/l o < 3 g/dl en el proteinograma, <10% de células plasmáticas en la médula ósea y ausencia de signos de daño orgánico o eventos definitorios para el mieloma múltiple [2]. Su prevalencia es de 0,7% de la población general y aumenta a 5% en los mayores de 70 años. De todos ellos 1 % de los casos progresa por año a una neoplasia hematológica [3]. Desde 2012 se incluye una entidad llamada Gammapatía monoclonal de significado renal (GMSR) que incluye a pacientes con un daño renal debido a la producción de una proteína monoclonal por un clon pequeño de linfocito B sin llegar a desarrollar sintomatología que cumpla criterios de mieloma múltiple. Las alteraciones a nivel renal son muy heterogéneas, pudiendo 121 ANIKA TYSZKIEWICZ objetivarse amiloidosis AL, enfermedad por depósitos de cadenas ligeras, glomerulopatía inmunotactoide, glomerulonefritis proliferativa, glomerulonefritis por crioglobulinas tipo I, glomerulonefritis membranoproliferativa o nefropatía membranosa. Se suele diferenciar en formas con depósitos organizados, fibrilares o microtubulares. Ante su sospecha se debe realizar un estudio etiológico exhaustivo, para instaurar un tratamiento dirigido para prevenir su daño progresivo a nivel renal, prevenir estadios avanzados y así mejorar la supervivencia de los pacientes [4]. 2. MIELOMA MÚLTIPLE El mieloma múltiple ocupa aproximadamente el 0,1 % de todas las neoplasias y hasta un 13 % de las enfermedades hematológicas malignas [5]. Se trata de una proliferación maligna de las células plasmáticas procedentes de un solo clon, de etiología desconocida y de la producción excesiva de un tipo de inmunoglobulina, o de una de sus fracciones, la proteína monoclonal (Proteína o componente M). Es más frecuente en varones y la edad media de presentación es de 65 años [6, 7]. En el paciente sano las células plasmáticas producen inmunoglobulinas completas y cadenas ligeras libres en una cantidad de hasta 0,9g/ día y a su vez son filtradas por el glomérulo. Un 99% de las inmunoglobulinas completas o sus cadenas son metabolizadas en el túbulo proximal mediante absorción y degradación lisosomal. En el caso de mieloma múltiple la producción de inmunoglobulinas puede aumentar en hasta 85 g al día [1]. Si aumenta de forma patológica lo producción monoclonal de cadenas ligeras, su producción excede a la capacidad de absorción, por lo que alcanzan los túbulos distales. Esas proteínas de Bence-Jones interactúan con las proteínas de Tamm-Horsfall en el túbulo distal, obstruyendo sus luces [8]. La afectación renal aparece en hasta un 20% de los casos y está relacionada con una menor supervivencia [5]. 2.1. Clínica Uno de los síntomas más frecuentes es la anemia ya que se presenta en un 70%. Además, un 122 60 % de los pacientes presentan dolor óseo, un 30% astenia y menos frecuentemente pérdida de peso, hipercalcemia y mayor incidencia de infecciones. En menos del 4% de los casos pueden aparecer hepatomegalia, esplenomegalia o linfadenopatías. Aproximadamente un 20% presentan insuficiencia renal en el momento del diagnóstico y hasta un 50% durante el seguimiento. Casi la mitad de los pacientes con insuficiencia renal precisarán tratamiento renal sustitutivo por lo menos de forma intermitente. En los casos debidos a la producción monoclonal de cadenas ligeras de clase λ, sobre todo, presentan mayor riesgo para desarrollar insuficiencia renal. En los casos por depósitos de inmunoglobulinas puede aparecer HTA, mientras los pacientes con amiloidosis tienden a la hipotensión arterial [7, 8]. Un subtipo del mieloma múltiple, el Mieloma quiescente, es una forma premaligna que se presenta de forma asintomática y que suele avanzar a un MM en un 10% de los casos cada año durante los 5 primeros años, 3% en los siguientes 5 años y posteriormente en 1,5% de los casos cada año. Dependiendo de las alteraciones genéticas, el riesgo de progresión es diferente. Pacientes con mutaciones de t(4;14), del17p y gain(1q) presentan mayor riesgo de progresión [7]. La afectación renal por el mieloma múltiple es muy variada, pudiendo afectar a nivel glomerular, tubular o vascular mediante diferentes mecanismos. Habitualmente la afectación se produce en diferentes niveles al mismo tiempo como veremos a continuación. 1) Afectación túbulo-intersticial: – Nefropatía por cilindros de cadenas ligeras (Riñón del mieloma): es el tipo más común y aparece en hasta un 40-60% de los casos. Se produce por la precipitación de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (proteína de Bence-Jones) al unirse con la proteína de Tamm-Horsfall en los túbulos distales y colectores debido al flujo más lento del filtrado glomerular, el ambiente ácido y la presencia de electrolitos. Todo esto conduce a la obstrucción de los túbulos. Esta obstrucción produce la ruptura tubular que permite la extravasación de cadenas ligeras al intersticio provocando la respuesta inflamatoria. Esto, junto con la toxicidad tubular directa, causan NEFROPATÍA DE LAS DISPROTEINEMIAS. AMILOIDOSIS RENAL un fracaso renal agudo que puede evolucionar a insuficiencia renal crónica. Los factores que lo favorecen son: la elevada excreción de cadenas ligeras, las características químicas de las cadenas ligeras y situaciones que supongan depleción de volumen. También puede contribuir la hipercalcemia [6]. – Tubulopatía aguda: Necrosis tubular aguda asociada a cadenas ligeras: Las cadenas ligeras van a provocar el dalo de los túbulos proximales causando la destrucción de las células epiteliales. Este año se va a manifestar como insuficiencia renal y alteración de la función tubular. En algunos casos, sobre todo relacionado a depósitos por cadenas ligeras κ, se produce la cristalinización de las cadenas ligeras en los túbulos proximales, provocando una disfunción tubular llamada Síndrome de Fanconi. El síndrome de Fanconi se caracteriza por la pérdida urinaria de aminoácidos, glucosa, fosfato, ácido úrico e iones como potasio y calcio. Tratado de forma precoz e intensiva, las alteraciones suelen ser reversibles [6, 9]. – Tubulopatía inflamatoria asociada al depósito intersticial de cadenas ligeras: se evidencia un daño tubular agudo provocado por un infiltrado intersticial con linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos. En algunas ocasiones se puede ver en combinación con lesiones glomerulares. En la inmunofluorescencia se aprecian los depósitos por de las cadenas ligeras en la membrana basal de los túbulos. Clínicamente se manifiesta con insuficiencia renal aguda y proteinuria [6, 9]. 2) Afectación glomerular: – Amiloidosis primaria por cadenas ligeras (AL) o cadenas pesadas (AP) (10-15% de los casos): se produce por el depósito fibrilar en el mesangio de cadenas ligeras, más frecuentemente lambda, o de cadena pesada gamma. Clínicamente se suelen presentar como síndrome nefrótico [6]. – Enfermedad por depósito de cadenas ligeras: sus manifestaciones clínicas suelen incluir proteinuria, que puede incluso provocar síndrome nefrótico, hematuria e insuficiencia renal. Histológicamente se suele objetivar una glomeruloesclerosis nodular parecida a la que se observa en la nefropatía diabética. Es más frecuente, sobre todo en los casos por cadenas ligeras κ, que los depósitos se produzcan a nivel mesangial y subendotelial. Dos tercios de los pacientes presentan una disproteinemia ya diagnosticada [6]. – Enfermedad de depósito de cadenas pesadas: es una entidad rara y en un 10% de los casos aparece combinada con la enfermedad por depósito de cadenas ligeras y la presentación clínica es similar [6]. – Glomerulopatía fibrilar: clínicamente se suele manifestar como proteinuria y síndrome nefrótico. Histológicamente se evidencian alteraciones muy variables a nivel glomerular, muchas veces muy parecidas a la nefropatía membranosa, con engrosamiento mesangial y con tinción de Rojo Congo y tioflavina negativas. En el microscopio electrónico se aprecian fibrillas de hasta 15-25 nm, que son de mayor diámetro que las observadas en la amiloidosis [6]. 3) Vascular: habitualmente afectación vascular en combinación con afectación de otros niveles. Frecuentemente presente en amiloidosis y enfermedad por cadenas ligeras [6]. 4) Otros mecanismos de daño renal: la afectación de la función renal puede ser provocada o empeorada por diferentes causas relacionadas de forma indirecta con el mieloma, como pueden ser la hipercalcemia, que puede provocar deshidratación, hiperuricemia, fármacos nefrotóxicos como los AINE, contrastes yodados o la propia quimioterapia, infecciones y la infiltración por células plasmáticas [8]. 2.2. Diagnóstico Para el diagnóstico se consideran los siguientes criterios, de los que se tiene que cumplir [7]: 1. La presencia de ≥ 10% de células plasmáticas en la médula ósea o evidencia de un plasmocitoma extramedular. 2. Uno o más eventos definitorios de Mieloma (Tabla 1) 123 ANIKA TYSZKIEWICZ Evidencia de daño de un órgano diana (Síntomas CRAB) HiperCalcemia Ca > 11 mg/dl Insuficiencia Renal FG e < 40 ml/min o Cr ≥ 2 mg/dl Anemia Hb < 100 g/l o disminución de > 20 g/l del valor normal Lesiones óseas (bone) Una o más lesiones óseas líticas en radiografía, TAC o PET-TAC Presencia de un biomarcador para malignidad (uno de ellos) • Presencia de ≥ 60% de células plasmáticas en la médula ósea • > 1 lesión focal en estudios mediante RNM • Ratio de cadenas ligeras libres séricas > 100 Tabla 1. Eventos definitorios para mieloma múltiple. Ca=Calcio, FG=Filtrado glomerular, Hb=Hemoglobina, TAC=Tomografía axial computarizada, PET=Tomografía por emisión de positrones, RMN=Resonancia magnética (Fuente: adaptado de [2]). Ante la sospecha de MM, por ejemplo en pacientes mayores de 50 años con fracaso renal agudo o subagudo no filiado, se debe realizar un estudio completo de sangre y orina, incluyendo hemograma, función renal, iones, β2-microglobulina, LDH, proteinuria y albuminuria, una electroforesis, inmunofijación y cuantificación de las cadenas ligeras libres en sangre y orina para filiar la presencia del componente monoclonal, aunque en hasta 2 % de los casos puede ser negativa [7]. Según los hallazgos se debe proceder a la realización de un aspirado y biopsia de médula ósea (MO). El estudio de las células plasmáticas en MO incluye la evaluación de las alteraciones citogenéticas que pueden ser deleciones: del 13, del 17; translocaciones: t (4;14), t(11;14) y t(14;16), siendo de mayor riesgo de progresión t(4;14) y del 17p [7, 8]. Para el estudio de extensión tumoral se recomiendan pruebas de imagen como el TAC, PETTAC o la RNM. A los pacientes con proteinuria no selectiva o albuminuria y sospecha de GMSR se les debe realizar una biopsia renal para filiar la afectación y precisar el diagnóstico, aunque los pacientes no cumplan los criterios de MM [7, 8]. 2.3. Tratamiento El tratamiento está dirigido a cumplir diferentes objetivos. Un primer paso es la corrección de las alteraciones agudas que puedan favorecer el empeoramiento de la afectación renal, como puede ser la hidratación, la corrección de la hipercalcemia e hiperuricemia y evitar o retirar fármacos nefrotóxicos. El segundo objetivo es la reducción 124 de las proteínas monoclonales circulantes y el tercero la reducción de su producción. Para la eliminación de las paraproteínas circulantes se pueden aplicar técnicas extracorpóreas como la plasmaféresis o la diálisis con filtros específicos [5]. Para el tercer paso, la reducción de las proteínas monoclonales, existen diferentes esquemas de quimioterapia. Hasta un 50% de los pacientes presentan mejoría de su función renal y proteinuria tras el tratamiento, mejorando así su supervivencia. Suelen tener mayor respuesta terapéutica las lesiones tubulares que las glomerulares [6]. Los esquemas quimioterapéuticos están basados en una combinación de un alquilante, como el melfalan o la ciclofosfamida, un inmunomodular como la talidomida o la lenalidomida, y un inhibidor del proteosoma, como el bortezomib. Otros fármacos como carfizomib, pomalidomid, panobinostat, ixazomib, elotuzumab y daratumumab se aplican en casos refractarios o recidivantes y en estudios de investigación [7]. Los pacientes se dividen en dos grupos: Grupo 1. Pacientes subsidiarios a Trasplante autólogo de células hematopoyéticas (autoTPH). Para el tratamiento de inducción existen diferentes combinaciones basadas en melfalan, dexametasona, lenalidomida, bortezomib, ciclofosfamida, talidomida o lenalidomida. El régimen de elección suele ser bortezomib, lenalidomida y dexametasona gracias a su gran eficacia, mayor supervivencia y menores efectos adversos. El efecto adverso más frecuente del bortezomib es la neuropatía periférica. Después de la inducción se procederá al autoTPH [7]. NEFROPATÍA DE LAS DISPROTEINEMIAS. AMILOIDOSIS RENAL Grupo 2. Pacientes no subsidiarios a autoTPH: existen esquemas terapéuticos con combinaciones de melfalan, prednisona, talidomida o bortezomib. En pacientes mayores se aplica sobre todo, la lenalidomida en combinación con dexametasona [7]. *MM quiescente: el tratamiento puede estar indicado en casos de alto riesgo que se podrían beneficiar de un tratamiento precoz con lenalidomida y dexametasona [7]. 2.4. Pronóstico La afectación renal implica peor pronóstico y es la segunda causa de muerte después de las infecciones sistémicas, por lo que es importante realizar una intervención agresiva para evitar el fallo renal irreversible. Hasta un 5% de los pacientes que precisan tratamiento renal sustitutivo pueden recuperar parte de su función renal y así no precisar diálisis [6]. La supervivencia media de un paciente con mieloma múltiple y fallo renal es de 20-25 meses. En pacientes con buena respuesta al tratamiento hematológico y sin afectación extrarrenal, se puede plantear un trasplante renal. La supervivencia de estos pacientes es del 65% a los 5 años, aunque hasta un 10% de los pacientes pueden presentar una recidiva de la enfermedad con afectación del riñón trasplantado [6]. La supervivencia media del MM es de aproximadamente 6-7 años, dependiente de la carga tumoral y el subtipo molecular. El autoTPH puede mejorar la supervivencia en hasta 12 meses [7]. 3. AMILOIDOSIS Se trata de un conjunto de enfermedades cuyo punto común es el depósito extracelular en órganos y tejidos de proteínas fibrilares que forman amiloide. La amiloidosis puede ser una enfermedad sistémica, con afectación de múltiples órganos, o localizada si afecta a un único tejido. Se han descrito más de 31 proteínas precursoras [10] y existen diferentes subgrupos [11]: 1) Amiloidosis primaria o AL: Provocada por el depósitos de cadenas ligeras. 2) Amiloidosis secundaria o AA: Con depósitos de amiloide sérico A (ASA), en contexto de enfermedades inflamatorias o infecciosas crónicas, o la fiebre mediterránea familiar. 3) Amiloidosis senil: Amiloide formado por proteínas de Transtirretina no mutada. 4) Amiloidosis ATTR: Forma hereditaria con depósitos por mutaciones de transtirretina. 5) Otros: Debidos a depósitos de Fibrinógeno (AFib), apolipoproteína A2 (AApoA2) o de β2-microglobulina (A β2M; asociada a la diálisis). Según el registro de la SEN, un 6% de los síndromes nefróticos del adulto son causados por amiloidosis (un 19% si son mayores de 65 años), con 28% por AA, 64% AL y 0,02% genético [1]. Amiloidosis Primaria o AL Es la forma más frecuente y se caracteriza por el depósito de cadenas ligeras, más frecuente por cadenas ligeras λ que por cadenas κ (relación 3:1) [12] 15% de los casos están asociados al mieloma múltiple (MM) y en un 70% a gammapatía monoclonal de significado incierto. A contrario solo un 15% de los pacientes con MM desarrollan una amiloidosis AL. La AL suele afectar a una edad mediana de 65 años y 2/3 de los afectados son varones [1, 12]. Los síntomas más frecuentes son inespecíficos como la astenia o pérdida de peso. Las demás dependen de la afectación de órganos, que pueden ser [1, 12]: – Manifestaciones renales (70-80%): Es una manifestación muy precoz y la clínica depende de la cantidad y la localización del depósito amiloide. Lo más habitual es el daño glomerular, del cual resulta un síndrome nefrótico sin hematuria y diferentes grados de insuficiencia renal, de progresión lenta. En caso de afectación tubular, se pueden evidenciar solo una proteinuria discreta o disfunción tubular. – Manifestaciones cardíacas (50-60%): Es muy característico en la AL y más frecuente que en la AA. Hasta un 20% de los pacientes sufren de insuficiencia cardíaca al diagnóstico, debido a una cardiopatía restrictiva con disfunción diastólica. Otras manifestaciones pueden ser arritmias como la fibrilación auricular (60%) y sincopes. En el estudio ecocardiográfico se muestran hipertrofia ventricular y del septo, y alteraciones de motilidad parecidos a un infarto anteroseptal, pero en ausencia de enfermedad coronaria. En los ECG aparece un bajo voltaje. 125 ANIKA TYSZKIEWICZ – Manifestaciones digestivas (10-20%): Hepatomegalia (25% de los pacientes) con elevación de fosfatasa alcalina. 5% esplenomegalia. Hasta un 10% de los pacientes presentan Macroglosia, que es un signo patognomónico. Síndrome de malabsorción (poco frecuente). – Alteraciones del sistema nervioso autónomo: hipotensión ortostática (15%), trastornos gastrointestinales (alteraciones de la motilidad intestinal, diarrea) – Síndrome del túnel carpiano (en el 25% de los casos). – Otros: Manifestaciones cutáneas (Púrpura cutánea, equimosis), cambios en la voz. En los casos familiares puede aparecer opacidad vítrea. Amiloidosis Secundaria o AA Aparece relacionada con depósitos de la proteína de amiloide sérico A (ASA) en contexto de enfermedades inflamatorias o infecciosas crónicas. La causa más frecuente en España es la artritis reumatoide, seguida de espondilitis anquilopoyética, artritis crónica infantil, enfermedad de Crohn y enfermedades hereditarias (fiebre mediterránea familiar). A respecto a las enfermedades infecciosas predominan las bronquiectasias, la osteomielitis y úlceras crónicas. Menos frecuentes son los casos de AA en relación con neoplasias como el carcinoma renal de células claras o el linfoma de Hodgkin, fibrosis pulmonar y la Enfermedad de Castleman [1]. En otros países son más frecuentes las formas hereditarias e infecciosas, como puede ser por tuberculosis [1]. Clínicamente suelen mantenerse sin síntomas de amiloidosis durante los primeros 15-18. – Manifestaciones renales: En un 90% de los casos es la primera manifestación clínica y consiste en proteinuria que suele avanzar a síndrome nefrótico tras 2-10 años de evolución acompañado de insuficiencia renal. Si existe afectación tubular puede aparecer con alteraciones de función tubular (p.e. diabetes insípida nefrógena) y sin proteinuria. – Manifestaciones cardíacas: Son muy raras en la AA y afecta menos del 10% de los pacientes. – Manifestación digestiva: Hepatomegalia, náuseas, vómitos. Diarrea crónica y síndrome de malabsorción. – Manifestaciones endocrinológicas: Insuficiencia suprarrenal, bocio e hipotiroidismo. 126 Amiloidosis senil Es producida por amiloide formado por proteínas de Transtirretina no mutada, que se depositan en el corazón, cerebro, páncreas y bazo. La enfermedad afecta sobre todo a mayores de 60 años y suele presentar afectación cardiaca con insuficiencia cardiaca congestiva y arritmias (fibrilación auricular). El diagnóstico se realiza mediante biopsia de miocardio y la supervivencia media es de 6 años [12]. Amiloidosis por enfermedades hereditarias (AF) Es un conjunto de enfermedades hereditarias en las que debidas a mutaciones se existe una producción de proteínas alteradas que a su vez se depositan en los tejidos formando amiloide. La forma más frecuente es la ATTR, de herencia autosómica dominante, en la cual está alterada la producción de transtiretina. Otras formas afectan a la formación de la apolipoproteína A1, al fibrinógeno o la lisozima [12]. La manifestación clínica más característica es la neuropatía periférica, en un 90% de los pacientes, muy raras veces presenta afectación renal. Dado que la mayor parte de la transtiretina es producida en el hígado, el tratamiento de la ATTR es el trasplante hepático [12]. Diagnóstico: En pacientes de mediana edad, a partir de los 50-60 años y ante la sospecha clínica de una amiloidosis se debe realizar un estudio exhaustivo mediante análisis de sangre y orina, incluyendo hemograma completo, función renal, calcemia, albumina, perfil hepático con niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina, LDH, orina de 24 horas, proteinograma en sangre y orina mediante electroforesis e inmunofijación. Para filiar la presencia de afectación cardíaca se completa el estudio con las troponinas cardíacas y niveles de péptido natriurético cerebral NT-proBNP [12]. Para determinar la presencia y el tipo de amiloide, se precisa la biopsia de tejido. En primer lugar, se puede realizar una punción-aspiración de tejido adiposo abdominal, dado que es poco invasivo y presenta una sensibilidad de 55-75% [13]. En caso de ser negativa, la biopsia rectal ofrece una sensibilidad de un 70% [14]. Si ambos son negativas y persiste alta sospecha se debe proceder a la biopsia del órgano afectado, por ejemplo, del riñón, que nos puede dar la afirmación NEFROPATÍA DE LAS DISPROTEINEMIAS. AMILOIDOSIS RENAL diagnóstica en hasta un 90-98%. Según los resultados obtenidos y el tipo de depósito amiloide, se completará el estudio con pruebas complementarias como la biopsia de médula ósea [1]. A nivel renal mediante microscopía y tinción (Figura 2) se suele observar un material extracelular, amorfo, predominantemente a nivel glomerular con depósitos mesangiales, membrana basal y capilar, aunque en ocasiones puede afectar también los túbulos, el intersticio y vascular. Es un material pálido, con tinción débil con PAS y negativa para plata metenamina. En ocasiones, cuando el depósito es subepitelial, se evidencia espículas. Además, lo más característico es la tinción positiva con Rojo Congo en todos los casos y la birrefringencia positiva en color verde manzana bajo luz polarizada. En el microscopio electrónico se presenta con fibrillas rectilíneas, de 8-10 nm de longitud. Para completar el estudio es imprescindible realizar tinciones inmuno-histoquímicas, para distinguir los diferentes tipos de amiloidosis y poder ampliar el estudio etiológico a la búsqueda de una gammapatía monoclonal o enfermedades genéticas [1]. Figura 2. Biopsia renal de una paciente con amiloidosis primaria. a) Técnica PAS: Deposito extracelular en mesangio de un material amorfo (amiloide) b) Tinción de Rojo Congo: Positivo. Depósitos rojizos en la pared capilar. c) Técnica de plata-metenamina: Evidencia de espículas (flechas) debido a un depósito subepitelial. Fuente Archivo Dra. Patricia Antúnez Plaza, Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Universitario de Salamanca. En el 98% de los casos de AL existe una discrasia de células plasmáticas o un exceso de cadenas ligeras monoclonales tanto en sangre como en orina, que se pueden detectar por inmunoelectroforesis. En el 2% restante, no se detecta hallazgos de una proliferación de células plasmáticas y se debe completar el estudio a búsqueda de formas familiares o una amiloidosis senil [12]. En la amiloidosis secundaria se suele evidenciar signos de enfermedad inflamatoria con datos clínicos y analíticos compatibles. En otro lugar se puede tratar de una causa genética, como la Fiebre mediterránea familiar. En los casos que se evidencia una amiloidosis, pero sin clínica acompañante, se debe descartar otras patologías como la enfermedad de Castleman, la neoplasia o una enfermedad de Hodgkin [1][13]. Tratamiento: El tratamiento depende de tipo del depósito de amiloide, pero siempre con los dos objetivos principales de disminuir la producción de las proteínas precursoras y frenar la formación de los depósitos de amiloide. • Amiloidosis Primaria por cadenas ligeras: Gracias a avances en las últimas décadas ha mejorado el pronóstico de la enfermedad. Sin tratamiento la supervivencia media es de 8-12 meses [10]. Parecido al tratamiento del MM, se diferencia entre pacientes que son candidatos al autoTPH y los que no, dado que la mortalidad relacionada con el autoTPH es elevada en pacientes de alto riesgo. Criterios para la desestimación inicial de autoTPH es la edad > 70 años, afectación cardíaca severa, un filtrado glomerular estimado < 30 ml/min y la afectación de 3 o más órganos [10] [14]. Pacientes subsidiarios a autoTPH: Se realiza tratamiento de inducción con Melfalan y 127 ANIKA TYSZKIEWICZ dexametasona y después del autoTPH se aplica un tratamiento de consolidación, habitualmente con Bortezomiba y dexametasona. Con ello se alcanza hasta un 35% de remisión completa y una supervivencia global de hasta 13 años [10, 11]. Pacientes no subsidiarios al autoTPH: El esquema habitual es la combinación de Melfalan+Dexametasona [12]. Otros esquemas, como una combinación de Bortezomiba+Dexametasona con o sin ciclofosfamida, presentan resultados prometedores alcanzando respuesta completa hasta un 94% de los casos. Otras opciones terapéuticas son la talidomida o lenalidomida, aunque no son tratamientos de primera línea [10, 11]. En casos seleccionados, con remisión completa tras el autoTPH pero persistencia de una insuficiencia renal crónica avanzada que precisan diálisis, se puede plantear el trasplante renal, aunque a los 5 años hasta la mitad de los órganos trasplantados pierden su función y los pacientes vuelven a diálisis [11]. • Amiloidosis secundaria: El tratamiento consiste en tratar la enfermedad de base con el tratamiento más apropiado. Por ejemplo, en las enfermedades reumáticas: antiinflamatorios potentes, como los anti-TNF-alfa (etanercept e infliximab) y otros como el metotrexate, clorambucilo, corticoides y antiinflamatorios no esteroideos; en la fiebre mediterránea familiar: colchicina. Se ha visto que el uso de eprodisate disminuye la velocidad de progresión de la afectación renal [11]. 4. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM La Macroglobulinemia de Waldenström (MW), también llamado linfoma linfoplasmocítico, es una patología hematológica muy rara, con una incidencia en España de 3,1 casos por millón de habitantes y año. Se define por la infiltración de la médula ósea por células linfoplasmocíticas clonales superior al 10% y la producción monoclonal de un componente IgM de más de 30 g/l. La mutación más frecuente en las células linfoplasmocítas afecta al MYD88. En un 10% de los casos una GMSI precede en varios años al diagnóstico de la MW. La enfermedad afecta mayoritariamente a varones (70%) de una edad entre 55 y 65 años [15]. 128 Se trata de una enfermedad incurable en el día de hoy, pero en muchos casos presenta una evolución clínica muy crónica y en la mayoría asintomática durante años, con una supervivencia global de 5-10 años [16]. Su evolución clínica es de forma crónica y en la mayoría de los casos permanecen asintomáticos durante años. Los primeros síntomas, en hasta un 50% de los afectados, son inespecíficos como astenia o pérdida de peso. El signo más frecuente de las formas sintomáticas es la anemia, siendo ésta normocrómica y arregenerativa. En hasta un 20% de los pacientes puede aparecer un síndrome de hiperviscosidad causado por la producción excesiva de IgM y su gran tamaño molecular. Se manifiesta con alteraciones neurológicas que pueden ir desde cefalea hasta disminución del nivel de conciencia o incluso el coma lo que requiere un tratamiento de forma urgente. Es más frecuente en pacientes con unos niveles de IgM de superiores a 6000 mg/dl [15]. La afectación renal es una complicación rara y se han descrito alteraciones histológicas muy heterogéneas, entre ellas depósitos por IgM en la membrana basal glomerular, infiltración linfomatosa del parénquima renal, amiloidosis, glomerulonefritis membranoproliferativa con hipercelularidad mesangial y proliferación endotelial masiva en las arteriolas glomerulares con depósitos intracapilares, Rojo Congo negativos, PAS positivos y compuestos por IgM, ocasionando una obstrucción de la luz que asemejan trombos [17-19]. Hasta en un 15% de los afectados por MW presentan crioglobulinas con sus correspondientes manifestaciones clínicas como fenómeno de Raynaud, necrosis acra o púrpura, son menos frecuentes y en raras ocasiones produce daño renal en forma de GNMP crioglobulinémica tipo I [15]. Su diagnóstico incluye la detección de un componente monoclonal en el proteinograma sérico, en la orina y en la biopsia de médula ósea. La afectación se puede presentar de formas muy variables como proteinuria discreta, síndrome nefrótico, microhematuria o insuficiencia renal dependiendo de la lesión subyacente. En un 3050% se evidencia una proteinuria de Bence-Jones, aunque suele ser inferior a 2 g en 24horas. En los pacientes con una insuficiencia renal no filiada y un componente IgM se debe valorar la biopsia renal para realizar un diagnóstico de certeza y establecer esquemas terapéuticos [15]. NEFROPATÍA DE LAS DISPROTEINEMIAS. AMILOIDOSIS RENAL Tratamiento El tratamiento está indicado en pacientes sintomáticos o los que presentan complicaciones debidas a la afectación medular como pueden ser citopenias, síndrome constitucional o enfermedad de bulky [20]. Una de las opciones es el Rituximab, un anticuerpo anti-CD20. Se debe utilizar con precaución en paciente con niveles muy elevados de IgM, superiores a > 4000 mg/dl, dado que con las primeras administraciones puede haber un aumento de este y a su vez desencadenar fenómenos de hiperviscosidad. Se utiliza en monoterapia o combinado con agentes como dexametasona, ciclofosfamida, fludarabina o bortezomib, mejorando la respuesta terapéutica global, en hasta el 96% de los afectados. Cabe destacar en los efectos adversos la neuropatía por el bortezomib, ya que los pacientes con MW pueden sufrir neuropatías en relación con la propia enfermedad. Un nuevo inhibidor del proteosoma, el carfilzomib, produce menos neurotoxicidad y ha demostrado una buena eficacia [20]. Un nuevo fármaco, el ibrutinib, inhibidor de una tirosinkinasa, ha demostrado resultados muy prometedores, incluso en monoterapia, con supervivencia de hasta el 95% a los 2 años. En casos muy seleccionados, de pacientes con recidiva, un autoTPH es valorable [20]. El síndrome de hiperviscosidad exige un tratamiento urgente, por ejemplo, con plasmaféresis. Esa técnica reduce los niveles de IgM circulantes, pero no su producción [20]. 5. ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CADENAS LIGERAS Se trata de una entidad en la cual se pueden objetivar depósitos de cadenas ligeras, mayoritariamente por CL κ o de cadenas ligeras junto a cadenas pesadas. Hasta un 50% de los pacientes están diagnosticados de un mieloma múltiple. Estos depósitos pueden afectar a diferentes órganos, como el hígado, el corazón, el pulmón o particularmente los riñones [21]. Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar clínica según los órganos afectados. En el caso de existir afectación renal, aparece frecuentemente proteinuria de diferente cuantíe e incluso síndrome nefrótico, también puede asociar microhematuria e insuficiencia renal que en muchos casos es progresiva. Como manifestaciones extrarrenales se pueden ver hepatomegalia, insuficiencia cardíaca y arritmias, manifestaciones similares a las que pueden presentarse en la amiloidosis [21]. Histológicamente, a diferencia de lo que se ve en la amiloidosis, se evidencian depósitos granulares con engrosamiento de las membranas basales tanto glomerulares como tubulares, también glomeruloesclerosis nodular que es muy característica de esta entidad y, en casos más avanzados, fibrosis intersticial. Además, nódulos mesangiales que son PAS positivos, pero negativos para de Rojo Congo [21]. El tratamiento es similar al de la amiloidosis, incluyendo quimioterapia y el autoTPH [21]. 6. ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CADENAS PESADAS Esta entidad es muy rara, pero clínicamente similar a la enfermedad por depósito de cadenas ligeras. Su presentación clínica va a variar en función de la cadena pesada monoclonal formada, que pueden ser γ, α o μ. La forma más frecuente es la producida por las cadenas pesadas α, en la que predomina la clínica digestiva con diarrea crónica y pérdida de peso [22]. No obstante, en la enfermedad renal por depósito de cadenas pesadas es más frecuente la afectación por cadenas pesadas γ. Solo el 25% de los pacientes ha sido previamente diagnosticado de un mieloma múltiple y la clínica más habitual con la que se presenta es la HTA, en hasta un 90% de los casos, microhematuria e insuficiencia renal que acompañan a un síndrome nefrótico. La afectación extrarrenal es menos frecuente [21]. En las pruebas complementarias se evidencia, mediante electroforesis e inmunofijación, un componente monoclonal en el 85% de los casos con aumento de las cadenas ligeras. La detección de las cadenas pesadas es difícil y puede precisar de estudios más sofisticados como puede ser western-Blot [3]. Histológicamente se evidencia glomeruloesclerosis nodular y depósitos lineares peritubulares y glomerulares de cadenas pesadas γ (80%) o α (20%) y, frecuentemente, depósitos de C3 que se pueden asociar a hipocomplementemia [3]. Una posibilidad terapéutica que ha demostrado buenos resultados tanto a nivel hematológico 129 ANIKA TYSZKIEWICZ como en cuanto a la recuperación de la función renal es el bortezomib, siempre y cuando se inicie de forma precoz [22]. 7. GLOMERULOPATÍA FIBRILAR E INMUNOTACTOIDE La glomerulopatía fibrilar (GF) y la glomerulopatía inmunotactoide (GIT) se describieron en 1977, en ocasiones agrupados como «glomerulopatía fibrilar inmunotactoide». Son patologías raras, presentes en el 1% de todas las biopsias renales e histológicamente se caracterizan por un depósito de fibrillas, no amiloides, a nivel glomerular. Al microscopio óptico ambas presentan expansión mesangial por el depósito de un material amorfo PAS positivo, pero Rojo Congo y tioflavina negativos. Precisan para su identificación la exploración al microscopio electrónico. En ocasiones, se pueden evidenciar semilunas, pero no se suelen apreciar lesiones tubulares ni vasculares. Debido a las características que presentan por inmunofluorescencia, es recomendable dividirlas en dos entidades independientes [23]. a) Glomerulopatía fibrilar (GF): en la GF es muy característico apreciar unos depósitos de IgG, IgA o IgM (en el 95% de los casos IgG y sobre todo de IgG4) y de C3, además de depósitos de cadenas ligeras lambda y kappa. Las fibrillas son de unos 12-20 nm y en solo un 10-20% se encuentran hallazgos de monoclonalidad (en estos casos habitualmente por IgG kappa) [24]. Amiloidosis primaria Expansión mesangial Rojo Congo y tioflavina positivo M.O. PAS débil Depósitos presentes en mesangio, vasos, túbulos e intersticio Fibrillas rectilíneas, desordenadas M.E. 8-10 nm 75% Lambda CL 25% kappa Et 70% GMSI 15% MM b) Glomerulopatía inmunotactoide (GIT): en los casos de GIT es más frecuente evidenciar unos depósitos por IgG y C3, frecuentemente monoclonales, pero con ausencia de cadenas ligeras. En el microscopio electrónico se aprecian unos microtúbulos de un tamaño mayor a 30 nm de diámetro. Su asociación a disproteinemias o enfermedades linfoproliferativas es frecuente [24]. Existen formas idiopáticas, pero ambas patologías están descritas en enfermedades hematológicas, en el síndrome de Sjögren, en la vasculitis leucocitoclástica [24], en neoplasias, enfermedades autoinmunes [1] o en la infección por VHC. Incluso se describen también en casos de crioglobulinemias [25]. Afecta sobre todo a pacientes a partir de los 45 años y suelen presentarse con proteinuria, en más de un 60% en combinación con síndrome nefrótico, microhematuria e hipertensión arterial, puede acompañarse de diferentes grados de insuficiencia renal [1]. El tratamiento debe estar encaminado a tratar la enfermedad base. En casos de infección por el virus de la hepatitis C con interferón y antivirales y en el caso de pacientes con disproteinemias con quimioterapia según el esquema correspondiente a cada una de ellas. En algunos casos se produce mejoría de la proteinuria y de la insuficiencia renal [26]. Las principales Glomerulopatías con depósitos fibrilares y sus características se resumen en la Tabla 2. Glomerulopatía fibrilar Glomerulopatía inmunotactoide expansión mesangial Rojo Congo y tioflavina negativo PAS positivo Depósitos presentes solo en mesangio Fibrillas desordenadas 15-25 nm Fibrillas paralelas 30-90 nm Lambda y kappa No. - Idiopáticas, VHC… - Disproteinemias (Menos frecuente) - Idiopáticas, VHC… - Disproteinemias Tabla 2. Las principales Glomerulopatías con depósitos fibrilares y sus características. M.O. = Microscopio óptico. M.E. Microscopio electrónico. CL = Cadenas ligeras. Et=Etiología (Fuente Dra. Dª. Anika Tyszkiewicz Facultativo Especialista de Nefrología, Hospital Virgen del Puerto. Plasencia 10600, España) 130 NEFROPATÍA DE LAS DISPROTEINEMIAS. AMILOIDOSIS RENAL ANEXO ABREVIATURAS A β2M: β2-microglobulina AA: amiloidosis secundaria AApoA2: apolipoproteína A2 AF: Amiloidosis por enfermedades hereditarias AFib: depósitos de Fibrinógeno AINE: Antiinflamatorios no esteroideos AL: Amiloidosis primaria por cadenas ligeras AL: amiloidosis primaria AP: cadenas pesadas ASA: amiloide sérico A ATTR: amiloidosis transtiretina autoTPH: Trasplante autólogo de células hematopoyéticas CL: cadenas ligeras Et: Etiología GF: glomerulopatía fibrilar GIT: glomerulopatía inmunotactoide GMSI: Gammapatías monoclonales de significado incierto GMSR: Gammapatía monoclonal de significado renal GNMP: Glomerulonefritis membranoproliferativa HTA: Hipertensión arterial IgM: Inmunoglobulina M LDH: lactato deshidrogenasa LDH: lactato deshidrogenasa M.E.: Microscopio electrónico. M.O.: Microscopio óptico. MM: mieloma múltiple MO: médula ósea MW: Macroglobulinemia de Waldenström PAS: Periodic Acid-Schiff/Ácido periódico de Schiff PET-TAC: Tomografía de emisión de positrones RNM: Resonancia magnética SEN: Sociedad Española de Nefrología TAC: tomografía axial computarizada VHC: virus de hepatitis C BIBLIOGRAFÍA 1. Ballarín, J., Y. Arce, and M. Díaz, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, in Nefrologia Clínica. 2014. p. 511-519. 2. Rajkumar, S.V., et al., International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol, 2014. 15(12): p. e538-48. 3. Caravaca-Fontán, F., et al., Monoclonal gammopathies of renal significance. Nefrologia, 2017. 37(5): p. 465-477. 4. Bridoux, F., et al., Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int, 2015. 87(4): p. 698-711. 5. Berni Wennekers, A., et al., Thirteen treated of acute renal failure secondary to multiple myeloma with high cut off filters. 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Entre ellas, la más frecuente es la nefritis lúpica (NL) que afecta a más de la mitad de los pacientes con LES. El anclaje de los autoanticuerpos a antígenos propios, da lugar a la formación de inmunocomplejos que se depositan en los diferentes tejidos produciendo lesión mediante la participación del sistema del complemento y de la inmunidad celular [1]. Para que un paciente sea diagnosticado de LES debe cumplir (en cualquier momento de evolución de su enfermedad) cuatro o más de los criterios aceptados por el American College of Rheumatology en 1997 (Tabla 1). La presencia de al menos 4 criterios conferían una sensibilidad del 82.8% y una especificidad del 93.4% [1]. I CRITERIO Exantema malar DEFINICIÓN Eritema fijo plano o elevado sobre la eminencia malar con tendencia a respetar los pliegues nasolabiales Placas eritematosas elevadas con escamas queratósicas adherentes y tapones foliculares, a veces retracción en las lesiones antiguas. II Lupus discoide III Fotosensibilidad IV Úlceras orales V Artritis No erosiva, en dos o más articulaciones periféricas. Caracterizada por hipersensibilidad al tacto, dolor a la presión, hinchazón/tumefacción y derrame articular. VI Serositis VII Afectación renal -Pleuritis: Historia de dolor pleurítico, o roce pleural, o derrame pleural. -Pericarditis: Documentada por electrocardiograma, roce pericárdico, o derrame pericárdico. Proteinuria persistente mayor de 0,5 g/día o mayor de 3 cruces si no se cuantifica, o cilindros celulares integrados por eritrocitos, hemoglobina, o cilindros de tipo granular, tubular o mixto. Rash cutáneo como resultado de reacción anormal a la luz solar, según historia clínica o examen físico Ulceración oral o nasofaríngea, habitualmente indolora, observada por un médico. 133 OSCAR SEGURADO TOSTÓN VIII CRITERIO Afectación neurológica DEFINICIÓN -Convulsiones que no puedan ser explicadas por otras causas (ausencia de toxicidad medicamentosa y alteraciones metabólicas conocidas como uremia, cetoacidosis y alteraciones electrolíticas), -Psicosis no explicada por otras causas (ausencia de toxicidad medicamentosa y alteraciones metabólicas conocidas como uremia, cetoacidosis y alteraciones electrolíticas). IX Afectación hematológica Anemia hemolítica con reticulocitosis, o leucopenia menor de 4000/ mm3 en 2 o más determinaciones, o linfopenia menor de 1500/ mm3 en 2 o más ocasiones, o trombocitopenia menor de 100.000/ mm3 en ausencia de factores inductores como toxicidad medicamentosa. X Alteración inmunológica Anticuerpos anti DNA nativo positivos a títulos elevados, o Anticuerpos anti Sm positivos, o Anticuerpos antifosfolipídicos: anticuerpo anticardiolipina, anticoagulante lúpico, VDRL falsamente positivo (Pruebas serológicas falsamente positivas para sífilis) por lo menos 6 meses consecutivos. Confirmadas por: inmovilización del Treponema pallidum o de la absorción del anticuerpo treponémico por fluorescencia. XI Anticuerpos antinucleares Positivos a títulos elevados en cualquier momento de la enfermedad y en ausencia de fármacos conocidos como causantes de lupus inducido o pseudolupus. Tabla 1. Criterios para la clasificación de lupus eritematoso sistémico según la Asociación Americana de Reumatología (1997) (Fuente [1]) Consecuencia de una mejor comprensión de la enfermedad y de la descripción de manifestaciones clínicas e inmunológicas específicas adicionales, dado que pueden existir casos incuestionables como una nefritis lúpica demostrada por biopsia sin reunir los criterios previos exigidos, en 2012 se estableció una actualización de los criterios de lupus por el grupo SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus) (Tabla 2) [2]. Se añadieron manifestaciones cutáneas, neurológicas, psiquiátricas y se redefinieron algunos criterios. Los criterios SLICC tienen mayor sensibilidad, pero una menor especificidad que los de American College of Rheumatology de 1997 (sensibilidad del 96,7% y una especificidad del 83,7%) [1]. CRITERIOS CLÍNICOS 1. Lupus cutáneo agudo, incluyendo eritema malar, lupus bulloso, variante de necrólisis epidérmica tóxica, eritema maculopapular y eritema fotosensible; todo ello en ausencia de dermatomiositis o lupus cutáneo subagudo. 2. Lupus cutáneo crónico, incluyendo eritema discoide clásico, localizado, generalizado, lupus verrucoso hipertrófico, paniculitis lúpica, lupus de mucosas, lupus timidus, chillblains lupus y lupus discoide/liquen plano overlap. 3. Úlceras orales (paladar, bucal, lengua) o úlceras nasales (en ausencia de otras causas como vasculitis, enfermedad de Behçet, infecciones por herpes virus, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva o comidas ácidas). 4. Alopecia no cicatricial, en ausencia de otras causas, como alopecia areata, fármacos, ferropenia o alopecia androgénica. 5. Sinovitis que afecte a 2 o más articulaciones. 134 NEFROPATÍA LÚPICA 6. Serositis en forma de: - Pleuritis típica durante más de 1 día o derrame o roce pleurales - Pericarditis típica o derrame o roce pericárdicos o pericarditis en electrocardiograma. En ausencia de otras causas como infecciones, uremia o síndrome de Dressler. 7. Renal: cociente proteína/creatinina o proteinuria de 24h de más de 500mg/24h, o cilindros celulares hemáticos. 8. Neurológico: convulsiones, psicosis, mononeuritis múltiple (en ausencia de otras causas como vasculitis o mielitis)neuropatía craneal o periférica (en ausencia de otras causas como vasculitis, infección o diabetes mellitus), estado confusional agudo (en ausencia de causas tóxico/metabólicas, uremia, fármacos). 9. Anemia hemolítica 10. Leucopenia (</= 4.000/mm3 en al menos una ocasión) en ausencia de otras causas como síndrome de Felty, fármacos o hipertensión portal; o Linfopenia (</= 1.000/mm3 en al menos una ocasión) en ausencia de otras causas como corticoides, fármacos o infección. 11. Trombocitopenia (</= 100.000/mm3 en al menos una ocasión) en ausencia de otras causas como fármacos, hipertensión portal y púrpura trombocitopénica-trombótica. CRITERIOS INMUNOLÓGICOS 1. ANA positivos 2. Anti-DNA positivos (o > de 2 veces el rango de referencia, si son determinados por ELISA) 3. Anti-Sm positivos 4. Anticuerpos antifosfolipídicos positivos: anticoagulante lúpico presente, títulos medios-altos de anticuerpos anticardiolipina (isotipos IgA, IgG o IgM) o positividad para anti-beta 2-glicoproteína I (isotipos IgA, IgG o IgM). 5. Hipocomplementemia (C3, C4, CH50). 6. Prueba de Coombs directa, en ausencia de anemia hemolítica. Tabla 2. Criterios de lupus por el grupo SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) (Fuente [2]). El paciente debe cumplir al menos cuatro criterios, incluyendo un criterio clínico y un criterio inmunológico, o presentar una nefropatía lúpica demostrada mediante biopsia renal en presencia de ANA o anti-DNA positivos [2]. En 2019 se desarrollaron nuevos criterios de clasificación (Tabla 3) agrupados de forma jerárquica en 7 grupos de criterios clínicos (constitucionales, hematológicos, neuropsiquiátricos, mucocutáneos, serosos, musculoesqueléticos, renales) y 3 grupos de criterios inmunológicos (anticuerpos antifosfolípidos, proteínas del complemento, anticuerpos específicos de LES). Se ponderan de 2 a 10 puntos. El sistema de clasificación define un umbral por encima del cual los expertos clasificarían los casos como LES cuando la suma de puntos es mayor o igual a 10. Los criterios han sido actualizados y aprobados por el Comité Ejecutivo de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y la Junta de Directores del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Como criterio de entrada se requiere anticuerpos antinucleares (ANA) positivos (lo que refleja que la utilización de ANA como un criterio altamente sensible). Existen casos de LES en los que el paciente no presenta ANA positivos, con estos criterios no se podría clasificar al paciente como LES. Los criterios deben contarse si el médico cree que el LES es la causa más probable de la manifestación clínica/analítica. Los nuevos criterios EULAR 2019 tienen una sensibilidad del 96,1% y una especificidad del 93,4% [3]. Las definiciones de los criterios de clasificación de LES son [3]: – Anticuerpos antinucleares (ANA): ANA positivos con un título de ≥1:/80. – Fiebre > 38ºC. – Leucopenia < 4x10^9/L. – Trombocitopenia < 100x10^9/L. – Hemólisis autoinmune: evidencia de hemólisis, como reticulocitosis, baja haptoglobina, elevación de bilirrubina indirecta, elevación 135 OSCAR SEGURADO TOSTÓN de lactato deshidrogenasa (LDH) y prueba positiva de Coomb (antiglobulina directa). – Delirio: caracterizado por (1) cambio en la conciencia o nivel de excitación con capacidad reducida para concentrarse, (2) desarrollo de síntomas durante horas a <2 días, (3) fluctuación de síntomas a lo largo del día, (4) cualquiera (4a) cambio agudo / subagudo en la cognición (p. ej., déficit de memoria o desorientación), o (4b) cambio en el comportamiento, estado de ánimo o afecto (p. ej., inquietud, reversión del ciclo de sueño / vigilia). – Psicosis: caracterizado por (1) delirios y / o alucinaciones sin perspicacia y (2) ausencia de delirio. – Convulsión: generalizada primaria o parcial/ focal. – Alopecia no cicatricial: observada por un médico (examen físico o una revisión de una fotografía). – Úlceras orales: objetivadas por un médico. – Lupus cutáneo o discoide subagudo: Lupus eritematoso cutáneo subagudo observado por un médico: erupción cutánea anular o papuloescamosa (psoriasiforme) generalmente foto distribuida. Lupus eritematoso discoide observado por un médico: lesiones cutáneas eritematosas violáceas con cambios secundarios de cicatrización atrófica, dispigmentación, a menudo hiperqueratosis folicular / hematológica (cuero cabelludo), que conduce a alopecia cicatricial en el cuero cabelludo. Si se realiza una biopsia de piel, deben presentarse cambios típicos. Lupus cutáneo subagudo: dermatitis vacuolar de interfaz que consiste en un infiltrado linfohistiocítico perivascular, a menudo con mucina dérmica. Lupus discoide: dermatitis vacuolar que consiste en un infiltrado linfohistiocítico perivascular. En el cuero cabelludo, se pueden observar tapones foliculares de queratina. En lesiones de larga duración, se puede observar el depósito de mucina y el engrosamiento de la membrana basal. – Lupus cutáneo agudo: erupción malar o erupción maculopapular generalizada observada por un médico. Si se realiza una biopsia de piel, deben presentarse cambios típicos: dermatitis vacuolar de interfaz que consiste en un infiltrado linfohistiocítico perivascular, a menudo con mucina dérmica. El infiltrado neutrofílico perivascular puede estar presente en el curso temprano. 136 – Derrame pleural o pericárdico: evidencia en prueba de imagen (ultrasonido, rayos X, tomografía computarizada, resonancia magnética) de derrame pleural o pericárdico, o ambos. – Pericarditis aguda. ≥2 de criterios entre: (1) dolor torácico pericárdico (típicamente agudo, peor con la inspiración, mejorado al inclinarse hacia adelante), (2) roce pericárdica, (3) electrocardiograma con nueva elevación generalizada del ST o depresión PR, (4) nuevo o empeoramiento del derrame pericárdico en imágenes (como ultrasonido, rayos X, tomografía computarizada, resonancia magnética). – Afectación articular: sinovitis que involucra dos o más articulaciones caracterizadas por hinchazón o derrame o sensibilidad en dos o más articulaciones y al menos 30 minutos de rigidez matutina. – Proteinuria> 0.5 g / 24 horas o ratio equivalente proteína/creatinina en muestra de orina aislada. – Nefritis lúpica de clase II o V en la biopsia renal según la clasificación ISN / RPS (Sociedad Internacional de Nefrología / Sociedad de Patología Renal) 2003. Clase II: nefritis lupus proliferativa mesangial: hipercelularidad puramente mesangial de cualquier grado o expansión de la matriz mesangial por microscopía óptica, con depósito inmune mesangial. Algunos depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados pueden ser visibles por fluorescencia inmune o microscopía electrónica, pero no por microscopía óptica. Clase V: nefritis lúpica membranosa: depósitos inmunes subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas por microscopía óptica y por inmunofluorescencia o microscopía electrónica, con o sin alteraciones mesangiales. – Nefritis lúpica de clase III o IV en biopsia renal según la Sociedad Internacional de Nefrología/ Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) 2003. Clase III: nefritis lúpica focal: glomerulonefritis focal o segmentaria global o endocapilar activa o inactiva, que implica <50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes subendoteliales focales, con o sin alteraciones mesangiales. Clase IV: nefritis lúpica difusa: glomerulonefritis endocapilar o extracapilar difusa activa o inactiva, segmentaria o global que involucra NEFROPATÍA LÚPICA – – – – ≥50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin alteraciones mesangiales. Esta clase incluye casos con depósitos difusos de asa de alambre, pero con poca o ninguna proliferación glomerular. Anticuerpos antifosfolípidos positivos: anticuerpos anticardiolipina (IgA, IgG o IgM) a título medio o alto o anticuerpos anti-β2GP1 positivos (IgA, IgG o IgM) o anticoagulante lúpico positivo. C3 o C4 por debajo del límite inferior de lo normal. Tanto C3 como C4 por debajo de sus límites inferiores normales. Anticuerpos anti-dsDNA o anticuerpos anti-Smith (Sm). Criterios de clasificación para el lupus eritematoso sistémico 1) Criterio de entrada: Anticuerpos antinucleares con un título de ≥1:/80 [3]. – Si está ausente, no se clasificará al paciente como LES. – Si está presente, habrá que aplicar los siguientes criterios: CRITERIOS CLÍNICOS Fiebre Hematológicos: Leucopenia Trombocitopenia Hemólisis autoinmune Neuropsiquiátricos: Delirio Psicosis Convulsiones Mucocutáneos: Alopecia no cicatricial Úlceras orales Lupus cutáneo o discoide subagudo Lupus cutáneo agudo Serosos: Derrame pleural o pericárdico Pericarditis aguda Musculoesqueléticos: Afectación articular Renal: Proteinuria >0.5g/día N. lúpica clase II o V N. lúpica clase III o IV PUNTOS 2 3 4 4 2 3 5 2 2 4 6 5 6 6 4 8 10 CRITERIOS INMUNOLÓGICOS Anticuerpos antifosfolípido (anticardiolipina o anti-B2GP1 o anticoagulante lúpico) Complemento: C3 o C4 bajos C3 y C4 bajos Anticuerpos específicos LES Anticuerpos anti-dsDNA o anticuerpos anti-Smith (Sm) PUNTOS 2 3 4 6 Tabla 3. Criterios de clasificación para LES EULAR/ ACR 2019. No necesitan aparecer simultáneamente. Dentro de cada dominio, solo se cuenta el criterio más alto para la puntuación total (Fuente [3]). Para clasificar al paciente como LES se requiere al menos un criterio clínico y una puntuación total mayor o igual a 10 [3]. La nefropatía lúpica (NL) constituye una complicación frecuente y es el predictor más importante de morbilidad y mortalidad en LES, un 10% de los pacientes con NL desarrollarán enfermedad renal crónica terminal (ERCT) [4]. La afectación renal se demuestra por alteraciones en el sedimento urinario, proteinuria o deterioro de la función renal. Requiere confirmación por biopsia renal con el objetivo de confirmar el diagnóstico de nefritis lúpica, establecer patrones histopatológicos (actividad y cronicidad de la lesión), guiar la estrategia terapéutica y proporcionar información pronóstica, incluyendo la probabilidad de respuesta al tratamiento y de progresión a enfermedad renal terminal. La afectación renal aparece en aproximadamente un 50% de los pacientes con LES y suele desarrollarse en los primeros años de la enfermedad [5]. Los brotes son comunes en el curso de la enfermedad y contribuyen de forma significativa al daño orgánico y a peores resultados. No existe una definición de brote que esté aceptada de forma universal, pero la mayoría de los expertos coinciden en que un brote es un aumento medible de la actividad de la enfermedad [5]. 2. EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de LES varía entre diferentes países y también entre diferentes razas y etnias. En España la prevalencia es del 0.21% según los datos del estudio EPISER 2016 [6], previamente 137 OSCAR SEGURADO TOSTÓN el estudio EPISER 2000 estimaba la prevalencia en España en 91 casos por 100.000 habitantes. La incidencia global del LES oscila entre 1.8 - 7.6 casos por 100.000 habitantes y la prevalencia entre 4 - 250 casos por 100.000 habitantes. El LES es más frecuente en mujeres que en hombres en todos los grupos de edad y poblaciones, la proporción varía entre 8/1 y 15/1 en diferentes estudios, siendo algo más baja en niños 4/3. Aunque puede aparecer a cualquier edad, la mayor parte de casos aparece en menores de 55 años. En Europa la prevalencia de LES varía entre 25-91 por 100.000 habitantes, en Estados Unidos y Canadá entre 4.8-78.5 por 100.000 habitantes [7], y en China varía entre 30-50/100.00 habitantes [8]. En Estados Unidos en varios estudios y tras realizar ajustes por factores económicos, se ha visto una prevalencia de nefropatía lúpica es mayor en población afroamericana [9] Además presentan peores resultados (enfermedad renal crónica terminal y muerte) que los pacientes de raza blanca. [10]. Adicionalmente, pacientes hispanos y afroamericanos desarrollan nefropatía lúpica de forma más precoz [11]. Atendiendo a los datos ofrecidos en la base de datos del United States Renal Data Service (USRDS), entre 1996-2004, la incidencia de enfermedad renal crónica avanzada atribuida a nefritis lúpica en adultos fue de 4.5 casos/millón de población, siendo mucho mayor en población negra (17-20 casos/millón de población) y en hispanos (6 casos/millón de población) que en caucasianos (2.5 casos/millón de población) [12]. Esas diferencias pueden surgir debido a la predisposición genética, por ejemplo, el gen APOL 1 se ha asociado con progresión a enfermedad renal crónica terminal en pacientes afroamericanos (sin LES) y también se ha asociado a progresión de nefropatía lúpica hasta enfermedad renal terminal. Igualmente, los pacientes de raza negra también tienen más probabilidades de presentar anticuerpos anti-Ro, anti-SM y anti-RNP positivos que confieren un genotipo de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad. La incidencia de afección renal difiere según las etnias: caucasianos (europeos, americanos-europeos 12-33%), algo menor que en raza negra (afro-americanos, afro-caribeños 40-69%), hispanos 36-61% y asiáticos (población India y China, 47-53%) [12, 13]. 138 Los pacientes con NL también tienen una tasa de mortalidad más elevada que aquellos pacientes con LES pero sin NL, [14] pero es importante subrayar que la supervivencia a 10 años mejora (de un 46 a un 95%) en los pacientes en los que se consigue remisión completa [15]. Las investigaciones sobre genética en el LES pueden aportarnos datos que ayuden a identificar pacientes con más riesgo de brote o afectación renal que puedan ser tratados de forma específica. 3. PATOGENIA En la patogenia del LES confluyen factores genéticos, factores ambientales y factores hormonales. El LES surge en individuos con predisposición genética apropiada (la mayoría de los genes implicados codifican proteínas que modulan la respuesta inmune) que son expuestos a diferentes desencadenantes ambientales, lo que origina una respuesta inmunitaria anómala (participa tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa). Se considera que los factores ambientales actúan como detonador del proceso inmune. Las alteraciones de la regulación inmunitaria conducen a una pérdida de autotolerancia (tolerancia inmunológica a componentes antigénicos propios) y a las posteriores respuestas de autoinmunidad. Se originan múltiples vías patogénicas: depósito de inmunocomplejos, activación del sistema del complemento, apoptosis aberrante y producción de autoanticuerpos (frente a componentes celulares principalmente del núcleo celular) [16]. Por ejemplo, se ha asociado la susceptibilidad al LES con varios alelos HLA humanos. Un metaanálisis concluyó que los portadores de alelos HLA-DR4 y HLA DR11 estaban protegidos contra nefropatía lúpica; mientras que, los alelos HLA-DR3 y HLA-DR15 conferirían un mayor riesgo de desarrollar nefropatía lúpica [16]. Para la generación de autoanticuerpos contra antígenos intracelulares es necesaria una exposición de estos componentes al sistema inmune, lo que en condiciones normales no ocurre. En condiciones normales mediante la apoptosis se eliminan células senescentes, células dañadas o células infectadas. Las células en apoptosis se fragmentan en múltiples vesículas, el material citoplasmático NEFROPATÍA LÚPICA y nuclear (restos de ADN y cromatina) queda englobado por membrana celular. Estas vesículas son eliminadas mediante fagocitosis [16]. En el lupus se produce una eliminación deficiente de células apoptóticas, de forma que los antígenos intracelulares quedan expuestos en el espacio extracelular. Estos antígenos tienen alta capacidad inmunogénica y son reconocidos por el sistema inmune como extraños produciendo una respuesta inmune con generación de autoanticuerpos. La unión de los autoanticuerpos a los antígenos dará lugar a la formación de inmunocomplejos. La fijación de inmunocomplejos en las estructuras renales con posterior activación del complemento origina las lesiones a nivel glomerular y tubulointersticial [16]. El déficit en la eliminación de material apoptótico se debe a una alteración en la actividad de los macrófagos junto con déficit de opsoninas y de los primeros componentes de la vía clásica del complemento (C1q, C2, C4) [16]. Las células dendríticas se encargan de fagocitar material apoptótico activando la expresión de moléculas coestimuladoras y secretando citoquinas proinflamatorias como interleucina-6 (que inhibe el efecto supresor de las células T reguladoras). Presentan los autoantígenos a linfocitos T helper CD4+ (especialmente Th 17) lo que produce activación de estos y expansión clonal. La activación de estas células T conlleva posteriormente activación de forma secuencial de los linfocitos B autorreactivos que proliferarán, se diferenciarán y finalmente producirán autoanticuerpos frente a los antígenos nucleares. Los inmunocomplejos son captados por células dendríticas promoviendo la síntesis de interferón gamma que estimula a los linfocitos B autorreactivos a la formación de nuevos autoanticuerpos, creando un círculo vicioso que potenciará la formación de inmunocomplejos. Los restos de material nuclear formados por cadenas a ADN y cromatina se denominan nucleosomas. Los nucleosomas son recogidos y ligados a los receptores «toll like» (TLR) que están presentes en linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. El sistema inmune puede reconocer ácidos nucleicos de diferentes patógenos (virus, por ejemplo) mediante los TLR (principalmente TLR 9) [16, 17]. En la nefropatía lúpica se ha objetivado un aumento en la expresión de genes asociados a neutrófilos. La activación de neutrófilos fue precedida por un aumento en las transcripciones relacionadas con interferón gamma [17]. Los neutrófilos contribuyen a la patogénesis del LES y a la NL cuando se produce un tipo de muerte celular en la que se liberan un tipo de compuestos denominados NET (trampas extracelulares de neutrófilos) formados por fibrillas de cromatina, histonas y proteínas antibacterianas e inmunoestimuladoras. Este tipo de muerte se denomina NETosis y es un mecanismo de defensa frente a microorganismos. Los NET son una fuente de antígenos nucleares y pueden ayudar a mantener la producción de autoanticuerpos específicos [18]. Los clones de linfocitos B producen autoanticuerpos idiotípicos únicos, dando lugar a la presencia de niveles elevados de anticuerpos frente a antígenos nucleares como ANA, ADN, Sm, ARN, Ro y La entre otros [18]. El depósito crónico de inmunocomplejos circulantes tiene gran importancia en la NL (prototipo de glomerulonefritis por inmunocomplejos) mesangial y proliferativa. La inmunoglobulina predominante es la IgG, pero también se depositan otras inmunoglobulinas y complemento, dando lugar a un patrón en la inmunofluorescencia que se denomina «fullhouse», positivo para IgG, IgM, IgA, C3 y C1q [19]. La localización de estos inmunocomplejos en el glomérulo viene determinada por el tamaño, la carga y la avidez de estos por los diferentes componentes del glomérulo. En la forma proliferativa difusa de la NL los complejos inmunes más frecuentes son de anticuerpos IgG1 (principalmente), IgG2 e IgG3. En la nefropatía lúpica membranosa aparece también depósito de IgG4 [19]. Parece que coexisten diferentes mecanismos de depósito de inmunocomplejos en el glomérulo: depósito de inmunocomplejos ya preformados, unión de autoanticuerpos a antígenos glomerulares intrínsecos (componentes de la membrana basal glomerular o del mesangio) y unión de autoanticuerpos a antígenos no glomerulares anclados en el glomérulo (nucleosomas que se anclan a nivel glomerular mediante interacciones físicas y características iónicas). Por ejemplo, los nucleosomas se unen a las cargas negativas del heparán sulfato presente en la membrana basal glomerular [19]. 139 OSCAR SEGURADO TOSTÓN Una vez activada la cascada del complemento se produce una lesión directamente a través de la vía terminal o aumentar indirectamente la inflamación reclutando leucocitos, mediante activación de sustancias procoagulantes, liberación de enzimas proteolíticas y diversas citoquinas que regulan la proliferación celular glomerular [19]. El sistema de complemento ayuda a eliminar los desechos apoptóticos, por lo que es importante para reducir la exposición a los autoantígenos. La presencia de autoanticuerpos contra los componentes complemento que se encuentran en pacientes con lupus pueden ser importantes en el desarrollo de la nefropatía. Se objetivó en una cohorte de 114 pacientes con lupus, que el 23% de los pacientes tenían autoanticuerpos contra C1q y C3b. En estos pacientes los niveles de autoanticuerpos anti-C3b y anti-C1q tendieron a aumentar en los meses previos al brote renal [19]. En los pacientes con nefropatía lúpica la hipertensión arterial y los trastornos de la coagulación pueden agravar la lesión glomerular y vascular. Los anticuerpos antifosfolípidos, disfunción endotelial y las alteraciones plaquetarias pueden contribuir a potenciar las mencionadas lesiones [19]. Dada la morbilidad asociada a la nefropatía lúpica, si en un futuro se obtuviese capacidad para identificar de forma precisa a los pacientes con LES que tienen más riesgo de desarrollar NL, podrían ser considerados para un tratamiento individualizado preventivo. Actualmente no podemos determinar a priori que pacientes desarrollarán NL. Una mejor comprensión de la heterogeneidad de los mecanismos patogénicos podría guiar estrategias terapéuticas en el futuro [19]. 4. ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA NEFROPATÍA LÚPICA (NL) La glomerulonefritis es la forma más frecuente de presentación. Actualmente la NL queda clasificada en seis clases histológicas según la clasificación de la International Society of Nephrology (ISN) y Renal Pathology Society (RPS), utilizada como base para la orientación del tratamiento del paciente. Para la descripción de las clases, el estudio histológico debe incluir las siguientes 140 técnicas: microscopía óptica (MO), inmunofluorescencia (IF) y microscopía electrónica (ME). Además, se deben describir los datos de actividad y cronicidad de las lesiones, la afectación vascular y la afectación intersticial. A continuación, se describe la clasificación anatomopatológica de la NL de la ISN/RPS (2003). Clasificación anatomopatológica de la nefritis lúpica de la ISN/RPS (2003) – Clase I: Nefritis lúpica mesangial mínima Normal por microscopía óptica (MO), pero mínimos depósitos mesangiales por inmunofluorescencia (IF) [20]. – Clase II: Nefritis Lúpica proliferativa mesangial Hipercelularidad mesangial pura de cualquier grado o expansión de la matriz mesangial por MO, con depósitos inmunes mesangiales. Pueden existir depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados visibles por IF o microscopía electrónica (ME), pero no por (MO) [20]. – Clase III: Nefritis Lúpica focal Glomerulonefritis (GN) endocapilar o extracapilar, focal activa o inactiva, segmentaria o global, que afecta a <50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes subendoteliales focales en IF, con o sin alteraciones mesangiales. Se subdivide [20]: – Clase III (A): lesiones activas. Nefritis lúpica proliferativa focal. – Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas. Nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante. – Clase III (C): lesiones inactivas crónica con cicatrización glomerular. Nefritis lúpica esclerosante focal. – Clase IV: Nefritis lúpica difusa GN endocapilar o extracapilar, activa o inactiva difusa, segmentaria o global comprometiendo ≥50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes subendoteliales difusos en IF, con o sin alteraciones mesangiales. Se divide en difusa segmentaria (IV-S) cuando ≥50% de glomérulos tienen lesiones segmentarias (menos de la mitad del ovillo con lesiones), y difusa global NEFROPATÍA LÚPICA (IV-G) cuando ≥50% de los glomérulos tienen lesiones globales (más de la mitad del ovillo con lesiones). Se incluyen en esta clase casos con «asas de alambre» sin o con poca proliferación [20]. – Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas. Nefritis Lúpica proliferativa segmentaria difusa. – Clase IV-G (A): lesiones globales activas. Nefritis Lúpica proliferativa global difusa. – Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crónicas. Nefritis Lúpica esclerosante y proliferativa segmentaria difusa. – Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crónicas. Nefritis Lúpica esclerosante y proliferativa global difusa. – Clase IV-S (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrización glomerular. Nefritis Lúpica esclerosante segmentaria difusa. – Clase IV-G (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrización glomerular. Nefritis Lúpica esclerosante global difusa. – Clase V: Nefritis lúpica membranosa Depósitos inmunes subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas por MO y por IF o ME, con o sin alteraciones mesangiales. Puede combinarse con las clases III o IV y en estos casos se diagnosticarán ambas clases. Puede haber cualquier grado de hipercelularidad mesangial y lesiones crónicas esclerosantes avanzadas [20]. – Clase VI: Nefritis Lúpica esclerosante avanzada: ≥ 90% de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad residual [20] La NL es una de las pocas nefropatías en las que se puede encontrar depósitos inmunes en todos los compartimentos renales, glomérulos, túbulos, intersticio y los vasos sanguíneos. Puede hallarse más de una clase de inmunoglobulina. La IgG está presente en casi todos los casos. Aparecen también depósitos de IgM e IgA. Así mismo, con frecuencia se identifica C3, C1q y fibrinógeno [20]. En la microscopía electrónica los depósitos suelen ser electrodensos y granulares. Las inclusiones túbulo-reticulares se ven con frecuencia en las biopsias de los pacientes con LES. Éstas son estructuras tubulares ramificadas y se encuentran dentro de las cisternas dilatadas del retículo endoplásmico, en células endoteliales y glomerulares [20]. Un aspecto de suma importancia en esta clasificación incluye el determinar el estado de actividad o cronicidad de las lesiones, tanto glomerulares como tubulointersticiales [20]: – Lesiones glomerulares activas: proliferación celular, necrosis fibrinoide-cariorrexis, trombos hialinos, semilunas celulares, infiltración por leucocitos. – Lesiones túbulo-intersticiales activas: infiltración de células mononucleares. – Lesiones glomerulares crónicas: esclerosis glomerular (segmentaria o global) y semilunas fibrosas. – Lesiones túbulo-intersticiales crónicas: fibrosis intersticial y atrofia tubular. Otras lesiones renales en el LES La clasificación de la NL según ISN/RPS atiende fundamentalmente a las lesiones glomerulares, sin embargo, en la NL pueden aparecer otras lesiones de forma aislada o asociadas a las glomerulares, siendo estas las lesiones túbulo-intersticiales, enfermedad vascular y la podocitopatía [20]. Nefritis tubulointersticial: puede coexistir junto a las alteraciones glomerulares. Se caracterizada por la presencia de infiltrado intersticial y lesiones tubulares [20]. Enfermedad vascular [20]: – Vasculitis: depósitos vasculares de complejos inmunes, con necrosis fibrinoide. Se asocian a mal pronóstico. – Microangiopatía trombótica: se caracteriza por la presencia de trombos vasculares asociados a anticuerpos antifosfolípidos. – Nefroangioesclerosis asociada a hipertensión arterial. Podocitopatía: esta entidad es muy similar a la glomerulonefritis por cambios mínimos. Se caracteriza por una fusión de los podocitos sin depósitos inmunes, ni datos clásicos de NL [20]. 5. CLÍNICA El LES es una enfermedad multisistémica que puede afectar a cualquier órgano. De forma puntual los sistemas implicados en el LES con más 141 OSCAR SEGURADO TOSTÓN frecuencia son: la piel (73%), articulaciones (6267%), el riñón (16-38%) y serosas (15%). Las alteraciones renales pueden aparecer desde el inicio de la enfermedad, ocurriendo con una frecuencia durante toda la evolución de la enfermedad que puede llegar a oscilar de un 50 a un 75% según las fuentes consultadas [20]. El curso clínico del LES es variable caracterizado por episodios de brotes agudos de la MANIFESTACIÓN CLÍNICA Hematuria microscópica Hematuria macroscópica Proteinuria Proteinuria nefrótica / Síndrome nefrótico Cilindros hemáticos Insuficiencia renal Insuficiencia renal rápidamente progresiva Hipertensión arterial Alteraciones tubulares enfermedad, proceso de remisión y estado de cronicidad. La clínica del paciente con NL puede ser variable, presentando microhematuria y proteinuria leve, glomerulonefritis aguda o de curso rápidamente progresivo, síndrome nefrótico, enfermedad renal crónica avanzada e incluso síndrome antifosfolípido. La prevalencia de las diferentes manifestaciones clínicas de pacientes con nefropatía lúpica se muestra en la Tabla 4 [20]. PREVALENCIA % 80% < 5% 100% 50% 30% 60% 15% 30% 70% Tabla 4. Prevalencia de las manifestaciones clínicas en pacientes con nefritis lúpica (Fuente [20]). Las manifestaciones clínicas en la NL y el pronóstico de la enfermedad renal van a depender de la clase anatomopatológica que presente el paciente (Tabla 5). Los enfermos con lesiones de Clase I, NL mesangial mínima, frecuentemente no muestran datos de nefropatía [20]. Los pacientes con NL Clase II, NL proliferativa mesangial, presentan pruebas serológicas positivas para lupus (elevación del título de anticuerpos anti-ADN y bajo nivel de complemento), pero el sedimento urinario puede presentar microhematuria, la hipertensión resulta poco frecuente, la función renal es normal y suele aparecer proteinuria inferior a un gramo diario, cuyo control suele ser fácil [20]. La presencia de NL Clase III o NL focal asocia serología de lupus activo. Produce frecuentemente hipertensión arterial, con sedimento urinario activo. La proteinuria aparece frecuentemente y es superior a un gramo diario junto con hematuria. Alrededor de un 25% de estos pacientes pueden presentar deterioro de la función renal. Puede evolucionar a la Clase IV [20]. 142 En los sujetos que presentan hallazgos compatibles con NL Clase IV o NL difusa las manifestaciones clínicas son más graves, siendo la forma en la que más frecuentemente se toma biopsia. Suelen tener títulos muy elevados de anticuerpos anti-ADN, niveles bajos del complemento sérico y un sedimento urinario muy activo, con proteinuria manifiesta incluso en rango nefrótico. Es frecuente la presencia de hipertensión arterial y la disfunción renal es característica en esta clase [20]. La NL Clase V o membranosa se manifiesta con proteinuria o síndrome nefrótico. Puede aparecer hipertensión arterial y microhematuria. Se presenta con actividad serológica leve. La NL Clase VI o NL con esclerosis, en fase terminal de la nefropatía, ocurre en pacientes con lupus de larga evolución. Los pacientes suelen presentar microhematuria y proteinuria crónica de baja intensidad. Existe la presencia de hipertensión arterial y franco deterioro de la función renal, con bajo filtrado glomerular renal. La serología lúpica suele ser inactiva [20]. NEFROPATÍA LÚPICA CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA E INCIDENCIA Clase I, <10% Clase II, 10-15% Clase III, 10-30% Clase IV, 40-60% (+ frecuente biopsiada) Clase V, 10-20% Clase VI HALLAZGOS CLÍNICOS HABITUALES HALLAZGOS HISTOLÓGICOS Creatinina sérica normal y analítica de Microscopía óptica normal; complejos inorina sin alteraciones. munes mesangiales en inmunofluorescencia. Cretinina sérica normal, microhematuria Complejos inmunes mesangiales / prolifeo proteinuria no nefrótica. ración celular mesangial Proteinuria y hematuria. Glomerulonefritis endocapilar o extracaHipertensión arterial. pilar difusa, segmentaria o global activa o En ocasiones Insuficiencia renal. inactiva que involucra ≥50% de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin alteraciones mesangiales. Glomerulonefritis endocapilar o extracaProteinuria y hematuria. pilar difusa, segmentaria o global activa o Hipertensión arterial. inactiva que involucra ≥50% de todos los Insuficiencia renal. Título elevado de anti-ADN e hipocom- glomérulos, típicamente con depósitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin plementemia. alteraciones mesangiales. Síndrome nefrótico con función renal Complejos inmunes subepiteliales (globanormal, hipertensión arterial y microhe- les o segmentarios) en el 50% de los capilares glomerulares. Puede combinarse con maturia. la clase III o IV. Puede mostrar esclerosis Normalmente sin insuficiencia renal. avanzada. Insuficiencia renal progresiva con protei- Glomeruloesclerosis en el >/= 90% de los nuria. Sedimento normal. glomérulos. Tabla 5. Correlación clínico-patológica de la nefritis lúpica (Fuente [20]). 6. DIAGNÓSTICO DE LA NEFROPATÍA LÚPICA La NL es muy variable en su presentación clínica e histológica. En general, la forma de presentación clínica permite orientar al tipo de nefropatía, pero aun así es de suma importancia disponer de la biopsia renal para definir con exactitud el tipo de nefritis, pronóstico y decisión de tratamiento. Si la proteinuria es inferior a medio gramo diario en orina de 24 horas y el paciente presenta un sedimento sin actividad no se recomienda la biopsia renal. Se recomienda un seguimiento estrecho del paciente con controles rutinarios. Sin embargo, hay ocasiones en las que está indicado repetir la biopsia renal como en situaciones de no respuesta al tratamiento, alta sospecha de progresión de la nefropatía, determinando el grado de lesiones activas o crónicas para abordar cambios en la estrategia terapéutica [21]. Los objetivos de la biopsia son: confirmar el diagnóstico, evaluar el grado de actividad y cronicidad de las lesiones, aportar información pronóstica y guiar el tratamiento. La última actualización de las recomendaciones de la Asociación Europea Conjunta contra el Reumatismo y la Asociación Renal Europea - Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (EULAR / ERA – EDTA) para el tratamiento de la nefritis lúpica publicada en marzo de 2020 recomienda [21]. La biopsia renal debe considerarse cuando hay evidencia de afectación renal, especialmente en presencia de proteinuria persistente ≥0.5 g/día (o cociente proteínas/creatinina ≥500 mg/g en la primera orina vacía de la mañana) o una disminución inexplicable de la tasa de filtrado glomerular (definida por una tasa de filtración glomerular estimada <60 ml / min / 1.73 m2) [21]. La biopsia renal sigue siendo indispensable y su valor diagnóstico y pronóstico no puede ser 143 OSCAR SEGURADO TOSTÓN sustituido por otras variables clínicas o de laboratorio. Las biopsias renales repetidas se recomiendan en algunas circunstancias: pacientes con recaída, discordancia entre la clínica y los hallazgos histológicos o para evaluar pacientes en los que se pueda retirar el tratamiento inmunosupresor, para demostrar la posible transición de clase histológica o cambio en los índices de cronicidad y actividad; para proporcionar información pronóstica; y detectar otras patologías [21]. La mayoría de las biopsias se repiten ante sospecha de un brote de LN, proteinuria persistente o disminución de la función renal. Las biopsias por indicación clínica pueden apoyar cambios en el tratamiento [21]. La repetición de una biopsia renal para el brote es más beneficiosa para los pacientes con LN de clase 2 o 5 previa porque existe una probabilidad razonable de que la terapia pueda intensificarse. En NL clase 2 puede encontrarse un patrón más agresivo. El diagnóstico de lesiones crónicas o enfermedad inactiva puede permitir reducir o suspender la inmunosupresión. Si tras el tratamiento no se obtiene respuesta y persiste proteinuria nefrótica rebiopsiar puede no ser necesario, se podría intensificar el tratamiento. Si se produce deterioro de función renal rebiopsiar puede mostrar la presencia de lesiones cicatriciales que no responderán a tratamiento por lo que se podría suspender inmunosupresión evitando sus efectos adversos, igualmente en pacientes con respuesta mantenida la biopsia repetida puede verificar la remisión histológica permitiendo parar el tratamiento [21]. Las visitas deben programarse cada 2 a 4 semanas durante los primeros 2 a 4 meses después del diagnóstico o brote. Posteriormente las revisiones se realizarán de acuerdo con la respuesta al tratamiento. En cada visita, se evaluará corporal, presión arterial, se debe evaluar la TFG estimada, la albúmina sérica, la proteinuria, el recuento de glóbulos rojos, el sedimento en orina. Entre los marcadores serológicos actualmente disponibles, los que con mayor frecuencia se utilizan en el seguimiento de la NL son los anticuerpos anti-ADN nativo y los niveles de fracciones del complemento, C3 y C4, recomendándose su determinación al menos cada tres meses. Los anti-C1q son muy específicos de actividad renal, pero estos no suelen estar disponibles para la 144 práctica clínica diaria en la mayoría de los centros hospitalarios. Otros marcadores inmunológicos como los anticuerpos anti-Ro, anti-La, anti- RNP, anti-Sm, factor reumatoide, anticardiolipina, anticoagulante lúpico, anti-β2 GPI e inmunoglobulinas, deben ser determinados en el momento del diagnóstico pero no existe la recomendación clínica de su repetición en todas las revisiones del paciente. Su monitorización se puede espaciar con una menor frecuencia que los primeros descritos. La monitorización de la actividad de las enfermedades renales, extrarrenales y las comorbilidades es de por vida [21]. Los pacientes con alto riesgo de desarrollar afectación renal (hombres, aparición de lupus juvenil, serológicamente activos, incluida la positividad para anticuerpos anti-C1q) deben estar bajo vigilancia (al menos cada 3 meses) para detectar signos tempranos de enfermedad renal [21]. 7. PRONÓSTICO DE LA NEFROPATÍA LÚPICA La evolución y el pronóstico de la nefritis lúpica son variables. El porcentaje de los pacientes que desarrollan insuficiencia renal progresiva oscila entre el 5 y el 60%. Una mayor actividad de la enfermedad condicionará peor pronóstico. Un 10% de los pacientes con nefropatía lúpica desarrollarán enfermedad renal crónica terminal, lo que da lugar a un aumento en mortalidad y disminución en la calidad de vida [22]. Las recaídas (brotes) ocurren en hasta el 50% de los pacientes y suele conllevar un cambio en el tratamiento. En diferentes estudios se ha objetivado que solamente la mitad de los pacientes logran remisión completa al año de tratamiento [23]. Lograr la remisión de la nefritis lúpica se asocia con mejores resultados a nivel renal y de mortalidad, por ello la prevención de los brotes es uno de los objetivos del tratamiento. La no utilización de antipalúdicos en el tratamiento se ha asociado con mayor tasa de brotes [24]. En la actualidad importantes avances en el tratamiento han producido mejoras en el pronóstico, incluso en las formas más graves de presentación. Atendiendo a la clasificación histopatológica, los casos en que las lesiones se limitan al NEFROPATÍA LÚPICA mesangio renal suelen tener una evolución y pronóstico excelentes. Los pacientes con un cuadro proliferativo focal (lesiones en menos del 50% de los glomérulos) responden bien al tratamiento y menos de un 5% evoluciona a enfermedad renal en 5 años de seguimiento. Los pacientes con un porcentaje mayor de proliferación, los que tienen lesiones necrosantes o presentan semilunas tienen un pronóstico más parecido a una Clase IV. En su evolución algunos con lesiones de Clase III evolucionan a Clase IV [23, 24]. El peor pronóstico está reportado sobre la Clase IV, proliferativa difusa, en la que bibliografía antigua recoge tasas de supervivencia inferiores al 50% a los 5 años, mientras que los datos actuales recogen una supervivencia superior al 90% en pacientes tratados con modernos inmunosupresores y con régimen de tratamiento intensivo [23, 24]. Algunos estudios han confirmado que los hallazgos de lesiones crónicas e índices de actividad altos indican una evolución peor de la nefropatía. Tras completar el tratamiento de inducción la presencia de inflamación intersticial, inmunocomplejos a nivel de los capilares glomerulares y macrófagos en luz tubular son factores de riesgo de progresión a enfermedad renal [25]. No existe unanimidad en los estudios sobre si la edad, el sexo o la raza son factores pronósticos significativos para la supervivencia renal y del paciente con LES. Sí se ha observado en la mayoría de los estudios que la raza negra sufre NL con mayor frecuencia y tiene probablemente un peor pronóstico. En algunos estudios se ha observado que los varones pueden tener un peor pronóstico, la mala adherencia terapéutica y nivel socioeconómico bajo también se han asociado a resultados adversos. El seguimiento estrecho, optimizando el control de la enfermedad y evaluando la adherencia a la medicación reducen el riesgo de brotes[26]. Respecto a los hallazgos inmunológicos algunos estudios han definido que los pacientes con títulos de anticuerpos anti-ADN elevados y los niveles bajos de complemento o valores altos de inmunocomplejos circulantes presentan un mayor riesgo de insuficiencia renal progresiva. La presencia de síndrome antifosfolípido también está asociada a peor pronóstico [27]. La hipertensión arterial, la disfunción renal y la presencia de proteinuria en rango nefrótico condicionan mal pronóstico renal según diferentes autores. Ensayos clínicos han sugerido que lograr una proteinuria inferior a 500-700mg/día predice buen resultado a nivel renal a corto plazo [27]. La tasa estandarizada de mortalidad en LES varía entre 2.4-5.9% según los datos obtenidos en estos 2 estudios. La supervivencia a 10 años supera el 90%. Las infecciones y actividad de la enfermedad autoinmune son las causas de muerte en el curso temprano de la enfermedad, mientras que, con el paso del tiempo la mortalidad se debe a enfermedad cardiovascular y efectos adversos de la medicación (p.e., los corticoesteroides) [28-30]. 8. TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA LÚPICA El tratamiento inmunosupresor para inducción y mantenimiento de la remisión de la enfermedad está indicado en el LES con afectación orgánica y la monitorización debe incluir una evaluación de los índices de actividad y cronicidad mediante una evaluación global por parte del equipo médico. En tratamiento se divide en 2 partes: fase de inducción y fase de mantenimiento. El manejo de las fases activas de LN incluye un período inicial de terapia inmunosupresora intensa para controlar la actividad de la enfermedad, seguido de un período más prolongado de terapia generalmente menos intensiva para consolidar la respuesta y prevenir recaídas. No existe un consenso en las guías sobre la duración de la fase de mantenimiento [31]. Los objetivos del tratamiento son [32, 33]: 1) Obtener la remisión de los signos y síntomas de la enfermedad (o al menos mantener un grado de actividad bajo). 2) Prevenir los brotes. 3) Minimizar los efectos secundarios de los fármacos (mantener la dosis más baja de corticoides posible). 4) Mejorar la calidad de vida. En NL, el tratamiento debe intentar obtener al menos una remisión parcial de la enfermedad a los 6-12 meses, la remisión completa de la 145 OSCAR SEGURADO TOSTÓN enfermedad a menudo requiere una duración del tratamiento más prolongada, de 12 a 24 meses [34]. No existe un consenso generalizado de los criterios clínicos y analíticos de respuesta. En la práctica clínica habitual los criterios de respuesta renal utilizados son [34]: 1. Criterios de respuesta basados en el filtrado glomerular calculado (FGe): – Mejoría: aumento del 25% si el FGe basal estimado no es normal. – Estable: valores estables para el FGe. – Empeoramiento: descenso del 25% de FGe o enfermedad renal crónica terminal. 2. Criterios de respuesta basados en los valores de proteinuria: – Mejoría: reducción de al menos un 50% del cociente proteínas/creatinina. – Respuesta parcial: reducción de proteinuria y cociente proteínas/creatinina 0.2-2. – Respuesta completa: reducción de proteinuria y cociente proteínas/creatinina < 0.2. – No cambio. – Empeoramiento: aumento del 100% de cociente proteínas/creatinina. 3. Criterios de respuesta según el sedimento urinario: – Mejoría: cambio de sedimento activo (>5 hematíes/campo y > 5 leucocitos/campo o >/= 1 cilindro) a sedimento inactivo (</= 5 hematíes/campo y </= leucocitos/campo y ausencia de cilindros). – Empeoramiento: presencia de sedimento activo en paciente con sedimento previo inactivo. La respuesta renal completa se define por FGe > 90 ml/min/1.73m2 + cociente proteínas/ creatinina < 0.2 + sedimento urinario inactivo + albúmina sérica normal + negativización de los anti-DNA y normalización del complemento (situación ideal analítica) [34]. La respuesta parcial se define como mejoría de los parámetros anteriores respecto al nivel inicial pero sin alcanzar la totalidad de los objetivos: estabilización o mejora de FGe (algunos autores señalan una mejora del 10%, otros una mejora del 25%), en pacientes con proteinuria inicial en rango nefrótico (>3.5 g/día) descenso por debajo de este punto, en pacientes con proteinuria inicial < 3.5g/día reducción en un 50% [34]. 146 La probabilidad de responder al tratamiento es menor en pacientes con enfermedad más prolongada y niveles de proteinuria mayores [31]. La reducción de la proteinuria tras el tratamiento es más importante que la hematuria residual [35]. Existen tres pautas principales para el tratamiento de la nefritis lúpica: la directriz del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR), la directriz Enfermedad renal: mejorar los resultados globales (KDIGO) y la Liga Europea Conjunta contra el Reumatismo / Asociación Renal Europea - Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (EULAR / ERA – EDTA): todas ellas basan sus recomendaciones en el sistema de clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología / Patología Renal (ISN / RPS) 2003 [35]. A raíz de las nuevas publicaciones que han ido surgiendo en los últimos años, se han ido actualizando las recomendaciones sobre los diferentes regímenes de tratamiento del LES. Se han aprobado nuevas terapias biológicas, se han impulsado regímenes de glucocorticoides alternativos y también se ha validado el uso de inhibidores de la calcineurina en el tratamiento de la nefritis lúpica [36]. Los avances en los tratamientos han dado lugar a una actualización en las recomendaciones EULAR (European League Against Rheumatism) para el tratamiento del LES tras la experiencia aportada en varios trabajos recientes [31]. Ya en un trabajo publicado hace más de 20 años se recomendaba en pacientes con afectación grave un manejo por equipo multidisciplinar [37]. Medidas generales Existen algunas recomendaciones generales en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y de la nefropatía lúpica. Fármacos como la hidroxicloroquina y los antiproteinúricos deben utilizarse en el LES según las recomendaciones de las guías clínicas [38]. Uno de los puntos sobre los que se debe incidir en el tratamiento es el control de los factores de riesgo cardiovascular: abandono del hábito tabáquico, pérdida de peso en pacientes obesos, mantener una dieta equilibrada, controlar los niveles de colesterol LDL (</= 100 mg/ dL), reducir las cifras de presión arterial por NEFROPATÍA LÚPICA debajo 130/80mmHg (el control de presión arterial reduce los eventos cardiovasculares y mejora la supervivencia renal) y controlar la proteinuria (factor de riesgo adicional en la progresión de la enfermedad renal crónica). Los fármacos recomendados para todos los pacientes con cociente proteínas/creatinina > 500mg/g o hipertensión arterial son los bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona con las precauciones y consideraciones habituales realizadas en pacientes con nefropatía e insuficiencia renal. Las estatinas se recomiendan para controlar los niveles lipídicos estimando el riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años[38]. En pacientes con elevado riesgo cardiovascular podría estar indicado el uso de ácido acetilsalicílico (100mg/día). Si se asocia síndrome antifosfolípido se puede considerar tratamiento antiplaquetario o anticoagulante en función del riesgo de hemorragia junto con la hidroxicloroquina. También se puede recomendar en pacientes con hiperuricemia una dieta con restricción de purina y valorar tratamiento hipouricemiante. Se considerará tratamiento anticoagulante en casos con síndrome nefrótico y albúmina sérica < 2g/dL [38]. La hidroxicloroquina está recomendada en el tratamiento de todos los pacientes con LES, salvo que exista alguna contraindicación para su utilización (un antipalúdico alternativo podría ser la quinacrina). El uso de antipalúdicos en estos pacientes reduce la mortalidad, previene los brotes, poseen efecto antitrombótico y mejoran el perfil metabólico aportando beneficios a nivel cardiovascular [39]. La hidroxicloroquina debe coadministrarse a una dosis que no exceda de 5 mg/kg/día y ajustarse para la tasa de filtrado glomerular según la actualización de 2019 de las recomendaciones de la Asociación Europea Conjunta contra el Reumatismo y la Asociación Renal Europea - Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (EULAR / ERA – EDTA) para el tratamiento de la nefritis lúpica [21]. Los efectos beneficiosos están producidos por diferentes mecanismos que regulan la inmunomodulación, sin producir inmunosupresión. Su mayor utilidad se da en manifestaciones generales de la enfermedad, manifestaciones articulares y cutáneo mucosas. La dosis diaria utilizada no debería exceder los 5mg/kg que es el punto donde el riesgo de toxicidad es más bajo, aunque estudios previos establecieron una dosis de 6.5mg/kg de peso como dosis eficaz. Se recomienda utilizar el peso corporal real (y no el ideal) para ajustar la dosis de hidroxicloroquina [40]. Los factores de riesgo para el desarrollo de retinopatía son: duración del tratamiento, enfermedad renal y enfermedad retiniana o macular preexistente [41]. En los pacientes tratados con hidroxicloroquina debe monitorizarse la presencia de efectos adversos mediante exámenes oftalmológicos. Para la monitorización de la toxicidad retiniana la actualización EULAR 2019 recomienda screening al inicio de tratamiento, tras 5 años y después continuar anualmente. La cloroquina es una alternativa a la hidroxicloroquina para pacientes alérgicos o intolerantes (aunque esto se asocia con un mayor riesgo de toxicidad ocular). La quinacrina, también un antipalúdico, se puede considerar para la enfermedad cutánea o en caso de toxicidad ocular por hidroxicloroquina [40]. Otras recomendaciones recogidas en los documentos de consenso y guías clínicas para el tratamiento de la nefropatía lúpica son: – Se recomienda realizar protección gástrica en pacientes con tratamiento corticoideo en monoterapia y tratamiento combinado con corticoesteroides y antiinflamatorios no esteroideos de forma concomitante [42]. – Prevención de la osteoporosis/protección ósea. El documento de consenso para el tratamiento de la nefritis lúpica recomienda en pacientes con tratamiento corticoideo que reciban suplementos orales de calcio y vitamina D para realizar protección ósea si no están contraindicados. La administración de bifosfonatos se recomienda en la prevención de osteoporosis y fracturas en pacientes mayores de 50 años o si presentan historia previa de fracturas [43]. – Se desaconseja utilizar anticonceptivos estrogénicos. En mujeres por la posibilidad de empeoramiento de la nefritis lúpica y no superar una dosis acumulada de ciclofosfamida de 10g dado que la toxicidad está relacionada con la dosis acumulada y la edad de la paciente [44, 45]. – Se recomienda completar en calendario de vacunación de acuerdo a la edad del paciente 147 OSCAR SEGURADO TOSTÓN (evitando vacunas con virus vivos o atenuados). En el caso de que se requiere tratamiento con agentes biológicos se adelantará la vacunación [46]. – Antes de iniciar tratamiento inmunosupresor se debería evaluar presencia de Mycobacterium tuberculosis (infección activa o latente). También se deberá realizar profilaxis de Pneumocystis jirovecci con Trimetoprim/Sulfametoxazol durante el período en el que los pacientes están en tratamiento con ciclofosfamida [47]. Glucocorticoides Los corticosteroides ejercen potentes efectos antiinflamatorios e inmunosupresores al reducir de forma no selectiva la expresión de citocinas y moléculas de adhesión, proporcionando alivio sintomático de forma rápida. La terapia crónica con corticosteroides produce una amplia gama de efectos adversos siendo responsables de las infecciones, de parte del daño acumulado y de la mortalidad prematura en el LES [48]. El objetivo a mediano y largo plazo debe ser minimizar la dosis diaria a ≤7.5 mg/día de prednisona o suspender si es posible [31]. Los pacientes que toman 20 mg de prednisona o más tienen un aumento de 5 veces en eventos cardiovasculares [49], por cada aumento de 10 mg/día se produce un aumento de 11 veces en el número de infecciones graves Las dosis altas de metilprednisolona (generalmente 250-1000 mg / día durante 3 días) se usan en situaciones agudas que amenazan los órganos (p.e nefritis lúpica) [50]. Inmunosupresores Los inmunosupresores facilitan una reducción más rápida de la dosis de glucocorticoides y pueden prevenir brotes de la enfermedad [51]. La elección del agente inmunosupresor dependerá de las manifestaciones prevalentes de la enfermedad, de la edad del paciente, de la posibilidad de maternidad/paternidad y del coste [51]. El micofenolato se utiliza como primera línea en el tratamiento de la nefritis lúpica y se usa comúnmente para enfermedades cutáneas resistentes, serositis y algunos casos de afectación neurológica. Para la enfermedad renal, tiene una 148 eficacia similar a la ciclofosfamida con un perfil de toxicidad más bajo [52] y parece estar asociada con un menor riesgo de brote a largo plazo que la azatioprina en el tratamiento de mantenimiento. El micofenolato es equivalente a la ciclofosfamida intravenosa como terapia de inducción en la nefritis lúpica. Para los pacientes con intolerancia gastrointestinal con micofenolato mofetilo, el micofenolato sódico con recubrimiento entérico es una alternativa [53]. La azatioprina actúa inhibiendo el metabolismo de las purinas y puede usarse para tratar la nefritis lúpica, pero en muchos casos ha sido reemplazada por micofenolato mofetilo [53]. El metotrexato se utiliza comúnmente para pacientes con LES que tienen artritis inflamatoria y enfermedad cutánea. Tiene efecto ahorrador de esteroides y disminuye modestamente la actividad general de la enfermedad [53]. La ciclofosfamida se puede considerar en enfermedades con riesgo de órganos (especialmente renal, pulmonar o neurológica grave) y como terapia de rescate en manifestaciones de órganos no principales refractarios. Debido a sus efectos gonadotóxicos, debe usarse con precaución en mujeres y hombres en edad fértil [54]. También se deben considerar como riesgos de la terapia con ciclofosfamida la posible aparición de tumores e infecciones [55]. Las dosis altas de ciclofosfamida intravenosa (0.5-1 g/m² mensuales durante 6 meses) combinadas con corticosteroides ha sido la estrategia de elección para la nefritis lúpica proliferativa y el LES que amenaza los órganos debido a la superioridad frente a los corticosteroides solos. El estudio Euro-Lupus probó que dosis de 500 mg cada 2 semanas durante 3 meses tenía una eficacia similar en nefritis lúpica con menos infecciones [56]. El tacrolimus es el inhibidor de calcineurina de elección en el LES. Se ha evaluado como monoterapia y en combinación con otros inmunosupresores. Se ha demostrado que es aditivo al micofenolato mofetilo para la nefritis lúpica [57] o como alternativa al micofenolato mofetilo [58]. Agentes biológicos En ensayos clínicos no se encontró que rituximab fuera más efectivo que el tratamiento estándar, sin embargo, se objetivo buena respuesta NEFROPATÍA LÚPICA de trombocitopenia y la hipocomplementemia por lo que podría ser útil en determinados pacientes. En nefropatía lúpica se considera después del fracaso de las terapias de primera línea (ciclofosfamida, micofenolato mofetilo) o en la enfermedad recurrente. En enfermedad extrarrenal severa (principalmente hematológica y neuropsiquiátrica) se utiliza en resistencia a otros agentes inmunosupresores y belimumab, o en pacientes con contraindicaciones para estos medicamentos [59]. El Belimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a BAFF soluble (factor activador de células B), actúa disminuyendo el número de células B activadas. Se administra como una infusión intravenosa mensual o como una inyección subcutánea semanal. Se puede considerar como tratamiento complementario en la enfermedad extrarrenal con control inadecuado (pacientes con alta actividad de la enfermedad a pesar de la terapia habitual), pacientes con dependencia de esteroides (para facilitar la conservación de glucocorticoides) y para disminuir el riesgo de brotes extrarrenales [60]. Enfermedad renal El tratamiento de NL incluye una fase de inducción inicial, seguida de una fase de mantenimiento más prolongada. Micofenolato y ciclofosfamida son los agentes inmunosupresores de elección para el tratamiento de inducción. Se prefieren dosis bajas de ciclofosfamida (pauta Euro-Lupus) dado que tiene una eficacia similar con menores efectos secundarios [54]. En la formas más graves (filtrado glomerular reducido, presencia de semilunas, necrosis fibrinoide, atrofia tubular/fibrosis intersticial) asociadas a mayor riesgo de progresión a enfermedad renal crónica terminal los datos publicados respaldan la utilización de micofenolato o dosis altas de ciclofosfamida [61]. Como terapia de mantenimiento pueden usarse azatioprina o micofenolato (este asociado a menos recaídas. La elección depende del tratamiento utilizado en inducción y de las características del paciente. En enfermedad refractaria podría considerarse el rituximab [61]. Un descenso significativo de proteinuria <1g/ día a los 6 meses o < 0.8g/día a los 12 meses es predictor de resultado favorable a largo plazo a nivel renal [35]. Actualmente los inhibidores de la calcineurina pueden considerarse agentes de segunda línea para la terapia de inducción o mantenimiento, principalmente en nefropatía lúpica membranosa, podocitopatía o enfermedad proliferativa con síndrome nefrótico refractario. Varios estudios observacionales han demostrado que la combinación CNI / MMF es efectiva en la enfermedad refractaria a la terapia estándar [57]. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la nefritis lúpica según la última actualización EULAR 2019 son [31]: – El reconocimiento temprano de los signos de afectación renal y, cuando está presente, la realización de una biopsia renal diagnóstica es esenciales para garantizar resultados óptimos. – Se recomienda micofenolato o ciclofosfamida intravenosa en dosis bajas como tratamiento de inducción (inducción), ya que tienen la mejor relación eficacia / toxicidad. – En pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular reducida, presencia histológica de medias lunas fibrosas o necrosis fibrinoide, o atrofia tubular / fibrosis intersticial], se pueden considerar regímenes similares, pero también se pueden usar ciclofosfamida intravenosa en dosis altas. – Para el tratamiento de mantenimiento se debe usar micofenolato o azatioprina. – En casos con respuesta renal incompleta (proteinuria persistente> 0.8-1 g / 24 horas después de al menos 1 año de tratamiento inmunosupresor), la biopsia repetida puede distinguir las lesiones renales crónicas de las activas. – El micofenolato puede combinarse con una dosis baja de un inhibidor de calcineurina en el síndrome nefrótico grave o una respuesta renal incompleta, en ausencia de hipertensión no controlada, índice de cronicidad elevado en la biopsia renal y / o reducción de la tasa de filtrado glomerular. El abordaje terapéutico está categorizado según los hallazgos obtenidos en la biopsia renal, atendiendo a la clase histológica y a los índices de actividad o cronicidad de la lesión, es decir, en base a la posible reversibilidad de las lesiones. El tratamiento inmunosupresor ideal sería aquel 149 OSCAR SEGURADO TOSTÓN que permita conseguir un adecuado control de la enfermedad, con los menores efectos secundarios posibles y con menor riesgo de recidivas [31]. A continuación, se describen las pautas de tratamiento habituales de inmunosupresión, en fase de inducción y mantenimiento, atendiendo a las recomendaciones realizadas en las guías KDIGO Clinical Practice Guidelines for Glomerulonephritis y a las indicaciones establecidas en el Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Española de Nefrología (SEN). Como generalidades, las clase I y II no requieren tratamiento inmunosupresor salvo que haya manifestaciones extrarrenales. En nefritis lúpica clase II, la presencia de proteinuria significativa debe provocar una reevaluación histológica para la detección de cambios proliferativos. Las clases III y IV deben recibir tratamiento inmunosupresor. La clase V tratamiento inmunosupresor en caso de proteinuria nefrótica, o en casos con proteinuria >1 g/día a pesar del uso óptimo de bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona para un período de tiempo razonable de al menos 3 meses. La nefropatía lúpica clase V sin proteinuria nefrótica se manejará con tratamiento antiproteinúrico (bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona). La clase VI no precisa tratamiento inmunosupresor, deberá manejarse con medidas renoprotectoras y antiproteinúricos [31]. Tratamiento en la NL Clase I Estos casos no precisan tratamiento inmunosupresor, puesto que no se acompaña de alteraciones clínicas ni analíticas, el paciente está asintomático desde el punto de vista nefrológico y sólo se dispone del hallazgo histológico como prueba del daño renal subclínico. El tratamiento debe orientarse al control de las manifestaciones extrarrenales [31]. Tratamiento en la NL Clase II En esta situación no hay datos con un nivel alto de evidencia científica acerca del tratamiento más adecuado. En principio, los pacientes no precisan tratamiento inmunosupresor. El 150 tratamiento debe guiarse por las manifestaciones extrarrenales [31]. Si en su evolución se detecta la presencia de proteinuria significativa (en rango nefrótico a pesar del tratamiento renoprotector) y/o deterioro de función renal no atribuible a factores funcionales, se sugiere tratamiento esteroideo con prednisona (dosis máxima de 0.5 mg/kg/día) de 2 a 4 semanas con reducción posterior. En esta situación podría ir acompañado o no de fármacos inmunosupresores (azatioprina, micofenolato) para poder reducir la dosis de esteroides a corto plazo. Duración de 6 a 12 meses [31]. Tratamiento de la NL Clases III (A y A/C) y IV (A y A/C) Los pacientes afectados por las clases más graves y con índices de actividad elevados deben ser tratados con corticoides e inmunosupresores [31]. El objetivo del tratamiento inicial o de inducción en estos subtipos debe ser, en un primer momento, alcanzar una respuesta completa, definida ésta como: la normalización de la creatinina sérica, proteinuria inferior a 500 mg/día, ausencia de sedimento urinario activo y normalización de los parámetros inmunológicos (C3 y anti-ADN habitualmente). Puede ocurrir que sólo se alcance una respuesta parcial, ocurriendo esto cuando los parámetros renales anómalos muestran una mejoría del 50% respecto al periodo basal y sin empeoramiento (aumento mayor del 10%) de ningún otro parámetro renal normal. Tras el tratamiento de inducción, en una segunda fase, está dirigido a mantener la respuesta con el menor riesgo de recidivas (tratamiento de mantenimiento) [31]. Tratamiento de inducción (3-6 meses) La actualización de 2019 de las recomendaciones de la Asociación Europea Conjunta contra el Reumatismo y la Asociación Renal Europea – Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (EULAR / ERA – EDTA) para el tratamiento de la nefritis lúpica establece las siguiente recomendaciones[31]: – Recomienda dada la mejor relación eficacia/ toxicidad en pacientes con nefropatía lúpica clase III o IV: micofenolato mofetilo (MMF) a dosis de 2-3 g/día (o su dosis equivalente de NEFROPATÍA LÚPICA ácido micofenólico) o ciclofosfamida intravenosa (500mg cada 2 semanas, total de 6 dosis) en combinación con glucocorticoides. – En pacientes con proteinuria en rango nefrótico una alternativa es la combinación de MMF (1-2g/día) o ácido micofenólico en dosis equivalente asociados a tacrolimus. – En pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal (filtrado glomerular disminuido, necrosis fibrinoide o inflamación intersticial grave en la biopsia) pueden tratarse con ciclofosfamida a dosis altas intravenosas (0.5-0.75 g/ m2 mensual por 6 meses) asociado a glucocorticoides. – Se recomiendan los pulsos intravenosos de metilprednisolona durante 3 días consecutivos (dosis total de 500–2500 mg, dependiendo de la gravedad de la enfermedad), seguido de prednisona oral (0.3–0.5 mg/kg/día) durante un máximo de 4 semanas, disminuyendo progresivamente a ≤7.5 mg/día por 3 a 6 meses con el objetivo de reducir la dosis acumulada de glucocorticoides. Ciclofosfamida: administrada en pulsos intravenosos. Pueden utilizarse el protocolo clásico del National Institutes of Health (NIH) (pulsos mensuales de 0,5-1 g/m2 de superficie corporal, durante seis meses) o el protocolo Euro-Lupus (pulsos quincenales de 500 mg, durante tres meses, seis dosis totales, precedido de metilprednisolona a dosis de 750 mg/día, tres días consecutivos). La ciclofosfamida es de elección en pacientes con enfermedad grave, insuficiencia renal progresiva y/o semilunas en la biopsia [31]. Micofenolato: la dosis inicial de inducción es de 500 mg/12 horas de micofenolato mofetilo o 360 mg/12 horas de micofenolato sódico con cubierta entérica. Esta dosis se incrementa progresivamente cada 2 semanas, alcanzando una dosis de 2-3 gr/día (micofenolato mofetilo) o 1.440-1.800 mg/día (micofenolato sódico), repartidos en dos o tres tomas diarias. En general, los pacientes de raza negra, mestizos y latinoamericanos parecen responder mejor al micofenolato [31]. Tratamiento de mantenimiento Si se logra una mejora después del tratamiento de inducción, se recomienda la inmunosupresión de mantenimiento con MMF / MPA (dosis: 1 a 2 g / día) o AZA (2 mg/kg/día) (preferido si se contempla el embarazo) en combinación con dosis bajas de prednisona (2.5-5 mg/día). Se ha objetivado superioridad del micofenolato frente a la azatioprina (menor tasa de recidiva), por lo que considera de primera elección si no hay contraindicación. En caso de utilizarse micofenolato sódico con cubierta entérica la dosis recomendada es 1.080-1.440 mg/día [31]. Se puede intentar la retirada gradual del tratamiento (primero los glucocorticoides, luego los fármacos inmunosupresores) después de al menos 3 a 5 años de tratamiento en respuesta clínica completa. Hidroxicloroquina debe continuarse a largo plazo [31]. Tratamiento de la NL Clase V En los pacientes con NL Clase V con función renal normal y proteinuria no nefrótica se recomienda tratamiento inicial sintomático y general del LES, incluyendo agentes antiproteinúricos (bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona) [31]. En los pacientes con NL Clase V pura que presenten proteinuria nefrótica y/o insuficiencia renal, además de las medidas anteriores, se recomienda tratamiento de inducción con bolos de metilprednisolona intravenosa (3 pulsos en 3 días seguidos de 250-750mg/día) para una dosis total entre 500-2500mg en función de la gravedad de la enfermedad en combinación con MMF 2-3g/ día (o su dosis equivalente de MPA). Tras los 3 bolos se continuará con prednisona 20mg/día, reduciendo a 5mg/día a los 3 meses [31]. Como alternativa se incluyen: ciclofosfamida intravenosa (con las mismas dosis que en NL clases III y IV) o anticalcineurínicos (preferiblemente tacrolimus (0.05mg/kg/día o ciclosporina 2-5mg/kg/día). En pacientes con proteinuria en rango nefrótico se recomienda tacrolimus combinado con MMF/MPA. Puede utilizarse también azatioprina a dosis 2mg/kg/día [31]. Como tratamiento de mantenimiento se aconseja asociar dosis bajas de esteroides a una de las siguientes opciones: anticalcineurínicos, azatioprina o micofenolato. La duración del tratamiento y las dosis de los fármacos aconsejadas son similares a lo descrito para las Clases III y IV. 151 OSCAR SEGURADO TOSTÓN El tratamiento de mantenimiento deberá continuarse al menos 3 años. Las formas combinadas se recomienda tratarlas como las proliferativas [31]. linfocitos B que expresan receptor CD20), anticalcineurínicos (ciclosporina A o tacrolimus), inmunoglobulinas o terapias combinadas (micofenolato asociado a un anticalcineurínico) [31]. Tratamiento de la NL Clase VI Enfermedad renal crónica terminal La NL Clase VI refleja desde un punto de vista funcional renal la situación final de la nefropatía, enfermedad renal crónica avanzada estadio 5 de la clasificación K/DOQI. En la histología existe al menos un 90% de glomeruloesclerosis, acompañado habitualmente de un importante daño crónico a nivel tubulointersticial. No se aconseja tratamiento esteroideo ni inmunosupresor específico, salvo el necesario para controlar las manifestaciones extrarrenales del LES. En general, la actividad lúpica es infrecuente en este estadio avanzado de enfermedad renal. Se realizará tratamiento renoprotector (incluyendo bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona) [31]. El paciente debe ser incluido y valorado en la consulta de enfermedad renal crónica avanzada cuando el nivel de FG estimado es inferior a 20 ml/min/1.73 m2. Se debe orientar al paciente hacia las distintas modalidades de terapia renal sustitutiva y abordar las complicaciones derivadas de la situación de uremia avanzada [31]. Pueden utilizarse todos los métodos disponibles de terapia renal sustitutiva en los pacientes con LES. La inmunosupresión en los pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis debe guiarse por las manifestaciones extrarrenales [31]. El trasplante renal puede considerarse cuando el LES extrarrenal está clínicamente inactivo durante al menos 6 meses. La presencia de anticuerpos antifosfolípido debe medirse durante la preparación al trasplante ya que se asocian con mayor riesgo de eventos vasculares en el injerto [31]. Pacientes resistentes o no respondedores al tratamiento inicial La resistencia al tratamiento es la ausencia de respuesta total o parcial de afectación renal tras haber completado la fase de inducción. Se debe comprobar el cumplimiento terapéutico y valorar repetir la biopsia renal para descartar otros procesos asociados, así como la posible transición a otro tipo de nefritis y el grado de actividad y cronicidad de las lesiones [31]. Se recomienda que los enfermos resistentes al tratamiento inicial con ciclofosfamida o micofenolato sean tratados con el esquema terapéutico de inducción alternativo (micofenolato o ciclofosfamida respectivamente) [31]. En aquellos pacientes en los que se demuestre resistencia a ambos fármacos, se recomiendan las siguientes alternativas: rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico, dirigido frente a 152 Embarazo Puede planificarse el embarazo en pacientes estables con nefritis lúpica inactiva. El filtrado glomerular debe ser > 50ml/min y el índice proteínas/creatinina < 500mg/g durante los 6 meses previos [31]. Respecto al tratamiento son compatibles: hidroxicloroquina, prednisona, azatioprina y anticalcineurínicos (especialmente tacrolimus). Deberá continuarse durante el embarazo y lactancia a dosis seguras. Deben retirarse al menos de 3 a 6 meses antes el MM/MPA y garantizar un inmunosupresor alternativo que prevenga recaídas [31]. Se recomienda el ácido acetilsalicílico para reducir el riesgo de preeclampsia, las pacientes deberán ser evaluadas mensualmente (incluyendo obstetricia) [31]. Los brotes pueden tratarse con pulsos de metilprednisolona intravenosa si es preciso y con la medicación compatible con el embarazo [31]. Recidivas La recidiva consiste en la reaparición de la enfermedad tras haber inducido una respuesta parcial o completa. Puede presentarse en cualquier momento de la evolución del LES. Las recurrencias a veces coinciden con la disminución NEFROPATÍA LÚPICA de la inmunosupresión o la suspensión de ésta. La recidiva debe sospecharse en pacientes estables en los que aparezcan síntomas extrarrenales de nuevo y una activación del sedimento urinario, con aumento de la proteinuria y/o ascenso de la creatinina plasmática, acompañado todo ello de actividad serológica (aumento del título de anticuerpos ANA y anti-ADN e hipocomplementemia). Las recidivas empeoran el pronóstico renal y deben tratarse precozmente para minimizar el riesgo de fibrosis residual [43]. Las recidivas pueden dividirse en [43]: – Leve: cursan con alteraciones en el sedimento urinario. – Moderada: aumento de proteinuria y/o aumento de creatinina sérica (si la creatinina basal es < 2mg/dL un aumento de 0.2-1mg/dL, si la creatinina basal es > 2mg/dL un aumento de 0.4-1.5mg/dL). – Grave: cociente proteínas/creatinina > 5, aumento de creatinina (si basal < 2mg/dL un aumento > 1mg/dL, si la creatinina basal es > 2mg/dL un aumento > 1.5 mg/dL). En caso de recidiva tras una respuesta completa o parcial, enfermedad activa que no responde o refractaria, se recomienda reiniciar tratamiento de inducción cambiando a una de las terapias iniciales alternativas. Se puede administrar rituximab (1000mg los días 0 y 14). Según las guías clínicas, si se indicó ciclofosfamida en el ciclo previo de inducción y el riesgo de toxicidad es alto, por la dosis acumulada o por aparición de efectos adversos, estaría indicado el uso de micofenolato. Al igual que en los casos de resistencia en los que no se logran los objetivos del tratamiento, se debe comprobar el cumplimiento terapéutico, monitorizar terapéutica de los medicamentos y valorar la repetición de la biopsia renal para descartar otros procesos asociados, la posible transición a otro tipo de nefritis y el grado de actividad/cronicidad de las lesiones. TRATAMIENTO NEFRITIS LÚPICA EVALUAR INDIVIDUALMENTE - AAS 100mg/día si alto riesgo cardiovascular - Anticoagulación oral en síndrome nefrótico con albúmina sérica <2g/dL - Necesidad de protección gástrica / Protección ósea / Vacunación CLASE I CLASE II Tratamiento renoprotector (antiproteinúricos) Tratamiento con antiproteinúricos - Si proteinuria nefrótica a pesar de antiproteinúricos o deterioro de función renal no atribuible a factores funcionales: PDN 0.5mg/kg/día durante 2 a 4 semanas y reducción posterior + MMF o AZA. Duración total 6-12 meses CLASE III y IV INDUCCIÓN - MMF 2-3 g/día (o dosis equivalente MPA) o CFM i.v. (500mg cada 2 semanas, total de 6 dosis) + corticoides (pulsos intravenosos de MTP durante 3 días consecutivos (250-750mg/día) seguido de PDN oral (0.30.5 mg/kg/día) 4 semanas, disminuyendo progresivamente a ≤7.5 mg/día por 3 a 6 meses - Si alto riesgo de insuficiencia renal/semilunas/necrosis fibrinoide: CFM dosis altas (0.5-0.75 g/m2 mensual por 6 meses) - Si proteinuria en rango nefrótico alternativa: MMF / MPA + TAC (0.05mg/kg/día) MANTENIMIENTO - MMF / MPA (dosis: 1-2 g/día) o AZA (2 mg/kg/día) (preferido si se contempla el embarazo) + PDN (2.5-5 mg/día). Al menos 3 a 5 años EN TODOS LOS PACIENTES: - Control de factores de riesgo cardiovascular - Antiproteinúricos (IECA/ARA-II) - Hidroxicloroquina: dosis 5mg/kg/día 153 OSCAR SEGURADO TOSTÓN CLASE V INDUCCIÓN - Función renal normal y proteinuria no nefrótica: tratamiento con antiproteinúricos - Proteinuria nefrótica y/o insuficiencia renal: bolos de MTP i.v. (3 pulsos en 3 días seguidos de 250-750 mg/ día) y continuar con PDN 20 mg/día, reduciendo a 5mg/día a los 3 meses + MMF 2-3 g/día (o dosis equivalente de MPA) - Alternativa: CFM i.v. (mismas dosis que en NL clases III y IV) o anticalcineurínicos (preferiblemente TAC 0.05 mg/kg/día o CIC 2-5 mg/kg/día). Puede combinarse TAC con MMF/MPA. Puede utilizarse también AZA (dosis 2 mg/kg/día) MANTENIMIENTO dosis bajas de corticoides + TAC o MMF o AZA (a las mismas dosis que en clases III y IV) CLASE VI Tratamiento renoprotector (antiproteinúricos). Tratamiento de enfermedad renal crónica avanzada. Preparación para el tratamiento renal sustitutivo. AAS: ácido acetilsalicílico. AZA: azatioprina. CIC: ciclosporina. CFM: ciclofosfamida. HCQ: hidroxicloroquina. MMF: micofenolato mofetil. MPA: micofenólico sódico. MTP: metilprednisolona. PDN: prednisona. TAC: tacrolimus. Tabla 6. Tratamiento nefritis lúpica. (Fuente: elaboración personal). ANEXO ABREVIATURAS ACR: Colegio Americano de Reumatología ANA: anticuerpos antinucleares BAFF: factor activador de células B DNA/ADN: Ácido desoxirribonucleico. EDTA: Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes ERA: Asociación Renal Europea EULAR: Asociación Europea Conjunta contra el Reumatismo FGe: Filtrado glomerular estimado. HLA: antígeno leucocitario humano. IF: Inmunofluorescencia ISN: Sociedad Internacional de Nefrología LDH: lactato deshidrogenasa LDL: colesterol de baja densidad LES: Lupus Eritematoso Sistémico ME: microscopía electrónica MM: micofenolato mofetilo MO: microscopía óptica. MPA: ácido micofenólico NET: trampas extracelulares de neutrófilos NL: nefropatía lúpica RPS: Sociedad de Patología Renal SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics TLR: receptors toll-like USRDS: United States Renal Data Service BIBLIOGRAFÍA 1. 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DEFINICIÓN El término vasculitis engloba un conjunto de enfermedades con gran diversidad de signos, síntomas y formas de presentación clínica que puede afectar a cualquier vaso del organismo cuyo denominador común es una inflamación de la pared vascular [1]. Por todo lo anterior, en no pocas ocasiones conlleva un desafío diagnóstico para el clínico. 2. CLASIFICACIÓN Aunque han existido diversas clasificaciones, la más aceptada y didáctica es la de Chapel Hill (Figura 1) que se expone a continuación, si bien es un tema complejo en continua revisión: Figura 1. Clasificación de las vasculitis de acuerdo al calibre de los vasos afectados. (Fuente [1]) 157 JOSÉ LUIS LERMA MÁRQUEZ Vasculitis de gran vaso: • Arteritis de células gigantes (arteritis de la temporal): Arteritis granulomatosa de la aorta y sus grandes ramas. Afecta con frecuencia a ramas extracraneales de la carótida, en especial a la arteria temporal. Suele darse en mayores de 40 años, con frecuencia asociado a polimialgia reumática [1-3]. • Arteritis de Takayasu: Inflamación granulomatosa de aorta y sus grandes ramas. Más frecuente en mayores de 40 años [1-3]. Vasculitis de vaso medio: • Poliarteritis nodosa (clásica): Inflamación necrotizante de arterias de mediano o pequeño calibre sin glomerulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas [1-3]. • Enfermedad de Kawasaki: Arteritis de pequeñas, medianas y grandes arterias que se asocia al síndrome linfonodular mucocutáneo. Con frecuencia a afecta a arterias coronarias; puede afectar a la aorta y venas; se da principalmente en niños [1-3]. Vasculitis de pequeño vaso • Granulomatosis de Wegener: Inflamación granulomatosa del tracto respiratorio junto a vasculitis necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre (capilares, vénulas, arteriolas y arterias) [1-3]. • Síndrome de Churg-Strauss: Inflamación granulomatosa con eosinófilos. Afecta al tracto respiratorio. Vasculitis necrotizante que afecta a vasos de pequeño y mediano calibre que asocia asma y eosinofilia en sangre [1-3]. • Poliangeítis microscópica (Poliarteritis microscópica): Vasculitis necrotizante con pocos o ningún depósito inmune que afecta a pequeños vasos (capilares, vénulas o arteriolas). Es posible la arteritis necrotizante de arterias de pequeño y mediano calibre. Es común la glomerulonefritis necrotizante; con frecuencia existe capilaritis pulmonar [1-3]. • Púrpura de Schönlein-Henoch: Vasculitis con depósitos inmunes que afecta a pequeños vasos como capilares, vénulas o arteriolas, localizadas 158 en piel intestino y glomérulos. Se asocia a artritis, artralgias y rash cutáneo [1-3]. • Vasculitis de la Crioglobulinemia esencial: Vasculitis con depósitos inmunes de crioglobulinas que afectan a pequeños vasos (capilares, vénulas y arteriolas) y se asocia con crioglobulinas en sangre; suele afectar a piel y glomérulos [1-3]. • Angeítis leucocitoclástica cutánea: Angeítis cutánea aislada sin vasculitis sistémica ni glomerulonefritis [1-3]. A pesar de la simplificación que supone esta clasificación, existe gran superposición entre las 3 categorías y es preciso integrar datos anatomo-patológicos, inmunológicos y clínicos para realizar un mejor diagnóstico [1-3]. 3. DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS El primer paso es identificar la vasculitis y el segundo, y más difícil, determinar el tipo específico. Los signos y síntomas son muy variados. Síntomas generales y constitucionales como fiebre, mialgias, artralgias migratorias (en pequeñas y grandes articulaciones con sinovitis en 10-20% de los casos), malestar general. Están afectados los vasos cutáneos, del tracto respiratorio, riñones, intestino, nervios periféricos y músculos esqueléticos, pero su frecuencia varía según el tipo de vasculitis. Así, tanto la GW como la PAM causan hemorragia pulmonar con más frecuencia y la vasculitis crioglobulinémica y la púrpura S-H provocan síndrome cutáneo -renal con mayor probabilidad. Diferentes vasculitis con clínica indistinguible tienen muy diverso pronóstico y tratamiento y esto es un problema. Un ejemplo podría ser un paciente con purpura, nefritis y dolor abdominal causado por Púrpura S-H tiene habitualmente buen pronóstico y solo necesita tratamiento de soporte, mientras que un paciente con purpura, nefritis y dolor abdominal originado por PAM es probable que genere fallo orgánico que con riesgo vital si el pronto y de forma adecuada [1, 2, 4]. Un ejemplo podría ser un paciente con púrpura, nefritis y dolor abdominal causado por Púrpura S-H tiene habitualmente buen pronóstico y solo necesita tratamiento de soporte, mientras que un paciente con purpura, nefritis y dolor NEFROPATÍA DE LAS VASCULITIS. PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH. SÍNDROME DE GODPASTURE. SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÉMICO/PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA abdominal originado por poliangeítis microscópica es probable que origine un fallo orgánico que implique riesgo vital si no se instaura un tratamiento rápido y adecuado [1, 4]. La neuropatía periférica, en especial la mononeuritis múltiple es la principal manifestación neurológica, y su origen radica en la inflamación de las pequeñas arterias y arteriolas epineurales causando isquemia neural a nivel sensitivo y motor. La inflamación de los vasos meníngeos origina afectación del sistema nervioso central. La inflamación necrotizante de las pequeñas arterias, arteriolas y vénulas de los músculos esqueléticos y vísceras causa dolor y elevación de enzimas tisulares [1-3]. En las vasculitis de pequeño vaso asociadas a ANCA y en el síndrome de Goodpasture la afectación del tracto respiratorio tiene interés y varía desde infiltrados pulmonares hasta hemorragia pulmonar masiva [5-7]. Estrategia diagnóstica Es preciso integrar datos clínicos y de laboratorio, tanto su valor positivo como negativo. Se necesita solicitar ANCA, ANA, complemento, crioglobulinas, serología de hepatitis B y C, sangre oculta en heces, factor reumatoide, hematuria y proteinuria, Radiología de tórax, y ecografía renal /abdominal [2-4, 7]. Vasculitis de grandes y medianos vasos La inflamación de la aorta (aortitis) y de los grandes vasos tiene 2 entidades: Arteritis de células gigantes (temporal) y arteritis de Takayasu. Estas arteritis tienen similares anomalías histológicas, pero difieren en la edad de aparición y en las estructuras vasculares localizadas. En la mayoría de la arteritis de células gigantes, las manifestaciones vasculares se acompañan de un síndrome de inflamación sistémica con síntomas inespecíficos como malestar general, anorexia pérdida de peso, fiebre, depresión sudores nocturnos. Estos síntomas pueden tener importancia diagnóstica asociados a elevación de reactantes de fase aguda como velocidad de sedimentación y de la proteína C reactiva [7]. La arteritis de Takayasu, suele afectar al ostium de salida de la arteria renal principal y, en ocasiones, originan daño en las arterias renales intraparenquimatosas. El daño inflamatorio crónico y la esclerosis vascular provocan estrechamiento de la luz arterial, induciendo hipertensión renovascular [1, 2, 7]. Vasculitis de vaso medio En las vasculitis de vaso medio, como la PAN y la enfermedad de Kawasaki, se afectan habitualmente las interlobares y arcuatas, aunque también se pueden afectar las arterias renales principales. El riñón se afecta más frecuentemente en la PAN. Las dos entidades son formas de arteritis necrotizante con necrosis fibrinoide segmentaria en la pared vascular. Esta necrosis conduce a la oclusión completa o parcial lo que produce isquemia tisular, aunque en ocasiones se ocasiona rotura de la pared vascular con hemorragia parenquimatosa. La manifestación clínica más habitual es dolor abdominal secundario a la inflamación del tejido renal y a la isquemia. Es infrecuente la rotura renal con hemorragia intraperitoneal, con consecuencias fatales. La aparición de hematuria o microhematuria sí es frecuente, aunque no llega a producir insuficiencia renal [7]. PAN Etiología y patogénesis desconocidas. En ocasiones se han relacionado con infección por virus de la hepatitis o C, que promoverían la formación de inmunocomplejos. No están implicados los ANCA en pacientes con arteritis que no afecta a capilares o a vénulas [7]. 4. CLÍNICA Las manifestaciones principales son sistémicas con fiebre, mialgias, neuropatía periférica, dolor abdominal y signos de enfermedad renal. La forma de presentación suele ser un síndrome constitucional [7]. Un indicador más específico y común (60%) suele ser la mononeuritis múltiple, una forma de neuropatía periférica sensitiva y motora, originada por inflamación de pequeñas arterias epineurales. El SNC sólo está alterado en 10 % y suele ser como consecuencia de ACVs [7]. 159 JOSÉ LUIS LERMA MÁRQUEZ En casi la mitad de los casos está implicado el aparato gastrointestinal, manifestándose como dolor abdominal (por arteritis mesentérica en general), y pérdida de sangre en heces. Tanto el infarto intestinal como la perforación son infrecuentes [7]. A nivel cutáneo pueden aparecer nódulos inflamatorios, infarto, livedo reticularis o erupción vesicular [7]. El riñón es el órgano afectado con más frecuencia manifestándose como hematuria y dolor en flanco. En la PAN solo hay afectación arterial, y no origina glomerulonefritis, a diferencia de lo que ocurre en la poliangeítis microscópica, que al lesionar vénulas y capilares ocasiona frecuentemente glomerulonefritis necrotizante. Se pueden observar lesiones en diferentes estadios que varía desde necrosis fibrinoide e inflamación aguda, con infiltración de neutrófilos en etapas iniciales, a inflamación crónica y llegada de mononucleares, trombosis y fibroplasia y por último esclerosis vascular. Esta erosión de los tejidos es la base de los pseudoaneurismas [7]. En la orina se objetiva proteinuria de cuantía no nefrótica y microhematuria. La hipertensión renovascular por estenosis de la luz vascular puede surgir hasta en el 30 %. Los aneurismas se visualizan por angiografía [1, 7] 5. PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO La supervivencia a 1 año o 5 años es escasa sin tratamiento (50-10%), siendo la causa de muerte infartos cerebrales, mesentéricos o insuficiencia renal. La hipertensión está mediada por la activación del sistema renina angiotensina inducida por la isquemia y su tratamiento con IECAs o ARA II es la primera opción, si bien es conveniente vigilar el posible deterioro de la función renal que pueden originar estos fármacos debido a la pérdida de la autorregulación de la angiotensina II sobre la arteriola eferente. Así, si hay un aumento de la creatinina superior a un 20-30% se cambiará los antihipertensivos administrando calcio antagonistas [8-11]. Esteroides y ciclofosfamida son la base del tratamiento. En casos de PAN severa se iniciará metilprednisolona intravenosa 15 mg/kg/día durante 3 días seguido de prednisona oral. Se 160 asociará ciclofosfamida oral (1.5-2 mg/kg/día) o intravenosa 600-750 mg/m2/mes durante 12 meses. La duración de esta terapia dependerá de la intensidad de la PAN, pero oscilará entre 6-12 meses. Es preciso vigilar la toxicidad relacionada con la ciclofosfamida, y en caso de que aparezca valorar el cambio a azatioprina, mejor tolerada. La supervivencia con estas pautas terapéuticas ha mejorado hasta el 80% a 5 años. En los casos con insuficiencia renal terminal se han publicado escasas series de trasplante, con tasas de supervivencia un 10-15% más bajas que en otras etiologías. El índice de recidiva post-trasplante es del 13% [10, 11]. Púrpura de Schönlein - Henoch (PHS) Es una vasculitis sistémica que afecta a piel, aparato digestivo, articulaciones y riñón. Se depositan inmunocomplejos que contienen IgA en estos órganos y se origina una reacción inflamatoria en los vasos. A nivel cutáneo tiene lugar angeítis leucocitoclástica con petequias y púrpura, localizada en nalgas y miembros inferiores. En el aparato digestivo pueden aparecer úlceras, dolor abdominal o hemorragias. En riñón se origina glomerulonefritis por inmunocomplejos [12]. La enfermedad predomina en varones y en niños siendo el pico de incidencia a los 4-5 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. Supone el 15% de las glomerulonefritis en la infancia. La nefropatía es más grave en adultos y en niños mayores. Es infrecuente en raza negra. Se han descrito casos familiares, asociados al HLA-BW35. Suele darse con más frecuencia entre pacientes con antecedentes alérgicos y en el invierno. Es importante hacer diagnóstico diferencial con LES o PAN, o con procesos infecciosos como enterocolitis por Yersinia, meningococemia, o gonococemia. En ocasiones puede simular reacciones por hipersensibilidad a fármacos o vacunas y a ciertas formas de glomerulonefritis postinfecciosa. El dolor abdominal puede confundir con colecistitis, apendicitis y en ocasiones conduce a laparotomía exploradora [12]. El pronóstico suele ser excelente y solo se necesitan medidas se soporte [12]. El tratamiento para las formas agresivas que evolucionan hacia la insuficiencia renal progresiva es controvertido, aunque recientes estudios NEFROPATÍA DE LAS VASCULITIS. PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH. SÍNDROME DE GODPASTURE. SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÉMICO/PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA sugieren que azatioprina asociada a esteroides puede ser beneficiosa. Tan solo 5% desarrollan insuficiencia renal terminal [12]. Vasculitis de pequeño vaso asociadas a ANCA Cursan con glomerulonefritis al dañar directamente al capilar glomerular. Esto se expresa como glomerulonefritis con hematuria, proteinuria e insuficiencia renal. Las arterias intrarrenales se afectan con frecuencia en la PAM y GW, mientras que lo hacen raramente en la púrpura S-H y en la vasculitis crioglobulinémica. El diagnóstico rápido de ANCA es esencial pues el daño de órganos vitales que amenaza la vida se desarrolla rápidamente y puede ser mitigado por el tratamiento inmunosupresor. No obstante hay que reseñar que una minoría de pacientes con clínica típica es ANCA negativo [7, 8]. Son las más comunes en adultos e incluyen 3 categorías: GW, PAM y Churg –Strauss. La histología es idéntica y afectan a arteriolas, vénulas y capilares, así como arterias y venas. Las 2 primeras incluyen al riñón como órgano diana [7, 8]. Granulomatosis de Wegener (GW) El 90 % cursa con enfermedad del tracto respiratorio superior y/o inferior. Se caracteriza por granulomas necrotizantes sin asma, que producen nódulos en radiografías mientras que la capilaritis alveolar causa hemorragia pulmonar que puede originar riesgo vital [13]. Alrededor del 80 % desarrolla glomerulonefritis necrotizante, aunque menos del 20% se inicia como nefritis. Se caracteriza por necrosis focal, formación de semilunas y ausencia de depósitos de inmunoglobulinas. Suelen ser positivos los cANCAs (anticitoplasmáticos PR3) en el 90%. Las bases del tratamiento de esta agresiva enfermedad son: inducir la remisión, mantenerla, tratar la recidiva. Fauci documentó el valor de la ciclofosfamida combinada con esteroides en la inducción. En pacientes con GW o PAM agresivos, tal como nefritis aguda o hemorragia pulmonar, se recomienda la administración de 7 mg/kg de esteroides durante 3 días seguido de prednisona oral. Esto se asocia con ciclofosfamida oral (2mg/kg) o intravenosa 0.5g /m2 de superficie corporal en bolos mensuales durante 6-12 meses, que se ajustarán en función del recuento leucocitario y de la respuesta y situación clínica. Con este esquema se consigue remisión en 75% y mejoría en 90%. Una estrategia alternativa es la conversión de ciclofosfamida a azatioprina una vez lograda la remisión. Aproximadamente 50% de los pacientes con Wegener tienen una recidiva en 5 años. Este esquema terapéutico predispone a infecciones oportunistas y la ciclofosfamida puede causar cistitis hemorrágica, fallo ovárico y testicular y cáncer de vejiga y linfomas [13]. Poliangeítis microscópica (PAM) Afecta a adultos de 50-60 años con incidencia de 2/100000 casos. Se ha observado que en el Sur de Europa predomina la PAM mientras en el norte de Europa son más frecuentes los casos de Wegener. Es una vasculitis necrotizante pauciinmune de pequeño vaso sin granulomas. El 80% es ANCA positivo, habitualmente perinuclear (p-ANCA/MPO-ANCA).ANCA + y serología negativa para hepatitis B ayuda a diferenciar PAM de poliarteritis nodosa [3, 4]. En la PAM se afectan vasos menores que las arterias (arteriolas, vénulas, capilares) aunque histológicamente puede causar arteritis necrotizante, similar tanto en PAM como en PN. 90% de los pacientes tienen glomerulonefritis, que suele ser rápidamente progresiva, y puede acompañarse de una variedad de afectación orgánica (50 % pulmonar, 60 % musculoesquelética, 50% gastrointestinal) [3, 4]. Es la principal causa de síndrome pulmonarrenal, siendo la capilaritis alveolar con hemorragia pulmonar la complicación de mayor riesgo vital. La HTA aparece hasta en un 30 % siendo secundaria a infartos renales y es más habitual que en GW [5, 8]. El tratamiento es similar al descrito para GW y debe ser rápido y basado en ciclofosfamida y esteroides. Induce remisión en 80%. El mayor riesgo es el retraso diagnóstico y terapéutico. Puede recidivar en 30 % de los casos y en el 66% suele responder a la terapia similar a la inducción [11]. Recientemente Stone y cols publicaron un estudio multicéntrico randomizado en NEJM donde demostraron que en una serie de 197 pacientes con vasculitis ANCA+ severas el tratamiento 161 JOSÉ LUIS LERMA MÁRQUEZ con Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20 que depleciona los linfocitos B periféricos (375mg /m2 IV una vez por semana durante 4 semanas) era similar a la ciclofosfamida en la inducción de remisión y era más efectiva en la tasa de recidivas originando efectos adversos parecidos. Es importante vigilar estrechamente las complicaciones tanto de la evolución de la enfermedad como del tratamiento inmunosupresor durante los primeros 6 meses pues, tanto en la PAM como en GW, la morbimortalidad en este periodo puede llegar a ser del 20% [13, 14]. Microvasculopatías renales: Síndrome urémico hemolítico (SHU) y púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) El SHU y la PTT son enfermedades interrelacionadas y caracterizadas por anemia hemolítica microangiopática con alteraciones variables en distintos órganos. Constituyen el espectro de una única enfermedad con formas diferentes de presentación [15, 16]. SHU suele afectar predominantemente al riñón originando fracaso renal agudo, y se da sobre todo en niños pequeños con pródromos gastrointestinales (síndrome diarreico, en la mayor parte de los casos relacionado con infecciones por E. Coli O157:H7). Hay una forma epidémica y otra esporádica. Las manifestaciones clínicas adicionales en la PTT y SHU se deben a trombosis microvasculares en intestino, páncreas, músculo esquelético y corazón [15-17]. Etiología y asociaciones [15-18]: – Bacterias: E. Coli, Shigella, Salmonella typhi, Yersinia, Campilobacter, Pseudomona, Bacteroides, M. Tuberculosis. – Virus: Togavirus, cosackie, echovirus, rotavirus, citomegalovirus, HIV, virus Epstein Barr. – Fármacos: Ciclosporina, OKT3, tacrolimus, mitomicina, cisplatino, anticonceptivos orales, ticlopidina, clopidogrel, monóxido de carbono, arsénico, yodo. – Embarazo: Preparto, postparto. – Procesos patológicos: Neoplasias, trasplante, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nudosa, glomerulopatias primarias. 162 En adultos suelen predominar las alteraciones neurológicas (que van desde cefaleas hasta déficit neurológico focal o coma), trombocitopenia y púrpuras o hemorragias y se denomina PTT [15, 16]. La lesión renal es indistinguible en SHU o PTT ya que el 80-90% de los pacientes de esta última tiene algún signo de afectación renal (hematuria, proteinuria no nefrótica) y el 40-80% sufre deterioro agudo [15, 16]. El hallazgo de laboratorio esencial es la anemia hemolítica microangiopática que se evidencia en frotis de sangre periférica asociada a trombopenia, como expresión de los agregados plaquetarios y de la ruptura de los hematíes al pasar por los vasos distorsionados. De forma típica la coagulación es normal a diferencia de la coagulopatía de consumo [15, 16]. Patogenia La lesión endotelial primaria inducida por toxinas infecciosas, fármacos inicia una secuencia de eventos como coagulación intravascular local, depósito de fibrina, activación y agregación plaquetarias. Además, se ha objetivado que los polisacáridos bacterianos pueden activar a los neutrófilos y lesionar el endotelio por liberación de citocinas como IL1, TNF alfa, radicales libres. En la PTT se ha observado alteraciones de la proteasa fragmentadora de polímeros del Factor Von Willebrand, de forma que en los periodos agudos hay disminución de estos polímeros al consumirse y están aumentados en la fase de normalidad [15-17]. Pronóstico y tratamiento Si SHU/PTT no son tratados la mortalidad puede superar el 90%, siendo mayor en adultos que en niños. En estos últimos ha descendido la mortalidad en las últimas décadas desde 47% hasta el 6%. Ha sido fundamental la mejora en el tratamiento de soporte, como diálisis, transfusiones y de las complicaciones neurológicas. Los adultos tienen peor pronóstico con mortalidad del 14% y cerca del 70% precisan diálisis. La plasmaféresis diaria en combinación con plasma fresco es el tratamiento de elección con una tasa de respuesta favorable del 60-80% [15-17]. NEFROPATÍA DE LAS VASCULITIS. PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH. SÍNDROME DE GODPASTURE. SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÉMICO/PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA Su duración será establecida por la normalización clínica y del recuento plaquetario. En los niños se reserva esta técnica para los casos de peor evolución ya que con el tratamiento de soporte mejora el 85%. Se ha descrito recidivas de la PTT hasta en el 40% de los casos. El SHU inducido por cáncer y/o quimioterapia tiene pronóstico desfavorable a pesar del tratamiento. La insuficiencia renal grave en SHU/PTT implica un desafío terapéutico, requiere Diálisis, como tratamiento de soporte. Recientemente se ha empleado eculizumab un tratamiento contra la fracción C5 del complemento que tiene gran eficacia en el síndrome SHU atípico, con buenos resultados en formas secundarias, especialmente en las relacionadas con el embarazo/ puerperio. Tiene alto coste, pero su eficacia viene determinada por un diagnóstico y tratamiento precoz. Se han realizado trasplantes con un riesgo de recidiva de hasta el 16% [19]. Síndrome de Goodpasture Es un desorden en el que anticuerpos de tipo Ig G1 o IgG3 (aunque también pueden ser IgA o IgM) se dirigen contra la membrana basal glomerular o alveolar originando glomerulonefritis rápidamente progresiva (que habitualmente se manifiesta como fracaso renal agudo, hematuria y proteinuria no nefrótica) y hemorragia pulmonar [20, 21]. La enfermedad de Goodpasture se distingue por provocar daño renal o alveolar por separado asociado a aumento de anticuerpos anti membrana basal circulantes. De forma diferencial con las vasculitis, no suele haber sintomatología general en la presentación [22]. Patogenia De forma selectiva, los anticuerpos se dirigen contra el dominio alfa 3 del colágeno tipo IV de la lámina rara interna de la membrana basal glomerular. El estímulo desencadenante se desconoce, aunque se han implicado la exposición a hidrocarburos, tabaco o cocaína. Son más susceptibles pacientes con HLA DR15, DR4 [20, 21]. Pronóstico y tratamiento El pronóstico sin tratamiento es muy pobre y la agresividad es importante requiriendo en los casos que cursan con hemorragia pulmonar severa intubación y soporte ventilatorio. El fracaso renal oligúrico precisará diálisis [20-22]. La plasmaféresis, ciclofosfamida y prednisona será la base del tratamiento. La plasmaféresis diaria disminuirá la tasa de anticuerpos y otros mediadores de la inflamación como el complemento mientras que los inmunosupresores minimizan la nueva formación de anticuerpos. La duración óptima del tratamiento se desconoce y se ajustará en función de la respuesta individualizada, aunque se recomienda mantener inmunosupresión 6-9 meses para evitar recidivas. Estas son poco frecuentes (inferiores al 2% en algunas series) [20]. ANEXO ABREVIATURAS ACV: accidente cerebro vascular ANA: anticuerpos antinucleares ANCA: Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies/ Anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos ARA II: antagonistas de los receptores de angiotensina II GW: granulomatosis de Wegener. IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Ig: inmunoglobulina IL: interleuquina. LES: lupus eritematosos PAM: poliangeítis microscópica PAN: poliarteritis nodosa PTT: púrpura trombótica trombocitopénica SHU: Síndrome urémico hemolítico SNC: sistema nervioso central TFN: Factor de necrosis tumoral. BIBLIOGRAFÍA 1. Jennette J, F.R., Andrassy K, Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum, 1994. 37(2): p. 187-92. 2. Jennette J, F.R., Small-vessel vasculitis. NEngl J Med 1997. 337(21): p. 1512-24. 3. 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Pedchenko V, B.O., Fogo A, Vanacore R, Voziyan P, Kitching A, et al, Molecular architecture of the Goodpasture autoantigen in anti-GBM nephritis. N Engl J Med, 2010. 363(4): p. 343-54. CAPÍTULO 11 RIÑÓN E HIPERTENSIÓN Dr. D. Fernando Tornero Molina Médico Especialista en Nefrología. Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid. Profesor Asociado de Nefrología de la Universidad Europea de Madrid Dr D. Nicolás Roberto Robles Pérez-Monteoliva Profesor Titular de Nefrología de la Universidad de Extremadura Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Badajoz Profesor en la Cátedra de Riesgo Cardiovascular de la Universidad de Salamanca. 1. INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial (HTA) se define como la elevación de las cifras de presión arterial (PA) por encima de un límite (establecido en la actualidad en 140 mmHg para la presión arterial sistólica y 90 mmHg para la presión arterial diastólica) a partir del cual se produce un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta definición se basa en el postulado de Evans y Rose: «…la hipertensión arterial debería definirse en términos del nivel de presión arterial por encima del cual su investigación y tratamiento produce más beneficio que daño» [1]. CATEGORIA PA optima Normal Normal alta HTA Grado 1 HTA Grado 2 HTA Grado 3 HTA Sistólica Asilada* PAS < 120 120-129 130-139 140-159 160-179 >180 >140 Esta definición es arbitraria, ya que la relación entre PA y enfermedad cardiovascular es continua desde valores de 110/70. De forma general se acepta como cifras de PA normal valores inferiores a 120/80 mmHg. Por encima de ellas y hasta 140/90 mmHg existe un rango de población con cifras de PA de 120-139/80-89 mmHg denominado prehipertensión o presión normal alta que identifican a una población susceptible de realizar sobre ella medidas de intervención higienicodietéticas para evitar el desarrollo de HTA (Tabla 1) [1]. PAD < 80 80-84 85-89 90-99 100-109 >110 < 90 Tabla 1. Clasificación de la HTA según la Sociedad Europea de HTA* Se clasifica también en Grado 1,2,3 (Fuente: elaborado por Dr. D. Fernando Tornero Molina Médico Especialista en Nefrología. Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid 28500, España). 165 FERNANDO TORNERO MOLINA Esta estratificación se basa en tomas de medida de PA en consulta. Para otras formas de medidas como automedida de la presión arterial (AMPA) o monitorización ambulatoria de presión arterial (MAPA) se aceptan cifras de control distintas, inferiores a 135-130/85-80 mmHg. La importancia de la HTA es su efecto como factor de riesgo cardiovascular y la lesión de los órganos diana, por ello es importante conocer la coexistencia de otros factores de riesgo del paciente y en función de todos ellos, clasificar a los pacientes según su riesgo cardiovascular. La HTA presenta una prevalencia elevada que oscila entre un 30 y un 45 % y que se incrementa con la edad, alcanzando hasta un 60 % en mayores de 65 años1 [1]. La relación entre HTA y riñón es dual. Por un lado, el riñón es un órgano fundamental en la etiopatogenia de la HTA. Por otro lado, es un órgano diana de la HTA, siendo muy variadas las formas de lesión vascular que aparecen en el riñón del paciente hipertenso. Por ello dividiremos el capítulo en dos apartados: – El riñón en la etiología de la HTA. – El riñón como órgano diana de la HTA. 2. EL RIÑÓN EN LA ETIOLOGÍA DE LA HTA Tanto en la HTA esencial como en la HTA secundaria el riñón juega un papel primordial [1]. 2.1. El riñón en la HTA esencial La PA está regulada por el gasto cardiaco y las resistencias periféricas y se debe mantener a un nivel que permita una adecuada perfusión de los órganos vitales. Para ello existen una serie de sistemas de control como son los barorreceptores arteriales, que mediante su acción sobre el metabolismo hidrosalino, Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) y autorregulación vascular van a ser capaces de mantener la PA en un rango adecuado. Estos mecanismos están íntimamente relacionados, y cualquier alteración de ellos influye en los demás y se implican en la elevación de las cifras de PA (Figura 1) [1]. Figura 1: Fisiopatología de la HTA (Fuente: elaborado por Dr. D. Fernando Tornero Molina Médico Especialista en Nefrología. Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid 28500, España). 166 RIÑÓN E HIPERTENSIÓN A nivel renal son dos los mecanismos más implicados [1]: • Metabolismo hidrosalino: Las elevaciones de PA conducen a una rápida elevación en la excreción renal de Na y agua que tienden a normalizarla. En la HTA se produce un desplazamiento de la curva de natriuresis, de forma que son necesarias presiones más elevadas para incrementar la natriuresis, es decir, existe una incapacidad del riñón para excretar la carga de sal. Esto puede deberse trastornos genéticos en los sistemas enzimáticos que regulan la excreción tubular de Na, K y Cl. Otra razón posible es la presencia de una masa nefronal disminuida para la superficie corporal (enfermedad renal aguda o crónica, oligonefronia, bajo peso al nacer). • SRAA: Es fundamental en el mantenimiento de la PA y está implicado en la génesis de la HTA por un doble mecanismo. Por un lado, existe un efecto vasoconstrictor directo mediado por la Angiotensina-II. Por otro el aumento en la reabsorción de sodio a través de la acción de la aldosterona y de la isquemia renal ocasionada por la acción de la Angiotensina-II. El paradigma de HTA dependiente de renina es la HTA vasculorrenal. No obstante, en la mayor parte de los casos el incremento de la actividad del SRAA se debe también a variaciones de origen genético en el funcionamiento de sus componentes (por ejemplo, las variantes del gen del angiotensinógeno M235T angiotensinógeno o el receptor de angiotensina 1 A1166C) o en la presencia de zonas parcelares mal irrigadas (heterogeneidad nefronal). • Numerosos sistemas fisiológicos, bioquímicos y anatómicos contribuyen a la determinación del nivel de presión arterial de un individuo; por tanto, múltiples genes influyen las diferencias interindividuales en la presión arterial. Esto quiere decir que individuos con el mismo nivel de presión arterial no tienen necesariamente el mismo genotipo en loci relevantes, ni individuos con el mismo genotipo en un particular loci tienen el mismo nivel de presión arterial. Se han descrito numerosas asociaciones genéticas de las cuales las más relevantes son los polimorfismos del canal epitelial del sodio (presentes habitualmente en personas de raza negra) y los cambios en la proteína G acoplada al receptor de cinasa tipo 4 (muy frecuente en pacientes asiáticos). 2.2. El riñón en la HTA secundaria El riñón puede ser causante de HTA secundaria en varias circunstancias [1]: – Enfermedad renal parenquimatosa: Es la causa más frecuente de HTA secundaria. Aproximadamente un 80-85 % de los pacientes con enfermedad renal parenquimatosa presentan HTA. Se debe tanto a la retención hidrosalina (por disminución de la superficie de filtración funcional u orgánica) como al efecto del SRAA. Además, existe una situación de disfunción endotelial que produce vasoconstricción y que parece estar en relación con diversos trastornos [1]: o Aumento de los niveles de endotelina. o Desajuste de la bomba Na/K por secreción excesiva de péptido natriurético. o Disminución de producción de renalasa por la corteza renal (hormona estimuladora de la producción de óxido nítrico). o Presencia de resistencia a la insulina. o Incremento de los niveles de leptina. – Lesión vascular renal: Constituye la llamada HTA vasculorrenal. – Otras situaciones: Tumores secretores de renina, enfermedad renal unilateral, Retención renal de Na (Síndrome de Liddle y Síndrome de Gordon). 3. EL RIÑÓN COMO ÓRGANO DIANA DE LA HTA. NEFROPATÍAS VASCULARES Son enfermedades ocasionadas por alteración de la vasculatura renal. La mayoría de los casos son debidos a enfermedad renal aterosclerótica y en ellas es característica la coexistencia de HTA, dislipemia y otros factores de riesgo cardiovascular implicados en la patogenia de la lesión vascular renal. Raras veces se asocian a otro tipo de lesión vascular [2]. 3.1. Nefroangioesclerosis Es la enfermedad renal que complica a la HTA y es el resultado final de la sustitución del 167 FERNANDO TORNERO MOLINA parénquima renal por un tejido con abundante contenido colágeno2. Se han descrito dos formas clásicas [2]: – Forma maligna: Se caracteriza histológicamente por la presencia de necrosis fibrinoide, HTA acelerada o maligna e insuficiencia renal rápidamente progresiva. – Forma benigna: Lesiones histológicas más leves. Si evoluciona hacia insuficiencia renal lo hace de forma más lenta y progresiva. Epidemiología: A pesar de un mejor control e las cifras de PA y del descenso muy importante de la frecuencia de HTA maligna o acelerada, la nefroangioesclerosis como causa de insuficiencia renal terminal se está incrementando, siendo en muchos registros la segunda causa de entrada en diálisis después de la Nefropatía Diabética [2]. La asociación entre formas graves de HTA y riesgo de padecer insuficiencia renal está claramente establecida. La insuficiencia renal es un hallazgo característico de la HTA maligna, evidenciándose en la mayoría de los estudios epidemiológicos una asociación entre el aumento de las cifras de PA e insuficiencia renal. No obstante, existen dudas de si la HTA esencial no maligna bien controlada puede producir insuficiencia renal o bien se trata de pacientes con otras causas de lesión renal [3]. Fisiopatología: No está claro el papel que el aumento de PA ejerce sobre la aparición de lesión renal, pero si es decisivo en la progresión de la insuficiencia renal una vez establecido el daño renal (Figura 2) [3]. Figura 2. Patogenia de la Hipertensión en la enfermedad renal (Fuente elaborado por Dr. D. Fernando Tornero Molina Médico Especialista en Nefrología. Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid 28500, España). En la fisiopatología de la nefroangioesclerosis probablemente coexistan mecanismos hemodinámicos de isquemia glomerular e hiperperfusión posterior. En condiciones normales, el glomérulo se protege de la HTA por una vasoconstricción 168 de la arteriola aferente que impide la transmisión de la PA elevada, en el árbol vascular, al glomérulo. Esto origina con el tiempo un daño irreversible de los vasos preglomerulares que lleva a la perdida de nefronas por isquemia glomerular [3]. RIÑÓN E HIPERTENSIÓN Cuando se supera una pérdida determinada de masa renal (en general mayor del 50%), se producen cambios adaptativos encaminados a mantener el filtrado glomerular. Desaparece la vasoconstricción de la arteriola aferente, aumenta la presión intraglomerular y se produce hipertrofia de las nefronas que quedan intactas. Esto favorece la expansión mesangial, esclerosis glomerular y aparición de proteinuria. Otra teoría sugiere que la lesión renal podría preceder a la HTA y la glomeruloesclerosis sería un proceso de la microvasculatura renal similar a la arteriosclerosis en otras localizaciones (coronaria, cerebral) con la que generalmente se asocia [3]. Estos pacientes presentan además factores genéticos que favorecen el desarrollo de nefroangioesclerosis, como una mayor frecuencia del genotipo DD del gen de la ECA o alteraciones en el gen de la apolipoproteína 1 (en raza africana). Además, se han implicado factores tisulares, con predominio de factores vasoconstrictores (endotelina y angiotensina II) frente a vasodilatadores (óxido nítrico), citoquinas como el TGF-β, metabólicos (dislipemia, resistencia a insulina, hiperuricemia). También se ha relacionado la HTA y la nefroangioesclerosis con el bajo peso al nacer [4]. Finalmente se produce un mecanismo de retroalimentación, de tal manera que el aumento de presión arterial intraglomerular produce esclerosis glomerular con la consecuente reducción de la superficie de filtración que, a su vez, incrementa la presión arterial sistémica [4]. Anatomía patológica: La lesión más característica es la hialinosis de las arteriolas aferentes (arterioesclerosis), que, aunque son reversibles, pueden progresar a fibrosis, estrechamiento de la luz arterial e isquemia. Se observa además hiperplasia de la íntima e hipertrofia de las células musculares [4]. Las lesiones glomerulares son secundarias a la isquemia y a la transmisión de la hipertensión sistémica al glomérulo. Se observa una retracción y disminución de tamaño del ovillo glomerular y aumento de la matriz mesangial. La lesión final es la glomeruloesclerosis. La lesión no es difusa, sino que puede haber varios estadios lesionales que pueden recordar a la glomeruloesclerosis segmentaria y focal. También se observan zonas de atrofia tubular y fibrosis intersticial. En la inmunofluorescencia se pueden observar depósitos de IgM, C3 y C1q [4]. Curso clínico y pronóstico: La nefroangioesclerosis no tiene un cuadro clínico característico y el diagnóstico se hace generalmente por exclusión ante la ausencia de datos sugerentes de otras nefropatías y la presencia de ciertos hallazgos sugestivos como son [4]: – Edad mayor de 50-55 años. – Historia de HTA y/o enfermedad cardiovascular. – IRC ligera o moderada. – Proteinuria menor de 1 gr/día. – Riñones ecográficamente normales o ligeramente disminuidos de tamaño. No es necesaria la biopsia renal, estaría indicada solo para excluir otras nefropatías, generalmente en presencia de proteinurias mayores de 2 gr/día. En ocasiones la nefroangioesclerosis puede cursar con proteinuria nefrótica, presentando en estos casos un peor pronóstico [4]. En presencia de un adecuado control de PA, la progresión de la IR es lenta y es frecuente que se estabilice, falleciendo el paciente por otros problemas asociados, especialmente cardiovasculares. Dentro de los factores que favorecen la progresión se han descrito: raza negra, el grado de insuficiencia renal al diagnóstico, presencia de microalbuminuria, proteinuria importante, genotipo DD del gen de la ECA. En el caso de los pacientes de raza negra se ha comprobado que las variantes G1 y G2 del gen que codifica la apoproteína L-1 (APOL1) se asocian a la mala evolución de la nefropatía hipertensiva y a la aparición de hialinosis focal y segmentaria. Estas variantes aparecen en el 50% de la población negra y, en los estudios realizado, están ausentes en la población blanca [5]. Tratamiento: El control de las cifras de PA es básico para disminuir la presencia y progresión de la nefroangioesclerosis en pacientes con HTA, aunque no está claro si puede evitarse su aparición [5]. Las medidas terapéuticas son [5]: • Medidas no farmacológicas: Medidas generales como pérdida de peso y ejercicio físico. Disminuir la ingesta de Na a menos de 5-6 gr de ClNa (2-2.5 gr de Na). Si existe insuficiencia renal o proteinuria, reducir la ingesta proteica. 169 FERNANDO TORNERO MOLINA • Reducir las cifras de PA: No está claro el objetivo de PA. En general se acepta que deben reducirse por debajo de 140/90 acercándose a 130/70 mmHg. En este momento no se recomiendan mayores reducciones. Generalmente es necesario el uso de 2 o más fármacos hipotensores. Tras el control de las cifras de PA es probable que se observe un ligero deterioro de función renal. El tratamiento debe mantenerse salvo que presenten hipotensión sintomática, ya que posteriormente este deterioro se recupera. • Control de la proteinuria: Se debe intentar disminuir por debajo de 0.3-0.5 g/día. • Control de factores de riesgo: Son pacientes de elevado riesgo cardiovascular, por lo que se debe controlar de forma adecuado los niveles de Colesterol (Colesterol LDL < 70 mg/ dl). Probablemente se beneficien del uso de antiagregantes plaquetarios, siempre y cuando exista un adecuado control de las cifras de PA. • Tipo de fármacos: En pacientes con enfermedad renal con proteinuria es obligatorio el uso de fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina: IECA o ARA-II, ya que han demostrado enlentecer la progresión de la insuficiencia renal crónica y disminuir la proteinuria. A las 1-2 semanas de iniciado el tratamiento con este tipo de fármacos es necesario realizar un control de función renal y cifras de K sérico. Si se produce un deterioro de función renal superior a un 30 % se debe suspender el fármaco y descartar la presencia de enfermedad vasculorrenal. Como segundo escalón probablemente se debe asociar un antagonista de calcio, aunque también puede valorarse el uso de diuréticos. Si el paciente presenta filtrado glomerular por debajo de 30 ml/min se deben usar diuréticos de asa. 3.2. Nefroangioesclerosis maligna Cuadro clínico caracterizado por la aparición de insuficiencia renal asociada a elevación severa de las cifras de PA (> 180-190 y/o 120-130) y edema de papila en el fondo de ojo. Presenta una lesión arteriolar severa en cerebro, retina, corazón y riñones. A nivel renal se caracteriza por la aparición de necrosis fibrinoide de la arteriola aferente y endarteritis proliferativa de las arterias interlobulillares además de hipertrofia de las células miointimales con aspecto en capas de cebolla [3]. 170 Entidad rara en la actualidad por el tratamiento precoz y adecuado de la HTA. En épocas anteriores se describía hasta en un 1-5 % de hipertensos, especialmente pacientes de raza negra, y pacientes con cifras persistentemente elevadas de PA por mala realización del tratamiento [3]. El diagnóstico está ligado a la lesión del fondo de ojo. Si aparece hemorragias y exudados se habla de HTA acelerada y si aparece edema de papila se habla de HTA maligna. Cursa con insuficiencia renal aguda o subaguda que puede llegar a la enfermedad renal crónica terminal. Se asocia de forma característica a hipertrofia de ventrículo izquierdo. En la biopsia son frecuentes las lesiones de microangiopatía trombótica y la hiperplasia de los vasos en capas de cebolla, aunque no son lesiones específicas. Si se asocia a hipocomplementemia persistente hay que descartar la existencia de alteraciones genéticas del complemento [3]. El pronóstico depende del grado de función renal. Si la creatinina es menor de 2 mg/dl suelen ser reversibles, mientras que cifras mayores de 2.5-3 mg/dl suelen presentar deterioro progresivo de función renal. El tratamiento es similar al de la nefroangioesclerosis benigna, pero al inicio suele ser necesario el uso de varios fármacos, incluso a veces de tratamiento intravenoso (Nitroprusiato, labetalol) o fármacos orales muy potentes (minoxidil, prazosina). Si el paciente se diagnostica en fase de ERC avanzada y precisa tratamiento renal sustitutivo es posible que tras un periodo de adecuado control de las cifras de TA se recupere cierto grado de función renal permitiendo abandonar este, al menos de forma temporal [5]. 4. HIPERTENSIÓN RENOVASCULAR Y NEFROPATÍA ISQUÉMICA La hipertensión renovascular es aquella producida por el estrechamiento de una arteria renal principal o una de sus ramas en más de un 50 %. Es responsable de un 1-2 % de todas las HTA (es decir, un 10% o más de todas las hipertensiones secundarias atendidas en Unidad de Hipertensión Arterial) [6]. Cuando además aparece deterioro de la función renal o pérdida de tamaño renal hablamos de nefropatía isquémica. Aunque puede deberse RIÑÓN E HIPERTENSIÓN a cualquier causa, el término suele reservarse para la obstrucción de la arteria renal de causa arteriosclerótica. Para que aparezca nefropatía isquémica la presión de perfusión renal debe caer por debajo del límite de autorregulación que se suele producir con estenosis superiores al 75 %. La pérdida de función renal en la nefropatía isquémica puede aparecer en 3 situaciones [6]: • Estenosis bilateral • Estenosis unilateral en paciente monorreno • Estenosis unilateral en paciente con riñón contralateral no funcionante. Cuando es unilateral en un paciente con riñón contralateral funcionante, este incrementa su función, manteniendo un filtrado glomerular adecuado [6]. Epidemiología: La nefropatía isquémica afecta principalmente a varones mayores de 65 años. Se asocia a otros factores de riesgo de enfermedad arteriosclerótica: HTA, diabetes, dislipemia, tabaquismo y a la presencia de arteriosclerosis en otros territorios como enfermedad coronaria, lesión carotídea o cerebrovascular. Su frecuencia es difícil de valorar, ya que la insuficiencia renal es un factor que hace que se excluyan pacientes de estudios angiográficos, pero en estudios clínicos oscila alrededor de un 0.5 % en pacientes mayores de 65 años [6]. Etiología: Sus causas son [6]: • Estenosis ateromatosa: Más frecuente en varones. Afecta a tercio proximal de la arteria y su frecuencia aumenta con la edad y la presencia de HTA previa, diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. Normalmente es una lesión única situada en la salida de la arteria renal (yuxtaostial). • Displasia fibromuscular: Ver siguiente apartado. • Otras causas: Arteritis de Takayasu, neurofibromatosis, artritis de células gigantes, panarteritis nodosa. Fisiopatología: Por su función de filtrar la sangre, el riñón es un órgano con una perfusión muy superior a sus necesidades por lo que son necesarias reducciones de flujo sanguíneo muy importantes para producir isquemia renal. Sin embargo, la caída de la presión de perfusión renal va a originar un descenso en la presión de filtración. La filtración glomerular se rige por la Ley de Starling [7]: F = Kf - Pf Kf: Coeficiente de ultrafiltración Pf: Presión de filtración Pf = Pic-Pit-Πic-Πit Pic: Presión hidrostática intracapilar. Pit: Presión hidrostática intersticial. Πic: Presión oncótica intracapilar. Πit: Presión oncótica intersticial (despreciable). El mantenimiento de la presión de filtración va a depender fundamentalmente de la presión hidrostática intracapilar y su variación depende del cambio del tono de la arteriola aferente y eferente. Ambas arteriolas responderán de forma distinta a diferentes sustancias. Ante situaciones de descenso de la presión de perfusión renal se produce una vasodilatación de la arteriola aferente mediada fundamentalmente por prostaciclinas y una vasoconstricción de la arteriola eferente mediada por angiotensina II. En situaciones de aumento de la presión arterial se produce vasoconstricción de la arteriola aferente por efecto de endotelinas locales y vasodilatación de la arteriola eferente por inhibición de la síntesis de renina. El efecto de los fármacos sobre esta autorregulación es variable. Así, los calcio antagonistas clásicos vasodilatan la arteriola aferente y los IECA y ARA-II, así como los calcio antagonistas de tercera generación, vasodilatan la arteriola eferente [7]. La fisiopatología de la HTA vasculorrenal depende de si la lesión en uni o bilateral. En los casos de estenosis unilateral existen dos fases [7]: • En una primera fase aumenta la secreción de renina por isquemia renal. Esto conduce a un aumento de la producción de Angiotensina-II que estimula la síntesis de aldosterona, originando un hiperaldosteronismo. Por un lado, el riñón isquémico detecta una disminución de la presión de perfusión y retiene Na. El riñón sano, por el contrario, en situación de HTA aumenta la excreción de Na y agua, aumentando la secreción de renina. En este momento, se responde muy bien a inhibidores del SRAA. • En una segunda fase, la lesión vascular conduce de forma progresiva a un aumento de las resistencias vasculares renales que disminuye la presión de perfusión e inhibe la natriuresis, por lo cual la renina se normaliza, pero se mantiene la retención de Na. Esta es la 171 FERNANDO TORNERO MOLINA situación que aparece en la estenosis bilateral de arteria renal. En esta situación en la cual la disminución de la presión hidrostática es fija, la presión de perfusión se mantiene a expensas de la vasoconstricción de la arteriola eferente, mediada por angiotensina II [7]. Por otro lado, la isquemia crónica produce sobre el riñón atrofia tubular y esclerosis glomerular. En fases no muy avanzadas, estos cambios pueden ser reversibles si se restaura la perfusión renal [7]. Historia natural y cuadro clínico: No está claro el porcentaje de estenosis de arteria renal que evolucionan hacia estenosis significativa, pero es evidente que la presencia de esta lesión conlleva un riesgo de pérdida de masa y función renal [7]. Desde el punto de vista clínico es indistinguible de la HTA esencial. Debe sospecharse ante la presencia de una serie de datos clínicos que se resumen en la Tabla 2 [7]. DATOS PARA SOSPECHAR HTA VASCULORRENAL • HTA antes de 30 años o tardía • HTA resistente • HTA maligna • Respuesta excesiva a bloqueo de SRA o deterioro de función renal • HTA y soplo abdominal • HTA con hipopotasemia • HTA con asimetría renal Tabla 2. Datos de sospecha de HTA vasculorrenal (Fuente elaborado por Dr. D. Fernando Tornero Molina Médico Especialista en Nefrología. Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid 28500, España). Clínicamente se puede manifestar de varias formas [7]: • Insuficiencia renal aguda en relación con tratamiento hipotensor: El descenso brusco de las cifras de PA en un paciente con una alteración de los mecanismos adaptativos puede originar un deterioro brusco de la función renal. Esto es especialmente claro con el uso de bloqueantes del SRAA (IECA, ARA-II) al producir vasodilatación de la arteriola eferente al bloquear el efecto sobre esta de la angiotensina II. Esto produce una caída brusca de la presión de filtración y la aparición de insuficiencia renal aguda. Suele manifestarse en las primeras 2 semanas de tratamiento y esta agravada por la 172 depleción de volumen, por lo que se incrementa si el paciente está en tratamiento diurético. • Insuficiencia renal crónica progresiva en pacientes con HTA vasculorrenal: En pacientes con HTA renovascular e insuficiencia renal crónica progresiva se debe pensar en una nefropatía isquémica, especialmente en aquellos con HTA mal controlada, HTA acelerada o que presentan disminución del tamaño renal. Se asocia a edad avanzada y a lesión arteriosclerótica de otros territorios. • Uremia progresiva en pacientes con HTA resistente y lesión arteriosclerótica de otros territorios. • Pacientes con episodios recurrentes de edema agudo de pulmón y fracción de eyección conservada. La nefropatía isquémica se puede presentar como episodios recurrentes de edema agudo de pulmón de aparición brusca. En el momento de su desarrollo pueden cursar con normo o hipotensión. No está claro su mecanismo, pero parece deberse a la presencia de cardiopatía hipertensiva unido a una retención importante de Na por parte del riñón isquémico. Diagnóstico: El diagnóstico se basa en una sospecha clínica elevada (Tabla 3): varón, mayor de 60 años, historia de HTA, factores de riesgo (tabaquismo, dislipemia, diabetes), insuficiencia renal, soplo abdominal o femoral, lesión arteriosclerótica a otros niveles, episodios recurrentes de edema agudo de pulmón o deterioro de función renal tras tratamiento con IECA o ARA-II. La demostración del cuadro clínico pasa por la demostración de la lesión de las arterias renales mediante pruebas de imagen y la valoración de la repercusión funcional [7]. DATOS DE SOSPECHA CLÍNICA DE NEFROPATIA ISQUÉMICA • Varón • > 60 años • Historia HTA • FRCV • IR • Soplo abdominal • Lesion aterosclerotica de otros órganos • Edema agudo de pulmón recurrente • IR con bloqueo de SRA Tabla 3. Sospecha clínica de Nefropatía Isquémica (Fuente elaborado por Dr. D. Fernando Tornero Molina Médico Especialista en Nefrología. Jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid 28500, España). RIÑÓN E HIPERTENSIÓN Para el diagnóstico inicial, las pruebas con menor agresividad son el renograma isotópico con test de captopril y el Eco-Doppler [8]. • En el renograma se puede observar un retardo en la eliminación del radioisótopo que se exagera tras la administración de captopril, pero tiene escasa fiabilidad (sobre todo si existe IRC con creatinina > 2 mg/dl); además tiene el inconveniente de no detectar el lugar de la lesión si esta existe ni orientar sobre su etiología. Da información sobre la repercusión funcional de la estenosis, pero obliga a suspender el uso de bloqueantes del SRAA al menos una semana antes. Hoy día se utiliza poco [8]. • El Eco-Doppler valora el aumento de la velocidad de flujo a nivel de la estenosis y una disminución de las resistencias intrarrenales. No se afecta por el grado de función renal, pero depende mucho del observador lo cual disminuye su fiabilidad [8]. • El Angiotac y la angioresonancia son las pruebas ideales para el diagnóstico puesto que definen el lugar de la lesión y tienen gran fiabilidad. El TAC helicoidal aporta información sobre calcificación vascular, pero precisa contrastes, que es nefrotóxico. La angioresonancia magnética precisa contrastes con gadolinio que están contraindicados en IR con FG < 30 ml/min por riesgo de fibrosis nefrogénica sistémica [8]. • La prueba confirmatoria es la arteriografía renal, que además de diagnóstica puede ser terapéutica (ver más adelante). También necesita uso de contraste que puede ser nefrotóxico [8]. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo fundamentalmente con la nefroangioesclerosis y la enfermedad ateroembólica [8]. Tratamiento: Se basa en restablecer el flujo renal. El tratamiento indicado es conservador: hipotensores -teniendo cuidado con el uso de IECA/ARA que pueden empeorar la función renal y no han demostrado en estudios randomizados ser mejores que los otros-, hipolipemiantes y antiagregantes. Se ha comprobado que la mayor parte de las lesiones arterioscleróticas no progresan [8]. Puede intentarse la revascularización percutánea con angioplastia (con o sin inserción de muelle) en casos especiales, pero ninguno de los estudios realizados ha demostrado su efectividad. De hecho, la mitad de los pacientes no se benefician e incluso empeora su situación. La revascularización quirúrgica queda reservada al fracaso de esta o necesidad de cirugía por otras causas [8]. El enfoque más agresivo podría intentarse en [9]: – HTA resistente. – Episodios recurrentes de edema agudo de pulmón. – Progresión de la IRC sin causa aparente. – Estenosis bilateral mayor del 75 % o unilateral en paciente con riñón único funcionante. En ausencia de estos supuestos, por ejemplo, cuando es un hallazgo casual, no está indicada. Las posibles complicaciones de esta técnica son hematomas, hemorragias, pseudoaneurismas, trombosis de arteria renal, disección vascular, enfermedad ateroembólica e insuficiencia renal aguda por toxicidad de contrates [9]. En la actualidad se están ensayando otras técnicas como la denervación simpática renal, las vacunas contra la angiotensina II y la electroestimulación de receptores carotídeos. La experiencia con todas ellas es aún escasa y su coste es elevado [9]. 5. DISPLASIA FIBROMUSCULAR Es una causa de hipertensión renovascular (raramente nefropatía isquémica) menos frecuente que la arteriosclerosis. Es más frecuente en mujeres jóvenes, lesión más extensa, que afecta a la zona distal de la arteria, con frecuencia bilateral y puede asociarse a ptosis renal. Suelen ser lesiones múltiples que dan a la arteria un aspecto arrosariado por la presencia de aneurismas después de las zonas estenosadas. Hoy en día se clasifican en unifocales (si solo hay una lesión) y multifocales. La clasificación histológica ha dejado de usarse ya que raramente se realiza cirugía [8]. Las causas de la enfermedad son desconocidas. Se han sugerido la influencia del polimorfismo rs9349379-A, in the PHACTR1 locus (6p24), el tabaquismo y las hormonas sexuales femeninas como posibles factores causales [8]. La displasia fibromuscular debe considerarse una enfermedad sistémica puesto que presenta con frecuencia lesiones en más de un órgano 173 FERNANDO TORNERO MOLINA fuera del riñón. Hay dos manifestaciones muy típicas que son el tinitus pulsátil (descartar lesiones vasculares cerebrales) y los aneurismas coronarios en mujeres jóvenes. La más habitual es la lesión de las arterias carótidas, por lo cual hay que hacer siempre un estudio Doppler de troncos supra aórticos y, si este descubriera lesiones, una exploración de vasos cerebrales con angio-TAC o angio-resonancia [8]. A diferencia de la hipertensión renovascular arteriosclerótica responde muy bien al tratamiento con angioplastia trasluminal que estaría indicado en todos los casos [8]. 6. ENFERMEDAD RENAL ATEROEMBÓLICA (ERA) Es parte de la enfermedad ateroembólica sistémica originada por la siembra de microémbolos de colesterol que se desprenden de placas de ateroma de grandes arterias (especialmente aorta) y que migran a vasos distales, originando la oclusión de pequeños vasos en diferentes órganos dando lugar a fenómenos isquémicos y reacciones inflamatorias. El riñón es uno de los órganos que más frecuentemente se afecta por su proximidad a la aorta y por el elevado flujo sanguíneo que tiene [10]. Definición: Se define la ERA como el fracaso renal secundario a la oclusión parcial o total de la circulación renal por placas ateromatosas desprendidas de la aorta o grandes arterias y que dan lugar a fenómenos isquémicos. La liberación de émbolos puede ser espontánea, tras manipulación arterial (arteriografía invasiva, cirugía vascular) o tras tratamientos anticoagulantes o antiagregantes (o con vitamina K). Más raramente puede deberse a sepsis por Gram-negativos [10]. Su incidencia no se conoce, pero está en aumento por el incremento en la frecuencia de las maniobras arteriales y los tratamientos anticoagulantes y antiagregantes unido a una mayor frecuencia de diagnóstico [10]. Para su aparición es obligatoria la presencia de aterosclerosis, por lo cual es más frecuente por encima de los 65 años y en presencia de factores de riego de esta enfermedad (HTA, tabaquismo, diabetes, varones). Es muy frecuente su asociación a nefropatía isquémica [10]. 174 Clínica: Al ser una enfermedad sistémica, la clínica depende de los órganos afectados. Suele presentar manifestaciones cutáneas, músculo-esqueléticas, gastrointestinales, neurológicas y oftalmológicas. A nivel cutáneo lo más frecuente es la livedo reticularis, una erupción purpúrica en miembros inferiores y pared abdominal. Pueden aparecer también infartos en lechos ungueales y gangrena en dedos de los pies. Además, son frecuentes las artralgias, mialgias, fiebre, malestar general, dolor abdominal, náuseas y vómitos, síndrome confusional y amaurosis fugaz. Un signo característico es el signo de Hollenhorst que consiste en una palidez retiniana por infartos secundarios a oclusión de vasos retinianos por émbolos de colesterol [10]. La lesión renal aparece en la mitad de los casos y cursa con insuficiencia renal aguda o subaguda, siendo frecuente el antecedente de enfermedad renal previa. Puede evolucionar a enfermedad renal terminal de la que sólo la mitad de los pacientes se recuperan [11]. Laboratorio: La lesión renal se manifiesta por elevación de la creatinina sérica. En la orina puede observarse proteinuria, en ocasiones en rango nefrótico y, en los primeros días es característica la eosinofilia. En sangre se puede observar eosinofilia, trombocitopenia, leucocitosis, anemia y aumento de la VSG. La hipocomplementemia por descenso de C3 y C4 es también un dato frecuente [11]. Anatomía patológica: La lesión característica es la oclusión de arterias de pequeño calibre por cristales de colesterol. Ya que estos se disuelven con las preparaciones rutinarias, dan lugar a imágenes fantasma. Se acompaña de infiltrado inflamatoria. Al producirse la embolización a lo largo del tiempo, se pueden ver lesiones en diferentes grados de evolución [11]. Diagnóstico: Requiere una elevada sospecha clínica. Tras una factor precipitante, ante las sospecha se debe intentar encontrar émbolos de colesterol en otras zonas (ojo, extremidades inferiores). El diagnóstico diferencial debe hacer con toxicidad por contrates, necrosis tubular aguda, vasculitis, microangiopatía trombótica, endocarditis, nefritis intersticial aguda y trombosis de arteria renal [11]. Tratamiento: No existe tratamiento específico. Se deben extremar la prevención cardiovascular RIÑÓN E HIPERTENSIÓN con antiagregación, estatinas, control de diabetes, HTA y otros factores de riesgo. Las estatinas, al estabilizar las placas de ateroma podrían disminuir el riesgo de embolismo. Si existe una fuente embolígena conocida y accesible (aneurisma de aorta) se debe actuar sobre ella [11]. 7. INFARTO RENAL Definición: Se debe a la oclusión aguda de una o más arterias renales principales [4]. Etiología: La obstrucción arterial puede deberse a [4]: • Trombosis: En general es la fase final de una estenosis progresiva de arteria renal. El cuadro agudo de trombosis suele aparecer asociado a hipotensión o bajo gasto. También se ha descrito tras manipulaciones de estenosis de arteria renal, y en sujetos sanos asociado a traumatismo por el cinturón de seguridad, aneurisma de aorta, sífilis, panarteritis nodosa, arteritis de Takayasu o deshidratación. • Embolismo renal: Procedente prácticamente siempre de embolismos cardiacos asociados a fibrilación auricular, infarto agudo de miocardio, valvulopatías, endocarditis o dilatación de cavidades izquierdas. Clínica: Cursa con dolor lumbar intenso, elevación de LDH y GOT. Además, puede asociar HTA y fiebre. En el sedimento se observa hematuria y proteinuria. No suele aparecer insuficiencia renal ni oliguria ya que la función renal está es mantenida por el riñón contralateral. En casos de trombosis bilateral o en pacientes monorrenos cursa con anuria brusca e insuficiencia renal. La obstrucción bilateral suele ser casi siempre embolígena o secundaria a disección de aorta [4]. Diagnóstico: Debe sospecharse ante la presencia de dolor lumbar intenso. El diagnóstico diferencial debe hacerse fundamentalmente con el cólico nefrítico, ya que ambos cursan con dolor lumbar y hematuria. Le elevación de LDH y la ausencia de litiasis deben sugerir este diagnóstico. La ecografía Doppler aporta información sobre la perfusión renal. Así mismo la gammagrafía renal y el renograma isotópico pueden ayudar al diagnóstico, pero el diagnóstico definitivo se realizará con en el Angiotac o en la arteriografía [4]. Tratamiento: El tratamiento es la eliminación del trombo por fibrinolisis o cirugía. Debe hacerse antes de las 6 primeras horas, aunque se han descrito recuperaciones funcionales tras varios días de oclusión. Tras el procedimiento de eliminación del trombo valorar la anticoagulación si existe un foco embolígeno claro o fibrilación auricular [4]. 8. TROMBOSIS DE LA VENA RENAL Definición: Cuadro caracterizado por trombosis uni o bilateral de vena renal. Más frecuente en niños [8]. Etiología: Aparece generalmente en [8]: • Estados de hipercoagulabilidad: Síndrome nefrótico, síndrome antifosfolípidos, anticonceptivos orales. • Deshidratación: Ileocolitis. Especialmente en niños • Extensión de trombosis de vena cava: Sobre todo tumorales o en fibrosis retroperitoneal. • Invasión de vena renal por neoplasias • Traumatismos. Clínica: Más florida en niños. Más llamativa cuanto más aguda. Cursa con dolor lumbar, fiebre, insuficiencia renal aguda. Riñones aumentados de tamaño en la ecografía. En la trombosis de vena renal izquierda puede asociarse a varicocele. Por extensión del trombo hacia la cava puede ocasionar tromboembolismo pulmonar [8]. A nivel analítico cursa con elevación de urea y creatinina, leucocitosis, trombopenia. En la ecografía se observan riñones aumentados de tamaño. El diagnóstico definitivo se hace por TAC [8]. Tratamiento: El tratamiento es la anticoagulación. No está indicada la trombectomía. Si se produce tromboembolismo pulmonar de repetición está indicada la colocación de un filtro de cava [8]. 9. RIÑÓN Y EMBARAZO Durante el embarazo se producen una serie de cambios característicos del riñón. Aumenta su tamaño y existe un cierto grado de dilatación de la vía urinaria originado tanto por efecto hormonal 175 FERNANDO TORNERO MOLINA como por un discreto grado de obstrucción por la compresión uterina. A nivel fisiológico se produce una expansión de volumen plasmático por retención de agua y sal y una reducción de las resistencias vasculares asociado a un descenso de presión arterial. Se produce un aumento del gasto cardiaco que conlleva un aumento del flujo plasmático renal y del filtrado glomerular [12]. Muchos de los cambios que se producen en el riñón durante el embarazo se van a ver reflejados en las determinaciones bioquímicas. Así, es característico el descenso de las cifras de urea, creatinina y ácido úrico. Por lo tanto, la presencia de valores normales de urea y creatinina pueden reflejar cierto grado de insuficiencia renal. La normalización de las cifras de ácido úrico se asocia a la presencia de preeclampsia y al mal pronóstico de esta. La presencia de glucosuria es normal en el embarazo, por lo cual no debe ser usada para el diagnóstico y control de la diabetes en el embarazo. Es frecuente la aparición de cifras bajas de proteinuria que no deben ser consideradas patológicas [12]. Desde el punto de vista patológico, las pacientes embarazadas [12]: • Presentan mayor frecuencia de infecciones urinarias y bacteriuria asintomática en relación con el estasis urinario. Se asocian a una mayor morbilidad materno-fetal, por lo que la bacteriuria asintomática debe ser tratada en el embarazo. • Litiasis urinaria en relación con el enlentecimiento del flujo urinario • Insuficiencia renal aguda: Puede aparecer en el síndrome HELLP, asociada a necrosis cortical (por desprendimiento de placenta, placenta previa o embolismo de líquido amniótico), por uropatía obstructiva o por causa prerrenal en la hiperémesis gravídica. La existencia de una enfermedad renal previa puede complicar la evolución del embarazo, aumentando la morbimortalidad materno fetal. Además, el embarazo puede influir de forma perjudicial sobre la evolución de determinadas enfermedades renales. Por regla general, debemos tener en cuenta que [12]: • Si la función renal es normal en el momento de la gestación, la evolución suele ser favorable. • La existencia de insuficiencia renal, proteinuria o HTA son factores de mal pronóstico. 176 • Si la enfermedad renal se diagnostica durante el embarazo, empeora el pronóstico materno fetal. 9.1. Hipertensión durante el embarazo En el caso de aparición de cifras elevadas de PA en el embarazo se deben distinguir 5 posibles situaciones [12]: • HTA preexistente; Precede al embarazo o aparece antes de la 20 semana de gestación y se extiende más allá de las 6 semana postparto. • HTA gestacional: Aparece después de la 20 semana de gestación y suele desaparecer antes de las 6 semanas postparto. • HTA preexistente con HTA gestacional sobreimpuesta. • Preeclampsia • HTA prenatal no clasificable. La medición de TA se realiza por primera vez después de la 20 semana de gestación y no se conocen cifras previas. La evolución postparto nos ayudara a distinguir el cuadro clínico. Por lo tanto, deberemos distinguir fundamentalmente entre la hipertensión crónica preexistente (conocida o no), que está presente desde el principio del embarazo, y la hipertensión del embarazo o preeclampsia, que aparece generalmente a partir de la 20 semanas de gestación (a veces incluso inmediatamente después del parto) y desaparece tras éste. Normalmente la preeclampsia se acompaña de edemas y proteinuria (albuminuria > 300 mg/día). La eclampsia es una urgencia hipertensiva que ocurre generalmente al final del embarazo y se acompaña de convulsiones [12]. Epidemiología La preeclampsia ocurre en el 6-8% de los embarazos. La probabilidad es mayor cuando hay alguno de los siguientes factores predisponentes [12]: • Bajo nivel socioeconómico. • Embarazos múltiples. • Edad gestacional (más de 35 y menos de 20 años). • Historia familiar. • Primípara. • Insuficiencia renal. • Diabetes gestacional. • HTA crónica RIÑÓN E HIPERTENSIÓN • • • • • Intervalo desde el último embarazo >10 años Historia familiar de PCP (madre o hermana) PCP o HTA en embarazo previo «Dangerous father» Exposición limitada al esperma El retraso de la edad gestacional en las sociedades occidentales ha hecho que su prevalencia aumente en los últimos años. La eclampsia es mucho menos frecuente (0.05% de todos los embarazos) [12]. Etiopatogenia A pesar de los estudios realizados la causa de la preeclampsia no está completamente definida. Parece deberse a una disfunción de la placenta que estaría mal perfundida y produciría diversas substancias que estimularían la vasoconstricción y la agregabilidad plaquetaria produciendo hipercoagulabilidad. Las causas de este trastorno podrían ser múltiples. Se han descrito, por ejemplo, anticuerpos contra la angiotensina materna con actividad angiotensina intrínseca. El grupo de López-Novoa ha encontrado, en animales de experimentación, un aumento de la proteína endoglina que activaría la metaloproteinasa 14 induciendo los trastornos que se han descrito previamente, pero este hallazgo aún no se ha confirmado en humanos. Se ha comprobado que existe un estado hipovolémico en la embarazada a pesar de los edemas [12]. Clínica La hipertensión arterial en el embarazo se define como una PA > 140/90 mmHg en consulta y se definen solo dos categorías: leve (140-159/90109 mmHg) o grave (>160/100 mmHg). La PAS ≥ 170 o PAD ≥ 110 en el embarazo se considera una emergencia y se recomienda ingreso hospitalario [12]. Las manifestaciones son inespecíficas: Cefalea, edemas, dolor abdominal, ansiedad, somnolencia y disminución de la diuresis. La sospecha suele aparecer por la aparición de proteinuria en los controles de la embarazada, que suele alcanzar rango nefrótico. En los casos más graves puede haber trombopenia, anemia desproporcionada, elevación de enzimas hepáticas (síndrome de Tennessee) e hipercoagulabilidad [12]. El diagnóstico diferencial se debe hacer con la hipertensión crónica y la enfermedad renal crónica glomerular. Se puede usar la ecografía Doppler para valorar las arterias intrauterinas después de la 20 semana de gestación. También se ha propuesto que un cociente tirosina kinasa tipo I fms-like/factor de crecimiento placentario excluye el riesgo de preeclampsia en la semana siguiente, no obstante, esta determinación se usa en muy pocos hospitales [12]. Tratamiento En mujeres con HTA gestacional o HTA preexistente superpuesta a HTA gestacional, o con HTA y daño o síntomas de lesión subclínica de órganos diana, se recomienda iniciar tratamiento farmacológico cuando PAS ≥ 140 o PAD ≥ 90 mmHg. En todos los demás casos, se recomienda iniciar tratamiento farmacológico cuando la PAS ≥ 150 o PAD ≥ 95 mmHg [12]. Los hipotensores recomendados son el labetalol (200 mg/12h) y la alfametil-dopa (250-500 mg/12h). También se puede usar nifedipino retard en el último trimestre. La hidralazina debe reservarse para casos resistentes puesto que aumenta la mortalidad fetal. No se recomienda el uso de diuréticos por la presencia de hipovolemia, por lo mismo no se recomienda la restricción de Na. El uso de IECA y ARA no se recomienda, aunque no se ha demostrado, como indicaban algunos casos publicados, que aumente el riesgo de malformación fetal o fracaso renal agudo postparto. Se ha desaconsejado también el uso de betabloqueantes porque dificultan el trabajo del parto, pero tampoco se ha confirmado en los estudios aleatorizados [12] En la HTA severa, se recomienda tratamiento con Labetalol intravenoso o Metildopa o Nifedipino por vía oral. En la crisis HTA se recomienda el uso de Labetalol o Nicardipino intravenoso. En preeclampsia asociada a edema pulmón, está indicado el uso de nitroglicerina en perfusión continua [12]. Para las convulsiones[12]: • Sulfato de magnesio: 4gr. intravenoso en 1 hora, y posteriormente 10 gr. en 1000 cc de solución G5% pp en 10 hrs. • DFH 250 mgr intravenoso D.U. y posteriormente 125 mgr. Iv c/8 hrs. • En caso necesario, sedación y ventilación mecánica. • Inducción inmediata del parto o cesárea. 177 FERNANDO TORNERO MOLINA Síndrome HELLP: Corresponde a las siglas inglesas de Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets. Es un acontecimiento catastrófico que aparece en el 4-12% de las preeclampsias y que puede acabar en fracaso renal y/o hepático agudo. Clínicamente presenta [12]: • Dolor en hipocondrio derecho. • Ictericia. • Anemia microangiopática. • Plaquetopenia. El tratamiento es igual al de la preeclampsia. Ocasionalmente requiere el uso de trasfusiones plaquetarias. Debe administrarse también dexametasona intravenosa 8 mg/6-8h [12]. Las complicaciones posibles son [12]: • HTA crónica. • Daño neurológico. • Insuficiencia renal. • 25% de posibilidades de preeclampsia en embarazo futuro. • Abruptio placentae. • Muerte. ANEXO ABREVIATURAS AMPA: automedida de la presión arterial APOL1: apoproteína L-1 ClNa: cloruro de sodio ECA: enzima convertidora de angiotensina HTA: hipertensión arterial Kf: Coeficiente de ultrafiltración LDL: lipoproteína de baja densidad MAPA: monitorización ambulatoria de presión arterial Na: sodio PA: presión arterial PAD: presión arterial diastólica PAS: presión arterial sistólica Pf: Presión de filtración Pic: Presión hidrostática intracapilar. Pit: Presión hidrostática intersticial. SRAA: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona TAC: tomografía axial computarizada VSG: velocidad de sedimentación globular Πic: Presión oncótica intracapilar. Πit: Presión oncótica intersticial (despreciable). 178 BIBLIOGRAFÍA 1. Williams B, M.G., Spiering W, Agabiti-Roseic E, Azizi M, Burier M et al, 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J 2018. 39: p. 3021-3104. 2. Marín R, F.-V.F., Álvarez-Navascues R, Nefroesclerosis, in Nefrología Clínica. 3ª edición, H. L, Editor. 2009, Panamericana. p. 261-271. 3. Gómez C, G.M., Fernández-Fresnedo G, Arias M, Nefropatía hipertensiva. Medicine, 2011. 10(81): p. 5474-83. 4. Ruggenenti P, C.P., Remuzzi G, Microvascular and macrovascular disease of de kidney, in Brenner & Rector’s The Kidney 9ª Edición, C.G. Taal M, Marsden P, Skorecki K, Yu A, Brenner B, Editor. 2012, Elsevier. p. 1297-1331. 5. Eknoyan G, L.N., Eckardt K, Kasiske B, Wheeler D, Abboud O, et al, KDIGO Clinical practice guidelines for the management of blood pressure in chronic kidney disease. 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CAPÍTULO 12 NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Dra. Dª. María Pilar Fraile Gómez Médico Adjunto Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Profesora Asociada del Departamento de Medicina de la Universidad de Salamanca. 1. POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE (PQRAD) 1.1. Definición Los quistes son anomalías renales frecuentes, formados por una cavidad rellena de un líquido HEREDITARIAS Enfermedad renal poliquística • Autosómica recesiva • Autosómica dominante Quistes renales asociados a síndromes hereditarios: • Esclerosis tuberosa • Enfermedad de Von Hippel-Lindau • S. Zellweger • S. Jeune • S. Marfan • Enfermedades quísticas medulares similar a la orina o con materia semisólida y recubiertos por una capa de epitelio tubular. Existe un número relativamente grande de cuadros clínicos asociados con quistes renales [1] (Tabla 1). NO HEREDITARIAS Quistes simples Asociadas a insuficiencia renal Asociadas a enfermedades metabólicas Inducidos por hipopotasemia Inducidos por tóxicos Displasia renal • Displasia renal multiquística Riñón en esponja Tabla 1. Enfermedades asociadas con la presencia de quistes renales (Fuente: Dra. Dª. María Pilar Fraile Gómez, Médico Adjunto Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España) Las enfermedades quísticas renales pueden ser hereditarias o adquiridas; dentro de las primeras, las formas autosómica dominante y recesiva, llamadas tradicionalmente del adulto y del niño, son los principales ejemplos de enfermedades monogénicas que causan el fenotipo poliquístico renal [1]. Aproximadamente el 78 por ciento de las familias con poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) tienen una anomalía en el cromosoma 16 (locus PKD1) [1]. La mayoría de las familias restantes (14 por ciento) tienen un defecto diferente que involucra un gen en el cromosoma 4 (el locus PKD2), mientras que una 179 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ minoría de familias tiene un defecto en el gen GANAB, que codifica la subunidad alfa glucosidasa II, o el gen DNAJB11. Los pacientes con PKD2 tienen un fenotipo menos grave que aquellos con PKD1, pero ninguno de estos trastornos es benigno. Los quistes ocurren más tarde en la enfermedad PKD2, al igual que la enfermedad renal en etapa terminal (edad media 74.0 versus 54.3 años en PKD1) Existen además pacientes con mutaciones en ambos genes (PKD1 y PKD2) (transheterozigotos), con peor evolución clínica que aquellos con mutaciones en uno solo de los genes [2]. En cerca del 40% de los pacientes no se reconocen antecedentes familiares de PQRAD, lo que ha sugerido una alta tasa de mutación «de novo», o bien la posibilidad de que factores ambientales o epidemiológicos afecten en gran medida a su expresión [2]. 1.2. Epidemiología La PQRAD es una enfermedad que afecta a 1 de cada 800 nacidos vivos. Es responsable del 5 % de los casos de enfermedad renal crónica que precisan tratamiento renal sustitutivo [3]. La PQRAD es causada predominantemente por mutaciones en uno de los dos genes: PKD1 (que codifica la poliquistina 1) en el cromosoma 16 y PKD2 (que codifica la poliquistina 2) en el cromosoma 4 [4]. Entre la mayoría de los pacientes, la función renal permanece intacta hasta la cuarta década de la vida. Una vez que la tasa de filtración glomerular (TFG) comienza a disminuir, la reducción promedio es de 4.4 a 5.9 ml / min por año [5]. Los factores de riesgo que se han identificado para la enfermedad renal progresiva en la PQRAD incluyen factores genéticos, volumen renal total, hipertensión arterial, inicio precoz de los síntomas, sexo masculino, proteinuria y alta excreción urinaria de sal [6-8]. 1.3. Genética La PQRAD surge como consecuencia de un amplio abanico de mutaciones en los genes PKD1 y PKD2. El tipo de herencia es autosómica dominante, con una alta penetrancia, haciendo improbable el salto generacional. Cada miembro 180 de la descendencia de un paciente poliquístico tiene un 50% de posibilidad de heredar el gen y de desarrollar la enfermedad. Los casos homocigotos suelen ser letales a nivel intrauterino, y son los casos heterocigotos, tanto para PKD1 como para PKD2, los que suelen sobrevivir hasta la etapa adulta, desarrollando la enfermedad. La correlación fenotipo/genotipo no está clara en los pacientes con mutación en PKD1 y PKD2. Hay identificadas una amplia gama de mutaciones, tanto de PKD1 como de PKD2. En el primer caso, el resultado suele ser la inactivación completa de su producto, la proteína policistina 1. En el caso de PKD2, las mutaciones suelen acarrear una pérdida parcial de la funcionalidad de la proteína policistina 2, pudiendo conservarla en parte, lo que explica una mayor benignidad de su curso evolutivo. Actualmente, hay 2323 mutaciones conocidas en el gen PKD1, y 278 en PKD2. Hay mutaciones claramente patogénicas, principalmente las que trucan la proteína. Las mutaciones presentes en el extremo 5’ presentan fenotipos más graves que las dadas en el extremo 3’, porque suelen concurrir en la inactivación de la proteína. También podrían existir mutaciones de novo. Estos casos esporádicos podrían suponer hasta un 10-15% del total [2]. El gen PKD1 se localiza en el cromosoma 16, está estrechamente unido al locus de la a-hemoglobina [9]. Es un gen extremadamente complicado y grande (46 exones) que genera un mRNA de 14.1 kb, que codifica una proteína de 4302 aminoácidos. Los extremos de los genes PKD1 y TSC1 (esclerosis tuberosa) están muy próximos y existen pacientes con deleciones en esta región que afectan a los dos genes, por lo que manifiestan clínicamente las dos enfermedades. La policistina 1 funciona como un receptor de membrana, capaz de unirse e interaccionar con proteínas, carbohidratos y lípidos, y obtener respuestas intracelulares a través de la fosforilación [10]. El gen PKD2 se extiende por 68 Kb de ADN en el cromosoma 4 (15 exones) y codifica un RNA de 5.3 Kb que se traduce en una proteína de 110 Kda, de 968 aminoácidos, la policistina 2, que tiene 6 secuencias transmembrana, y dos dominios intracelulares N y C Terminal con estructura similar a los canales de sodio y calcio voltaje dependiente. La policistina 2 se expresa en las células del túbulo distal, colector y asa de NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Henle, y tiene una estructura similar a los canales voltaje dependiente de calcio y sodio. El complejo policistina actúa como un mecanosensor, recibiendo señales de la matriz extracelular, de las células adyacentes y de la luz tubular y las traduce en respuestas celulares que regulan la proliferación, adhesión, migración, diferenciación y maduración, esencial para el control del diámetro de los túbulos renales y morfogénesis renal [11]. Se han identificado al menos cinco genes que causan poliquistosis hepática autosómica dominante con un fenotipo renal leve, incluidos ALG8, SEC 61B, SEC63, GANAB y PRKCSH, que codifican respectivamente alfa-1,3-glucosiltransferasa, SEC61-beta, SEC63p y alfa- y subunidades beta-catalíticas de glucosidasa II. Todas las proteínas codificadas por estos genes funcionan en la vía de biogénesis de la proteína postraduccional del retículo endoplásmico, y se ha demostrado que las mutaciones en cualquiera de estos genes reducen la maduración y la expresión de la membrana celular de la policistina-1 [12]. Hipótesis del «segundo hit» Los pacientes con PQRAD son heterocigotos. Es necesario que se produzca una mutación en la línea germinal de uno de los genes (PKD1 o PKD2) para generar el fenotipo quístico. Un portador lleva una copia mutada del gen en todas sus células incluidas las renales. La copia normal es suficiente para mantener la producción normal de poliquistina, asegurando la funcionalidad celular. Si, en un momento dado, una célula sufre una mutación en la copia normal, esta célula deja de tener la capacidad para sintetizar poliquistina y comienza a proliferar, convirtiéndose en el origen de un quiste [13]. Según este modelo, conocido como el de «two hits», o de los dos eventos mutacionales, todas las células de un quiste tienen en sus poliquistinas dos mutaciones, una heredada y otra adquirida. La mutación heredada es la misma en todos los quistes de un individuo, pero la adquirida es específica de cada quiste. No está claro que sean precisos dos eventos mutacionales para iniciar la formación de quistes. Otra posibilidad, es que una vez que se inicia la formación de un quiste, un segundo evento mutacional provoque la expansión y progresión del quiste [13]. 1.4. Patogenia No está claro el mecanismo de formación de los quistes. Las células epiteliales de la pared de los túbulos se evaginan, separándose definitivamente de los mismos [14] Los procesos que resultan esenciales para el desarrollo y el crecimiento progresivo de los quistes renales comprenden: a) Diferenciación y maduración celular anormal que conlleva la formación de quistes e hipótesis del segundo hit [15]. b) Secreción de fluidos anormal [15] c) Papel del AMP cíclico y el calcio intracelular [16]. d) Papel del m-TOR [17]. e) Papel de la señalización JAK-STAT. f ) Angiogénesis [18]. g) Función ciliar anormal y polaridad celular [19]. La formación de quistes puede ser el resultado de múltiples procesos aberrantes, incluida la secreción anormal de líquidos y la proliferación celular y la apoptosis. Los quistes comienzan precozmente como dilataciones en los túbulos intactos que están en contacto con la nefrona. Sin embargo, los quistes cuando aumentan su tamaño pierden su conexión con las nefronas en funcionamiento. El crecimiento del quiste en este contexto es el resultado de la secreción de líquido hacia los quistes y está asociado con la hiperplasia del epitelio del quiste. Además de la herencia de un gen PKD1 anormal, los quistes parecen formarse solo cuando hay una segunda pérdida somática adquirida del haplotipo normal, lo conocido como «hipótesis del segundo hit». Los datos más recientes sugieren un «mecanismo de umbral» por el cual los niveles funcionales de policistina por debajo de un umbral crítico (es decir, del 10 al 30 %) dentro de una célula epitelial tubular pueden desencadenar el proceso cistogénico. Como resultado, aunque el defecto genético está presente en todas las células, los quistes se forman en menos del 10 % de los túbulos, y la dilatación quística es focal dentro de los túbulos [15]. Las elevaciones en el AMP cíclico (AMPc) relacionadas con la disminución de la señalización intracelular de calcio pueden mejorar la formación de quistes al aumentar la secreción de 181 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ líquidos y la proliferación celular [16]. Los antagonistas del receptor de vasopresina V2, los aumentos en la concentración de calcio intracelular y los calcimiméticos pueden disminuir el crecimiento de quistes [20]. La activación aberrante de la vía de señalización de la rapamicina (mTOR) en mamíferos (mecanicistas) también puede mejorar el crecimiento del quiste renal [17]. También se ha involucrado a la angiogénesis en el crecimiento de quistes [18]. Las anomalías en la función de los cilios renales contribuyen a la formación de quistes renales en modelos animales, posiblemente al disminuir la capacidad del epitelio renal para detectar las tasas de flujo luminal. El papel de la polaridad de células planas defectuosas en PQRAD es controvertido, con datos experimentales conflictivos [19]. 1.5. Clínica Manifestaciones renales Anormalidades precoces en la función renal La capacidad de concentración urinaria se altera en estadios precoces de la enfermedad. Los niveles de vasopresina están aumentados, resultado de la alteración en la arquitectura medular que acontece en la PQRAD [21, 22]. Hematuria La hematuria, suele presentarse como hematuria macroscópica (30-35%), y puede ser el síntoma de presentación. Es menos frecuente en los pacientes con mutación en PKD2. Son factores desencadenantes la infección de un quiste o un esfuerzo físico, que provocan la ruptura de quistes. Con menos frecuencia se debe a hemorragia intraquística, cálculos renales, infección quística o tumores malignos [23]. Proteinuria La proteinuria superior a 1gr/24 h es infrecuente en los pacientes con PQRAD (27 %), estando su cuantía relacionada con el descenso del filtrado glomerular [24]. Infecciones del tracto urinario Aproximadamente el 30-50% de los pacientes con PQRAD tendrán una o más infecciones 182 del tracto urinario a lo largo de su vida, siendo la incidencia menor en pacientes con mutación en PKD2. Al igual que en la población general, la incidencia se eleva en mujeres, siendo Escherichia coli el agente etiológico más probable. Las infecciones más frecuentes serán infecciones de quistes o pielonefritis agudas [25]. Hipertensión arterial (HTA) La HTA es la complicación más frecuente de la PQRAD; ocurre en el 60% de los pacientes antes de que desarrollen insuficiencia renal y en el 100 % de los pacientes con IRCT. La edad media de aparición de HTA es a los 30 años y suele preceder en varios años a la insuficiencia renal contribuyendo a su progresión. La HTA es menos frecuente en pacientes con mutación en PKD2, y su diagnóstico más tardío [2]. La patogenia de la HTA en la PQRAD se soporta sobre la hipótesis de que la compresión del árbol vascular por los quistes causa isquemia y activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). También se ha visto que existen células que contienen renina en las arterias distorsionadas por los quistes, en el tejido conectivo que rodea los quistes y en las células epiteliales de los quistes [2]. Nefrolitiasis La prevalencia de nefrolitiasis en pacientes con PQRAD es del 25%. Los cálculos se suelen componer en más de la mitad de los casos de ácido úrico, y los casos restantes de oxalato cálcico. El éstasis urinario, secundario a la anatomía renal distorsionada, y los factores metabólicos juegan un papel importante [26]. Dolor abdominal y en flanco El dolor es el síntoma más frecuente (60%) en los pacientes con PQRAD. Suele ser continuo, consecuencia del efecto masa del riñón, de la distensión de la cápsula o la tracción del pedículo. Cuando el dolor es agudo, sugiere complicación como hemorragia, infección de quistes, nefrolitiasis, o tumor [27]. Insuficiencia renal La progresión hacia la ERCT está influida por diferentes variables, que describimos a continuación: NEFROPATÍAS HEREDITARIAS • Factores genéticos La mutación genética causal es el factor principal que determina la tasa de progresión [28]. Los pacientes con PKD2 desarrollan menos quistes y progresan más lentamente que aquellos con PKD1. La mediana de edad de inicio de la enfermedad renal crónica terminal (ERCT) es de 54 y 74 años para PKD1 y PKD2, respectivamente. Menos del 2% de los pacientes tienen deleciones que involucran tanto al gen PKD1 como al gen del complejo de esclerosis tuberosa, lo que resulta en una enfermedad renal quística más grave llamada síndrome del gen contiguo. Las mutaciones truncantes en PKD1 producen una enfermedad más grave que las mutaciones sin sentido [29]. Los pacientes con mutación en el extremo 3´ de PKD1 tienen enfermedad renal más leve que los pacientes con mutación en el extremo 5´. Además, se ha visto que los pacientes con mutación en el extremo 3´ de PKD2 tienen menos marcadores de progresión renal (HTA, hematuria) que los pacientes con mutación en el extremo 5´. Los pacientes con mutación en PKD2 tipo «splicing» tienen manifestaciones renales más leves que si presentan otro tipo de mutación [30, 31]. Puede existir variabilidad intrafamiliar que se explica por el mosaicismo somático, en el que la mutación PKD1 no se expresa en todas las células, o por genes modificadores que se heredan independientemente de la mutación PKD [30]. Los genes modificadores candidatos, incluyen el gen de la enzima convertidora de angiotensina I, el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, el gen endotelial de óxido nítrico sintasa y el gen DKK3 [31]. Los pacientes con mutaciones GANAB generalmente tienen enfermedad poliquística leve que rara vez progresa a ERCT y enfermedad hepática poliquística variable [12]. Los pacientes con mutaciones DNAJB11 tienen quistes renales bilaterales, generalmente sin agrandamiento renal, y pueden desarrollar ERCT a una edad avanzada (60 a 90 años) [32]. La enfermedad poliquística leve también se puede observar con mutaciones más comúnmente asociadas con enfermedad hepática poliquística autosómica dominante (PRKCSH, SEC63, LRP5, ALG8 y SEC61B) [32]. En aproximadamente el 8 por ciento de las familias con PQRAD leve, no se detecta mutación [1]. • Tamaño renal La tasa de crecimiento renal es casi exponencial, única y variable entre los pacientes, y el crecimiento renal precede a la disminución del filtrado glomerular. El volumen renal total (VRT) ajustado en altura en concierto con la edad predice la disminución futura de la tasa de filtración glomerular (TFG). La clasificación de imágenes de Mayo es una herramienta simple que utiliza VRT ajustado a la altura y la edad para identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresión independientemente de la función renal [8]. La mayoría de los pacientes con PQRAD (aproximadamente el 95 por ciento) tienen una enfermedad típica con compromiso quístico difuso (clase 1). Los pacientes con clase 1 se estratifican aún más en cinco subclases (A E) en función de las tasas de crecimiento (<1.5, 1.5 a <3, 3 a <4.5, 4.5 a <6, o ≥6 por ciento por año) estimado por paciente edad y un VRT ajustado a la altura inicial teórico. Un modelo que utiliza esta clasificación más la TFG estimada (TFGe) predice la disminución futura de TFG con una precisión razonable [33]. Actualmente este modelo se utiliza para identificar pacientes con enfermedad rápidamente progresiva que pueden beneficiarse de tratamiento con tolvaptan [33]. • Hipertensión arterial Los pacientes con riñones más grandes tienden a desarrollar hipertensión de forma más precoz, incluso antes de la disminución del filtrado glomerular, y éste es un factor de riesgo de enfermedad progresiva [34]. • Inicio temprano de los síntomas Los pacientes que presentan síntomas a una edad temprana son más propensos a desarrollar ERCT [35]. • Sexo masculino El sexo masculino se asocia con progresión más rápida de PKD1 en la mayoría de los estudios [36]. • Proteinuria Los pacientes que tienen proteinuria positiva tienen un mayor riesgo de progresión a ERCT. La proteinuria también se asocia con el tamaño renal, la hipertensión y el deterioro de la función renal [34]. 183 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ • Excreción urinaria elevada de sodio. Una mayor excreción urinaria de sodio se asocia con una disminución más rápida del filtrado glomerular [7]. Manifestaciones extrarrenales Manifestaciones vasculares La poliquistina 1 y 2 se expresan en la pared muscular de los vasos y en el endotelio, y las alteraciones en estas proteínas pueden alterar la integridad estructural de los vasos, dando lugar a las manifestaciones vasculares de la PQRAD. Las manifestaciones vasculares más importantes incluyen aneurismas arteriales intracraneales y, más raramente, dolicoestasias, dilatación de la raíz aórtica, disección de la aorta torácica y arterias cervicocefálicas. El único signo predictivo de la presencia de aneurismas intracraneales en pacientes con PQRAD es la existencia de historia familiar de aneurismas intracraneales, o de hemorragia subaracnoidea. Los aneurismas ocurren en aproximadamente 5 a 20 por ciento de los pacientes con PQRAD. La ruptura de un aneurisma en la PQRAD ocurre con mayor frecuencia con aneurismas más grandes, generalmente antes de los 50 años y / o en pacientes con hipertensión mal controlada [37]. Manifestaciones cardiacas En el 25-30% de los pacientes con PQRAD aparecen anormalidades valvulares, como el prolapso de válvula mitral (25%) y la regurgitación aórtica; lesiones menos frecuentes incluyen regurgitación mitral y/o tricúspide. La PQRAD se asocia con una mayor incidencia de aneurismas coronarios y de una mayor masa ventricular izquierda, incluso en pacientes con PQRAD normotensos [37]. Manifestaciones digestivas Los quistes hepáticos son la manifestación extrarrenal más frecuente. Su prevalencia aumenta con la edad, variando desde el 10% en menores de 30 años, a superior al 75% después de la sexta década. El desarrollo de quistes hepáticos comienza después del de los quistes renales. La gravedad de la enfermedad quística hepática es paralela a 184 la enfermedad quística renal. La prevalencia y el tamaño de los quistes hepáticos es mayor en las mujeres, sobre todo en aquellas que han tenido varios embarazos, han tomado anticonceptivos, o terapia hormonal sustitutiva. Los quistes hepáticos son generalmente asintomáticos, cuando se manifiestan clínicamente, se relacionan con el efecto masa, o complicaciones relacionadas con los quistes (hemorragia, infección, torsión o rotura). El hígado puede sufrir un agrandamiento masivo, manteniendo la función hepatocelular [38]. En los pacientes con PQRAD, en ocasiones se encuentran quistes en el páncreas (5%) o en el bazo. Los divertículos de colon y hernias abdominales tienen una mayor incidencia en pacientes con PQRAD [39]. Aparato reproductor Se han detectado quistes en las vesículas seminales (39%) que pueden causar infertilidad masculina; sin embargo, la incidencia de quistes testiculares, prostáticos o epididimarios no está aumentada [40]. Eritropoyesis Las células intersticiales adyacentes a las paredes de los quistes del túbulo proximal producen eritropoyetina mediada por áreas focales de isquemia [41]. 1.6. Diagnóstico El diagnóstico de la PQRAD se establece mediante técnicas de imagen; sin embargo, el diagnóstico molecular puede utilizarse para confirmar o establecer el diagnóstico en algunos casos dudosos [42]. • Diagnóstico por técnicas de imagen La mayoría de los riñones poliquísticos presentan agrandamiento bilateral y superficies irregulares que pueden palparse a la exploración. El diagnóstico puede confirmarse mediante diferentes pruebas radiológicas. La ecografía, es el método diagnóstico de elección, muestra el tamaño renal aumentado y detecta quistes de tamaño superior a 1-1.5 cm. de diámetro (Figura 1) [42]. NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Figura 1. Ecografía de paciente con Poliquistosis Renal Autosómica Dominante (Fuente: archivo personal Dra. Dª. María Pilar Fraile Gómez, Médico Adjunto Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España) Para el diagnóstico ecográfico de PQRAD se pueden usar los criterios de Ravine [42], para pacientes con riesgo de mutación en PKD1, expresados en la siguiente tabla (Tabla 2): Criterios diagnósticos ecográficos de Ravine para pacientes en riesgo de mutación Edad Criterios diagnósticos Sensibilidad Especificidad 15-29 años 2 quistes (uni o bilaterales) 96% 100% 30-59 años 2 quistes en cada riñón 100% 100% >60 años 4 o más quistes en cada riñón 100% 100% Tabla 2. Criterios ecográficos de Ravine para pacientes en riesgo de mutación (Fuente [42]). También se podrían usar los criterios de Pei, para pacientes con genotipo desconocido e historia familiar positiva, según los cuales deberían cumplirse alguno de los supuestos recogidos en la siguiente tabla (Tabla 3) [43]. Criterios de Pei para pacientes con PRAD con genotipo desconocido e historia familiar positiva Edad Criterio diagnóstico Sensibilidad Especificidad Tres o más quistes renales 81% 100% 15 a 39 años (unilaterales o bilaterales) Dos o más quistes en cada 96% 98% 40 a 59 años riñón Tabla 3. Criterios diagnósticos de Pei o Ravine modificados (Fuente [43]) 185 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ En aquellos casos en los que la ecografía no aporta un diagnóstico definitivo o como complemento a la misma, se emplea el TC o RMN, donde los criterios diagnósticos antes descritos no son de utilidad debido a la mayor sensibilidad de estas pruebas diagnósticas. La TC detecta quistes mayores de 0.5 cm de diámetro. La RM con imágenes en T2 permite detectar quistes de apenas 2-3 mm de diámetro [43]. • Diagnóstico genético El estudio genético debe reservarse a sujetos jóvenes que requieren confirmar o descartar el diagnóstico, tales como familiares de pacientes candidatos a donante vivo con ecografía no concluyente. También a pacientes sin antecedentes familiares, debido a solapamiento fenotípico con otras enfermedades renales quísticas, o en pacientes con diagnóstico con imagen equívoco o atípico, y a pacientes que deseen consejo genético. Por último, también podría valorarse en aquellos casos en los que el tipo de mutación tiene valor pronóstico, o puede modificar la actitud terapéutica, como el inicio de algún tratamiento específico (Figura 2) [44]. Los test genéticos se pueden llevar a cabo usando análisis de ligamiento, screening de mutaciones basado en genes (llamado secuenciación de Sanger) o secuenciación de siguiente generación (next generation sequencing, con sus siglas NGS) [44]. - El análisis de ligamiento busca identificar la presencia de un segmento de cromosoma en los locus de PKD1 ó PKD2 que corresponda con la patología. Hay 15 marcadores microsatélites para PKD1 y 8 para PKD2. Es útil en casos familiares. Los resultados deben ser interpretados con cautela, ya que puede haber mutaciones de novo, mosaicismos y alelos hipomórficos [44] - El screening de mutación basado en un gen es el método más usado para diagnóstico genético de PQRAD. Busca identificar la mutación exacta. La detección de la mutación no se consigue en más de un 65 a 75% de los casos. Las NGS se refieren a modernas tecnologías de secuenciación que pueden secuenciar millones de pequeños fragmentos de ADN en paralelo y usar análisis bioinformático para unir estos fragmentos. Presentan una sensibilidad del 99.2% y una especificidad del 99.9%, con reducción de costes y tiempo de un 70% con respecto al screening de mutación basado en un gen [44]. Figura 2. Algoritmo diagnóstico de Poliquistosis Renal Autosómica Dominante propuesto por Ars et al (Fuente [45]). 186 NEFROPATÍAS HEREDITARIAS 1.7. Pronóstico La PQRAD es una enfermedad sistémica con manifestaciones renales y extrarrenales. De las manifestaciones extrarrenales, sólo la poliquistosis hepática aumenta la mortalidad de los pacientes con PQRAD. Antes de 1975, la causa más frecuente de muerte era la infección (30%), uremia (28%) y enfermedad cardiovascular (21%). Con el desarrollo de la diálisis, la principal causa de mortalidad pasó a ser la cardiovascular (34%) seguido de las infecciones (20.4%). Los pacientes con PQRAD que precisan tratamiento renal sustitutivo tienen una mortalidad inferior a la del resto de los pacientes con IRCT de otra etiología [27]. 1.8. Tratamiento • Actividad física y estilo de vida Los pacientes con PQRAD no deberían practicar ejercicio vigoroso que produzca traumatismos repetidos en el abdomen. En lo que respecta a la restricción de proteínas, no ha habido ningún estudio hasta el momento capaz de demostrar el beneficio de esta medida [27]. • Aumento de ingesta hídrica diaria Tiene sentido fisiopatológico en cuanto a que se aumentaría el flujo urinario, y se inhibiría la actividad de la vasopresina. También puede ser beneficioso para evitar cálculos renales. Sin embargo, de nuevo, los estudios no han conseguido demostrar categóricamente los beneficios de esta medida [21]. • Restricción de cafeína Se ha hipotetizado sobre esto, sin embargo algunos estudios han mostrado que en los bebedores de café no hay diferencias en cuanto a tamaño renal ni a función renal [27]. • Restricción de sodio en la dieta El análisis post hoc del estudio HALT-PKD mostró que la restricción de sodio es beneficiosa en el manejo de los pacientes con PQRAD, reduciendo la ingesta de sodio a 5 gramos al día u 87 mmol de sodio al día [46]. • Dolor El tratamiento médico del dolor incluye agentes no opioides, antidepresivos tricíclicos, analgésicos narcóticos o bloqueo del nervio esplénico. Cuando las medidas conservadoras fallan, debe recurrirse a medidas terapéuticas intervencionistas [27]. • Hematuria y hemorragia intrarrenal Los episodios de hematuria limitados suelen responder al tratamiento conservador con reposo, analgésicos e hidratación para prevenir los procesos obstructivos [27]. Cuando la hematuria provoque hematoma subcapsular o retroperitoneal está indicada la hospitalización, transfusiones y el empleo de otros fármacos. La embolización arterial se puede utilizar con éxito, para controlar la hemorragia recurrente, y podría ser una opción en pacientes con pérdidas sanguíneas renales graves, en quienes la diálisis es inminente o ya es una realidad. No debe emplearse en riñones con infección establecida [27]. • Infección renal La PQRAD supone un problema en cuanto a la elección de la antibioticoterapia. Se sugieren fármacos parenterales liposolubles, como el ciprofloxacino, el cloranfenicol, la eritromicina, las tetraciclinas y el trimetoprim cuando las cefalosporinas, los derivados de la penicilina y los aminoglucósidos no consigan erradicar la infección. Si la fiebre persiste después de 1-2 semanas de tratamiento antibiótico adecuado debe considerarse la posibilidad de drenaje quirúrgico o percutáneo, el cual es difícil de llevar a cabo por la dificultad de saber cuál es el quiste infectado; además, se debe considerar la posibilidad diagnóstica de absceso perinefrítico o proceso obstructivo. La nefrectomía debe ser la última opción terapéutica, salvo en pacientes que vayan a recibir un trasplante renal, con el fin de minimizar el riesgo de infecciones postrasplante en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor [27]. • Hipertensión arterial La HTA es la única variable potencialmente tratable en los pacientes con PQRAD. Se cree que, debido al papel del SRAA en la patogenia de la HTA en esta enfermedad, los IECA y los ARA II son superiores a otros antihipertensivos. 187 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ Un control riguroso de la PA, definido como PA de 95/60 a 110/75 mmHg, se relacionó significativamente con menor incremento del VRT anual, comparado con control estándar de la PA, definido como 120/70 a 130/80 mmHg. El análisis post hoc del estudio HALT-PKD demostró este mismo resultado, unido a un beneficio más fuerte en la reducción del declive del filtrado glomerular estimado. Además, el control estricto de la PA reduce significativamente la masa del ventrículo izquierdo, la proteinuria y las resistencias vasculares renales[46]. • Aneurismas arteriales Se recomienda tratamiento: si los aneurismas intracraneales (AIC) ≥ 12 mm de diámetro, AIC sintomático, AIC que se modifica y aumenta [45]. Se puede valorar tratamiento [45]: § AIC 7-12 mm de diámetro que cumplan alguna de las siguientes características: – Paciente joven – Localización de alto riesgo (circulación posterior o arteria comunicante posterior) – Aneurisma sacular – Historia familiar de hemorragia subaracnoidea § AIC <7 mm de diámetro en pacientes jóvenes que cumplan alguna de las siguientes características: – Localización de alto riesgo (circulación posterior o arteria comunicante posterior) – Aneurisma sacular – Historia familiar de hemorragia subaracnoidea • Disección de aorta En los pacientes con PQRAD en los que se objetiva mediante ecocardiograma dilatación de la raíz aórtica, es preciso un estricto control de la tensión arterial y seguimiento anual. El reemplazamiento de la aorta estaría indicado cuando el diámetro de la raíz aórtica alcance 55-60 mm [27]. • Nefrolitiasis El tratamiento de la litiasis urinaria no difiere del de los pacientes sin PQRAD [27]. 188 • Manifestaciones digestivas La mayoría de los pacientes con enfermedad hepática quística no tienen síntomas y no requieren tratamiento. El tratamiento de la enfermedad sintomática incluye evitar los estrógenos y los compuestos que promueven la acumulación de cAMP (cafeína) y emplear bloqueantes de la bomba de protones (cimetidina, ranitidina) o análogos de la somatostatina (octreótido) para los pacientes sintomáticos. En pacientes con síntomas de gravedad puede requerirse aspiración percutánea y esclerosis, fenestración laparoscópica, resección hepática combinada con fenestración de quistes, o trasplante hepático [45]. • Insuficiencia renal Las medidas terapéuticas encaminadas a enlentecer la progresión de la insuficiencia renal incluyen el control de la tensión arterial, tratamiento de la hiperlipemia, control de la acidosis, y prevención de la hiperfosforemia [45]. Los pacientes con PQRAD en tratamiento renal sustitutivo tienen mayor supervivencia que los pacientes con ERCT de otra etiología, debido a la baja incidencia de enfermedad coronaria. Estos pacientes suelen tener un hematocrito más alto. La diálisis peritoneal está limitada por el espacio intraperitoneal reducido y por un aumento de los episodios de peritonitis secundarios a las infecciones quísticas o complicaciones derivadas de la enfermedad diverticular. Sin embargo, ambas son modalidades válidas como terapia renal sustitutiva en los pacientes con ERCT secundaria a poliquistosis renal [45]. El trasplante renal es el tratamiento de elección en los pacientes con PQRAD. Como preparación del receptor para el trasplante renal, en pacientes con PQRAD a veces se hace necesario la nefrectomía bilateral, para lograr espacio abdominal suficiente o ante infecciones de repetición, episodios de macrohematuria recurrentes, neoplasia renal, nefrolitiasis, o tamaño renal extremadamente grande. En los pacientes con PQRAD que reciben un injerto renal existen complicaciones más frecuentes que en la población trasplantada general: eritrocitosis post-trasplante, aneurismas sintomáticos, infecciones del tracto urinario, diverticulitis o trastornos gastrointestinales [45]. NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Nuevos tratamientos Algunas de las terapias propuestas para el tratamiento de la PQRAD son los siguientes [47]: • Inhibidores de mTOR: everolimus, sirolimus. Se ha demostrado un impacto positivo en el VRT, pero no en la evolución del filtrado glomerular estimado. • Control estricto de la presión arterial. • Análogos de la somatostatina: ocreotido, lanreotido. La somatostatina se une a sus receptores inhibiendo la secreción de fluido y la proliferación celular. Ha conseguido demostrar un retraso en el crecimiento del VRT, pero no ha conseguido enlentecer o mejorar el ritmo de caída del filtrado glomerular estimado en un seguimiento de 3 años. • Activador de protein kinasa activada por AMP: metformina. • Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: pravastatina. El tratamiento con pravastatina ha mostrado a lo largo de 3 años enlentecer el crecimiento del VRT ajustado a la altura. Sin embargo, análisis secundarios del estudio HALT-PKD detectaron que no había beneficio en la terapia con estatinas en pacientes con PQRAD, ya que no demostraron impacto en el VRT o en el declive del filtrado glomerular estimado. • Inhibidores de la tirosin kinasa: bosutinib, tesevatinib. • Inhibidores de la glucosilceramida sintetasa: venglustat. • Ingesta abundante de agua. • Vitamina B3 (niacinamida). • Limitada ingesta de proteínas. • Antagonistas de los receptores de V2: tolvaptan. Mención especial merece hablar de los antagonistas de los receptores V2 situados en el túbulo distal y colector y, concretamente, el tolvaptan (OPC-41061) y OPC-31260, podrían representar una alternativa eficaz de tratamiento. En diversos modelos animales se ha visto que en la enfermedad quística renal existe una acumulación de AMPc a nivel intracelular, junto con una alteración en la capacidad de concentración, que podría condicionar un aumento de la vasopresina. La unión de la vasopresina al receptor V2, activa la adenilciclasa aumentando la concentración intracelular de AMPc. Junto a niveles elevados de vasopresina circulante y AMPc, se ha observado un incremento de la expresión renal de receptores V2, así como del RNAm de acuaporinas 2. Por lo tanto, el bloqueo de los transportadores que promueven la entrada de líquido a los quistes (antagonistas del receptor de vasopresina V2) enlentece su crecimiento a través de la disminución de los niveles renales de AMPc. Estos medicamentos no tienen efecto sobre los quistes hepáticos [47]. Con estos resultados, las agencias estatales de medicamentos han ido aprobando a lo largo del mundo el uso de Tolvaptan (Jinarc®) como tratamiento para pacientes con PQRAD y criterios de rápida progresión que se beneficiarían de recibir Tolvaptan para enlentecer el crecimiento de quistes y la progresión de la enfermedad, y se han elaborado diversas guías de actuación para seleccionar a estos pacientes (Figura 3) [48]. Uno de los grupos de pacientes susceptibles a recibir tratamiento con tolvaptan, son aquellos que cumplen criterios clínicos de estadiaje PROPKD que es un sistema de puntuación de 0 a 9 para estratificar el riesgo de progresión. Se tiene en cuenta [49]: 1. Ser varón (1 punto). 2. HTA antes de los 35 años (2 puntos) 3. Primer evento urológico antes de los 35 años (2 puntos). 4. Mutación en gen PKD2 (0 puntos). 5. Mutación no truncante en PKD1 (2 puntos). 6. Mutación truncante en PKD1 (4 puntos). En base a estos puntos, se estratifican en 3 niveles: bajo riesgo de progresión a ERCT (0-3 puntos), riego medio (4-6 puntos) y alto riesgo (7-9 puntos). Con respecto a las precauciones que se deben tomar a la hora de indicar tolvaptan, y las contraindicaciones que presenta, la ERA-EDTA hace especial hincapié en la potencial hepatotoxicidad del fármaco (Figura 4) [48]. 189 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ Figura 3. Progresión pacientes con Enfermedad Renal Crónica. Fuente: Extraída de Recomendaciones de la Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología (SCALN) para el tratamiento de la Poliquistosis Renal Autosómica Dominante (PQRAD). Otras contraindicaciones, advertencias especiales y precauciones para el uso del tolvaptan en pacientes con PQRAD recogidas de la ficha 190 técnica de la EMA, y posteriormente adaptadas por el documento de consenso de la SCALN, se especifican a continuación: NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Figura 4. Contraindicaciones, advertencias especiales y precauciones para el uso del tolvaptan. Fuente: Extraída de Recomendaciones de la Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología (SCALN) para el tratamiento de la Poliquistosis Renal Autosómica Dominante (PQRAD). 191 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ 2. POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA RECESIVA La poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR) es una entidad rara, debida a un trastorno del desarrollo embrionario en la ramificación del sistema tubular del riñón y de los conductos biliares del hígado. Se considera la enfermedad quística renal más frecuente en la edad pediátrica. Su incidencia es de 1/20.000 nacidos vivos [50]. El defecto genético se ha localizado en el cromosoma 6, en el gen PKHD1 que codifica una proteína compuesta por 4704 aminoácidos, llamada fibrocistina/ poliductina, localizada en los cilios apicales de las células del túbulo colector, de forma que un defecto en la fibroquistina altera el funcionamiento normal de los cilios [51]. Existen tres formas de PQRAR: perinatal, neonatal y juvenil [52, 53]. La forma perinatal se caracteriza por el antecedente de oligohidramnios, fibrosis hepática mínima y, riñones aumentados de tamaño que, a su vez, causan hipoplasia pulmonar e insuficiencia renal. Evoluciona a la muerte del paciente debido a hipoplasia pulmonar, atelectasia e insuficiencia pulmonar [52, 53]. La forma neonatal se presenta como insuficiencia renal, aunque no conduce a la muerte en este periodo, e HTA; la afectación hepática es escasa. Un subconjunto de pacientes tendrá características clínicas del síndrome de Potter (hipoplasia pulmonar, deformidades de las extremidades posicionales y características faciales características asociadas con oligohidramnios) [52, 53]. La forma juvenil cursa con síntomas y signos secundarios a la fibrosis hepática y a la hipertensión portal. En esta forma, puede también existir insuficiencia renal. Los niños que sobreviven más de un mes tienen una probabilidad de más del 78 % de vivir más de 15 años [52, 53]. El diagnóstico se establece mediante técnicas de imagen, sobre todo la ecografía, que permite el diagnóstico prenatal, mostrando riñones ecogénicos grandes con pobre diferenciación corticomedular, así como hallazgos de la enfermedad hepática coexistente. En situaciones especiales está indicada la biopsia renal y/o hepática [54], [55]. En algunos casos, cuando el diagnóstico 192 sigue siendo incierto, las pruebas genéticas moleculares pueden ayudar a establecer el diagnóstico [52, 53]. El diagnóstico diferencial durante la infancia entre la PQRAD y PQRAR es muy difícil, así la presencia de quistes aislados, sobre todo en el feto, sugiere PQRAD. La forma más sencilla de distinguir estas dos nefropatías quísticas es realizar una ecografía a los padres, y si ninguno muestra lesiones quísticas se tratará de una PQRAR. Sólo el estudio genético molecular es definitivo a este respecto [52, 53]. El tratamiento se fundamenta en el control estricto de la HTA, el tratamiento de las complicaciones metabólicas de la IRC y, eventualmente, diálisis y trasplante renal e incluso trasplante hepático en los casos de fibrosis hepática asociada, así como terapia de apoyo que incluye el tratamiento de la dificultad respiratoria en los recién nacidos afectados. [56, 57]. El pronóstico de la PQRAR depende del grado de afectación renal y hepática, que a menudo se refleja en la edad de presentación. La tasa de mortalidad (30%) es mayor en el caso de recién nacidos que presentan la enfermedad con afectación renal grave e hipoplasia pulmonar [56, 57]. 3. SÍNDROME DE ALPORT 3.1. Definición El síndrome de Alport es una enfermedad glomerular hereditaria que afecta a las membranas basales. Se produce por mutaciones en los genes que codifican la síntesis de una de las proteínas estructurales, el colágeno tipo IV (COL4A3, COL4A4 y COL4A5), principal componente de la membrana basal glomerular. Presenta tres patrones de herencia mendelianos. La presentación clínica es muy variable: desde pacientes asintomáticos o con microhematuria, a hipoacusia neurosensorial bilateral, afectación ocular, proteinuria y enfermedad renal crónica terminal [58]. 3.2. Epidemiología El síndrome de Alport (SA) es la segunda enfermedad renal hereditaria más frecuente después de la poliquistosis renal autosómica dominante. NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Presenta una prevalencia estimada de 1 caso por cada 5.000-10000 nacimientos, y es responsable de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) en el 3% de los niños y 0.2% de los adultos [59]. 3.3. Genética El síndrome de Alport es una enfermedad genéticamente heterogénea que resulta de mutaciones en los genes que codifican las cadenas a3, a4 y a5 del colágeno tipo IV. Las moléculas de colágeno tipo IV se componen de tres cadenas a que forman una estructura en triple hélice, con un dominio no colágeno 7S en extremo N-terminal, un dominio colágeno (350 nm) en el medio de la molécula y un dominio no colágeno (NCI) en el extremo C-terminal. Comprende un total de seis cadenas isométricas denominadas de a1 a a6 (IV) y son codificadas por los siguientes genes: COL4A1 (a1) y COL4A2 (a2) en el cromosoma 13 (13q34), COL4A3 (a3) y COL4A4 (a4) en el cromosoma 2 (2q35-37) y el COL4A5 y COL4A6 en el cromosoma X. Las seis cadenas alfa del colágeno tipo IV forman tres protómeros helicoidales triples: a1a1a2, a3a4a5 y a5a5a6. Estos protómeros se organizan en redes de colágeno mediante conexiones de extremo a extremo a través de interacciones C-terminal y N-terminal Estas cadenas a de colágeno tipo IV normalmente se encuentran en varias membranas basales del riñón, la cóclea y el ojo. Las anormalidades en estas cadenas resultan en membranas basales defectuosas en estos sitios, lo que lleva a las características clínicas de este trastorno [59]. La transmisión del síndrome de Alport puede ser ligada al cromosoma X, autosómica recesiva o autosómica dominante (Figura 5) [59]. • El síndrome de Alport ligado al cromosoma X (SALX) representa la mayoría de los pacientes afectados (85%) y surge de mutaciones en el gen COL4A5 en el cromosoma X. Las mutaciones identificadas incluyen deleciones, inserciones, sustituciones y duplicaciones. Respecto al modo de transmisión, de padre (afecto) a hijo no es posible, dado que se transmite el cromosoma Y; en cambio todas sus hijas serán portadoras. En cuanto a una mujer portadora, sus hijos tienen un 50% de posibilidades de padecer la enfermedad y el 50% de las mujeres de ser portadoras [59]. Las mujeres presentan una gran variabilidad en la clínica, desde síntomas leves (hematuria) hasta formas más graves con evolución a insuficiencia renal crónica, debido a un fenómeno denominado «lionización». Durante el desarrollo embrionario, uno de los dos cromosomas X de cada célula es inactivado permanentemente y al azar, sobre todo mediante procesos de metilación del ADN. El patrón de inactivación en cada célula progenitora se transmite con una alta estabilidad a sus células descendientes. Por tanto, es de esperar una tasa de 1:1 entre las células que expresen el cromosoma X normal y las que expresen el cromosoma X que lleva la copia del gen COL4A5 mutada. Las mujeres portadoras de SALX con una clínica grave serán las que hayan sufrido una inactivación preferencial del cromosoma X normal en sus células embrionarias y, por tanto, expresen en mayor proporción el cromosoma X con el gen COL4A5 mutado. De la misma manera, habrá mujeres portadoras que sean completamente asintomáticas por haber tenido una inactivación preferencial del cromosoma X que lleva la mutación. Las mujeres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X son heterocigotas para las mutaciones que causan enfermedades [59]. • La variante autosómica recesiva representa aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes con síndrome de Alport y surge de defectos genéticos en los genes COL4A3 o COL4A4, en el cromosoma 2 (2q35-37); los cuales codifican la cadena a3 y a4, respectivamente. A diferencia del SALX, tanto las mujeres como los varones pueden presentar la misma gravedad en los síntomas [59]. • La enfermedad autosómica dominante surge de mutaciones heterocigotas en los genes COL4A3 o COL4A4. Se pensó que menos del cinco por ciento de los pacientes con síndrome de Alport tenían la variante autosómica dominante. Sin embargo, los estudios que utilizan la secuenciación han informado que aproximadamente del 20 al 30 % de los pacientes con síndrome de Alport tienen una enfermedad autosómica dominante. Respecto a la clínica, la IRCT aparece en etapas más tardías. Clásicamente, se catalogaba como herencia autosómica dominante dentro del SA. Actualmente se engloba dentro de la «nefropatía del colágeno tipo IV». Se desconoce el 193 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ motivo por el cual unas mutaciones conllevan al desarrollo de SA, mientras otras originadas en los mismos genes dan lugar a HFB (hematuria familiar benigna) [60]. Algunas familias exhiben herencia digénica debido a la transmisión de mutaciones en dos de los tres genes (COL4A3, COL4A4, COL4A5) [60]. Figura 5. Defecto molecular y correlación genotipo-fenotipo de los diferentes tipos de Síndrome de Alport. (Fuente [61]). 3.4. Patogenia En el riñón adulto, el colágeno IV forma heterotrímeros a partir de las seis posibles cadenas α. Las cadenas compuestas por α1, α1 y α2 se distribuyen en todas las membranas basales renales. Las cadenas de colágeno IV compuestas RIÑÓN NORMAL Glomérulo Cápsula de Bowman Membrana basal tubular Piel α1 + + + α3 + +/+ α5 + + + por α3, α4 y α5 están presentes en la membrana basal glomerular (MBG) madura y en alguna membrana basal distal delgada. Las cadenas de α5, α5 y α6 se distribuyen en la cápsula de Bowman y en la membrana basal del túbulo colector, así como en la membrana basal epidérmica (Tabla 4) [62]. SA LIGADO AL CROMOSOMA X α1 α3 α5 + + + - SAAR α1 + + + α3 - α5 + + + + Tabla 4. Distribución de cadenas a en el glomérulo, cápsula de Bowman, membrana basal tubular y piel de los pacientes sanos, con síndrome de Alport ligado al cromosoma X y síndrome de Alport autosómico recesivo. (Fuente: modificado de [63]). 194 NEFROPATÍAS HEREDITARIAS En los varones con SA ligado al cromosoma X se preservan las subunidades α1 y α2 pero existe pérdida de inmunorreactividad para las subunidades α3, α4 y α5 de la MBG, además hay pérdida de la tinción α5 de la cápsula de Bowman, en las membranas basales tubulares distales y en la piel. Las mujeres tienen pérdida segmentaria de α5 en las membranas basales glomerulares y epidérmicas debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X mutado en los podocitos y los queratinocitos basales. Por lo tanto, la ausencia de tinción α5 en las biopsias cutáneas es altamente específica para el diagnóstico de síndrome de Alport ligado al X [64]. Los pacientes con formas autosómicas recesivas de la enfermedad de Alport carecen típicamente de las subunidades α3, α4 y α5 en la MBG, pero conservan la inmunorreactividad α5 en la cápsula de Bowman, los conductos colectores y la piel (donde α5 forma un heterotrímero con α6) [64]. Las mutaciones más comunes en estos genes son mutaciones de sentido erróneo (missense), en que una glicina del dominio colágeno es sustituida por otro aminoácido. Al ser la glicina el aminoácido más pequeño que existe, se cree que es el único que cabe en los pliegues dentro de la estructura de triple hélice que forman las proteínas del colágeno tipo IV. Una mutación en cualquiera de las tres cadenas α3(IV), α4(IV) o α5(IV) puede provocar la coausencia de las otras dos cadenas en la membrana basal glomerular (MBG), por lo que los pacientes con SA tienen una sobreexpresión de las cadenas α1(IV) y α2(IV) (distribución que recuerda a la fetal), debido a que estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG (fenómeno denominado isotype switching). Se cree que este hecho confiere a la MBG una mayor susceptibilidad al ataque proteolítico por parte de colagenasas y catepsinas, por lo que, en un principio, el riñón de un paciente con SA es normal, pero se va deteriorando progresivamente [64]. 3.5. Clínica Manifestaciones renales La manifestación renal inicial es la hematuria microscópica asintomática persistente presente en la primera infancia en los individuos afectos. La hematuria macroscópica puede ser el hallazgo inicial que se exacerba por infecciones respiratorias o ejercicio; los episodios recurrentes no son infrecuentes y en muchas ocasiones son el hallazgo inicial de la enfermedad. Puede haber dolor en los flancos o molestias abdominales que acompañan a estos episodios. Es poco probable que niños sin hematuria a los 10 años tengan el síndrome de Alport [65, 66]. En la primera infancia, la creatinina sérica y la presión arterial son normales. Con el tiempo, se desarrollan proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal progresiva. La proteinuria se suele ir desarrollando en todos los varones afectos con herencia ligada al cromosoma X y en varones y mujeres con herencia autosómica recesiva. Generalmente es leve al principio, aumenta con la edad y puede evolucionar a síndrome nefrótico y enfermedad renal crónica terminal. La HTA es la manifestación tardía de la enfermedad [65, 66]. La ERCT generalmente ocurre entre los 16 y 35 años en pacientes con SAAR Y SALX. En mujeres portadoras (herencia ligada al cromosoma X), la progresión a insuficiencia renal crónica es excepcional, y en los varones con SALX la tasa de progresión a ERCT se puede determinar por el tipo de mutación genética. En cambio, en mujeres, dado el fenómeno de inactivación del cromosoma X, no se puede predecir con tanta facilidad [65, 66]. En algunas familias, el curso es más indolente con retraso de la ERCT hasta los 45- 60 años, especialmente en aquellos con SAAD. Finalmente, en los varones la tasa de progresión a insuficiencia renal crónica se puede determinar por el tipo de mutación genética (gen COL4A5) [65, 66]. La presencia de proteinuria, episodios de hematuria macroscópica recurrentes en la infancia, el engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular (MBG) y el lenticono anterior son factores de mal pronóstico y se asocian a daño renal más severo y desarrollo de ERCT en etapas más tempranas [65, 66]. Manifestaciones extrarrenales Auditivas La sordera neurosensorial bilateral de alta frecuencia ocurre en el 30% al 50% de los pacientes, en alrededor del 80% de los varones y el 25-30% de las mujeres. El lugar de la lesión auditiva se encuentra en la cóclea. La hipoacusia 195 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ neurosensorial no es congénita, suele aparecer al final de la infancia o principio de la adolescencia. El diagnóstico se realiza con audiometría y la afectación es bilateral para sonidos agudos (frecuencia 4000-8000 Hz). Progresa con el tiempo a frecuencias en el rango del habla conversacional. La deficiencia auditiva se acompaña siempre de compromiso renal. La gravedad de la pérdida auditiva es variable y no existe relación entre la gravedad de la pérdida auditiva y la enfermedad renal. También se han descrito familias con nefritis hereditaria, pero sin pérdida auditiva neurosensorial. Suele ser más frecuente en la adolescencia en los pacientes con SALX y SAAR [67]. Oculares Las anomalías oculares ocurren en el 15-30% de los pacientes y pueden afectar al cristalino, la retina y la córnea. Tienen lugar casi exclusivamente en formas de SA juvenil, aunque existen algunas excepciones. Las lesiones oculares parecen exclusivas de familias que también presenten sordera neurosensorial y se correlacionan con la presencia de mutaciones truncantes [68, 69]. • Cristalino: el lenticono anterior es una protuberancia cónica regular en la cara anterior de la lente debido al adelgazamiento de la cápsula de la lente. Ocurre en el 13% de los casos y es patognomónico de la enfermedad. Aparece durante la segunda década de la vida, no produce pérdida de la visión y no requiere seguimiento. Si se complica con la presencia de cataratas subcapsulares, sí puede conducir a la pérdida de agudeza visual [68, 69]. • Retina: los cambios en la retina aparecen en el 15-30% y suelen ser asintomáticos y, cuando hay lenticono anterior, siempre están presentes. Los cambios consisten en cambios en la pigmentación perimacular (30.7%), flecos retininanos. Algunos pacientes han desarrollado agujeros maculares con problemas de visión [68, 69]. • Córnea: los cambios corneales en pacientes con síndrome de Alport son inespecíficos y pueden incluir queratocono, miopía, distrofia polimorfa posterior, y erosión corneal recurrente, que puede causar dolor ocular intenso junto a fotofobia [68, 69]. Leiomiomatosis Los leiomiomas son tumores benignos caracterizados por un crecimiento excesivo del 196 músculo liso visceral dentro de las vías respiratorias, gastrointestinales y reproductivas femeninas. Su prevalencia es del 2-5 % en los pacientes con SALX que tienen microdeleción cromosómica en los extremos 5 ' de COL4A5, que se extienden al gen COL4A6 adyacente [70]. Alteraciones vasculares La enfermedad aórtica, incluyendo disecciones, aneurismas torácicos y abdominales, dilatación e insuficiencia aórtica, puede ser una característica inusual en algunos pacientes, generalmente varones jóvenes. También se han descrito aneurismas intracraneales [71]. 3.6. Diagnóstico En el caso que existan antecedentes familiares, para que un paciente sea diagnosticado definitivamente de SA debe cumplir, al menos, dos de los siguientes criterios diagnósticos y al menos cuatro si no existen dichos antecedentes [72]. 1. Historia familiar de nefropatía o hematuria idiopática en un familiar de primer grado del paciente índice o en un familiar hombre emparentado con él a través de cualquier número de generaciones de mujeres [72]. 2. Hematuria persistente sin la evidencia de cualquier otra posibilidad de nefropatía hereditaria, como la enfermedad de la membrana basal delgada, la poliquistosis renal o la nefropatía por IgA [72]. 3. Hipoacusia bilateral neurosensorial en el rango de 2.000-8.000 Hz. La hipoacusia se desarrolla gradualmente, no está presente en la infancia temprana y suele presentarse antes de los 30 años [72]. 4. Una mutación en COL4An (n = 3, 4 o 5) [72]. 5. Evidencia inmunohistoquímica de ausencia parcial o total del epítopo de Alport en la MBG, en la membrana basal epidérmica (MBE), o en ambas [72]. 6. Anomalías ultraestructurales repartidas por toda la MBG, en particular, engrosamiento, adelgazamiento y lamelación [72]. 7. Lesiones oculares entre las que se incluyan: lentícono anterior, catarata subcapsular posterior, distrofia polimórfica posterior y flecos retinianos [72]. NEFROPATÍAS HEREDITARIAS 8. Progresión gradual a IRCT en el paciente índice o como mínimo en dos de los miembros de su familia [72]. 9. Leiomiomatosis difusa del esófago, genitales femeninos o ambas [72]. El diagnóstico del síndrome de Alport se realiza mediante estudio genético, biopsia de piel o renal [72]. Estudio genético Las pruebas genéticas moleculares son el procedimiento diagnóstico de elección porque no son invasivas y pueden ser extremadamente precisas, proporcionando además información pronóstica, en función de la mutación específica subyacente [73]. Las mutaciones de tipo cambio de sentido (missense) dan lugar a ERCT a una media de 37 años, las que afectan el splicing a los 28 años y las truncantes a los 25 años de promedio en los hombres afectados con SALX. En general, las mutaciones en el extremo 5’ del gen causan una forma más grave que las del extremo 3’. Los pacientes con mutaciones splicing o truncantes tienen más probabilidad de presentar afectación auditiva y ocular. La correlación en mujeres es mucho menos evidente [73]. El estudio genético puede ser beneficioso en las siguientes situaciones: diagnóstico prenatal, confirmación o exclusión de la enfermedad en pacientes que no pueden ser diagnosticados por biopsia, exclusión absoluta del estado de portador (heterocigoto) en mujeres asintomáticas y en los casos de enfermedad con herencia ligada al sexo o autosómica recesiva que no pueden diferenciarse por análisis inmunohistoquímico [73]. La elección de las pruebas moleculares se basa en si hay o no antecedentes familiares de SA: • Para pacientes con antecedentes familiares de SA, debe realizarse análisis mutacional directo con la finalidad de identificar si existe o no la misma mutación genética que los familiares. Si no se detecta la misma mutación genética debe realizarse una biopsia renal [73]. • Para los pacientes sin antecedentes familiares que probablemente tengan el SA, debe realizarse la secuenciación de ADN de próxima generación. Para los pacientes en los que no se detecta mutación, se realiza una biopsia renal para el diagnóstico [74]. La secuenciación de próxima generación permite el análisis simultáneo de los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5 y ofrece ventajas en el tiempo y el costo de detección. El gran tamaño y el alto contenido de GC del gen COL4A5 hacen que el análisis mutacional directo del ADN genómico sea técnicamente difícil, y en ocasiones no detecta grandes reordenamientos genéticos [74]. Biopsia renal y cutánea La apariencia en microscópica óptica de las biopsias es inespecífica. El diagnóstico se basa en los hallazgos de microscopia electrónica [75]. En el microscópico óptico se visualizan lesiones glomerulares y tubulointersticiales. En las primeras etapas la biopsia suele ser normal o casi normal, con glomérulos fetales (5-30%) situados superficialmente o células espumosas intersticiales (Figura 6). En un estadio más avanzado existe proliferación mesangial y engrosamiento de la pared capilar glomerular [76]. Figura 6. Lesiones tubulointersticiales en paciente con Síndrome de Alport. Presencia de células espumosas. (Fuente [76]). Los cambios tubulointersticiales pueden incluir fibrosis intersticial, atrofia tubular, engrosamiento focal de la membrana basal tubular y células espumosas intersticiales. Las lesiones glomerulares y tubulares progresan con el tiempo. Es frecuente un patrón de glomeruloesclerosis segmentaria focal y global con hialinosis en casos avanzados, especialmente aquellos con proteinuria nefrótica (Figura 7). Las lesiones tubulointersticiales progresan desde la afección focal hasta la 197 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ difusa. La inmunofluorescencia es frecuentemente negativa, pero, en ocasiones, se pueden ver depósitos granulares inespecíficos de C3 e IgM dentro del mesangio, del polo vascular y a lo largo de la pared capilar glomerular (subendoteliales) en una distribución segmentaria o global [76]. engrosamiento y adelgazamiento de la MBG del riñón en la que la lámina densa se ha transformado en una red heterogénea con áreas claramente electrón-lúcidas que pueden contener gránulos de densidad variable, con un diámetro de 20 a 90 nm (Figura 8). En el microscopio electrónico, el cambio histológico más precoz es el adelgazamiento de la MBG. La anormalidad ultraestructural cardinal es el grosor variable, el adelgazamiento, la imagen en canasta de mimbre entretejida y la laminación de la MBG. Las células endoteliales están intactas y se puede observar la fusión de los pedicelos que cubren las paredes capilares alteradas. El mesangio puede ser normal en las primeras etapas, pero con el tiempo, la matriz y las células aumentan y la interposición mesangial en la pared capilar puede observarse [77]. Figura 7. Lesiones tubulointersticiales y glomerulares en paciente con Síndrome de Alport: Fibrosis intersticial, atrofia celular y glomeruloesclerosis glomerular (Fuente [76]). Mediante inmunohistoquímica (con anticuerpos monoclonales que reconocen los diferentes dominios NC1 de las cadenas α del colágeno tipo IV), se ha podido estudiar la expresión de estas cadenas en los diferentes tejidos afectados en el SA. Actualmente, debido a que la cadena del colágeno α5(IV) también está presente en la membrana basal epidérmica, se están realizando estudios de inmunohistoquímica en biopsias de piel como procedimiento poco invasivo y alternativo a la biopsia renal. En la mayor parte de las biopsias de piel realizadas a hombres con SALX, se ha comprobado que existe una ausencia completa de esta cadena; sin embargo, en las mujeres portadoras de SALX se ha observado un mosaicismo en la expresión de la cadena α5(IV) en la piel (dos tercios de las mujeres portadoras presentan un patrón inmunohistoquímico anormal), lo que concuerda con el fenómeno de inactivación del cromosoma X que puede ser diferente en cada una de sus células. No hay acuerdo sobre si la mayor o menor expresión de las cadenas α5(IV) en la piel, se correlaciona en mujeres con la gravedad de la afectación renal [77]. La característica ultraestructural definitoria de SA en una biopsia renal es la alternancia de 198 Figura 8. Microscopia Electrónica de paciente con Síndrome de Alport, donde se evidencia engrosamiento y adelgazamiento de la Membrana basal glomerular (Fuente: archivo personal Dra. Dª. María Pilar Fraile Gómez, Médico Adjunto Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 3.7. Tratamiento No existe un tratamiento específico para corregir el defecto subyacente del síndrome de Alport, pero se encuentran en marcha varios estudios con diferentes fármacos como bardoxolona, anti-miRNA21, los inhibidores de STAT3, los inhibidores de EGFR, paricalcitol que actuarían disminuyendo el grado de fibrosis renal y su evolución a ERCT. También se encuentra en etapa de investigación las terapias con células madre NEFROPATÍAS HEREDITARIAS que actuarían a nivel de la membrana basal glomerular y las chaperonas que podrían actuar directamente sobre la triple hélice de la cadena del colágeno IV [78]. Las principales pautas terapéuticas a desarrollar en pacientes con SA se resumen a continuación [79, 80]: • La hematuria no requiere tratamiento. • En pacientes con SA y albuminuria moderadamente aumentada o proteinuria manifiesta, la terapia de bloqueo de angiotensina reduce la tasa de excreción de proteínas y parece retrasar la progresión de la enfermedad. La adición de un antagonista de la aldosterona puede reducir aún más la proteinuria. • No se recomienda la terapia con ciclosporina ya que no ha demostrado reducir la tasa de progresión de la enfermedad renal y además tiene efectos secundarios significativos, incluido la toxicidad renal. • Se puede realizar diálisis o trasplante en pacientes con síndrome de Alport que desarrollan ESRD. • La modalidad preferida de terapia renal sustitutiva es el trasplante renal. El síndrome de Alport no recurre en el trasplante renal, sin embargo el 3% de los varones que reciben un trasplante renal desarrollan la enfermedad de anticuerpos anti-GBM de novo [81]. En los hombres con SALX, los anticuerpos se dirigen principalmente contra la cadena alfa-5 (IV), pero también se encuentran anticuerpos contra la cadena alfa-3 (IV) en algunos pacientes. En pacientes con SAAR que desarrollan nefritis postransplante de Alport, el objetivo predominante de los anticuerpos anti-GBM es la cadena alfa-3 (IV). Los pacientes con SAAD no parecen tener un mayor riesgo de enfermedad de novo anti-GBM después del trasplante de riñón. • Las medidas de apoyo se usan para la pérdida auditiva (p. Ej., Audífonos) y la discapacidad ocular en pacientes afectados. 4. NEFROPATÍA DEL COLÁGENO IV (α3α4) Comprende a los portadores del SAAR, a los pacientes con SAAD y a los pacientes con hematuria benigna familiar (Figura 1). El cuadro clínico que comprende esta entidad oscila de un fenotipo leve a uno intermedio. El primero corresponde a la denominada hematuria benigna familiar (HBF) y a los portadores del SAAR, mientras que el segundo corresponde al denominado SAAD. Considerando las similitudes entre la HFB y el SA, parece razonable asumir que estas entidades son, en realidad, extremos fenotípicos de un mismo defecto molecular [61]. Fenotipo leve: Hematuria familiar benigna También conocida como enfermedad de la membrana basal delgada (EMBD), y hematuria esencial benigna. Es la causa más común de hematuria aislada persistente y recurrente en niños y adultos, y su prevalencia oscila entre el 1 y el 14%. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con EMD presentan una forma autosómica dominante de la enfermedad denominada HFB. Al menos en el 40% de estas familias la enfermedad cosegrega con el locus COL4A3/ COL4A4. Esta entidad cursa clínicamente como microhematuria persistente, mínima proteinuria o ausencia de ésta, función renal normal, MBG adelgazada de forma uniforme e historia familiar con un patrón de herencia autosómico dominante [61]. Fenotipo intermedio El término benigno no siempre es apropiado para la HBF, ya que el 50% de los adultos con esta enfermedad tiene algún grado de proteinuria, así como el 6% de los niños. Además, el 16% de los adultos desarrollan proteinuria superior a 500 mg/día y el 17% tienen HTA. También se han publicado algunos casos de progresión a IRCT en edad adulta. Estas complicaciones de la enfermedad son muy parecidas a las del SA. Además, el aspecto de la MBG de los niños con SA es indistinguible del de la HFB, mostrando solamente adelgazamiento difuso de la misma [61]. Esta entidad puede estar infradiagnosticada porque la insuficiencia renal se da en edad adulta y puede ser indistinguible de una glomerulopatía avanzada. Curiosamente, se han descrito algunos casos de HBF con evolución a proteinuria e insuficiencia renal, y se ha demostrado que la HFB y el SAAD pertenecen a un espectro continuo de 199 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ gravedad variable causado por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4. La diferente evolución de la enfermedad causada por mutaciones en estos genes puede explicarse por las distintas consecuencias en la traducción proteica, así como por la intervención de otras proteínas estructurales presentes en el podocito o en el diafragma como la nefrina, la podocina y la β-actinina, que pueden interaccionar con el colágeno IV y afectar a la integridad de la MBG [61]. ANEXO ABREVIATURAS ADN: ácido desoxirribonucleico AMP: Adenosín monofosfato ARA II: antagonistas de los receptores de angiotensina II EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico EMBD: enfermedad de la membrana basal delgada ERCT: enfermedad renal crónica terminal HTA: hipertensión arterial IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Ig: inmunoglobulina MBG: membrana basal glomerular ME: microscopía electrónica m-TOR: blanco/diana de la rapamicina en los mamíferos. NCI: dominio no colágenos en C terminal PA: presión arterial PKD: Polikistic kidney desease/Enfermedad renal poliquística PQRAD: poliquistosis renal autosómica dominante RMN: resonancia magnética SA: Síndrome de Alport SAAD: Síndrome de Alport autosómico dominante SAAR: síndrome de Alport autosómico recesivo SCALN: Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología TFG: tasa de filtración glomerular TFGe: tasa de filtración glomerular estimada VRT: volumen renal total BIBLIOGRAFÍA 1. 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Juan Florencio Macías Núñez Director de la Cátedra Hipertensión y Riesgo Cardiovascular. Geriatría. Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca Fundación Iberoamericana para la Prevención de las Enfermedades Renales y Cardiovasculares. (FIIPERVA) 1. DEFINICIÓN Las nefropatías tóxicas son lesiones renales caracterizadas por la presencia de una sustancia endógena o exógena en el organismo, que se filtra en las nefronas, pudiendo concentrarse y alcanzar niveles tóxicos o dañinos para los elementos de la estructura renal, o bien que produce una respuesta del organismo que precipita el daño renal. Las sustancias endógenas son elementos producidos o presentes en el propio organismo (ácido úrico, mioglobina, etcétera) mientras que las sustancias exógenas son productos administrados (fármacos o medios de contraste entre otros ejemplos) [1, 2]. El mecanismo de lesión puede ser por [1]. – Toxicidad directa en el epitelio tubular renal. – Toxicidad sobre las células endoteliales. – Alteración hemodinámica a nivel intrarrenal. – Precipitación de metabolitos. La lesión puede darse a nivel de cualquier elemento de la arquitectura renal, pudiendo afectar a las células vasculares, glomerulares, tubulares o intersticiales. Se acompaña de deterioro analítico de la función renal [2]. Puede ser producida por fármacos, trastornos autoinmunes y enfermedades sistémicas, y también por infecciones. Algunas causas endógenas como el síndrome de nefritis intersticial con uveítis (TINU) también se recogen en la literatura [3]. El riñón tiene unas características que le hacen especialmente susceptible a los tóxicos. Para empezar, tiene un flujo sanguíneo muy elevado, que conlleva un 25% del gasto cardiaco, además de una elevada superficie endotelial. También presenta un metabolismo y presión hidrostática altos, que favorece la retención de sustancias tóxicas, y el sistema de concentración de líquido tubular, que puede llevar a la acumulación del tóxico [2]. 2. NEFROPATÍA POR FÁRMACOS 2.1. Definición y clasificación Los fármacos son una de las principales causas de nefropatía por tóxicos. Debido a los factores predisponentes propios de la fisiología renal ya citados, la nefrotoxicidad por fármacos puede darse por afectación tanto vasos sanguíneos, como túbulos o intersticio. Las características clínicas y su afectación, aguda o crónica, vendrán definidas 205 MIGUEL SÁNCHEZ-JAUREGUI Y JUAN FLORENCIO MACÍAS NÚÑEZ por la intensidad de exposición al fármaco, así como por otros factores individuales del paciente. Pueden suponer de entre un 18 y 40% de las causas de FRA en el paciente hospitalizado [2]. En líneas generales, los mecanismos de la toxicidad por fármacos los podemos distinguir en tres grandes grupos: – Toxicidad directa: daño sobre las células vasculares, glomerulares, tubulares o intersticiales. Es el mecanismo típico de la nefropatía por contraste iodado, y algunos fármacos como aminoglucósidos, vancomicina, cisplatino, metotrexato, antivirales o anfetaminas, entre otros [2]. – Toxicidad por mecanismos inmunoalérgicos: son reacciones de hipersensibilidad a nivel renal, conocidas como Nefropatías o Nefritis Intersticiales, que pueden ser agudas o crónicas. Es la forma de daño producida por fármacos como los inhibidores de la bomba de protones, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), acetaminofén, alopurinol, y también cualquier antibiótico [1-3]. – Toxicidad por trastornos funcionales renales: interferencias en el sistema de autorregulado del flujo glomerular, o en la capacidad de concentrar o diluir la orina. El autorregulado del flujo glomerular es un mecanismo fisiológico destinado a mantener la presión intraglomerular en situaciones de disminución del flujo renal, como puede ser una situación de hipovolemia. Depende de sustancias vasoactivas, como la angiotensina, las prostaglandinas y el óxido nítrico. Algunos fármacos pueden interferir en el sistema, inhibiendo alguno de sus componentes. En situación de hipovolemia, la Angiotensina II induce vasoconstricción en la arteriola eferente, aumentando la fracción de filtración glomerular. Si se administra un fármaco inhibidor de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA) o un antagonista del receptor de la Angiotensina II (ARA-II) se inhibe o antagoniza el efecto de la Angiotensina II, impidiendo la vasoconstricción de la arteriola eferente, que precipitará un empeoramiento analítico de la función renal [4]. Las prostaglandinas actúan con efecto vasodilatador. Si administramos un AINE, inhibidor de la prostaglandina, en esta misma situación, se impedirá un adecuado equilibrio, con predominio vasoconstrictor, llevando a su colapso y empeoramiento de la función renal [2]. Otras formas de daño renal mediado por fármacos pueden ser la precipitación tubular, por ejemplo el producido por Metotrexate, Aciclovir o Etilenglicol; la Rabdomiólisis, favorecida por grupos como las estatinas; las vasculitis sistémicas inducidas por fármacos, favorecidas por Penicilinas o Quinolonas; las microangiopatías trombóticas inducidas por fármacos, por ejemplo por Tacrólimus, Ciclosporina o quimioterápicos [2]. Algunos de los factores de riesgo más prevalentes para el desarrollo de daño renal mediado por fármacos se resumen en la siguiente tabla (Tabla 1). Factores de riesgo para el desarrollo de nefrotoxicidad mediada por fármacos Edad. Pluripatología. Enfermedad Renal Crónica. Depleción de volumen: deshidratación, hipotensión, hipoperfusión, bajo volumen circulante. Combinación de drogas nefrotóxicas. Tabla 1. Factores de riesgos para la predisposición a nefrotoxicidad por fármacos (Fuente: Dr. D. Juan Florencio Macías Núñez, Director de la Cátedra Hipertensión y Riesgo Cardiovascular. Geriatría. Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca. Salamanca 37007, España). 206 NEFROPATÍAS TÓXICAS 2.2. Clínica, tratamiento y pronóstico. La clínica, tratamiento y pronóstico de la nefrotoxicidad por fármacos variará según el mecanismo de daño. Podrían cursar de forma asintomática, aunque se producirá alteración de la función renal en la analítica, con elevación de los productos de desecho del metabolismo, la urea y la creatinina. Mantenido el daño el tiempo suficiente, podría producirse clínica urémica, manifestada como náuseas, vómitos, malestar general o picores. Si se altera el mecanismo de transporte del potasio, podría elevar la kalemia, pudiendo llegar a producir una hiperpotasemia tóxica con afectación cardiaca. En todas ellas puede manifestarse como una Necrosis Tubular Aguda (NTA), que pudiera ser oligúrica o no [5]. En líneas generales, el tratamiento pasa por retirar el fármaco [6]. Si el mecanismo de daño es alteración de la funcionalidad renal, el pronóstico es mejor que en otras causas de nefrotoxicidad, pues al retirar la noxa, se corregirá el trastorno. Si el mecanismo es inmunoalérgico, el tratamiento podrá requerir por corticoides [7], [8], como veremos más adelante. En casos en los que se produzca una NTA, el tratamiento deberá ser de soporte hasta la resolución, completa o parcial, de la misma, si es que esta resolución se alcanza, pasando incluso por la necesidad de Hemodiálisis [5]. 3. NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA 3.1. Definición Las Nefropatías o Nefritis Intersticiales Agudas (NIA) son un grupo de enfermedades en las que el daño se produce en el compartimento túbulo-intersticial renal. La lesión histológica se caracteriza por la presencia de infiltrados inflamatorios, edema y tubulitis en el intersticio. Se asocian con deterioro agudo de la función renal. Es el resultado de una reacción inmunoalérgica, inflamatoria, a nivel renal. Los fármacos son el factor etiológico más frecuente de las NIA, pero no son el único [3, 5]. Las etiologías de las NIA se resumen en la siguiente tabla (Tabla 2). Etiología de las Nefritis Intersticiales Agudas Fármacos (70-75%) • Antibióticos: penicilinas, cefalosporinas, Quinolonas, etc.… • AINE. • Alopurinol, antivirales, furosemida, omeprazol… Infecciones (5-10%) • Bacterias: Staphylococcus, Streptococcus, E. Coli, Legionela… • Virus: Citomegalovirus, poliomavirus, VIH, virus de Epstein-Barr… • Micobacterias, toxoplasma, leptospira… Enfermedades sistémicas (5-15%) • Síndrome de Nefropatía Intersticial asociada a Uveítis (TINU) • Sarcoidosis • Síndrome de Sjögren, Lupus eritematoso sistémico. • Nefritis tubulointersticial hipocomplementémica. • Nefritis tubulointersticial asociada a IgG 4 Neoplasias hematológicas (0-5%) • Linfomas • Leucemias • Mielomas Otras (0-5%) Hipercalcemia, Hiperuricemia… Tabla 2. Etiología de las Nefritis Intersticiales Agudas.(Fuente: Adaptada de [5]). Dos tercios de los casos de NIA tienen como etiología la ingesta de fármacos, siendo los antibióticos, inhibidores de la bomba de protones y los AINE los más incidentes [5, 9]. En las Unidades de Cuidados Intensivos, se considera que aproximadamente un 20% de los fármacos más frecuentemente prescritos son nefrotóxicos. Por cada fármaco nefrotóxico recibido durante la hospitalización en pacientes críticos, hay un 53% más de posibilidades de sufrir un FRA. Esto no 207 MIGUEL SÁNCHEZ-JAUREGUI Y JUAN FLORENCIO MACÍAS NÚÑEZ sólo tiene repercusión en la morbilidad, con mayor gasto de recursos y posibilidad de desarrollo de Enfermedad Renal Crónica (ERC) y necesidad de Hemodiálisis, sino que afecta directamente a la mortalidad, pudiendo incrementar hasta un 25% la mortalidad del paciente hospitalizado cuando se afecta su función renal. La incidencia es más alta en pacientes de edad avanzada, los cuales presenta creatinina sérica pico más alta, y precisan de más soporte con hemodiálisis, que los jóvenes. Esto pone de manifiesto que los riñones añosos podrían tener más susceptibilidad a las lesiones histológicas producidas por la NIA [6, 9, 10]. Siguiendo a los fármacos en frecuencia, encontramos las infecciones [9]. Cualquier infección podría producir una reacción inflamatoria inmunoalérgica a nivel renal, situación agravada al ser tratada con antibióticos nefrotóxicos, o que a su vez podrían contribuir a la propia NIA, o a un estado de hipoperfusión por sepsis. Todos estos factores, con distintos mecanismos de daño renal, pero con el mismo resultado nefrotóxico, deben ser tenidos en cuenta a la hora de afrontar un empeoramiento de la función renal en un paciente con infección, tanto urinaria como sistémica. Destacan algunos microorganismos como el Citomegalovirus (CMV), Virus de Epstein-Barr, Legionella, Streptococcus, o Mycobacterium Tuberculosis. Una variante histológica de la NIA por infecciones es la que cursa con formación de granulomas [5], asociada en ocasiones a infección por tuberculosis [9, 11], aunque no es completamente específica, y puede ser vista también en enfermedades sistémicas como la Sarcoidosis [3]. Las enfermedades sistémicas, las causas idiopáticas, las neoplasias (especialmente las hematológicas) y otros factores metabólicos como la hiperuricemia o hipercalcemia, conforman el resto de causas de NIA. La Sarcoidosis cursa con la formación de granulomas no caseificantes en el seno del infiltrado intersticial. La NIA puede ser el primer signo de la enfermedad, o incluso el único [3, 9]. El síndrome de Nefritis Tubulointersticial con Uveítis (TINU por sus siglas en inglés Tubulointerstitial Nephritis with Uveitis), del que hay unos 200 casos descritos en el mundo, puede producir NIA de forma recurrente. Suele ser diagnosticado en mujeres jóvenes, con presencia 208 de granulomas y ausencia de reacciones de hipersensibilidad [9]. La enfermedad por IgG4 se caracteriza por infiltrados linfoides y plasmáticos, con hipocomplementemia sistémica. Dichos infiltrados son ricos en células plasmáticas IgG 4 positivas. Se puede encontrar fibrosis irregular, nódulos corticales, lesiones de baja densidad, y manifestaciones extrarrenales como pancreatitis, fibrosis retroperitoneal, linfadenopatías, enfermedad intersticial pulmonar y colangitis esclerosante [5, 9]. 3.2. Epidemiología La incidencia real de la NIA es difícil de precisar. Las estimaciones basadas en estudios retrospectivos son similares a lo largo de todo el mundo, correspondiendo a un 0.5-2.6% de todas las biopsias renales. Sin embargo, si precisamos a las biopsias realizadas en el marco de un Fracaso Renal Agudo (FRA), la NIA corresponde al 5-18% de los casos [9]. Representa la tercera causa más incidente de FRA en los pacientes hospitalizados [6]. La incidencia real de la NIA es difícil de precisar en muchos casos, pues el diagnóstico requiere de biopsia renal y en algunos casos, dependiendo de la patología del paciente, esta no se lleva a cabo, pudiendo dejar sin diagnosticar algunos casos de la enfermedad. 3.3. Patogenia Consiste en una reacción de hipersensibilidad idiosincrática al agente causal. Es decir, es una reacción que no es dosis-dependiente. Habitualmente, se comporta como una reacción inmunoalérgica, desencadenado por la expresión de antígenos endógenos nefritógenos, o los antígenos exógenos procesados por células tubulares [3, 5]. Suele desarrollarse en un plazo de 7-10 días tras la exposición al agente [12]. Se postula que la reacción inflamatoria inmunoalérgica puede ocurrir de varias maneras, o a través de varios mecanismos: • Puede ocurrir que el tejido del paciente se vuelva inmunogénico tras ser alterado por el tóxico [12]. • La droga o sus metabolitos se pueden unir a la membrana basal tubular, estimulando a la inmunidad innata contra la misma. También NEFROPATÍAS TÓXICAS podría quedar el antígeno, o el producto de la reacción antígeno-anticuerpo, atrapado en el intersticio, precipitando la reacción inflamatoria en esta estructura [12]. • Otra opción, es que el paciente desarrolle un anticuerpo contra el antígeno precipitante (por ejemplo, un fármaco) y se desarrolle una respuesta inmune contra el mismo, o una respuesta inflamatoria contra el complejo antígeno-anticuerpo. Un fármaco en sí mismo puede ser inmunogénico, en pacientes con determinado complejo mayor de histocompatibilidad, aunque también podría ocurrir con un metabolito del fármaco. Esta reacción puede verse facilitada por la presencia de haptenos [12]. • Podrían desarrollarse anticuerpos contra metabolitos que tengan estructura similar a la membrana basal tubular, y se produzca una reacción de inmunidad cruzada, siendo atacada la membrana basal tubular [12]. Esta forma de patogenia es especialmente relevante en las NIA inducidas por infecciones. En la tuberculosis renal, por ejemplo, la NIA se está convirtiendo en la forma de presentación más habitual. Ni en la tuberculosis renal ni en las pielonefritis parece que el mecanismo de daño renal sea invasión directa de la infección sobre el intersticio, sino más bien la inmunidad cruzada mencionada [5, 9]. La inmunidad celular desarrolla un papel importante. La fase inicial de presentación del antígeno y activación de células T se sigue de activación de efectores de la respuesta inmune. Los linfocitos T activados precipitan una diferenciación de los linfocitos T efectores, como mediadores de sensibilidad retardada y toxicidad celular. No hay presencia de inmunidad mediada por anticuerpos. Las células inflamatorias actuarán sobre el parénquima renal, o por infiltración directa sobre el mismo o a través de la producción de citoquinas, que actuarán atrayendo a otras células inflamatorias al parénquima, lo que determinará el curso evolutivo y severidad de afectación renal [5, 12]. La respuesta inmune podría ser inmunomodulada, en presentaciones leves de la enfermedad, o amplificada, en formas graves. Si este proceso no es detectado a tiempo, tiene el potencial efecto de incrementar la síntesis de matriz, produciendo fibrosis del tejido y daño renal irreversible [12]. 3.4. Manifestaciones clínicas Los síntomas de un cuadro de NIA serán los derivados de la reacción inmunoalérgica y del grado de insuficiencia renal. Así, podremos identificar cuadros que ocupen el espectro desde asintomáticos, hasta insuficiencia renal que requiera de la realización de hemodiálisis. Los pacientes podrán referir malestar general, náuseas, vómitos o prurito. En la literatura, se ha descrito clásicamente una triada típica de fiebre, rash cutáneo y eosinofilia, aunque esta presentación se da en menos del 10% de los casos. Puede existir oliguria o mantenerse un adecuado ritmo de diuresis. Dado que es un cuadro que afecta al intersticio, lo habitual es encontrar presión arterial normal. En el sistemático y sedimento de orina, la presencia de hematuria es rara, y puede haber proteinuria de cuantía variable, aunque es raro que supere el rango nefrótico (3.5 g/24 horas), [3, 5]. La eosinofiluria (presencia de eosinófilos en orina) podría encontrarse en los casos de NIA, tanto inducida por fármacos como por infecciones del tracto urinario, pero no presenta una sensibilidad o especificidad alta, y no es un test adecuado para diferenciar el cuadro de una NTA [9]. En la tabla 3 resumimos algunas de sus manifestaciones y frecuencia de aparición de las mismas. Clínica Porcentaje (%) Fracaso renal agudo (FRA) 100 Proteinuria no nefrótica 93 Leucocituria 82 Microhematuria 67 Artralgias 45 FRA con necesidad de Hemodiálisis 40 Fiebre 36 Eosinofiluria 35 Rash cutáneo 22 Hematuria macroscópica 5 Síndrome nefrótico 2.8 Proteinuria en rango nefrótico 2.5 Tabla 3. Clínica de la NIA y frecuencia de aparición (Fuente: adaptado de [3, 5, 9]). 209 MIGUEL SÁNCHEZ-JAUREGUI Y JUAN FLORENCIO MACÍAS NÚÑEZ 3.5. Diagnóstico El diagnóstico definitivo de la NIA es histológico [13, 14]. A través de una biopsia renal, se debe obtener una muestra de tejido renal, que se procesará para su interpretación. En ella veremos, como hemos mencionado anteriormente, afectación principalmente del intersticio renal, con infiltración de células inflamatorias, edema intersticial difuso y tubulitis [8, 12, 15]. El infiltrado inflamatorio está compuesto principalmente por linfocitos, principalmente células T, monocitos macrófagos, células plasmáticas, histiocitos y neutrófilos. Los eosinófilos se han considerado característicos, aunque podrían estar ausentes. La presencia de neutrófilos podría encontrarse de forma focal, y asociarse a mejor pronóstico. Veremos inflamación tubular con lesión de células tubulares [3, 5, 15]. La presencia de granulomas se puede observar en hasta un 1% de los casos. Podría ser indicativa de que la causa subyacente es la ingesta de fármacos, aunque habría que descartar la presencia de infección, o de enfermedades autoinmunes como la Sarcoidosis o el síndrome de nefritis intersticial con uveítis. Se necesita la inmunofluorescencia y microscopía electrónica para descartar otras causas potenciales como el depósito de inmunocomplejos [15]. La tubulitis es el resultado de la invasión por parte de las células inflamatorias de la membrana basal tubular[12]. Figura 2. Glomérulo respetado, con engrosamiento de estructuras vasculares. Infiltrados inflamatorios rodeando a la arquitectura renal, en granulomas (Fuente: Archivo personal Dr. D. Miguel Sánchez-Jauregui, Facultativo especialista de Nefrología del Complejo Hospitalario de Jaén. 23007 Jaén, España). Figura 3. Infiltrado inflamatorio eosinofílico en el seno de una NIA (Fuente: Archivo personal Dr. D. Miguel Sánchez-Jauregui, Facultativo especialista de Nefrología del Complejo Hospitalario de Jaén. 23007 Jaén, España). Figura 1. Infiltrado inflamatorio ocupando intersticio, túbulo y glomérulos en el seno de una NIA (Fuente: Archivo personal Dr. D. Miguel Sánchez-Jauregui, Facultativo especialista de Nefrología del Complejo Hospitalario de Jaén. 23007 Jaén, España). 210 En la analítica, lo que podremos encontrar son datos derivados del fracaso renal, como elevación de los productos de desecho nitrogenado, como la urea y creatinina séricas. La elevación puede ser leve o grave, según el momento evolutivo en el que se diagnostique. En cuanto al resto de hallazgos en la analítica, se podrán observar elevaciones del potasio sérico, en función del grado de diuresis y del resto de medicación acompañante. La diuresis podrá estar mantenida, lo que podría facilitar el manejo, o decrecida hasta incluso NEFROPATÍAS TÓXICAS precipitar la necesidad de sesiones de Hemodiálisis, para aquellos pacientes en anuria refractaria o signos de emergencia clínicos o analíticos [16]. Numerosos biomarcadores se han investigado para el estudio del fracaso renal, y en concreto para las nefropatías tóxicas. Se ha estudiado la Neutrófilo gelatinasa asociada a lipocalina (NGAL), N-acetil-glucosamida (NAG), Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1), Beta2 microglobulina, Interleucina 18 (IL-18), Liver-type fatty acid binding protein (L-FABP). Ninguno de ellos ha mostrado una sensibilidad o especificidad suficientes para empelarlos de forma rutinaria en la práctica clínica diaria [16]. 3.6. Tratamiento y pronóstico En el tratamiento, es fundamental identificar y tratar la causa subyacente [3]. Así, si se trata de una nefropatía inducida por fármacos, habrá que retirar cuanto antes el agente causal. Es fundamental contar con la colaboración del paciente, y realizar una adecuada historia clínica, para llevar a cabo esta labor de investigación [6]. No hay estudios randomizados y controlados que hayan profundizado en distintas terapias para el tratamiento de las NIA [7, 8], pero está aceptado el tratamiento con glucocorticoides en aquellos pacientes con fracaso renal importante o ausencia de mejoría tras retirada de la noxa. A nivel mundial, uno de los estudios que apoyan con más evidencia científica el uso de corticoides, es un estudio retrospectivo y multicéntrico llevado a cabo por el Grupo Madrileño de Nefritis Intersticiales. En los pacientes en los que se prevea que pudieran requerir de Hemodiálisis, por criterios clínicos o analíticos, en las sucesivas 24 a 72 horas, se instaura tratamiento corticoideo a dosis de 250 a 500 mg de metilprednisolona, en bolo diario, durante 3 días. Se sigue con prednisona a dosis de 1/mg/kg diario. Una de las claves del éxito de la terapia, según este estudio, es el comienzo precoz con corticoides. Según otros expertos, la dosis intravenosa de corticoides podría llegar a ser hasta de 1000 mg diarios, durante 3 días, dependiendo de las características del paciente [7]. En aquellos pacientes que respondan a tratamiento, con mejoría consecuente de la función renal, se podrá valorar reducir progresivamente la dosis de corticoide diaria. La desescalada de dosis puede variar según centros o particularidades propias del paciente. Expertos recomiendan que una aproximación podría ser, tras dos semanas completas de tratamiento a dosis plenas, reducir 10 mg cada 3, 5 ó 7 días hasta alcanzar la dosis de 10 mg diarios. Esta reducción progresiva se lleva a cabo para evitar una insuficiencia suprarrenal secundaria a la suspensión brusca de corticoide. Reducciones más lentas, por ejemplo 10 mg cada 7 a 14 días, podrían considerarse. La duración total de tratamiento suele ir de las 8 a 12 semanas [7]. En aquellos pacientes que no respondan a la terapia corticoidea, se podrán valorar usar otros inmunosupresores, como Micofenolato Mofetil (MMF) [17], la Ciclosporina o Ciclofosfamida, aunque esta estrategia es anecdótica en la literatura. El pronóstico en general depende del tiempo evolutivo. En lesiones agudas, la respuesta a tratamiento corticoideo tenderá a ser mejor, pudiendo recuperar completa o parcialmente la función renal. En lesiones crónicas, donde haya habido fibrosis, podrá evolucionar a enfermedad renal crónica [7]. 4. NEFRITIS INTERSTICIAL CRÓNICA 4.1. Definición, patogenia e histología La nefritis intersticial crónica (NIC) recoge un espectro de lesiones histológicas caracterizadas por atrofia tubular y fibrosis intersticial, con focos de infiltrados inflamatorios celulares en las áreas cicatriciales, y que pueden ser producidas por múltiples etiologías. Las células encontradas serán similares a aquellas de las NIA, con macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. La NIC conduce a ERC, y conforme va empeorando la función renal se producirá más daño glomerular, encontrando a nivel histológico más fibrosis intersticial y esclerosis glomerular [5, 15]. La etiología de las NIC es multifactorial, y en este capítulo repasaremos algunas de las causas más frecuentes. Tabla 4 211 MIGUEL SÁNCHEZ-JAUREGUI Y JUAN FLORENCIO MACÍAS NÚÑEZ Causas frecuentes de Nefritis Intersticial Crónica Litio. Analgésicos (AINE, paracetamol, codeína ). Inhibidores de la bomba de protones. Ciclosporina y Tacrólimus. Hierbas chinas. Platino (agentes quimioterápicos). Plomo. Nefropatía de los Balcanes. Alteraciones metabólicas (hipercalcemia, hiperuriceUropatía obstructiva. mia, hipopotasemia ). Mieloma Múltiple. Radiación. Enfermedades glomerulares. Metales pesados (cadmio, mercurio…). Tabla 4. Causas habituales de NIC (Fuente: elaborado por Dr. D. Miguel Sánchez-Jauregui, Facultativo especialista de Nefrología del Complejo Hospitalario de Jaén. 23007 Jaén, España). En cuanto a las manifestaciones clínicas, el daño se desarrolla a lo largo de meses o años, con lo que los signos analíticos podrán ser lentos, progresivos y poco expresivos. Suelen ser síntomas inespecíficos, derivados de la ERC, como astenia, anorexia y náuseas. Es frecuente encontrar una pérdida precoz de la capacidad de la concentración de la orina. Esto se manifestará con poliuria, polidipsia y nicturia. Los mecanismos de transporte tubular de sodio se afectan, por lo que en ocasiones se habla de «nefropatías pierde-sal», con consecuente caída de presión arterial, astenia, hiponatremia y precipitaciones de fracaso renal agudo sobreañadido a la ERC. Otra manifestación relativamente frecuente es que se afecte la capacidad de acidificación de la orina, con acidosis tubular renal. La proteinuria es variable, aunque normalmente es moderada, por debajo de rango nefrótico. Se puede encontrar leucocituria [3, 5]. 4.2. Nefropatía asociada a Litio El litio es un fármaco eutimizante ampliamente utilizado para el trastorno bipolar [18, 19]. En la esfera nefrológica podemos encontrar tres problemas asociados al tratamiento con litio, de diferentes características. • Por un lado, se trata de un fármaco con un margen terapéutico estrecho, e intoxicaciones agudas por litio, que pueden ocurrir en el seno de un fracaso renal agudo o no, podrían precipitar clínica neurológica, con obnubilación, confusión, náuseas, y en última instancia convulsiones y coma. También se observarán inversión de 212 onda T en electrocardiograma. En determinados casos, es necesaria la realización de una o varias sesiones de hemodiálisis [18, 19]. • Por otro lado, el tratamiento con Litio puede inducir a la diabetes insípida nefrogénica. El mecanismo está inducido por resistencia a la hormona antidiurética (ADH). El litio entra en las células principales del túbulo colector, a través de los canales de sodio, y allí se acumula, interfiriendo en la actividad de la ADH para incrementar la permeabilidad al agua. Además, inhibe la expresión de la ciclooxigenasa-2, aumentando la presencia de prostaglandina E2 en la orina. Por mecanismos moleculares, impide la concentración de la orina. El uso continuado de Litio en presencia de síntomas incipientes de diabetes insípida podría llevar a su irreversibilidad. Por ello es importante identificar tempranamente estos síntomas, como la poliuria, polidipsia, o principalmente, la nicturia [20]. • En tercer lugar, destacamos la presencia de NIC tras el tratamiento crónico con Litio. Puede progresar a ERC en estadio terminal, llevando a la necesidad de terapia renal sustitutiva. El principal factor de riesgo es el tiempo de exposición al litio y la dosis acumulativa. El modo de presentación es poco expresivo, sin alteración del sedimento o sólo con mínima proteinuria. Podría acompañarse de quistes que dependieran de los túbulos distal y colector. El deterioro de función renal y evolución a ERC terminal es impredecible, y habitualmente irá acompañado de otros factores que faciliten la progresión, como deshidratación, otros tóxicos o procesos infecciosos. Per se, es infrecuente que lleve a fallo renal terminal [20]. NEFROPATÍAS TÓXICAS • Por último, destacar que el litio también puede producir acidosis tubular, o ser causa de síndrome nefrótico [20]. 4.3. Nefropatía por analgésicos La nefropatía por analgésicos ha supuesto históricamente una causa frecuente de NIC y ERC, provocando necrosis papilar en los casos de ingesta crónica y de larga evolución [21, 22]. Se asocia a personas adultas, de más de 45 años, con patologías dolorosa crónica previa, que es el precipitante de que sean usuarias de estos fármacos [21, 22]. Hemos visto que los AINE pueden dañar el tejido renal por varias vías. Al combinarse con otros analgésicos, de distintos grupos, pueden producir degeneración nuclear de células intersticiales, creación de matriz intersticial anormal e incremento del colágeno. La necrosis papilar podría ser el resultado de metabolitos activos de los fármacos, o de la acumulación de fosfolípidos en la papila, produciendo daño renal a largo plazo [22]. 4.4. NIC por otros fármacos Como se ha dicho, las nefritis intersticiales son fenómenos de inmunoalergia inducidos por determinados agentes agresores. Estamos viendo las causas más frecuentes y descritas en la literatura, pero prácticamente cualquier fármaco es potencialmente inductor de hipersensibilidad, tanto a nivel sistémico como renal. Además de los ya mencionados, otros fármacos que producen daño renal a largo plazo son: • Los inhibidores de la bomba de protones: pueden producir tanto fracaso renal agudo como ERC a través de mecanismos de NIC. Son fármacos ampliamente usados en la población general, a nivel mundial. Se trata de una reacción idiosincrática de hipersensibilidad. Se cree que en su patogenia influye un mecanismo inmunológico mediado por haptenos. Puede haber polimorfismos en el metabolismo del fármaco, por acción de genes del sistema enzimático CYP-2C19, que deriven en mayores niveles plasmáticos del fármaco [9, 12, 15]. • Fármacos inmunosupresores como la Ciclosporina A y el Tacrólimus, usados en el trasplante de órganos sólidos y otras enfermedades autoinmunes, pueden inducir a nefrotoxicidad crónica, si no se encuentran en los niveles apropiados. Producen atrofia tubular, lesiones vasculares y fibrosis intersticial [23]. • La nefropatía por hierbas chinas, una NIC inducida por unas hierbas usadas para adelgazar, procedentes de China y de curso ilegal, pueden producir fibrosis intersticial y atrofia tubular, así como carcinomas uroteliales [24]. • Agentes quimioterápicos como el Platino, inducen alteraciones tubulares y fracaso renal agudo y ERC. Hay toxicidad directa sobre las células tubulares, en un fenómeno dosis-dependiente [25]. 4.5. Nefropatía por plomo La exposición al plomo es remarcable en determinadas profesiones, como las relacionadas con la minería, la fundición, el procesado del metal, la construcción, los pintores, fontaneros o soldadores. El plomo puede acumularse en el organismo y afectar a varios órganos, particularmente al riñón, aunque actualmente es una patología rara, poco frecuente, debido a los controles laborales que tienen estas profesiones y a la retirada de este componente de los materiales en los que antiguamente se encontraba. Niveles altos de forma aguda inicialmente dañan los túbulos proximales, en asociación con inclusiones intranucleares compuestos por complejos proteína-plomo. Con exposiciones crónicas, la histología mostrará atrofia tubular, fibrosis intersticial y células inflamatorias sin depósito en la inmunofluorescencia, así como hipertrofia arteriolar y glomeruloesclerosis [26]. Estos pacientes tenderán a la hipertensión y a la hiperuricemia. Una excreción urinaria superior a 600 mg/24 horas de plomo nos servirá como diagnóstico. El tratamiento irá destinado a retirar la exposición al plomo. En algunos estudios se ha tratado con un quelante llamado EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), que disminuiría la progresión [26]. 4.6. Nefropatía de los Balcanes La nefropatía de los Balcanes es una patología que cursa con NIC asociada a atipia urotelial, que puede derivar en tumores de pelvis renal y uretra. Es especialmente incidente en los países 213 MIGUEL SÁNCHEZ-JAUREGUI Y JUAN FLORENCIO MACÍAS NÚÑEZ de los Balcanes, como Croacia, Rumania, Serbia, Bosnia y Bulgaria. Es una enfermedad lentamente progresiva, y aunque la causa no está del todo demostrada, parece estar asociada a la exposición a ácido aristolóquico, el cual actúa como nefrotoxina. Influyen también factores genéticos. Los datos histológicos serán los típicos de la NIC, unido a hipostenuria y glucosuria. No tiene tratamiento específico, más allá del manejo de la ERC, y en estos casos siempre habrá que estar alerta para identificar los posibles tumores uroteliales que aparezcan [27]. 4.7. Otras causas de NIC La uropatía obstructiva, las enfermedades linfoproliferativas y mieloma múltiple, la radiación o las enfermedades glomerulares pueden derivar en diversos procesos de inflamación que tendrán como resultado final el desarrollo de una NIC. La hiperuricemia puede inducir reacciones inflamatorias a nivel del intersticio renal, así como depósito de cristales de ácido úrico [28]. ANEXO ABREVIATURAS ADH: hormona antidiurética AINE: antiinflamatorios no esteroideos ARA-II: antagonista del receptor de la Angiotensina II CMV: Citomegalovirus EDTA: ácido etilendiaminotetraacético ERC: Enfermedad Renal Crónica FRA: Fracaso Renal Agudo IECA: inhibidor de la enzima convertidora de Angiotensina IgG: Inmunoglobulina G IL-18: Interleucina 18 KIM-1: Kidney Injury Molecule 1 L-FABP: Liver-type fatty acid binding protein MMF: Micofenolato Mofetil NAG: N-acetil-glucosamida NGAL: Neutrófilo gelatinasa asociada a lipocalina NIA: Nefritis Intersticiales Agudas NIC: nefritis intersticial crónica NTA: Necrosis Tubular Aguda TINU: síndrome de nefritis intersticial con uveítis BIBLIOGRAFÍA 1. Ronco, C., R. Bellomo, and J.A. Kellum, Acute kidney injury. Lancet, 2019. 394(10212): p. 19491964. 214 2. Rodríguez, P. and R. Pérez, Patología renal producida por fármacos., in Nefrología Clínica., E.M. Panamericana, Editor. 2014.: Madrid: p. 935-940. 3. Oliva-Damaso, N., E. 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INTRODUCCIÓN Las enfermedades tubulares renales constituyen entidades clínicas definidas por anomalías de la función tubular renal. Las tubulopatías pueden ser simple o complejas, según se afecte el trasporte de una o varias sustancias y además se distinguen las tubulopatías hereditarias o primarias de las secundarias a tóxicos, fármacos u otras enfermedades. Las manifestaciones clínicas depende de la función tubular que se encuentre afectada, cada entidad tiene una edad de aparición, manifestaciones clínicas y analíticas, gravedad y pronóstico [1]. 2. CLASIFICACIÓN DE LAS TUBULOPATÍAS Las tubulopatías se pueden clasificar por la localización a nivel tubular Tabla 1 [2]. Utilizaremos esta clasificación como estructura de este capítulo, salvo las acidosis tubulares renales que se describirán en conjunto. Clasificación de las tubulopatías según su localización a nivel tubular Tubulopatías Localizadas - Glucosuria Renal en el Túbulo proximal. - Cistinuria - Hipouricemia renal - Raquitismo hipofosfatémico ligado al X - Acidosis tubular próximal tipo II - Acidosis tubular tipo III - Enfermedad de Dent - Síndrome de De Toni-Debré- Fanconi Tubulopatías localizadas en el asa de Henle - Síndrome de Bartter - Hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis Tubulopatías localizadas en los túbulos distal y - Síndrome de Gitelman colector - Acidosis tubular renal distal ( tipo I) - Acidosis tubular renal hiperpotasémica ( tipo IV) - Enfermedad de Liddle - Pseudohipoaldosteronismo tipo I - Enfermedad de Gordon - Exceso aparente de mineralocorticoides. - Diabetes insípida Nefrogénica Tabla 1. Clasificación de las tubulopatías según su localización a nivel tubular (Fuente: elaborado por Dra. Dª Gabriela del Pilar González Zhindón, Facultativo Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 217 GABRIELA DEL PILAR GONZÁLEZ ZHINDÓN 3. PRINCIPALES TUBULOPATÍAS LOCALIZADAS EN EL TÚBULO PROXIMAL 3.1. Glucosuria renal hereditaria Es una enfermedad hereditaria que se trasmite por herencia autosómica dominante o recesiva y se define por la aparición de glucosuria debido a la disminución de la reabsorción tubular de glucosa en ausencia de hiperglucemia y otros signos de tubulopatías [3]. Es una enfermedad benigna causada por mutaciones en el gen SLC5A2, que codifica el cotransportador de sodio y glucosa (SGLT2) y participa en la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal dando lugar a un trastorno en el transporte tubular activo de glucosa. Algunos pacientes presentan poliuria importante, aunque habitualmente es asintomática, excepto durante el embarazo o inanición prolongada cuando puede aparecer deshidratación y cetosis. La alteración se presenta desde la infancia hasta la edad adulta [3]. El diagnóstico se hace habitualmente de forma casual. La glucosuria es muy variable y se observa con glucemias < 180-200mg/dl, por debajo de su umbral tubular. En el diagnóstico se deben excluir glucosurias asociadas a otros defectos tubulares. No existe tratamiento específico [1, 2] 3.2. Cistinuria La cistinuria es la aminoaciduria hereditaria más frecuente, se debe a un defecto tubular proximal e intestinal en la absorción de cistina (dímero de L-cisteína) y de aminoácidos dibásicos (ornitina, lisina y arginina). A nivel del túbulo contorneado proximal se reabsorben mediante el transportador de L-cistina y L- aminoácidos dibásicos: rBAT (subunidad b0, +AT) [4]. Es una enfermedad causada por mutaciones de los genes SLC3A1 y SLC7A9 que codifican, respectivamente el transportador rBAT o la 218 subunidad, por herencia autosómica dominante o recesiva [1, 2]. La cistina es el menos soluble de los aminoácidos naturales, sobre todo en un pH en orina < 7.4. El cuadro clínico se caracteriza por las nefrolitiasis repetida de cistina y sus complicaciones (cólico renal, obstrucción urinaria, infecciones e incluso insuficiencia renal) [1, 2]. Para el diagnóstico se considera patognomónico la presencia de cristales de cistina. La determinación normal de cistina en orina es menos de 30 mg/día. La cifra de cistinuria > 250 mg/g de creatinina en orina se asocia con riesgo litiásico. Los cálculos son radiopacos y pueden ser coraliformes [1, 2]. El tratamiento se basa en la dilución y alcalinización de la orina mediante ingesta elevada de líquidos (1,5-2 lt/m2/día), restricción de sodio, y fármacos que solubilizan la cistina (D-penicilamina o la tiopronina), para prevenir la formación de litiasis. Procedimientos mínimamente invasivos en caso de litiasis ya establecida [1, 2]. 3.3. Síndrome de Fanconi o Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi El Síndrome de Fanconi o Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi consiste en una insuficiencia tubular proximal, sea compleja o parcial, caracterizada por un trastorno de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y con frecuencia bicarbonato [1, 2]. Su patogenia se explica por un proceso multifactorial causado por un daño enzimático no específico de la célula tubular proximal, con afectación de la función de los trasportadores sodio dependientes o por alteración de algún proceso metabólico esencial que afecta a múltiples transportadores simultáneamente [1, 2]. Las causas del síndrome de Fanconi incluyen enfermedades hereditarias y adquiridas, que se describen en la Tabla 2 [3]. TUBULOPATÍAS Síndrome de Fanconi Primarias Secundarias • Asociado a enfermedades • Idiopático: o Mieloma Múltiple/disproteinemias o Autosómico dominante o Síndrome Nefrótico o Autosómico recesivo o Nefritis intersticial aguda con anticuerpos antio Ligado al sexo ( Síndrome de Dent- Friedman) membrana basal tubular o Trasplante Renal o Enfermedades Malignas • • Asociado a Enfermedades Hereditarias o Al nacimiento: Galactosemia, Tirosinemia Tipo I, Enfermedades mitocondriales o En la lactancia: Cistinosis, fructosemia, síndrome Fanconi- Bickel, síndrome de Lowe o En la Niñez: Cistinosis, enfermedad de Dent y enfermedad de Wilson Asociado Medicamentos/tóxicos o Tetraciclinas, aminoglucósidos, ifosfamida, 6mercaptopurina, ranitidina, ácido valproico o Retrovirales: Adenofovir, cidofovir, tenofovir, didadosina o Ácido maleico, lisol, tolueno, paraquat o Nefropatía de las hierbas chinas. o Metales pesados Tabla 2. Causas de síndrome de Fanconi (Fuente: elaborado por Dra. Dª Gabriela del Pilar González Zhindón, Facultativo Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas durante la niñez están dominadas por un retraso en el crecimiento y por lesiones de raquitismo y/u osteoporosis, resistentes al tratamiento con dosis habituales de vitamina D. En el adulto presentan dolores óseos por lesiones de osteomalacia, debilidad muscular o parálisis periódicas por hipopotasemia. La poliuria es frecuente (por defecto en la capacidad de concentración), al pasar inadvertida en los primeros meses de vida puede ocasionar episodios de deshidratación y fiebre no explicados, además polidipsia y manifestaciones extrarrenales que dependen de la enfermedad a la que se asocie [1, 5, 6]. Diagnóstico El diagnóstico se estable por la existencia en el estudio bioquímico de acidosis metabólica hiperclorémica, hipofosfatemia, normocalcemia, normo o hiponatremia, hipopotasemia, hipouricemia, elevación de fosfatasa alcalina. La PTH puede estar normal o alta y 1-25(OH)2vitD3 normal o disminuida [1, 2]. En el estudio urinario se evidencia un defecto de concentración urinaria, glucosuria, hiperfosfaturia, aumento de la eliminación de sodio y potasio, hiperaminociduria, hiperuricosuria, proteinuria de bajo peso molecular, y de forma no constante hipercalciuria. Los mecanismo de acidificación urinaria están conservados, pero el umbral de excreción de bicarbonato esta disminuido [1, 2]. Tratamiento La evolución, el pronóstico y el tratamiento depende de la etiología, en las formas primarias el curso clínico suele ser crónico y progresiva hacia la enfermedad renal crónica (ERC) [1, 2, 7]. El tratamiento sintomático incluye bicarbonato, suplementos de vitamina D, sales de fósforo y potasio orales. Además de los tratamiento específicos de cada entidad [1, 2, 7]. 4. PRINCIPALES TUBULOPATÍAS LOCALIZADAS EN EL ASA DE HENLE 4.1. Síndrome de Bartter El síndrome de Bartter es un trastorno autosómico recesivo con un conjunto característicos de anormalidades metabólicas que incluye hipopotasemia, alcalosis metabólica e hiperaldosteronismo, con presión arterial normal y falta de respuesta a la angiotensina II. La alcalosis metabólica crónica se mantiene por la pérdida de 219 GABRIELA DEL PILAR GONZÁLEZ ZHINDÓN ácidos no volátiles y por incapacidad renal de excretar bicarbonato. Tiene una prevalencia de 1 en 1.000.000. Los defectos tubulares en el transporte de cloruro de sodio producen un trastorno clínico que parece similar al observado con la ingesta crónica de un diurético de asa (que simula el síndrome de Bartter) [1]. Las mutaciones de los genes que codifican el transporte de Na+, K+ y Cl- producen pérdida salina urinaria, con la consiguiente depleción de volumen e hipercalciuria, que secundariamente estimulan el sistema renina-angiotensina-aldosterona [1]. Las características clínicas en pacientes con síndrome de Bartter se generan por un defecto primario en la reabsorción de cloruro de sodio a nivel del segmento grueso del asa de Henle, la disminución del volumen conduce a hiperaldosteronismo secundario. Esto, da como resultado un aumento de las pérdidas urinarias de potasio y la secreción de iones de hidrógeno. Además, el transporte anormal de cloruro de sodio a nivel del segmento grueso del asa de Henle aumenta la excreción renal de calcio y magnesio. Como resultado, la excreción urinaria de calcio es normal o aumentada, y a menudo se desarrolla hipomagnesemia [1]. Tipos de Síndrome de Bartter y Manifestaciones Clínicas Se distinguen dos formas clínicas principales, el síndrome de Bartter neonatal y el síndrome de Bartter clásico [8]. El síndrome de Bartter neonatal: Tiene una herencia autosómica recesiva. Es una variedad grave de la enfermedad. Los síntomas se inician en el embarazo e incluyen polihidramnios, prematuridad, poliuria fetal y episodios de deshidratación grave, poliuria severa, hipercalciuria, nefrocalcinosis difusa y precoz. Tras el periodo neonatal inmediato el cuadro clínico evoluciona con hipopotasemia y alcalosis metabólica. Sin tratamiento se produce retraso significativo del crecimiento [8]. Según las mutaciones identificadas se subdividen en [8]: o Bartter Tipo I: Se produce por mutaciones en el gen SLC12A1, que codifica el cotransportador NKCC2 del asa ascendente de Henle. o Bartter tipo II: Se produce por Mutaciones en el gen KCNJ1, que codifica el canal de potasio ROMK. 220 o Bartter tipo IVA: Se produce por mutaciones en el gen BSND, que codifica una subunidad de los canales de cloro ClC-Ka y ClC-Kb denominada barttina. Asocia sordera y según la mutación subyacente puede tener una presentación neonatal o clásica. o Bartter tipo IVB: Se caracteriza por la presencia simultánea de una deleción en el gen CLCNKB y de una mutación en el gen CLCNKA. o Síndrome de Bartter con hipocalcemia AD: Se produce por mutaciones en el gen CASR que codifica el receptor sensible a calcio. La herencia de este tipo del síndrome es autosómica dominante. Inhibe la actividad del canal ROMK y reduce la reabsorción de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle. o Bartter V antenatal transitorio: Se produce por mutaciones en el gen MAGED2 como causa de una forma ligada a X. Afecta la expresión de los cotransportadores de cloruro de sodio NKCC2 y NCC, caracterizada por un inicio muy temprano de polihidramnios severo y extrema prematuridad que conduce a una alta mortalidad. Todos los síntomas en los pacientes supervivientes con mutaciones MAGE-D2 se resuelven espontáneamente, en el tercer trimestre de embarazo o unas semanas después del parto prematuro. El síndrome de Bartter de tipos I, II y IV generalmente se presenta prenatal o neonatalmente. El síndrome de Bartter tipos III y V se caracteriza por síntomas más leves y de inicio más tardía [8]: • Síndrome de Bartter típico: Tiene herencia autosómica recesiva y es conocido como Tipo III. Se produce por mutaciones en el gen CLCNKB, que codifica el canal de cloro ClC-Kb. El cuadro clínico típico se caracteriza por un debut generalmente en los 2 primeros años de vida con afectación general (astenia, malestar, irritabilidad), vómitos y dificultades en la alimentación, poliuria, polidipsia, avidez por la sal, tendencia a la deshidratación, infecciones urinarias y falta de desarrollo ponderoestatural. Nefrocalcinosis y quistes medulares renales [8]. Diagnóstico Los hallazgos de laboratorio característicos hipocalemia, alcalosis metabólica constante e hipocloremia, con aumento del sistema TUBULOPATÍAS renina-angiotensina- aldosterona. Frecuentemente asocia hiperuricemia, magnesio sérico normal o levemente disminuido [2, 8] En orina se objetiva defecto de concentración urinaria con pérdida salina y excreciones fraccionales de Na+, K+ y Cl- elevadas. Además, hipercalciuria (excepto en el tipo III). El gradiente transtubular de potasio está elevado (GTTK >12). El filtrado glomerular inicialmente esta preservado con excepción en algunos casos del tipo 4. Es importante realiza una ecografía renal (nefrocalcinosis-litiasis), audiometría, potenciales evocados auditivos y estudiar la agudeza visual. La sospecha prenatal se realiza por la presencia de polihidramnios, y aumento de la concentración de Cl- del líquido amniótico [2, 8]. Tratamiento El tratamiento tiene como objetivo minimizar los efectos de la disminución del volumen extracelular (y el aumento de renina, aldosterona y, en algunos pacientes, prostaglandinas), así como corregir el déficit de volumen y las anomalías electrolíticas. Se recomienda suplementos con cloruro potásico (1-3 mEq/kg/día) necesarios para mantener a los pacientes asintomáticos y suplementos de magnesio y calcio en los casos en que es necesario [2, 8]. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un componente esencial de la terapia como la indometacina (1-5 mg/kg/día dependiendo del tipo) por su efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, constituyen los fármacos de elección pero deben evitarse hasta las 4-6 semanas de vida en el Bartter neonatal por riesgo de enterocolitis necrosante [2, 8]. Fármacos que bloquea el intercambio de sodio-potasio en el túbulo distal como espironolactona, eplerenona o amilorida, disminuyen la pérdida renal de potasio. Las tiazidas reducen el calcio urinario y la nefrocalcinosis [2, 8]. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) reducen la producción de angiotensina II y aldosterona y pueden ser una terapia complementaria útil. El trasplante renal corrige las anomalías de transporte en el síndrome de Bartter, y no se ha descrito recurrencia en el trasplante. Si se realiza un diagnóstico prenatal y el polihidramnios es grave se puede tratar con AINE hasta la semana 31 y posteriormente drenaje intermitente de líquido amniótico si es preciso [2, 8]. 5. PRINCIPALES TUBULOPATÍAS LOCALIZADAS EN LOS TÚBULOS DISTAL Y COLECTOR 5.1. Enfermedad de Gitelman Es una tubulopatía autosómica recesiva causada por lo mutación del gen SLC12A3 que codifica el cotransportador NaCl (NCCT) luminal sensible a tiazidas localizado a nivel proximal del túbulo contorneado distal (TCD). La prevalencia es de 1/50.000. El defecto en la reabsorción de NaCl origina depleción moderada de volumen y estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con hipopotasemia y alcalosis metabólica secundaria. Se evidencia además un aumento de la reabsorción de calcio con hipocalciuria y una disminución en la expresión del canal TRPM6 específico para el magnesio responsable de hipomagnesemia [1, 2, 8, 9]. Manifestaciones Clínicas Los pacientes pueden estar asintomáticos durante largo tiempo, con síntomas neuromusculares leves en la infancia tardía o juventud. El cuadro típico se presenta con episodios transitorios de debilidad muscular y tetania asociados a hipopotasemia e hipomagnesemia de origen renal sin poliuria. En una minoría de casos puede haber retraso del crecimiento y talla baja. Presión arterial normal o normal-baja. Los síntomas principales son avidez por alimentos salados, además calambres y parestesias. La condrocalcinosis es poco habitual en niños. Además, prolongación del intervalo QT y arritmias. Un marcador de la enfermedad constituye el hallazgo de hipocalciuria [1, 2, 8, 9]. Diagnóstico En los hallazgos de laboratorio se evidencia alcalosis metabólica con hipopotasemia con EFK elevada, hipomagnesemia con EFMg elevada, hipocalciuria (Cociente Ca/Cr < 0,10 mmol/mmol o calciuria < 1 mg/kg/día), renina y aldosterona elevadas. Es importante establecer el diagnóstico diferencial con el Síndrome de Bartter, con la hipomagnesemia familiar autosómica dominante y con el tratamiento de tiazidas [1, 2, 8, 9]. 221 GABRIELA DEL PILAR GONZÁLEZ ZHINDÓN Tratamiento El tratamiento constituye una dieta rica en potasio y magnesio o administración de suplementos de cloruro potásico y sales de magnesio. Adicionalmente se puede añadir diuréticos ahorradores de potasio o antagonistas de la aldosterona (amilorida, triamtereno, espironolactona). Evitar fármacos arritmogénicos. Como terapia complementaria se pueden utilizar los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Aunque la PGE2 generalmente no está severamente elevada en pacientes con síndrome de Gitelman, los AINE también se han utilizado eficazmente en algunos de estos pacientes. El trasplante de renal corrige las anomalías de transporte en el síndrome de Gitelman y no se evidencia recidiva en el trasplante [1, 2, 9]. 5.2. Síndrome de Liddle Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante. Secundaria a mutaciones de los genes SCNN1B y SCNN1G que codifican las subunidades β y γ del canal epitelial de sodio ENaC del túbulo colector cortical ocasionando su activación consecutiva y en consecuencia aumenta la reabsorción tubular de sodio con expansión de volumen intravascular, HTA e inhibición del SRAA lo que origina perdida renal de potasio y alcalosis metabólica [1, 2]. Manifestaciones clínicas Se expresa como un síndrome familiar de HTA severa, alcalosis metabólica hipopotasemia y pérdida renal de potasio sugestiva de hiperaldosteronismo, pero con aldosterona disminuida [1, 2]. Los niños presentan poliuria, retraso en el crecimiento y polidipsia. En los casos tardíos HTA crónica y morbilidad cardiovascular [1, 2]. Diagnóstico En el diagnóstico se evidencia alcalosis metabólica e hipopotasemia. Los niveles de renina y aldosterona se encuentran muy reducidos [1, 2]. Tratamiento El tratamiento de elección son los diuréticos como triamtereno o amilorida además restricción dietética de sodio [1, 2]. 222 5.3. Diabetes Insípida Nefrogénica La diabetes insípida nefrogénica (DI nefrogénica) se caracteriza por una disminución en la capacidad de concentración urinaria que resulta de la resistencia a la acción de la hormona antidiurética (ADH) del túbulo colector [1, 4, 10]. Para entender el mecanismo fisiopatológico es importante conocer el proceso de reabsorción del agua en los túbulos renales que se producen en primer lugar por el gradiente osmolar entre la médula renal hipertónica y la orina hipotónica originado por la reabsorción salina del agua en la porción gruesa del asa de Henle. En segundo lugar, específicamente a través de la acuaporina 2 (AQP-2) en el túbulo colector, la AQP-2 es un canal de agua en respuesta a la vasopresina u hormona antidiurética (ADH). La hipovolemia o la hipernatremia estimula la ADH que se une al receptor 2 de arginina-vasopresina (AVPR2) con ello se activa una cascada de señalización por el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) produciendo la salida de la AQP2 a la membrana luminal y forma un canal permeable al agua [1, 4, 10]. Tipos de DI Nefrogénica y Manifestaciones Clínicas Puede ser de causa hereditaria o secundaria. En cuanto a las de origen hereditario se subdividen en [2, 10, 11]: • Tipo 1: La más frecuente, se produce en el 90 % de casos y se debe a las mutaciones en el gen AVPR2 con herencia recesiva ligada al cromosoma X que codifica el receptor V2 de la ADH, la enfermedad severa afecta a varones. • Tipo 2: Se produce en un 10% por Mutaciones del gen que codifica la aquaporina 2 (AQP2) que codifica el canal AQP-2 con herencia autosómica recesiva o autosómica dominante, por lo que afecta a niños de ambos sexos. Las de origen secundario se producen por pérdida del gradiente osmótico y lesión tubular por reducción en la expresión de AQP2 en la médula renal, y se deben a [2, 10, 11]: • Anomalías metabólicas: Hipercalcemia e hipopotasemia. • Fármacos: Litio, anfotericina B, tetraciclinas, foscarnet. TUBULOPATÍAS • Enfermedades nefrourológicas: Displasia renal, uropatía obstructiva, nefropatía por analgésicos, pielonefritis crónica, nefronoptisis, tubulopatías hereditarias (cistinosis, síndrome de Bartter, exceso de mineralocorticoides). Las causas secundarias más comunes de resistencia a ADH en adultos son la ingestión crónica de litio e hipercalcemia. Las causas adquiridas son al menos parcialmente reversibles con el cese del fármaco infractor o la corrección de la hipercalcemia [2, 10, 11]. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas en la DI nefrogénica de causa hereditaria presentan en el período neonatal polihidramnios, pero el peso neonatal es normal. En las primeras semanas de vida presenta poliuria, irritabilidad, hipostenuria, fallo de medro, polidipsia secundaria con avidez para la succión y vómitos frecuentes. Además, deshidratación, fiebre y estreñimiento [1, 2, 12, 13]. La sintomatología en los niños mayores se caracteriza por nicturia, enuresis y poliuria que en casos graves puede ocasionar megavejiga, megauréter e hidronefrosis no obstructiva. El retraso psicomotor mejora con el tratamiento precoz [1, 2, 12, 13]. Diagnóstico Para el diagnóstico se debe confirmar la presencia de poliuria, lo ideal es evaluar el volumen de orina de 24 horas, además la osmolalidad de la orina, sodio, potasio, cloruro, creatinina, nitrógeno de urea y glucosa en la muestra de 24 horas. En los niños que no tienen una ingesta adecuada de agua se evidencia la osmolalidad plasmática y iones ( sodio -cloro) elevados mientras que la osmolalidad urinaria es inferior a la plasmática (< 200 mOsm/kg) con falta de respuesta en la prueba de concentración con desmopresina [1, 2, 12, 13]. El diagnostico diferencial se establece con la diabetes insípida central cuantificando los niveles de ADH y la respuesta a la desmopresina (análogo de la ADH) que aumenta la osmolalidad urinaria (> 800 mosm/kg) en la diabetes insípida central mientras que en la DI Nefrogénica no se obtiene respuesta (< 200 mOsm/kg). Es importante también identificar si la DI Nefrogénica es de origen secundario [1, 2, 12, 13]. Tratamiento El tratamiento consiste en garantizar la reposición de las pérdidas urinarias a través del aporte adecuado de líquidos. En lactantes puede precisar el uso de sonda nasogástrica o gastrostomía [1, 2, 12, 13]. Para disminuir las pérdidas urinarias en pacientes con DI nefrogénica se debe realizar una dieta baja en sal y proteínas, además se puede utilizar diuréticos y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).Es conveniente una dieta hiposódica y con baja carga osmolar evitando así las pérdidas de agua por diuresis osmótica [1, 2, 12, 13]. En los lactantes es importante un diagnóstico precoz para evitar retraso físico y mental que resulta de episodios repetidos de deshidratación e hipernatremia. En los niños, y en adultos con poliuria sintomática que persiste a pesar de una dieta baja en solutos, se recomienda comenzar con un diurético tiazídicos. Los diuréticos tiazídicos en combinación con una dieta baja en solutos pueden disminuir el grado de poliuria en pacientes con DI Nefrogénica [1, 2, 12, 13]. Si la producción de orina se reduce insuficientemente la amilorida junto con los diuréticos tiazídicos es eficaz. Disminuyen la poliuria por estímulo del SRAA que promueven la reabsorción de sodio y agua a nivel proximal. Además, se puede utilizar los antiinflamatorios no esteroideos (indometacina) si no hay contraindicación, su eficacia depende de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. [1, 2, 12, 13]. 6. ACIDOSIS TUBULAR RENAL La acidosis tubular renal (ATR) se caracterizan por un síndrome clínico de acidosis metabólica por un defecto en la reabsorción tubular de bicarbonato y/excreción de ion hidrógeno. Las causas más frecuentes varían según el tipo de ATR, pueden ser: • Acidosis Tubular Renal Distal (Tipo I) • Acidosis Tubular Renal Proximal (Tipo II) • Acidosis Tubular Renal Mixta (Tipo III) • Acidosis Tubular Renal Hiperpotasémica (IV) 223 GABRIELA DEL PILAR GONZÁLEZ ZHINDÓN 6.1. Acidosis tubular renal distal tipo I Es un trastorno poco frecuente sobre todo en adultos. El defecto primario es la acidificación distal alterada [4]. En las células intercaladas tipo a del túbulo colector cortical se produce la acidificación de la orina. La secreción de ion hidrógeno ser realiza a través de la ATPasa vacuolar, la función de esta ATPasa está influida por la electronegatividad generada en la luz tubular por el trasporte simultáneo de sodio en el túbulo colector. También puede ser secretado el H+ por una segunda ATPasa (H+/K+-ATPasa) que intercambia H+ por K. El bicarbonato formado a nivel intracelular sale de la célula por una proteína trasportadora, proteína banda 3 de eritrocitos (AE1), mediante un mecanismo de trasporte eléctricamente neutro de intercambio Cl-/ HCO3 [4]. Tipos del ATR I y Manifestación clínicas LA ATR I pueden ser primarias o secundaria se describen en la Tabla 3 Acidosis Tubular Renal Distal Tipo I Primarias Secundarias – Enfermedades genéticas (osteoporosis, eliptocitosis – Esporádica hereditaria, síndrome de Ehlers- Danlos) – Hereditaria: – Enfermedades Adquiridas (Autoinmunitarias, traso Autosómica dominante. plante renal, hipertiroidismo, malnutrición) o Autosómica recesiva ( Con o sin sordera nerviosa) – Fármacos y tóxicos (anfotericina B, litio, amilorida, tolueno) Tabla 3. Tipos de ATR Distal (Fuente: elaborado por Dra. Dª Gabriela del Pilar González Zhindón, Facultativo Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). ATR distal primaria: Con carácter hereditario es más común en niños, puede ser permanente (más frecuente) y transitoria (síndrome de Lightwood). Se producen por mutaciones en varios genes, entre ellos [2, 6, 14]: • Gen ATP6V1B1: Codifica la subunidad B1 de la H+-ATPasa localizadas en las células alfa-intercaladas y células cocleares, con herencia autosómica recesiva asociado a sordera neurosensorial. • Gen ATP6V0A4: Codifica la subunidad a4 de la H+-ATPasa, de aparición tardía con herencia autosómica recesiva con o sin asociación a sordera neurosensorial. • Gen SLC4A1: Codifica el intercambiador basolateral AE1 (Cl-/HCO3-) de las célula alfa-intercalada del TCC, con herencia autosómica dominante (más frecuente) o recesiva. • Gen ATP6N1B: Codifica la unidad accesoria no catalítica de la bomba de protones. ATR distal secundarias: Más frecuentes, existe un defecto en la nefrona distal para generar o aumentar la electronegatividad intratubular con alteraciones en la llegada o transporte de sodio lo que produce una dificultad para la salida de H+ y 224 K+ observándose hiperpotasemia. Las principales causas en adultos son las enfermedades autoinmunes (Síndrome de Sjögren y artritis reumatoide) e hipercalciuria [2, 6, 14]. Las manifestaciones clínicas en las primeras semanas de vida son vómitos, poliuria, deshidratación y falta de ganancia de peso. En ocasiones la única anormalidad clínica conforme progresa la edad del niño es la falla del crecimiento. Hipoacusia neurosensorial precoz o tardía según el defecto genético. Además, puede aparecer debilidad muscular, episodios de parálisis flácida o raquitismo. En la adolescencia o edad adulta se presenta en forma de litiasis, nefrocalcinosis y dolores óseos o articulares que son consecuencia de la osteomalacia [2, 6, 14]. Diagnóstico El diagnóstico se establece bioquímicamente por acidosis metabólica hiperclorémica, hipopotasemia/normopotasémica, aniónico (anión gap) normal y moderada hiponatremia. Inicialmente el filtrado glomerular es normal, pero puede progresar a enfermedad renal crónica en los casos mal controlados [2]. TUBULOPATÍAS En el análisis de orina se evidencia un pH urinario superior a 5,5 a pesar de la acidosis sistémica, hiato aniónico urinario es positivo y la excreción urinaria de acidez titulable y amonio es negativa. La concentración de amonio en la orina puede estimarse calculando una brecha aniónica en la orina o una brecha osmolal en la orina. Además, hipercalciuria e hipocitraturia que aumentan el riesgo de nefrocalcinosis. Aumento de la secreción de prostaglandina E2 y aldosterona [2]. Pruebas de estímulo: Para valorar la capacidad de acidificación renal. • Prueba con estímulo combinado de bicarbonato sódico y acetazolamida: Es la prueba más sencilla y la que mejor estudia la capacidad de acidificación distal. Se puede realizar también solo con bicarbonato o acetazolamida en ese caso la dosis es el doble. Consiste en administrar bicarbonato vía oral a dosis de 2 mEq/ kg y acetazolamida 0.5g /1.73 m2, normalmente la pCO2 urinaria se eleva si existe una adecuada secreción distal de H+. Es importante que la concentración urinaria de bicarbonato sea superior a 80 mEq/I para considerar la prueba válida. La pCO2 medida es superior a 70 mmHg, en condiciones normales [2]. Tratamiento El tratamiento consiste en compensar la producción endógena de H+ mediante la administración de bicarbonato (sodio/potásico) y/o citrato potásico en cantidad suficiente. El objetivo de la terapia alcalina es lograr una concentración sérica normal de bicarbonato (22 a 24 mEq / L) [7, 15]. Los adultos o niños mayores requieren aproximadamente 1-3 mEq/ kg/día de bicarbonato. En lactantes o niños pequeños pueden requerir mayor dosis [7, 15]. En la RTA distal, la corrección de la acidosis disminuye la pérdida renal de potasio y la hipocalemia, a menudo estabiliza o revierte la nefrocalcinosis, reduce la frecuencia de cálculos renales de calcio y puede mejorar la osteoporosis. Además de normalizar el crecimiento en los niños [7, 15]. 6.2. Acidosis tubular renal proximal (Tipo II) La ATR proximal (ATR tipo II) está causada por un defecto tubular de la reabsorción del bicarbonato, con mecanismos de acidificación distal preservados. Se debe a una disminución del umbral renal normal de excreción del bicarbonato (26 mEq/L adulto) [1, 2, 6, 14]. Tipos de ATR II y Manifestaciones Clínicas LA ATR II pueden ser primarias o secundaria y raramente es una entidad no asociada a otra anomalía tubular (Tabla 1) [1, 2, 6, 14]. Existe una forma de origen genético de herencia AR causada por mutaciones homocigotas en el gen SLC4A4, que codifica el transportador basolateral Na+-HCO3-, que también se expresa en la membrana corneal. Se observa con más frecuencia en asociación con una disfunción tubular proximal múltiple en el contexto un síndrome de Fanconi [1, 2, 6, 14]. Acidosis Tubular Renal Proximal Tipo II Primarias Secundarias – Asociada síndrome de Fanconi. – Esporádica (Transitoria) – Enfermedades genéticas (Déficit de vitamina D, – Hereditaria: síndrome nefrótico, tetralogía de Fallot, trasplante o Autosómica dominante (aislada). renal, hiperparatiroidismo, síndro­me de Leigh) o Autosómica recesiva (Asociada anomalías ocula– Fármacos y tóxicos (acetazolamida, tetraciclinas, res y retraso mental) valproato, etc.) Tabla 4. Tipos de Acidosis tubular renal proximal (Fuente: elaborado por Dra. Dª Gabriela del Pilar González Zhindón, Facultativo Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 225 GABRIELA DEL PILAR GONZÁLEZ ZHINDÓN Diagnóstico El diagnóstico se realiza con la existencia de acidosis metabólica hiperclorémica con normopotasemia/ hipopotasemia, anión gap normal, con excreción fraccionada de bicarbonato >15%, anión Gap urinario negativo y mecanismos de acidificación distal indemnes, en ausencia de perdida intestinal de bicarbonato [2, 15]. Para el diagnóstico se puede realizar una prueba con infusión intravenosa de bicarbonato de sodio a una velocidad de 0.5 a 1 mEq / kg por hora elevando la concentración de bicarbonato sérico hacia la normalidad. El pH de la orina aumentará rápidamente una vez que se exceda el umbral de reabsorción para el bicarbonato. Como resultado, el pH de la orina aumentará por encima de 7.5 y la excreción fraccionada de bicarbonato (FEHCO3) excederá del 15 al 20 por ciento. En pacientes con RTA distal, el pH de la orina se mantendrá estable y la excreción fraccionada de bicarbonato seguirá siendo inferior al 3 por ciento [2, 15]. Tratamiento El tratamiento de la RTA proximal varía dependiendo de si el defecto es genético o adquirido y si la acidosis es un trastorno aislado o está asociado con una disfunción generalizada del túbulo proximal [2, 15]. El tratamiento consiste en dosis elevadas de bicarbonato (citrato), hasta 10-20 mEq/kg/24 horas repartidas cada 2-4 horas. Las tiazidas pueden disminuir la dosis requeridas de álcalis ya que aumentan la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal al reducir el volumen extracelular. Sin embargo, los diuréticos tiazídicos también aumentarán las pérdidas de potasio en la orina. Un diurético ahorrador de potasio (amilorida o espironolactona) puede reducir la necesidad de suplementos de potasio [2, 15]. Las dosis de bicarbonato, hidroclorotiazida, potasio y diurético ahorrador de potasio deben ajustarse con base en mediciones semanales de electrolitos hasta que se logren los objetivos. [2, 15]. 6.3. Acidosis tubular renal distal tipo III La ATR renal combinada proximal y distal (tipo III) constituye un síndrome autosómico 226 recesivo raro consecuencia de mutaciones en el gen CA2 que codifica la anhidrasa carbónica II, con características de acidosis tubular distal como proximal. Los pacientes presentan osteopetrosis, calcificación cerebral y retraso mental [1, 2, 14]. 6.4. Acidosis tubular renal hiperpotasémica (tipo IV) Es otra forma de acidosis tubular renal, la alteración principal es la disminución de la secreción de aldosterona o la resistencia a la aldosterona a nivel tubular. La aldosterona actúa aumentando el número de canales de sodio abiertos de las células principales en el TCC, lo que aumenta la reabsorción de sodio. Creando un gradiente eléctrico que favorece la secreción de potasio celular a través de los canales de potasio. Además, existe un defecto en la reabsorción de bicarbonato (menor que el de la ATR proximal) y en la secreción de H+, con disminución de la excreción de amonio a nivel urinario. Es la más frecuente, se caracterizan por acidosis metabólica e hiperpotasemia [1]. No se ha descrito formas primarias. Se asocia [1]: § A diversas patologías (pseudohipoaldosteronismos, lupus eritematoso sistémico, hipoaldosteronismo hiporreninémico, uropatía obstructiva, drepanocitosis, nefropatía diabética, hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida salina, etc.) § A casos de hipoaldosteronismo y pseudohipoaldosteronismo (asociado con mayor frecuencia con diabetes y enfermedad renal crónica). § A fármacos (trimetoprima, anticalcineurínicos, IECA, ARA II, heparina entre otros). Las manifestaciones clínicas son acidosis metabólica hiperclorémica, hiperpotasemia con hiato aniónico urinario positivo e hiperaldosteronismo [1]. Diagnóstico En los pacientes con sospecha de hipoaldosteronismo se debe descartar cualquier medicamento o enfermedad que pueda afectar la liberación de aldosterona. Las diferentes causas del hipoaldosteronismo pueden diferenciarse mediante la medición de la actividad de la renina plasmática, la aldosterona sérica y el cortisol sérico. Estas TUBULOPATÍAS pruebas deben realizarse después de la administración de un diurético de asa, lo que aumentará la liberación de renina y aldosterona en individuos normales. Tras sobrecarga ácida con furosemida se evidencia una correcta acidificación pH <5.5, sin embargo, son incapaces de aumentar la excreción urinaria de pCO2 en situaciones de acidosis. Los niveles plasmáticos de renina y aldosterona están disminuidos. En el análisis de orina los niveles de amonio están bajos [2]. Tratamiento El tratamiento consiste en suplementos de bicarbonato (citrato), suspender todos los fármacos que retienen potasio, administrar resinas de intercambio iónico y diuréticos (diurético de asa o de tipo tiazida). Fludrocortisona si existe hipoaldosteronismo [2, 5]. ANEXO ABREVIATURAS AD. autosómico dominante ADH: hormona antidiurética AE1: proteína banda 3 de eritrocitos AINEs: antiinflamatorios no esteroideos AMPc: adenosinmonofosfato cíclico AQP2: acuaporina 2 ARA II: antagonista del receptor de angiotensina II ATR: acidosis tubular renal AVPR2: receptor 2 de arginina-vasopresina Cl: cloro CO2: dióxido de carbono DI: diabetes insípida ECA: enzima convertidora de angiotensina EFK: excreción fraccional de potasio ERC: enfermedad renal crónica FEHCO3: excreción fraccionada de bicarbonato HCO3-: bicarbonato HTA: hipertensión arterial K: potasio Na: Sodio NaCl: cloruro de sodio NCCT: cotransportador NaCl PTH: paratohormona/hormona paratiroidea RTA: acidosis tubular renal SGLT2: cotransportador de sodio y glucosa SRAA: sistema renina angiotensina TCC: túbulo colector cortical TCD: túbulo contorneado distal BIBLIOGRAFÍA 1. Arias, A. and E. Lamas, Nefrología Clínica, in Hernando Avendaño., S.A.E.M. Panamericana, Editor. 2013, M. Arias: Madrid. 2. 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Guadalupe Tabernero Responsable de la Unidad de Hospitalización de Trasplante Renal del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca Profesora Asociada de Ciencias de la Salud (Facultad de Medicina) de la Universidad de Salamanca Facultativo Especialista en Nefrología, en área de Trasplante Renal y Trasplante Renal y Páncreas Doctora investigadora del Instituto Biomédico de Salamanca (IBSAL) 1. INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA Las litiasis urinarias o también llamados cálculos renales («piedras» en la terminología popular) son un problema frecuente en Nefrourología y en atención primaria [1].Los pacientes pueden presentar los clásicos síntomas de dolor tipo cólico y hematuria, estar asintomáticos, o presentar un dolor vago en la zona abdominal, en ambos flancos, náuseas, síndrome o urgencia miccional, y/o dolor en la zona genital. No suele haber peritonismo. La litiasis urinaria puede ser renal o renoureteral, originada en el tracto urinario superior, o litiasis vesical. En este capítulo hablaremos de las litiasis renoureterales o vesicales indistintamente, denominándolas, litiasis urinarias, o cálculos (renales o renoureterales) [2]. En Estados Unidos (EE. UU.), según la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) [3], la prevalencia de litiasis renal ha pasado del 3,8% entre 1976 y 1980 al 8,8% en el periodo comprendido entre 2007 y 2010 (10,6% en hombres versus 7,1% en mujeres). Una situación similar se ha producido en España, donde la prevalencia está entre un 14-16% según los estudios estudio PreLiRenE y estudio PreLiRenA. Es más frecuente en pacientes con hipertensión. Otros factores de riesgo potenciales para desarrollar esta situación son la Diabetes Mellitus, la obesidad, la gota y también el ejercicio físico intenso (incluyendo los corredores de maratón), ya que puede incrementar la cristaluria y aumentar el riesgo de formación de cálculos en individuos predispuestos [4, 5]. Es habitual que haya antecedentes familiares de litiasis. Las malformaciones anatómicas de la vía urinaria pueden predisponer la formación de litiasis. Influyen para la formación del cálculo factores ambientales, genéticos y dietéticos [6]. Es un problema importante de salud pública, con gran afectación emocional, y con repercusión negativa en la vida laboral y familiar. El alto número de casos con alteración metabólica, la efectividad de las medidas de profilaxis, y la posibilidad de evitar complicaciones hace aconsejable una evaluación clínica y analítica de los pacientes con litiasis. El clínico, debe estar alerta ante esta sintomatología, para realizar un buen diagnóstico diferencial, y en función de esto, iniciar el tratamiento, que puede ser sólo médico, o precisar procedimientos invasivos. 229 GUADALUPE TABERNERO 2. ETIOLOGÍA El 80% de los cálculos que forman las litiasis son de calcio, en su mayoría oxalato cálcico y en menor cantidad, fosfato cálcico. El resto de los cálculos que pueden formar las litiasis, son de ácido úrico, estruvita, o cistina. Algún paciente puede presentar más de un tipo de litiasis a la vez, por ejemplo: oxalato cálcico y ácido úrico [7]. 3. ETIOPATOGENIA DE LA FORMACIÓN DE LOS CÁLCULOS RENALES Para la formación de un cálculo se necesita la sucesión de una serie de etapas que finalizarán en la formación y crecimiento de este [8]: 1. Sobresaturación de la orina 2. Germinación cristalina 3. Aumento de tamaño de las partículas formadas (ya sea por el crecimiento de los cristales o por la agregación de éstos entre sí). 4. Retención de una o varias de las partículas formadas en un túbulo renal, en la pared de una papila o en las vías urinarias. Se trata de la nucleación propiamente de dicho cálculo. A partir del núcleo así formado, el cálculo crece por cristalización local o por aumento de tamaño de los cristales formados por encima del grado de sobresaturación urinaria. La saturación urinaria puede elevarse hasta permitir la formación espontánea de cristales y finalmente cálculos por algunos de los siguientes mecanismos [8-10]: • Aumento de la concentración urinaria de los componentes del cristal (calcio, oxalato, fosfato, ácido úrico o cistina) o disminución de la diuresis; • Modificación del pH urinario. Un pH urinario bajo favorece la formación de cálculos de ácido úrico pues su pK en orina es 5,5. Sin embargo, un pH alcalino favorece la génesis de los de fosfato cálcico. • Disminución o modificación en los inhibidores urinarios de la cristalización o agregación cristalina. 230 4. ETIOLOGÍA METABÓLICA DE LA UROLITIASIS Existen diferentes alteraciones metabólicas que predisponen a la formación de litiasis, como la hipercalcemia, hipercalciuria, hiperoxaluria, hiperuricosuria, hipocitraturia e hipomagnesuria [11]. En este capítulo hablaremos de la hipercalcemia e hipercalciuria, y más brevemente comentaremos algunas nociones sobre el resto. 4.1. Hipercalcemia La hipercalcemia puede provocar litiasis en un 15-20% de los pacientes; Si un paciente tiene litiasis e hipercalcemia, debemos sospechar un hiperparatiroidismo, que se confirmará con la determinación de PTH en sangre. Hasta un 70% de los pacientes con hiperparatiroidismo tienen litiasis renal recidivante, bilateral. Es más frecuente en mujeres, a partir de la 5º década de la vida. Otras causas de hipercalcemia con litiasis son la sarcoidosis y la intoxicación por vitamina D [9]. 4.2. Hipercalciuria La hipercalciuria idiopática se define por un aumento mantenido en la eliminación urinaria de calcio, en ausencia de hipercalcemia y de otras causas conocidas de hipercalciuria [12]. Es la causa más frecuente de litiasis renal tanto en la edad pediátrica como en la adulta (alrededor del 40% en series de niños y del 60% en las de adultos). La hipercalciuria idiopática es una de las anomalías metabólicas más frecuentes en el ser humano, de tal modo que se han descrito tasas de prevalencia en población sana, según los países, entre 0.6 y 12.5% [13]. Tiene una herencia autosómica dominante y algunos artículos han descrito alteraciones genéticas en las regiones cromosómicas 9q33.2-q34.2 and 1q23-q24 [14, 15]. Actualmente la fisiopatología de la hipercalciuria idiopática no se conoce adecuadamente, ni tampoco la causa final que origina la misma. Antiguamente, se reconocían tres subtipos de LITIASIS RENAL. ASPECTOS MÉDICO-METABÓLICOS hipercalciuria según el mecanismo fisiopatológico subyacente. Para ello se utilizaba el test de Pack [7, 16] que ha quedado en desuso. Actualmente, se considera que la hipercalciuria idiopática tiene un triple origen simultáneo: intestinal, renal y óseo inicialmente [17], se sospechó que la hipercalciuria idiopática era de origen renal, pero una vez que se constató que los niveles de PTH eran normales se descartó dicho origen. La hipercalciuria se ocasionaría, por tanto, por un incremento de resorción ósea y reabsorción intestinal de calcio debido a la acción del calcitriol. Una dieta rica en sal o en proteínas acrecentaría, por otra parte, la calciuria [7]. Las manifestaciones de la hipercalciuria dependen de la edad. En adultos, la presentación más habitual es como un cólico nefrítico. Puede existir microhematuria como consecuencia de la hipercalciuria. En niños, el signo inicial más frecuente es la hematuria macroscópica, o microhematuria y es más raro que presenten un cólico nefrítico. En ocasiones, puede presentarse como dolor abdominal inespecífico –no cólico–, u orinas turbias con o sin tener infección de orina [7]. El diagnóstico se realiza al comprobar una eliminación urinaria de calcio superior a 4 mg por kg de peso/día en dos muestras de orina consecutivas (válido tanto para adultos como para niños). Pueden aceptarse criterios más clásicos, es decir, más de 300 mg/día en varones y más de 250 mg/día en mujeres. También, puede admitirse el diagnóstico de hipercalciuria con una muestra positiva en orina de 24 horas y un valor elevado del cociente calcio (mg)/ creatinina (mg), en una muestra de orina no recogida en ayunas, superior a 0.20 (por encima de los cuatro años) [9]. Además, como hemos indicado, es preciso haber descartado la presencia de hipercalcemia y de otras causas conocidas de hipercalciuria. 4.2.1. Hipercalciuria absortiva o intestinal • Tipo I (más severa) (15%): Este tipo es independiente de la cantidad de calcio en la dieta. Calcio y fósforo normal o bajo y PTH normal o baja en sangre. Calcio en orina aumentado, y con una dieta pobre en calcio, eliminan más de 200 mg de calcio al día. Tienen una respuesta exagerada a una sobrecarga oral de calcio [9, 18]. • Tipo II (50%): Son consecuencia de un aumento de calcio en la dieta (>1 g de calcio/día con la comida) [9, 18]. • Tipo III (5%): Pérdida renal de excesiva de fósforo, que origina hipofosfatemia e incrementa la síntesis de 1.25-hidroxicolecalciferol, aumentando la absorción de Ca en el intestino delgado. Cursa con fósforo sérico inferior a 2.5 mg/dl y calciuria mayor de 200 mg/día en dieta restringida [9, 18]. 4.2.2. Hipercalciuria de origen renal Cursa con calcio normal, fósforo sérico normal, PTH aumentada, e hipercalciuria con una dieta pobre en calcio [12]. En resumen, la hipercalciuria es una anomalía metabólica de origen genético que predispone a la formación de cálculos renales, a la aparición de infecciones urinarias y al desarrollo de osteoporosis. No obstante, existen personas que transmiten la condición a su descendencia pero que son asintomáticas, por lo que creemos que la hipercalciuria no debe ser considerada una enfermedad. Esta es la razón por la que el uso de tratamiento farmacológico debe ser seleccionado y se debe hacer énfasis en el uso de normas dietéticas protectoras. A continuación, se expondrán dos figuras con el algoritmo diagnóstico de la hipercalciuria con normo o hipercalcemia [7]. 231 GUADALUPE TABERNERO Figura 1: Algoritmo de las causas de Hipercalciuria según los niveles de calcemia. * Glucosuria, hipouricemia, hiperaminociduria, hipofosfatemia; ** Síndrome de Willliams, intoxicación por vitamina D, inmovilización, neoplasias, PTH=hormona paratiroidea, K+=potasio (Fuente [7]). Figura 2. Algoritmo de las causas de hipercalciuria con normocalcemia, niveles de potasio normales y sin datos evidentes de tubulopatía proximal compleja. * Proteinuria de bajo peso molecular, hipofosfatemia, hipouricemia (tubulopatía proximal incompleta), litiasis y/o nefrocalcinosis, Mg=magnesio, PO4=fosfato (Fuente [7]). 232 LITIASIS RENAL. ASPECTOS MÉDICO-METABÓLICOS 4.3. Hiperoxaluria Esta alteración metabólica consiste en la eliminación de más de 50 mg/día/1,73 m2 de oxalato por la orina. Puede originar litiasis cálcica por hiperoxaluria. En niños, suele utilizarse el cociente oxalato/creatinina en muestra de orina aislada [19]. Existen 3 tipos de hiperoxaluria, la última descubierta recientemente: • Hiperoxaluria primaria tipo 1: es el resultado de tres defectos genéticos bioquímicos de herencia autosómica recesiva en la síntesis endógena del oxalato. La hiperproducción de oxalato en el hígado produce una hiperoxaluria marcada y su depósito en diversos órganos del cuerpo. El tipo 1 se debe al déficit de la alanina glioxilato aminotransferasa. Dado que la sal cálcica del oxalato es muy insoluble, se caracteriza por litiasis recurrente y nefrocalcinosis desde la edad pediátrica, depósitos sistémicos de oxalato e insuficiencia renal crónica. Se identifica por un incremento en la excreción urinaria de oxalato, de ácido glioxílico y de ácido glicólico [20, 21]. El trasplante combinado de hígado y riñón que suele realizarse en la fase de enfermedad renal crónica terminal es curativo. No obstante, en algunos centros se está ensayando el trasplante hepático previo a que la enfermedad renal esté avanzada [22]. • Hiperoxaluria primaria tipo 2: esta se produce por déficit de la actividad de la enzima D-glicérico deshidrogenasa. La orina contiene cantidades elevadas de oxalato y de ácido L-glicérico. Los pacientes tienen cálculos de repetición. Es muy rara, aunque es posible la progresión a la insuficiencia renal terminal [23]. • Hiperoxaluria primaria tipo 3: esta se produce por mutaciones en el gen DHDPSL que codifica la 4-hidroxi-2-oxoglutarato aldolasa que cataliza el paso final en la ruta metabólica de la hidroxiprolina [24]. 4.4. Hiperuricosuria La uricosuria se produce cuando se eliminan más de 800 mg al día de ácido úrico en el hombre y más de 750 mg al día en la mujer [7]. Siempre que haya uricosuria, debemos tener en cuenta los niveles de ácido úrico en sangre, para determinar si existe más producción de ácido úrico, (que por lo general se acompaña de hipercalcemia), o existe una disminución de su absorción, por lo general con hipouricemia. La hiperuricosuria puede ser de origen entérico (generalmente acompañado de hiperuricemia), por ingesta excesiva de purinas, o bien hiperuricosuria de origen endógeno, en patologías como síndromes mieloproliferativos, psoriasis o tras la administración de quimioterapia de los tumores malignos. Se relaciona con el desarrollo de gota y cursa con hiperuricemia [25]. Se denomina litiasis renal úrica a los cálculos formados por ácido úrico o sus sales, entre los que predomina el urato sódico. Un 25% de los pacientes con gota tendrán litiasis, en especial si se tratan con uricosúricos. Los cálculos de ácido úrico son típicamente redondos y lisos y tienen más probabilidades de eliminarse de forma espontánea que los cálculos de oxalato cálcico. El principal factor para desarrollar una litiasis de ácido úrico será una orina persistentemente ácida (pH< 5) y diuresis escasa [7, 9, 26]. 4.5. Hipocitraturia Se define como la eliminación de citratos inferior a 300 mg/ día. Es habitual en mujeres con litiasis oxalocálcica idiopática. Suele suceder en la acidosis tubular renal y la enfermedad renal crónica. También si ha existido tratamiento con acetazolamida, depleción de potasio, inanición o malabsorción intestinal. En ocasiones está presente en los pacientes con fibrosis quística [9]. 4.6. Hipomagnesuria Se considera hipomagnesuria si la eliminación de magnesio es inferior a 50 mg al día, con dieta libre y sin diarrea. Podría ser de origen dietético. Es una causa rara de litiasis cálcica [27]. Existen otras litiasis de origen metabólico, como pueden ser las tubulopatías (ver capítulo de nefropatías tubulares): la cistinuria, y acidosis tubular renal [28]. La cistinuria se produce si se excreta por orina más de 150-200 mg al día de cistina. Es de origen autosómico recesivo, y se produce por un defecto de absorción intestinal de 4 aminoácidos. 233 GUADALUPE TABERNERO (Cistina, ornitina, arginina y lisina). La cistina no es soluble en el pH habitual de la orina por lo que precipita formando cálculos de baja densidad radiológica. El diagnóstico es fundamentalmente clínico, ya que tiene carácter familiar, inicio precoz y aparición típica de cristales hexagonales en el sedimento urinario, sobre todo en la primera orina de la mañana, que es por lo general, ácida [28]. La acidosis tubular renal se tratará en el capítulo de nefropatías tubulares, y simplemente nombrar la xantinuria y la 2,8 dihidroxiadeninuria, como causa rara de enfermedad litiásica [28]. Existen otras litiasis que no son de origen metabólico, como las de causa infecciosa, originadas por infecciones urinarias (más en concreto por bacterias ureolíticas), fundamentalmente Proteus, y otras bacterias como Ureaplasma Urealyticum, o algunas cepas de Serratia o Klebsiella, que hidrolizan la urea con liberación de amoniaco y de dióxido de carbono, por lo que aumenta el pH de la orina y se favorece la cristalización, generalmente mixta, de fosfato de amonio y magnesio y de fosfato de calcio. Ocupan las cavidades renales a modo de coral, por eso también se denominan litiasis coraliformes [9]. Se han descrito también litiasis, mucho menos frecuentes, por medicamentos como sulfamidas, aciclovir, triamtereno, tetraciclinas, ceftriaxona y topiramato y por sustancias orgánicas (colesterol, bario y sulfato de calcio-yeso) [9]. 5. ESTUDIO DE LOS PACIENTES CON LITIASIS Como ya se mencionó antes, el diagnostico de los pacientes con litiasis es fundamentalmente clínico, y generalmente se completa con pruebas de imagen. La litiasis puede manifestarse de diversas formas. El síntoma principal es el cólico nefrítico, pero puede ser asintomática, y/o ser un hallazgo casual en una radiografía de abdomen o una ecografía que se realiza por otro motivo [29]. 5.1. Clínica Una litiasis puede ser la causa de una hematuria, sin ningún síntoma más, aun cuando la hematuria pueda preceder al cólico nefrítico (al 234 desprenderse el cálculo), siempre teniendo en cuenta que una hematuria puede tener un origen tumoral o infeccioso que habrá que descartar [30]. En ocasiones, y como ya se dijo en la introducción, puede manifestarse como un dolor abdominal vago, difuso, que se irradia a los flancos y a la zona genital. Puede acompañarse de síndrome miccional (tenesmo, polaquiuria, urgencia miccional, escozor miccional al terminar). Puede cursar como un cólico nefrítico, que acaba con la expulsión de la «arenilla». El dolor en esta situación es muy intenso, paroxístico, brusco. En ocasiones puede que haya habido factores desencadenantes previos, como un largo paseo, ingesta masiva de alimentos o de alcohol. En este caso, el enfermo referirá un dolor muy agudo, acompañado en la mayoría de los casos, de cortejo vegetativo asociado (náuseas, vómitos, diaforesis intensa) acompañado habitualmente de palidez y angustia. Tiene una duración variable de entre 20 y 60 minutos, pudiéndose repetir a lo largo de los días, y suele terminar con la expulsión de la arenilla, que proporciona gran alivio al paciente. La puñopercusión renal en los flancos puede ser positiva, uni o bilateralmente [2, 10]. Puede acompañarse de fiebre, complicando la situación clínica, ya que puede ser el inicio de una situación séptica, o provocar una insuficiencia renal aguda obstructiva (por obstrucción de la vía urinaria) con o sin oligoanuria, con hidronefrosis si es mantenida en el tiempo [9, 31]. 5.2. Diagnóstico Una vez realizada (como a todo enfermo al que nos enfrentemos) la anamnesis, sin olvidar preguntar por los hábitos dietéticos, los antecedentes familiares, el lugar habitual de residencia –por la influencia del clima en esta patología– y la exploración física, las pruebas de imagen recomendadas para el diagnóstico son las siguientes [32]: • Análisis de sangre • Análisis de orina • Radiografía simple de abdomen • Ecografía renal • Urografía intravenosa • Tomografía axial computarizada (TAC). LITIASIS RENAL. ASPECTOS MÉDICO-METABÓLICOS Análisis de sangre Se realiza para ver si existe leucocitosis, deterioro de función renal, y si existe alguna otra alteración bioquímica. Es conveniente pedir pruebas de coagulación por si el enfermo precisase algún procedimiento invasivo ya sea diagnostico o terapéutico [10]. Análisis de orina Orina recién emitida: Se identificará el pH urinario, la microhematuria, la cristaluria, la Calcio Magnesio Ácido úrico Oxalato Citrato Cistina Adultos 2,4 ± 0,8 mg/kg/día > 50 mg/día 620 ± 75 mg/día < 44mg/día > 300 mg/día < 200 mg/día leucocitaria, y si hay o no bacterias. Se puede encontrar un sedimento urinario normal, si no hay obstrucción por el cálculo, o si la obstrucción no es importante. El encontrar cristales aislados no es diagnóstico de litiasis, ni de cólico nefrítico. Posteriormente, se debería solicitar orina de 24 horas. En la práctica clínica suelen determinarse calcio, ácido úrico, oxalato, cistina, citrato y magnesio (Tabla 1) [7, 9]. Niños 2,38 ± 0,7 mg/kg/día 2,10 ± 1,1 mg/kg/día 520 ± 147 mg/día/1,73 m2 36,9 ± 13,7 mg/día/1,73 m2 < 8 mg/kg/día Tabla 1. Valores de referencia de la eliminación urinaria en orina de 24 horas de las principales anomalías metabólicas causantes de cálculos (Fuente [7]). Radiografía simple de abdomen La radiografía de abdomen debe ser la primera prueba diagnóstica que solicitar cuando nuestra sospecha clínica nos hace sospechar que el paciente tiene un cálculo. Si no se ve porque el cálculo es pequeño o radiotransparente, solicitaríamos el resto de las pruebas previamente mencionadas [10, 33]. La radiografía de abdomen debe realizarse desde las últimas costillas hasta la sínfisis del pubis. Un cálculo radiopaco puede ser confundido con en la radiografía simple de abdomen, con gas, calcificaciones vasculares, flebolitos, o estructuras óseas, o no verse por características del paciente (obesidad, escoliosis) [10, 33]. En la radiografía abdominal puede observarse el cálculo, si éste es radio-opaco (compuesto fundamentalmente de calcio) pero no se verá si es radiotransparente (ácido úrico, cistina). Los cálculos ligeramente radio-opacos son habitualmente de cistina, fosfato amónico magnésico (estruvita) o ácido úrico con cantidades variables de calcio. Los cálculos mixtos, con estratos alternativos opacos y claros, sugieren una litiasis mixta úrico-cálcica. Los cálculos radiotransparentes están compuestos de ácido úrico/uratos, xantina, 2,8 dihidroxiadenina o son causados por medicamentos (indinavir, sulfamidas, glafenina, y otros). Por último, los cálculos coraliformes están formados a menudo por estruvita o cistina. La existencia de nefrocalcinosis orienta hacia una hiperoxaluria primaria, una acidosis tubular, un riñón en esponja medular (Cacchi-Ricci), un hiperparatiroidismo primario u otros estados hipercalcémicos. Es importante destacar que el diagnóstico definitivo del riñón en esponja sólo se establece con la urografía intravenosa [34]. Ecografía abdominal La ecografía abdominal es una prueba diagnóstica de gran utilidad cuando se sospecha una litiasis. Es una prueba sencilla, barata e inocua, que nos proporciona gran información, aunque depende del explorador. Es de gran ayuda en niños, que suelen tener cálculos de pequeño tamaño. Se suele observar una imagen con sombra acústica posterior, e informa sobre la repercusión renal provocada por el cálculo (hidronefrosis, abscesos, colecciones purulentas y forma y estructura del parénquima renal). La ecografía renal es 235 GUADALUPE TABERNERO más sensible (84%) que la radiografía simple de abdomen (54%) para detectar cálculos, aunque ésta es superior para el diagnóstico de los localizados a nivel ureteral. Tiene una sensibilidad del 70.2 % y una especificidad del 75.4% para el diagnóstico de hidronefrosis por lo que, según algunos autores, le confiere un valor ¨modesto¨ como prueba diagnóstica [35]. Urografía intravenosa Esta prueba es útil cuando los cálculos son pequeños, (menores de 2 mm) o radiotransparentes (ácido úrico, cistina). Confirma la litiasis sospechada por la radiografía (no diagnosticada si el cálculo es radiotransparente) y además nos permite ver, la funcionalidad renal, la morfología y la dinámica del tracto urinario superior [34]. Tomografía axial computarizada (TAC) Esta prueba nos sirve para confirmar las imágenes de litiasis y nos ayuda a realizar el diagnóstico diferencial con otras situaciones que alteran el tracto urinario superior, no litiásicas. Tiene mayor precisión que la urografía intravenosa y la ecografía [32, 36]. No hay que olvidar, que tanto la Urografía como el TAC son pruebas diagnósticas que requieren contraste (sustancia nefrotóxica), y que, en situaciones de litiasis, es posible que exista insuficiencia renal de cualquier tipo, aunque generalmente obstructiva, por lo que son pruebas que deben solicitarse con cautela, y si es necesario, evitarlas, o realizar el TAC sin contraste [32, 36]. También existen otras pruebas diagnósticas para la litiasis renal, que permiten la visión directa de la vía urinaria, como la uretrocistoscopia, ureterorrenoscopia, o cistoscopia, pero son procedimientos más invasivos. Puede usarse la uro resonancia magnética nuclear, pero las principales pruebas, son la radiografía, ecografía y TAC abdominal [32, 36]. 6. TRATAMIENTO Hay que tener presente, que cuando un enfermo padece un cólico nefrítico, debemos aliviar lo más rápido posible su clínica. El paciente referirá un dolor intenso agudo, y brusco que por lo general responde bien al tratamiento que administremos por vía parenteral [9]. 236 El tratamiento del cólico nefrítico comprende [9]: • Ingesta abundante de líquidos • Tratamiento del dolor con analgésicos potentes (pirazolonas o morfínicos), por vía parenteral. Suele combinarse con espasmolíticos. Si existe distensión abdominal o íleo, los espasmolíticos pueden estar contraindicados. • Disminución del edema local. Los antiinflamatorios no esteroideos, (diclofenaco, o ibuprofeno, vía oral) durante un periodo corto de tiempo, y siempre que no existan alteraciones de la función renal, suelen ser de elección, y muy eficaces. Si no pueden usarse los antiinflamatorios, puede tratarse con corticoides a bajas dosis (0.5-1 mg/kg de peso), vía intramuscular o intravenosa, sólo una o dos dosis. • Si el cálculo es pequeño, debe favorecerse la eliminación urinaria del mismo, con ingesta hídrica, sueroterapia, y/o diuréticos. Pueden pasar hasta 4 semanas para que se produzca la expulsión del cálculo. Por otro lado, se ha demostrado que los alfa bloqueantes facilitan la expulsión de los cálculos, siendo tamsulosina (0.4 mg) el más utilizado en la práctica diaria. • En determinadas ocasiones, es necesario realizar tratamiento intervencionista, para el tratamiento del cólico nefrítico. Por ejemplo, en las siguientes situaciones: o Cálculos de gran tamaño (> 4mm de diámetro) o Pacientes monorrenos o Hematuria o Dolor intratable o Infección urinaria o Insuficiencia renal El tratamiento en este caso se podrá realizar con nefrolitotomía percutánea, ureteroscopia o litotricia extracorpórea por ondas de choque (LEOC). El uso de una técnica u otra dependerá del tamaño (por lo general se usa la LEOC con cálculos de tamaño inferior a 2cm) y la localización del cálculo. Habitualmente la nefrolitotomía percutánea y la LEOC, suelen ser suficientes para la eliminación del cálculo, aunque si el paciente presenta anuria o insuficiencia renal, o situación de sepsis, puede llegar a ser necesaria la derivación percutánea por nefrostomía en primer lugar, antes de ninguna otra medida terapéutica [37]. LITIASIS RENAL. ASPECTOS MÉDICO-METABÓLICOS Tratamiento de las litiasis metabólicas La hipercalciuria idiopática se trata con tiazidas, ya que éstas incrementan la reabsorción tubular renal de calcio. La dosis es de 25-50 mg/ día de clortalidona o 50-100 mg/día de hidroclorotiazida. Se recomienda una ingesta de calcio normal (entre 1000-1200 mg de calcio elemental) o unas 3 raciones de lácteos al día. La causa más frecuente de su fracaso es la ingesta excesiva de sal. Pueden ocasionar otros efectos secundarios (hipopotasemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, hipercolesterolemia) y hay que recordar que las tiazidas descienden la citraturia por lo es conveniente administrarlas con citrato potásico. El tratamiento con citrato reduce la calciuria sobre todo cuando existe acidosis metabólica. Se recomienda la ingesta de frutos cítricos por su alto contenido en citratos, como los limones y los pomelos [38, 39]. La hipocitraturia se trata con citrato potásico oral 1 mEq/Kg/día. La dosis se reparte en tres tomas, dando la mayor parte por la noche al acostarse, momento del día en el que se incrementa el riesgo litógeno [40, 41]. En los casos en los que la citraturia es normal durante el día y desciende solo por la noche, puede iniciarse el tratamiento con una única dosis nocturna [7]. La hiperuricosuria se trata con alopurinol (100-300 mg/día). En la litiasis úrica con pH urinario persistentemente ácido, el tratamiento con citrato potásico es el de elección [42]. En la hiperoxaluria primaria el tratamiento es decepcionante, aunque en algunos enfermos el uso de 300-1200 mg/día de piridoxina reduce la oxaluria. Debe asociarse, además, citrato potásico y sales de magnesio. En la hiperoxaluria de origen intestinal, el tratamiento debe consistir en intentar disminuir la absorción intestinal de oxalato cálcico. Consiste en ingesta hídrica abundante, citrato potásico y carbonato o citrato cálcico (de 1 a 4 g al día), con las comidas, para que el calcio se una al oxalato en la flora intestinal [42]. En la cistinuria, el tratamiento consiste en alcalinizar la orina preferentemente con citrato o bicarbonato potásicos, y restringir la ingesta de sal [43]. Tratamiento de las litiasis infecciosas El tratamiento de las litiasis infecciosas, en la mayoría de los casos va a precisar extracción quirúrgica del cálculo, ya que éste contiene bacterias en su interior. Debe realizarse tratamiento de la infección urinaria con antibióticos tanto pre como post-intervención. Se suelen usar cefalosporinas de 1ª y 2ª generación. Es muy importante el tratamiento preventivo de la misma, así como evitar dejar restos litiásicos de estos cálculos tras el procedimiento instrumental realizado, ya que sí se dejan restos, podrían originar de nuevo un cálculo en un corto periodo de tiempo [7]. 7. PREVENCIÓN, PRONÓSTICO Y PROFILAXIS DE LA RECIDIVA La mayoría de las anomalías metabólicas causantes de cálculos tienen un origen genético, por lo que la predisposición litiásica dura toda la vida. Por tanto, debe intentarse un control dietético y reservarse el tratamiento farmacológico para los casos complicados [39]. El paciente litiásico con especial riesgo litógeno debe someterse a un estudio metabólico, y a una evaluación morfológica y funcional del tracto urinario, con el fin de aconsejar un tratamiento específico. Las medidas generales son deseables en todos los enfermos, y sobre todo en aquellos que tienen alteraciones metabólicas y/o litiasis recurrentes para indicar un tratamiento selectivo [39]. Las medidas generales están basadas en consejos dietéticos y modificación del estilo de vida, siendo las que se recomiendan a continuación [44, 45]: • Abundante ingesta de líquidos (entre 2 y 3 litros de agua al día) • Dieta no copiosa y variada • Ingesta baja de proteínas animales (<1kg por kilogramo de peso del paciente) • Dieta hiposódica (menor de 100 mEq de sodio al día) • Ingesta baja de azúcares saturados, pero con calcio (Entre 1-1.5 g de calcio al día), pero sin excesivo de consumo de éstos (lácteos) • Evitar la vida sedentaria • Regular el hábito intestinal • Prevención de las infecciones urinarias • Debe evitarse el consumo excesivo de proteínas animales y el de purinas en los enfermos con hiperuricosuria. El consumo abundante 237 GUADALUPE TABERNERO de frutas y verduras incrementa el pH urinario con lo que se reduce el riesgo de formación de cálculos de ácido úrico. • En pacientes con sondas y catéteres deben evitarse los restos litiásicos, con cambios periódicos y las medidas higiénicas estrictas. ANEXO ABREVIATURAS PTH: hormona paratiroidea. TAC: Tomografía axial computarizada. LEOC: litotricia extracorpórea por ondas de choque. BIBLIOGRAFÍA 1. Fwu C, E.P., Kimmel P, Kusek J, Kirkali Z, Emergency department visits, use of imaging, and drugs for urolithiasis have increased in the United States. Kidney Int, 2013. 83(3): p. 479-86. 2. J, T., Clinical practice. Acute renal colic from ureteral calculus. N Engl J Med, 2004. 50(7): p. 684-93. 3. Scales C, S.A., Hanley J, Saigal C, Urologic Diseases in America. Prevalence of kidney stones in the United States. Eur Urol 2012. 62(1): p. 160-5. 4. 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INTRODUCCIÓN Antes de discutir el envejecimiento renal conviene recordar tres principios fundamentales en Geriatría: El primero es que el envejecimiento es un proceso fisiológico, no patológico, caracterizado por una atenuación del rendimiento funcional comparado con la que tenía la misma persona a los 30 años cuya consecuencia es una lentitud, limitación y en ocasiones imposibilidad para adaptarse a situaciones anormales de restricción o sobrecarga. El segundo es que es asincrónico y heterogéneo lo que quiere decir que no todos los órganos, organelas y funciones envejecen simultáneamente. El tercero es que no hay enfermedades propias de la vejez [1]. Por ello el proceso de envejecimiento renal conlleva una serie de modificaciones anatómico-funcionales que diferencian claramente al riñón senil del riñón joven. En el presente capítulo describiremos cuales son cada una de estas modificaciones, haciendo hincapié en las consecuencias clínicas de las mismas [1]. 2. CAMBIOS GLOMERULARES Alrededor de los 35 años comienza un proceso de glomeruloesclerosis que va obliterando las unidades glomerulares de modo que el porcentaje de glomérulos comprometidos por dicho proceso llega a ser de hasta un 30 % en personas mayores de 60 años. Exámenes microangiográficos han documentado que la obliteración glomerular secundaria a la glomeroesclerosis que acompaña a la edad se observa particularmente en las nefronas yuxtamedulares, donde a diferencia de lo que sucede en las nefronas corticales, la esclerosis glomerular respeta las arteriolas dando lugar a la formación de un canal de conexión entre las arteriolas aferentes y eferentes. Dicho fenómeno se conoce con el nombre de circulación aglomerular. Otro cambio glomerular es la expansión del mesangio, que pasa de representar el 8% del volumen glomerular en los jóvenes, a cerca del 12% en las personas de 70 años [2]. Todos los cambios glomerulares edad-dependientes comentados, llevan a una reducción del flujo sanguíneo renal y de la superficie efectiva de filtración, y por ende del filtrado glomerular. Por esta razón, el filtrado glomerular pasa de aproximadamente 140 ml/min/1,73m² en la tercera década de la vida, a descender progresivamente a un ritmo de 8 ml/min por década, llegando entonces a ser de alrededor de 50 ml/ min/1,73 m² en personas de 80 años. Como la edad se acompaña de una reducción en la masa muscular (fuente de la creatina, precursora de la creatinina), la disminución del filtrado glomerular que acompaña al proceso de envejecimiento fisiológico renal la llamaremos hipofiltración del 241 CARLOS GUIDO MUSSO envejecimiento (comparada con la que la misma persona tenía a los 30 años) y que característicamente cursa sin ascenso de la creatininemia. Otro tanto ocurre con la urea sérica, la cual tampoco se eleva con la hipofiltración del envejecimiento, debido fundamentalmente a la frecuente elevada excreción urinaria de urea por parte del riñón anciano (menor reabsorción tubular de urea). Sin embargo, cabe mencionar que hay un grupo de ancianos (aproximadamente 15%) que no sufren la mencionada hipofiltración asociada al envejecimiento, fenómeno conocido como envejecimiento renal exitoso [1, 2]. En cuanto a la reserva funcional renal, definida como la capacidad de incrementar el filtrado glomerular basal en al menos un 20% en respuesta a una sobrecarga proteica, se encuentra respetada en los ancianos (lo que descarta la insuficiencia renal del riñón senescente), aunque su pico máximo de respuesta es menor que al habitualmente alcanzado por personas jóvenes como podemos ver en la Tabla 1 [2]. Tabla 1. Cambios glomerulares - Glomeruloesclerosis - Expansión mesangial - Hipofiltración del envejecimiento - Reserva renal reducida Tabla 1. Cambios glomerulares (Fuente: elaborado por Dr. D. Carlos Guido Musso Médico Especialista en Medicina Interna, Geriatría y Nefrología, Servicio de Nefrología - Unidad de Biología del Envejecimiento del Hospital Italiano de Buenos Aires. Buenos Aires C1199, Argentina) Consecuencias clínicas [1]: • Una creatinemia de 1mg/dl refleja un filtrado glomerular de 120 ml/min/1.73 m² en una persona de 20 años y de 50 ml/min/1.73 m² en una persona de 80 años. • La reducción del filtrado glomerular por envejecimiento, conjuntamente con el envejecimiento miocárdico facilita el desarrollo de edema pulmonar ante sobrecargas agudas rápidas de fluidos por vía intravenosa. • La hipofiltración senil exige que los fármacos cuya metabolización y/o eliminación sea por vía renal tengan que, obligatoriamente, ajustar sus dosis al filtrado glomerular. 242 3. CAMBIOS VASCULARES El envejecimiento de la vasculatura renal se acompaña de una serie de cambios estructurales tales como la acumulación de depósitos subendoteliales de fibras hialinas y colágenas, así como engrosamiento de la íntima de los vasos prearteriolares. En cuanto a las arteriolas aferentes muestran reduplicación del tejido elástico con engrosamiento de la íntima y atrofia de la túnica media [2]. A raíz de las características particulares del proceso de glomeruloesclerosis senil, en los glomérulos yuxtamedulares, como antes mencionáramos, se documenta la presencia de circulación aglomerular. Paralelamente a la caída del filtrado glomerular, se produce una caída del flujo plasmático renal efectivo, el cual pasa de ser de alrededor de 600 ml/min/1.73 m2 en jóvenes, a 300 ml/min/1.73 m2 en personas de 80 años. Dado que la caída del filtrado glomerular es mayor que la del flujo renal, la fracción de filtración (filtrado glomerular/flujo plasmático efectivo renal) se eleva durante el envejecimiento. Las arterias renales presentan placas de aterosclerosis que conducen a diversos grados de reducción de su luz, habiéndose documentado además una alteración del reflejo autonómico renal cuya función es la de proteger al parénquima renal de presiones arteriales sistémicas anormales tanto en situaciones de hipertensión como hipotensión arterial sistémicas (Tabla 2)[1-5]. Tabla 2. Cambios vasculares renales - Aterosclerosis renal - Hialinosis subendotelial arteriolar - Disautonomía vascular - Circulación aglomerular - Flujo plasmático renal reducido - Fracción de filtración elevada Tabla 2. Cambios vasculares renales (Fuente: elaborado por Dr. D. Carlos Guido Musso Médico Especialista en Medicina Interna, Geriatría y Nefrología, Servicio de Nefrología - Unidad de Biología del Envejecimiento del Hospital Italiano de Buenos Aires. Buenos Aires C1199, Argentina) Consecuencias clínicas [1, 4, 5]: • Nefropatía isquémica: Constituye una de las principales causas de enfermedad renal crónica en ancianos. NEFROGERIATRÍA • Enfermedad ateroembólica: Es consecuencia de la ruptura de una placa ateromatosa y su impactación en la microcirculación distal. Cuando la ateroembolia es intra-renal da lugar a un cuadro de insuficiencia renal aguda grave. • Enfermedad renovascular: La aterosclerosis de los vasos renales puede generar hipertensión secundaria, e incluso su presencia a nivel bilateral puede propiciar la aparición de fracaso renal agudo reversible tras el suministro de fármacos del tipo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. 4. LABILIDAD TUBULAR Entre los principales cambios tubulares seniles se observa su degeneración grasa, engrosamiento irregular de la membrana basal tubular, formación de divertículos en los túbulos contorneados distales, e instalación de atrofia tubular y fibrosis intersticial [2, 3, 6]. Las células tubulares del riñón anciano son frágiles y por tal motivo pueden sufrir fácilmente ante una noxa, necrosis tubular aguda. Asimismo, la recuperación de dicha necrosis suele ser mucho más lenta que en las células tubulares jóvenes (Tabla 3) [2, 6, 7]. Tabla 3. Cambios túbulo-intersticiales - Divertículos tubulares - Atrofia tubular - Fibrosis intersticial - Degeneración grasa tubular - Fragilidad tubular - Hipotonicidad medular - Reabsorción de sodio reducida - Reabsorción de agua reducida - Aclaramiento de agua reducido - Secreción de potasio reducida - Reabsorción de potasio aumentada - Acidificación tubular enlentecida Tabla 3. Cambios túbulo-intersticiales (Fuente: elaborado por Dr. D. Carlos Guido Musso Médico Especialista en Medicina Interna, Geriatría y Nefrología, Servicio de Nefrología - Unidad de Biología del Envejecimiento del Hospital Italiano de Buenos Aires. Buenos Aires C1199, Argentina) Consecuencias clínicas [1, 4, 6, 7]: • Si bien no está claro que consecuencias funcionales pueden tener estos divertículos, es posible que condicionen alguna de las funciones tubulares e incluso se ha llegado a postular que los divertículos tubulares distales pudieran constituir reservorios bacterianos y por ende estar involucrados en infecciones urinarias recurrentes. • Ante una noxa renal los ancianos desarrollan fracaso renal agudo con más facilidad que los jóvenes, pudiendo demorar meses, e incluso requerir transitoriamente diálisis, antes de lograr su recuperación. 5. MANEJO DEL SODIO Y EL AGUA Debido a la hipofiltración propia del envejecimiento, la carga filtrada de sodio disminuye con la vejez, por una parte, y por la otra, un anciano al que se le suministra una sobrecarga salina requiere más tiempo para lograr su eliminación que una persona joven. Asimismo, ante una dieta en la cual el sodio es restringido a 50 mmol/día, el tiempo requerido para lograr un balance salino equilibrado es de 5 días en los jóvenes y de 9 días en el anciano. Esta diferencia en el manejo tubular del sodio entre ambos grupos etarios se debe a que la reabsorción de sodio está reducida en la rama gruesa ascendente del asa Henle en los viejos [1, 6]. Esta particularidad del asa gruesa de Henle del anciano acarrea dos consecuencias: La primera es que la cantidad de sodio que llega a los segmentos distales aumenta, lo cual explica la elevada soduria característica del anciano. La segunda es que la tonicidad del intersticio medular disminuye (hipotonicidad medular) con la consiguiente incapacidad para lograr una máxima reabsorción de agua en los túbulos colectores [1, 3, 7]. Además, se han documentado otras modificaciones que propician el incremento de la soduria en los ancianos: Por un lado, el hecho de que las concentraciones plasmáticas basales de renina y aldosterona, así como la respuesta (reabsorción de sodio) de los túbulos colectores a la aldosterona están disminuidas (resistencia a la aldosterona). 243 CARLOS GUIDO MUSSO Por otro lado, la existencia de niveles séricos y urinarios elevados de atriopeptina (hormona salurética) en este grupo etario [1, 7]. Con respecto al agua corporal total, disminuye lentamente con la edad, de modo que llega a significar en los ancianos tan sólo un 54% del peso corporal, probablemente porque la proporción de tejido graso aumenta en este grupo. Esta reducción del agua corporal es a expensas predominantemente del espacio intracelular, siendo el volumen acuoso mayor en hombres que en mujeres independientemente de la edad [1, 3]. Consecuencias clínicas [1, 4, 7]: • Un anciano sometido a una dieta hiposódica, ante situaciones que propicien el balance negativo de sodio, es muy susceptible de desarrollar complicaciones tales como hipovolemia, hiponatremia con liquido extracelular bajo y/o insuficiencia renal aguda pre-renal. • La excreción fraccional de sodio, utilizada como índice urinario orientador en el diagnóstico diferencial del tipo de fracaso renal agudo, debe ser interpretado con precaución ya que difícilmente un anciano cursando una insuficiencia renal aguda prerrenal logre una excreción fraccional de sodio (EFNa) ≤ 0.5%. A esta insuficiencia renal aguda que por sus índices urinarios parece parenquimatosa (EFNa ≥ 1%) pero que en realidad por su fisiopatología y resolución por medio de rehidratación es de tipo pre-renal, es muy frecuente en los ancianos, denominándosela síndrome intermedio. 6. MANEJO DEL POTASIO El contenido corporal de potasio es menor en los ancianos respecto de los jóvenes. Este fenómeno se explicaría por de la sarcopenia senil (85% del potasio está en los músculos) y por la menor ingesta de alimentos ricos en potasio (frutas y verduras) que se observa en este grupo etario. Por otra parte, la excreción renal de este catión es significativamente más baja en los ancianos que en los jóvenes debido a reducción de la secreción tubular distal (resistencia a la aldosterona) en los viejos. Otro mecanismo explicativo, 244 documentado en modelos animales, podría ser la presencia de una reabsorción aumentada de potasio por parte de la H+K+ATPasa de las células intercalares del túbulo colector papilar [1, 3]. Consecuencias clínicas [1]: • Las personas ancianas bajo tratamiento con fármacos tales como antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima convertidora, antagonistas de los receptores de angiotensina II, betabloqueantes y/o ahorradores de potasio, son propensas a desarrollar hiperkalemia. 7. ACIDIFICACIÓN URINARIA No se han hallado diferencias en la capacidad de acidificación tubular renal (pH, acidez titulable y amonio urinarios) en respuesta a una sobrecarga ácida en las personas ancianas respecto de las jóvenes. Sin embargo, la respuesta de máxima acidificación se alcanza más tardíamente por los ancianos: a las 4 horas de la sobrecarga ácida en jóvenes y a las 6-8 horas en ancianos [1]. Consecuencias clínicas [1]: • El hallazgo de una acidosis tubular renal (acidosis tubular hiperclorémica) en un anciano no puede atribuirse meramente a los cambios fisiológicos propios de la vejez, sino considerarse un trastorno que necesita evaluación diagnóstica. 8. MANEJO DE LA UREA Y DEL ÁCIDO ÚRICO En ancianos sanos, la excreción fraccional de urea (EFU) basal está incrementada (EFU: 65%) en los viejos en comparación con su valor en la población joven (EFU: 50%), esto ha sido atribuido a una disminución en la reabsorción distal de urea en las personas ancianas por posible reducción en el número de canales de urea (UT2) de los túbulos colectores. Se considera que este aumento en la excreción urinaria de urea explicaría la existencia en los mayores de una uremia NEFROGERIATRÍA normal a pesar de la hipofiltración asociada a la vejez, así como sería otra de las causas generadoras de la hipotonicidad medular renal del anciano. Por el contrario, el manejo tubular del ácido úrico no difiere entre los distintos grupos etarios, siendo la excreción fraccional de ácido úrico en ancianos: 8±5%, y en jóvenes: 8±4 %, p = NS [1, 3]. posee valores séricos similares en ancianos (13 ± 5 mU/mL) y en jóvenes (14 ± 3 mU/mL) [1, 10, 11]. Consecuencias clínicas [1]: • El diagnóstico de anemia en un anciano no puede atribuirse a la vejez y su causa debe ser estudiada y tratada. Consecuencias clínicas [1]: • La nicturia y la disminución en la capacidad para la reabsorción tubular distal de agua observadas frecuentemente en los ancianos han sido atribuidas a la excesiva excreción urinaria de urea. • La EFU como índice urinario empleado para realizar el diagnóstico diferencial del tipo de insuficiencia renal aguda, debe utilizarse con precaución ya que difícilmente un anciano con una insuficiencia renal prerrenal logre una EFU ≤ 30%. 9. MANEJO DE ANIONES DIVALENTES: CALCIO, FÓSFORO Y MAGNESIO En ancianos bien nutridos y con adecuada exposición solar, no se han hallado diferencias en el manejo tubular ni del calcio, ni del fósforo, con respecto a los jóvenes en igual situación, no observándose diferencias significativas entre la excreción fraccional de calcio y de fósforo entre ancianos, y jóvenes. Tampoco se ha documentado diferencia significativa en el manejo tubular del magnesio [1, 3, 8, 9]. Consecuencias clínicas [1, 8]: • El diagnóstico de un disturbio del metabolismo del calcio, fósforo y/o magnesio en un anciano no puede atribuirse al mero envejecimiento renal y su causa requiere ser evaluada y tratada. 10. ERITROPOYETINA Esta hormona, producida principalmente por las células intersticiales peritubulares proximales, 11. HIPOTONICIDAD MEDULAR La médula renal del anciano es hipotónica en comparación con aquella del riñón joven, fenómeno que obedece a una conjunción de hechos. Por un lado, el aumento del flujo medular secundario al fenómeno de la circulación aglomerular acarrearía una disminución de la tonicidad medular por lavado de esta. Además, la menor reabsorción de sodio en el segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle y la menor reabsorción de urea en los túmulos colectores, reducen la concentración de solutos del intersticio medular renal (hipotonicidad medular). Dicha hipotonicidad medular es la razón por la cual la respuesta de los túbulos colectores a la acción de la vasopresina se ve reducida y en consecuencia también lo está la habilidad para la concentración urinaria, hecho que explica además por qué los niveles séricos de vasopresina son mayores en los ancianos respecto a los de los jóvenes. Por otra parte, dado el papel que el segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle posee en la generación del aclaramiento de agua libre, la disfunción senil de este segmento hace que se reduzca la capacidad de dilución urinaria [1, 3, 10]. Consecuencias clínicas [1, 11]: • Ante una situación de sobrecarga hídrica el anciano es muy susceptible a desarrollar hiponatremia, y ante una situación de restricción hídrica o excesiva pérdida acuosa, es muy susceptible a sufrir deshidratación e hipernatremia (Tabla 3) [1]. Concluimos entonces que el envejecimiento renal induce una serie de cambios estructurales y funcionales renales cuyo conocimiento permite comprender el origen de las diversas alteraciones 245 CARLOS GUIDO MUSSO hidroelectrolíticas y renales frecuentes en este grupo etario, así como los fundamentos de su tratamiento. ANEXO ABREVIATURAS ATPasa: Adenosintrifosfatasa. EFNa: Excreción fraccional de sodio EFU: excreción fraccional de urea H: hidrógeno K: potasio BIBLIOGRAFÍA 1. Musso C, J.J., Macías J, Covic A, Clinical Nephrogeriatrics: An Evidence Based Guide. 1ª edición. 2019, Suiza: Springer. 2. Denic A, G.R., Rule A., Structural and Functional Changes With the Aging Kidney. Adv Chronic Kidney Dis, 2016. 23(1): p. 19-28. 3. C, M., Geriatric nephrology and the «nephrogeriatric giants». Int Urol Nephrol, 2002. 34(2): p. 255-6. 4. Lautrette A, H.A., Jaubert D, Ait Hssain A, Deteix P, Souweine B, Acute renal failure in the elderly. Nephrol Ther, 2012. 8(1): p. 57-62. 246 5. Musso C, B.W., Scibona P, Bellizzi V, Macías J, Impact of renal aging on drug therapy. Postgrad Med J, 2015. 127(6): p. 623-9. 6. Musso C, O.D., Aging and physiological changes of the kidneys including changes in glomerular filtration rate. Nephron physiology, 2011. 119(1): p. 1-5. 7. 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Doctor en Medicina por la Universidad de Salamanca. Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Coordinador de Investigación Gerencia Área Integrada Talavera de la Reina. Toledo Dr. D. Carlos Guido Musso, MD, PhD Médico Especialista en Medicina Interna, Geriatría y Nefrología Doctor en Medicina por la Universidad de Salamanca. Servicio de Nefrología - Unidad de Biología del Envejecimiento del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina Nota de los editores En este capítulo se describen los conocimientos y actitudes necesarias para el ejercicio de la Medicina del Médico de Familia en el campo de la Nefro-Urología. Como el lector comprobará los conceptos, definiciones, fisiología, clínica y otros síndromes y enfermedades tratados en distintos capítulos del libro, vuelven a discutirse. La razón para permitir esta «licencia editorial» es que, al estar el capítulo dedicado específicamente a la Medicina Familiar, nos parece que es más operativo mantener juntos todos ellos, que dispersar la atención del lector remitiéndolo a los capítulos en los que los mismos temas se tratan más extensamente y desde otro ángulo. 1. INTRODUCCIÓN Entre las características más destacables en la labor diaria del médico de familia se encuentra, no solo la detección precoz y el diagnóstico de enfermedades agudas y presumiblemente reversibles (infecciones, obstrucciones urinarias, etc.), sino también el seguimiento de la mayoría de las patologías crónicas en la población general, patologías que en su mayor parte son susceptibles de deteriorar la función renal, tales como la hipertensión (HTA), diabetes mellitus (DM), hipertrofia benigna prostática (HBP), etc. y/o comprometer en normal funcionamiento del aparato urinario/excretor. Por ello el médico de atención primaria debe estar familiarizado con las pruebas diagnósticas, su uso e interpretación, las consecuencias de su alteración y las posibles medidas a tomar, tanto en su propio ámbito como la derivación oportuna a la atención de segundo nivel en caso de ser necesaria. Haremos pues en este capítulo una revisión de las patologías más prevalentes que se pueden ver en una consulta de Atención Primaria (AP) diferenciándolas en dos grandes apartados. El primero es aquel en el que nos ocuparemos de la función renal, haremos un breve recuerdo de su fisiología y posteriormente nos ocuparemos 247 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO del diagnóstico y manejo de la insuficiencia renal aguda (IRA) y crónica (IRC), su seguimiento y derivación, así como de las consideraciones especiales de los pacientes que se encuentren en tratamiento sustitutivo renal (diálisis o trasplante). En el segundo apartado, y teniendo en cuenta su amplitud, hablaremos brevemente de la patología urológica más habitual en la consulta de medicina familiar y comunitaria, haciendo un recorrido por la patología infecciosa (infecciones de las vías urinarias, balanitis/balanopostitis, prostatitis), patología escrotal aguda, litiasis y cólicos renales, la HBP, la disfunción sexual (eréctil, Peyronie, eyaculación precoz, etc.), la incontinencia urinaria y otras, dentro de un grupo de miscelánea, tales como parafimosis y fimosis, criptorquidia y tumores más frecuentes. 2. RECORDANDO LA FISIOLOGÍA RENAL Las funciones básicas del riñón son de tres tipos [1]: 1. Excreción de productos de desecho del metabolismo. Por ejemplo, urea, creatinina, fósforo, etc. 2. Regulación del medio interno cuya estabilidad es imprescindible para la vida. Equilibrio hidroelectrolítico y acido-básico. 3. Función endocrina: Síntesis de metabolitos activos de la vitamina D, sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), síntesis de eritropoyetina, quininas y prostaglandinas. La función primaria de los riñones es lograr un equilibrio entre el agua corporal y los iones inorgánicos para mantener el equilibrio del medio interno (líquido extracelular), equilibrio que se obtiene con los procesos de filtración glomerular, secreción y reabsorción tubular mediante cambios en la orina excretada [1]. En principio, todas las sustancias ingeridas o producidas por el metabolismo son susceptibles de ser excretadas o metabolizadas, por lo tanto, si alguna de esas sustancias debe tener concentraciones estables en nuestro organismo, debe producirse un equilibrio entre lo ingerido y producido frente a lo excretado y consumido. Existen gran cantidad de sustancias inorgánicas, por no decir casi todas, cuyo equilibrio depende de nuestros riñones, es el caso del agua, sodio, 248 potasio, cloro, magnesio, fósforo e hidrógeno. Sin embargo, los riñones no son los reguladores exclusivos de todas estas sustancias inorgánicas ya que, por poner algunos ejemplos, el equilibrio de algunos oligoelementos como el zinc, el hierro o el calcio, se regulan principalmente mediante la absorción intestinal y la secreción biliar [1]. Pero los riñones, por supuesto, no sólo manejan agua y sustancias inorgánicas sino también juega un papel importante en la excreción de productos orgánicos de desecho, sustancias químicas (drogas, aditivos alimentarios, fármacos, etc.) y sus metabolitos. Además también debe haber procesos de resorción para evitar la excreción excesiva de los nutrientes orgánicos previamente filtrados tales como glucosa, aminoácidos, péptidos y proteínas, urea y otros aniones y cationes orgánicos [1]. El riñón tiene la capacidad de sintetizar diferentes sustancias con actividad hormonal tales como los eicosanoides (derivados del ácido araquidónico implicados en el control del flujo sanguíneo renal, la natriuresis, la acción de la hormona antidiurética o la secreción de renina), la eritropoyetina (EPO) actuando sobre las células precursoras de la serie roja en la médula ósea, el SRAA, fundamental para la regulación del volumen circulante y la tensión arterial, y, la transformación y activación de la Vitamina D, tan importante en el metabolismo fosfo-cálcico del organismo [1]. 3. INSUFICIENCIA RENAL EN LA CONSULTA DE AP 3.1. Insuficiencia renal aguda La insuficiencia renal aguda (IRA) se define como una disminución abrupta en la tasa de filtración glomerular que ocurre durante un período menor o igual a 7 días, y persiste durante un período inferior a 90 días. Esta entidad está asociada con una alta morbilidad y mortalidad, y su reconocimiento temprano es crucial para lograr un tratamiento adecuado. El diagnóstico de IRA generalmente se basa en el historial médico, el examen físico, así como el análisis de orina y la evaluación de los índices urinarios [2]. NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR Clásicamente se ha clasificado a la IRA según su fisiopatología en [2]: 1. Prerrenal: hipoperfusión renal secundaria a hipovolemia real inducida por pérdida de fluidos (vómitos, diarrea y diuréticos), ingesta inadecuada de líquidos (es frecuente la disminución de la sed o hipodipsia primaria en los ancianos), pérdida de plasma (quemados), hemorragia, o a hipovolemia efectiva inducida por insuficiencia cardíaca, sepsis o cirrosis. 2. Renal: necrosis tubular aguda (NTA) inducida por un estado prerrenal persistente y/o a la acción de nefrotoxinas, daño rápidamente evolutivo secundario a colagenopatías, síndrome de Goodpasture, púrpura de Schönlein-Henoch, nefritis intersticial aguda (sustancias nefrotóxicas). 3. Postrenal (obstructiva): cálculos, coágulos, tumores, estenosis ureterales, hipertrofia prostática. Para el diagnóstico diferencial, el Médico de Atención Primaria (en adelante MAP) tiene a su alcance una serie de parámetros de fácil determinación que le pueden orientar etiológicamente (Tabla 1). PARÁMETRO PRE-RENAL RENAL (NTA) POST-RENAL (>48 hs) Densidad urinaria >1020 <1010 <1020 Osmolaridad urinaria >400 <350 Variable Na orina meq/l <20 >40 >40 EfNa % (*) <1 >2 Variable Proteinuria Variable Variable Variable Sedimento urinario Anodino Cilindros granulosos Variable Tabla 1. Parámetros orientativos de los distintos tipos de IRA.*EfNa (excreción fraccional de sodio): [(Na+ urinario x creatinina plasmática) / (Na+ plasmático x creatinina urinaria)] x 100 (Fuente: adaptado de [2]). Sin embargo, dado que el riñón envejecido tiene reducida tanto su capacidad de concentración urinaria como de reabsorción de sodio y urea, los índices urinarios deben ser interpretados con precaución en este grupo etario, ya que, durante una situación de IRA prerrenal, estos pacientes suelen mostrar valores de índices que inducen a pensar erróneamente que se trata de una IRA parenquimatosa. A este cuadro de IRA que fisiopatológicamente es prerrenal, pero que por índices urinarios simula ser parenquimatoso, y se resuelve con tratamiento para IRA prerrenal, aunque lo hace más lentamente, se le conoce como síndrome intermedio [2]. Recientemente, dado que no existe un criterio estándar para definir con precisión la hiperazoemia prerrenal o la necrosis tubular aguda en la práctica diaria, pues la definición clínica es altamente subjetiva y la histopatología renal habitualmente no se realiza, se ha establecido entonces una nueva clasificación para la IRA, que se basa en su tiempo de evolución [3]: • IRA subclínica: el diagnóstico de IRA se basa solo en el aumento de los niveles de los nuevos biomarcadores de lesión renal (NGAL, etc.) antes de cualquier manifestación clásica, tales como la elevación de la creatinina sérica y / u oliguria. • IRA: la manifestación clínica de la lesión renal de duración inferior a 7 días, y que dependiendo de su duración, puede ser «transitoria» (≤ 48 horas) o «persistente» (> 48 horas). • Enfermedad renal aguda: la manifestación clínica de la lesión renal que dura entre 7 y 90 días. • Enfermedad renal crónica: la lesión renal que dura más de 90 días a partir del evento agudo. Las causas de IRA prerrenal y post-renal son de especial importancia desde el momento que su temprana identificación y tratamiento pueden prevenir la aparición de necrosis tubular aguda. Algunas enfermedades pueden predisponer al riñón a sufrir un episodio de IRA, tales como 249 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO la insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus, mieloma múltiple, hipertrofia prostática, vasculitis, glomerulonefritis (rápidamente progresiva, mesangiocapilar, etc.), lupus eritematoso sistémico (LES). Otros agentes etiológicos frecuentes son el stress post-operatorio, shock cardiogénico, shock séptico y la polifarmacia. Esta última incluye la toma de fármacos como diuréticos, laxantes y analgésicos (fundamentalmente los AINEs) (Tabla 2) [3]. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA (IRA) IRA prerrenal Bajo gasto cardíaco Insuficiencia cardíaca, etc. IRA renal Necrosis tubular aguda * Cirugía, traumatismos, isquemia renal y tóxicos tubulares. Enfermedad tubulointersticial Hipovolemia Infecciosas, inmunológicas, fármaVómitos, diarrea, sudoración, hecos, neoplasias, etc. morragias. Alteración vascular Alteraciones de la presión arterial Trombosis, embolia, hipertensión arterial conectivopatías, vasculitis, y las resistencias vasculares etc. B-bloqueantes, IECAs, Ciclospoerina,Sd.Hepatorrenal,etc. Glomerulonefritis agudas. Necrosis cortical Aborto séptico, coagulación intravascular diseminada IRA post-renal Obstrucción de la vía urinaria Litiasis, tumores, hipertrofia prostática, neoplasias prostáticas o vesicales, traumamos, etc. Tabla 2. Causas más frecuentes de IRA *Las causas más habituales de NTA son la isquemia (IRA mantenida, lesiones vasculares, glomerulares e intersticiales) y los nefrotóxicos exógenos: metales, contrastes radiológicos, AINEs, antibióticos (5-10% aminoglucósidos, cotrimoxazol, anfotericina B, sulfamidas, etc.) y nefrotóxicos endógenos (bilirrubina, hemoglobina, mioglobina, hiperuricemia, etc.) [3](Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España) Hay que tener en cuenta que la IRA es un síndrome renal relativamente frecuente en los ancianos pues este grupo está expuesto a enfermedades sistémicas, polifarmacia, menor capacidad para metabolización de fármacos, así como a cambios estructurales y fisiológicos producto del envejecimiento [4]. A su llegada a la consulta o, en su caso, al domicilio del paciente, se debe hacer una anamnesis y exploración exhaustiva del individuo, valorar su estado general, hidratación, estado neurológico, diuresis, función respiratoria y estado hemodinámico (frecuencia cardíaca, tensión arterial, y electrocardiograma (ECG), si fuese 250 posible). En caso de no presentar gravedad (por ejemplo, los casos de deshidratación leve por diarrea, disminución en la ingesta de líquidos o retención aguda de orina) el paciente puede ser manejado ambulatoriamente mediante la reposición hídrica o el sondaje urinario; sin embargo, en el supuesto de detectar signos de gravedad tales como afectación del estado general, estupor, taquicardia, alteraciones en el EKG, anuria, alteración del equilibrio ácido base o alteraciones de la coagulación, el paciente deberá ser derivado al nivel hospitalario para valoración y tratamiento (Figura 1, Tabla 1) [4]. NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR Figura 1 (Fuente [5]). 3.2. Enfermedad renal crónica La enfermedad renal crónica (ERC) es la pérdida progresiva, permanente e irreversible de la función renal a lo largo de un tiempo variable, a veces incluso años y que puede ser asintomática hasta que el filtrado glomerular se haya reducido hasta aproximadamente un 25%. También se puede definir como la reducción lenta, progresiva e irreversible del número de nefronas funcionantes que lleva a una incapacidad renal para realizar sus funciones fisiológicas excretora, reguladora del equilibrio hidroelectrolítico, ácido básico y endocrino metabólica [6, 7] Como ya se ha tratado previamente en esta obra, la ERC es una enfermedad progresiva, con unos estadios en los que se van incrementando las manifestaciones clínicas. La progresión de la IRC sigue un patrón más o menos constante, que depende de la etiología de la enfermedad renal y del propio paciente. No obstante, esta evolución constante puede experimentar aceleraciones (nefrotoxicidad, deshidratación, etc.) o enlentecimientos (según las medidas terapéuticas implantadas). 251 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO Según los consensos de las sociedades científicas y las recomendaciones de las guías K/DOQI, existen diferentes estadios según en relación con el filtrado glomerular y el grado de albuminuria, considerándose ERC en grado 3 aquellos con FG TFG (ml/min) A1a <10 A1b 10-29 A2 30-299 menor de 60 ml/min y, enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) pacientes con filtrado glomerular (FG) menores a 30 ml/min (estadios 4 y 5). Los diferentes estadios considerados y sus posibles signos y síntomas se retratan en la Figura 1 [6, 7]. A3a A3b 300-1999 ≥ 2000 Manifestación clínica >105 (E1) Asintomático 90-104 (E2) Asintomático 60-89 (E2) Asintomático 45-59 (E3a) Poliuria, nicturia, anemia leve, hiperparatiroidismo leve. 30-44 (E3b) Poliuria, nicturia, anemia leve, hiperparatiroidismo leve. 15-29 (E4) Uremia, acidosis, osteodistrofia, anemia severa. <15 (E5) Uremia Requiere TRR Tabla 3. Criterios para estadificación y detección de enfermedad renal crónica. TFG: tasa filtración glomerular, E: estadío, A: albuminuria (mg/día), TRR: terapia de reemplazo renal (Fuente: adaptado de [6]). Etiología de la ERC Existen múltiples causas que nos pueden llevar a desarrollar una ERC. El MAP debe estar familiarizado con ellas para detectarlas de manera precoz y así intentar paliar en lo posible el desarrollo de la enfermedad [2, 4]. De manera somera, diremos que, según el género, en los varones predominan los casos derivados de glomerulonefritis y las nefropatías vasculorrenales, tales como la hipertensión arterial (HTA) y la diabetes mellitus (DM). En mujeres son más frecuentes las causadas por pielonefritis y las nefropatías por fármacos y quísticas. En cuanto a la edad, en la infancia, las causa más frecuente con diferencia es la malformación urológica, seguido de otras menos prevalentes como las hipoplasias, enfermedades vasculares, síndrome hemolítico urémico, glomerulopatías, tumor de Wilms y otras [2, 4]. En la edad adulta los factores predisponentes a desarrollar ERC se multiplican, entre ellas nos podemos encontrar la enfermedad vásculo-renal 252 (HTA), enfermedades metabólicos (preferentemente DM, aunque también otras como cistinosis o gota), glomerulonefritis, nefropatías tubulointersticiales, nefropatías por fármacos o tóxicos (AINEs, contrastes yodados, etc.), enfermedades quísticas (poliquistosis, nefronoptisis, etc.), nefropatías hereditarias (síndrome de Alport), pielonefritis, enfermedades sistémicas (LES, esclerodermia, Goodpasture, etc.), mieloma múltiple y amiloidosis, tuberculosis renal, tumores renales, traumatismos e intervenciones quirúrgicas, nefropatías asociadas a VIH y, por último, idiopáticas [2, 4]. ¿Cuándo se deben realizar pruebas de función renal? Atendiendo a las recomendaciones de las sociedades científicas, las pruebas de función renal se deben realizar a tenor de los posibles riesgos potenciales del paciente. En muchas ocasiones, el MAP descubre por una analítica de control rutinario algún indicio o cambio en ciertos NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR parámetros séricos que le puede poner sobre aviso para posteriormente ampliar el estudio [4, 5]. De manera resumida, las recomendaciones serían las siguientes [4, 5]: • En la población general sana no existe recomendación específica sobre la necesidad de cribado de enfermedad renal. • En aquellos pacientes que padezcan algún tipo de patología que potencialmente pueda desarrollar enfermedad renal, tales como los pacientes hipertensos, diabéticos o con cualquier otra enfermedad cardiovascular, se recomienda analítica de control con parámetros básicos de función renal, ionograma y proteinuria (microalbuminuria) con una periodicidad anual. • También se recomienda control más estrecho en los pacientes ancianos y/o con importante comorbilidad como pueden ser la polifarmacia (fármacos potencialmente nefrotóxicos, diuréticos, AINEs, etc.), deshidratación importante, vómitos, diarrea, hemorragias, infecciones del tracto urinario, etc. Pruebas de función renal El MAP, una vez identificado un paciente con potencial riesgo de padecer o desarrollar ERC debe, de manera periódica, solicitar al laboratorio pruebas de función renal (creatinina, urea, BUN, ionograma), hemograma (para descartar anemia), coagulación, pruebas de metabolismo óseo: calcio, fósforo, paratohormona intacta (PTH), vitamina D y hormonas tiroideas, y orina con microalbuminuria. Además, es fundamental, para monitorizar y valorar longitudinalmente la función renal, calcular el FG. El FG en el momento de nacer oscila entre 16 y 20 ml/min/1,73 m2 y alcanza su pico máximo de 120 ml/min/1,73 m2 (rango 90-120) en mujeres y 130 ml/min/1,73 m2 (rango 90- 130) en hombres alrededor de los 30 años de edad, disminuyendo aproximadamente a un ritmo constante de 1 ml/min/1,73m2 en la mayoría de las personas [4, 5]. Dos características fundamentales diferencian la ultrafiltración glomerular del intercambio transcapilar en otros órganos: (a) el filtrado glomerular presenta una extraordinaria permeabilidad al agua y a los pequeños solutos; y (b) el glomérulo es casi totalmente impermeable a las proteínas del tamaño de la albúmina y mayores (de ahí la suma importancia de la medición de la microalbuminuria en paciente con ERC) [4, 5]. Existen varios métodos para la obtención del FG. Tradicionalmente se han usado aclaramiento de sustancias en orina de 24 horas (inulina, creatinina). También se puede medir el FG mediante radionúclidos (Cr51EDTA, DTPA, iothalamato), sin embargo, dado que la estimación del FG mediante técnicas de aclaramiento son caras, molestas y poco fiables (recogida de la orina por el paciente, manejo tubular de creatinina, etc.) se han desarrollado varias herramientas de cálculo para estimar el FG (eFG) basadas, la mayoría de ellas, en la creatinina sérica (Tabla 4) [4, 5]. Año 1973 1974 1976 1976 1987 1993 Autor Jellife Kampmann Rowe Cockcroft Keller Walser Fórmula de FG (ml/min/1,73 m2) FG=98-[0.8x (edad-20)/ Creat. sérica x (superf. corporal/1.73) x [0.9 si mujer] FG=Cre. orina x peso x 100 / Cre. Sérica FG=133 – 0,64 x edad FG=(140-edad)x peso (x 0,85 si mujer) / (Creat. serica x 72) FG=130 –edad (siempre que Creatinina sérica sea inferior a 1.4 mg/dL) FG=7.57 x (Cre. sérica mmol/L)-1 -0.103 x edad + 0.096 x peso -6.66 1995 Nankivell FG=6,7/Cre. sérica (mmol/L) + 0.25 x peso – 0.5 x urea -0.01 x altura2 + 35 (25 si mujer). 1997 Baracskay FG=1/2[100/Cre. sérica]+88 – edad 1999 MDRD FG=170 x [Cre. sérica]-0,999 x [8]-0,175 x [0,762 si mujer]x [1,180 afroamericano] x [9]-0,170 x [Alb]+0,318 2004 MDRD-4 FG=186.3 x [Cre. sérica]-1,154 x [8]-0,203 x [0,742 si mujer] x [1,142 si afroamericano] 253 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO 2005 2007 2009 2010 2011 2012 MDRD-IDMS FG = 175 x (creatinina/88,4)-1,154 x (edad)-0,203 x (0,742 si mujer) x (1,210 si raza negra) FG estimado = 170 x (creatinina/88,4) -0,999 x (edad) -0,176 x (urea x 2,8) -0,170 x (albúmina/10) 0,318 x (0,762 si mujer) x (1,180 si raza negra) FG = 141 × min(Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1.209 × 0.993edad × 1.018 [si mujer] CKD-EPI Donde Scr es creatinina sérica, k es 0,7 para mujeres y 0,9 para varones, α es 0,329 para mujeres y -0.411 para varones. DAF FG= 80 / Creat. Sérica (70 si mujer) Gregori-Macías FG= 480.7902/ Creat. Sérica 0.513288 x 1.008072 edad x peso 0.298963 BIS FG= 3736 X Creat. Sérica -0.87 x edad -0.95 x 0.82 (si es mujer) MDRD-6 Tabla 4. Ecuaciones para la estimación del FG. En sombreado las recomendadas por las Sociedades Científicas (Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España) Diagnóstico de ERC Los conceptos de ERC y enfermedad renal terminal no se encuentran definidos de manera universal. De hecho, el concepto de enfermedad renal terminal (ERT) en los Estados Unidos es un término administrativo que indica que un paciente se encuentra en tratamiento renal sustitutivo, ya sea en diálisis o esperando trasplante renal. En consecuencia, la expresión ERT clasifica a los pacientes de acuerdo con el tratamiento que reciben y no con su capacidad funcional renal. Así, una persona con un filtrado glomerular de menos de 15 ml/min/1,73 m2 estaría encuadrada en el estadio previo a precisar tratamiento renal sustitutivo, pero no cumpliría los requisitos estadounidenses de enfermo renal terminal. En España, los criterios de diagnósticos de ERC, independientemente de la edad, se han establecido a partir de un documento de consenso entre la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) y la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular, basados en un FGe menor de 60 ml/min/1,73 m2 mantenido durante un período no inferior a tres meses, criterio que también ha sido adoptado en Gran Bretaña, donde los médicos de atención primaria deben llevar un registro de pacientes que presenten un FGe inferior a la citada cifra de 60 ml/min/1,73 m2 [4, 5]. Las estimaciones de filtrado glomerular, en especial las obtenidas con la fórmula MDRD o CKD-EPI son, sin ninguna duda, válidas para la estadificación y el seguimiento de la progresión en pacientes ya diagnosticados de ERC. Sin 254 embargo, el uso del FGe menor de 60 ml/min para el rastreo en pacientes sin diagnóstico conocido de ERC no sólo es controvertido sino quizá desaconsejado [4, 5]. Por otra parte, establecer un diagnóstico incorrecto de ERC mediante estimaciones del FG menores de 60 ml/min obtenidas de análisis rutinarios de laboratorio podría ser considerado arbitrario e insuficiente y especialmente inadecuado en la población anciana (mayores de 70 años). Como resultado, y teniendo en cuenta las cifras de prevalencia de ERC derivadas de diagnósticos basados exclusivamente en filtrados glomerulares menores de 60 ml/min, podríamos inferir que en una población como la española de 45.000.000 de habitantes, de los cuales el 20% son mayores de 70 años (INE 2010) y cuyas cifras de prevalencia oscilan entre el 21,4% y el 33,7%, estaríamos hablando de aproximadamente entre 1,9 y 3 millones de personas con ERC erróneamente diagnosticadas [4, 5] Todo ello podría derivar en, al menos, tres efectos adversos que deben tenerse en cuenta [4, 5]: 1. El diagnóstico equivocado de ERC puede crear una lógica angustia y preocupación en el paciente. 2. La derivación innecesaria a consulta especializada de nefrología lo que, además de las molestias para el paciente, genera un mayor gasto sanitario en tiempo, personal y recursos. 3. Finalmente, y muy importante, el error diagnóstico como ERC de un paciente que no lo NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR es, podría producir, como de hecho así sucede en muchos casos, que fuese excluido de tratamientos necesarios para algunas enfermedades (p. ej., hematológica, oncológica u otras) basados en que en el prospecto del medicamento figurase «contraindicado en insuficiencia renal» o, particularmente en personas ancianas, no ser incluidos en ciertos ensayos clínicos debido a la tendencia que existe a asimilar FGe <60 ml/min con ERC, con el consiguiente perjuicio que ello supone. Para evitar en lo posible las consecuencias de este grave error diagnóstico, se ha creado una nueva fórmula de cribado de ERC poblacional derivada de los parámetros de salud (clínica, bioquímica, imagen y en algunos casos biopsia renal) y no en el valor crítico de FGe menor de 60 ml/min, basada en las cifras de hematocrito, urea sérica y corregida según género, la fórmula HUGE = 2,505458 – (0,264418 x Hematocrito) General Neurológico Cardio-respiratorio Digestivo Endocrino Osteomuscular + (0,118100 x Urea) [+ 1,383960 si es hombre], que permite diferenciar entre FGe <60 ml/min e ERC con alta sensibilidad y especificidad, especialmente en personas mayores de 70 años.9 [4, 5]. Manejo del paciente con ERC en AP Como en cualquier otro ámbito del acto médico, el MAP para un correcto diagnóstico y manejo del paciente, debe llevar a cabo una anamnesis completa donde se recojan los síntomas sugestivos de ERC, su tiempo de evolución, las posibles causas y los factores que pueden influir en su curso. Posteriormente se debe llevar a cabo una exploración completa y exhaustiva por aparatos (ver Tabla 5) y a continuación pedir las pruebas complementarias oportunas analíticas (sangre y orina), de imagen (RX, Ecografía) y biopsia, si fuese necesaria (Tabla 6) [10, 11] Coloración Hidratación Prurito, excoriaciones y lesiones de rascado, etc. Alteraciones del comportamiento, mioclonías, dispraxia. Insomnio, asterixis, somnolencia. Piernas inquietas, dolores, etc. Hiporreflexia, debilidad, parálisis Sarcopenia HTA, disnea, edema, etc. Roce pericárdico, soplos, etc. Palidez, cianosis distal, etc. Anorexia, náuseas, vómitos, etc. Fetor urémico y mal sabor de boca. Hemorragias digestivas. Ascitis Estreñimiento, diarrea. Hepatopatía, ardor, pirosis. Palidez-anemia Pliegue-deshidratación Hiperparatiroidismo, depósitos calcio, etc. Uremia, demencia de diálisis. Neuropatía periférica Neuropatía progresiva Balance nitrogenado negativo. Sobrecarga hídrica, etc. Pericarditis urémica. Arteriosclerosis acelerada. Uremia elevada. Urea-amoniaco en la saliva. Alteraciones de la coagulación. Idiopática. Mayor incidencia de hepatitis virales, diverticulitis y úlceras. Amenorrea, esterilidad, abortos precoces. Niveles bajos de estrógenos. Niveles bajos de testosterona. Impotencia Intolerancia a la glucosa, hipoglucemias en Menor metabolización renal de insulina. pacientes diabéticos. Osteodistrofia renal. Dolores óseos y fracturas patológicas. Calcificaciones anómalas oculares, subcu- Hiperparatiroidismo. táneas. Tabla 5. Exploración física del paciente con ERC (Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España) 255 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO Prueba Valor diagnóstico Anemia (habitualmente, normocítica, normocrómica). Puede ser hipocrómica y microcítica si asocia déficit de hierro. Hematología y coagulación Tiempo de protrombina alargado. Aumento de triglicéridos y LDL, disminución de HDL. Bioquimica [val. Normales] En estadios avanzados comienza a aumentar la urea sérica, creatinina y ácido Creatinina [0,5-1,2 mg/dL] úrico. Hiponatremia, hiperpotasemia, hipocalcemia resistente a PTH, hiperfosforemia e hipermagnesemia. Urea [10-40 mg/dL] Se puede producir acidosis metabólica por incapacidad de excreción renal de Acido úrico [ < 6mg/dL] hidrógeno, disminución del bicarbonato. Na+ [135-145 meq/L] K+ [3,5-5 meq/L] Ca+ [8,5-10,4 mg/dL] P+ [3-4,5 mg/dL] Mg2+ [1,5-2,2 mg/dL] PTH [10-60 pg/ml] Análisis de orina* Técnica V. normales Microalbuminuria Proteinuria (minutada o de 24 horas) Orina 24 h < 30 30-299 ≥ 300 (mg/24h) Proteinuria Orina minutada Microalbuminuria < 20 20-199 ≥ 200 (μg/min) Cociente Albumina/Creat Alb/Creat. (mg/min) < 30 30-299 ≥ 300 (mg/g) Tabla 6. Pruebas de laboratorio. * El aumento de persistente de la excreción de proteínas es orina es un indicador altamente fiable de daño renal. La microalbuminuria es un marcador muy sensible para daño renal debido a DM, HTA o enfermedad glomerular mientras que la excreción elevada de proteínas de bajo peso molecular es un indicador muy sensible para algunos tipos de enfermedad túbulo-intersticial (Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España) Para confirmar el diagnóstico de proteinuria o microalbuminuria es necesario observarlo en al menos 2 de 3 muestras recogidas en un intervalo de 3 a 6 meses, preferiblemente con la primera orina de la mañana y sin haber realizado ejercicio físico intenso en las 24 horas previas [10, 11]. Las pruebas de imagen son otras de las pruebas complementarias básicas en un paciente con enfermedad renal, de ellas, sin duda, la más útil por su inocuidad, rapidez, bajo coste, alto rendimiento y sencillez de realización (incluso en atención primaria), es la ecografía. Nos permite visualizar el tamaño, la posición y las posibles asimetrías, valorar su ecogenicidad, el estado del sistema pielocalicial y la diferenciación córticomedular. Es de primera elección ante la sospecha de enfermedad quística, litiasis y uropatía obstructiva y permite hacer seguimiento evolutivo de la enfermedad. Las indicaciones para la realización de ecografía renal desde la consulta de medicina de familia son la HTA de difícil control o con sospecha de hipertensión secundaria, cólicos nefríticos, hematuria sin signos de infección asociada, sospecha de uropatía 256 obstructiva, dolor lumbar de etiología no filiada, alteración del sedimento urinario o proteinuria persistente y deterioro de la función renal (remitir a Nefrología) [10, 11] Seguimiento en consulta de AP y criterios de derivación Como hemos dicho en un principio, el trabajo de la Medicina de Familia es amplio, fundamentalmente debería estar orientado a la promoción de la salud, la prevención primaria y, en caso de enfermar, al seguimiento crónico y la prevención secundaria de nuevos eventos o complicaciones. Es este sentido, el MAP debe primero conocer y aconsejar a sus pacientes sobre las posibles causas desencadenantes o agravantes de una insuficiencia renal. En caso de ya ser un enfermo renal, la labor fundamental será el seguimiento y control a largo plazo, en colaboración con el nefrólogo, de las patologías asociadas y/o condiciones que potencialmente faciliten la progresión de la enfermedad. En la Tabla 7 se muestran las maniobras, objetivos y posibles pautas en el seguimiento del ERC [10, 11]. NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR CONTROL Tensión arterial Glucemias (DM) Anemia Dislipemias Obesidad/Malnutrición Complicaciones metabólicas, hidroelectrolíticas y ácido-base. Balance hídrico Comorbilidad: Insuficiencia cardíaca. HTA mal controlada. Arritmias cardiacas. Cardiopatía isquémica. Pericarditis urémica. Prurito. Anemia. Alteraciones coagulación (trombopenia urémica) Síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento ). Síntomas neuromusculares (calambres, piernas inquitas, parestesias ) OBJETIVOS MEDIDAS TAS < 130 Dieta baja en sodio. TAD >80 (75 si microalbuminuria). Pérdida de peso y ejercicio. Antihipertensivos (IECA, ARAII) Control de Glucemias Pérdida de peso, evitar sedentarismo. HbA1c < 7 Terapia antidiabética (preferiblemente insulinización) PRECAUCIÓN METFORMINA Habitualmente normocítica Suplementos hierro. normocrómica (ocasionalmente EPO (valorar necesidad) pueden asociar déficit de Fe2++) Evitar niveles elevados de LDL Dieta adecuada, ejercicio. Evitar niveles bajos de HDL. Hipolipemiantes (estatinas, fibratos, Evitar hipertrigliceridemia. omega 3)* Dieta de restricción proteica, baja Evitar obesidad y malnutrición o en grasas y pobre en sal * déficit vitamínicos. Restricción ácido úrico. Evitar hiperlipemia e hipertrigliceridemia Evitar hiperuricemia. Dieta y control glucémicos. Evitar descompensaciones Restricción ingesta de fósforo y diabéticas (hiper-hipoglucemias) potasio. Cetoacidosis. Suplementos de calcio. Síndrome hiperosmolar. Vitamina D. Acidosis metabólicas. Resinas intercambio iónico. Hiponatremias. Hiperpotasemias. EVITAR HIDROXIDO Hipocalcemias. DE ALUMINIO. Hiperfosfosfatemias. Edema, poliuria, oliguria o anuria. Control de ingesta y eliminación de líquidos. Diuréticos (ionogramas control) Frenar la progresión de ERC Diuréticos, IECA-ARAII. Antiarritmicos (digoxina, calcioantagonistas). Valorar anticoagulación oral. Betabloqueantes* Hidratantes, antihistamínicos. Eritropoyetina Laxantes, antieméticos. Correcta hidratación. VALORAR TRATAMIENTO SUSTITUTIVO Tabla 7. Controles y pautas en el enfermo renal crónico a llevar a cabo por el MAP.* La restricción salina es la norma general, pero habrá que valorar individualmente cada paciente. Debemos recordar la tendencia a la hiponatremia en ancianos, facilitada por una conjunción de su menor habilidad para la reabsorción de sodio en el asa de Henle y el habitual tratamiento depletivo diurético.* Manejar B-bloqueantes con precaución, mejor evitar salvo condiciones de insuficiencia cardíaca o cardiopatía isquémica que así lo requieran.* Estatina y fibratos son fármacos potencialmente nefrotóxicos. Los pacientes han de ser vigilados estrechamente (Fuente: adaptada de [10]). 257 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO El paciente visto en AP debe ser derivado a consulta de Nefrología siempre en el caso de haber detectado un posible caso de enfermedad renal, correctamente documentado en un informe clínico donde se reflejen los datos de la anamnesis, signos y síntomas sugerentes y pruebas complementarias (de función renal, analíticas, pruebas de imagen, etc.). En el caso de ser un paciente ya conocido y diagnosticado de ERC, el MAP será el principal responsable de su seguimiento y control (ver sección), con revisiones periódicas en Nefrología y los controles conjuntos oportunos AP -Especialidades de área (endocrinología, cardiología, etc.) [10, 11]. Pacientes en diálisis y trasplantados La diálisis es un tratamiento sustitutivo renal que cumple con las labores depurativas del riñón sin alcanzar las funciones metabólico-endocrinas, corregidas por otros medios. Los enfermos de diálisis están muy vinculados con la Unidad de Diálisis, donde el nefrólogo hace tanto la asistencia clínica general como la específica derivada de la propia técnica dialítica, uremia y patología espontánea. Por ello el papel del médico de familia consistirá en atender las complicaciones inter dialíticas e identificar situaciones que pueden ser incluso mortales si no hacemos una intervención rápida durante el tiempo de espera de la ambulancia y durante el traslado al hospital de referencia Tipos de diálisis Diálisis peritoneal: Depuración mediante la membrana peritoneal natural [2, 4] Material utilizado [2, 4]: – Catéter peritoneal de silicona, implantado a través de la pared abdominal. – Conectología con sistemas cerrados. Bolsas de soluciones dialíticas. – Cicladora (si DPA). Las complicaciones más grave que nos podemos encontrar en los pacientes en DP es la peritonitis primaria asociada a la DP. Los enfermos, normalmente asintomáticos comienzan a quejarse de molestias abdominales con estado nauseoso, característicamente sin fiebre [2, 4]. Conducta [2, 4]: – Exploración física encontrando signos de irritación peritoneal. – Tomar una muestra del líquido de diálisis que será turbio, y toma de muestra para citológico y cultivo. 258 – Derivar a Hospital de referencia. – Si hubiera necesidad de inspeccionar el catéter de DP, hacerlo en campo estéril No debemos [2, 4]: – Confundirlo con una peritonitis secundaria a otra etiología y enviarlo a cirugía de otro hospital distinto del de referencia, que incluso no puede tener servicio de nefrología, para diagnostico diferencial y tratamiento quirúrgico de abdomen agudo. Aspirar del catéter, está formalmente contraindicado. – En el caso de sangrado, si tras 15 minutos de compresión, no se cohíbe el sangrado, derivar al hospital de referencia. Hemodiálisis [2, 4]: – Acceso vascular (fístula o catéter). – Riñón artificial. – Tratamiento del agua. – Centro de diálisis. El control del paciente con tratamiento fundamentalmente se realizará desde el Servicio de Nefrología, y más concretamente la unidad de diálisis. Sin embargo, hay ciertas complicaciones, generalmente inter dialíticas que debemos diagnosticar y comenzar su tratamiento en tanto esperamos la ambulancia para traslado al hospital de referencia [2, 4]. Las complicaciones que vamos a ver con mayor frecuencia con necesidad inmediata de diagnóstico y tratamiento son la sobrecarga de volumen y la hiperpotasemia. Otras menos frecuentes son la infección y/o trombosis de la fistula arterio-venosa (AV) y la salida-arrancamiento del catéter de HD [2, 4]. En el caso de sobrecarga de volumen, los enfermos, normalmente asintomáticos comienzan generalmente al día siguiente de la HD, la mayoría de las ocasiones en fin de semana sábado o domingo, con tos no productiva, agobio respiratorio. La conducta a seguir es preguntar si habitualmente tiene diuresis y en qué cantidad [2, 4]. No debemos [2, 4]: – Administrar furosemida i.v. y esperar a ver si mejora al orinar. – Sondar a no ser que haya evidencia de una uropatía obstructiva, situación extraordinariamente infrecuente en pacientes en HD. – En caso de hiperpotasemia, debemos preguntar si ha hecho transgresión dietética de alimentos ricos en K+ como patatas fritas, frutos secos, fruta fresca. Los pacientes tienen dietas con los alimentos de los que no deben abusar. NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR – Realizar inmediatamente ECG y si aparecen signos de hiperpotasemia como T picudas, canalizar una vía, administrar 1 ampolla de gluconato cálcico i.v y continuar con una perfusión de 500 ml solución glucosada al 5% con 5 U.I. de insulina mientras se espera la llegada de la ambulancia para su derivación a Urgencias hospitalarias. No debemos [2, 4]: – Retrasar el traslado al hospital. – En el caso de trombosis de la fístula A-V, el paciente puede notar que la fistula le ha dejado de funcionar, que no oye ni siente el latido de la fístula (ausencia de frémito). Conducta [2, 4]: Exploración: En una fistula AV normo-funcionante se ausculta un soplo en locomotora y se palpa un frémito. Si no se palpa el frémito sobre la fístula ni se escucha el soplo, son signos inequívocos de trombosis de la fístula. Debemos remitir al Servicio de Nefrología de referencia sin urgencia extrema pero lo antes posible (en plazo de horas). COMPLICACIONES Cardiovasculares Diabetes Mellitus (previa o post-transplante) HTA (¾ partes de trasplantados renales). Infecciones (en relación con el tratamiento Inmunosupresor y su dosis) No debemos: Iniciar protocolos de anticoagulación ni trombólisis a no ser que haya un protocolo conjunto con el Servicio de Nefrología. Pacientes trasplantados renales El número de trasplantes renales en la mayoría de los países desarrollados en los últimos años se ha incrementado de manera progresiva. Los nuevos fármacos inmunosupresores han prolongado la supervivencia media de los injertos renales y los límites de edad se han reducido, siendo hoy en día práctica habitual la realización de trasplantes en pacientes de más de 60 años. Por todos estos hechos, la presencia de pacientes trasplantados renales con problemas médicos en Atención Primaria es cada vez más frecuente. El manejo de muchos de estos problemas no difiere de las pautas habituales en pacientes no trasplantados, pero es preciso considerar siempre el tratamiento inmunosupresor que reciben, sus efectos secundarios y las patologías específicas más frecuentes en estos enfermos [2, 4] (Tabla 8). CAUSAS MANEJO HTA Control sobre los factores de riesgo. Obesidad Medidas higiénico dietéticas Tabaquismo y tratamiento. adecuado específico Diabetes Mellitus de cada problema. Dislipemias. Fármacos (esteroides, inmunosupresores, AINEs ) Esteroides Medidas higiénico dietéticas (evitar Inmunosupresores, etc. obesidad, sedentarismo, etc.) Antidiabéticos orales Insulinoterapia Rechazo del injerto Control y seguimiento periódico. Recidiva de la enfermedad Antihipertensivos (control de función Estenosis arteria renal renal frecuente) Producción renina por riñones nativos Derivar a unidad de trasplante si Inmunosupresores sospecha de rechazo o fallo del injerto. MES 1º: Bacterias Diagnóstico clínico y tratamiento (neumonías, herida quirúrgica, catéter, (tratamiento). Antibiótico precoz. etc.) MES 2º: Virus Si datos de afectación respiratoria o (CMV, EB, etc.) neurológica severas à derivación a Infecciones urinarias frecuentes urgencias hospitalarias. Infecciones respiratorias (nocardia, pneumocystis jirovecci, aspergillus, etc.) Infecciones SNC (listeria, tuberculosis, etc.) 259 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO COMPLICACIONES Digestivas (muy frecuentes y de alta morbimortalidad) CAUSAS Hemorragia digestiva. Hepatopatías (VHC, VHB, EB, CMV, etc.) Pancreatitis. Esofagitis/estomatitis por cándida albicans. Ulcus péptico. Colitis isquémica. Diverticulitis, etc. Alteraciones de la función renal Obstrucción vía urinaria Rechazo agudo Nefrotoxicidad fármacos Oseas Osteoporosis Hipercalcemia Hiperparatiroidismo Estímulo PTH Esteroides Disminución absorción de calcio. Neoplasias Tipos más frecuentes: Carcinomas de piel y labios Linfomas No Hodgkin Sarcoma de Kaposi Carcinoma hepático. Carcinoma de periné, vulva, cérvix. MANEJO Tratamiento según etiología y sintomatología. Anamnesis y exploración. Aproximación diagnóstica. Contacto con nefrología/Unidad de trasplantes para pruebas complementarias. Paratiroidectomía si Calcemia > 12 mg/dL al primer año. Suplementos calcio oral. Evitar sedentarismo, alcohol y tabaco. Reducción esteroides Detección precoz Reducción inmunosupresión Derivación Oncología Tabla 8. Complicaciones más frecuentes del paciente trasplantado. HTA=hipertensión arterial, PTH=hormona paratiroidea, VHC=virus de hepatitis C, VHB=virus de hepatitis B, EB=Epstein Barr, CMV=citomegalovirus. (Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España) 4. PATOLOGÍA UROLÓGICA MÁS FRECUENTE EN LA CONSULTA DE AP Tal y como se mencionaba en la introducción de este capítulo nos centraremos en esta sección en dar unas breves y rápidas pinceladas de la patología urológica más frecuente que el Médico de Atención Primaria puede encontrarse en su consulta. 4.1. Infecciones urinarias en el adulto Se considera que existe infección de las vías urinarias cuando existen gérmenes patógenos en la orina. El diagnóstico se lleva a cabo, como en todo acto clínico, a través de la anamnesis y 260 exploración del paciente, tomando en cuenta los signos y síntomas, así como las pruebas complementarias (tiras de leucocitoesterasa, urocultivo, pruebas de imagen si fuesen necesarias) [12, 13]. Es un motivo de consulta frecuente que representa casi el 10% de las visitas al Médico de Familia, el segundo en frecuencia de entre todos los procesos infecciosos, más habitual en pacientes institucionalizados y en mujeres, siendo casi un 25% de ellas las que presentan ITUs recurrentes [12, 13]. Etiológicamente el 95% de las infecciones urinarias son monomicrobianas pero se sabe que en el caso de las ITUs complicadas suelen estar implicados dos o más agentes patógenos (Tabla 9) [12, 13]. NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR Bacterias: v E. coli v Proteus, Klebsiella v S. saprophyticus v Enterococcus spp v Streptococcus agalactiae v Staphylococcus aureus Hongos: Candida Virus: Adenovirus, poliomavirus, CMV 79 % 2-4 % (ancianos, litiasis, sonda) 4-5 % 2-3% (ancianos, sonda, antibióticos) 1.8 % (embarazada) 1% (más frecuente en sonda) 1% (sonda, instrumentación, diabetes mellitus, antibióticos) (SIDA, trasplantados) Tabla 9. Agentes etiológicos más frecuentes en 2019 según la Asociación Española de Urología. CMV=citomegalovirus, SIDA=síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Fuente: adaptado de [13]). Las infecciones urinarias pueden clasificarse según el lugar de la infección, cistitis (vías urinarias bajas) y pielonefritis (vías urinarias altas), según la presencia de síntomas: sintomática o asintomáticas, según el origen de la infección; comunitarias o instituciones (nosocomiales) y según su forma de presentación, complicadas o no complicadas [12, 13]. Tipo paciente Mujeres ITU sintomáticas 1 urocultivo >100 ufc/ml Hombres Sonda urinaria 1 urocultivo > 1.000 ufc/ml 1 urocultivo > 1.000 ufc/ml Según los criterios de Stamm, es suficiente para sospechar ITU y comenzar tratamiento la conjunción de sintomatología clínica sugerente sumado a la presencia de leucocituria (tira de leucocitoesterasa). Posteriormente ha de ser confirmado con urocultivo pre y post-tratamiento (Tabla 10) [13]. Bacteriurias asintomáticas 2 urocultivos consecutivos en > 24 h. > 100.000 UFC/ml (B-II) 1 urocultivo > 100.000 UFC/ml (B-III) 1 urocultivo > 100.000 UFC/ml (A-II) Tabla 10. Criterios diagnósticos de ITU por urocultivo. ITU=infección del tracto urinario, UFC=unidades formadoras de colonias (Fuente adaptado de [13]). Los síntomas que puede o suelen acompañar a la infección de orina son los clásicos del síndrome miccional: disuria, polaquiuria, tenesmo, dolor suprapúbico, etc. con o sin hematuria y/o Cistitis Vaginitis Uretritis Clínica Inicio agudo Síntomas intensos Síntomas miccionales Leucorrea Disuria externa Dispareunia Síntomas contínuos Síntomas suaves Inicio solapado Flujo vaginal o sangrado por cervicitis concomitante Antecedentes sexuales exudados; sin embargo debemos tener en cuenta que pueden estar o no presentes, total o parcialmente, y que no solo aparecen en la patología infecciosa (Tabla 11) [13]. Gérmenes E. coli. S. saprophyticus Otros Piuria Hematuria Urocultivo Sí 40% 102-105 UFC/ml Candida Trichomonas Poco frecuente Poco frecuente <102 UFC/ml Gonococo*, Chlamydia sp**, Ureaplasma sp, Herpes Sí Poco frecuente <102 UFC/ml Tabla 11. Clínica, etiopatogenia y signos diferenciales con infecciones no urinarias. UFC=unidades formadoras de colonias. *Tratamiento: Ceftriaxona 500 mg IM monododis o azitromicina 1gr v.o. monodosis. ** Tratamiento: Doxiciclina 100 mg/12 horas 7 días o azitromicina 1gr. v.o. monodosis (Fuente: adaptado de [13]). 261 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO El MAP debe estar atento ante signos de una infección de la vía urinaria que afecta a la vía urinaria superior y el parénquima renal, la pielonefritis. Ésta se caracteriza clínicamente por la aparición de la triada conformada por fiebre (escalofríos), dolor lumbar y síndrome miccional, encontrando además en las pruebas complementarias, frecuentemente, bacteriuria, piuria, leucocitosis y posible alteración de la función renal [12, 13]. La pielonefritis aguda es una infección potencialmente grave que precisa valoración hospitalaria con posible ingreso y tratamiento antibiótico intravenoso ya que se considera infección urinaria complicada per sé, salvo en el caso de tratarse de mujer joven (menor de 35 años) no embarazada, sin otros factores o comorbilidad asociada (diabética, inmunodeprimida, etc.), en los que se puede realizar tratamiento ambulatorio con valoración por el MAP en las primeras 48 horas para ver la evolución favorable [12, 13] Las pautas antibióticas varían ligeramente según se atiendan a las indicaciones de las Sociedades americana, europea o española, siendo cualquiera de ellas válida y usada normalmente. El MAP debe tener en cuenta a la hora de pautar un tratamiento empírico el estado general del paciente, la posible etiología, la edad, las posibles alergias o contraindicaciones y la naturaleza de la infección (recurrente, recidivante, complicada, etc.) para elegir el tipo y la duración del antibiótico (Tabla 12). Lógicamente, una vez recibido el informe del urocultivo y el antibiograma, el MAP ajustará o modificará la pauta antibiótica más adecuada [12, 13]. Fármaco Dosis ITU Cefuroxima-Axetilo** 500 mg/12 horas 3 días Ciprofloxacino* No recomendado Fosfomicina trometamol** Levofloxacino Nitrofurantoína Norfloxacino Ofloxacino Trimetoprima Trimetoprim-Sulfametoxazol Amoxicilina-Clavulánico 3 gr/dosis única No recomendado 100 mg/12 horas 5 días No recomendado No recomendado 200 mg/12 horas 5 días 160/800 mg/12 horas 3 días No recomendado Dosis ITU complicada/Pielonefritis que no precise ingreso. 500 mg/12 horas 10 días 500-750 mg/12 horas 7 días (la resistencia a quinolonas en su área debe ser menor del 10%) No indicado de primera elección. 750 mg/24 horas 5 días No recomendado No refiere No refiere No indicado sin asociación. 160/800 mg/12 horas 14 días No se cita. Tabla 12. Pautas antibióticas ambulatorias recomendadas según la European Association of Urology. ITU=infección del tracto urinario. * No deben usarse antibióticos a los que el paciente pudiera ser alérgico y/o que en España han mostrado gran tasa de resistencia, especialmente en pacientes ancianos o institucionalizados. Asimismo, las dosis deberán ajustarse en función de la farmacocinética propia de cada paciente. ** En embarazadas se recomiendan cefalosporinas de 1ª generación o fosfomicina trometamol por su mayor tolerancia y menor toxicidad fetal (Fuente adaptado de [12]). Debemos tener en cuenta que las bacterias aisladas pueden variar en frecuencia y patrón de resistencias. Por este motivo es conveniente estar informados y familiarizados con las tasas locales de aislamientos que proporcionan los Servicios de Microbiología y Medicina Preventiva, que se actualizan periódicamente, así como seguir las recomendaciones particulares de los Programas de 262 Optimización de Uso de Antibióticos (PROA). La implementación de estos PROA persigue tres objetivos básicos [14]: • Mejorar los resultados clínicos de los pacientes con infecciones, • Minimizar los efectos adversos asociados al uso de antibióticos (entre ellos, la aparición y diseminación de resistencias) y NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR • Garantizar el uso de tratamientos costo-eficaces. En España, la implementación de los PROA es una de las acciones que se llevan a cabo en el ámbito del Programa Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN) [15]. En resumen, conviene tener presentes unos conceptos generales básicos en cuanto a las infecciones del tracto urinario que se exponen a continuación: • Se trata de una patología de gran prevalencia. • A la hora de pautar tratamiento antibiótico empírico debe considerarse que los de menor resistencia microbiana en España son: fosfomicina, nitrofurantoína y cefuroxima axetilo. • Las ITUs en varones siempre se consideran complicadas. • Las ITUs o bacteriurias, aunque sean asintomáticas, siempre deben de tratarse en embarazadas. • Las pielonefritis agudas son infecciones graves, complicadas, que deben ser valoradas en las primeras 48 horas y derivadas obligatoriamente al nivel hospitalario (salvo el caso de mujer joven no embarazada) • Los pacientes con sonda permanente NO deben ser tratados profilácticamente ni de forma sistemática ya que al mes de sondaje el 100% presentan bacteriuria, sin embargo, no tienen síntomas. Como resumen, se ilustra a continuación un algoritmo orientativo de manejo de las infecciones urinarias en el adulto en la consulta del MAP (Figura 2). Figura 2. Algoritmo infecciones del tracto urinario. (Fuente: adaptado de SEMFYC (Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria)). 263 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO 4.2. Balanitis y balanopostitis Se define balanitis como la inflamación del glande, que, si afecta al prepucio se denomina Infecciosas Hongos (Cándida albicans) Bacterias (G. Vaginalis, Streptococo A, S. Aureus, etc.) Virus (Herpes, VPH, etc.) balanopostitis. Es una patología relativamente frecuente que representa aproximadamente el 11% de la patología genitourinaria en el varón. Su etiología se expone en la Tabla 13 [12]. Dermatológicas Liquen escleroso Balanitis de Zoon Balanitis circinada Enfermedad De Bowen Psoriasis Pénfigo Miscelánea Irritantes Escasa higiene Dermatitis contacto Traumatismos S. Stevens-Johnson Tabla 13. Etiología de las balanopostitis. VPH=virus de papiloma humano (Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España). Como es lógico, el tratamiento irá encaminada a erradicar o paliar el agente causal, teniendo en cuenta que la principal causa suele ser la escasa higiene de la zona. Para el resto de las causas usaremos, según la etiología, antifúngicos, antibióticos, hidratantes, corticoides o incluso la cirugía si fuese necesario. En caso de mala evolución o sospecha de enfermedad de transmisión sexual Prostatitis Edad frecuente Aguda 40-60 años Crónica bacteriana 50-80 años Aumento Infección recurrente tamaño (ETS) se derivará a segundo nivel para valoración por Dermatología y/o Urología [12] 4.3. Prostatitis Entendemos como prostatitis la inflamación de la próstata que, dependiendo de la clínica y los resultados de laboratorio, se pueden clasificar según se aprecia en la tabla 14 [12]. Tacto rectal Leucocitos secreción prostática Dolor Masaje prostático Calor contraindicado Crónica abacteriana 30-50 años Variable Disconfort genitourinario Con inflamación Sin inflamación Prostatodinia 30-40 años Normal Dolor Siempre Siempre Raro Raro Cultivo Negativo Respuesta antibiótico Rápida Positivo Lenta Negativo Ocasional Negativo NO Tabla 14. Clasificación y datos más significativos de las prostatitis (Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España). La etiología más común en la prostatitis aguda son los Gram negativos, especialmente la E. Coli. Su sintomatología comprende el relacionado con 264 el síndrome miccional (disuria, polaquiuria, urgencia miccional, etc.) acompañado de síntomas prostáticos específicos como pueden ser el dolor NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR perineal, peneano y rectal. En caso de asociar bacteriemia puede asociar fiebre, escalofríos y artralgias/mialgias [12]. El diagnóstico ha de llevarse a cabo a través de la historia clínica, la exploración física y las pruebas de laboratorio. El tacto rectal es una herramienta fundamental en la patología prostática, pero este ha de ser extremadamente cuidadoso ya que es muy doloroso y puede precipitar una bacteriemia. Está absolutamente contraindicado el masaje prostático [12]. El MAP debe solicitar analítica y cultivo de orina, analítica de sangre, PSA (que puede estar aumentado) y tomar muestra de hemocultivo y antibiograma [12]. Dentro del tratamiento hay que realizar hidratación y analgesia adecuada, sondaje urinario en caso de retención aguda de orina (por edema y aumento de la glándula) y tratamiento antibiótico empírico precoz, preferiblemente con quinolonas (ciprofloxacino 500 mg/12 horas 28 días, ofloxacino 200 mg/12 horas 28 días). En caso de alergia a quinolonas se puede optar por doxiciclina 100 mg/12 horas durante 10 días, azitromicina 500 mg 3 veces por semana durante 3 semanas o metronidazol 500 mg cada 8 horas durante 14 días [12, 13]. El pronóstico de las prostatitis con un manejo correcto es favorable, sin embargo, el Médico de Familia ha de seguir un estrecho control y, en caso de aparecer signos de bacteriemia o sepsis, activar la derivación hospitalaria para tratamiento intravenoso y valoración por urología [12, 13]. Síntomas obstructivos Retraso en la micción Disminución de fuerza y calibre del chorro miccional Micción intermitente Goteo postmiccional Tenesmo Retención urinaria Incontinencia por rebosamiento Síntomas irritativos Polaquiuria Nicturia Micción imperiosa Incontinencia de urgencia Dolor suprapúbico 4.4. Hiperplasia benigna de próstata (HBP) La HBP se define histológicamente, el tamaño de la glándula aumenta y en consecuencia produce una obstrucción del flujo urinario que origina la clínica miccional. Es el tumor benigno más frecuente en el varón mayor de 50 años de tal manera que se estima que tiene una prevalencia del 50% en la sexta década de la vida y del 90% en varones de más de 80 años. Los factores de riesgo más importantes son la edad y los testículos funcionantes, en relación con los niveles de testosterona, historia familiar de HBP y dietéticos [12], [13]. Se debe sospechar HBP cuando aparezca alguno de los síntomas debido a la compresión y obstrucción de la uretra prostática (Tabla 15). Tabla 15. Síntomas asociados a la HBP (Fuente: elaborado por Dr. D. Joaquín-Antonio Álvarez Gregori, Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Médico de Urgencias del Hospital Nuestra Señora del Prado. SESCAM. Toledo 45600, España) La evaluación inicial de los pacientes con sospecha de HBP debe incluir la historia clínica detallada en la que preguntaremos por los síntomas previamente relatados. Con el objetivo de unificar y estandarizar los criterios diagnósticos se han elaborado varios cuestionarios de los cuales el más usado es el IPSS (International Prostatic Symptoms Score) en el que se incluyen 7 preguntas sobre las dificultades miccionales asignando un valor a cada respuesta de 0 a 5 según la frecuencia de estas, clasificando en síntomas leves (0-7), moderados (8-19) y severos (20-35 puntos). Se añade una octava pregunta en la que el paciente evalúa subjetivamente su calidad de vida. Se debe también preguntar al paciente sobre antecedentes u otras patologías que pudieran tener relación con los síntomas (DM, ITUs, Parkinson, etc.) así como la posible ingesta de fármacos u otras sustancias [12, 13]. 265 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO La importancia del tacto rectal El médico de AP en la consulta le debe realizar un tacto rectal a todo paciente con sospecha de HBP. Es aconsejable realizarlo de manera ordenada y metodológica valorando tono del esfínter anal, paredes rectales (descartar lesiones ocupantes de espacio) y posteriormente la glándula prostática, valorando tamaño, forma, consistencia, superficie (regular/irregular) y sensibilidad. Una próstata normal debe ser de consistencia elástica, no dolorosa, de un volumen aproximado de 40 grs. (castaña), redondeada y simétrica con un surco medio y dos lóbulos laterales [12, 13]. La OMS recomienda la realización de una analítica de orina y urocultivo para descartar patología infecciosa, hematuria y proteinuria, analítica de sangre con función renal (creatinina, urea) y la determinación del PSA. El PSA (antígeno prostático específico) es el marcador tumoral más útil para el diagnóstico diferencial de la HBP y el carcinoma de próstata. Los valores normales del PSA se encuentran entre 0-4 ng/ml y sus valores pueden estar aumentados en la HBP, prostatitis, masaje prostático y carcinoma de próstata. Un valor de PSA mayor de 10 ng/ml se considera patológico y en aproximadamente un 50% de los casos se diagnostica de cáncer prostático mediante biopsia [12, 13]. Los criterios de derivación a Urología son los siguientes [12, 13] • Puntuación en IPSS severa (>20). • Tacto rectal anormal. • Retención aguda de orina (RA0) con sospecha de HBP. • Hematuria. • Insuficiencia renal. • ITUs recurrentes. • PSA >10 ng/ml o incremento anual > 0,75 ng/ml. • Mala respuesta al tratamiento. El MAP aconsejará a todos los pacientes con HBP una serie de medidas con el objetivo de disminuir la congestión pelviana (evitar sedentarismo, evitar comidas copiosas, alcohol, anticolinérgicos, etc.). En pacientes con síntomas leves, tacto rectal normal y sin complicaciones se recomienda comenzar tratamiento con fitoterapia. A los pacientes sin complicaciones, pero con síntomas moderados, la OMS recomienda Alfa 1 bloqueantes de larga duración tales como la 266 tamsulosina, doxazosina o terazosina (también son útiles los Alfa bloqueantes selectivos tales como la prazosina o alfusocina), a los que se puede añadir inhibidores 5-Alfa-reductasa como segunda línea de tratamiento. En caso de síntomas graves ya hemos dicho que el paciente debe ser derivado a Urología [11]. El MAP debe reevaluar anualmente al paciente con HBP realizando tacto rectal, analítica de sangre con PSA, análisis de orina y cuestionario IPSS. En caso de empeoramiento, variación del PSA o fracaso de las medidas terapéuticas, deberá remitir al paciente a consulta de urología para ampliar estudio [11]. 4.5. Litiasis y cólico nefrítico La litiasis renal es una enfermedad que, como su propio nombre indica, se debe a la presencia de cálculos en el aparato urinario superior. Su forma de presentación más frecuente es el cólico nefrítico. En los países desarrollados las prevalencia de la litiasis renal oscila entre el 1 y el 10% y la mayoría de ellos son de oxalato cálcico. En la mayoría de las crisis renoureterales no se identifica la causa ni enfermedad de base [11]. El cólico nefrítico debuta de manera brusca, en muchas ocasiones al amanecer, como un dolor agudo unilateral irradiado desde fosa renal a zona genital, que no mejora con el reposo, frecuentemente acompañado de cortejo vegetativo (náuseas, vómitos, palidez, sudoración) y de clínica miccional (polaquiuria, disuria y tenesmo). En centros de Atención Primaria y Puntos de Atención Continuada se debe disponer de tira reactiva de leucocitoesterasa, la presencia de hematuria junto con la clínica confirma el diagnóstico de cólico nefrítico y es suficiente para comenzar el tratamiento, éste debe centrarse en la hidratación del paciente (si es posible conseguir acceso venoso para sueroterapia), analgesia con AINEs o metamizol IM o IV y antieméticos si asocia vómitos [11]. Se recomienda derivar al hospital cuando [11]: • La analgesia con AINES no ha hecho efecto en un tiempo prudencial (4-6 horas), por riesgo de afectación de la función renal debido a la obstrucción persistente. • Náuseas y/o vómitos refractarios al tratamiento. • Fiebre, signos o síntomas de infección o anuria. • Enfermedades debilitantes. NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR • Mayores de 60 años o embarazadas. • Riñón único funcionante o trasplantados 4.6. Incontinencia urinaria en la mujer Se define como la pérdida involuntaria de orina que se puede demostrar de manera objetiva y que representa un problema social o higiénico. Precisamente esta entidad constituye uno de los grandes síndromes geriátricos, junto con el delirium, trastorno en la marcha, caídas e inmovilidad. La prevalencia de la incontinencia urinaria (IU) aumenta con la edad, situándose en aproximadamente el 30% de las mujeres mayores de 55 años, sin embargo, es un problema que generalmente, por vergüenza, no es comunicado por el paciente. Existen 4 tipos fundamentales de IU [16]: • Incontinencia de esfuerzo o stress (IUE): es el más frecuente en las mujeres, se produce por aumento de la prensa abdominal con los esfuerzos (reír, toser, estornudar, etc.) • Incontinencia de urgencia (urgencia miccional): es la forma más frecuente en personas mayores de 75 años que sucede de manera involuntaria acompañada o precedida de urgencia, debida a contracciones involuntarias del músculo detrusor. • Incontinencia mixta (de esfuerzo y urgencia). • Incontinencia por rebosamiento: por sobredistensión vesical secundaria a obstrucción o alteración neurológica. Existen varios factores que se asocian a la aparición de incontinencia urinaria en la mujer, algunos son modificables (cistocele, prolapso uterino, ITUs, estreñimiento, DM, HTA, fármacos, tabaquismo, café, té, obesidad, etc.) y otros no modificables (cirugía previa, edad, paridad, etc.) [16]. El MAP debe estar alerta y crear un vínculo de confianza que establezca una comunicación fluida y sincera con sus pacientes para facilitar así la comunicación de problemas con ciertos tintes de estigmatización social como en el caso de la IU. Deberemos realizar una anamnesis en la que preguntaremos por posibles factores predisponentes, características de la incontinencia, exploración física completa, examen ginecológico, taco rectal y maniobras de provocación. A nuestro alcance están pruebas básicas analíticas de sangre y orina para descartar patología infecciosa o tumoral y, en caso de tener la oportunidad, la ecografía de aparato urinario [11, 16]. El tratamiento debe ser integral, empezando por el apoyo psicológico y familiar, eliminando el posible estigma social. Existen medidas generales como la higiene personal correcta, el uso de absorbentes y los estrógenos vaginales en mujeres postmenopáusicas. Específicamente, en el caso de la IU de esfuerzo son de utilidad la pérdida de peso y los ejercicios de fortalecimiento del suelo pélvico (Kegel). La incontinencia de urgencia se beneficia de la re-educación de los intervalos miccionales y de los fármacos anticolinérgicos (tolterodina, oxibutinina), útiles también en la incontinencia mixta. En última instancia, en caso de ser necesaria, también debemos saber que existe la posibilidad de tratamiento quirúrgico, indicado en la IUE que no responde satisfactoriamente a las medidas citadas previamente, con el objetivo de reconstruir el ángulo uretrovesical (colposuspensión, reparación vaginal anterior, cabestrillo suburetral, etc.) [11, 16]. Debemos recordar que, a pesar de que la edad es un factor no modificable que aumenta la probabilidad de sufrir incontinencia urinaria, ésta, no debe ser considerada como normal en las mujeres ancianas y, por ello, no ser tomada en consideración ni estudiada por los profesionales de la salud, aspecto que el Médico de Familia no debe ni ejercer ni permitir [11, 16]. 4.7. Patología escrotal aguda El escroto agudo constituye una situación clínica de urgencia que se caracteriza por la aparición súbita de dolor intenso, potencialmente grave que podría significar la pérdida del testículo y/o esterilidad, y que debe ser abordado, diagnosticado y tratado con premura. En la tabla 16 repasamos rápidamente el diagnóstico diferencial y el manejo de la patología escrotal aguda más habitual en la consulta de AP [17]. 4.8. Dificultades para las relaciones sexuales: Disfunción eréctil y eyaculación precoz La disfunción eréctil (DE) en un problema de salud que consiste en la incapacidad de conseguir 267 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO y mantener una erección suficiente que permita la relación sexual satisfactoria, su prevalencia es elevada, citando los estudios cifras de entre el 44% y el 52% de los varones entre 40 y 70 años de edad, en sus distintos grados [18] Hay numerosos factores que puede influir en la aparición de la DE, aproximadamente un 20% se deben a factores psicológicos (depresión, ansiedad/stress) y el otro 80% a causas orgánicas (DM, HTA, EPOC, insuficiencia renal, hepatopatía, lesiones medulares, alteraciones hormonales, enfermedades cardiovasculares, fármacos y consumo de sustancias como marihuana, heroína, cocaína, alcohol y tabaco. También traumatismos, intervenciones quirúrgicas o del pene (enfermedad de Peyronie: fibrosis del cuerpo cavernoso del pene que puede causar deformidad, dolor y dificultad para el acto sexual) [18]. El MAP, ante la confesión del problema por parte del paciente, debe, primero tranquilizarle y, posteriormente, iniciar el estudio con una correcta anamnesis e historia clínica orientada a las características de la disfunción, para ello puede valerse de cuestionarios específicos sobre la DE como la IIEF, SHIM y EDITS. Realizará exploración física completa por aparatos (neurológica, cardiovascular, genital, etc.) y pedirá pruebas complementarias de laboratorio y de imagen para descartar causas orgánicas (previamente citadas) [11]. Una vez identificada la causa el MAP tiene un arsenal de medidas terapéuticas a su alcance para ayudar a nuestro paciente. Dentro de los tratamientos de primera línea contamos con [11, 18]. • Inhibidores de la fosfodiesterasa V (sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo), recordando siempre que están contraindicados en pacientes con cardiopatía isquémica, hipotensión, uso concomitante de nitratos y antagonistas Alfa-adrenérgicos y retinitis pigmentaria. • Agonistas dopaminérgicos (apomorfina sublingual). • Dispositivos de vacío. • Terapia psicosexual. Dentro de los tratamiento de segunda línea contamos con el alprostadilo ya sea mediante inyección intracavernosa, intrauretral o tópica y, finalmente, de tercera línea, la colocación de prótesis [11, 18]. El MAP debe valorar la derivación a nivel hospitalario en caso de sospecha de patología 268 urológica que presente duda diagnóstica, ampliación de estudio (vascular, endocrinológico, cardiovascular, etc.) o cuando falla el tratamiento de primera línea [11, 18]. La eyaculación precoz es la disfunción más frecuente en varones menores de 40 años (entre el 4 y el 39%) cuya definición más aceptada es la dificultad para ejercer un adecuado control sobre el reflejo de la eyaculación después de la penetración y antes del deseo del paciente (se toma como anormal un tiempo inferior a 90 segundos) [11, 18]. La eyaculación precoz puede ser primaria (si la ha presentado desde un principio) o secundaria (si el individuo presentaba un correcto control eyaculatorio y lo perdió posteriormente) [11], [18]. El MAP debe, tras descartar causas orgánicas (enfermedades cardiovasculares, fármacos, prostatitis, enfermedades neurodegenerativas), realizar una historia orientada a la esfera sexual, preguntando por las características, situación, frecuencia, severidad, prácticas sexuales, estado en la relación de pareja, problemas psicológicos (estrés, depresión), afectación anímica y social [11, 18]. Una vez identificado el problema podemos acudir a una amplia batería de medidas que pueden ser de utilidad, especialmente las intervenciones psicológicas en las que la colaboración de la pareja es de vital importancia. Otra de las herramientas a nuestro alcance es el tratamiento local (crema SS, lidocaína, circuncisión) y fármacos como los antidepresivos (clomipramina), inhibidores de la PDE-5 y, recientemente, un nuevo principio activo, la dapoxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS) que puede prolongar y mejorar el control de la eyaculación [11, 18]. 4.9. Miscelánea A la consulta del Médico de Familia pueden llegar paciente con muchas otras patologías de poca gravedad, pero motivo de preocupación para el individuo, algunas tales como la criptorquidia, generalmente en niños menores de 2 años, que deben ser derivados al cirujano infantil para orquidopexia. También son muy frecuente los casos de parafimosis y/o fimosis en los que NEFROUROLOGÍA EN MEDICINA FAMILIAR inicialmente se pueden utilizar medidas como la reducción manual, azúcar, hialuronidasa intralesional o, finalmente, si fuese necesario, intervención quirúrgica por Urología [11, 17]. Por último, en este gran bloque de miscelánea urológica, no debemos olvidarnos de la patología tumoral testicular. Habitualmente es insidiosa, indolora y pasa desapercibida por el paciente hasta que algún síntoma como aumento de tamaño o induración del testículo, ginecomastia, galactorrea (por impregnación estrogénica e hiperprolactinemia) o dolor le hacen acudir a su MAP [11, 17]. Los tumores testiculares pueden ser de células germinales que representan el 96% de todos ellos (seminoma 35-50%, carcinoma embrionario, teratoma, coriocarcinoma; los tumores del estroma gonadal (Leydig, Sertoli, gonadoblastoma) [11, 17]. Se debe realizar una historia clínica completa, descartar otras causas de organicidad (infecciosas, varico-hidrocele, etc.) y comenzar estudio con analítica completa de sangre y orina, marcadores séricos (alfafetoproteína), hormonas (B-HCG, estradiol, prolactina, etc.) y derivación para pruebas de imagen y biopsia, estudio de extensión y posible diseminación [11]. ANEXO ABREVIATURAS AINEs: antiinflamatorios no esteroideos AP: atención primaria AV: arterio-venosa B-HCG: gonadotropina coriónica humana beta DE: disfunción eréctil DM: diabetes mellitus DPA: diálisis peritoneal automatizada ECG: electrocardiograma EDITS: Inventario para la Satisfacción con el Tratamiento de la Disfunción Eréctil eFG: filtrado glomerular estimado EfNa: excreción fraccional de sodio EPO: eritropoyetina EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica ERC: enfermedad renal crónica ERCA: enfermedad renal crónica avanzada ERT: enfermedad renal terminal ETS: enfermedad de transmisión sexual FG: filtrado glomerular FGe: filtrado glomerular estimado HBP: hipertrofia benigna prostática HD: hemodiálisis HTA: hipertensión arterial IIEF: Índice internacional de función eréctil IPSS: Baremo Internacional de sintomatología Prostática IRA: insuficiencia renal aguda IRC: insuficiencia renal crónica ISRS: inhibidor de la recaptación de serotonina ITU: infección del tracto urinario IU: incontinencia urinaria IUE: incontinencia urinaria de esfuerzo LES: lupus eritematoso sistémico MAP: Médico de Atención Primaria NGAL: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos NTA: necrosis tubular aguda OMS: Organización Mundial de la Salud PRAN: Programa Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos PROA: Programas de Optimización de Uso de Antibióticos PTH: paratohormona/hormona paratiroidea SEN: Sociedad Española de Nefrología SHIM: Cuestionario de salud sexual para hombres SRAA: sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona TRR: terapia renal sustitutiva BIBLIOGRAFÍA 1. Arthur, C., in Tratado de fisiología médica., J.E.H. PhD, Editor. 2015, Elsevier: Mississippi. 2. Musso, C.G., et al., Acute renal failure in the elderly: particular characteristics. Int Urol Nephrol, 2006. 38(3-4): p. 787-93. 3. Beker, B.M., et al., Novel acute kidney injury biomarkers: their characteristics, utility and concerns. Int Urol Nephrol, 2018. 50(4): p. 705-713. 4. Alvarez Gregori, J.A. and J.F. Macias-Nuñez, Envejecimiento renal., in El paciente de edad avanzada con nefropatía: de la atención primaria a la nefrología., A.M.C.J.L. Górriz., Editor. 2009, Editores Dursa Med. SL.: Barcelona. 5. Olivares, J., et al., Guía clínica de la insuficiencia renal en atención primaria. Nefrología, 2001. 21: p. 14-57. 6. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis, 2002. 39(2 Suppl 1): p. S1-266. 7. Eckardt, K.U. and B.L. Kasiske, Kidney disease: improving global outcomes. Nat Rev Nephrol, 2009. 5(11): p. 650-7. 8. Nefrología, S.E.d., Informe de Diálisis y Trasplante, in XLIX Congreso de la Sociedad Española de Nefrología. 2019: A Coruña. 269 JOAQUÍN-ANTONIO ÁLVAREZ GREGORI Y CARLOS GUIDO MUSSO 9. Smith G, B.C., Dinneen M., Fournier's gangrene. Br. J. Urol, 1998. 81(3): p. 347-55. 10. Zurro, A., J. Pérez, and J. Badia, Atención primaria. Principios, organización y métodos en medicina de familia. 2019: Elsevier. 11. Gonzalez, A., Gestión de la información y el conocimiento en el punto de atención., in Guías para la Consulta de Atención Primaria., E. Serrano Peña J, Editor. 2008, Casitérides SL: A Coruña. 12. Bonkat, G., et al., EAU guidelines on urological infections. European Association of Urology, 2017: p. 22-26. 13. Medina, J., et al., in Actualización de la infección urinaria en Urología., E.C.y. Nevado, Editor. 2018, Asociación Española de Urología.: Madrid. 14. P.R.O.A. Programas de Optimización de uso de Antimicrobianos (PROA) en hospitales Españoles: 270 Documento de consenso GEIH-SEIMC, SEFH y SEMPSPH. Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 2011; Available from: https://seimc.org/documentos-cientificos/antimicrobianos-y-tratamientos-antibioticos/ programas-de-optimizacion-de-uso-de-antimicrobianos-proa). 15. López-Navas, A. Programa Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN),. 2019; Available from: http://resistenciaantibioticos.es/es. 16. Burkhard, F., et al. EAU guidelines on urinary incontinence. in EAU Annual Congress London. 2017. 17. Radmayr, C., et al. Pediatric Urology. 2020; Available from: https://uroweb.org/guideline/paediatric-urology/. 18. Salonia, A., et al. Sexual and Reproductive Health. EAU Guidelines on 2018. CAPÍTULO 18 PROTEINURIA Dra. Dª. María Pilar Fraile Gómez Médico Adjunto Especialista en Nefrología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca Profesora Asociada del Departamento de Medicina de la Universidad de Salamanca 1. DEFINICIÓN Se define la proteinuria cuando la concentración de proteínas totales urinarias es mayor de 150 mg/24h (en condiciones normales es 80 ± 24 mg /día, de las cuales aproximadamente 1015 mg corresponden a albúmina y el resto son proteínas procedentes de células tubulares y proteínas de bajo peso molecular). Sin embargo, no existe un valor discriminante universal que la defina, ya que depende del espécimen utilizado para su medida (orina de 24 horas o aleatoria), la forma de expresión de los resultados (en términos de concentración o de excreción) o de la población en la que se valora (adultos o niños) [1]. Se considera albuminuria si existe una eliminación urinaria mayor a 30 mg/24h (generalmente es de 4 a 7 mg / día en adultos jóvenes sanos y aumenta con la edad y el peso corporal). La excreción persistente de albúmina entre 30 y 300 mg / día (20 a 200 mcg / min) se denomina ESPECIMEN NORMAL Tira < 3 mg/dl Orina de 24 horas < 30 mg/día Hombres < 17 mg/g Orina aleatoria Mujeres < 25 mg/g albuminuria moderadamente aumentada (anteriormente llamada «microalbuminuria»). La excreción persistente de albúmina por encima de 300 mg / día (200 mcg / min) se considera proteinuria manifiesta o albuminuria severamente aumentada (anteriormente llamada «macroalbuminuria»). Los valores que definen albuminuria moderadamente o severamente aumentada son variables en función de la guía clínica consultada (Tabla 1). Cuando la proteinuria es mayor de 3,5 g / 24 horas o la albuminuria es mayor de 2200 mg/24h se las califica como de rango nefrótico [2]. La presencia de concentraciones elevadas de proteína o albúmina en orina, en dos o más ocasiones durante un período igual o superior a 3 meses, es un signo de lesión renal y constituye, junto con la estimación del filtrado glomerular, la base sobre la que se sustenta el diagnóstico de enfermedad renal crónica [3]. Albuminuria moderadamente aumentada > 3 mg/dl 30-300 mg/día Hombres 17-250 mg/g Mujeres 25-355 mg/g Albuminuria severamente aumentada > 30 mg/dl > 300 mg/día Hombres > 250 mg/g Mujeres > 355 mg/g Tabla 1. Valores utilizados para la definición de albuminuria (Fuente [2]). 271 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ 2. TIPOS DE PROTEINURIA Según su causa, la proteinuria se clasifica como: a) Proteinuria glomerular. Es debida a alteraciones en la barrera de filtración glomerular, bien por daño estructural o bien por alteración en las cargas eléctricas de la membrana basal del glomérulo, que conlleva una filtración anormalmente alta de proteínas plasmáticas; puede ser selectiva (compuesta por albúmina) o no selectiva (compuesta por proteínas de bajo peso molecular). La albúmina es la proteína en orina predominante en la ERC secundaria a DM, enfermedad glomerular o HTA, causas mayoritarias de ERC en el adulto [4]. La proteinuria ortostática (proteinuria persistente) [5] o transitoria, causas benignas de proteinuria (secundaria a ejercicio físico intenso [6], gestación, fiebre, convulsiones, infecciones, insuficiencia cardíaca, secundario a infusión de albúmina o al empleo de fármacos vasoactivos), entran también en esta categoría. La proteinuria ortostática afecta sobre todo a niños y adolescentes y tiende a desaparecer al llegar a la edad adulta. Se normaliza en decúbito, puede ser transitoria o persistente y no supone riesgo de progresión a insuficiencia renal. Su valor suele ser inferior a 1-2 g/m2/día y se debe a alteraciones hemodinámicas en el glomérulo renal [4]. b) Proteinuria tubular. Aparece por déficit en la reabsorción de las proteínas filtradas por el glomérulo, debido a alteraciones hereditarias o adquiridas del túbulo contorneado proximal. Sus causas más frecuentes son: intoxicaciones por metales pesados, inflamación intersticial autoinmune o alérgica, o lesión intersticial inducida por medicamentos. Está compuesta por proteínas de bajo peso molecular, generalmente inferiores a 25000 Daltons, como la proteína de unión a retinol y los polipéptidos derivados de la descomposición de la albúmina, cadenas ligeras de inmunoglobulinas y ß2-microglobulinas, que no son reabsorbidas adecuadamente a nivel tubular proximal. La proteinuria tubular a menudo no se diagnostica clínicamente, ya que la tira reactiva para proteínas no es muy sensible para la detección de proteínas distintas de la albúmina y porque la cantidad de proteínas no albúmina excretadas es relativamente baja. Su cuantía suele ser inferior a 3 g/día [4]. 272 c) Proteinuria por sobrecarga filtrada (overflow proteinuria). Consiste en la eliminación aumentada de proteínas de bajo peso molecular debido a un aumento de su síntesis. Casi siempre es debido a mieloma múltiple con aumento de la producción de cadenas ligeras, aunque también puede esta originada por aumento de la producción de lisozima (leucemias), mioglobina (rabdomiólisis) o hemoglobina (hemólisis intravascular) [4]. d) Proteinuria postrenal. Aparece en procesos inflamatorios del tracto urinario que pueden ocurrir con la infección del tracto urinario, nefrolitiasis o tumores genitourinarios, y se asocia a leucocituria. Las proteínas excretadas a menudo no contienen albúmina (a menudo IgA o IgG), y solo se excretan pequeñas cantidades (< 1 g/día) [4]. 3. DETECCIÓN Y MEDICIÓN DE LA PROTEINURIA A. Métodos semicuantitativos • Tira reactiva Detecta principalmente la albúmina, pero es relativamente insensible a las proteínas que no son albúmina. Por lo tanto, una tira reactiva positiva generalmente refleja proteinuria glomerular. Es una prueba muy específica pero no sensible a los bajos niveles de excreción de albúmina. El límite inferior de detección es una concentración de albúmina en orina de aproximadamente 10-20 mg / dL. Por lo tanto, los pacientes con albuminuria moderadamente aumentada generalmente no serán identificados por este método a menos que la orina esté altamente concentrada [7, 8]. La calificación de la varilla medidora es solo semicuantitativa y depende en gran medida de la concentración de orina. Una tira reactiva de orina 2+ o más para proteinuria fue predictiva de proteinuria significativa (relación proteína-creatinina (UPCR) en orina mayor o igual a 500 mg / g); sin embargo, una tira reactiva de orina 1+ para proteinuria sólo fue predictiva de proteinuria significativa si la densidad fue de 1.025 o menos [7]. Son falsos positivos en la tira reactiva [9, 10]: ü El uso de radiocontrastes yodados. ü Orina altamente alcalina (pH superior a 8). ü Hematuria macroscópica. PROTEINURIA ü Empleo de antisépticos específicos: clorhexidina, benzalconio. ü Utilización de determinados fármacos: ciprofloxacino, quinina y cloroquina. • Prueba de ácido sulfil salicílico (ASS) A diferencia de la tira reactiva de orina, que detecta principalmente la albúmina, la prueba del ASS detecta todas las proteínas en la orina con una sensibilidad de 5 a 10 mg / dL. Una prueba de ASS significativamente positiva junto con una tira reactiva negativa generalmente indica la presencia de proteínas que no son albúmina en la orina, con mayor frecuencia cadenas ligeras de inmunoglobulina [11]. La prueba de ASS se realiza mezclando una parte de sobrenadante de orina con tres partes de ASS al 3 por ciento y calificando la turbidez resultante, se estima la concentración de proteína aproximada [11]: o 0 = 0 mg / dL o Traza = 1 a 10 mg / dL o 1 + = 15 a 30 mg / dL o 2 + = 40 a 100 mg / dL o 3 + = 150 a 350 mg / dL o 4 + = > 500 mg / dL Similar a la tira reactiva de orina estándar, la prueba de ASS registrará resultados falsos positivos en presencia de radiocontrastes yodados, utilización de penicilinas, sulfisoxazol o con hematuria macroscópica [9, 12]. • Lisozima urinaria Tanto las pruebas de tira reactiva con ASS como las de orina pueden detectar la lisozima urinaria, cuya producción y excreción puede aumentar en pacientes con leucemia monocítica o mielocítica aguda. La excreción total de lisozima suele ser inferior a 1 g / día, pero puede superar los 4,5 g / día en algunos pacientes. Por lo tanto, la excreción de lisozima debe medirse en pacientes que tienen una tira reactiva de orina persistentemente positiva para proteinuria en ausencia de albuminuria, particularmente si no hay otros signos del síndrome nefrótico (como edema e hiperlipidemia) [13]. B. Métodos cuantitativos • Proteínas en orina de 24 horas La eliminación variable de proteínas a lo largo del día, resultado de factores como el grado de hidratación, la actividad física o la ingesta proteica, ha determinado que clásicamente se haya considerado a la orina de 24 horas como el espécimen de referencia para medir la proteinuria. Es el procedimiento estándar, pero tropieza con el problema de la recogida de orina, que no siempre se hace de forma correcta [14]. Por este motivo, se han ideado varios procedimientos para valorar adecuadamente la eliminación urinaria de proteínas. Uno de ellos es cuantificar la proteinuria (mg/dl) en orina minutada. Pero el método más aceptado es cuantificar la proteinuria en una muestra de orina recogida preferentemente a primera hora de la mañana, desechando la primera micción. En esta muestra, el cociente entre la concentración de proteínas (mg/ dl) y la concentración de creatinina (mg/dl) ofrece unos valores paralelos al cálculo de proteinuria en orina de 24 horas [15]. Aunque el cociente urinario proteínas/creatinina tiene algunas limitaciones (especialmente según la intensidad de la proteinuria, la masa muscular (se sobreestimará la proteinuria en caquécticos e infraestimará en pacientes con mucha masa muscular), la postura o el ejercicio físico previo) se ha adoptado como procedimiento útil para evaluar la intensidad y evolución de la proteinuria [16]. Cuando el cociente proteína/creatinina (Pr/Cr) se expresa en mg/mg el valor cuantitativo obtenido es aproximadamente el mismo que se obtendría para una excreción de proteína expresada en g/día; si Pr/Cr se expresa en mg/mmol, la excreción en orina de 24 horas es aproximadamente 10 veces su valor asumiendo una excreción media de creatinina de 10 mmol/día. Aunque tanto la correlación como la concordancia empeoran en caso de proteinuria en rango nefrótico (>3,5 g/1.73 m2/día) [14]. De la misma forma, los estudios han evaluado el tipo de espécimen más adecuado para la medición de albúmina en orina (primera orina de la mañana u orina aleatoria como alternativa a la orina de 24 horas), así como el modo de expresión de los resultados (concentración de albúmina en orina frente a albumina/creatinina (ACR)) [17]. La primera orina de la mañana es el espécimen más adecuado para detección y monitorización de la proteinuria y/o albuminuria debido a que es la muestra con menor variabilidad biológica, que mejor se correlaciona con la excreción de proteína y/o albúmina en orina de 24 horas y que permite excluir la presencia de proteinuria ortostática. En su defecto una 273 MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ muestra aleatoria es aceptable. En la detección y monitorización de proteinuria y/o albuminuria no es necesaria la recogida de orina de 24 horas. La concentración de proteína o albúmina en orina siempre debe ser referida a la concentración de creatinina para minimizar el efecto del grado de hidratación. Los resultados deben expresarse como ACR (mg/mmol, mg/g) frente a la medida de la concentración (mg/l). Debido a que la proporción de albúmina en orina respecto a la concentración de proteína es variable, no se recomienda el uso de factores para la conversión del cociente albúmina/ creatinina en proteína/creatinina o viceversa [14]. En la detección, clasificación en estadios y monitorización de la ERC, la presencia de proteinuria debe ser valorada [18]: a. En individuos adultos mediante la determinación del cociente albúmina/creatinina en muestra de orina. La albuminuria es un marcador más sensible que la proteinuria en el contexto de ERC debida a DM, HTA o enfermedad glomerular, todas ellas etiologías responsables de la mayoría de ERC en el adulto. Si un laboratorio decidiera utilizar como prueba cuantitativa inicial el cociente proteína/creatinina, en el caso de obtener un resultado dentro del intervalo de referencia, debería realizar, además, la medida del cociente albúmina/creatinina. b. En niños sin DM mediante el cociente proteína/creatinina en muestra de orina. c. En niños con DM de inicio pospuberal y más de 5 años de evolución mediante el cociente albúmina/creatinina en muestra de orina. En el resto de los casos se seguirá la misma recomendación que en niños sin DM [19]. Se recomienda considerar «proteinuria clínicamente significativa» [1]: a. En individuos sin DM: la excreción de proteína superior a 0.5 g/día, el cociente concentración de proteína/creatinina en muestra de orina superior a 50 mg/mmol o el cociente concentración albúmina/creatinina en muestra de orina superior a 30 mg/mmol. b. En individuos con DM: el cociente albúmina/creatinina en muestra de orina superior a 2.5 mg/mmol o 17 mg/g (hombres) y superior a 3,5 mg/mmol (mujeres). Esta recomendación se basa en los criterios establecidos por la guía NICE y que son indicación de inicio tratamiento con IECA o ARA. 4. EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON PROTEINURIA Figura 1. Evaluación del paciente con proteinuria (Fuente: adaptado de [20-22]) 274 PROTEINURIA 5. PRONÓSTICO La proteinuria intensa de rango nefrótico se asocia con malos resultados renales en pacientes con enfermedades glomerulares primarias y secundarias. Por el contrario, la proteinuria no nefrótica aislada puede tener un curso mucho más indolente, aunque una fracción de estos pacientes eventualmente desarrolla disfunción renal. En pacientes con enfermedad renal crónica, incluso la proteinuria de bajo nivel se asocia con insuficiencia renal [23]. Cantidades anormales de proteinuria, incluso albuminuria moderadamente aumentada es un factor de riesgo independiente y significativo para mortalidad por todas las causas, enfermedad cardiovascular y riesgo de enfermedad renal crónica terminal a largo plazo. Su presencia identifica a un grupo de pacientes con un riesgo superior de progresión de la enfermedad renal y con mayor morbilidad cardiovascular; además este riesgo es lineal y continuo, incluso para concentraciones dentro del intervalo de referencia [24]. ANEXO ABREVIATURAS ACR: relación albúmina-creatinina ARA II: antagonista de los receptores de angiotensina II. ASS: ácido sulfil salicílico Cr: creatinina DM: diabetes mellitus ERC: enfermedad renal crónica HTA: hipertensión arterial IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Pr: proteína UPCR: relación proteína-creatinina BIBLIOGRAFÍA 1. Montañés, R., et al., Documento de Consenso. Recomendaciones sobre la valoración de la proteinuria en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad renal crónica. Nefrología (Madrid), 2011. 31(3): p. 331-345. 2. Eknoyan, G., et al., Proteinuria and other markers of chronic kidney disease: a position statement of the national kidney foundation (NKF) and the national institute of diabetes and digestive and kidney diseases (NIDDK). Am J Kidney Dis, 2003. 42(4): p. 61722. 3. Levin, A., R. Bilous, and J. Coresh, Chapter 1: Definition and classification of CKD. Kidney Int Suppl, 2013. 3(1): p. 19-62. 4. Anaya, S., C. Vozmediano, and F. 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LA FIBROSIS, ASPECTOS COMUNES La fibrosis se puede definir cómo el final común a numerosas y diversas patologías, de forma amplia, este término se emplea para hacer referencia a la excesiva formación y acumulación de componentes de la matriz extracelular (MEC), entre ellos el colágeno, que es producida como respuesta a cualquier tipo de daño tisular grave, de manera repetida o mantenido en el tiempo. Una lesión producida de manera crónica ya sea secundaria a infecciones, enfermedades autoinmunes, traumatismos o diversas enfermedades crónicas, deriva en el desarrollo de fibrosis. La progresión de las enfermedades crónicas de diversos órganos (renales, cardiacas, hepáticas y pulmonares) deriva en fibrosis, a estas patologías habría que añadir las enfermedades que son directamente secundarias a procesos de fibrosis, como la esclerodermia, enfermedades fibrosantes pulmonares y síndromes mielodisplásicos. Todas ellas, cuyo final común es la fibrosis del órgano, se asocian con una importante morbimortalidad, suponiendo hasta el 45% de las muertes en el mundo desarrollado [1]. Los mecanismos responsables de la fibrosis guardan numerosas similitudes entre los distintos órganos. Esta está desencadenada por la interrelación entre multitud de tipos celulares: epiteliales, endoteliales, células inflamatorias y células mesenquimales como fibroblastos, pericitos y miofibroblastos [2]. Pese a ser un proceso inicialmente fisiológico, la fibrosis no supone una ventaja para la supervivencia de la mayoría de los órganos, por lo que realmente se considera una condición patológica ya que a la larga supondrá a una disfunción del órgano [3][4]. 2. LA MATRIZ EXTRACELULAR La matriz extracelular (MEC) es una compleja red formada por glucoproteínas y proteoglicanos que supone una proporción importante de cualquier tejido [5]. Esta red, además de actuar como elemento estructural en los tejidos, influye en la fisiología y el desarrollo de estos. La síntesis, degradación y acumulación de MEC constituyen mecanismos fisiológicos muy importantes cuya finalidad es el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos. Cualquier alteración de estos mecanismos puede derivar a que se produzca un depósito excesivo de matriz extracelular, fenómeno que se puede observar en las patologías en las que se produce fibrosis [6]. Dentro de las funciones de la MEC se encuentran la aportación de propiedades mecánicas para el anclaje y migración celulares, el mantenimiento de la arquitectura del tejido siendo clave para su regeneración, el control de la proliferación celular debido a que supone un depósito de múltiples factores de crecimiento, y la actuación como barrera funcional [6]. 277 JESÚS MARTÍN CENTELLAS Las principales moléculas que constituyen la MEC son proteínas que intervienen en la formación de fibrosis, como proteoglicanos y glucosaminoglicanos, colágenos, elastina, fibronectina, lamininas y otras glicoproteínas, como las integrinas, que actúan como receptores de MEC interviniendo en la adhesión y participando en vías de señalización celular favoreciendo una correcta diferenciación. En la Tabla 1 se muestran las principales funciones de estas moléculas [7]. Además de estas moléculas estructurales, cabe mencionar la presencia de diferentes tipos de proteasas de MEC, como el sistema Plasminógeno/Plasmina, las catepsinas y las metaloproteasas (MPP), estas últimas producidas por fibroblastos, células epiteliales y endoteliales, y también células cancerosas, que son responsables del catabolismo de la mayoría de las moléculas de la MEC. La composición de la MEC varía en función del tipo celular que la genera, además las diferentes situaciones patológicas condicionan la producción de uno u otro tipo de molécula, alterando dicha composición [8]. La MEC está sometida de manera continua y dinámica a una remodelación que optimiza su función fisiológica. Cuando se producen cambios patológicos en la composición de la MEC (Tabla 1), que llevan a una disfunción orgánica, hablamos de «fibrosis». Pero la alteración de la MEC no es únicamente la consecuencia del proceso fibrótico, si no que actúa como un conductor de dicho proceso [3]. Molécula Características Proteoglicanos Formados por la unión de una proteína a un glucosaminoglicano (Condroitin sulfato, dermatán sulfato, heparán sulfato, keratán sulfato, hialurónico). Colágenos Proteínas fibrosas más abundantes. Se- cretados por los fibroblastos. 28 tipos (el más sintetizado el tipo I). - Función Estructural Interacción con factores de crecimiento, citoquinas, quimiocinas, receptores de superficie celular y otras moléculas de la MEC. Principal elemento tensor. Aportan flexibilidad a los tejidos. Intervienen en la señalización celular: migración, adhesión, angiogénesis, desarrollo y reparación tisular. Intervienen en la filtración molecular al estar presentes también en las membranas basales (MB). Elastina Principal componente de las fibras elás- ticas. Aportan elasticidad y capacidad de recuperación a los tejidos que soportan grandes fuerzas de estiramiento. Fibronectina Muy ubicua en vertebrados. Familia plasmática o celular. - Interacción con fibrina en procesos de señalización celular. Remodelación y reparación tisular, desarrollo embrionario, contribuye en la progresión tumoral. Lamininas Son el principal componente de las MB. - Interacción con otras moléculas de la MEC para la organización y adhesión celular. Papel crucial en el desarrollo embriogénico temprano y en la organogénesis. Implicadas en la angiogénesis al estar presentes en las MB de las células endoteliales. - Tabla 1. Características y función de las principales moléculas que componen la MEC (Fuente: elaborado por Dr. D. Jesús Martín Centellas Médico Interno Residente de Nefrología del Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España) 278 FIBROSIS RENAL 3. LA FIBROSIS RENAL La fibrosis renal está caracterizada por la acumulación de matriz extracelular, que forma parte del intersticio renal junto con capilares peritubulares y células residentes como células dendríticas, macrófagos, fibroblastos y pericitos, y es la consecuencia final de todas las lesiones renales que conducen a enfermedad renal crónica terminal (ERCT). La mayoría de las enfermedades inicialmente producen daño en un tipo celular específico o en una zona concreta del parénquima renal, evolucionando finalmente a una fibrosis global. Cabe mencionar que, de esta forma, la fibrosis renal tiene un gran componente de afectación túbulo-intersticial, pudiendo considerarse la fibrosis túbulo-intersticial cómo el mejor predictor de la supervivencia renal en la enfermedad renal crónica [9]. 3.1. Anatomía patológica de la fibrosis renal Para la descripción anatomopatológica de la fibrosis renal, debe tenerse en cuenta la división del parénquima renal en tres zonas bien definidas: glomerular, tubulointersticial y vascular. La fibrosis puede afectar a cualquiera de estas zonas, definiéndose como glomeruloesclerosis, fibrosis tubulointersticial o arterioesclerosis, dependiendo del compartimento afectado. La mayor severidad de las alteraciones se aprecia a nivel tubulointersticial, pudiéndose considerar como el mejor predictor de la supervivencia renal en la ERC la fibrosis a este nivel [9]. La glomeruloesclerosis deriva fundamentalmente de la acumulación de MEC a nivel glomerular, más concretamente a nivel mesangial, donde las células mesangiales (o pericitos glomerulares) son las encargadas de la producción de esta MEC [9]. Este depósito de MEC produce un estrechamiento de los capilares glomerulares, que producirá una afectación focal y segmentaria (glomeruloesclerosis focal y segmentaria) en el caso de que se afecte menos del 50% del área del glomérulo en menos del 50% de glomérulos presentes en una biopsia, o una glomeruloesclerosis global, en el caso de que el glomérulo se encuentre completamente fibrótico. Además de las células mesangiales, el resto de componentes celulares que forman el glomérulo (células endoteliales fenestradas, podocitos y células epiteliales parietales) también intervienen en este proceso mediante la expresión de citosinas, moléculas de adhesión y otros mediadores inflamatorios [10]. La fibrosis túbulo-intersticial está caracterizada por un depósito excesivo de MEC entre los túbulos y capilares peritubulares, principalmente colágenos I y III, aunque también fibronectina, laminina y colágenos IV y V; producidos mayoritariamente por fibroblastos y miofibroblastos a nivel de la corteza y por pericitos a nivel de la médula renal [11]. Otros procesos que derivan en fibrosis túbulo-intersticial son el daño sufrido por las células epiteliales tubulares, produciéndose apoptosis de las mismas y atrofia tubular, y la infiltración por células inflamatorias [2]. La arterioesclerosis se caracteriza principalmente por un engrosamiento fibrótico de la íntima. Además, se puede producir una expansión fibrótica de la adventicia, observándose fibrosis perivascular [2]. En el intersticio renal, los capilares peritubulares presentan rarefacción, consecuencia de la apoptosis de las células endoteliales secundaria a la hipoxia y el estrés oxidativo, tratándose de la alteración microvascular mejor descrita en la fibrosis renal [12]. 3.2. Enfermedades que producen fibrosis renal Cualquier enfermedad que produzca un daño a nivel renal puede derivar en fibrosis, y consecuentemente en enfermedad renal crónica. En la Tabla 2 se muestran las principales etiologías que pueden producir fibrosis renal. La nefropatía diabética es la principal causa de ERCT en los países desarrollados y en vías de desarrollo, pudiéndose considerar por lo tanto una de las principales enfermedades que producen fibrosis renal [13]. Pese a que la biopsia renal rara vez se requiere para el diagnóstico de nefropatía diabética, los hallazgos histopatológicos se caracterizan por engrosamiento de la membrana basal glomerular, expansión mesangial y formación de nódulos hialinos (esclerosis nodular), que deriva en glomeruloesclerosis. Además debido al daño producido por la proteinuria a nivel tubulointersticial se produce atrofia tubular y fibrosis intersticial, que junto con los daños producidos por arterioesclerosis, favorecen la fibrosis a nivel 279 JESÚS MARTÍN CENTELLAS del compartimento tubulointersticial además del glomerular [14]. Otras enfermedades metabólicas que frecuentemente asocian fibrosis renal son el hiperparatiroidismo primario y la nefropatía por ácido úrico y por oxalato. En el hiperparatiroidismo primario se produce hipercalcemia con hipercalciuria, produciéndose depósitos de calcio a nivel intersticial, produciendo nefrocalcinosis, favoreciendo la inflamación y fibrosis a dicho nivel [15]. En la nefropatía por ácido úrico y por oxalato, estos alcanzan mayor concentración a nivel de los túbulos renales, donde producen la lesión [16]. La nefropatía hipertensiva supone la segunda causa de muerte entre los pacientes con ERC en - todo el mundo [17]. En ella, además de una disminución en el flujo sanguíneo renal, debido a la nefroangioesclerosis o a la nefropatía isquémica, se producirán lesiones por isquemia, con la subsecuente activación de los mecanismos que derivan en fibrosis renal [18]; otros factores favorecen dicha progresión a fibrosis, como la proteinuria, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la hipertrofia tubular, y en conjunto el estado de inflamación crónica en el que se encuentra el paciente. Otras enfermedades en las que se produce isquemia, como la ateroembolia o la anemia de células falciformes, derivarán en fibrosis renal por similares mecanismos. Infecciones urinarias de repetición (sobre todo en niños con reflujo vesicoureteral, uropatías obstructivas, litiasis). Enfermedades inmunológicas (glomerulonefritis, nefritis tubulointersticiales autoinmunes o por hipersensibilidad, episodios de rechazo en trasplantados renales). Lesiones vasculares (hipertensión arterial, nefropatía isquémica, ateroembolia, anemia de células falciformes). Alteraciones metabólicas (diabetes mellitus, hipercalciuria, hiperparatiroidismo, nefropatía por urato y oxalato). Trastornos genéticos (Enfermedades quísticas renales, Síndrome de Fanconi, Síndrome de Alport, Enfermedad de Fabry, Síndrome de Bartter y Síndrome de Gitelman). Tóxicos (antineoplásicos como cisplatino o bleomicina, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, metales pesados como mercurio, plomo y cadmio, y sales de oro). Nefropatía por radiación. Nefropatía por analgésicos. Tabla 2. Principales etiologías que favorecen la fibrosis renal (Fuente: elaborado por Dr. D. Jesús Martín Centellas Médico Interno Residente de Nefrología del Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España) 4. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES QUE FAVORECEN LA FIBROSIS RENAL El proceso de fibrosis renal se inicia cómo una respuesta a un daño producido a nivel de cualquiera de los compartimentos que componen su arquitectura celular (glomerular, túbulo-intersticial y vascular), que desencadena la producción y depósito excesivos de MEC, produciendo las alteraciones previamente descritas [19]. La fibrosis renal, al igual que la producida en otros órganos, está mediada por diversos elementos celulares y moleculares. Además es de especial interés la importancia del sistema 280 renina-angiotensina-aldosterona en la fibrosis inducida por hipertensión [19]. Tradicionalmente, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B, de sus siglas en inglés Transforming Growing Factor) y su precursor celular, el fibroblasto, han sido considerados los principales directores del proceso de fibrosis en todo el organismo. Este efecto patológico directo ha sido demostrado en varios estudios a nivel celular y en modelos animales. Sin embargo, cada vez existe más evidencia sobre la implicación de otros componentes celulares y moleculares, que plantean incluso nuevas dianas terapéuticas en la progresión de la enfermedad renal crónica [20][21]. FIBROSIS RENAL 4.1. Principales tipos celulares implicados en la fibrosis 4.1.1. Fibroblastos y miofibroblastos Los fibroblastos son células de origen mesenquimal, que se encuentran embebidas en la MEC de los diferentes órganos y tejido conectivo. A nivel estructural, presentan forma alongada o estrellada, con un núcleo ovalado o redondeado que resalta sobre un citoplasma pálido. Ultraestructural mente presenta abundante retículo endoplasmático, gránulos secretores de colágeno y largos procesos que sirven para establecer contactos con otras células, como células endoteliales, tubulares y dendríticas. Debido a que sus características difieren dependiendo de su localización, no se trata de una población celular homogénea. En el riñón humano y de roedores, sus precursores se encuentran próximos a los capilares peritubulares, siendo denominados por muchos autores como «pericitos», diferenciándolos de aquellos fibroblastos que se encuentran anatómicamente más separados de los capilares, si bien debido a los largos procesos que presentan, muy pocas de estas células parecen realmente embebidas en la MEC. A pesar de que no existen marcadores específicos que nos permitan distinguir entre estos tipos celulares, el receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-B) es el marcador más fuerte de los pericitos en el riñón sano [11][22]. Durante los procesos de fibrosis, debido a factores como el estrés mecánico y la acción de diferentes citocinas, la mayoría de los fibroblastos adquieren carácter de miofibroblasto, viéndose reflejado en la expresión de actina de músculo liso vascular (α-SMA). Otras características diferenciales de los miofibroblastos serían los miofilamentos que poseen en su superficie y numerosas fibras de estrés citoplasmáticas. Existen otros marcadores además de α-SMA, como vimentina, fibronectina, proteína marcadora de fibroblastos o miofibroblastos S100A4 o FSP-1 (fibroblast specific protein), si bien numerosos estudios han demostrado que estos marcadores se encuentran expresados en muchas otras células de origen mesenquimal. [11][22]. El origen de estos miofibroblastos ha sido un importante objetivo de estudio y debate durante los últimos años, dado su acúmulo en el intersticio renal que demuestra un papel fundamental en la fibrosis renal. Las investigaciones más recientes respaldan su origen en las células mesenquimales residentes en el tejido renal, es decir fibroblastos y pericitos en el intersticio renal y células mesangiales en el glomérulo. Otros autores proponen un origen en las propias células endoteliales y en leucocitos circulantes, si bien esto es muy controvertido, debido a la falta de marcadores específicos y fiables que permitan delinear este origen de manera adecuada [23][24]. Hasta hace pocos años se ha defendido la hipótesis de que las células epiteliales renales suponían la principal fuente de miofibroblastos por medio del proceso denominado Transición Epitelio-Mesénquima (TEM). La TEM era definido como el proceso mediante el cual las células epiteliales, debido a la acción de citocinas inflamatorias, sufrían una serie de cambios morfológicos como la pérdida de moléculas de adhesión (E-cadherina y zónula ocludens-1 [ZO-1]), adquiriendo un fenotipo mesenquimal y expresando marcadores de miofibroblastos. Este fenómeno tiene lugar en algunos procesos fisiológicos como el desarrollo embrionario y otros procesos patológicos como el proceso de metástasis tumoral. Sin embargo, en modelos animales recientes se ha demostrado que las células epiteliales dañadas no se convierten en miofibroblastos, si bien se establece una interrelación entre células epiteliales y mesenquimales que favorecen la diferenciación de estas últimas en miofibroblastos [25]. A lo largo de los años se han descrito numerosos estímulos responsables de la activación de los fibroblastos y pericitos y por lo tanto su diferenciación a miofibroblastos. Generalmente se trata de estímulos asociados a daño tisular, el factor más ampliamente descrito es el TGFβ al que habría que añadir otros factores también importantes como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2), y el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF). Recientemente se han descrito vías de activación adicionales desencadenadas por citocinas y quimiocinas inflamatorias como Oncostatina M, el inductor de apoptosis similar a TNF (TWEAK), la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y la interleucina 18 (IL-18), así como por patrones moleculares asociados a daño (DAMP) procedentes del epitelio y el endotelio [2]. 281 JESÚS MARTÍN CENTELLAS Células epiteliales tubulares A pesar de la controversia sobre la participación de las células epiteliales tubulares en la fibrosis renal mediante el proceso de transición epitelio-mesénquima, el papel de estas células en el proceso de fibrosis renal es fundamental. Hallazgos de investigaciones en genética y genómica han mostrado un proceso de interconexión entre células epiteliales y fibroblastos, mediante el cual se dirige la progresión de la enfermedad renal. El daño producido a nivel de las células epiteliales hace que estas detengan su ciclo celular y se produzcan citoquinas fibrogénicas (detalladas en el apartado anterior), que desencadenan y mantienen la activación del fibroblasto y su diferenciación en miofibroblasto. Estos miofibroblastos, además de producir MEC patológica, secretan citocinas y quimiocinas inflamatorias y reclutan leucocitos circulantes, por todo ello se perpetúa un estado inflamatorio en el intersticio, perpetuando el daño tanto sobre las células mesenquimales, como también sobre las células epiteliales [26]. Células endoteliales En la fibrosis renal, la hipoxia producida desencadena apoptosis de las células endoteliales, produciendo rarefacción de los capilares peritubulares en los estudios de microscopía. Este proceso de apoptosis en las células endoteliales, a su vez, favorecerá el proceso de fibrosis. Varios autores también propusieron que estas células endoteliales de los capilares peritubulares serían otra fuente de miofibroblastos, mediante la denominada transición endotelio-mesénquima (EndoMT), sin embargo, esto no ha podido ser completamente confirmado en varios estudios. Proinflamatorias Fibrogénicas Mitogénicas Relacionadas con muerte celular Quimiocinas Vasoactivas Autoinflamatorias Por otra parte, se ha demostrado que la alteración de la permeabilidad de los capilares peritubulares observada en modelos con mutaciones en la proteína Crim1 derivan en el acúmulo excesivo de colágeno y favoreciendo la fibrosis [25]. Monocitos y macrófagos Desde las primeras etapas del proceso de fibrosis a nivel renal, se produce la infiltración por células del sistema monocito-macrófago, consecuencia de la liberación de citocinas inflamatorias. Estas células juegan un papel fundamental en el desarrollo de fibrosis, dado que también liberan mediadores profibróticos como Galectina-3, proteínas Wnt y CSF-1. 4.2. Principales citocinas implicadas en la fibrosis renal Se consideran citocinas que participan en el desarrollo de fibrosis renal a aquellas que ven su producción aumentada de manera local durante los procesos de fibrosis, que han demostrado in vitro la modulación biológica de las células renales en procesos relacionados con fibrosis y cuya administración in vivo modula las lesiones producidas a nivel renal. Estas numerosas citocinas pueden clasificarse en distintos grupos según su función (Tabla 3): aquellas encargadas de promover la inflamación e infiltración de células inflamatorias se denominan citocinas proinflamatorias, las relacionadas con la síntesis de matriz extracelular o fibrogénicas, las consideradas factores de supervivencia o citocinas mitogénicas, citocinas de muerte celular, quimiocinas, citocinas vasoactivas y citocinas autoinflamatorias. TNF-α, IL-1β TGF-β1, CTGF; BMP-7 PDGF, IL-6, EGF, HGF, IGF-1 FasL, TNF-α MCP-1, RANTES angiotensina II o endotelina IL-4, IL-10 e IL-13 Tabla 3. Tipos de citocinas según acción (Fuente: elaborado por Dr. D. Jesús Martín Centellas Médico Interno Residente de Nefrología del Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España) 282 FIBROSIS RENAL Citocinas proinflamatorias A este grupo pertenecen TNF-α y las citocinas cuya liberación regula, entre ellas Il-1β, estas actúan amplificando la respuesta inflamatoria, aumentando la expresión de moléculas de adhesión y coordinando la migración de leucocitos a tejidos diana. Se ha demostrado en diferentes modelos experimentales de nefropatías, que la administración de estas citocinas agrava las lesiones, mientras que sus antagonistas disminuyen la fibrosis renal [27]. Citocinas fibrogénicas A este grupo pertenecen el factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1) y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). A pesar de no tratarse de una citosina fibrogénica, cabe mencionar en este apartado la proteína morfogénica ósea-7 (BMP-7, de sus siglas en inglés Bone Morphogenic Protein-7), que antagoniza el mecanismo de acción de TGF-β1 en modelos experimentales de fibrosis renal. Factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) El factor de crecimiento transformante beta 1 pertenece a una superfamilia de moléculas pleiotrópicas en la que se incluye la subfamilia del TGF-β, y es el principal factor que dirige el proceso de fibrosis en la mayoría de las patologías que llevan a la enfermedad renal crónica, mediante la regulación de la síntesis de MEC, la inhibición de su degradación, y mediando la interrelación célula-célula. A lo largo de décadas se ha demostrado en numerosos estudios la sobreexpresión de TGF-β1 en numerosos modelos de enfermedad renal, y se han desarrollado numerosas estrategias cuyo objetivo es esta citosina, incluyendo la inhibición de su producción, de su activación, de la unión a sus receptores y de la señalización intracelular [28][29]. El TGF-β1 actúa sobre diferentes tipos celulares, y lo hace tanto de forma directa como indirecta [28][29]. Su acción directa tiene lugar sobre las células mesangiales y los fibroblastos renales de diferentes formas: estimulando la producción de proteínas de MEC (como colágenos tipo I, III y IV, fibronectina, laminina y glicoproteínas) e induciendo la expresión de otras citocinas que también favorecen la expresión de proteínas de MEC (como el factor de crecimiento de tejido conectivo [CTGF]); disminuyendo la degradación de MEC mediante la inhibición de MMPs y la estimulación de la síntesis de inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs); favoreciendo la proliferación y migración celulares; y estimulando la síntesis del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1), inhibiendo el paso de plasminógeno a plasmina [29]. El bloqueo de los receptores de esta molécula a nivel de células mesangiales y fibroblastos renales ha demostrado disminuir el depósito de colágeno en varios modelos animales [28]. Si bien en otros estudios el bloqueo de estos receptores no ha demostrado disminuir la fibrosis de manera global, lo que sugiere que el proceso de fibrosis también está producido por la acción de TGF-β1 a nivel de otras células diferentes de fibroblastos y células mesangiales [29]. Se ha demostrado que TGF-β1 también actúa de forma indirecta sobre células endoteliales y podocitos, induciendo la apoptosis de estas células, y favoreciendo de este modo la fibrosis a dicho nivel [30][31]. Proteína morfogénica ósea-7 (BMP-7) La BMP-7 es otra proteína que pertenece a la superfamilia del TGF-β. Durante los últimos años ha sido objeto de estudio por parte de muchos autores, siendo caracterizada como un factor antifibrótico importante, proponiéndose como terapia contra el proceso de fibrosis a nivel renal [34]. En estudios in vivo, la administración de BMP-7 humana recombinante o la sobreexpresión de BMP-7 por transferencia génica ha demostrado atenuar la fibrosis en diversos modelos de nefropatía diabética y obstructiva [32] [33]. Además, en estudios in vitro ha demostrado antagonizar la expresión de SMA inducida por TGF-β1. Sin embargo, su uso clínico todavía no ha sido aprobado [34]. Factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), o también conocido como CCN2, pertenece a la familia de proteínas de matriz celular CCN. Sus niveles se ven aumentados en varias 283 JESÚS MARTÍN CENTELLAS enfermedades que afectan al riñón, en las que juega un papel importante en la fibrosis intersticial y la glomeruloesclerosis. Esta molécula está implicada en el proceso de fibrosis renal tanto de forma directa como indirecta actuando como un factor inducido por otras moléculas como TGF-β1 y BMP-7. Se ha demostrado en numerosos estudios que TGF-β induce sobreexpresión de CTGF en numerosos tipos celulares, además la exposición ante células mesangiales de CTGF aumenta la producción de fibronectina y colágeno I de manera importante. Además, algunos autores han mostrado que tras la administración sistémica de Angiotensina II, se expresa CTGF en células tubulares y del glomérulo, tiempo antes de que aumente la acumulación de proteínas de MEC. El CTGF ha mostrado ser un factor de riesgo independiente para la progresión a ERCT y está estrechamente relacionado con la tasa de filtrado glomerular en los pacientes con ERC [35][36]. Citocinas mitogénicas Este grupo de citocinas es de gran importancia en el proceso de fibrosis renal, ya que promueven la proliferación de células mesangiales y miofibroblastos, que juegan un papel clave en este proceso [37]. Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) El PDGF actúa como mediador de fibrosis en diferentes órganos, incluyendo el riñón. Se trata de una de las citocinas mitogénicas más importante en las células mesenquimales, entre las cuales se incluyen los miofibroblastos, en los cuales, además de suponer un factor de supervivencia también participa de manera directa en el aumento de producción de matriz extracelular. Se han descrito cinco isoformas de la molécula, de las cuales las más conocidas son el PDGF-C y el PDGF-D [37]. En modelos experimentales de fibrosis por obstrucción ureteral unilateral y por lesión por isquemia-reperfusión unilateral, la isoforma PDGF-D se ha mostrado altamente expresada en los fibroblastos intersticiales. Siendo una diana terapéutica importante para la disminución significativa de la fibrosis túbulo-intersticial [37]. 284 La isoforma PDGF-C se expresa de novo en el intersticio renal, su acción fundamental además de la inducción y proliferación de fibroblastos está relacionada con la infiltración de leucocitos y la activación del sistema monocito-macrófago. Su expresión también se ha demostrado aumentada en diversos modelos de nefropatía por obstrucción ureteral unilateral y síndrome de Alport [38], [39]. IL-6 La interleucina 6 ha mostrado ser una citocina que produce un aumento de la proliferación de células mesangiales in vitro, además de actuar como factor de supervivencia en diversos tipos celulares. Si bien se trata de una interleucina de fase aguda, sus niveles están elevados en los pacientes con ERCT, probablemente debido a factores prevalentes como hipertensión, resistencia insulínica y sobrecarga hídrica [40] [41]. Quimiocinas Las quimiocinas son citocinas que favorecen la migración y la adhesión celular, cumpliendo un papel fundamental en la infiltración de células inflamatorias durante procesos inflamatorios. Se unen a receptores específicos en endotelio, leucocitos y matriz extracelular. Tanto en la glomeruloesclerosis como en la fibrosis túbulo-intersticial, las quimiocinas más importantes son la IL-8, quimiotáctica para neutrófilos, la MCP-1, quimiotáctica para monocitos, y la quimiocina RANTES (de sus siglas en inglés Regulated upon Activation, Normal T Cell Expressed and Presumably Secreted), que actúa sobre monocitos y linfocitos T [42][43]. Citocinas vasoactivas A este grupo de citocinas pertenecen la angiotensina II y la endotelina 1. Ambas moléculas, además de su función como péptidos vasoactivos, pueden actuar como factores mitógenos e inducir la producción de otras citocinas profibróticas [42][43]. La angiotensina II es una molécula fundamental que contribuye al desarrollo de fibrosis, jugando un papel muy importante en la progresión de la lesión renal. Se han realizado numerosos estudios in vitro que han demostrado su papel en la activación de células renales mediante la activación de vías de señalización celular, como FIBROSIS RENAL la vía de las MAP kinasas, la vía del TGF-β1 y del NF-κB, desempeñando una función clave en la inflamación y fibrosis renal. Además, se ha demostrado su capacidad para estimular la producción de proteínas de MEC como colágenos mediante la activación de factores como PDGF y CTFG. La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, mediante el bloqueo del enzima convertidora de angiotensina (ECA), ha mostrado reducir la expresión del CTGF y por consiguiente reducir la fibrosis a nivel renal [42] [43]. Por lo tanto, la angiotensina II participa en los procesos de fibrosis a nivel renal actuando como mitógeno, estimulando vías de señalización celular que inducen fibrosis y activando la producción de MEC. [42][43]. Sin embargo, estas técnicas no están exentas de limitaciones, tanto las derivadas de la realización de una técnica invasiva como es la biopsia renal (sangrado, hematuria, hematoma, fístula e incluso pérdida del órgano), así como las derivadas del procesamiento de las muestras y la interpretación de los hallazgos, además del hecho de que solo se está evaluando una pequeña porción del parénquima renal, extrapolándose los resultados. Es por ello que recientemente, ante el avance tecnológico de las técnicas de imagen, algunos autores proponen el empleo de técnicas de resonancia magnética y ultrasonografía para una evaluación no invasiva de la fibrosis renal. Si bien, estas técnicas aún tendrían todavía una limitada sensibilidad, especificidad y reproductibilidad, y necesitan ser validadas en futuros estudios [47]. 5. EVALUACIÓN DE LA FIBROSIS RENAL 6. PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS DE LA FIBROSIS RENAL Y EXPECTATIVAS DE LA INVESTIGACIÓN ACTUAL Actualmente el método gold standard para la evaluación de la fibrosis renal es el estudio histopatológico de las muestras obtenidas mediante biopsia renal percutánea, mediante el cual se valorarán glomérulos, túbulos, intersticio y vasos [44][45]. La evaluación se realiza mediante microscopía óptica con muestras sobre las que se aplica tinción con Tricrómico de Masson, que sería la técnica de elección, sin embargo, ha mostrado ser poco reproducible. Es por ello que se han empleado diferentes técnicas de morfometría para evaluar la fibrosis, como la tinción con Rojo Sirio y el estudio con luz polarizada que sería específico para los colágenos I y III, y estudios inmunohistoquímicos de colágeno [44][45]. Se pueden realizar otras técnicas que emplean tinciones para marcadores celulares específicos, como α-SMA o S100A4 (entre otros) en el caso de miofibroblastos. Estas son muy utilizadas a nivel experimental, si bien no se emplean para cuantificar el grado de fibrosis [44][45]. Lograr establecer el grado de fibrosis renal es importante, dado que se correlaciona con el grado de función renal. Además, varios estudios han demostrado que la cuantificación de la fibrosis en muestras de biopsias renales, tanto de riñón nativo como de trasplante, puede predecir consecuencias a largo plazo sobre el tejido [46]. A lo largo del presente capítulo se han ido exponiendo los diferentes mecanismos implicados en el proceso de fibrosis renal, siendo clave la activación de los miofibroblastos, con el consecuente aumento de la producción de MEC y la infiltración por células inflamatorias. El interés de gran parte de los estudios experimentales realizados en los últimos años ha sido desarrollar posibles estrategias terapéuticas que logren inhibir las vías de señalización celular implicadas en este proceso, con el fin de lograr un enlentecimiento en la progresión (e incluso una regresión) de la fibrosis renal. A pesar de que se han podido desarrollar algunos agentes anti fibróticos en modelos experimentales, la traducción de estos en tratamientos aplicables en humanos es todavía muy limitada hoy en día [49]. Uno de estos factores que ha sido más estudiado es el TGF-β, cuya inhibición ha demostrado detener la progresión de la ERC en varios modelos animales. Las estrategias mediante las cuales se ha investigado la inhibición de este factor incluyen anticuerpos bloqueantes, inhibidores de sus receptores solubles y sus quinasas, y mecanismos de alteración genético [48]. En los últimos años, se han venido desarrollando ensayos clínicos con anticuerpos que actúan sobre TGF-β1 y 285 JESÚS MARTÍN CENTELLAS TGF-β2, como metelimumab y fresolimumab, y otros que todavía se encuentran en fase de ensayo clínico. La principal limitación de estos agentes es que la inhibición del TGF-β puede derivar en carcinogénesis. Otro agente estudiado es la Pirfenidona, que bloquea un promotor del TGF-β y reduce niveles de interleucinas y TNF, está aprobado como tratamiento de la fibrosis pulmonar, pero todavía se encuentra en ensayos en fase II y III para algunos modelos de nefropatía [49]. Como se ha comentado previamente en este capítulo, una molécula que clásicamente ha despertado un gran interés es la BMP-7, cuya capacidad natural de contrarrestar la señalización de TGF-β1 despertó un gran interés en su desarrollo como terapia antifibrótica. Si bien surgieron grandes limitaciones a la hora de manufacturar dicho compuesto, por lo que recientes esfuerzos se centran en desarrollar moléculas más pequeñas que mimeticen BMP-7 y sean más fáciles de producir [50]. Otra diana de la vía del TGF-β que ha sido estudiada, es la inhibición del CTGF, que ha demostrado disminuir la expansión de la MEC en modelos experimentales de enfermedad renal, y la progresión de la enfermedad un estudio clínico de nefropatía diabética [51]. Más allá de la inhibición de la vía del TGF-β, al existir evidencia de la activación de otras vías de señalización celular en los procesos de fibrosis, recientemente se está apostando por la investigación en el bloqueo de la señalización de la inmunidad innata y la cascada del complemento como posibles estrategias terapéuticas para disminuir la fibrosis, como factores que inhiben la vía de NF e inhibidores de la vía de JAK. También existe creciente interés en el estudio de la función mitocondrial, con estudios en genética y genómica, y estudios con microARN directamente relacionados con los procesos de fibrosis [52]. A pesar de que se han llevado a cabo grandes avances en los estudios preclínicos sobre los mecanismos y las posibles dianas terapéuticas en los procesos de fibrosis renal, todavía no disponemos de agentes aprobados para tratar la fibrosis en la práctica clínica, más allá de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII). La gran variabilidad de los pacientes con enfermedad renal, y el pleiotropismo de 286 las citocinas que son objeto de estudio, suponen importantes limitaciones a la hora de desarrollar ensayos clínicos robustos. Es importante establecer subpoblaciones de pacientes bien definidas y continuar desengranando las vías celulares con objeto de dirigir las terapias a dianas cada vez más específicas, a fin de poder desarrollar ensayos clínicos que permitan validar nuevos tratamientos. ANEXO ABREVIATURAS ARAII: antagonistas de los receptores de la angiotensina II BMP-7: proteína morfogénica ósea-7 CTGF: factor de crecimiento de tejido conectivo EndoMT: transición endotelio-mesénquima ERC: enfermedad renal crónica. ERCT: enfermedad renal crónica terminal FGF-2: factor de crecimiento de fibroblastos IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IL: interleuquina MB: membrana basal MEC: matriz extracelular MPP: metaloproteasas PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGFRb: receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas RANTES: Regulated upon Activation, Normal T Cell Expressed and Presumably Secreted SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona TEM: Transición Epitelio-Mesénquima TIMPs: inhibidores tisulares de las metaloproteinasas TGF: Transforming Growing Factor TNF: Factor de necrosis tumoral TWEAK: inductor de apoptosis similar a TNF ZO: zónula ocludens α-SMA: actina de músculo liso vascular BIBLIOGRAFÍA 1. Mutsaers, H.A. and P. Olinga, Editorial: Organ Fibrosis: Triggers, Pathways, and Cellular Plasticity. Front Med (Lausanne), 2016. 3: p. 55. 2. Duffield, J.S., Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. 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UROLOGÍA Definición de la especialidad Según se recoge en la Orden SCO/3358/2006, del 9 de Octubre de 2006 publicada en el Boletín Oficial del Estado del 1 de Noviembre de 2006, la Comisión Nacional de la Especialidad define la Urología como la especialidad médico - quirúrgica que se ocupa del estudio, diagnóstico y tratamiento de las afecciones médicas y quirúrgicas del aparato urinario y retroperitoneo en ambos sexos y del aparato genital masculino sin límite de edad, motivadas por padecimientos congénitos, traumáticos, sépticos, metabólicos, obstructivos y oncológicos (Gobierno-de-España 2006). REFERENCIA: Gobierno-de-España (2006). Orden SCO/3358/2006, del 9 de Octubre, por la que se aprueba y publica el programa formativo de la especialidad de urología. Ministerio-de-Sanidad-y-Consumo. Madrid, España, Ministerio de Sanidad y Consumo. BOE 261: 38012-38018. CAPÍTULO 01 ANATOMÍA DEL APARATO URINARIO Y GENITAL MASCULINO Dra. Dª. Bárbara Yolanda Padilla Fernández Doctora en Medicina por la Universidad de Salamanca Profesor Asociada del Departamento de Cirugía de la Universidad de La Laguna Facultativo Especialista de Área del Servicio de Urología del Hospital Universitario de Canarias. Tenerife 1. INTRODUCCIÓN Los órganos del aparato urinario y genital se pueden encontrar en tres zonas anatómicas bien diferenciadas [1-3]: – En el retroperitoneo están los riñones, los uréteres y las glándulas suprarrenales; – En la pelvis encontramos el tracto urinario inferior, formado por la vejiga y la uretra posterior. En esta localización también se alojan en el varón la próstata y vesículas seminales, que forman parte del aparato genital; – En el exterior están el pene, el escroto y su contenido. 2. RETROPERITONEO Sus límites son [1, 3]: – Por la parte superior el diafragma. – Por la parte posterior la pared abdominal posterior, que a su vez la forman tres capas o planos: • El plano más posterior está constituido por el músculo sacroespinoso y el origen del músculo dorsal ancho. • El plano medio es la fascia lumbodorsal. • El plano anterior está definido por el músculo cuadrado lumbar. – Por la parte anterior está el saco peritoneal. – Por la parte inferior lo delimita la pelvis. Dentro del retroperitoneo se encuentran diferentes elementos [1-3] (Figura 1): Vena cava inferior: Surge de la confluencia de las venas iliacas comunes a nivel de la 5ª vértebra lumbar (a la altura de la bifurcación de las arterias iliacas). En esta vena drenan varias venas tributarias de importancia como son las venas renales (por lo general a la misma altura y anteriores a las arterias renales; a recordar que la derecha es más corta que la izquierda), las venas gonadales (cuyo interés quirúrgico radica en su desembocadura, ya que la vena gonadal derecha drena directamente a las vena cava inferior, mientras que la izquierda drena en la vena renal izquierda en su cara inferior) y la vena suprarrenal derecha (también es importante que la izquierda drena directamente en la vena renal izquierda). Arteria aorta abdominal: Entra en el abdomen a través del hiato aórtico que se encuentra entre los pilares diafragmáticos. Durante su recorrido abdominal la aorta da lugar a varias ramas: las arterias frénicas, el tronco celíaco, las arterias suprarrenales, una para cada glándula, las arterias renales (la izquierda más corta que la derecha), la arteria mesentérica superior y las arterias gonadales (la derecha cruza por delante de la vena cava inferior). Arteria mesentérica superior: Nace en la cara anterior de la aorta y en su salida pasa por encima de la vena renal izquierda. Irriga todo el intestino delgado y la mayor parte del intestino grueso. 291 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Arteria mesentérica inferior: Nace igualmente en la cara anterior de la aorta e irriga el tercio izquierdo del colon transverso, junto con las arterias colaterales de la mesentérica superior. Arterias iliacas primitivas: Son las ramas terminales de la aorta. Glándulas suprarrenales: Se encuentran en el polo superior de cada riñón, separadas de ellos por una capa de tejido conectivo. La posición varía entre ambas, ya que la glándula suprarrenal derecha es más apical y con forma de pirámide, mientras que la glándula suprarrenal izquierda se sitúa medial a la mitad superior del riñón ipsilateral y tiene forma semilunar. Fascia de Gerota: Rodea a la grasa perirrenal que contiene tanto a los riñones como a las glándulas suprarrenales. Músculo psoas iliaco: Se origina en las apófisis costales de las vértebras lumbares y en los laterales de los cuerpos vertebrales desde torácica 12ª hasta lumbar 5ª y se inserta en el trocánter menor del fémur. Se sitúa lateralmente y por encima de los cuerpos y apófisis transversas de las vértebras lumbares. Tiene una importante relación con el riñón y con el uréter. Colon: Aunque suele considerarse un órgano intraperitoneal, porciones variables del mismo pueden ocupar una posición retroperitoneal. Figura 1. Retroperitoneo: disección quirúrgica de la vena cava en el procedimiento de nefrectomía más trombectomía tumoral de vena cava (Fuente: Cirujanos: Dr. Juan M. Silva Abuín y María Fernanda Lorenzo Gómez. archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 2.1. Riñón El riñón es un órgano par cuya función primordial es la formación de la orina. Cada riñón mide alrededor de 11-12 cm en su eje longitudinal. Se encuentran en la parte superior del retroperitoneo, laterales a los cuerpos vertebrales. El riñón derecho, por normal general, ocupa el 292 espacio entre la 1ª y 3ª vértebra lumbar, mientras que el izquierdo se localiza algo más superior, desde el cuerpo de la 12ª vértebra torácica hasta la 3ª lumbar. Sin embargo, la posición del riñón en el retroperitoneo varía entre 1 y 3 cuerpos vertebrales, dependiendo de los movimientos respiratorios y de la posición del paciente [1-3]. ANATOMÍA DEL APARATO URINARIO Y GENITAL MASCULINO Los riñones y sus correspondientes glándulas suprarrenales están rodeados por la grasa perirrenal, y están envueltos por la fascia de Gerota, la cual deja una abertura inferior por donde pasan uréter y los vasos gonadales a cada lado. Esta fascia es importante porque constituye una barrera anatómica y suele contener los procesos patológicos que se originan en el riñón. Alrededor y por fuera de la fascia de Gerota se encuentra la grasa pararrenal [1-3]. Por lo general, los riñones trasplantados se colocan ectópicos o heterotópicos en la fosa iliaca derecha, ya que los riñones del receptor no se extraen. Se han descrito técnicas de implante ortotópico, menos usadas. En el caso de que se realice un segundo trasplante renal o un primer trasplante renopancreático, se alojará el riñón en la fosa iliaca izquierda (en el segundo caso, será el páncreas el que se anastomose a los vasos iliacos derechos) [1-3]. Relaciones Las estructuras que rodean al riñón tienen gran importancia quirúrgica (Figura 2) [1-3]: – Cara Posterolateral: Por la parte posterosuperior los cubre el diafragma. En su parte medial se apoyan en el músculo psoas, mientras que en su parte lateral está el músculo cuadrado lumbar junto con la aponeurosis del músculo transverso. En su parte posterior se encuentra el músculo dorsal ancho y en la zona de las costillas los músculos serratos. – Cara Anterior: Por ella contactan con las vísceras del abdomen a través del peritoneo: las relaciones son diferentes en cada riñón. El derecho se relaciona con el hígado, el colon y el duodeno, mientras que el izquierdo lo hace con el bazo, el estómago, yeyuno, páncreas y colon descendente. – Cara Superior: Se relacionan de nuevo con el diafragma y las costillas 10ª, 11ª y 12ª. Figura 2. Tomografía axial computarizada abdominal. Relaciones de los riñones normales. Archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 293 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Vascularización El pedículo renal está formado por lo general por una arteria y una vena que acceden a él a través del hilio renal. Es importante recordar que la vena renal siempre es anterior a la arteria. En el hilio también se encuentran la pelvis renal y el uréter, situados por detrás de los vasos [1-3]. La circulación renal es terminal. La arteria renal se dirige hacia atrás al entrar en el riñón y se divide en varias ramas (por lo general, cinco), llamadas arterias segmentarias que irrigarán diferentes partes del riñón. Estas se ramifican en arterias lobulares, éstas en arterias interlobulares y éstas en arterias arcuatas. Las arterias se siguen subdividiendo en interlobulillares y finalmente en arterias aferentes de los glomérulos. La secuencia es: Arteria renal -> A. segmentarias -> A. lobulares -> A. interlobulares -> A. arcuatas -> A. interlobulillares -> A. aferentes de los glomérulos [1-3]. Las venas progresan desde venas interlobulillares, a venas arcuatas, interlobulares, lobulares y segmentarias. De ahí pasan a formar entre 3 y 5 ramas que confluyen en la vena renal. Se debe tener en cuenta que en la vena renal izquierda drena la vena gonádica izquierda, mientras que la derecha lo hace directamente en la vena cava [1-3]. Drenaje linfático Acompaña a los vasos sanguíneos y forma varios troncos linfáticos en el seno renal. Desde el riñón izquierdo drenan en los ganglios paraaórticos aproximadamente en el espacio entre diafragma y arteria mesentérica inferior. Por otro lado, el riñón derecho drena en los ganglios inter-aorto-cava y paracava laterales, a nivel más inferior, entre el diafragma y los vasos iliacos comunes [1-3]. Inervación Los riñones reciben aferencias simpáticas preganglionares de los segmentos espinales octavo torácico a primero lumbar. Las fibras postganglionares nacen de los ganglios celíaco y aórtico-renales. También participan los nervios esplácnicos menor e inferior [1-3]. 2.2. Uréter Los uréteres son los conductos que transportan la orina desde el riñón hasta la vejiga. Están 294 formados por músculo liso y urotelio en la luz. Su longitud es de aproximadamente 25-30 cm y 8-10 mm de grosor. Su recorrido lo hacen adheridos al peritoneo parietal posterior. Se originan en la pelvis renal por detrás de la arteria renal y se dirigen caudalmente por el borde anterior del músculo psoas. Los vasos gonadales los cruzan a esta altura. Más distalmente los uréteres cruzan por encima de los vasos iliacos comunes a la altura de la bifurcación de las arterias iliacas en interna y externa [1-3]. Los uréteres se pueden dividir en dos porciones de 12,5 cm aproximadamente, de longitud cada una: La porción abdominal y la porción pélvica. Otros autores de anatomía clásicos los dividen en tres porciones: Una lumbar o superior, otra sacroilíaca o medial y otra pélvica o inferior [4]. Lo que no se debe olvidar es que el calibre de los uréteres varía en su recorrido ya que se producen tres estrechamientos fisiológicos. Estos tres estrechamientos tienen importancia clínica porque es aquí donde pueden enclavarse los cálculos urinarios. Estos son [1-3]: – Unión pieloureteral; – Cruce de vasos iliacos, se debe tanto a la angulación del uréter como a la compresión de los vasos iliacos; – Entrada en la vejiga o porción intramural. Relaciones anatómicas del uréter (Figura 3) [1-3]. Uréter lumbar: Estas relaciones son importantes para determinados procesos quirúrgicos [1-3]: – Posterior: A la salida del riñón se encuentra con el tejido adiposo pararrenal sobre la inserción del músculo psoas, por el que discurren los uréteres anteriores a los procesos transversos de las vértebras lumbares. – Lateral: Se relaciona con el tercio inferior renal, el músculo psoas y los nervios cutáneo-femoral y génito-femoral. – Medial: Quedan mediales al uréter derecho vena cava inferior, linfáticos, cadena simpática, mientras que medial al uréter izquierdo queda la arteria aorta. – Anterior: El uréter derecho queda relacionado por su cara anterior con la 2ª porción del duodeno, los vasos gonadales, el mesocolon ascendente en la flexura hepática, colon y la ANATOMÍA DEL APARATO URINARIO Y GENITAL MASCULINO raíz del mesenterio. A su vez el uréter izquierdo se relaciona con el mesocolon descendente, los vasos del colon izquierdo, la raíz del mesenterio, de nuevo los vasos gonadales y el mesocolon sigmoideo. Uréter pélvico: Las relaciones son [1-3]: – Posterior: Los vasos iliacos comunes. En relación con el uréter derecho se encuentra la arteria iliaca externa. Y con el uréter izquierdo está la arteria iliaca común. – Posteromedial: En varones están las vesículas seminales, y en mujeres se relacionan con la cara anterior de la vagina. – Lateral: Tiene relación al igual que en la porción lumbar con el músculo psoas, y los vasos gonadales, que recordemos son encargados de – – – – la irrigación de los uréteres en la porción superior. Medial: Los uréteres se encuentran a 2 cm del promontorio sacro; Yuxtavesical: Las relaciones a este nivel son diferentes en el varón, que se relacionan con el conducto deferente, y en la mujer, en la que se relacionan con la arteria uterina a nivel del istmo uterino. Anterior: El uréter derecho pasa por detrás del extremo inferior del mesenterio, en relación con el apéndice y los vasos que lo irrigan. Mientras, el izquierdo pasa justo a la altura de la raíz del mesosigma. Intramurales: Los orificios o meatos ureterales se encuentran oblicuos, en el trígono vesical, a 2-5 cm. Figura 3. Uréteres y sus relaciones: uréter izquierdo en extracción renal de cadáver. Archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 295 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Irrigación sanguínea y drenaje linfático Reciben irrigación a lo largo de todo su recorrido por varias arterias. En el retroperitoneo los irrigan ramas de las arterias renales desde una dirección medial, arterias gonadales, arteria aorta y arterias iliacas comunes. En su porción pélvica las ramas arteriales llegan desde una dirección lateral a cargo de la arteria iliaca interna y de las arterias vesicales y rectales (en la mujer también participan las arterias uterinas y vaginales) [1-3]. El drenaje linfático y venoso de los uréteres corre paralelo a la irrigación arterial. En el retroperitoneo, el uréter izquierdo drena a los ganglios linfáticos paraaórticos, y el uréter derecho a los ganglios paracava e inter-aorto-cava, mientras que en la pelvis drenan a ganglios iliacos internos, externos y comunes [1-3]. En cuanto a la inervación, el peristaltismo ureteral normal no requiere aferencias ureterales autónomas, sino que se produce por marcapasos de músculo liso intrínseco localizado en los cálices menores del sistema colector renal y se propaga desde ellos [1]. 3. APARATO URINARIO INFERIOR Las vísceras que forman parte del aparato urinario inferior y el aparato reproductor masculino son [1, 5]. – Vejiga. – Uretra distal. – Glándulas anejas: en el varón son la próstata y las vesículas seminales. – Genitales externos: Pene y escroto que alberga los testículos, epidídimos y los elementos del cordón espermático. La pelvis es la zona inferoposterior al abdomen, delimitada por la cintura pelviana en su parte superior y por el suelo pélvico o periné en la inferior. Se divide a su vez a nivel del estrecho superior de la pelvis en pelvis mayor y pelvis menor, alojándose en esta última los órganos urogenitales. Los límites externos están definidos posteriormente por la región glútea, y anteriormente por la pared abdominal. En esta cavidad nos encontramos los siguientes elementos [3] – Vasos iliacos. – Recto. 296 – – – – Vejiga. Próstata. Vesículas seminales. Útero, ovarios y trompas. Es importante recordar que la pelvis ósea está formada por varios huesos (Figura 4) [3, 5] – Sacro: Formado por la unión de las cinco vértebras sacras. – Coxis. – Hueso coxal: Formado por la unión de tres huesos: Ilion, pubis e isquion. • Ilion: Se divide en dos partes, cuerpo y alas del ilion. Su borde superior se denomina cresta iliaca. En las alas del isquion se pueden palpar las espinas iliacas anteriores y posteriores y las crestas iliacas, importante para el examen urológico. El íleon se articula con el sacro por una sindesmosis. • Isquion. • Pubis: Está formado por la rama púbica superior y la rama púbica inferior. Las ramas isquiopubianas forman la sínfisis del pubis en la cara anterior del coxal. Justo por encima se puede palpar la vejiga si está llena. Figura 4. Radiografía simple de pelvis: marco óseo pélvico en mujer de 75 años. Archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). ANATOMÍA DEL APARATO URINARIO Y GENITAL MASCULINO 3.1. Vejiga La vejiga es el órgano para el depósito y propulsión de la orina, gracias a sus paredes elásticas y compuesta por musculatura de fibra lisa. Tiene forma ovoide, con un cuello (u orificio de salida) en su parte caudal que apunta hacia el borde inferior de la sínfisis del pubis. El fondo de la vejiga está en dirección opuesta, mientras que el cuerpo de la vejiga es la parte de mayor tamaño. Sólo la superficie superior está cubierta por peritoneo. La musculatura de la vejiga la forma el músculo detrusor. En su interior los meatos ureterales y el orificio uretral interno delimitan el trígono vesical. Los meatos ureterales están rodeados por musculatura para evitar el reflujo vesical [3, 5] Relaciones [3, 5]: – Superior y anterior: En la parte superior de la vejiga está el uraco, remanente embrionario que se fija a la pared abdominal anterior. De él sale el ligamento umbilical que se fija en el ombligo. – Lateral: La vejiga se encuentra rodeada y separada de la pared lateral pelviana por la grasa perivesical. – Superior y posterior: En el varón se encuentra el receso rectovesical, y en la mujer el vesicouterino. En la mujer, se relaciona en parte con el útero. En hombres, posterior e inferior a la vejiga se encuentran las vesículas seminales, mientras que en mujeres está la vagina. – Inferior: En hombres, rodeando al cuello vesical y el inicio de la uretra se encuentra la próstata, y en las mujeres están las glándulas bulbouretrales. Irrigación, drenaje venoso y linfático Las arterias que nutren la vejiga son ramas de la arteria ilíaca interna que son las arterias vesicales superiores en ambos sexos; en varones también lo hacen las arterias vesicales inferiores. En las mujeres éstas están sustituidas por las arterias vaginales que emiten pequeñas ramas. También suministran algunas ramas las arterias glútea inferior y obturatriz [3, 5]. El nombre de las venas es igual al de las arterias, y son tributarias de las venas ilíacas internas. En hombres, el plexo venoso vesical se continúa con el plexo venoso prostático. En mujeres, el plexo venoso vesical recibe sangre de la vena dorsal del clítoris y se comunica con el plexo útero-vaginal [3, 5]. Los vasos linfáticos de las caras superolaterales drenan a los ganglios linfáticos ilíacos externos, y aquellos del fondo y el cuello pasan a los ganglios linfáticos iliacos internos [3, 5]. La inervación la proporcionan fibras eferentes autónomas de la porción anterior del plexo pelviano, el plexo vesical. La pared vesical está altamente inervada por terminaciones nerviosas colinérgicas parasimpáticas y tiene abundantes cuerpos celulares de neuronas postganglionares [3, 5]. 3.2. Próstata Es la glándula accesoria más grande del sistema reproductor masculino. Se localiza en la profundidad de la pelvis, justo por debajo de la vejiga, rodeando al cuello vesical. A través de la próstata pasa parte de la uretra masculina, el segmento denominado uretra prostática. Tiene forma de castaña o nuez con un vértice estrechado en la parte inferior (ápex), por donde sale la uretra, y una base en la parte superior, que sostiene a la vejiga. Podemos distinguir cara anterior, posterior y laterales [3, 5]. La próstata está ubicada en un espacio (celda prostática) y sus relaciones son (Figura 5) [3, 5]: – Anterior: Se sitúa la sínfisis del pubis y la lámina preprostática, que nace de la fascia superior del diafragma urogenital. – Posterior: Se encuentra el tabique rectovesical, y más allá el recto. – Lateral: Se definen las fascias prostáticas, que incluye las venas del plexo prostático lateral. – Inferior: Se encuentra la fascia superior del diafragma urogenital. – Superiormente: La próstata está delimitada por la vejiga y el tejido conjuntivo que la une con ella. También se relaciona con las vesículas seminales y las ampollas deferenciales. 297 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Figura 5. Resonancia magnética nuclear de la próstata. Archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Irrigación y drenaje linfático Las arterias prostáticas son principalmente ramas de la arteria ilíaca interna, y de las arterias vesicales inferiores. También llega sangre de la arteria rectal media y de la arteria pudenda interna [3, 5]. Las venas se juntan para formar un plexo alrededor de los lados y la base de la próstata. Este plexo venoso prostático continúa por la parte superior con el plexo venoso vesical y drena a las venas ilíacas internas [3, 5]. El drenaje linfático corre a cargo de los ganglios linfáticos ilíacos internos y de los ganglios sacros [3, 5]. La inervación simpática y parasimpática proviene del plexo pelviano. Discurre hasta la próstata por los nervios cavernosos [3, 5]. 3.3. Uretra La uretra es el conducto que une la vejiga con el exterior, cuya función es transportar orina. Hay muchas diferencias entre la uretra femenina 298 y masculina, las cuales se detallan en los siguientes apartados [3, 5]. Uretra femenina Es mucho más corta que la masculina, de aproximadamente 4 cm de largo (Figura 6). Su recorrido es recto y va desde el cuello de la vejiga, posterior a la sínfisis del pubis, hasta el meato uretral externo. Su eje es paralelo al de la vagina, con la que atraviesa el diafragma pélvico. Las glándulas parauretrales o de Skene se encuentra a ambos lados en la parte superior de la uretra y son homólogas a la próstata en el varón. Drenan a ambos lados del meato uretral externo. El esfínter estriado rodea la parte final de la uretra. Aunque la uretra es inervada por nervios parasimpáticos, el músculo del esfínter uretral estriado recibe doble inervación somática de los nervios pudendos y pelvianos [3, 5] El sistema de soporte uretral lo forman las estructuras extrínsecas sobre las cuales descansa la uretra. Éstas son la cara anterior vaginal, la fascia endopélvica, el arco tendinoso de la fascia endopelviana y los músculos elevadores del ano [3, 5]. ANATOMÍA DEL APARATO URINARIO Y GENITAL MASCULINO Figura 6. Cistouretrografía mostrando la uretra femenina. Archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Uretra masculina Es un órgano tubulizado mucho más largo que la uretra femenina, midiendo de 18 a 22 cm (Figura 7). En el caso del varón también es el conducto utilizado para la emisión de semen. La uretra tiene una doble curvatura, y clásicamente se divide en uretra proximal o posterior, y distal o anterior [3, 5]. desembocan los conductos eyaculadores y el utrículo prostático. – Uretra membranosa: Está rodeada por el esfínter uretral externo, es la parte más estrecha. Termina en la raíz del pene. Posterolateralmente se encuentran las glándulas bulbouretrales o de Cowper, pero sus conductos excretores drenan en la uretra esponjosa. Uretra posterior Se encuentra por encima de diafragma urogenital. Se divide a su vez en tres porciones [3, 5]: – Uretra intramural o preprostática: Se extiende vertical desde la vejiga y está rodeada por el llamado esfínter uretral interno que varía de longitud si está la vejiga llena o si se está vaciando. – Uretra prostática: Desciende a través de la próstata anterior, es la parte más ancha y dilatable. Los tractos reproductores y los urinarios se fusionan a partir de aquí, ya que es donde Uretra anterior Es la situada por debajo del diafragma urogenital. También es llamada Uretra esponjosa, ya que transcurre por el pene, atravesando el cuerpo esponjoso. Su porción más proximal, algo más dilatada, se denomina uretra bulbar, y la porción más distal forma un ensanchamiento llamado fosa navicular. Es la parte más larga y móvil de la uretra masculina. Termina en el meato uretral externo. Aquí drenan tanto las glándulas bulboesponjosas (Cowper) como las uretrales o de Littré [3, 5]: 299 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ 3.4. Periné Se ubica entre el pubis, los muslos y las nalgas, y está limitado por arriba por el músculo elevador del ano. Tiene forma de rombo, siendo vértices el coxis y la sínfisis del pubis, que forma su diagonal mayor, y las tuberosidades isquiáticas. Estas últimas permiten dividirlo en dos áreas: el triángulo anterior o urogenital, y el triángulo posterior o anal [3, 5]. Los músculos perineales se distribuyen en dos capas (Figura 7). Los músculos superficiales son [5]: – Isquiocavernoso: Se origina en la tuberosidad y en la rama isquiática y se inserta en varones en el pilar del pene y en mujeres en el pilar del clítoris. – Bulbocavernoso: Se origina en el centro tendinoso del periné, y en el varón también lo hace desde el rafe del pene. Se inserta en hombres a nivel del cuerpo cavernoso y en las mujeres en el bulbo del vestíbulo, membrana peritoneal, cuerpo del clítoris y cuerpo cavernoso. – Transverso superficial del periné: Desde la tuberosidad isquiática hasta el centro tendinoso del periné. – Esfínter uretral externo: Se trata de una capa de músculo que rodea la uretra y parte de la rama inferior del pubis a cada lado y de las paredes adyacentes del espacio perineal profundo. Figura 7. Músculos perineales. Fuente [6]. 300 – Esfínter anal externo: Consta de tres porciones. La porción subcutánea rodea la abertura anal, la porción superficial rodea la parte inferior del conducto anal y la porción profunda rodea la cara superior del conducto anal. Se inserta en el centro tendinoso del periné y en el cuerpo anococcígeo. – El diafragma urogenital está constituido por el músculo perineal transverso profundo. Los músculos profundos son las tres porciones del músculo elevador del ano junto con los músculos coxígeos [3]. – Ileocoxígeo: La parte posteroexterna del músculo elevador del ano. Se origina en el arco tendinoso posterior del periné y la espina ciática. – Pubocoxígeo: Es la parte intermedia del músculo elevador del ano. Se origina desde la cara posterior del pubis y el arco tendinoso anterior, más exterior que el iliocoxígeo. – Puborrectal: La parte más interna del músculo elevador del ano. Son fibras musculares que se continúan entre las caras posteriores de los huesos púbicos derecho e izquierdo. – Coxígeos: Surgen de las caras laterales e inferiores del sacro y coxis y sus carnosas fibras están debajo de la superficie profunda del ligamento sacroespinoso. ANATOMÍA DEL APARATO URINARIO Y GENITAL MASCULINO 3.5. Fascia endopélvica 4. GENITALES EXTERNOS Es un revestimiento conjuntivo laxo que se encuentra sobre la vejiga y el recto. En mujeres reviste la vagina, la porción externa supravaginal del cérvix y el istmo uterino. En hombres reviste la próstata. Su función consiste en el cierre esfinteriano y el soporte uretral. Tiene seis engrosamientos [3, 5]. – Anterior: se encuentran en mujeres a cada lado los ligamentos pubovesicovaginales. En hombres se encuentra el ligamento puboprostático. – Posterior: En mujeres encontramos los ligamentos uterosacros, mientras que en hombres están los ligamentos sacrogenitales. – Lateral: En hombres la lámina media es relativamente delgada y se denomina tabique rectovesical. En mujeres es claramente más espesa que en varones y se denomina ligamento cardinal transverso o de Mackenrodt. 4.1. Pene La raíz del pene está fija al periné dentro del fondo de saco superficial. Está formada por los pilares del pene, el bulbo y los músculos bulboesponjosos e isquiocavernosos. El cuerpo del pene está formado por los cuerpos cavernosos, que se unen por debajo del pubis, y por el cuerpo esponjoso, que discurre sobre la cara inferior (Figura 8) [3, 5]. Los cuerpos cavernosos son estructuras eréctiles que están envueltas por la albugínea, y junto con el cuerpo esponjoso están rodeados por la fascia superficial o dartos, y la fascia profunda o de Buck. La parte más proximal del pene la forma el glande. La piel del pene se prolonga como una doble capa, llamada prepucio [3, 5] Figura 8. Esquema de un corte transversal del pene. Fuente [7]. Irrigación y drenaje venoso La irrigación arterial del pene se produce principalmente por ramas de las arterias pudendas internas que son las arterias dorsales y profundas del pene (estas últimas encargadas de los cuerpos eréctiles del pene), y las arterias del bulbo del pene. La piel se nutre por ramas de las arterias pudendas externas [3, 5] La sangre venosa de los cuerpos cavernosos drena a un plexo venoso que desemboca en la vena dorsal profunda del pene. La sangre de las capas superficiales del pene drena a la vena dorsal superficial [3, 5]. El drenaje linfático corre a cargo de los ganglios linfáticos inguinales superficiales; la del glande y la uretra esponjosa distal drenan en los ganglios ilíacos externos e inguinales profundos [3, 5]. La inervación del pene deriva de los segmentos medulares que va desde S2 hasta S4 y de los ganglios espinales que pasan a través del nervio 301 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ pudendo y del nervio esplánico pélvico. La raíz del pene está inervada por el nervio ilioinguinal [3, 5]. 4.2. Escroto El saco escrotal es de naturaleza músculo-cutánea, y es allí donde se encuentran los testículos, colocados en los dos compartimentos de los que consta. Está formado por varias capas [3, 5]: – Piel. – Músculo dartos, que se continúa con la fascia de Colles. – Fascia espermática, que se origina en el músculo oblicuo externo. – Músculo cremáster, se origina del músculo oblicuo interno. – Fascia espermática interna, que es continuación de la fascia transversal. – Túnica vaginal parietal y visceral. La irrigación arterial del escroto va a cargo de las arterias escrotales anteriores, rama de la arteria pudenda externa. También por las arterias escrotales posteriores que son ramas de la pudenda interna. El retorno venoso lo realizan las venas escrotales, que a su vez van a las venas pudendas externas. El drenaje linfático corre a cargo de los ganglios linfáticos inguinales superficiales [3, 5]. Los apéndices testiculares son restos embriológicos y se distinguen cuatro: Apéndice testicular, apéndice epididimario, paradídimo y conducto aberrante del epidídimo. El más relevante es la hidátide de Morgagni, remanente embrionario del conducto de Müller compuesto por un eje vascular recubierto por tejido fibroso [3, 5]. Irrigación, drenaje venoso y linfático La irrigación arterial corre a cargo de las arterias testiculares o espermáticas que son ramas de la aorta abdominal. Salen por debajo de la arteria renal, se cruzan con los uréteres en el retroperitoneo y llegan al escroto a través del anillo inguinal. Se anastomosará con la arteria del conducto deferente [3, 5]. El retorno venoso de los testículos y el epidídimo lo forman el plexo pampiniforme que confluyen en la vena testicular. La derecha drena en la vena cava inferior y la izquierda en la vena renal homolateral [3, 5]. El drenaje linfático sigue el trayecto de las arterias y las venas hacia los ganglios linfáticos lumbares derechos e izquierdos, y a los ganglios preaórticos [3, 5]. La inervación de los testículos se realiza por nervios autónomos del plexo nervioso testicular que contiene fibras aferentes parasimpáticas vagales y viscerales, y fibras simpáticas del segmento medular T7 [3, 5]. 4.3. Testículos Los testículos son órganos pares, glandulares, de forma ovoidea, aplanados en sus extremos laterales y de una longitud aproximada de 5 cm con diámetro anteroposterior de 3 cm y 2,5 cm de ancho. Su peso oscila entre 15 y 20 gramos. El parénquima testicular está rodeado por una túnica fibrosa muy resistente denominada túnica albugínea. El testículo está suspendido por su región posterior por el cordón espermático y fijado en su polo inferior a las cubiertas escrotales por una condensación fibrosa denominada gubernaculum testis. El testículo cuelga en el escroto con su polo superior inclinado hacia delante 30º y con el epidídimo colocado posteriormente [3, 5]. Ambos testículos están alojados en el interior de la bolsa escrotal, la cual podemos dividir en 7 capas, tal y como se ha explicado previamente. Además, encontramos un tabique medio que divide la cavidad escrotal en dos [3, 5]. 302 BIBLIOGRAFÍA 1. Wein, A.J., et al., Campbell-Walsh Urologia/Campbell-Walsh Urology. 2008: Ed. Médica Panamericana. 2. Delmas, A. and H. Rouviere, Anatomía Humana descriptiva, topográfica y funcional. 2005, Madrid: Elsevier. 3. Dalley, A. and K. Moore, Anatomía con orientación clínica. 2007, Buenos Aires, Argentina: Médica Panamericana. 4. Latarjet, M. and L. Testut, Compendio de anatomía descriptiva. 1997: Masson. 5. Drake, R.L., W. Vogl, and A.W. Mitchell, Anatomía para estudiantes. 2005: Elsevier España. 6. OpenStax. Muscle of the Perineum. Wikimedia Commons 2016; Available from: https:// commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=30131691. 7. Mcstrother. Penis cross section. Wikimedia Commons 2013; Available from: https://commons. wikimedia.org/w/index.php?curid=35171231. CAPÍTULO 02 SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA Dra. Dª Bárbara Yolanda Padilla Fernández Doctora en Medicina por la Universidad de Salamanca Profesor Asociada del Departamento de Cirugía de la Universidad de La Laguna Facultativo Especialista de Área del Servicio de Urología del Hospital Universitario de Canarias. Tenerife Dr. D. Gerardo Alfonso Márquez Sánchez Departamento de Cirugía de la Universidad de Salamanca 1. INTRODUCCIÓN La semiología es la rama de la patología que estudia los signos y síntomas de las enfermedades y de sus consecuencias [1]. En la práctica urológica es importante recordar todas las técnicas a utilizar para llegar a un diagnóstico preciso que van desde el interrogatorio dirigido en la anamnesis hasta los estudios complementarios y no sólo fiarse de los últimos, por lo que en este capítulo se desarrollará la semiotecnia necesaria para el diagnóstico de las principales patologías del tracto urinario. 2. ANAMNESIS La entrevista médica es la herramienta principal mediante la cual se obtiene la mayoría de la información del paciente. A través de esta herramienta sencilla se logra el diagnóstico más frecuentemente que con los exámenes físico y de laboratorio y en el proceso, es posible una mejor transferencia de información al paciente y por tanto se sientan las bases para una buena relación médico-paciente [2]. 2.1. Síntoma principal Consiste en la molestia actual del paciente, en sus propias palabras que lo han llevado a la consulta médica [2]. En base a esta, el médico podrá orientarse de la mejor forma para llegar al diagnóstico correcto [3]. Esto se logra a través de la Historia clínica orientada al problema en la cual se busca ordenar los problemas que presente el paciente y describiendo sus características y evolución a medida que se presentan como sigue [4]: 2.2. Edad, sexo, profesión En cuanto a la edad, existe una relación entre las patologías más frecuentes según grupo etario dentro de los cuales además hay un curso evolutivo y etiología distinto para cada enfermedad [1]. De esta forma, las patologías infecciosas repetitivas en edades pediátricas son indicativos en general de malformaciones congénitas del tracto urinario, contrastando con las edades adultas donde es más frecuente que se deba a enfermedades adquiridas [3]. Incluso en los neonatos existe una diferencia en tendencia a enfermedades como hidronefrosis que depende de la edad gestacional al momento del nacimiento [4]. La frecuencia de litiasis urinaria es mayor en el sexo masculino mientras que en las infecciones urinarias altas tipo pielitis y pielonefritis el predominio varía con la edad: en la niñez suele ser igual la proporción entre sexos, desde los 15 a los 50 años hay un predominio en mujeres y posterior a esta edad el predominio es masculino, asociado a patologías obstructivas protáticas. Las patologías por incontinencia urinaria son más frecuentes en mujeres [1, 3]. 303 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ En cuanto a la profesión se han relacionado patologías y el contacto con sustancias nocivas y radioactivas como por ejemplo el cáncer escrotal con deshollinadores y el cáncer vesical en personas de la industria de colorantes que manipulas anilinas y derivados [1, 3]. 2.3. Antecedentes Antecedentes familiares La poliquistosis renal, esclerosis tuberosa, acidosis tubulorrenal, la enfermedad de Von-Hippel-Lindau son hereditarias. También se han identificado genes relacionados al cáncer de próstata [3, 5]. Antecedentes personales Varias enfermedades como diabetes mellitus, HTA y enfermedades neurológicas se relacionan con patologías urológicas, así como ciertos tratamientos de enfermedades previas que han de ser interrogadas durante la recolección de datos. A continuación, se establecen algunas relaciones [3]: – Disfunción eréctil: B-bloqueantes y agentes psicotrópicos como las benzodiacepinas. – Incontinencia o alteración de la eyaculación: Relajantes del músculo liso o estriado, estimulantes del músculo liso, furosemida. – Retención urinaria o síntomas miccionales obstructivos: Anticolinérgicos, bloqueadores de canales de calcio, antiparkinsonianos, alfa-adrenérgicos, antihistamínicos. – Insuficiencia renal aguda: antimicrobianos (aminoglucósidos, penicilinas, cefalosporinas, anfotericina), agentes quimioterápicos (cisplatino), AINES. – Hematuria: anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios. Antecedentes alérgicos Descartar o identificar alergias a fármacos o alimentos, de referir alguno el paciente, debe ser registrado en la historia clínica, resaltando el mismo [4]. Antecedentes quirúrgicos Diversos procedimientos estás relacionados con diversas patologías del tracto urinario: la retención urinaria se ha relacionado con íleo post operatorio en resecciones colorrectales [6]. Las infecciones del tracto urinario (ITU) se han relacionado con cirugías colorrectales y correctoras 304 de incontinencia, así como la cirugía bariátrica, los procedimientos de revisión y el aumento de la edad en los pacientes [7, 8]. 2.4. Síntomas Color de la orina Las causas más comunes que provocan cambios en el color de la orina son: – Hematuria: mezcla de orina con sangre proveniente del trato urinario situado por encima del esfínter estriado de la uretra. Si la pérdida ocurre por debajo de éste, se denomina uretrorragia. Para que se produzca un cambio en el color de orina se necesitan más de 100 hematíes por campo; entre 4 y 100 se denomina hematuria microscópica y menos de 4 no constituye una hematuria. Puede clasificarse en sintomática (más común en procesos agudos) o asintomática (típica de neoplasia) dependiendo si asocia o no otros síntomas [4]. Con la prueba de los 3 vasos de Guyon en la cual el paciente orina en 3 vasos durante la misma micción se puede determinar el origen de la hematuria. Si la hematuria es visible únicamente en el primer vaso el origen de esta es en uretra posterior y próstata, si sólo está presente en el tercer vaso (al final de la micción) es de origen vesical y si hay hematuria en los 3 vasos, el origen es renal [9]. Las falsas hematurias o pseudohematurias consiste en orinas coloreadas de un tono rojo o naranja o cuando la sangre contamina la orina sin provenir del tracto urinario. Puede ser debido a menstruación, metrorragias, uretrorragia, hemospermia, masturbación, cristaluria, fiebre, hemoglobinuria, ictericias, ingestión de alimentos con pigmentos (setas, moras, especias), porfinuria, medicamentos (primaquina, riboflavina, ácido fólico, cloroquina, laxantes, rifampicina, metronidazol, fenobarbital, levodopa) [9]. – Piuria: Puede variar desde orinas turbias, con grumos blancos u orinas completamente blancas, se define como 10 o más leucocitos por campo en orina. Indica presencia de un proceso infeccioso o inflamatorio [3]. – Quiluria: Presencia de linfa en la orina. Se observa como un color blanco lechoso. Se debe a fístulas entre el sistema linfático y tracto urinario secundarias a filariasis, traumatismos, tuberculosis o tumores retroperitoneales [3]. SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA – Fecaluria: Presencia de heces en orina secundaria a fístula entre intestino y el aparato urinario (Enfermedad de Crohn, CA de colón, diverticulitis sigmoidea). Además de presentar un color que varía la orina es maloliente y asocia neumaturia (presencia de gas) [3]. La orina también puede tornarse color verde por fármacos (amitriptilina, cimetidina, metoclopramida, Propofol), bacterias en orina (Pseudomona), sustancias (ácido carbólico derivados flavínicos, azul de metileno, índigo y espárragos) (10) o púrpura como en el síndrome de la bolsa de orina púrpura asociado a UTI en donde la bacteria metaboliza el triptófano en índigo e indirrubina, pigmentos que se precipitan en la bolsa dándole el color púrpura característico [10]. Dolor en aparato urinario Crisis renoureteral (CRU) También llamada cólico renal o cólico nefrítico es la causa más frecuente de dolor lumbar agudo de causa renal, en el 90% de los casos secundario a litiasis ureteral (Figura 1). El dolor se debe a la irritación o distensión de la cápsula renal originado por la liberación de vasodilatadores para compensar la disminución del filtrado glomerular [11]. El cuadro se caracteriza por dolor más o menos agudo en fosa renal, irradiado a flanco y región genital asociado a síntomas miccionales, náuseas y vómitos. Cuando la etiología se debe a una obstrucción, la intensidad del dolor se relaciona más con la rapidez de instauración que con el grado de distensión [3]. Figura 1. Urografía endovenosa en mujer de 35 años con litiasis en uréter izquierdo a nivel lumbar 3, que ocasiona crisis renoureteral izquierda, con ectasia del riñón izquierdo. Además, presenta 4 litiasis en riñón derecho no obstructivas (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 305 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ Figura 2. Ecografía abdominal en mujer de 35 años con litiasis en uréter izquierdo a nivel lumbar 3, que ocasiona crisis renoureteral izquierda, con ectasia del riñón izquierdo (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Retención aguda de orina (RAO) Es la repentina imposibilidad para vaciar el contenido vesical. Más frecuente en varones secundaria a obstrucciones por hiperplasia prostática benigna en mujeres se relaciona a enfermedades ginecológicas (sinequia vulvar), neurológicas o metabólicas (diabetes mellitus) [12, 13]. Masa dolorosa Causa de dolor en procesos neoplásicos avanzados (carcinoma de células renales, carcinoma urotelial) ya que en el inicio no suelen caracterizarse por dolor [14]. Etiología del dolor de origen renal En su mayoría se debe a causas obstructivas (litiasis urinaria), seguido de inflamación secundaria a procesos infecciosos y en última instancia las causas isquémicas [15]. 306 Sustrato neurológico del dolor renal El aumento brusco de presión dentro de la luz del tracto urinario desde las terminaciones nerviosas nociceptoras de los nervios esplácnicos menor, inferior, lumbar y pélvicos localizadas en la submucosa y en la lámina propia de la cápsula renal, pelvis renal y uréter proximal. Cuando ocurre una contracción prolongada isotónica conduce a una mayor producción de ácido láctico que irritará las fibras lentas tipo A (mielinizadas) y las rápidas tipo C (no mielinizadas). Estos impulsos nerviosos generados viajan hasta los segmentos medulares D11 - L2, llegando al sistema nervioso central, donde son especificadas por localización, carácter e intensidad. Debido a la convergencia somato-visceral el dolor de un órgano del tracto urinario es percibido en todos los órganos que comparten su inervación lo cual SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA explica la irradiación característica hacia la región inguinal y del flanco [16]. Síntomas del tracto urinario inferior Irritativos Polaquiuria: micciones frecuentes, es decir menos de cada 3 horas y de poca capacidad [3]. Disuria: dificultad para iniciar la micción que puede relacionarse con el inicio, el final o toda la micción [3]. Micción imperiosa: micción apremiante, que no puede detenerse o evitarse [3]. Tenesmos: sensación de ganas de orinar incluso después de haber vaciado la vejiga [3]. Obstructivos Dificultad en el inicio de la micción: retraso en el comienzo del vaciamiento urinario [3]. Chorro débil: disminución de la fuerza de la micción secundaria a una obstrucción [3]. Micción interrumpida en dos tiempos: dos micciones seguidas sin el espacio de 3-4h entre ellas, aparentemente normales en el resto de sus características [3]. Goteo postmiccional: escape terminal de gotas de orina al final de la micción [3]. Retención urinaria: incapacidad de emitir por la uretra toda la orina contenida en la vejiga. Puede ser aguda (cursa con dolor y distensión) o crónica (síntomas más progresivos) [3]. Incontinencia de orina Es la pérdida involuntaria e incontrolada de orina por la uretra. Puede relacionarse con sensación imperiosa denominándose incontinencia urinaria de urgencia (IUU), si se asocia a esfuerzos es incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) y si combina ambos patrones incontinencia urinaria mixta. Si se manifiesta durante el sueño y se denomina enuresis [3]. Trastornos de la erección Defecto: disfunción eréctil Consiste en la inhabilidad para lograr o mantener una erección lo suficiente para lograr un desempeño sexual satisfactorio. Tiene causas vasculares, neurológicas, psicológicas y hormonales. Está asociada a diabetes mellitus, hipertensión, hiperlipidemia, obesidad, deficiencia de testosterona y al tratamiento contra el cáncer prostático [17]. Exceso: priapismo Erección prolongada, dolorosa y sin deseo sexual que dura más de 4 h. De causa multifactorial (inyecciones de vasoactivos intracavernosamente, psicotrópicos, drogas recreacionales, abuso de alcohol, e infiltración de cáncer, puede ser isquémico, no isquémico o intermitente. Se debe interrogar en antecedentes del pacientes para descartar la anemia de células falciformes [18]. Trastornos de eyaculación Prostatorrea: emisión de líquido prostático relacionado a esfuerzos y abstinencia sexual [3]. Eyaculación precoz: expulsión de semen antes de la penetración o muy próxima a la penetración [3]. Aneyaculación: falta de eyaculación durante el coito [3]. Eyaculación retrógrada: eyaculación interna hacia la vejiga [3]. Hemospermia: presencia de sangre en semen [3]. 2.5. Exploración física Observación general La facies con palidez y angustia es indicativa de dolor vegetativo como el del cólico nefrítico. La cara de luna llena es característica del síndrome de Cushing. En piel se debe buscar manchas pigmentadas, adenomas o neurofibromas que hagan pensar en enfermedades sistémicas con afectación renal (facomatosis, Von Recklinghausen, Von Hippel-Lindau, esclerosis tuberosa). También es indicativo de síndrome de Cushing las estrías cutáneas de color vinoso. La piel seca de color cobre está relacionada a la insuficiencia renal [3]. Abdomen, fosa lumbar, flanco Los neonatos con abdomen en ciruela pasa son fáciles de diagnosticar al observar las anomalías en la pared abdominal (pared delgada, laxa, escaso tejido subcutáneo lo cual provoca arrugas) [3]. Para la palpación de fosa lumbar la técnica a elegir es la bimanual de Guyon: paciente en decúbito supino, piernas semiflexionadas, explorador a la derecha del paciente, con la palma de una mano en la región lumbar con la yema de los dedos sobre el ángulo costo lumbar, empujando la celda renal hacia delante. La otra mano se coloca va sobre la pared abdominal a la altura del 307 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ reborde costal deprimiéndola. Se le pide al paciente que inspire profundamente y al principio de la espiración intentará palpar el riñón. De no palparse el riñón, no haber dolor o tumoración alguna, la exploración se considera normal a excepción en lactantes y menores de 3 años donde se considera normal los riñones palpables. Debe hacerse diagnóstico diferencial con apendicitis retrocecal, patologías de vesícula biliar, duodeno y páncreas [3, 19]. Puñopercusión: procedimiento que puede ser usado para diferenciar un dolor de origen renal de otros. Aunque podría considerarse que de forma estricta es necesario golpear con el puño la fosa lumbar directamente, lo más adecuado es palpar simultáneamente los dos puntos costovertebrales de forma bilateral y preguntar si hay diferencia de la sensación de dolor (figura 3). La técnica es negativa en pacientes normales (no hay respuesta dolorosa) [19]. Figura 3. Puñopercusión: se palpan simultáneamente ambos puntos costovertebrales: se han señalado las últimas costillas para que sirvan de referencia. (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Puntos dolorosos renoureterales Punto costovertebral de Legueu: unión de última costilla y columna vertebral [3]. Punto costo-lumbar: situado en el ángulo formado por la última costilla y el borde externo de la masa muscular sacrolumbar [19]. 308 Punto ureteral superior: intersección del borde externo del recto anterior del abdomen y la línea umbilical en ambos lados [19]. Punto ureteral medio: se ubica en la intersección del borde externo de los músculos rectos anteriores,con la línea bi-iliaca [19]. SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA Punto ureteral inferior: corresponde a la implantación del uréter en la pared de la vejiga, solo puede detectarse por la palpación digital rectal o vaginal [19]. Punto subcostal de Surraco: situado en el cruce del borde externo del dorsal ancho con el 11º espacio intercostal [3]. Punto piélico: situado en el borde externo del recto del abdomen justo por debajo de la última costilla [3]. Punto supraespinoso de Pasteau: por encima y por dentro de la espina ilíaca anterosuperior [3]. Punto inguinal: a nivel del orificio externo del conducto inguinal [3]. Palpación de masa en fosa lumbar o flanco Si se palpa una masa puede deberse a varios escenarios: Ptosis renal, ectopia renal, traslación o desplazamiento renal por tumoración situada cranealmente al riñón. En estos casos se palpa un riñón de características normales en cuanto a superficie, consistencia y sensibilidad [3]. Tumoración no dolorosa, móvil junto con los movimientos respiratorios y tiene peloteo lumbar positivo (choque con la mano anterior) son indicativos de quiste renal, tumor maligno localizado, hidronefrosis o riñón multiquístico. Si es bilateral pensaremos en poliquistosis renal [3]. En los tumores renales avanzados o tumores del retroperitoneo la tumoración será fija y no dolorosa [3]. Si existe fiebre, y dolor se ha de pensar en complicaciones infecciosas (pionefrosis, pielonefritis xantogranulomatosa, abscesos) [3]. Una tumoración asociada a shock y anemia nos haría pensar en un síndrome de Wünderlich [3]. Si la tumoración es pulsátil y se localiza en flanco izquierdo podemos pensar en un aneurisma de aorta abdominal [3]. Exploración de la vejiga La vejiga solo puede ser visible y palpable cuando tiene un contenido de al menos 500cc. La palpación se lleva a cabo con las 2 manos colocadas sobre ambas fosas ilíacas y moviéndose hacia la línea media para intentar palpar los bordes [3, 19]. Globo vesical: tumoración suprapúbica bien delimitada en su borde superior, dolorosa si la retención es aguda, indolora si es crónica y que da un timbre mate a la percusión que contrasta con el timpanismo adyacente. El diagnóstico diferencial se debe hacer con colecciones en el espacio de Retzius por extravasación por roturas o hematomas por traumatismos [3, 19]. Etiología del dolor de origen vesical Se debe a la distensión de la vejiga urinaria inflamada como en la cistitis o debido a alguna dificultad en el cuello vesical como en la hipertrofia prostática en cuyo caso el dolor es al comienzo de la micción. Si el dolor es al final de la micción puede deberse a la cistitis o tumores vesicales. El dolor suele localizarse sobre el área de la vejiga urinaria, en la región hipogástrica o en la profundidad de la pelvis, irradiándose con frecuencia a glande en el hombre y en el meato uretral en la mujer [1]. Exploración del pene Es el primer órgano que se explora de los genitales masculinos, retrayendo hacia atrás la piel del prepucio y estudiar la vena dorsal que debe ser aparente a la inspección, la mucosa del glande y el meato uretral y a su vez diagnosticar fimosis si la retracción del prepucio no es posible. Con respecto al meato uretral debemos documentar su localización, diámetro y explorar la mucosa de la fosa navicular, separando sus bordes con el pulgar y el índice [3, 20]. Se pueden encontrar las siguientes alteraciones: 1) Lesiones papulosas: sólidas, sobreelevadas de la mucosa de menos de 1 cm de diámetro. Aquí las más frecuentes que pueden observarse [3]: Pápulas perladas del pene: aparecen como pequeñas vellosidades en el borde coronal del glande y que no tienen ningún significado patológico. Glándulas sebáceas ectópicas: presentes en el surco balanoprepucial en forma de pápulas blancas agrupadas, sin significado patológico. Liquen plano: pápulas pequeñas, planas, poligonales y de color violeta. Liquen escleroatrófico: pápulas blancas, poco elevadas, con tapones córneos en su superficie con un halo eritematoso alrededor. 309 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ 2) Lesiones ulceradas: se debe constatar en la historia si son únicas o múltiples, dolorosas o indoloras si asocia o no adenopatías regionales y caracterizar las mismas [3]. 3) Lesiones exofíticas papilomatosas: lo más común son los condilomas acuminados, localizados en prepucio, glande, fosa navicular o piel del pene [3]. 4) Lesiones eritematosas: común en balanopostitis candidiásica, inflamación de la mucosa con lesiones puntiformes pequeñas de borde descamativo y blanquecino, la eritroplasia de Queyrat que consiste en un área delimitada rojo brillante y textura aterciopelada o la enfermedad de Bowen que se observa con lesiones múltiples, rojas, bien delimitadas y aterciopeladas [3]. 5) Lesiones vesiculares: en relación con el comienzo de un herpes genital [3]. 6) Melanomas [3]. Exploración del escroto Se debe inspeccionar la piel la cual al igual que el pene está más pigmentado que el resto de la piel. Se debe describir tamaño, color, presencia de componente inflamatorio, crepitaciones, dermatitis, tumoraciones cutáneas, adherencia. Para palpar los testículos se los debe coger suavemente entre pulgar y los dedos índice y medio y a su vez valorando tamaño, consistencia y movilidad. Normalmente son firmes y móviles. A continuación, se debe explorar el epidídimo cogiéndolo entre el pulgar y el índice. Normalmente es blando, sin nódulos, con la cabeza de mayor calibre que la cola situado posterior al testículo [3, 20]. Luego, palpando el cordón espermático, conducto deferente y plexo venoso para detectar la presencia de nódulos o tumoraciones. Se finaliza descartando la presencia de varicocele [3]. Escroto agudo Alteración en escroto y su contenido que aparece de forma aguda [3]. En la edad pediátrica e incluso hasta la adolescencia suele deberse a torsión testicular [21]. El cuadro inicia con dolor brusco en el testículo relacionado a un traumatismo previo. El testículo está ascendido en relación con el contralateral y aumentado de tamaño. El epidídimo pasa a ser anterior con respecto al testículo o con la cabeza en el polo inferior. Se puede palpar una tumoración supratesticular en el cordón espermático de consistencia tensa, límites 310 claros y dolorosa cuando la torsión es extravaginal. El signo de Prehn consiste en la ausencia de alivio al elevar el escroto y el testículo con la mano [3]. El escroto agudo en el adulto lo primero que se debe descartar son los procesos infecciosos. El escroto se encuentra aumentado de volumen con la piel inflamada, adherida al testículo. También están aumentados de tamaño el epidídimo y el cordón espermático el cual además está rígido y doloroso [3]. La gangrena de Fournier, más frecuente en los hombres que en las mujeres con una relación de 10:1, se caracteriza por una fascitis necrotizante rápidamente progresiva del área perianal y genitourinaria, asociada a diversos factores de riesgo. Tiene una incidencia de 1,6/100 000. Se ha relacionado con enfermedades como diabetes mellitus, obesidad, déficit neurológico, alcoholismo crónico, neoplasias malignas, consumo crónico de corticoesteroides, desnutrición, infección por el VIH, enfermedad vascular periférica e hipertensión arterial esencial [22]. Los síntomas iniciales son dolor perianal o perineal, que no se correlaciona con la proporción de lo hallado al examen físico, acompañado de inflamación, eritema, edema o prurito en el área afectada. En un inicio se puede observar una mancha negra, llamada signo de Brodie. Posteriormente, la inflamación necrótica se propaga rápidamente, extendiéndose a lo largo de los planos fasciales [22]. Patología crónica del escroto Entre las más frecuentes se encuentran el hidrocele, el varocicele, los quistes de epidídimo o de cordón espermático. Se pueden encontrar fístulas, en cuyo cayo se observaría un orificio fistuloso. En el caso de hidrocele es clásica la transiluminación positiva. Tanto en hidroceles como en los quistes, la prueba complementaria diagnóstica fundamental es la ecografía (figura 4), que permitirá hacer diagnóstico diferencias con masas sólidas (hernias inguino-escrotales, tumoraciones, varicoceles, entre otros procesos. (figura 5). Si el nódulo se ubica hacia la cola del epidídimo y es doloroso, se sospecha de un proceso granulomatoso. Se trata de un tumor testicular cuando se palpa un nódulo duro que resalta sobre la superficie lisa del testículo, en ausencia de otros datos [3]. SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA Figura 4. Ecografía escrotal de hidrocele izquierdo en varón de 30 años (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Figura 5. Ecografía escrotal en Valsalva: se observan las venas del plexo pampiniforme izquierdo dilatadas: varicocele izquierdo en varón de 18 años (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). En el hidrocele, observaremos una tumoración escrotal de tamaño variable, no dolorosa donde no se consigue palpar el testículo ni el deferente con transiluminación positiva mientras que el quiste epididimario es una tumoración no dolorosa en el polo superior del testículo [3]. 311 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ Exploración de la próstata Tacto rectal El paciente se debe colocar en posición de plegaria mahometana o en decúbito supino con los miembros inferiores flexionados sobre el abdomen. Con la mano enguantada se introduce el dedo índice lubricado en el recto de forma suave con el cual habrá de determinarse: límites de la glándula, características de la superficie, consistencia, tamaño, movilidad, síntomas [3]. Límites: normalmente está bien delimitada en los bordes externos por dos surcos laterales discretos, presenta un surco medio longitudinal. En la hiperplasia prostática benigna (HPB) los surcos laterales son más nítidos y el surco medio desaparece a consecuencia del crecimiento de la glándula. En el cáncer de próstata los bordes son difusos y la glándula está mal limitada [3]. Superficie: lo normal es que sea lisa, algo convexa. También lo es en situaciones de prostatitis o HPB más si la superficie es nodular o multinodular sospecharemos de cáncer de próstata [3]. Consistencia: si es normal será blanda y firme, similar a la consistencia de la eminencia tenar con aposición del pulgar. En la prostatitis es blanda, poco firme y sin tono (similar a la de los labios abiertos). En la HPB es elástica como la de la punta de la nariz. En el cáncer se palpa dura similar al tacto de los arcos supraciliares [3]. Tamaño: la normal no sobrepasa los 4,5cm. El aumento de volumen puede clasificarse en grados: I donde está discretamente aumentada la convexidad de los lóbulos con surco medio mantenido con volumen estimado de 30 gramos; II: próstata aumentada de tamaño convexidad, y surcos laterales definidos, surco medio mantenido con peso estimado de entre 30 y 50 gramos; III: glándula grande, cara posterior totalmente convexa sin surco medio y surcos laterales profundos entre 50 y 80 gramos; IV: próstata muy grande, muy prominente en ampolla rectal, sin surco medio y surcos laterales profundos con un peso estimado de más de 80 gramos [3]. Movilidad: para estudiar la movilidad se desplaza la glándula con la punta del índice en sentido craneocaudal y anteroposterior. La normal, infecciosa e hiperplásica son móviles, mientras que en el cáncer infiltrante es lo contrario [3]. Síntomas: sólo es dolorosa en los procesos infecciosos e inflamatorios [3]. 312 2.6. Exploraciones complementarias más frecuentes en urología Laboratorio PSA El antígeno prostático específico (PSA por sus siglas en inglés), su determinación en suero se utiliza para detectar el cáncer de próstata en una etapa temprana e intervenible. Aproximadamente dos tercios de los hombres con un nivel elevado de PSA pueden esperar un resultado positivo falso, lo que significa que no serán diagnosticados con cáncer de próstata.16 El 15% de los hombres con un nivel de PSA <4 ng/ml tienen cáncer de próstata de cualquier grado (falso negativo) [23]. El punto de corte en las cifras de PSA total es de 4 ng/ml en la población normal, y de 3 ng/ml en personas con antecedentes familiares de cáncer prostático. Para la detección precoz del cáncer prostático en la población normal se solicita el PSA a partir de los 50 años y a partir de los 40 en personas con antecedentes familiares de cáncer de próstata. La densidad del PSA (PSAD) es el resultado de dividir la cifra de PSA en sangre por el peso de la próstata expresado en gramos lo cual aumenta la especificidad del PSA. Pacientes con PSAD > 0,15, tienen más posibilidades de cáncer de próstata y con PSAD < 0,15 menos posibilidades de cáncer de próstata [3]. Aunque el PSA es uno de los más valiosos marcadores de cáncer, está lejos de ser perfecto. Esta prueba puede conducir a biopsias innecesarias y sobrediagnóstico y sobretratamiento de próstata clínicamente insignificante cáncer [23, 24]. Marcadores tumorales testiculares LDH, alfa-fetoproteína y β-hCG, proteínas producidas por las células del tumor y que son utilizadas en el diagnóstico y/o el seguimiento de la enfermedad. La β-HCG puede estar elevada en cualquier tipo de tumor de testículo (> 2UI/L), mientras que la alfa-fetoproteína (>10 ug/L) solo aumenta en los tumores no seminomatosos. La LDH se eleva (>480UI/L) en algunos pacientes con tumores de testículo, y deberá vigilarse su evolución durante el tratamiento. Estos marcadores tumorales no aumentan en todos los pacientes con cáncer de testículo; ni tampoco cualquier elevación de estas proteínas se corresponde inequívocamente con el hecho de tener un tumor germinal [3]. SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA Diagnóstico microbiológico de las ITUS Piuria: es el aumento de leucocitos en orina más de 30 leucocitos/mmc (3 leucocitos por campo). Es indicio de inflamación del tracto urinario, lo cual no siempre corresponde a una ITU. Por lo general cuando se debe a una ITU, la piuria es de más de 100 leucocitos/mmc, es decir, más de 10 leucocitos por campo [3]. Urocultivo: en esta técnica se cuantifica el número de bacterias presentes, expresado en unidades formadoras de colonias (UFC). La presencia de bacteriuria es a partir de las 100 000 UFC/ml, si bien el diagnóstico de ITU dependerá de cada caso. Si el resulta está en el rango entre las 10 000 y 100 000 UFC, se repetirá el estudio [3]. Técnicas de imagen Radiografía Debe abarcar desde los últimos arcos costales hasta el borde inferior de la sínfisis del pubis. Se observará el contorno del músculo psoas, hígado, riñones y vejiga. Además, se podrán identificar masas, desplazamientos o calcificaciones dentro del tracto urinario (litiasis) o fuera de este (neoplasias, quistes, lesiones tuberculosas, hemangiomas o aneurismas calcificados). Está indicada en el diagnóstico de los cólicos nefríticos, para evaluar anomalías espinales o de pelvis ósea y como estudio preoperatorio [3]. Urografía intravenosa (UIV) Utilizando medios de contraste junto con placas radiográficas en serie permite observar la vía urinaria, distinguiendo el límite del parénquima renal, sistema pielocalicial, uréteres y vejiga (Figura 6). Indicada en urolitiasis y cólico nefrítico para determinar la localización, grado de obstrucción y patologías o hallazgos asociados. En la hematuria muestra los defectos de repleción que pueden ser por litiasis o tumoraciones; cuando se trata de un traumatismo, se utiliza para descartar lesiones de continuidad en el tracto y con las malformaciones permite localizarlas con respecto al aparato urinario [3]. Figura 6. Urografía endovenosa en mujer de 37 años con litiasis milimétrica en uréter terminal derecho. Riñón izquierdo de menor tamaño que el derecho (pielonefritis izquierda de repetición en la infancia) (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). 313 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ Ecografía Renal: debido a su accesibilidad y bajo costo está indicada en múltiples patologías y condiciones del aparato urinario como estudio inicial. Algunos ejemplos son las anomalías congénitas, uropatía obstructiva, procesos inflamatorios, traumatismos y trasplantes renales, insuficiencia renal, hematuria, quistes y en sospecha de masa renal [3, 25]. Vesical: se le indicará al paciente que beba al menos 1 litro de agua en la 3h previas al estudio sin orinar dado que la ecografía debe realizarse con el órgano lleno. Ecográficamente se ve como un saco de líquido anecoico. Se puede determinar volumen residual post miccional cuando se sospeche de trastornos de vaciamiento y debemos sospechar de tumor vesical, HPB o cistitis al observar un engrosamiento circunscrito de la pared. Los divertículos son estructuras anecoicas llenas de líquido con cuello identificable, mientras que la litiasis se ven ecogénicas y móviles [3]. Prostática: la próstata es ecográficamente visible vía transabdominal o transvesical cuando se encuentra agrandada, de lo contrario se debe realizar el estudio vía transrectal. La HPB puede presentarse con nódulos (hipoecogénicos) o agrandamiento difuso en la zona de transición (agrandamiento de la glándula interna que es hipoecogénica respecto a la zona periférica). También se pueden visualizar calcificaciones [3]. Escrotal: indicada en el escroto agudo, traumatismo escrotal, masas escrotales y búsqueda de tumor primario en pacientes con metástasis. Con el paciente en decúbito supino, se observará epidídimo, isoecogénico con respecto al testículo el cual es homogéneo [3]. El hidrocele se observa como colecciones anecogénicas que rodean el testículo a excepción de su porción posterior (donde el testículo 314 se une directamente a la pared del escroto). El espermatocele y quistes epididimarios se visualizan como masas anecogénicas bien delimitadas. El varicocele se observa como estructuras anecogénicas serpiginosas de más de 2 mm de diámetro, adyacentes al polo superior del testículo y es de mejor diagnóstico con ecografía Doppler [3]. Tomografía computarizada (TC) Indicada en: caracterización de masas renales, estadificación, búsqueda de tumor primario, infección renal aguda o crónica, traumatismos renales, malformaciones congénitas, distinción de cálculos radiolucentes y carcinoma de células transicionales, enfermedad vascular renal, obstrucciones ureterales [3]. Lo ideal es que se realice el estudio con y sin contraste ya que los cálculos pueden no verse con el contraste y el estudio de masas es mejor con éste. Ante una alergia al contraste (yodo) o insuficiencia renal sólo se realizará el estudio sin contraste. En pacientes que toman metformina, el medicamente deberá suspenderse 48 horas antes y después de la prueba [3]. Resonancia magnética (RM) La urografía por RM es en la actualidad una exploración que se emplea de forma alternativa a la UIV y a la TC, especialmente en aquellos pacientes con antecedentes de alergia al contraste yodado (Figura 7), insuficiencia renal o que no pueden ser expuestos a radiaciones ionizantes, y además ofrece una mayor capacidad diagnóstica en la patología de aparato urinario, permitiendo un estudio completo, morfológico y funcional, pero también, vascular de los órganos circundantes [26] así como en el estudio de las neoplasias en vejiga, uretra, próstata y testículos junto con su estadificación y grado de infiltración [3, 27-29]. SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA Tomografía por emisión de positrones Similar a la gammagrafía pero que utiliza emisión de positrones en lugar de rayos gamma. Se utiliza en urología para la valoración de masas residuales en el cáncer de testículo después del tratamiento quimioterápico [3] y para detectar enfermedad en un alto porcentaje de pacientes con recidiva bioquímica en cáncer de próstata, así como proporcionar información sobre la localización anatómica de la misma [32]. Figura 7. Resonancia magnética nuclear de abdomen: riñón izquierdo hipoplásico (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Radionúclidos Gammagrafía ósea: utilizada para la detección de metástasis óseas por cáncer de próstata o vesical, estadificación clínica de los tumores, seguimiento, diagnóstico de recidivas tumorales, valorar respuesta al tratamiento, planificar áreas de radioterapia, elección de biopsias óseas, detección de zona de riesgo de fracturas patológicas [3, 30]. Gammagrafía renal: para el estudio y localización de lesiones renales ocupantes de espacio, malformaciones, pielonefritis, estenosis ureteropiélica en niños y para determinar el porcentaje de función renal [3, 31]. Técnicas endoscópicas Cistoscopia: A pesar de la alta resolución de la tecnologías como la tomografía computarizada y la resonancia magnética, la cistoscopia sigue siendo el método estándar de oro para detectar el cáncer de vejiga dado que permite observar directamente el revestimiento de la vejiga. La cistoscopia se realiza convencionalmente con visualización de luz blanca pero recientemente se ha estudiado la utilidad de la visualización con luz azul e imágenes de banda estrecha [33]. Uretrocistoscopia: visualización directa de la uretra, próstata y vejiga para diagnóstico de enfermedades del tracto urinario inferior. Durante la técnica se ha de realizar inspección de la uretra desde el meato hasta el cuello vesical para descartar estenosis. Además, se identificará la próstata y en ella se especificará tamaño, crecimiento endovesical, crecimiento bilobulado o trilobulado. Dentro de la vejiga se hará la visualización de forma sistemática y ordenada para asegurar una completa visualización y poder identificar lesiones, la capacidad y coloración de la mucosa y la identificación de los meatos [3]. Ureterorrenoscopia: en este abordaje se explora el uréter y pelvis renal introduciendo por la uretra el endoscopio, rígido para las porciones del tracto urinario inferior, flexible para las del superior, y ascendiéndolo por la luz del uréter. Tiene como ventaja la menor morbilidad y el mantenimiento de un sistema cerrado. Las desventajas vienen dadas por la instrumentación más pequeña lo cual implica un campo visual más limitado y en el caso de los endoscopios rígidos, la movilidad limitada [3, 34]. Indicaciones de la vía transuretral: gracias a los avances en la instrumentación hoy día la ureterorrenoscopia flexible es utilizada en el diagnóstico y resección de tumores vesicales con empleo de 315 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ láser o energía por electrocauterización (figura 8), resección de próstata y más recientemente incluso se está utilizando esta técnica como abordaje de primera línea en el tratamiento de pacientes con litiasis renal o de uréter proximal, demostrando una efectividad incluso mayor que la de la litotricia extracorporal por ondas de choque (83 vs 48%), menor morbilidad y mayor aceptación y disposición a repetir tratamiento en los pacientes [3, 34-36]. Figura 8. Resección transuretral de tumor en la cara lateral izquierda de la vejiga (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). ANEXO ABREVIATURAS B-hCG: gonadotropina coriónica humana beta. CRU: crisis renoureteral HTA: hipertensión arterial ITU: infección del tracto urinario IUE: incontinencia urinaria de esfuerzo IUU: incontinencia urinaria de urgencia LDH: lactato deshidrogenasa PSA: antígeno prostático específico PSAD: densidad de PSA RAO: retención aguda de orina RM: resonancia magnética 316 TC: tomografía computarizada UIV: urografía intravenosa VIH: virus de inmunodeficiencia humana BIBLIOGRAFÍA 1. A, S., Generalidades, in Semiología Médica y Técnica Exploratoria. 8.ª ed, S. A, Editor. 2001, Masson: España. p. 1-62. 2. A, A., Organs talk and history taking in medicine. 1ª ed. 2017: Lambert Academic Publishing. 3. Rey J, B.J., Ojea A, Historia clínica: anamnesis y exploración física, in Libro del Residente de Urología, SEMIOLOGÍA GENERAL EN UROLOGÍA R.J. Fernández J, Franco A, Gausa L, Robles J, Sánchez M, et al, Editor. 2007, Asociación Española de Urología: Madrid. p. 26-103. 4. 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Estos datos toman especial relevancia en el periodo neonatal e infantil donde las malformaciones del aparato genitourinario constituyen hasta una tercera parte de todas las anomalías congénitas que llegan a las consultas de pediatría, cirugía o urología pediátrica. Además, son responsables del 30-50% de los casos de enfermedad renal terminal [4]. El conocimiento de estas alteraciones y sus posibles graves repercusiones para el individuo alertarán al médico para actuar de manera rápida y efectiva sobre pacientes pediátricos o adultos jóvenes para mejorar o preservar la salud para el resto de los años de vida. El periodo de embrión laminar ocurre durante la 2ª y 3ª semana de gestación. En este momento la masa celular interna se aplana y recibe el nombre de endodermo y sobre éste, el ectodermo. A las células que migrarán entre ambos se les conoce por el nombre de mesodermo. En el polo caudal del embrión se situará la membrana cloacal, resultado de la fusión entre el extremo caudal del endodermo y el ectodermo yuxtapuesto [5]. Del mesodermo emergen dos elevaciones longitudinales, una a cada lado de la aorta que reciben el nombre de rebordes urogenitales. Este se divide en dos porciones, el reborde gonadal que dará lugar al aparato genital y el cordón nefrógeno que dará lugar a los riñones permanentes, uréter, pelvis renal, cálices y túbulos colectores [5]. A partir de este momento podemos hablar ya de las tres estructuras concretas que darán lugar al aparato urinario definitivo: Pronefros, mesonefros y metanefros [6]. El pronefros aparece en la región cervical del embrión al final de la 3ª semana de desarrollo embrionario. Es un esbozo inicial con túbulos no funcionantes que desaparecen (involucionan) en poco tiempo [6]. No se conoce función alguna en 319 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ el ser humano y son remanentes evolutivos de los riñones de algunos anfibios [5]. El mesonefros aparece en la 4ª semana del desarrollo embrionario y sustituye a un pronefros en regresión. Tiene función excretora hasta la 8ª semana con túbulos excretores que se alargan alrededor de los glomérulos, envolviéndolos y formando, ambas estructuras, la cápsula de Bowman y el corpúsculo renal [5]. El metanefros aparece hacia la 5ª semana de desarrollo embrionario como un par de estructuras llamadas brotes ureterales las cuales entran en contacto con el blastema condensado del mesénquima metanéfrico con un efecto inductor recíproco. La nefrona formada por el glomérulo, túbulo proximal, asa de Henle y el túbulo distal derivan del mesénquima metanéfrico, mientras que el sistema colector (conductos colectores, cálices, pelvis y uréter) se forma a partir del brote ureteral [6]. El brote ureteral se ramifica de forma dicotómica lo cual determina los patrones pielocaliciales y sus lóbulos renales correspondientes. Dicha ramificación se completa a las 20-22 semanas [6]. Durante la 4ta semana el tubo neural y la cola del embrión crecen en sentido dorsal y caudal y se proyectan sobre la membrana cloacal. La membrana cloacal gira hacia la cara ventral y la porción terminal del saco vitelino revestida de endodermo se dilata y forma la cloaca. El tabique o septo urorrectal divide la cloaca en una parte anterior o seno urogenital y otra posterior o conducto anorrectal. Del mismo modo, da lugar al definitivo rafe medio del periné o cuerpo perineal [5]. En el seno urogenital distinguimos tres porciones. La parte superior dará lugar a la vejiga. Un conducto estrecho que corresponde a la porción pelviana del seno urogenital en el varón dará lugar a la porción prostática y membranosa de la uretra y el vestíbulo de la vagina en mujeres. Por último, la porción fálica del seno urogenital da lugar a algunas estructuras peneanas [6]. Al crecer a partir del seno urogenital la vejiga incorpora a su pared los conductos mesonéfricos y a las brotes ureterales que, se abren, convergiendo desde distintos puntos a esta. Esta fusión y apertura acaba dando lugar a la formación del trígono vesical. Esta entrada de los uréteres a la vejiga se desplaza en sentido craneal durante el 320 ascenso de los riñones. En este momento también penetran en la uretra prostática los conductos mesonéfricos dando lugar a los conductos eyaculadores [5]. En caso de la uretra, su formación tiene lugar a partir de tejidos endodérmicos. No obstante, la parte de tejido conectivo y muscular tienen su origen en el mesodermo esplácnico. Al final del tercer mes el epitelio uretral se evagina en el mesénquima. En el varón da lugar a la próstata y en la mujer a las glándulas uretrales y parauretrales [5]. Resumiendo: a) El conducto mesonéfrico de Wolff da lugar, en ambos sexos al brote ureteral, pelvis renal, cálices, túbulos colectores y nefrona, trígono vesical y uretra proximal. En la mujer sufre atrofia y su persistencia parcial puede provocar patología ginecológica como quistes vaginales de Gartner (también conocidos como quistes paramétricos). En el varón no se produce esta atrofia por lo que da lugar a deferente y epidídimo, túbulos efectores del teste, vesículas seminales y conductos eyaculadores, estructuras que, obviamente, no se forman en la mujer por la atrofia final del conducto de Wolff antes descrita [6]. b) El conducto de Müller es propio de las mujeres. En el varón sufre atrofia determinando el cambio de sexo de embrión ya que en un momento inicial todos los embriones son de sexo femenino. El conducto de Müller desarrollado da lugar a la parte superior de la vagina y las trompas de Falopio [7]. 3. RIÑÓN 3.1. Número Agenesia Se define como la ausencia completa de tejido renal que se origina por una disrupción en el desarrollo metanéfrico temprano [4]. Se acompaña habitualmente de ausencia del uréter (60% de los casos) por lo que no existe el hemitrígono correspondiente a nivel vesical [8]. Tampoco existen vasos renales y el riñón contralateral está hipertrofiado [1]. Es frecuente la asociación a anomalías genitales afectando al deferente y a las vesículas seminales en el varón y al ovario, MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL APARATO URINARIO SUPERIOR trompa, ligamento redondo y útero en el caso de la hembra. La vejiga urinaria puede estar ausente o severamente hipoplásica (en la agenesia bilateral) como consecuencia de la ausencia de flujo urinario [4]. La malformación puede presentarse de forma unilateral o bilateral. Las causas pueden ser varias: • Falta de desarrollo del brote ureteral (explica las anomalías asociadas del aparato genital del varón (deferente y vesículas seminales) [1] • Ausencia del blastema metanéfrico [1] • Las dos circunstancias anteriores asociadas [1] • Ausencia de riego sanguíneo [1] • Mutaciones de genes implicados en el desarrollo renal (Ret o GDnf ) [2] • Agentes teratogénicos como el ácido retinoico y la cocaína [2] En las formas bilaterales (síndrome de Potter II), aparece en 1/4 800 nacidos. Predomina en los varones y existe una tendencia familiar. Clínicamente los niños tienen una facies peculiar (de Potter) debida a la compresión en la cavidad amniótica (oligohidramnios) y se caracteriza por hipertelorismo, epicantus, nariz de pico de loro, orejas de implantación baja sin apenas cartílago, retrognatia) [1]. El diagnóstico se hace por medio de la ecografía prenatal en el segundo y tercer trimestre que muestra la ausencia de los riñones y vejiga asociados a oligohidramnios. Es una situación incompatible con la vida [1]. En las forma unilaterales se pueden presentar con mayor frecuencia que las bilaterales: 1/ 1500 en estudios ecográficos pre y postnatales [1]. Se asocia a estenosis de la unión pieloureteral (6-7%), de la unión ureterovesical (11-18%), anomalías müllerianas en niñas (útero bicorne y duplicación vaginal) e hipoplasia pulmonar, siendo esta última responsable de la muerte precoz en estos casos [4]. El diagnóstico es ecográfico y con otras pruebas de imagen como la urografía intravenosa, TC y RM. El pronóstico es bueno precisando sólo la vigilancia periódica de la función renal restante [1]. Riñón supernumerario Consiste en un órgano accesorio con su propio sistema colector, irrigación y masa parenquimatosa independientemente encapsulada [1]. Por división anómala del blastema renal. Malformación muy infrecuente (1 en 4 000). Cuando sucede el riñón supernumerario es habitualmente pequeño y situado por debajo del riñón normal. El patrón de drenaje puede variar si bien ambos uréteres suelen unirse en forma bífida siendo más infrecuente que alcancen la vejiga por separado [9]. El diagnóstico es con estudio ecográfico o con TC o RM. No suele precisar tratamiento alguno a menos que se torne sintomático por obstrucción, infección o hidronefrosis [1]. 3.2. Volumen y estructura. Disgenesia renal Hipoplasia En la hipoplasia renal existen un número de cálices y nefronas disminuido, pero el riñón es estructuralmente normal (figura 1), sin componentes displásicos ni embrionarios. El diagnóstico se establece con los siguientes criterios [4]: – Reducción del tamaño renal 2 desviaciones estándar de la media según la edad. – Exclusión de daño renal con ácido dimer-captosuccínico-Tc 99m (DMSA). – Hipertrofia compensadora del riñón contralateral, en casos de hipoplasia renal unilateral. Su frecuencia es 1/600 y su causa embriológica es una defectuosa inducción del brote ureteral sobre el blastema metanéfrico [10]. 321 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ Figura 1. Urografía endovenosa en mujer de 16 años con hipoplasia renal derecha. Además, presenta cruce vascular anterior sobre el tercio inferior de la pelvis renal derecha (Fuente: archivo personal de la Dra. María Fernanda Lorenzo Gómez. Uróloga en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca 37007, España). Puede presentarse de forma unilateral o bilateral. La unilateral se presenta como un pequeño riñón sin expresión clínica y que se descubre casualmente. Suele situarse más cerca de la línea media que el riñón normal [10]. La hipoplasia renal bilateral es una rara malformación caracterizada por riñones de pequeño volumen, disminución del número de nefronas existentes e hipertrofia de las existentes (oligomeganefronia). Según el grado de afectación la insuficiencia renal se establece rápida o tardíamente. El diagnóstico definitivo es histopatológico a través de la biopsia renal. Clínicamente la hipoplasia renal bilateral puede ser asintomática cuando el número de nefronas presentes es suficiente para mantener la función renal normal [10]. La hipoplasia renal segmentaria descrita en 1929 por Ask-Upmark se asocia a hipertensión arterial obligando con frecuencia a la nefrectomía. 322 Pueden ser secundarios a la nefropatía por reflujo y episodios de pielonefritis repetidos [10]. Se asocia a síndromes secundarios a mutaciones en genes del desarrollo renal como en el síndrome renal-coloboma (por mutaciones en el gen PAX2), el síndrome braquiootorrenal (BOR) secundario a mutaciones en los genes EYA1 y SIX1 [2]. Displasia Es una definición histológica que se refiere al desarrollo aberrante del mesénquima metanéfrico (formación de estructuras primitivas embriológicas persistentes tal como cartílago, glomérulos, túbulos y sistemas colectores inmaduros) con una profunda disrupción del patrón normal de tejido renal. Puede variar en gravedad, afectando en mayor o menor grado la función renal dependiendo del número de nefronas funcionantes [2]. MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL APARATO URINARIO SUPERIOR La presencia de túbulos primitivos es el estigma más importante para establecer el diagnóstico de displasia renal [10]. En la patogénesis de la displasia renal se han propuesto varias teorías [10]: • Hildebrand en 1894 emitió la hipótesis de la «no unión» o falta de encuentro entre el brote ureteral y el blastema metanéfrico por lo que el fenómeno de inducción se vería afectado en más o menos cuantía. El resultado sería la desestructuración renal. • Osathanondh y Potter en 1964 emiten la teoría de que la displasia se debería a la disminución de la normal ramificación de la porción ampular de los túbulos colectores rectos y ello comportaría la formación de quistes a partir del fracaso para la inducción de nefronas normales en el blastema metanéfrico. • Bernstein en 1968 pensó que la displasia sería motivada por la obstrucción al flujo urinario en la época fetal ya que los riñones displásicos se asocian con anomalías de tipo obstructivo del aparato urinario en cerca del 90% de los casos. Es importante distinguir entre riñón multiquístico y poliquístico. El primero se refiere a una enfermedad displásica y la poliquistosis renal una afección que incluye varias enfermedades, todas con nefronas normales y sin displasia [4]. Displasia multiquística En ella, el tejido renal normal está reemplazado por múltiples quistes de diferentes tamaños, separados por parénquima displásico. Estos riñones no son reniformes, ni tienen sistema calicial de drenaje. Se denomina displasia quística sólida cuando los quistes son pequeños y predomina el componente estromal. Su incidencia es de 0,31/1 000 nacidos vivos. Es el tipo más frecuente de enfermedad quística renal y displasia renal en niños. Se asocia con alteraciones del tracto urinario en riñón contralateral como estenosis de la unión pieloureteral y el reflujo vesicoureteral (RVU) [4, 11]. Enfermedad genética quística Poliquistosis renal autosómica recesiva o enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (HAR) de tipo infantil (Potter I): Puede diagnosticarse en el periodo perinatal o en la infancia por medio de la ecografía [10]. Con una incidencia que oscila entre 1/10 000 a 1/50 000 nacidos vivos [10]. Afecta tanto al riñón como al hígado (fibrosis hepática congénita, fibrosis portal y displasia biliar), aunque con distinta gravedad según los pacientes [12]. Se transmite de modo autosómico recesivo (HAR) y el gen se aloja en el cromosoma 6 [10], por lo que el riesgo de unos padres heterocigotos, sin manifestaciones clínicas, es del 25%. En el 50% de los recién nacidos con esta enfermedad se produce la muerte en las primeras horas o días, por uremia o fallo respiratorio. El tamaño agrandado de los riñones produce trastornos respiratorios y digestivos [12]. Se presentan riñones grandes con múltiples quistes corticales originados en los túbulos distales y colectores. La organización arquitectural es normal. Los estudios de microdisección demuestran que la lesión quística compromete selectivamente a los túbulos colectores, persistiendo la comunicación con las vías [10]. La evolución de la poliquistosis renal infantil hacia la insuficiencia renal se encuentra en relación directa con el grado de fibrosis intersticial, atrofia tubular y esclerosis glomerular, no dependiendo de la aparición de nuevas formaciones quísticas. De los afectados que sobreviven el 2045% llegan a la insuficiencia renal crónica antes de los 15 años, pero algunos conservan la función renal hasta la etapa del adulto joven siendo entonces la complicación predominante la afectación hepática. Desarrollando un 75% de los pacientes hipertensión arterial [13]. Poliquistosis renal autosómica dominante o enfermedad renal poliquística autosómica dominante (HAD) de tipo adulto (Potter III): Su incidencia es superior a la forma recesiva infantil: 1/ 400-1 000 nacidos vivos. De herencia autosómica dominante (HAD) siendo alrededor de un 50% el riesgo de manifestar la enfermedad los hijos de padres portadores. Se trata de una de las alteraciones genéticas más frecuentes y en la que existe una historia familiar en el 75% de los casos [10, 12]. Afecta a ambos riñones y se asocia con quistes asintomáticos de otros órganos (hígado). En un 22% se ven aneurismas cerebrales (Berry) que son causa de mortalidad en el adulto joven. Macroscópicamente, los riñones se encuentran muy aumentados de tamaño, evidenciándose numerosos 323 BÁRBARA YOLANDA PADILLA FERNÁNDEZ Y GERARDO ALFONSO MÁRQUEZ SÁNCHEZ quistes que ocupan difusamente la corte
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