Epigenética y Expresión Génica: Biología Molecular 2025

Epigenética y su
implicancia en la expresión
de genes
BIOLOGÍA MOLECULAR 2025
Por: Roxana Juárez Bueno
Aun compartiendo el mismo genoma…
Quién escribe lo que serán… la
naturaleza o la crianza?
Gemelos
criados en
el mismo
hogar
• Aparte de la
naturaleza (genes) o
crianza (hogar) existe
una tercera influencia
Coeficiente intelectual
Tendencia adictiva
Depresión
Apreciación por partido
político
Preferencia por comidas
Habilidad musical
Autismo
Desorden bipolar
Asma
30 millones de histonas por célula
400,000 veces más pequeño en núcleo
50 billones
2 metros
Genes son la unidad
funcional de la cromatina
Los
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
Proyecto Genoma Humano –
correlación gen vs proteína
GEN
RNA
PROTEINA
150,000 proteínas funcionales
32,000 genes
NO HAY DETERMINISMO
GENÉTICO
Epigenética … más allá de los genes
Epigenética
Genética
Epi - griego : sobre
Cambios heredables en la
expresión de genes, pero, sin
modificar la secuencia del
genoma.
Epigenética – un nuevo código de expresión
génica, alterado por estrés celular
Instrucciones epigenéticas
relevantes para definir
quienes somos
(Charles Thatcher / Getty)
Células cancerosas tienen alterado
el código epigenético
Malnutrición materna
Programación fetal
Ambientes escasos
de recursos
Adaptación a
pocos recursos
Fenotipo ahorrador
Alta ingesta de alimentos
Enfermedades del adulto
Ambiente rico en alimentos
Adultos con
problemas de
obesidad, diabetes,
cardiovasculares,
esquizofrenia
Hambruna de Holanda – estudios en
posteriores generaciones
Estudios epidemiológicos
Condiciones ambientales adversas
durante el desarrollo temprano
enfermedad del adulto
malnutrición materna durante el embarazo
restricción de crecimiento intrauterino (RCIU)
Barker y col. 1911-1930:Inglaterra
bajo peso al nacer y al año de edad
1944 – 1945: Holanda
malnutrición materna
reducción en el peso al nacer
riesgo de muerte por enfermedad
cardiovascular y accidente
cerebrovascular
obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión
enfermedad arterial coronaria en la adultez
Barker DJ, Osmond C, Golding J, Kuh D, Wadsworth ME. Crecimiento en el útero, presión arterial en la niñez y la vida adulta,
y mortalidad por enfermedad cardiovascular. Hermano Medicina. J. 1989; 298 (6673):564-7.
apaga genes
enciende genes
Interruptor genético
código epigenético
INTERRUPTOR EPIGENÉTICO:
• Metilación en CpG
• Modificaciones postraduccionales de
histonas
• Remodelado de la cromatina
• Procesos mediados por ARNs no
codificantes (ARNnc)
Los marcajes suceden:
Directamente sobre el ADN
Sobre las histonas
Como proteínas de marcaje en las proteínas que se
unen a histonas
EPIGAMI = EPIGENETICA – ORIGAMI
PAPIROFLEXIA
https://youtu.be/KUvuv74_E1U
LEUCOCITOS
MÚSCULO
NEURONAS
MELANOCITO
ADIPOCITO
Mismo genoma – Diferente Epigenoma
• El término Epigenética fue acuñado en la década del cincuenta
para describir el mecanismo por el cual los organismos
multicelulares desarrollan múltiples tejidos diferentes a partir de un
único genoma. En la actualidad reconocemos que este proceso se
logra mediante marcas moleculares detectables; dichas marcas
generan cambios que emergen de la actividad transcripcional de
los genes y una vez establecida son relativamente estables en las
siguientes generaciones.
• El uso actual del término consiste en indicar cambios heredables
en la estructura y organización del ADN que no involucran cambios
en la secuencia y que modulan la expresión génica. Estos cambios
en la expresión génica implican, entonces, cambios heredables en
Morgan DK, Whitelaw E. El caso de la herencia epigenética transgeneracional
el fenotipo.
en humanos. mamá genoma 2008; 19 (6):394-7.
Características de la Heterocromatina
• Altamente condensada
• Densidad de genes
• Transcripción
• Recombinación
meiótica
• Accessibilida a
nuclease
• Baja
• Inactiva
• No participa
• Baja
La eucromatina
• Cromatina relajada
• Contiene secuencias únicas
• Transcripción
• Recombinación genética
durante la meiosis
• Acetilación de histonas
Bajo nivel de condensación
Región rica en genes
Activa
Activa
Elevado, mediado por
histonas acetilasas (HAT)
Bártová E, Krejcí J, Harnicarová A, Galiová G, Kozubek S. Modificaciones de histonas y arquitectura nuclear: una revisión. J. Histochem. citoquímica. 2008; 56 (8):711-21.
Kim JK, Samaranayake M, Pradhan S. Mecanismos epigenéticos en mamíferos. Célula. mol. Ciencias de la vida 2009; 66 (4):596-612.
Hipermetilación
Desmetilación
pasiva
Impronta parental
conservadas
Desmetilación
activa
Remetilación, ocurre durante
el desarrollo de la línea
germinal en células germinales
primordiales para la
generación de gametos
totipotentes con impresiones
genómicas específicas
apropiadas (Ciccarone et al.,
2012 , Feng et al., 2010 ,
Hajkova, 2011)
Desmetilación de todo el genoma
en el embrión preimplantacional
después de la fertilización para
restaurar la totipotencia (Feng et al.,
2010 , Santos et al., 2002)
Después de la implantación del embrión, el
genoma se metila durante los procesos de
diferenciación celular que especifican las
características de los nuevos tejidos, con perfiles
de metilación específicos
Marcas
epigenéticas en
reprogramación
Procesos de desmetilación del ADN
(Jurkowska et al., 2011)
(Feng et al., 2010)
(Caiafa et al., 2009)
(Oda et al., 2013)
(Ulrey et al., 2005)
Las proteínas TET catalizan los pasos de la desmetilación
iterativa de la 5-metilcitosina (5mC) 5mC es primero
convertido a 5-hydroximetil citosina (5hmC), después a 5formilcitosina (5fC), luego a 5-carboxilcitosina (5caC)
Metilación de citosina
La metilación del ADN consiste en la adición de un grupo metilo en la posición C 5 de las citosinas
que se encuentran enlazadas con guaninas (CpG), en una de las cadenas de la molécula de ADN,
resultando en lo que se conoce como 5– metil – citosina (5mC).
5mC, es considerada la quinta base de ADN debido a su distribución no aleatoria en el genoma que
introduce un código epigenético (Bird 2002, Jones y Takai 2001 y 2002, Suzuki y Bird 2008)
La metilación de citosina (5-meC) es una marca epigenética del ADN que
promueve el silenciamiento génico y juega un importante papel en el
desarrollo y en el mantenimiento de la estabilidad del genoma. Los
patrones de metilación de ADN se mantienen estables durante sucesivas
divisiones celulares pero también se modifican por desmetilación local o
global del genoma en etapas concretas del desarrollo que requieren una
reprogramación epigenética.
• A la par con la metilación del ADN, la acetilación y la metilación de histonas
son las marcas epigenéticas mejor caracterizadas.
• La metilación de diferentes residuos de lisinas y argininas en las histonas
puede conducir a condensación de la cromatina y silenciamiento génico o la
descondesación de la cromatina y actividad transcripcional; estos procesos
son regulados por las enzimas histona metiltransferasas (HMT) e histona
demetilasas (HDM).
Bártová E, Krejcí J, Harnicarová A, Galiová G, Kozubek S. Modificaciones de histonas y arquitectura nuclear: una revisión. J. Histochem. citoquímica. 2008; 56 (8):711-21.
Kim JK, Samaranayake M, Pradhan S. Mecanismos epigenéticos en mamíferos. Célula. mol. Ciencias de la vida 2009; 66 (4):596-612.
Grupos acetilo
Proteína de reconocimiento
de grupo metilo
y recluta histona
desacetilasa
Grupos metilo
Histona desacetilasa
HDAC
Relación entre la metilación del DNA y la
desacetilación de histonas. (A) Región de
cromatina con histonas hiperacetiladas
(representadas por los círculos azules) en
conformación desplegada de filamento de
nucleosomas. (B) La metilación del DNA
provoca que las metilcitosinas (círculos
rojos) recluten histona desacetilasas
(HDAC) a través de las proteínas que
reconocen el grupo metilo (representadas
por la elipse verde en la figura). (C) Tras la
actuación de las histona desacetilasas, la
acetilación de histonas desaparece, con lo
que la cromatina pasa a una conformación
compacta
Proteína activadora de gen
Histona
acetilasa (HAT)
Patrones específicos
de acetilación
Complejo remodelador
de cromatina
Remodelación de
nucleosoma
Factores de transcripción
y RNA polimerasa
Activación de la transcripción
Acetilación de
las colas de
histonas
Enzimas especializadas en la modificación pos
traduccional de Histonas
Las modificaciones
ESCITOR
añade
LECTOR
interpreta
BORRADOR
elimina
epigenéticas, como
acetilación,
fosforilación,
metilación,
citrunilación,
ubiquitinación y ADP
ribosilación de los
núcleos altamente
conservados de las
histonas, influyen en el
potencial de expresión
genética del ADN al
modificar la
accesibilidad a la
maquinaria
transcripcional.
• Las modificaciones de las histonas incluyen
• metilación en los residuos de lisina y arginina,
• acetilación en residuos de lisina
• ubiquitinación de lisinas y
• fosforilación de serinas y treoninas.
• Aunque el significado de estas modificaciones aún no ha sido resuelto por completo, la
acetilación y metilación de residuos de lisina son marcas moduladoras clave para la
activación o represión transcripcional.
• La acetilación-deacetilación de lisinas se correlaciona con accesibilidad de la cromatina
y transcripción, mientras que el efecto de la metilación de lisinas depende del número
de grupos metilo y posición de los residuos de lisina.
Modificaciones Kouzarides T. Chromatin y su función. Célula. 2007; 128 (4):693-705.
Santos-Rosa H, Caldas C. Enzimas modificadoras de cromatina, el código de histonas y el cáncer. EUR. J
Cáncer. 2005; 41 (16):2381-402.
Código de las histonas
• HISTONA H
• Lisina
k
• Arginina R
Activación expresión génica
Eucromatina
Molécula
estabilizadora de
uniones covalentes
en DNA metilado
Silenciamiento génico
Heterocromatina
Marcas epigenéticas asociadas
a las conformaciones cerrada y
abierta de la cromatina, son
dinámicamente
interconvertibles.
Silenciamiento génico
• Alto nivel de metilación del ADN
en combinación con:
• deAc-H3
• deAc-H4
• Met-H3K9
• Met-H3K27
• La presencia de moléculas capaces
de estabilizar las uniones covalentes
entre el ADN metilado y las histonas,
como MeCP2, producen un
empaquetamiento aún más denso
del genoma.
Activación de la expresión
génica
• La acetilación de las histonas
H3 y H4
Ac-H3
Ac-H4
• La metilación de las lisinas en
posición 4, 36 y 79 de la histona
H3
Met-H3K4
Met-H3K36
Met-H3K79
La modulación de la actividad
de las enzimas modificadoras
de histonas asociadas a
enfermedades ofrece un
camino para el desarrollo de
fármacos personalizados, en
enfermedades como el cáncer,
el SNC, las enfermedades
inflamatorias y metabólicas.
Enzima “READER”
Lector
INTERPRETA
DNA-histona
Se conocen al menos 16
modificaciones de histonas.
responsable de la activación o
represión de la transcripción
el código con dominios específicos
de interacción
un cambio en la carga neta de los
nucleosomas, afecta la interacción
interacciones no covalentes en los
nucleosomas y entre estos
interaccionan con proteínas o complejos
proteicos efectores o transductores.
Familias Metiltransferasa del ADN: DNMT
•Del ADN
•En Citosina del dinucleótido CpG
•Enzimas de NOVO: DNMT3A, DNMT3B
•Sustrato son las Islas CpG no metilado
•Enzimas de MANTENIMIENTO: DNMT1
•Inicio de la replicación
Jurkowska et al., 2011, Arand et al., 2012
DNMT3A y DNMT3B son metiltransferasas de novo
• La metilación global de novo ocurre durante la embriogénesis
• Cuando las marcas de metilación del ADN son restablecidas después
de la demetilación genómica para la reprogramación epigenética.
• Una vez establecidos, los patrones de metilación del ADN deberán ser
mantenidos de forma estable por medio de las divisiones
celulares. Esta función de mantenimiento es lograda por la DNMT1
debido a su preferencia por ADN hemimetilado y su asociación estable
con el ADN recién replicado, de tal manera que copia los patrones de
metilación de las hebras parentales en las hebras recién sintetizadas
durante la replicación del ADN.
•
Rakyan VK, Preis J, Morgan HD, Whitelaw E. Las marcas, los mecanismos y la memoria de los estados epigenéticos en los mamíferos. Bioquímica J. 2001; 356 (Pt 1):1-10.
.
Canción J, Rechkoblit O, Bestor TH, Patel DJ. La estructura del complejo DNMT1-DNA revela un papel de la autoinhibición en el mantenimiento de la metilación del ADN. Ciencias. 2011; 331 (6020):1036-40
DNMT3A y DNMT3B son metiltransferasas de novo
son restablecidas después de la demetilación genómica
para la reprogramación epigenética
• Los dinucleótidos CpG están
concentrados en sitios llamados islas
CpG, que son regiones de ADN
genómico con una frecuencia elevada
de dinucleótidos CpG.
• Típicamente una isla CpG tiene al
menos 200pb con más de 50% de
contenido de guaninas y citosinas y
una razón observada/esperada de CG
mayor de 60%.
• Estas regiones se asocian a regiones
promotoras en 50-60% de los genes
en humanos.
• El resto 40% del CpG huérfanos, no
esta asociado a promotores
Isla CpG = CGI
región promotora
Rakyan VK, Preis J, Morgan HD, Whitelaw E. Las marcas, los mecanismos y la memoria de los estados epigenéticos en los mamíferos. Bioquímica J. 2001; 356 (Pt 1):1-10.
.
Canción J, Rechkoblit O, Bestor TH, Patel DJ. La estructura del complejo DNMT1-DNA revela un papel de la autoinhibición en el mantenimiento de la metilación del ADN. Ciencias. 2011; 331 (6020):1036-40
Promotores están
típicamente No
Metilados, durante el
desarrollo y en tejidos
normales
Promotores están
Específicamente
Metilados, durante el
desarrollo, inactivación
del cromosoma X e
impronta genética
en tejidos normales.
Impronta Parental
Expresión diferencial de alelos durante el desarrollo embrionario dependiente del
estado parental
Metilados y silenciados transcripcionalmente
Falla asociada a trastornos neurológicos
En los genes con impronta genética uno de los dos alelos está silenciado, mientras
el otro es transcripcionalmente activo
En humanos se han registrado aproximadamente ochenta genes controlados por
impronta
Los genes con impronta podrían ser elementos clave para la transmisión de
efectos transgeneracionales, en respuesta a cambios rápidos en la alimentación y
en el estilo de vida.
Herencia transgeneracional
La alimentación de los antecesores puede
afectar su descendencia por posibles
modificaciones epigenéticas es el caso de
un abuelo sobrealimentado antes de su
pubertad que genera un riesgo cuatro veces
mayor a sus nietos de padecer diabetes
mellitus tipo II, lo que indica que las
condiciones nutricionales de los abuelos
pueden tener consecuencias en el fenotipo
de los nietos
Entre las modificaciones que ocurren en el genoma, la metilación tiene
funciones importantes como regular los procesos de replicación, transcripción,
reparación del ADN y expresión génica, en general. Adicionalmente, esta
modificación del ADN es necesaria para la inactivación permanente de
determinadas regiones con genes que no se expresan después del desarrollo
embrionario y para la inactivación del cromosoma X; también es esencial para la
coordinación de procesos transcripcionales durante el desarrollo embrionario y
la diferenciación celular.
La metilación del ADN se ha estudiado ampliamente en diferentes tipos de
cáncer. Asimismo, es bien conocida la asociación entre la hipermetilación en
las islas CpG localizadas cerca de la región promotora de genes y la
inactivación de la transcripción génica, incluyendo la represión de la
transcripción de genes supresores de tumores, genes que regulan el ciclo
celular y genes del sistema de reparación del ADN. Estos genes usualmente
están involucrados en múltiples procesos biológicos importantes como: la
proliferación celular, apoptosis, angiogénesis, invasión y adhesión celular.
Promotores de genes silenciados por metilación
en células cancerosas
Supresores de tumores
Supresores de metástasis
Reparación del ADN
Receptores de hormonas
Inhibidores en la angiogénesis
Heredamos las tragedias de nuestros
antepasados
• Los supervivientes a los campos
de concentración y sus propios
hijos tenían gen afectado debido
al trauma que habían vivido
durante la segunda Guerra
Mundial.
• El estudio estuvo focalizado en
una región específica de un gen
asociado a la regulación de las
hormonas del estrés.
Asociación de un perfil de riesgo epigenético
reproducible para esquizofrenia con
metilación y función cerebral
• Nature Neuroscience acaba de arrojar luz
sobre esta cuestión al encontrar que
ciertas regiones del genoma modificadas
epigenéticamente durante las etapas
tempranas del desarrollo cerebral están
relacionadas con la esquizofrenia.
GEN AGOUTI ACTIVO
= OBESIDAD
Activación del Gen
glucocorticoide = manejo
del estrés
Receptor glucocorticoide en ratón
El gen ayuda a manejar el estrés
Al nacimiento tiene marcas supresoras del gen
Acicalamiento elimina las marcas activando el
gen
La falta de este proceso forma ratas inestables y
estresadas
Las marcas epigenéticas son
transgeneracionales
• La abundante comida y el
consumo de cigarrillos
• Modifican el esperma
• Disminuye la probabilidad de
supervivencia hijos y nietos
• otras especies
• Pueden adquirir efectos
epigenéticos a través de las
generaciones
PERFIL EPIGENETICO
• Es reversible
• Se manifiestan como enfermedades producidas por el
entorno
• Los códigos epigenéticos, son la huella dactilar de la
interacción con el entorno
• La prueba en gemelos idénticos, de que el entorno
modifica la expresión genética que nos hace ser
diferentes
• Existen mecanismos de reprogramación entre la
concepción y el nacimiento
Cuidar nuestro epigenoma, con
alimentos saludables
• Cáncer
• Diabetes
• Lupus
• Asma
• Alzheimer
• Huntington, etc.
CODIGO EPIGENETICO REVERSIBLE
¿Qué cambios en las políticas de salud
proponemos?
https://youtu.be/4pXfU_J9GZQ - duración 5 min
https://youtu.be/C8wgbkVVgSo
Aunque estamos determinados por nuestros genes….
tenemos un cierto grado de libertad
Imagen y semejanza /
libre albedrio