Complejo mayor de histocompatibilidad
La historia del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) empieza con estudios en
ratones sobre rechazo de injertos. Se vio que cuando se trasplantaban tejidos entre
individuos no idénticos, como piel, ocurría rechazo, pero si eran gemelos idénticos no
pasaba nada. Entonces se sospechó que había algo genético implicado. En los años
40, George Snell empezó a usar ratones endogámicos (que son básicamente iguales
genéticamente) y notó que un solo cambio en un locus del cromosoma 17 bastaba para
que un injerto se rechazara. A ese lugar lo llamaron H-2 y más tarde se identificó como
el MHC murino. Al inicio se pensaba que era solo un gen, pero con más estudios se
descubrió que eran varios genes súper ligados, todos involucrados en la
histocompatibilidad.
En humanos, el MHC se descubrió de otra forma. Se empezó a notar que pacientes con
muchas transfusiones o trasplantes, y también mujeres que habían tenido muchos
hijos, tenían anticuerpos contra células de otras personas. A esas proteínas de
superficie celular que eran atacadas por los anticuerpos se les llamó antígenos
leucocíticos humanos (HLA), y se vió que funcionaban igual que los del H-2 en ratones.
Después se concluyó que el sistema MHC está presente en todos los mamíferos y
cumple la misma función: presentar antígenos a los linfocitos T, lo cual tiene todo el
sentido porque el rechazo de injertos y la activación inmune están relacionados
directamente con los T.
Por mucho tiempo se pensó que el MHC solo servía para rechazar injertos, lo cual era
raro porque el trasplante no es algo que pase naturalmente, o sea, no tenía sentido
evolutivo conservar esos genes solo por eso. Luego, en los 60s-70s, Benacerraf y
McDevitt demostraron que el MHC tenía un rol mucho más importante: controlar la
respuesta inmunitaria contra proteínas extrañas. Ellos vieron que ciertas cepas de
cobayos o ratones reaccionaban distinto a los mismos antígenos sintéticos, y que eso
se heredaba como un rasgo dominante, lo cual llevó a identificar los genes Ir (de
immune response), que luego se descubrió que eran genes clase II del MHC.
O sea, el MHC no solo sirve para ver si se rechaza un injerto, también define qué
antígenos puede reconocer el sistema inmune. Las cepas que sí respondían eran las
que tenían alelos que producían moléculas MHC capaces de unirse a los péptidos del
antígeno, mientras que las otras simplemente no podían formar esos complejos
péptido-MHC, entonces no había respuesta. Y todo eso también explica por qué
algunas enfermedades autoinmunes se asocian con ciertos alelos del MHC: porque
presentan ciertos antígenos propios de forma que activa a los linfocitos. Así el MHC
quedó en el centro de la inmunología, ya no solo como “rechazador de injertos” sino
como regulador de toda la respuesta inmunitaria.
Genes y estructura
Después de entender la función del MHC, se empezó a estudiar la genética detrás. Los
genes del MHC son altamente polimórficos y se agrupan en dos clases principales:
clase I y clase II. Están todos ubicados en una región específica del genoma. En
humanos, estos genes se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 y ocupan un
montón de ADN, como 3.5 megabases, lo cual es bastante. En ratones están en el
cromosoma 17 y se organiza un poco diferente, pero la función es básicamente la
misma.
En humanos, los genes clase I se llaman HLA-A, HLA-B y HLA-C; codifican proteínas
que presentan antígenos a los linfocitos T CD8+. Los genes clase II son HLA-DP, DQ y
DR, y cada uno codifica dos cadenas (alfa y beta) que se unen para formar la molécula.
Esas moléculas clase II son las que presentan péptidos a los linfocitos T CD4+. Algo
muy interesante es que los genes del MHC se expresan de forma codominante, eso
quiere decir que una persona expresa los alelos heredados de ambos padres,
aumentando así la variedad de péptidos que puede presentar.
El polimorfismo del MHC es brutal, o sea, hay miles de variantes. Solo el HLA-B tiene
más de 3500 alelos diferentes. Este nivel de variación no se debe a recombinación
como en los receptores de antígeno, sino que son heredados como están. Esa
diversidad ayuda a que, como población, tengamos la capacidad de presentar
péptidos de un chorro de microbios distintos, entonces nunca va a faltar alguien que
pueda montar una respuesta inmune contra un patógeno nuevo.
Estructuralmente, todas las moléculas del MHC tienen en común una hendidura
donde se une el péptido, un dominio tipo inmunoglobulina, una parte
transmembranaria y una región citoplasmática. Las de clase I están hechas de una
cadena pesada codificada por el MHC y una cadena ligera (β2-microglobulina) que no
viene del MHC. En cambio, las de clase II tienen dos cadenas codificadas por el MHC,
la alfa y la beta.
Esa hendidura que une el péptido se forma por dos hélices alfa que forman las paredes
y un piso de lámina beta. Los aminoácidos polimórficos (o sea, los que varían entre
diferentes alelos) se encuentran justamente ahí, en la hendidura, lo cual tiene lógica
porque es lo que determina qué péptidos se pueden unir.
Además, esas estructuras son las que interactúan con los receptores de los linfocitos
T. Por ejemplo, el CD4 se une al MHC clase II y el CD8 al clase I, actuando como
correceptores. Y no es cualquier parte: el CD4 se pega a un sitio entre los dominios α2
y β2 del clase II, mientras que el CD8 se une al dominio α3 del clase I. Todo esto permite
que haya una señal efectiva de activación del linfocito.
unión de péptidos a moléculas del MHC
La unión de péptidos a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) es un proceso esencial para la activación de los linfocitos T, dado que estas
moléculas no reconocen proteínas completas, sino fragmentos peptídicos lineales
que deben encajar en su hendidura de unión. La interacción entre el péptido antigénico
y la molécula del MHC es específica pero amplia, es decir, una misma molécula del
MHC puede presentar diversos péptidos distintos, aunque cada linfocito T reconocerá
solamente un complejo específico MHC-péptido.
Cada molécula del MHC posee una única hendidura de unión, y aunque solo puede
albergar un péptido a la vez, esa hendidura puede acomodar múltiples péptidos
distintos siempre que cumplan con los requisitos estructurales específicos. La unión
se produce mediante interacciones no covalentes entre los aminoácidos del péptido y
los residuos que forman la hendidura de la molécula del MHC, incluyendo enlaces de
hidrógeno, fuerzas de Van der Waals y puentes salinos.
En el caso de las moléculas clase I del MHC, la hendidura está formada por los
dominios α1 y α2, y presenta un tamaño que solo permite albergar péptidos cortos de
8 a 11 aminoácidos. Esta hendidura es cerrada en ambos extremos, limitando el
tamaño del péptido a fragmentos relativamente pequeños. Los residuos de anclaje del
péptido, aquellos que encajan con mayor fuerza en los huecos del suelo de la
hendidura, determinan la afinidad y estabilidad del complejo. Muchos de estos
residuos son hidrofóbicos y se insertan en sitios específicos, por ejemplo, valina o
leucina en el extremo C-terminal del péptido.
En contraste, las moléculas clase II del MHC, cuya hendidura se forma por los
dominios α1 y β1, presentan una estructura abierta en sus extremos, lo que les permite
alojar péptidos de mayor tamaño, generalmente entre 12 y más de 30 aminoácidos.
Esta diferencia estructural facilita la presentación de péptidos derivados de antígenos
exógenos que han sido degradados en compartimentos endosómicos.
Es importante destacar que la afinidad entre el péptido y la molécula del MHC no solo
depende de la compatibilidad estructural, sino también de la estabilidad del complejo
formado. Las moléculas del MHC sin péptido son inestables y se degradan
rápidamente; por tanto, solo aquellas cargadas con péptidos adecuados logran ser
expresadas en la superficie de las células presentadoras de antígeno (APC). La
interacción estable permite que el complejo se mantenga expuesto durante un periodo
suficiente para que un linfocito T específico pueda reconocerlo.
La unión de péptidos a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) es un proceso esencial para la activación de los linfocitos T, dado que estas
moléculas no reconocen proteínas completas, sino fragmentos peptídicos lineales
que deben encajar en su hendidura de unión. La interacción entre el péptido antigénico
y la molécula del MHC es específica pero amplia, es decir, una misma molécula del
MHC puede presentar diversos péptidos distintos, aunque cada linfocito T reconocerá
solamente un complejo específico MHC-péptido.
Cada molécula del MHC posee una única hendidura de unión, y aunque solo puede
albergar un péptido a la vez, esa hendidura puede acomodar múltiples péptidos
distintos siempre que cumplan con los requisitos estructurales específicos. La unión
se produce mediante interacciones no covalentes entre los aminoácidos del péptido y
los residuos que forman la hendidura de la molécula del MHC, incluyendo enlaces de
hidrógeno, fuerzas de Van der Waals y puentes salinos.
En el caso de las moléculas clase I del MHC, la hendidura está formada por los
dominios α1 y α2, y presenta un tamaño que solo permite albergar péptidos cortos de
8 a 11 aminoácidos. Esta hendidura es cerrada en ambos extremos, limitando el
tamaño del péptido a fragmentos relativamente pequeños. Los residuos de anclaje del
péptido, aquellos que encajan con mayor fuerza en los huecos del suelo de la
hendidura, determinan la afinidad y estabilidad del complejo. Muchos de estos
residuos son hidrofóbicos y se insertan en sitios específicos, por ejemplo, valina o
leucina en el extremo C-terminal del péptido.
En contraste, las moléculas clase II del MHC, cuya hendidura se forma por los
dominios α1 y β1, presentan una estructura abierta en sus extremos, lo que les permite
alojar péptidos de mayor tamaño, generalmente entre 12 y más de 30 aminoácidos.
Esta diferencia estructural facilita la presentación de péptidos derivados de antígenos
exógenos que han sido degradados en compartimentos endosómicos.
Es importante destacar que la afinidad entre el péptido y la molécula del MHC no solo
depende de la compatibilidad estructural, sino también de la estabilidad del complejo
formado. Las moléculas del MHC sin péptido son inestables y se degradan
rápidamente; por tanto, solo aquellas cargadas con péptidos adecuados logran ser
expresadas en la superficie de las células presentadoras de antígeno (APC). La
interacción estable permite que el complejo se mantenga expuesto durante un periodo
suficiente para que un linfocito T específico pueda reconocerlo.
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