Tongue coating microbiome data distinguish patients with pancreatic head cancer from healthy controls (1) (1)

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Revista de microbiología oral
ISSN: (Impreso) 2000­2297 (En línea) Página de inicio de la revista: https://www.tandfonline.com/loi/zjom20
Los datos del microbioma de la capa de la lengua distinguen a los
pacientes con cáncer de cabeza de páncreas de los controles sanos
Haifeng Lu, Zhigang Ren, Ang Li, Jinyou Li, Shaoyan Xu, Hua Zhang, Jianwen
Jiang, Jiezuan Yang, Qixia Luo, Kai Zhou, Shusen Zheng y Lanjuan Li
Para citar este artículo: Haifeng Lu, Zhigang Ren, Ang Li, Jinyou Li, Shaoyan Xu, Hua Zhang, Jianwen
Jiang, Jiezuan Yang, Qixia Luo, Kai Zhou, Shusen Zheng y Lanjuan Li (2019) Los datos del
microbioma del revestimiento de la lengua distinguen a los pacientes con Cáncer de cabeza
de páncreas en controles sanos, Journal of Oral Microbiology, 11:1, 1563409, DOI: 10.1080/20002297.2018.1563409
Para vincular a este artículo: https://doi.org/10.1080/20002297.2018.1563409
© 2018 El autor(es). Publicado por Informa UK Limited,
comercializada como Taylor & Francis Group.
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Publicado en línea: 28 de enero de 2019.
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REVISTA DE MICROBIOLOGÍA ORAL
2019, VOL. 11, 1563409 https://
doi.org/10.1080/20002297.2018.1563409
ARTÍCULO ORIGINAL
Los datos del microbioma de la capa de la lengua distinguen a los pacientes con cáncer de
cabeza de páncreas de los controles sanos
Haifeng Lua*
Jiezuan Yanga,
d
, Zhigang Renb,c*
, Ang Li a,c, Jinyou Li
, Shaoyan Xub
Qixia Luoa
, Shusen Zhengb y Lanjuan Lia
, Kai Zhou un
, Hua Zhanga,
Jianwen Jiang b, e,
un laboratorio estatal clave para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, el centro de innovación colaborativa para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, el primer hospital afiliado, la facultad de medicina,
b
Llave
Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, República Popular China; Laboratorio de Trasplante Combinado Multiorgánico, Ministerio de Salud Pública, Departamento de Cirugía Hepatobiliar y Pancreática, El Primero
Hospital afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, República Popular China; cDepartamento de Enfermedades Infecciosas; Centro de Medicina de Precisión, el primer hospital afiliado de la Universidad de Zhengzhou,
Zhengzhou, Zhejiang, República Popular China; Departamento de Geriatría, Primer Hospital Afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, República Popular China; e Centro de Gestión de Salud, el Primer
d
Hospital afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, China
ABSTRACTO
HISTORIA DEL ARTÍCULO
Antecedentes: La microbiota juega un papel crítico en el proceso de carcinogénesis humana. La disbiosis del microbioma de la capa de la lengua
Recibido el 18 de julio de 2018
Revisado el 2 de diciembre de 2018
asociada al carcinoma de cabeza de páncreas (PHC) aún no se ha definido claramente.
Aceptado el 17 de diciembre de 2018
Objetivo: Nuestro objetivo es revelar los cambios en la composición bacteriana en la microbiota de la lengua de pacientes de APS.
PALABRAS CLAVE
Carcinoma de cabeza de páncreas;
Diseño: Se analizó la microbiota del revestimiento de la lengua en 30 pacientes de APS y 25 controles sanos utilizando tecnología de secuenciación
del gen 16S rRNA.
disbiosis del microbioma;
capa de lengua;
Resultados: La diversidad del microbioma de la capa de la lengua en pacientes de APS aumentó significativamente, como lo muestran los estimadores
Secuenciación Miseq
de cobertura basados en la incidencia de Shannon, Simpson, Simpson inverso, Obs y.
El análisis de componentes principales reveló que los pacientes de APS fueron colonizados por una microbiota de la capa de la lengua notablemente
diferente a la de los controles sanos y los pacientes con cáncer de hígado. El tamaño del efecto del análisis discriminante lineal reveló que Leptotrichia,
Fusobacterium, Rothia, Actinomyces, Corynebacterium, Atopobium, Peptostreptococcus, Catonella, Oribacterium, Filifactor, Campylobacter,
Moraxella y Tannerella estaban sobrerrepresentados en el recubrimiento de la lengua de pacientes de APS, y Haemophilus, Porphyromonas y
Paraprevotella estaban enriquecidos. en la microbiota del revestimiento de la lengua de controles sanos. Sorprendentemente, Haemophilus,
Porphyromonas, Leptotrichia y Fusobacterium pudieron distinguir a los pacientes de APS de los sujetos sanos, y Streptococcus y SR1 pudieron
distinguir a los pacientes de APS de los pacientes con cáncer de hígado.
Conclusiones: Estos hallazgos identificaron la disbiosis de la microbiota de la lengua en pacientes con APS y proporcionaron información sobre la
asociación entre el microbioma humano y el cáncer de páncreas.
Introducción
El carcinoma de páncreas (CP) es la séptima causa de muerte por cáncer
en todo el mundo. Los síntomas del PC no suelen aparecer en las
primeras etapas de la enfermedad [1] y, por lo tanto, la mayoría de los
pacientes ya tienen la enfermedad en una etapa avanzada cuando
buscan ayuda médica. Se han informado muchos biomarcadores
potenciales en la sangre y el tejido tumoral [2,3], pero sólo los
biomarcadores de detección temprana tienen valor clínico en términos
de prevención del CP y la identificación de grupos de alto riesgo.
Por ejemplo, CA19­9 (antígeno de carbohidratos 19.9), que se utiliza
como marcador de PC en la práctica clínica, carece de sensibilidad
y especificidad y se utiliza para el seguimiento de casos conocidos más
que para el diagnóstico [4]. Se ha demostrado que el microbioma humano
está estrechamente asociado con la carcinogénesis [5] y la
aparición de tumores.
promoviendo la inflamación [6]. La búsqueda de nuevos biomarcadores
del microbioma humano como indicadores de diagnóstico y
alerta temprana ha sido una estrategia empleada para muchas
enfermedades [7]. Por lo tanto, la investigación sobre la
asociación entre el microbioma y
El cáncer de páncreas puede abrir nuevas oportunidades para desarrollar
biomarcadores para identificar individuos de alto riesgo.
Se han realizado estudios sobre el microbioma de pacientes con PC.
se centró en la saliva [8], la mucosa duodenal [9] y las heces [10], y
los resultados han mostrado una estructura de saliva, mucosa
duodenal y microbiota fecal dramáticamente diferente en pacientes con
PC en comparación con los controles. Sin embargo, las características
de la microbiota de la capa lingual de pacientes con parálisis cerebral aún
no se han definido claramente. En los principales métodos de
diagnóstico de la medicina tradicional china, la lengua
CONTACTO Lanjuan Li [email protected] Laboratorio Estatal Clave de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Infecciosas, Centro de Innovación Colaborativa para el Diagnóstico y Tratamiento de
Enfermedades Infecciosas, Primer Hospital Afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, 79 Qingchun Road, Hangzhou 310003, R. P. de China
* Haifeng Lu y Zhigang Ren contribuyeron igualmente a este trabajo.
Puede acceder a datos complementarios para este artículo aquí. © 2018
Los autores). Publicado por Informa UK Limited, comercializada como Taylor & Francis Group.
Este es un artículo de Acceso Abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, distribución y
reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que la obra original está debidamente citado.
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2
H. LU Y AL.
La inspección puede revelar el estado de función de los órganos y la
Sistema de estadificación en clasificación TNM para PC); (ii) los
progresión de la enfermedad [11]. Nuestro estudio anterior demostró
pacientes tenían <45 o >65 años y tenían obstrucción del conducto biliar
que el microbioma de la capa de la lengua es único entre otros microbiomas
común; (iii) pacientes que padecían enfermedades de otros órganos,
del cuerpo humano y reveló dos géneros específicos, Oribacterium y
enfermedades infecciosas o complicaciones graves de otros
Fusobacterium, que podrían distinguir a los pacientes con cáncer de hígado
órganos detectadas mediante un examen posterior; (iv) los pacientes
(LC) de los sujetos sanos [12]. Muchos factores pueden dar lugar a
tenían periodontitis (con uno de los síntomas en los tejidos que rodean
variaciones en la composición de la microbiota del revestimiento
los dientes como sigue: encías rojas, hinchadas, dolorosas, sangrantes,
de la lengua, por ejemplo, la dieta, la raza, la higiene bucal, el lugar del
dientes flojos y mal aliento), caries, aftas y otras enfermedades bucales;
cáncer y el medio ambiente. Por lo tanto, utilizamos ADNr 16S.
y (v) pacientes a los que se les habían administrado antibióticos u otros
medicamentos dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
tecnología de secuenciación para demostrar las características de la
Finalmente, reclutamos e incluimos a 30 pacientes de APS con
microbiota del revestimiento de la lengua de pacientes con carcinoma
tumores clasificados en estadio I. Además, en nuestro estudio anterior
de cabeza de páncreas (PHC, uno de los adenocarcinomas de páncreas
que se produce en la cabeza de la
páncreas). Nuestros hallazgos proporcionarían información sobre la
asociación entre el microbioma humano y la APS.
se describieron los criterios de inclusión y exclusión de 25 controles
sanos emparejados y 35 pacientes con cáncer de hígado [12].
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito y cuestionarios que
abordan enfermedades, estilos de vida y medicación anteriores y
y el desarrollo de nuevos métodos de prevención o diagnóstico (es decir,
actuales (tabla complementaria S1) de todos los sujetos que
erradicación) para pacientes con APS.
proporcionaron voluntariamente muestras de la capa de la lengua.
Cada sujeto se cepilló los dientes por la mañana y por la noche todos
los días para mantener una buena higiene bucal. A cada paciente
Materiales y métodos
Declaración de Ética
se le realizaron exámenes de rutina (incluido un examen oral) el primer día
de ingreso, y se tomó una muestra de la capa de la lengua en la mañana del
día siguiente antes de cepillarse los dientes y desayunar.
Este estudio fue aprobado con nuestro proyecto anterior [13] por la Junta
de Revisión Institucional de la Primera
Hospital afiliado, Facultad de Medicina, Zhejiang
Universidad (número de referencia 2014­336), y el estudio se realizó de
Ninguno de los participantes en el estudio había recibido antibióticos,
acuerdo con el
Declaración de Helsinki y Normas de Buena Clínica
probióticos o ambos en las ocho semanas previas a la
Práctica. Todos los participantes aprobaron y firmaron consentimientos
inscripción, ni había consumido/usado sustancias nocivas para la
salud (incluido alcohol, cigarrillos/tabaco o drogas).
informados por escrito al momento de la inscripción.
Sujetos y muestreo
Extracción de ADN, PCR y secuenciación.
Se utilizaron para comparación los datos de la secuencia de ADNr
Los protocolos para la extracción de ADN, la amplificación V3­V4 y la
16S del microbioma de la capa de la lengua de pacientes con LC y
secuenciación fueron los descritos en nuestro estudio anterior [12].
controles sanos informados en nuestro estudio anterior [12] .
Brevemente, el ADN microbiano extraído con el Qiagen Mini Kit (Qiagen,
Inscribimos a pacientes con carcinoma de cabeza de páncreas (APS) de
Hilden, Alemania), se cuantificó utilizando un fluorómetro Qubit 2.0
las cohortes que participaron en nuestro proyecto anterior [13] para
(Invitrogen, Carlsbad, CA) y se diluyó a 10 ng/ÿL para la amplificación
proporcionar muestras de la capa de la lengua. La APS se
por PCR en un termociclador (Eppendorf Mastercycler). . Las
diagnosticó mediante ecografía endoscópica y examen
bibliotecas de ADN se construyeron según las instrucciones
histopatológico en el centro de servicios de admisión hospitalaria del
del fabricante y la secuenciación del ADN se realizó en la
Primer Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad
plataforma Illumina MiSeq 2000 (Shallowater, EE. UU.) en el Laboratorio
de Zhejiang, China. Para evitar factores que puedan provocar una
Estatal Clave para el Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades
alteración en el microbioma de la lengua, como la intervención médica,
Infecciosas (Universidad de Zhejiang, Hangzhou, China) de acuerdo
las muestras de la lengua se tomaron de cada sujeto inscrito lo más
con protocolos estándar. . Las lecturas sin procesar se depositaron en la
cerca posible del momento de la inscripción. Se recogieron y pretrataron
base de datos del Archivo Europeo de Nucleótidos (estudio según
muestras del pelaje de la lengua como se informó anteriormente [12].
Brevemente, las muestras de pelaje se recogieron usando un raspador de
lengua, se sumergieron en solución salina tamponada con fosfato,
Montaje y análisis de secuencias.
se transfirieron al laboratorio, se agitaron, se centrifugaron
Se utilizaron para comparación los datos de la secuencia de ADNr
inmediatamente y se descartó el sobrenadante.
16S del microbioma de la capa de la lengua de pacientes con LC y
Las muestras de la capa de la lengua se descartaron si (i) los pacientes
controles sanos informados en nuestro estudio anterior [12] . El
tenían un tumor más allá del estadio I (clínico
ensamblaje y análisis de secuencias fueron
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REVISTA DE MICROBIOLOGÍA ORAL
llevado a cabo como se describió anteriormente [12].
Brevemente, las secuencias se recortaron a 200 pb y se fusionaron
3
a través de la combinación mínima de OTU con la tasa de error más
baja y el número más bajo que puede
en una única secuencia utilizando el software FLASH v1.2.10.
separar con precisión los dos grupos; Luego se realizó un
Las unidades taxonómicas operativas (OTU) se clasificaron en
análisis de las características operativas del receptor (ROC)
función del 97% de similitud después de que las secuencias
para medir la calidad de los modelos de clasificación mediante el
quiméricas se eliminaron utilizando los valores UPARSE (versión 7.1
paquete de software R pROC [24].
http://drive5.com/uparse/) [14]. La afiliación filogenética de
cada secuencia del gen 16S rRNA fue analizada por el
clasificador RDP (http://rdp.cme.msu.edu/) [15] frente a la base de datos
Silva (SSU123) 16S rRNA utilizando un umbral de confianza del
Resultados
Características clínicas de los participantes.
70%.
La diversidad bacteriana se determinó mediante un análisis de
OTU basado en muestreo y se mostró como una curva de rarefacción.
La riqueza y diversidad bacteriana en las muestras se
calcularon utilizando los siguientes índices: Shannon, Simpson,
Simpson inverso (invsimpson), Obs, Chao 1 y ACE [16]. Para igualar la
Después de aplicar estrictos criterios de inclusión y exclusión,
finalmente inscribimos a 30 pacientes con APS en estadio I y 25
sujetos sanos. Los datos de todos los sujetos, incluidas las
características clínicas recopiladas de los registros médicos, se
muestran en la Tabla 1. No existieron diferencias significativas entre
diferencia en la profundidad de secuenciación de cada muestra,
los grupos en términos de edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) y
las secuencias de todas las muestras se redujeron a 2100 (20
función hepática sérica. ción. En el grupo de pacientes se
permutaciones).
observaron aumentos clínicamente significativos en los marcadores
[17]. Se utilizó una prueba no paramétrica U de Mann­Wallis para
séricos CEA, CA199 y CA125.
probar en dos grupos y la prueba H de Kruskal­Wallis para tres grupos.
Se realizaron análisis de componentes principales utilizando
métricas de distancia UniFrac ponderadas y no ponderadas.
También se utilizó el análisis de coordenadas principales (PCoA) para
Diferencias en la microbiota del revestimiento de la
lengua entre pacientes con PCH y sujetos sanos
explicar la variación en las comunidades microbianas entre dos grupos
Después de fusionar y filtrar, se generaron 261.280 lecturas de
según los valores ponderados de UniFrac [18]. El paquete R (http://www.
secuencia. Se identificaron un total de 207 OTU bacterianas en
toda la cohorte. En total, 0,976 y
R­project.org/) Se utilizó para visualizar las interacciones entre las
0,916 de todas las lecturas podrían asignarse al nivel de familia y
comunidades bacterianas de diferentes muestras [19].
género, respectivamente (conjuntos de datos complementarios
S1_a). Según los datos de rarefacción (Figura 1(a)), subconjuntos
La caracterización específica de la microbiota fecal para distinguir
de 2100 lecturas (el número fue suficiente para identificar a la
tipos taxonómicos también se analizó mediante un método de tamaño
mayoría de los miembros de la comunidad bacteriana de cada
del efecto de análisis discriminante lineal (LDA) (LEfSe) (http://
microbioma de la capa de la lengua porque es el punto donde la
huttenhower.sph.harvard.edu/lefse/ ) [veinte]. Aplicando una matriz
curva de rarefacción de las OTU observadas
de abundancia relativa normalizada, se utilizó LEfSe para
alcanzó una meseta) se seleccionaron aleatoriamente para normalizar
identificar bacterias clave en muestras de recubrimiento de la lengua del
grupo de pacientes y en las de controles sanos en múltiples niveles
la profundidad de secuenciación para el análisis posterior
de la composición de la comunidad. Para cada muestra, la rarefacción
en conjuntos de datos, clasificar las bacterias clave de acuerdo con los
curvas de las curvas del índice de riqueza para cada uno de los dos
resultados de una prueba U de Mann­Whitney. , que determina las
características con abundancias significativamente diferentes entre los
las cohortes se estabilizaron (Figura 1 (b)), lo que indica que casi
todas las OTU presentes en cada grupo habían sido detectadas.
taxones asignados y utiliza LDA para evaluar el tamaño del efecto de
Se identificaron un total de 158 OTU bacterianas en todo el mundo.
cada característica [21], y visualiza los resultados utilizando gráficos
cohorte completa, y se clasificó en 12 filos bacterianos distintos,
de barras taxonómicos y cladogramas. Los valores de P se
52 familias bacterianas distintas y 103 géneros bacterianos distintos (S. Los estimadores
ajustaron según lo descrito por Benjamini y Hochberg [22]. Se
de riqueza y diversidad de especies se obtuvieron para cada
utilizaron el bosque aleatorio [23] y la prueba de suma de rangos de
microbioma (conjuntos de datos complementarios S1_c). Con la
Wilcoxon para seleccionar especies diferenciales entre pacientes
excepción del índice Chao 1, los otros Los índices de diversidad y
con PC y controles sanos, y entre pacientes con PC y LC con un
riqueza de la comunidad (como los de Shannon, Simpson,
valor de Mean_decrease_in_accuracy superior a 0,001 y P < 0,05
invSimpson, Obs y los estimadores de cobertura basados en la
mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon [ 17]; y para verificar
incidencia) mostraron aumentos significativos en el microbioma del
las OTU discriminatorias clave que se seleccionaron mediante
revestimiento de la lengua de la APS en comparación con el del
análisis de bosque aleatorio, se realizó un análisis de validación
microbioma de control sano. Los estimadores de riqueza de la
cruzada de 10 veces utilizando la función rfcv en el paquete R
comunidad mostraron un ligero aumento, pero esto no fue
'randomForest' (R versión 3.2.1). Se realizó un análisis de validación
estadísticamente significativo (P <0,05) (Figura 1 (c, d)).
cruzada diez veces para tamizar
Los análisis de componentes principales de Unifrac, tanto no
ponderados (Figura 2 (a)) como ponderados (Figura 2 (b)), revelaron que
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4
H. LU Y AL.
Tabla 1. Información clínica en pacientes con carcinoma de cabeza de páncreas y controles sanos.
Carcinoma de cabeza de páncreas
Índices clínicos y patológicos.
Edad (año)
Género
50,80 ± 5,33
0,09*
20.0
30.0
9
70.0
21 22,51 ±
IMC (kg/m2)
q
%
norte = 25
48,16 ± 6,03
Femenino
masculino
Tamaño del tumor (cm)
Controles saludables
%
norte = 30
5
0,54#
80.0
20 22,56 ± 1,63
0,90
43.3
ÿ2
1.18 13 17
2<&ÿ4
56,7
ALT (5–40 U/L)
media ± DE
20,60 ± 17,44
19,36±6,85
0,15
AST (8–40 U/L)
media ± DE
24,10 ± 12,76
20,60 ± 4,95
0,10
40,22±4,04
49,03 ± 2,17
0,27
16,63±4,55
13,48 ± 4,89
0,27
4,29±1,37
4,60±1,73
0,39
Albúmina (35,0–55,0 g/L)
media ± DE
Bilirrubina total (0–21 ÿmol/L)
media ± DE
Bilirrubina directa (0–5 ÿmol/L)
media ± DE
Mediana (mín­máx)
1,87
2.31
CEA (0,0 a 5,0 ng/ml)
<0,01
(0,8–178,1)
50,4
(0,5–21)
8.09
<0,01
CA 125 (0,0–35,0 U/ml)
(2–8130,4)
34,1
(3–47,3)
6,8
<0,01
Mediana (mín­máx)
(4,3–96,6)
(2,5–31,5)
CA 199 (0,0–37,0 U/ml)
Mediana (mín­máx)
#
Las variables continuas se presentaron como media ± DE; *Prueba t independiente; Prueba de Chi­cuadrado de Pearson o prueba exacta de Fisher.
Abreviaturas: IMC: índice de masa corporal; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; CEA: antígeno carcinoembrionario; CA 199:
antígeno carbohidrato 19–9; CA 125: antígeno carbohidrato 12­5.
Los pacientes de APS fueron colonizados por una microbiota del
4(a)). De los 19 géneros discriminatorios, la abundancia
revestimiento de la lengua significativamente diferente en
relativa de Porphyromonas, Haemophilus y Paraprevotella
comparación con los controles sanos (P <0,05 utilizando
fue significativamente mayor en el microbioma de la
PERMANOVA (función R­vegana Adonis)). Se obtuvieron resultados
cubierta de la lengua de control sano, y los demás fueron
similares con PCoA utilizando los métodos de análisis de divergencia
significativamente mayores en el microbioma de la
de distancia Hellinger y Jensen­Shannon (Figura S1). Los resultados
cubierta de la lengua de PHC, incluidos Leptotrichia,
del mapa de calor describieron 49 OTU distintivas (asignadas a 25
Fusobacterium, Actinomyces, Rothia, Solobacterium,
géneros diferentes y 24 familias diferentes) en la microbiota del
Oribacterium, Campylobacter, Atopobium y Parvimonas
recubrimiento de la lengua de pacientes y controles
(Figura 4(b)).
de APS. De estas OTU discriminatorias, seis disminuyeron, mientras que 43 También realizamos LEfSe para identificar los taxones
aumentaron en el microbioma de la capa de la lengua de PHC,
discriminatorios en la microbiota del recubrimiento de la lengua
en comparación con el microbioma de la capa de la lengua de
de pacientes de APS y controles basados en el Ribosomal
controles sanos (Figura 3).
Proyecto de base de datos (RDP; http://
rdp.cme.msu.edu/) datos de taxonomía (Figura 5(a,b)). El
La estructura del filo de la microbiota que recubre la
lengua para cada participante se muestra en la Figura S2a.
microbioma de la capa de la lengua del paciente de
De los filos principales, Bacteroidetes,
Proteobacteria, Fusobacteria,
Firmicutes,
Fusobacterium, Leptotrichia, Actinomyces, Corynebacterium,
APS se caracterizó por una preponderancia de
Actinobacteria y TM7 fueron las seis más predominantes y
Rothia, Moraxella y Atopobium (puntuación LDA (log10) >
juntas representaron más del 96% del total de secuencias
3), mientras que el microbioma de la capa de la lengua de
(Figura S2b). El análisis a nivel de filo mostró que los
control sano se caracterizó por una preponderancia de
grupos de pacientes con PCH presentaron una abundancia relativa
Porphyromonas y Haemophilus (puntuación LDA [log10] > 3).
significativamente mayor de Firmicutes,
Fusobacteria y Actinobacteria (P <0,05, P <0,001 y P
Fusobacterium, Leptotrichia y Porphyromonas, como índices
microbianos, contribuyeron a la diferenciación.
<0,001, respectivamente, según la prueba U de Mann­
entre PCH y la microbiota del revestimiento de la lengua de
Whitney), y una significativamente menor. abundancia
control sano con un valor de AUC (el área bajo la curva de
relativa de Bacteroidetes (P <0,001) en comparación con
parasitemia) de la gráfica ROC (curva característica operativa
el grupo de control sano (Figura S2c). A nivel familiar,
del receptor) de 0,802 y valores de 0,771 para sensibilidad y
Prevotellaceae, Pasteurellaceae y Porphyromonadaceae
0,786 para especificidad (Figura 5) . (C)).
fueron más abundantes en el microbioma de la cubierta de
la lengua de control sano, y 14 familias bacterianas fueron más
abundantes en el microbioma de la cubierta de la
Diferencias en la microbiota del revestimiento de la
lengua de PHC, incluidas Leptotrichiaceae, Fusobacteriaceae,
lengua entre pacientes con PCH y LC
Actinomycetaceae, Lachnospiraceae, Micrococcaceae,
Erysipelotrichaceae y Campylobacteraceae (Figura
Utilizamos LEfSe para comparar los filotipos estimados de la
microbiota de la capa de la lengua entre pacientes
de PHC y LC (que habían sido depositados en
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REVISTA DE MICROBIOLOGÍA ORAL
5
Figura 1. Diversidad filogenética de la microbiota del revestimiento de la lengua entre individuos y entre pacientes con CP y sujetos sanos.
(a) Se utilizó un análisis de rarefacción de secuencias del gen 16S rRNA bacteriano para evaluar si una secuenciación adicional probablemente detectaría taxones
adicionales, indicados por una meseta. (b) Curvas de índice de riqueza que evalúan el número de muestras probablemente necesarias para identificar taxones adicionales
indicados por la meseta. (c) Los diagramas de dispersión representan las diferencias en la diversidad de la microbiota según el índice de Shannon, el índice de
Simpson y el índice de Invsimpson entre PCT y HT. (d) Los diagramas de dispersión representan las diferencias de diversidad de microbiomas según el índice Obs, el
índice Chao 1 y el índice ICE entre PCT y HT. Para los parámetros de los gráficos, el símbolo de la 'línea negra' representa el valor mediano y los rangos superior e inferior
de los gráficos representan los cuartiles del 75% y el 25%, respectivamente. PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
la base de datos del Archivo Europeo de Nucleótidos con
Los resultados del análisis estadístico de estos cuatro
el número de acceso al estudio: PRJEB12503, y el número de
discriminatorios generados en los microbiomas de la capa
acceso al segundo estudio: ERP013989). Los resultados de
de la lengua de pacientes con PC y LC utilizando la prueba
PCoA mostraron que la estructura de la microbiota que
no paramétrica U de Mann­Whitney a nivel de género
recubre la lengua en pacientes con APS también era
se muestran en la tabla complementaria S2.
diferente de la de los pacientes con LC (Figura S3). La
Streptococcus y SR1, como índices microbianos,
contribuyeron a la diferenciación entre PCH y
abundancia relativa de Streptococcus y Rothia fue mayor
en la microbiota del recubrimiento de la lengua de
Microbiota del recubrimiento de la lengua LC con un valor
pacientes con PCH, mientras que la abundancia relativa de
de AUC (el área bajo la curva de parasitemia) de la gráfica
SR1 fue mayor en la de pacientes con LC (Figura 6 (a, b)).
ROC (curva característica operativa del receptor) de 0,782,
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6
H. LU Y AL.
Figura 2. Agrupación de diversidad bacteriana mediante la combinación de UniFrac PCoA ponderada y no ponderada de la microbiota del revestimiento de la lengua. (a)
UniFrac no ponderado (cualitativo); (b) UniFrac ponderado (cualitativo). Cada símbolo representa una muestra (azul, PCT; verde, HT); la varianza explicada por los PC se
indica entre paréntesis en los ejes. PCT: lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
Figura 3. Mapas de calor de las abundancias relativas de OTU discriminatorias que impulsan las diferencias entre PCT y HT.
Para cada muestra, las columnas muestran los datos de abundancia relativa de las OTU discriminatorias enumeradas a la derecha de la figura. La
abundancia relativa de cada OTU se utilizó para trazar el mapa de calor (azul, baja abundancia; rojo, alta abundancia). La información del grupo se mostró
encima del gráfico: controles sanos a la izquierda con una línea verde, pacientes con PC a la derecha con una línea roja. Cada fila representa una OTU. La
familia y el género de cada clave OTU se indican a la derecha de la figura. Las seis OTU principales se encontraron enriquecidas en controles sanos y el resto
de OTU enriquecidas en pacientes con cáncer de páncreas. PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
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Figura 4. Comparación del microbioma a nivel de familia (a) y género (b) entre PCT (rojo) y HT (verde), respectivamente.
Parámetros del cuadro, el símbolo '+' representa el valor mediano y los rangos superior e inferior del cuadro representan los cuartiles del 75% y 25%,
respectivamente; Los valores de P se calcularon utilizando la prueba no paramétrica de Mann­Whitney y se muestran en los conjuntos de datos
complementarios S2_b (Familia) y_c (Género); correlaciones significativas por *P < 0,05; **P < 0,01 y ***P < 0,001. PCT, lingual de pacientes con cáncer de
páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
y valores de 0,812 para sensibilidad y 0,690 para
La composición bacteriana cambia en la microbiota de la capa
especificidad (Figura 6 (c)).
de la lengua de los pacientes con APS, y los perfiles microbianos
únicos del recubrimiento de la lengua pueden indicar
posibles marcadores microbianos para la APS no invasiva. Porque
Discusión
bacterias específicas están asociadas con la inmunidad,
El PC es un cáncer letal agresivo. La prevención
proponemos que dicha disbiosis de la microbiota puede
proporcionar sustratos que pueden estimular o influir en la inflamación.
primaria del CP es de particular importancia para reducir
la carga de esta neoplasia maligna.
En consecuencia, es fundamental identificar marcadores que
Procesos históricos en el páncreas.
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que
puedan identificar a personas de alto riesgo. La microbiota
caracteriza la microbiota de la capa de la lengua de APS tanto en
juega un papel fundamental en el proceso de carcinogénesis
[25]. Por lo tanto, la investigación sobre la asociación
de Fusobacteria (Leptotrichia y Fusobacterium) fue
composición como en diversidad. La abundancia relativa
entre el microbioma y la PC puede proporcionar nuevos
mayor en los pacientes de APS con la puntuación LDA más
conocimientos que puedan conducir al desarrollo de
alta, seguida por los filos Actinobacteria (Rothia,
Actinomyces,
Corynebacterium
y Atop
biomarcadores para identificar individuos de alto riesgo. Este estudio reveló
problemas
no descritos previamente.
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H. LU Y AL.
Figura 5. Los análisis LEfSe y LDA basados en OTU caracterizan la microbiota entre PCT y HT.
(a) Cladograma utilizando el método LEfSe que indica la distribución filogenética de los microbios de la capa de la lengua asociados con pacientes con PC
(el verde indica filotipos estadísticamente sobrerrepresentados en PCT) y sujetos sanos (el rojo indica filotipos sobrerrepresentados en pacientes sanos)
asignaturas). Cada círculo relleno representa un filotipo, y el filo y la clase se indican en sus nombres en el cladograma y el orden,
La familia o los géneros se muestran en el panel derecho. (b) Se calculó un histograma de las puntuaciones del análisis discriminante lineal (LDA) para los seleccionados
taxones que mostraron la diferencia bacteriana significativa entre PCT y HT. La puntuación LDA en la escala log10 se indica en la parte inferior. El
Cuanto mayor sea la puntuación LDA, más significativo será el biomarcador microbiano en la comparación. (c) Predicción del índice microbiano (IM, la clave genera
que puede distinguir a los pacientes con PC de los controles sanos). El área bajo la curva ROC (AUC = 0,862) y el índice microbiano (Porphyromonas,
Leptotrichia y Fusobacterium) se calcularon y se muestran en el centro. PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, sujetos sanos
capa de lengua; IM: índice microbiano.
Clostridios (Peptostreptococcus, Catonella, Oribacterium
y
Filifactor) y Epsilonproteobacteria
adenocarcinoma de esófago y también periodontitis [34],
Moraxella en el asma [35] y también en la respuesta proinmune
(Campylobacter), incluidos dos géneros Moraxella en
inespecífica [36]. Además, las bacterias orales potencialmente
Gammaproteobacterias y Tannerella en Bacteroidetes.
patógenas han atraído considerable atención.
Miembros de estos géneros que se enriquecieron en la APS
como factor de riesgo para la PC [37]. Los cambios en la microbiota
La microbiota de la capa de la lengua era muy heterogénea y
salival típicos de la periodontitis parecen estar asociados con
algunos de ellos han sido reconocidos como oportunistas
un mayor riesgo de desarrollar PC. Entre estos géneros
patógenos asociados con periodontitis y
discriminatorios, Fusobacterium, Actinomyces,
otras enfermedades, como Leptotrichia y Atopobium implicadas en la
Campylobacter, Atopobium, Oribacterium y
vaginosis bacteriana [26], Fusobacterium en el
También se encontró que Peptostreptococcus estaba enriquecido en el
desarrollo del cáncer colorrectal, el pronóstico del cáncer de
Microbiota de la capa de la lengua de pacientes con LC (en total, 23
páncreas [27] y también la periodontitis [28],
géneros discriminatorios de LC). Una gran abundancia de muchos de
Campylobacter y Rothia en leucoplasia oral maligna
Estos géneros se asociaron con el microambiente canceroso y la
alteración del sistema inmunológico del huésped.
[29], Actinomyces en periodontitis crónica [30],
Corynebacterium en enfermedades cardíacas o pulmonares [31],
respuesta, y se pensaba que desempeñaba un papel en el inicio
Filifactor en periodontitis [32], Campylobacter,
y progresión del cáncer [38­42]. Se propuso que
Peptostreptococcus y Catonella en obstructivas crónicas.
la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas mediante el
enfermedad pulmonar y también periodontitis [33],
restablecimiento del equilibrio microecológico oral podría reducir la
Oribacterium en cáncer de hígado [12], Tannerella en
riesgo de PC. Además, encontramos que tres géneros
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Figura 6. Los análisis LEfSe y LDA basados en OTU caracterizan la microbiota entre PCT y LCT. (a)
Cladograma utilizando el método LEfSe que indica la distribución filogenética de los microbios de la capa de la lengua asociados con pacientes con PC
(el verde indica filotipos estadísticamente sobrerrepresentados en PCT) y LC (el rojo indica filotipos sobrerrepresentados en LCT). Cada círculo
relleno representa un filotipo, y el filo y la clase se indican en sus nombres en el cladograma y el orden, familia o género se indican en el panel
derecho. (b) Se calculó un histograma de las puntuaciones del análisis discriminante lineal (LDA) para los taxones seleccionados que mostró la
diferencia bacteriana significativa entre PCT y LCT. La puntuación LDA en la escala log10 se indica en la parte inferior. Cuanto mayor sea la
puntuación LDA, más significativo será el biomarcador microbiano en la comparación. (c) Diferencias significativas en la abundancia de géneros
predominantes entre los pacientes con cáncer y los controles sanos. Los valores de abundancia promedio para cada bacteria se representan
como media ± SEM. Los valores de P se calcularon utilizando la prueba no paramétrica de Mann­Whitney y se muestran en la tabla
complementaria S2. Diferencias significativas por *P < 0,05; **P < 0,01 y ***P < 0,001. HT, pelaje de sujetos sanos; PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; LCT
asociados con patógenos oportunistas como
Haemophilus (Gammaproteobacteria), Porphyromonas y
Paraprevotella (ambos del filo Bacteroidetes) fueron menos
abundantes en pacientes de APS que en los controles sanos.
La disminución relativa de la abundancia de
Se acompañaron Haemophilus, Porphyromonas y
En los perfiles de microbiota de saliva de pacientes con PC,
la abundancia relativa de Proteobacteria fue menor, mientras
que en los perfiles de microbiota de la capa de la lengua de
PHC, Bacteroidetes fue menor que Proteobacteria, y
Proteobacteria no mostró diferencias en comparación con
cohortes de control sanas. La relativa abundancia de los otros
Los tres filos principales en la microbiota de la capa de la
Paraprevotella en la microbiota del revestimiento de la lengua de la APS
por un aumento en la población de
lengua de PHC mostraron un aumento significativo, mientras
Moraxella (Gammaproteobacteria) y Tannerella
que en la microbiota de la saliva, no mostraron diferencias
(Bacteroidetes), lo que finalmente condujo a una disminución
significativas en comparación con los controles sanos.
de la población de los filos Gammaproteobacteria y
Además, se identificaron Neisseria elongata y Streptococcus
Bacteroidetes en la microbiota de la capa de la lengua de la APS. mitis en la saliva como biomarcadores para distinguir
En el entorno bucal, se descubrió que los cambios
los casos de PC de los controles sanos con alta sensibilidad
dinámicos en la composición microbiana en la lengua son
y especificidad [43]. La abundancia relativa de ambos
diferentes de los de la saliva, como se informó en los estudios.
Bacteroidetes,
los anteriores Firmicutes, Proteobacteria,
géneros mostró poca diferencia en el microbioma del
recubrimiento de la lengua entre pacientes y controles. El
Actinobacteria y Fusobacteria, que se consideraban los
fenómeno informado por estudios previos [44] de que los
principales filos presentes en la microbiota salival de PC [8] ,
también fueron identificados como los filos superiores en la
pacientes con PC tenían niveles significativamente más
altos del género Bacteroides en su saliva en comparación con
microbiota de la capa de la lengua de PHC, pero con los
los sujetos de control tampoco se replicó en el
siguientes filos en Orden de abundancia descendente:
Bacteroidetes, Proteobacteria, Firmicutes,
Fusobacteria y Actinobacteria. En el
el fenómeno de mayor abundancia relativa de proteobacterias
microbioma de la capa de la lengua; mientras que
en individuos sanos se replicó en la saburra de nuestra lengua
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H. LU Y AL.
estudio del microbioma. Las posibles explicaciones de esta
microbiota de recubrimiento de pacientes con LC. Además, los
inconsistencia son las diferencias en los sitios de los tumores y las
diferencias en las ubicaciones de la microbiota. Ha sido
resultados derivados de la comparación entre la microbiota de la capa
informaron que existían diferencias en los cambios en la
composición bacteriana intestinal entre pacientes con PCH y aquellos
de la lengua de PHC y LC utilizando el análisis LEfSe y LDA
verificaron el vínculo específico entre las alteraciones de la microbiota
de la capa de la lengua y la APS.
con cáncer de cola/cuerpo de páncreas [10].
Se ha informado que la microbiota oral se superpone con la
microbiota del tracto digestivo [45] y puede trasladarse al
Conclusiones
páncreas a través de la circulación y, en condiciones de enfermedad,
Caracterización completa de los microbiomas del revestimiento
como la cirrosis hepática, una
gastrointestinal, saliva y lengua, y alteraciones en las comunidades
microbióticas en
Se ha informado de una asociación entre la disbiosis en la
microbiota gastrointestinal y pancreática [46]. Utilizando la tecnología
Los pacientes con APS en comparación con controles sanos
NGS, múltiples estudios han evaluado la microbiota salival, fecal y
podrían potencialmente conducir al desarrollo de herramientas
de tejido canceroso de pacientes con PC y la microbiota
bacteriana duodenal de pacientes con APS. Los cambios en
preventivas o de diagnóstico temprano para la APS. Nuestros
resultados confirmaron la asociación entre micro­
la composición de la microbiota de la capa de la lengua fueron
Disbiosis bial y enfermedades pancreáticas. Los niveles bajos de
mucho más complejos en los de otras microbiotas del cuerpo
Haemophilus y Porphyromonas y los niveles altos de Leptotrichia
humano.
y Fusobacterium en la microbiota de la capa de la lengua fueron
También se encontró que algunos géneros que se enriquecieron
las diferencias más sorprendentes observadas entre los perfiles
en la microbiota de la capa de la lengua estaban presentes en
microbianos de la capa de la lengua de los pacientes de APS y
mayor abundancia en otras microbiotas corporales de pacientes
los controles sanos. El presente estudio también reveló las
con PC, con la excepción de la microbiota duodenal. Por
diferentes composiciones bacterianas del recubrimiento de
ejemplo, también se encontró que Campylobacter y Leptotrichia
estaban enriquecidos en la microbiota fecal de la PC.
la lengua entre pacientes de PHC y LC. Las variaciones en la
pacientes [10], mientras que sólo Leptotrichia se enriqueció en la
composición microbiana y los trastornos proinflamatorios probablemente
sean claves para esta asociación.
microbiota de la saliva de pacientes con PC [8], y
Fusobacterium se detectó en tejidos tumorales [47].
Sin embargo, aún se requieren más investigaciones para confirmar
Ninguno de estos géneros discriminatorios que se enriquecieron en la
estos hallazgos en una cohorte grande en centros independientes y
microbiota de la capa de la lengua de pacientes con PC se encontró
enriquecido en la mucosa duodenal de pacientes con PC.
demostrar la asociación causal entre las bacterias
discriminatorias y el riesgo de APS.
Sin embargo, los microbiomas de la mucosa duodenal, la lengua
y la saliva mostraron consistentemente una disminución de
Porphyromonas en comparación con los controles sanos [9]. Se ha
informado que un alto nivel de anticuerpos contra Porphyromonas
Expresiones de gratitud
gingivalis en el suero se correlaciona con un menor riesgo de
Agradecemos a Kate Fox, DPhil, de Liwen Bianji, Edanz Group China
parálisis cerebral [37]. Quizás, el fenómeno de Porphyromonas en
(www.liwenbianji.cn/ac), por editar el texto en inglés de un borrador de
la microbiota humana con mayor abundancia relativa ayude a la
este manuscrito.
inmunidad asociada al cáncer.
Declaración de divulgación
La disbiosis de la microbiota se ha relacionado con trastornos
inmunitarios y se ha asociado con la respuesta inflamatoria que
Los autores no informaron ningún posible conflicto de intereses.
contribuye al desarrollo del cáncer [25]. Por el contrario, el cáncer
puede provocar fluctuaciones en la composición de la microbiota a
través de un desequilibrio metabólico e inmunológico. Se
verificó que los niveles más altos de anticuerpos contra las bacterias
orales están relacionados con un menor riesgo de PC
[37]. Se han publicado muchos estudios que proporcionan
Fondos
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias
Naturales de China [subvención nº 81501431; 81874038;
81771498; 81600506; 81671557; 81672422 y 81721091]; Gran Proyecto
evidencia de que el índice microbiano oral o intestinal puede
Nacional de Ciencia y Tecnología de China [subvención No.
2018ZX10301201­008, 2017ZX10203205 y
distinguir a los pacientes con CP de cohortes sanas [8,13]. En el
SQ2018YFC200043]; Fundación de Ciencias Postdoctorales de China
presente estudio, se demostró que los géneros discriminatorios
de APS, Porphyromonas, Haemophilus, Fusobacterium y
Leptotrichia, distinguen a los pacientes con PC de las cohortes
[subvención n.º 2017464]; Programa principal de la Fundación
Nacional de Ciencias Naturales de China [subvención
No.91542205] y la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Zhejiang [subvención
LY15H030012; LY16H270001].
sanas. Porphyromonas y Leptotrichia en el microbioma de
la saliva fueron identificadas como biomarcadores microbianos
para PC [8]. También se confirmó que Fusobacterium era
abundante en el tejido tumoral de PC [47], mientras que Haemophilus
se encontró en niveles más bajos en la lengua.
ORCIDO
Ang Li http://orcid.org/0000­0002­4972­4910 Jinyou
Li http://orcid.org/0000­0002­4972­4910
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Jianwen Jiang http://orcid.org/0000­0003­3745­1254 Kai Zhou http://
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