Tongue coating microbiome data distinguish patients with pancreatic head cancer from healthy controls (1).en.es

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Revista de microbiología oral
ISSN: (Impreso) 2000-2297 (En línea) Página de inicio de la revista: https://www.tandfonline.com/loi/zjom20
Los datos del microbioma de la capa de la lengua distinguen
pacientes con cáncer de cabeza de páncreas de controles
sanos
Haifeng Lu, Zhigang Ren, Ang Li, Jinyou Li, Shaoyan Xu, Hua Zhang, Jianwen
Jiang, Jiezuan Yang, Qixia Luo, Kai Zhou, Shusen Zheng y Lanjuan Li
Para citar este artículo:Haifeng Lu, Zhigang Ren, Ang Li, Jinyou Li, Shaoyan Xu, Hua Zhang, Jianwen Jiang, Jiezuan
Yang, Qixia Luo, Kai Zhou, Shusen Zheng y Lanjuan Li (2019) Los datos del microbioma del recubrimiento de la
lengua distinguen a los pacientes con cáncer de cabeza de páncreas de los sanos control S,
Revista de Microbiología Oral, 11:1, 1563409, DOI: 10.1080/20002297.2018.1563409
Para vincular a este artículo:https://doi.org/10.1080/20002297.2018.1563409
© 2018 El autor(es). Publicado por Informa UK
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Publicado en línea: 28 de enero de 2019.
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REVISTA DE MICROBIOLOGÍA ORAL 2019,
VOL. 11, 1563409
https://doi.org/10.1080/20002297.2018.1563409
ARTÍCULO ORIGINAL
Los datos del microbioma de la capa de la lengua distinguen a los pacientes con cáncer de cabeza de
páncreas de los controles sanos
HaifengLúa*, ZhigangRenb,c*, Ang LiC.A,Jinyou Li
d, Shaoyan Xub , Hua Zhanga , Jianwen Jiangser,
Jiezuan Yanga, Qixia Luoa, Kai Zhoua, Shusen Zhengb y Lanjuan Lia
un laboratorio estatal clave para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, el centro de innovación colaborativa para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, el primer hospital afiliado, la facultad de medicina,
bLlave
Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, República Popular China; Laboratorio de Trasplante Combinado Multiorgánico, Ministerio de Salud Pública, Departamento de Cirugía Hepatobiliar y Pancreática, El Primero
Hospital afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, República Popular China; cDepartamento de Enfermedades Infecciosas; Centro de Medicina de Precisión, el primer hospital afiliado de la Universidad de Zhengzhou,
Zhengzhou, Zhejiang, República Popular China; Departamento de Geriatría, Primer Hospital Afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, República Popular China; e Centro de Gestión de Salud, el Primer
d
Hospital afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang, China
ABSTRACTO
HISTORIA DEL ARTÍCULO
Antecedentes: La microbiota juega un papel crítico en el proceso de carcinogénesis humana. La disbiosis del microbioma de la
Recibido el 18 de julio de 2018
capa de la lengua asociada al carcinoma de cabeza de páncreas (PHC) aún no se ha definido claramente.
Revisado el 2 de diciembre de 2018
Aceptado el 17 de diciembre de 2018
Objetivo: Nuestro objetivo es revelar los cambios en la composición bacteriana en la microbiota de la lengua de pacientes de APS.
Diseño: Se analizó la microbiota del revestimiento de la lengua en 30 pacientes de APS y 25 controles sanos utilizando tecnología de
secuenciación del gen 16S rRNA.
Resultados: La diversidad del microbioma de la capa de la lengua en pacientes de APS aumentó significativamente, como lo muestran los
PALABRAS CLAVE
Carcinoma de cabeza de páncreas;
disbiosis del microbioma;
capa de lengua; Miseq
secuenciación
estimadores de cobertura basados en la incidencia de Shannon, Simpson, Simpson inverso, Obs y.
El análisis de componentes principales reveló que los pacientes de APS fueron colonizados por una microbiota de la capa de la lengua
notablemente diferente a la de los controles sanos y los pacientes con cáncer de hígado. El tamaño del efecto del análisis discriminante
lineal reveló que Leptotrichia, Fusobacterium, Rothia, Actinomyces, Corynebacterium, Atopobium, Peptostreptococcus, Catonella,
Oribacterium, Filifactor, Campylobacter, Moraxella y Tannerella estaban sobrerrepresentados en el recubrimiento de la lengua de
pacientes de APS, y Haemophilus, Porphyromonas y Paraprevotella estaban enriquecidos. en la microbiota del revestimiento de la lengua
de controles sanos. Sorprendentemente, Haemophilus, Porphyromonas, Leptotrichia y Fusobacterium pudieron distinguir a los pacientes
de APS de los sujetos sanos, y Streptococcus y SR1 pudieron distinguir a los pacientes de APS de los pacientes con cáncer de hígado.
Conclusiones: Estos hallazgos identificaron la disbiosis de la microbiota de la lengua en pacientes con APS y proporcionaron
información sobre la asociación entre el microbioma humano y el cáncer de páncreas.
Introducción
El carcinoma de páncreas (CP) es la séptima causa de muerte
por cáncer en todo el mundo. Los síntomas del PC no suelen
aparecer en las primeras etapas de la enfermedad
[1]y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes ya tienen la
enfermedad en etapa avanzada cuando buscan ayuda médica. Se
han informado muchos biomarcadores potenciales en la sangre y el
tejido tumoral.[2,3],pero sólo los biomarcadores de detección
temprana tienen valor clínico en términos de prevención del CP y la
identificación de grupos de alto riesgo. Por ejemplo, CA19-9
(antígeno de carbohidratos 19.9), que se utiliza como marcador de PC
en la práctica clínica, carece de sensibilidad y especificidad y se utiliza
para el seguimiento de casos conocidos más que para el diagnóstico
[4]. Se ha demostrado que el microbioma humano está
estrechamente asociado con la carcinogénesis[5]y tumor-
promoviendo la inflamación [6]. La búsqueda de nuevos biomarcadores
del microbioma humano como indicadores de diagnóstico y alerta
temprana ha sido una estrategia empleada para
muchas enfermedades [7]. Por lo tanto, la investigación
sobre la asociación entre el microbioma y
El cáncer de páncreas puede abrir nuevas oportunidades para desarrollar
biomarcadores para identificar individuos de alto riesgo.
Los estudios sobre el microbioma de los pacientes con PC se
han centrado en la saliva [8], la mucosa duodenal[9]y heces
[10],y los resultados han mostrado dramáticamente diferentes
Saliva, mucosa duodenal y estructura de la microbiota fecal en pacientes con
CP en comparación con controles. Sin embargo, las características de la
microbiota de la capa lingual de pacientes con parálisis cerebral aún no se
han definido claramente. En los principales métodos de diagnóstico de la
medicina tradicional china, la lengua
CONTACTOLan Juan [email protected] Laboratorio Estatal Clave de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Infecciosas, Centro de Innovación Colaborativa para el Diagnóstico
y Tratamiento de Enfermedades Infecciosas, Primer Hospital Afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, 79 Qingchun Road, Hangzhou 310003, República Popular
China
*Haifeng Lu y Zhigang Ren contribuyeron igualmente a este trabajo.
Se puede acceder a datos complementarios para este artículo.aquí.© 2018
Los autores). Publicado por Informa UK Limited, comercializada como Taylor & Francis Group.
Este es un artículo de Acceso Abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons.(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/),que permite el uso, distribución y
reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente la obra original.
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2
H. LU Y AL.
La inspección puede revelar el estado de función de los órganos y la
Sistema de estadificación en clasificación TNM para PC); (ii) los
progresión de la enfermedad.[11].Nuestro estudio anterior demostró
pacientes tenían <45 o >65 años y tenían obstrucción del
que el microbioma de la capa de la lengua es único entre otros
conducto biliar común; (iii) pacientes que padecían enfermedades
microbiomas del cuerpo humano y reveló dos géneros específicos,
de otros órganos, enfermedades infecciosas o complicaciones
Oribacterium y Fusobacterium, que podrían distinguir a los pacientes
graves de otros órganos detectadas mediante un examen
con cáncer de hígado (LC) de los sujetos sanos [12]. Muchos factores
posterior; (iv) los pacientes tenían periodontitis (con uno de los
pueden dar lugar a variaciones en la composición de la microbiota del
síntomas en los tejidos que rodean los dientes como sigue: encías
revestimiento de la lengua,
rojas, hinchadas, dolorosas, sangrantes, dientes flojos y mal
por ejemplo, dieta, raza, higiene bucal, lugar del cáncer y
medio ambiente. Por lo tanto, utilizamos ADNr 16S.
aliento), caries, aftas y otras enfermedades bucales; y (v)
pacientes a los que se les habían administrado antibióticos u
tecnología de secuenciación para demostrar las características de la
otros medicamentos dentro de los 3 meses anteriores a la
microbiota del revestimiento de la lengua de pacientes con
inscripción. Finalmente, reclutamos e incluimos a 30 pacientes de
Carcinoma de cabeza de páncreas (PHC, uno de los
adenocarcinomas de páncreas que ocurre en la cabeza de la
APS con tumores clasificados en estadio I. Además, en nuestro
páncreas). Nuestros hallazgos proporcionarían información
sobre la asociación entre el microbioma humano y la APS.
exclusión de 25 controles sanos emparejados y 35 pacientes con
y el desarrollo de nuevos métodos de prevención o
por escrito y cuestionarios que abordan enfermedades, estilos de
diagnóstico (es decir, erradicación) para pacientes con APS.
estudio anterior se describieron los criterios de inclusión y
cáncer de hígado [12]. Se obtuvo el consentimiento informado
vida y medicación anteriores y actuales (tabla complementaria S1)
de todos los sujetos que proporcionaron voluntariamente
muestras de la capa de la lengua. Cada sujeto se cepilló los
Materiales y métodos
Declaración de Ética
Este estudio fue aprobado con nuestro proyecto anterior.[13] por
la Junta de Revisión Institucional del Primer Hospital Afiliado,
Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang (número de
referencia 2014-336), y el estudio
dientes por la mañana y por la noche todos los días para
mantener una buena higiene bucal. A cada paciente se le
realizaron exámenes de rutina (incluido un examen oral) el
primer día de ingreso, y se tomó una muestra de la capa de la
lengua en la mañana del día siguiente antes de cepillarse los
dientes y desayunar.
Ninguno de los participantes en el estudio había recibido
se realizó de acuerdo con la Declaración de
Helsinki y las Reglas de Buena Clínica
antibióticos, probióticos o ambos en las ocho semanas previas a la
Práctica. Todos los participantes aprobaron y firmaron consentimientos
salud (incluido alcohol, cigarrillos/tabaco o drogas).
inscripción, ni había consumido/usado sustancias nocivas para la
informados por escrito al momento de la inscripción.
Sujetos y muestreo
Extracción de ADN, PCR y secuenciación.
Los datos de la secuencia de ADNr 16S del microbioma de la capa de
Los protocolos para la extracción de ADN, la amplificación V3-V4
la lengua de pacientes con LC y controles sanos informados en
y la secuenciación fueron los descritos en nuestro estudio
nuestro estudio anterior[12]se utilizaron para comparación.
anterior.[12].Brevemente, el ADN microbiano extraído con el
Inscribimos a pacientes con carcinoma de cabeza de páncreas (APS)
Qiagen Mini Kit (Qiagen, Hilden, Alemania), se cuantificó
de las cohortes que participaron en nuestro proyecto anterior.[13]
utilizando un fluorómetro Qubit 2.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA) y
para proporcionar muestras del pelaje de la lengua. La APS se
se diluyó a 10 ng/ÿL para la amplificación por PCR en un
diagnosticó mediante ecografía endoscópica y examen
termociclador (Eppendorf
histopatológico en el centro de servicios de admisión hospitalaria del
Masterciclista). Las bibliotecas de ADN se construyeron según
Primer Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad
las instrucciones del fabricante y la secuenciación del ADN se
de Zhejiang, China. Para evitar factores que puedan provocar una
realizó en la plataforma Illumina MiSeq 2000 (Shallowater, EE.
alteración en el microbioma de la lengua, como la intervención
UU.) en el Laboratorio Estatal Clave para el Diagnóstico y
médica, las muestras de la lengua se tomaron de cada sujeto inscrito
Tratamiento de Enfermedades Infecciosas (Universidad de
lo más cerca posible del momento de la inscripción. Se recogieron
Zhejiang, Hangzhou, China) de acuerdo con protocolos
muestras del pelaje de la lengua y se pretrataron como se informó
estándar. . Las lecturas sin procesar fueron
anteriormente.[12]. Brevemente, las muestras de pelaje se recogieron
depositado en la base de datos del Archivo Europeo de Nucleótidos (acceso al estudio)
usando un raspador de lengua, se sumergieron en solución salina
tamponada con fosfato, se transfirieron al laboratorio, se agitaron, se
centrifugaron inmediatamente y se descartó el sobrenadante.
Montaje y análisis de secuencias.
Los datos de la secuencia de ADNr 16S del microbioma de la capa
de la lengua de pacientes con LC y controles sanos informados en
Las muestras de la capa de la lengua se descartaron si (i) los pacientes
nuestro estudio anterior[12]se utilizaron para comparación. El
tenían un tumor más allá del estadio I (clínico
ensamblaje y análisis de secuencias fueron
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llevado a cabo como se describió anteriormente[12].Brevemente, las
secuencias se recortaron a 200 pb y se fusionaron en una única
3
a través de la combinación mínima de OTU con la tasa de error
más baja y el número más bajo que puede
secuencia utilizando el software FLASH v1.2.10. Las unidades
separar con precisión los dos grupos; Luego se realizó un
taxonómicas operativas (OTU) se clasificaron basándose en una
análisis de las características operativas del receptor (ROC)
similitud del 97 % después de que se eliminaron las secuencias
para medir la calidad de los modelos de clasificación
quiméricas utilizando los valores UPARSE (versión 7.1 http://
mediante el paquete de software R pROC.[24].
drive5.com/uparse/) [14].La afiliación filogenética de cada secuencia
del gen 16S rRNA fue analizada por el Clasificador RDP(http://
rdp.cme.msu.edu/) [15]contra la base de datos de ARNr 16S de Silva
Resultados
(SSU123) utilizando un umbral de confianza del 70%.
Características clínicas de los participantes.
La diversidad bacteriana se determinó mediante un análisis
de OTU basado en muestreo y se mostró como una curva de
rarefacción. La riqueza y diversidad bacteriana en las muestras
se calcularon utilizando los siguientes índices: Shannon,
Simpson, Simpson inverso (invsimpson), Obs, Chao 1 y ACE.
[dieciséis].Para igualar la diferencia en la profundidad de
secuenciación de cada muestra, las secuencias de todas las
muestras se redujeron a 2100 (20 permutaciones).
[17].Se utilizó una prueba no paramétrica U de Mann-
Después de aplicar estrictos criterios de inclusión y exclusión,
finalmente inscribimos a 30 pacientes con APS en estadio I y 25
sujetos sanos. Los datos de todos los sujetos, incluidas las
características clínicas recopiladas de los registros médicos, se
muestran enMesa1. No existieron diferencias significativas entre
los grupos en términos de edad, sexo, índice de masa corporal
(IMC) y función hepática sérica. ción. Clínicamente
Se observaron aumentos significativos en los marcadores
séricos CEA, CA199 y CA125 en el grupo de pacientes.
Wallis para probar en dos grupos y la prueba H de KruskalWallis para tres grupos.
Se realizaron análisis de componentes principales utilizando métricas
de distancia UniFrac ponderadas y no ponderadas. También se utilizó
el análisis de coordenadas principales (PCoA) para explicar la
Diferencias en la microbiota del revestimiento de la
lengua entre pacientes con PCH y sujetos sanos
variación en las comunidades microbianas entre dos grupos según
Después de fusionar y filtrar, 261,280 lecturas de secuencia
los valores ponderados de UniFrac.[18].El paquete R(http://www.
fueron generados. Se identificaron un total de 207
OTU bacterianas en toda la cohorte. En total, 0,976 y
R-project.org/)se utilizó para visualizar las interacciones entre
0,916 de todas las lecturas podrían asignarse al nivel de familia y
las comunidades bacterianas de diferentes muestras
género, respectivamente (conjuntos de datos complementarios
[19].
S1_a). Según los datos de rarefacción.(Figura 1(a)), Se seleccionaron
La caracterización específica de la microbiota fecal para distinguir
aleatoriamente subconjuntos de 2100 lecturas (el número fue
tipos taxonómicos también se analizó mediante un método de
suficiente para identificar a la mayoría de los miembros de la
tamaño del efecto del análisis discriminante lineal (LDA) (LEfSe).(http://
comunidad bacteriana de cada microbioma de la capa de la lengua
huttenhower.sph.harvard.edu/lefse/) [veinte].Aplicando una matriz de
porque es el punto donde la curva de rarefacción de las OTU
abundancia relativa normalizada, se utilizó LEfSe para identificar
observadas alcanzó una meseta) para normalizar
bacterias clave en muestras de recubrimiento de la lengua del grupo
Profundidad de secuenciación para el posterior análisis de composición
de pacientes y en las de controles sanos en múltiples niveles en
de la comunidad. Para cada muestra, la rarefacción
conjuntos de datos, clasificar las bacterias clave de acuerdo con los
curvas de las curvas del índice de riqueza para cada uno de los dos
resultados de una prueba U de Mann-Whitney. , que determina las
características con abundancias significativamente diferentes entre
cohortes se estancaron(Figura 1(b)),lo que indica que casi todas
las OTU presentes en cada grupo habían sido detectadas.
los taxones asignados y utiliza LDA para evaluar el tamaño del efecto
Se identificaron un total de 158 OTU bacterianas en todo el mundo.
de cada característica[21],y visualizar los resultados utilizando
cohorte completa y clasificada en 12 bacterias distintas.
gráficos de barras taxonómicos y cladogramas. Los valores de P se
filos, 52 familias bacterianas distintas y 103 géneros bacterianos distintos (Su Los
ajustaron según lo descrito por Benjamini y Hochberg.[22].El bosque
estimadores de riqueza y diversidad de especies fueron
aleatorio
obtenido para cada microbioma (conjuntos de datos
[23]y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon se utilizaron para
complementarios S1_c). Con la excepción del índice Chao 1, los
seleccionar especies diferenciales entre pacientes con PC y controles
otros índices de diversidad y riqueza de la comunidad (como
sanos, y entre pacientes con PC y LC con un valor de
Shannon, Simpson, invSimpson, Obs y estimadores de cobertura
Mean_decrease_in_accuracy superior a 0,001 y P <0,05 mediante la
basados en incidencia) mostraron aumentos significativos en el
prueba de suma de rangos de Wilcoxon.[17];y para verificar las OTU
microbioma del revestimiento de la lengua de la APS en
discriminatorias clave que se seleccionaron mediante análisis de
comparación con el del microbioma de control sano. El índice
bosque aleatorio, se realizó un análisis de validación cruzada de 10
Chao 1, como uno de los estimadores de riqueza de la
veces utilizando la función rfcv en Rpackage 'randomForest' (R
comunidad, mostró un ligero aumento pero no fue
versión 3.2.1). Se realizó un análisis de validación cruzada diez veces
estadísticamente significativo (P < 0,05).(Figura 1(c,d)).
para tamizar
Ambos sin ponderar(Figura 2(a))y ponderado(Figura 2 (b))Los
análisis de componentes principales de Unifrac revelaron que
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4
H. LU Y AL.
Tabla 1.Información clínica en pacientes con carcinoma de cabeza de páncreas y controles sanos.
Carcinoma de cabeza de páncreas
Índices clínicos y patológicos.
Edad (año)
Género
50,80 ± 5,33
IMC (kg/m2)
%
norte = 25
q
48,16 ± 6,03
0,09*
30.0
Femenino
9
masculino
Tamaño del tumor (cm)
Controles saludables
%
norte = 30
70.0
21 22,51 ±
ÿ2
20.0
5
0,54#
80.0
20 22,56 ± 1,63
0,90
43.3
56,7
1.18 13 17
2<&ÿ4
ALTA (5–40 U/L)
media ± DE
20,60 ± 17,44
19,36±6,85
0,15
AST (8–40 U/L)
media ± DE
24,10 ± 12,76
20,60 ± 4,95
0,10
Albúmina (35,0–55,0 g/L)
media ± DE
40,22±4,04
49,03 ± 2,17
0,27
Bilirrubina total (0–21 ÿmol/L)
16,63±4,55
13,48 ± 4,89
0,27
4,29±1,37
4,60±1,73
0,39
media ± DE
Bilirrubina directa (0–5 ÿmol/L)
media ± DE
2.31
CEA (0,0 a 5,0 ng/ml)
Mediana (mín-máx)
1,87
(0,8–178,1)
50,4
CA 199 (0,0–37,0 U/ml)
Mediana (mín.-máx.)
Mediana (mín.-máx.)
8.09
(2–8130.4)
<0,01
(3–47,3)
34.1
CA 125 (0,0–35,0 U/ml)
<0,01
(0,5–21)
6.8
(4,3–96,6)
<0,01
(2,5–31,5)
Las variables continuas se presentaron como media ± DE; *Prueba t independiente; Pearson Chi-Sq#Prueba de uare o prueba exacta de Fisher.
Abreviaturas: IMC: índice de masa corporal; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; CEA: antígeno carcinoembrionario; CA 199:
antígeno carbohidrato 19–9; CA 125: antígeno carbohidrato 12-5.
Los pacientes de APS fueron colonizados por una microbiota del
4(a)).De los 19 géneros discriminatorios, la abundancia
revestimiento de la lengua significativamente diferente en
relativa de Porphyromonas, Haemophilus y Paraprevotella
comparación con los controles sanos (P <0,05 usando PERMANOVA
fue significativamente mayor en el microbioma de la cubierta
(función R-vegana Adonis)). Se obtuvieron resultados similares con
de la lengua de control sano, y los demás fueron
PCoA utilizando los métodos de análisis de divergencia de distancia
significativamente mayores en el microbioma de la cubierta
Hellinger y Jensen-Shannon (Figura S1). Los resultados del mapa de
de la lengua de PHC, incluidos Leptotrichia, Fusobacterium,
calor describieron 49 OTU distintivas (asignadas a 25 géneros
Actinomyces, Rothia, Solobacterium, Oribacterium,
diferentes y 24 familias diferentes) en la microbiota del
Campylobacter, Atopobium y Parvimonas(Figura 4(b)).
recubrimiento de la lengua de pacientes y controles de APS. De estos
OTU discriminatorias, seis disminuyeron, mientras que 43 aumentaron en el
ede itambién realizó LEfSe para identificar la discriminación
microbioma del recubrimiento de la lengua de APS, en comparación con
taxones natorios en la microbiota del revestimiento de la lengua de
con el microbioma del revestimiento de la lengua de controles
pacientes de APS y controles basados
sanos (Cifra3).
La estructura del filo de la microbiota que recubre la
lengua para cada participante se muestra en la Figura
en el ribosoma
Proyecto de Base de Datos (RDP;http://rdp.cme.msu.edu/)
datos de taxonomía(Figura 5(a,b)).El microbioma del
recubrimiento de la lengua del paciente de APS se caracterizó
S2a. De los filos principales, Bacteroidetes,
por una preponderancia de Fusobacterium, Leptotrichia,
Proteobacteria, FusobaFcitremriiac,utes,
Actinomyces, Corynebacterium, Rothia, Moraxella y
Actinobacteria y TM7 fueron las seis más predominantes y
Atopobium (puntuación LDA (log10) > 3), mientras que el
juntas representaron más del 96% del total de secuencias
microbioma del recubrimiento de la lengua de control sano
(Figura S2b). El análisis a nivel de phylum mostró que los
se caracterizó por una preponderancia de Porphyromonas y
grupos de pacientes de PCH presentaban
Haemophilus (puntuación LDA [log10] > 3).
abundancia relativa significativamente mayor de
Firmicutes, Fusobacteria y Actinobacteria (P <
Fusobacterium, Leptotrichia y Porphyromonas, como
índices microbianos, contribuyeron a la diferenciación.
0,05, P <0,001 y P <0,001, respectivamente, según la prueba
entre PCH y la microbiota del revestimiento de la lengua de
U de Mann-Whitney), y una abundancia relativa
control sano con un valor de AUC (el área bajo la curva de
significativamente menor de Bacteroidetes (P <0,001) en
parasitemia) de la gráfica ROC (curva característica operativa
comparación con el grupo de control sano (Figura S2c). A
del receptor) de 0,802 y valores de 0,771 para sensibilidad y
nivel familiar, Prevotellaceae, Pasteurellaceae y
0,786 para especificidad(Figura 5(c)).
Porphyromonadaceae fueron más abundantes en el
microbioma de control sano de la cubierta de la lengua, y se
identificaron 14 familias bacterianas.
más abundante en el microbioma del revestimiento de la lengua
de la APS, que incluye Leptotrichiaceae, Fusobacteriaceae,
Actinomycetaceae, Lachnospiraceae, Micrococcaceae,
Erysipelotrichaceae y Campylobacteraceae.(Cifra
Diferencias en la microbiota del revestimiento de la
lengua entre pacientes con PCH y LC
Utilizamos LEfSe para comparar los filotipos estimados de la
microbiota de la capa de la lengua entre APS y
y pacientes con LC (que habían sido depositados en
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5
Figura 1.Diversidad filogenética de la microbiota del revestimiento de la lengua entre individuos y entre pacientes con CP y sujetos sanos.
(a) Se utilizó un análisis de rarefacción de secuencias del gen 16S rRNA bacteriano para evaluar si una secuenciación adicional probablemente detectaría taxones adicionales, indicados
por una meseta. (b) Curvas de índice de riqueza que evalúan el número de muestras probablemente necesarias para identificar taxones adicionales indicados por la meseta. (c) Los
diagramas de dispersión representan las diferencias en la diversidad de la microbiota según el índice de Shannon, el índice de Simpson y el índice de Invsimpson entre PCT y HT. (d) Los
diagramas de dispersión representan las diferencias de diversidad de microbiomas según el índice Obs, el índice Chao 1 y el índice ICE entre PCT y HT. Para los parámetros de los
gráficos, el símbolo de la 'línea negra' representa el valor mediano y los rangos superior e inferior de los gráficos representan los cuartiles del 75% y el 25%, respectivamente. PCT,
lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
la base de datos del Archivo Europeo de Nucleótidos con el
Los resultados del análisis estadístico de estos cuatro
número de acceso al estudio: PRJEB12503, y el número de
discriminatorios generados en los microbiomas de la capa de
acceso al segundo estudio: ERP013989). Los resultados de
la lengua de pacientes con PC y LC utilizando la prueba no
PCoA mostraron que la estructura de la microbiota que
paramétrica U de Mann-Whitney a nivel de género se
recubre la lengua en pacientes con APS también era
muestran en la tabla complementaria S2.
diferente de la de los pacientes con LC (Figura S3). La
Streptococcus y SR1, como índices microbianos,
contribuyeron a la diferenciación entre PCH y
abundancia relativa de Streptococcus y Rothia fue mayor en
la microbiota de la capa de la lengua de pacientes con PCH,
Microbiota del recubrimiento de la lengua LC con un valor de
mientras que la abundancia relativa de SR1 fue mayor en la
AUC (el área bajo la curva de parasitemia) de la gráfica ROC
de pacientes con LC.(Figura 6(a,b)).
(curva característica operativa del receptor) de 0,782,
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H. LU Y AL.
Figura 2.Agrupación de diversidad bacteriana mediante la combinación de UniFrac PCoA ponderada y no ponderada de la microbiota del recubrimiento de la lengua. (a)
UniFrac no ponderado (cualitativo); (b) UniFrac ponderado (cualitativo). Cada símbolo representa una muestra (azul, PCT; verde, HT); el
La varianza explicada por las PC se indica entre paréntesis en los ejes. PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
Figura 3.Mapas de calor de las abundancias relativas de OTU discriminatorias que impulsan las diferencias entre PCT y HT.
Para cada muestra, las columnas muestran los datos de abundancia relativa de las OTU discriminatorias enumeradas a la derecha de la figura. La abundancia relativa de
cada OTU se utilizó para trazar el mapa de calor (azul, baja abundancia; rojo, alta abundancia). La información del grupo se mostró encima del gráfico: controles sanos a
la izquierda con una línea verde, pacientes con PC a la derecha con una línea roja. Cada fila representa una OTU. La familia y el género de cada clave OTU se indican a la
derecha de la figura. Las seis OTU principales se encontraron enriquecidas en controles sanos y el resto de OTU enriquecidas en pacientes con cáncer de páncreas. PCT,
lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
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Figura 4.Comparación del microbioma a nivel de familia (a) y género (b) entre PCT (rojo) y HT (verde), respectivamente.
Parámetros del cuadro, el símbolo '+' representa el valor mediano y los rangos superior e inferior del cuadro representan los cuartiles del 75% y 25%, respectivamente;
Los valores de P se calcularon utilizando la prueba no paramétrica de Mann-Whitney y se muestran en los conjuntos de datos complementarios S2_b (Familia) y_c
(Género); correlaciones significativas por *P < 0,05; **P < 0,01 y ***P < 0,001. PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje lingual de sujetos sanos.
y valores de 0,812 para sensibilidad y 0,690 para
La composición bacteriana cambia en la microbiota de la capa de la
especificidad(Figura 6(c)).
lengua de los pacientes con APS, y los perfiles microbianos únicos del
recubrimiento de la lengua pueden indicar posibles marcadores
microbianos para la APS no invasiva. Debido a que bacterias
Discusión
específicas están asociadas con la inmunidad,
El PC es un cáncer letal agresivo. La prevención primaria del
proponer que dicha disbiosis de la microbiota puede proporcionar
sustratos que pueden estimular o influir en la inflamación.
CP es de particular importancia para reducir la carga de esta
neoplasia maligna. En consecuencia, es fundamental
identificar marcadores que puedan identificar a personas de
Procesos históricos en el páncreas.
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que
alto riesgo. la microbiota
caracteriza la microbiota de la capa de la lengua de APS tanto
juega un papel crítico en el proceso de carcinogénesis
en composición como en diversidad. La abundancia relativa de
[25].Por lo tanto, la investigación sobre la asociación
Fusobacterias (Leptotrichia y Fusobacterium) fue mayor en los
pacientes de APS con la puntuación LDA más alta, seguida por
entre el microbioma y la PC puede proporcionar nuevos conocimientos
que pueden conducir al desarrollo de biomarcadores para identificar los filos
individuos de alto riesgo. Este estudio reA
arcetevrioiaus(R)lyouthnidae, sAccrtiibneodmyces, Corynebacterium y Atopo
veca
leodbp
estaño
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H. LU Y AL.
Figura 5.Los análisis LEfSe y LDA basados en OTU caracterizan la microbiota entre PCT y HT.
( a ) Cladograma utilizando el método LEfSe que indica la distribución filogenética de los microbios de la capa de la lengua asociados con pacientes con PC (el
verde indica filotipos estadísticamente sobrerrepresentados en PCT) y sujetos sanos (el rojo indica filotipos sobrerrepresentados en sujetos sanos). Cada
círculo relleno representa un filotipo, y el filo y la clase se indican en sus nombres en el cladograma y el orden, familia o género se indican en el panel
derecho. (b) Se calculó un histograma de las puntuaciones del análisis discriminante lineal (LDA) para los taxones seleccionados que mostró la diferencia
bacteriana significativa entre PCT y HT. La puntuación LDA en la escala log10 se indica en la parte inferior. El
Cuanto mayor sea la puntuación LDA, más significativo será el biomarcador microbiano en la comparación. (c) Predicción del índice microbiano (IM, la clave que genera
que puede distinguir a los pacientes con PC de los controles sanos). Se calcularon el área bajo la curva ROC (AUC = 0,862) y el índice microbiano (Porphyromonas,
Leptotrichia y Fusobacterium) y se muestran en el centro. PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; HT, pelaje de sujetos sanos; IM: índice microbiano.
Clostridia (Peptostreptococcus, Catonella,
adenocarcinoma de esófago y también periodontitis[34], Moraxella
Oribacterium y Filifactor) y Epsilonproteobacteria
en el asma[35]y también en la respuesta proinmune inespecífica
(Campylobacter), incluidos dos géneros Moraxella en
[36].Además, las bacterias orales potencialmente patógenas han
Gammaproteobacteria y Tannerella en Bacteroidetes. Los
atraído considerable atención como factor de riesgo para la PC.[37].
miembros de estos géneros que se enriquecieron en la
Los cambios en la microbiota salival típicos de la periodontitis
microbiota de la capa de la lengua de PHC eran muy
parecen estar asociados con un mayor riesgo de desarrollar CP.
heterogéneos y algunos de ellos han sido reconocidos como
Entre estos géneros discriminatorios, también se encontró que
patógenos oportunistas asociados con periodontitis y otras
Fusobacterium, Actinomyces, Campylobacter, Atopobium,
enfermedades, como Leptotrichia y Atopobium, implicadas en
Oribacterium y Peptostreptococcus estaban enriquecidos en la
la vaginosis bacteriana.[26],Fusobacterium en el desarrollo del
microbiota de la capa de la lengua de pacientes con LC (en total, 23
cáncer colorrectal, el pronóstico del cáncer de páncreas.[27]y
géneros discriminatorios de LC). Una gran abundancia de muchos
también periodontitis[28], Campylobacter y Rothia en
de
leucoplasia oral maligna
[29],Actinomyces en periodontitis crónica[30], Corynebacterium
Estos géneros se asociaron con el microambiente canceroso y
la alteración del sistema inmunológico del huésped.
en enfermedades cardíacas o pulmonares[31], Filifactor en
respuesta, y se pensaba que desempeñaba un papel en el inicio y
periodontitis[32],Campylobacter, Peptostreptococcus y Catonella
la progresión del cáncer[38–42].Se propuso que la inhibición del
en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y también en la
crecimiento de bacterias patógenas mediante el restablecimiento
periodontitis[33], Oribacterium en el cáncer de hígado[12],
del equilibrio microecológico oral podría reducir el riesgo de PC.
Tannerella en
Además, encontramos que tres géneros
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REVISTA DE MICROBIOLOGÍA ORAL
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Figura 6.Los análisis LEfSe y LDA basados en OTU caracterizan la microbiota entre PCT y LCT. (a)
Cladograma utilizando el método LEfSe que indica la distribución filogenética de los microbios de la capa de la lengua asociados con pacientes con PC (el
verde indica filotipos estadísticamente sobrerrepresentados en PCT) y LC (el rojo indica filotipos sobrerrepresentados en LCT). Cada círculo relleno
representa un filotipo, y el filo y la clase se indican en sus nombres en el cladograma y el orden, familia o género se indican en el panel derecho. (b) Se
calculó un histograma de las puntuaciones del análisis discriminante lineal (LDA) para los taxones seleccionados que mostró la diferencia bacteriana
significativa entre PCT y LCT. La puntuación LDA en la escala log10 se indica en la parte inferior. Cuanto mayor sea la puntuación LDA, más significativo será
el biomarcador microbiano en la comparación. (c) Diferencias significativas en la abundancia de géneros predominantes entre los pacientes con cáncer y los
controles sanos. Los valores de abundancia promedio para cada bacteria se representan como media ± SEM. Los valores de P se calcularon utilizando la
prueba no paramétrica de Mann-Whitney y se muestran en la tabla complementaria S2. Significativo
diferencias por *P < 0,05; **P < 0,01 y ***P < 0,001. HT, pelaje de sujetos sanos; PCT, lingual de pacientes con cáncer de páncreas; LCT, paciente con cáncer de hígado
asociado con patógenos oportunistas como
Haemophilus (Gammaproteobacteria), Porphyromonas
y Paraprevotella (ambos del filo Bacteroidetes)
perfiles de microbiota salival de pacientes con PC, la abundancia
relativa de Proteobacteria fue menor, mientras que en
En los perfiles de microbiota de la capa de la lengua de PHC,
fueron menos abundantes en los pacientes de APS que en los
controles sanos. La disminución relativa de la abundancia de
Bacteroidetes fue más bajo que Proteobacteria y Proteobacteria.
Se acompañaron Haemophilus, Porphyromonas y Paraprevotella
sanas. La abundancia relativa de los otros tres filos superiores en
en la microbiota del revestimiento de la lengua de la APS
la microbiota de la capa de la lengua de PHC mostró un aumento
por un aumento de la población de
no mostró diferencias en comparación con cohortes de control
significativo, mientras que en la microbiota de la saliva no
Moraxella (Gammaproteobacteria) y Tannerella (Bacteroidetes),
mostraron diferencias significativas en comparación con los
lo que finalmente condujo a una disminución de la población de
controles sanos. Además, se identificaron Neisseria elongata y
los filos Gammaproteobacteria y Bacteroidetes en la microbiota
Streptococcus mitis en la saliva como biomarcadores para
de la capa de la lengua de la APS.
En el entorno bucal, se descubrió que los cambios
distinguir los casos de CP de los controles sanos con alta
sensibilidad y especificidad.[43].La abundancia relativa de ambos
dinámicos en la composición microbiana de la lengua son
géneros mostró poca diferencia en el microbioma del
diferentes de los de la saliva, como se informó en los estudios.
recubrimiento de la lengua entre pacientes y controles. El
anteriores Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes,
fenómeno reportado por estudios previos[44]el hecho de que los
Actinobacteria y Fusobacteria, que fueron reportados
pacientes con PC tuvieran niveles significativamente más altos del
ser el filo principal presente en la microbiota salival de la PC[8]
género Bacteroides en la saliva en comparación con los sujetos de
También fueron identificados como los filos superiores en el
control tampoco se replicó en el microbioma de la capa de la
microbiota de la capa lingual de la APS, pero con las siguientes
lengua; mientras que el fenómeno de mayor abundancia relativa
filos en orden descendente de abundancia: Bacteroidetes,
Proteobacteria, Firmicutes, Fusobacteria y
nuestra lengua
Actinobacterias. En el
de proteobacterias en individuos sanos se replicó en la saburra de
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H. LU Y AL.
estudio del microbioma. Posibles explicaciones para esto.
microbiota de recubrimiento de pacientes con LC. Además, los
La inconsistencia son las diferencias en los sitios de los tumores y las
diferencias en las ubicaciones de la microbiota. Ha sido
capa de la lengua PHC y LC utilizando LEfSe y LDA
informaron que existían diferencias en los cambios en la
El análisis verificó el vínculo específico entre las alteraciones de la
composición bacteriana intestinal entre pacientes con PCH y
microbiota de la capa de la lengua y la APS.
resultados derivados de la comparación entre las microbiotas de la
aquellos con cáncer de cola/cuerpo de páncreas[10].
Se ha informado que la microbiota oral se superpone
con la microbiota del tracto digestivo.[45]y puede
trasladarse al páncreas a través de la circulación y en
condiciones de enfermedad, como cirrosis hepática, una
Conclusiones
Caracterización completa del sistema gastrointestinal, saliva.
Se ha informado una asociación entre la disbiosis en la
y microbiomas del revestimiento de la lengua, y alteraciones en las
comunidades microbióticas en
microbiota gastrointestinal y pancreática.[46].Usando
Los pacientes con APS en comparación con controles sanos podrían
Tecnología NGS, múltiples estudios han evaluado la
microbiota salival, fecal y de tejido canceroso del PC
potencialmente conducir al desarrollo de métodos de diagnóstico temprano
pacientes y la microbiota bacteriana duodenal de pacientes con
confirmaron la asociación entre micro-
APS. Los cambios en la composición de la microbiota de la capa de
Disbiosis bial y enfermedades pancreáticas. Los niveles bajos de
o herramientas preventivas para la APS. Nuestros resultados
la lengua fueron mucho más complejos en los de otras microbiotas
Haemophilus y Porphyromonas y los niveles altos de Leptotrichia y
del cuerpo humano.
Fusobacterium en la microbiota de la capa de la lengua fueron las
También se encontró que algunos géneros que se enriquecieron
diferencias más sorprendentes observadas entre los perfiles
en la microbiota de la capa de la lengua estaban presentes en
microbianos de la capa de la lengua de los pacientes de APS y los
mayor abundancia en otras microbiotas corporales de pacientes
controles sanos. El presente estudio también reveló las diferentes
con PC, con la excepción de la microbiota duodenal. Para
composiciones bacterianas del recubrimiento de la lengua entre
Por ejemplo, también se encontró que Campylobacter y
Leptotrichia estaban enriquecidos en la microbiota fecal de la PC.
pacientes de PHC y LC. Las variaciones en la composición microbiana
y los trastornos proinflamatorios probablemente sean claves para
pacientes[10],mientras que solo Leptotrichia se enriqueció en la
esta asociación.
microbiota de la saliva de pacientes con PC [8], y
Fusobacterium fue detectado en tejidos tumorales[47].
Sin embargo, aún se requieren más investigaciones para
Ninguno de estos géneros discriminatorios que se enriquecieron
confirmar estos hallazgos en una cohorte grande en centros
Se encontró que la microbiota de la capa de la lengua de los pacientes con
independientes y demostrar la asociación causal entre las
PC estaba enriquecida en la mucosa duodenal de los pacientes con PC.
bacterias discriminatorias y el riesgo de APS.
Sin embargo, los microbiomas de la mucosa duodenal, la lengua y
la saliva mostraron consistentemente una disminución de
Porphyromonas en comparación con los controles sanos [9]. Se
ha informado que un nivel alto de anticuerpos contra
Expresiones de gratitud
Porphyromonas gingivalis en el suero se correlaciona con un
Agradecemos a Kate Fox, DPhil, de Liwen Bianji, Edanz Group China
menor riesgo de parálisis cerebral.[37].Quizás, el fenómeno de
(www.liwenbianji.cn/ac),por editar el texto en inglés de un borrador de
Porphyromonas en la microbiota humana con mayor abundancia
este manuscrito.
relativa ayude a la inmunidad asociada al cáncer.
La disbiosis de la microbiota se ha relacionado con
trastornos inmunológicos y se ha asociado con la respuesta
Declaración de divulgación
Los autores no informaron ningún posible conflicto de intereses.
inflamatoria que contribuye al desarrollo del cáncer.
[25].Por el contrario, el cáncer puede provocar fluctuaciones en la
composición de la microbiota a través de un proceso metabólico y
desequilibrio inmunológico. Se verificó que los niveles más altos de anticuerpos
contra las bacterias orales están relacionados con un menor riesgo de PC
[37].Se han publicado muchos estudios que proporcionan
Fondos
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Ciencias Naturales.
Fundación de China [subvención n.º 81501431; 81874038;
81771498; 81600506; 81671557; 81672422 y 81721091];
Gran proyecto nacional de ciencia y tecnología de China
evidencia de que el índice microbiano oral o intestinal puede
[subvención n.º 2018ZX10301201-008, 2017ZX10203205 y
distinguir a los pacientes con CP de cohortes sanas.[8,13].En el
SQ2018YFC200043]; Fundación de Ciencias Postdoctorales de China
presente estudio, se demostró que los géneros discriminatorios de
APS, Porphyromonas, Haemophilus, Fusobacterium y Leptotrichia,
distinguen a los pacientes con CP.
de las cohortes sanas. Porfiromonas y
[subvención n.º 2017464]; Programa principal de la Fundación Nacional de
Ciencias Naturales de China [subvención n.º 91542205], y
Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Zhejiang
[subvención No. LY15H030012; LY16H270001].
Se identificaron leptotrichia en el microbioma de la saliva como biomarcadores microbianos
para PC [8]. También se confirmó que Fusobacterium era abundante
ORCIDO
en el tejido tumoral de PC.[47],mientras que Haemophilus se encontró
Ang Lihttp://orcid.org/0000-0002-4972-4910
Jinyou Lihttp://orcid.org/0000-0002-4972-4910
en niveles más bajos en la lengua
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REVISTA DE MICROBIOLOGÍA ORAL
Jianwen Jianghttp://orcid.org/0000-0003-3745-1254Kai
Zhouhttp://orcid.org/0000-0002-7320-291XLan Juan Li
http://orcid.org/0000-0002-4972-4910
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