PSICONEUROENDOCRINOLOGÍA DEL ESTRÉS, LA ANSIEDAD, Y LA DEPRESIÓN. Resumen Estudios clínicos y preclínicos han encontrado evidencia substancial que alteraciones en las hormonas del sistema de estrés juega un rol importante, causal en el desarrollo de patologías vinculadas con el estrés como ansiedad y depresión. Presentamos un resumen de estudios y datos que sustentan los efectos conductuales del CRF, y la hipótesis que el estrés, la ansiedad y la depresión se asocian con un funcionamiento defectuoso en la función del receptor a corticosteroides. Esto lleva a una producción excesiva de CRF produciendo numerosos signos y síntomas característicos de esos estados clínicos. Los estudios referidos también sostienen la idea que las drogas Antidepresivas ejercen su efecto produciendo una mejoría sustancial en la función del receptor de corticoides, y por lo tanto regulando el sistema HPA. INTRODUCCIÓN El sistema neuroendócrino provee un vínculo vital entre el cerebro, el psiquismo, la conducta, órganos periféricos y células. A través de un sistema de señales que comunican órganos especializados responsables del control de la reproducción, del crecimiento, del metabolismo, por ejemplo, el cerebro es capaz de orquestar y promover la adaptación. Del mismo modo, considerable evidencia comprueba que el sistema inmune, el SNC y el Sistema Endócrino constituyen los tres grandes sistemas de información bidireccional que emplean los mismos de mensajeros. Este descubrimiento ha dado lugar a lo que se conoce como Psiconeuroinmunoendocrinología, palabra larga y difícil, pero que básicamente quiere decir que los sistemas corporales funcionan de una manera interactiva, interegulados, y que forman una red funcional que esta al servicio de la adaptación y la supervivencia; mecanismos psiconeuroregulatorios, a través de señales comunes, son la clave de una adaptación exitosa. Investigación reciente ha mostrado que las alteraciones endócrinas en pacientes psiquiátricos, especialmente en aquellos con Trastornos de Ansiedad y Depresión, pueden estar causalmente vinculados con el trastorno psiquiátrico. Consecuentemente con esto, han surgido nuevas hipótesis: circuitos neuronales que regulan la función neuroendócrina son blancos potenciales para drogas psicotrópicas, y que las alteraciones en la regulación neuroendócrina podría ser un vínculo causal y un elemento clave en la fisiopatogénia de aquellos trastornos. Durante la pasada década, diferentes grupos de investigación formularon la hipótesis que relaciona la desregulación de las hormonas de estrés con la causalidad de la depresión. En la ansiedad y la depresión la respuesta normal al estrés parece escalar a un estado patológico el cual no responde a mecanismos de contraregulación. Ello resulta en un estado sostenido de lo que debería ser un fenómeno transitorio: la hiperactividad del eje Hipatalamo-Pituitario-Adrenal (HPA), la consecuente hiperactividad del Sistema Nervioso Autónomo (SNA), y estados psicológicos acompañantes como ansiedad, miedo, desamparo, depresión. Durante el proceso de feedback fisiológico normal, los glucocorticoides (GC) se ligan con el receptor citoplasmático para corticoides a nivel hipocámpico, hipotalámico, y pituitario, lo cual genera cambios en la conformación y activación, y transloca el núcleo de la célula para alterar el nivel de expresión genética. La capacidad de este receptor para apagar la respuesta del eje HPA es crítica en el proceso de adaptación del organismo frente al estrés. De esto se deduce que los corticoides frenan la actividad HPA a través de la activación del receptor para corticoides (rCR). Teniendo en cuenta que los GC se encuentra aumentados en la mayoría de pacientes con depresión, la actividad HPA y del CRF (“Corticotropin Releasing Factor” o factor liberador de corticotropina) se debería encontrar frenada, pero a la inversa de lo esperable, existe un incremento en la liberación y producción de CRF. Esto sugiere que en la depresión existe una “rCR resistencia”, es decir, una señal del receptor corticoideo “disminuida” o menos eficaz. Con estas evidencias se construyó el “Modelo o hipótesis del receptor de corticoides de la depresión”, que considera que el mecanismo primario en la patogénesis de la depresión, es un defecto en la señal del receptor de corticoides, que resultará en una liberación elevada de CRF, que produce no solo hiperactividad HPA, si no síntomas y signos de depresión, incremento de la ansiedad y disminución de la líbido, del apetito, y del sueño. Dicho de otro modo, la hipótesis CRF de la depresión, implica que la señal intracelular de los corticoides adrenales esta disminuida o alterada en áreas específicas del cerebro, lo que genera cambios en la actividad genética, y en la producción de neurotransmisores involucrados causalmente en la depresión. Particularmente en la interacción de los receptores a corticoides (rCR) y su efecto sobre el CRF. Este último, es un neuropéptido clave en la patogénesis de la depresión y otros trastornos vinculados con el estrés. RESPUESTA DE ESTRÉS Y SU RELACIÓN CON LA ANSIEDAD Y LA DEPRESIÓN. Existen muchas similitudes entre las manifestaciones clínicas y neurobiológicas del estrés, la ansiedad, y la depresión mayor, tanto que muchos autores consideran que podría tratarse de una secuencia clínica sucesiva y creciente. La respuesta frente a un estímulo estresante agudo se caracteriza por el incremento de la vigilancia y el alerta, disminución del apetito, de la sexualidad, inmunosupresión, aumento de la presión sanguinea, la frecuencia cardiorespiratoria, y un incremento de la energía almacenada. En la depresión, el alerta deviene en agitación y ansiedad; la vigilancia en hipervigilancia e insomnio; y la disminución del apetito, en anorexia y pérdida de peso. La depresión parece una respuesta aguda de estrés que no responde a su contraregulación habitual, que escapa a su “freno” habitual resultando en una respuesta “no frenada”. (Fig Nº 1) Evidencias recientes que provienen de investigaciones en animales y en investigaciones tanto epidemiológicas como clínicas en humanos, sostienen la hipótesis que eventos adversos o traumáticos en momentos tempranos de la vida, como la separación de la madre, abuso fisico o mental, pérdida de seres queridos y otros, producen alteraciones en el sistema neuronal, sobre todo del CRF. Esto luego resultará en adultos con una respuesta de estrés hiperreactiva y, por lo tanto, una tendencia a la ansiedad y la depresión. El vínculo biológico entre eventos traumáticos tempranos y la vulnerabilidad a la ansiedad y la depresión puede ser la hiperactividad del sistema neuronal del CRF y consecuentemente, hiperactividad simpático-adrenal. (Fig Nº 2) PSICONEUROENDOCRINOLOGÍA DEL SISTEMA CRF/HPA El CRF es un péptido de 41 aminoácidos, sintetizado por neuronas neurosecretorias del núcleo paraventricular del hipotálamo, por neuronas de diversas áreas de la corteza y el tronco cerebral no asociadas con la función neuroendócrina, y otros tejidos periféricos. Este polifuncional neuropéptido es el regulador primario del eje HPA, participa en la respuesta simpático-adrenomedular inducida por el estrés, funciona como neuromodulador en sitios extra-hipotalámicos, modula el Sistema Inmune, y participa en respuestas conductuales. (Fig Nº 3) Una vez sintetizado es transportado a la eminencia media donde es almacenado y liberado al sistema porta- hipofisario. Actúa en los receptores del corticotropo en el lóbulo anterior de la hipófisis para iniciar la síntesis de Pro-opiomelanocortina (POMC), molécula que luego es procesada en ACTH y B-endorfina. Sub-poblaciones de neuronas CRF también contienen los neuropéptidos vasopresina (AVP) y oxitocina, que participan en la síntesis y liberación de ACTH, en menor grado, pero actuando sinérgicamente con el CRF. La ACTH actúa estimulando las células adrenocorticales para liberar corticoides que son los principales efectores del metabolismo energético, y mediadores en la función antiinflamatoria para suprimir la respuesta inmune y evitar el "sobredisparo" del mismo. Finalmente, los corticoides hacen "feed-back" negativo en los receptores para corticoides en la hipófisis, hipotálamo, hipocampo, e inhiben la secreción de CRF y ACTH. Hay otros mecanismos que inhiben esta secreción como el péptido Atrial Natriurético, que ha sido localizado en diferentes lugares del neuroeje, y que también inhiben la liberación de ACTH. El incremento en plasma de ACTH y Glucocorticoides luego de la activación del eje HPA ante un estresor físico o psicológico, se debe de la liberación de CRF. Aunque menos importante, también se debe considerar el papel de otros péptidos como la AVP y oxitocina en esta acción. Durante la respuesta de estrés, el CRF también tiene otros efectos muy relevantes. El Locus Coeruleus (LC), núcleo del cerebro que es el principal acúmulo de neuronas noradrenérgicas, recibe proyecciones de la amígdala y envía proyecciones hacia el hipotálamo, por lo tanto esta íntimamente vinculado a la respuesta del Sistema Nervioso Autónomo. En el se encuentran incrementados tanto el CRF como receptores para el CRF, y la estimulación del LC produce la liberación central de catecolaminas por estímulo de los receptores CRF. Causa primero una activación central, y luego en el SNA periférico con liberación de NA desde la médula adrenal y otros sitios, incluyendo la inervación directa NA de órganos del SI. La hiperactividad autonómica se traduce en las modificaciones corporales que vemos en la ansiedad y el pánico, y también sobre el sistema inmune. Otra acción adicional del CRF sobre el sistema inmune, es el efecto inhibitorio sobre la liberación de la Hormona de Crecimiento (GH) y la Prolactina, que tienen una acción estimulante del SI. Aunque estas pueden verse incrementadas temprana e intensamente en algunas formas de estrés, generalmente mas tarde decaen. Entonces el CRF tiene un efecto directo inmunosupresivo por vía de los esteroides adrenales, e indirecto al inhibir los efectos inmunoactivantes de la GH y la Prolactina. No obstante, el CRF se encuentra regulado de diferente manera según la región cerebral de que se trate (Fig. Nº 4). En el núcleo paraventricular del hipotálamo, los glucocorticoides activan el receptor para corticoides (rCR) y suprimen la producción de CRF, mientras que en otras áreas del cerebro como la amígdala central, los glucocorticoides incrementan la producción de CRF. Ese incremento, feedback positivo de síntesis y secreción de CRF, tiene como objetivo la adaptación exitosa, puesto que mantiene al organismo capaz de responder ante estímulos agudos, aún en estado de estrés crónico. El CRF elevado en la amígdala, es necesario para desplegar una respuesta emocional apropiada, particularmente si la exposición ante el estímulo estresante se mantiene. El hallazgo del CRF incrementado en lugares extrahipotalámicos, como el núcleo central de la amígdala y núcleos adyacentes (“amígdala extendida”) tiene una participación fundamental en la generación de la ansiedad y el miedo. Estos datos sugieren la participación de vías corticolímbicas en el incremento de la sensibilidad del eje HPA y en este tipo de respuesta exagerada, sobre todo frente a estímulos psicológicos. EVIDENCIAS DE LA HIPERACTIVIDAD HPA/CRF EN LA DEPRESIÓN La evidencia de la hiperactividad HPA deriva de observaciones realizadas en pacientes depresivos (figura N°5). Tanto las glándulas adrenales como la pituitaria se encuentran aumentadas de tamaño, y este incremento del volumen puede demostrarse radiologicamente. Investigaciones en animales proveen evidencia que el estímulo crónico de las glándulas adrenales con ACTH resulta en un incremento del volumen de las mismas y en un estudio reciente, la infusión intracerebroventricular de CRF induce la hiperplasia adrenal. En la mayoría de los pacientes depresivos el nivel plasmático de ACTH y cortisol se encuentra incrementado. Esto se refleja en la tasa elevada de producción de cortisol libre urinario y el nivel de CRF elevado en líquido cefaloraquídeo (LCR). Las neuronas productoras de CRF en áreas límbicas cerebrales se encuentran incrementadas. El péptido Arginina-Vasopresina (AVP) y el número de células secretoras de AVP, que se co-libera y tiene un efecto sinérgico con el CRF, se encuentran incrementados. Los sitios de ligadura del CRF en la corteza frontal se encuentran reducidos, tal vez secundario a un incremento en la concentración del CRF, hallazgo realizado también en pacientes depresivos suicidas. Los sitios de ligadura para GC en células sanguíneas periféricas se encuentran disminuidos. La prueba de la Dexametasona, muestra que una alta proporción de pacientes con Trastorno depresivo, es “no supresor”. Estos pacientes escapan al efecto supresor de la dexametasona, corticoide exógeno que en personas normales produce supresión del eje. Una muestra seriada de DST vinculada con el tratamiento ATD, revela que la normalización de la hiperactividad del eje HPA, es una condición necesaria para la remisión clínica. Si el cortisol plasmático permanece incrementado todo el tiempo, es probable esperar una respuesta clínica pobre, o un pronóstico poco favorable. (Fig. 6) Actualmente se considera que la prueba neuroendócrina más sensible para detectar la hiperactividad y desregulación del eje HPA/CRF, es la que combina la prueba de la Dexametasona con el test de Estimulación del CRF (DEX / CRF). En esta prueba los pacientes depresivos pretratados con Dexametasona, reciben al otro día una dosis de CRF, y se mide la ACTH y el cortisol. Encontramos que el monto de ACTH y Cortisol liberado es mucho mayor en pacientes depresivos que en normales. En los pacientes depresivos la respuesta de ACTH y cortisol producida por el CRF sin Dexametasona es “aplanada”, cuando se inyecta Dexametasona + CRF se produce el efecto opuesto, aumentando paradójicamente la liberación de ACTH y Cortisol. Esta prueba es útil para predecir el resultado a mediano plazo, es decir, que pacientes responderán favorablemente a los ATD. Aquellos que continúan con el cortisol elevado tienen mayor índice de recaídas. Entonces, es una prueba particularmente útil para diferenciar a aquellos pacientes en los cuales las anormalidades neuroendócrinas persisten, por lo tanto estimar y prevenir el riesgo de recaídas, el mayor grado de resistencia, y entonces, plantear estrategias terapéuticas adecuadas. El monitoreo repetido de la actividad del eje HPA y la severidad de síntomas depresivos durante el tratamiento con ATD revela que la hiperactividad que se evidencia durante la fase sintomática, disminuye gradualmente y que este efecto precede a la recuperación clínica completa, lo que sugiere que la normalización de las hormonas de estrés es pre-requisito para conseguir la recuperación. Este vínculo causal entre signos neuroendócrinos y síntomas psicopatológicos se encuentra sostenido por dos recientes observaciones: 1) Pacientes que no responden al tratamiento antidepresivo continúan con la disregulación del eje HPA y 2) pacientes que están en remisión completa pero que todavía presentan disregulación del eje HPA tienen un riesgo mayor de recaída dentro de los 6 meses que los pacientes que están en remisión tanto psicopatológica como neuroendócrina. De tal manera que evaluando la actividad HPA se podría predecir el curso del síndrome depresivo. (Fig Nº 6) Otras alteraciones que encontramos en pacientes con estrés crónico y Depresión es a nivel del hipocampo. Diferentes estudios encuentran una disminución significativa del volumen hipocámpico en personas con depresión recurrente. La hipercortisolemia sostenida, como se ve en la mayoría de los cuadros depresivos y el estrés crónico, contribuye al desarrollo de atrofia hipocámpica vinculada con el efecto neurotóxico del cortisol. Mas aún, existe una correlación entre la duración de los episodios depresivos y la extensión de la atrofia. Un rol importante del hipocampo es inhibir la actividad CRF del hipotálamo, por lo tanto la alteración del hipocampo llevaría a una mayor deshinibición de la secreción CRF, y esto producir un incremento en la secreción de cortisol, lo que a su vez generaría mayor hipercortisolemia, con mayor daño tóxico en el hipocampo y mayor atrofia. PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES HIPOCÁMPICOS REGULACIÓN DEL EJE HPA Encontramos dos tipos de receptor a corticoides (rCR): los receptores de glucocorticoides (GR), (también llamados tipo II) y los receptores de mineralocorticoides (MR) (tipo I). Los GR, si bién están presentes en casi todas las áreas cerebrales, son más abundantes en el hipotalámo, lugar en donde suprimen la actividad del gen para CRH y AVP (fig N° 7). En cambio, la mayoría de MR se encuentran en el hipocampo, en donde se co-expresan con los GR en muchas, pero no en todas las neuronas. Aquí, los MR no son selectivos para los mineralocorticoides como la aldosterona, sino que también se ligan con glucocorticoides como la corticosterona en ratas o el cortisol en primates. Estos, los MR tienen alrededor de diez veces más afinidad por los glucocorticoides que por los GR. Esta mayor afinidad produce que con niveles basales de secreción de corticoides, los MR, se encuentren completamente ocupados (Fig N° 7). En cambio, los GR hipocámpicos, solamente se ocupan cuando se incrementa el nivel de secreción de corticoides, situación que acontece, por ejemplo, durante el estrés o durante el pico circadiano del ritmo de secreción de corticoides. La coexistencia de MR activados ante bajos niveles de concentración de corticoides y GR activados ante altas concentraciones de corticoides, lleva al cerebro a responder con diferentes respuestas ante el amplio y extremadamente diverso margen de concentraciones como las que son secretados los corticoides. A bajas concentraciones, (fig. N°7), el cortisol mantiene la excitabilidad neuronal, que es un efecto predominantemente MR. Mientras que en altas concentraciones se produce el efecto opuesto, debido al incremento de la activación GR. Bajo condiciones basales, la mayoría de los MR se encuentra ocupado, y solamente una pequeña fracción de GR se encuentra ocupada; la entrada de calcio en neuronas hipocámpicas es pequeña, lo que resulta en una tasa de descarga o “firing” estable, lo que podría considerarse como un rol “proactivo” de los corticoides para mantener la homeostasis (Fig Nº8). Bajo situaciones de estrés, se activan la mayoría de los GR, lo que se asocia con un incremento en el flujo de Ca++, y las neuronas se encuentran mas excitables ante diversos estímulos como, por ejemplo, la serotonina. Esta última condición podría considerarse como el rol “reactivo” de los corticoides , y sería el modo mediante el cual intentan proteger a las neuronas reinstalando la homeostasis. La proporción de la activación MR y GR es lo que determina no solo el efecto de los corticoides sobre las neuronas del hipocampo, sino también sobre sus proyecciones, como sobre la amígdala. ( fig N°9) BALANCE MR/GR Y MODULACIÓN EJE HPA Es posible comprobar que la interacción entre los MR/GR tiene un rol importante en la regulación del eje HPA. Estudios realizados en animales de laboratorio demostraron que usando moléculas antagonistas MR o anticuerpos anti-MR bajo condiciones de estrés, resultaban en una actividad exagerada del eje HPA, lo que denota que los MR tienen un tono inhibitorio sobre el eje HPA. (Fig Nº 9) Cuando se inyectan antagonistas GR en condiciones basales, no tiene efecto, debido a la baja ocupación y por lo tanto baja actividad GR. Ahora, estos antagonistas administrados directamente en el hipocampo cuando el nivel de corticoides comienza a incrementarse, disminuye significativamente la actividad HPA, el nivel de ACTH y Corticosterona. Esto indica que a nivel hipocámpico, cuando los corticoides elevados activan los GR, tienen un efecto excitatorio, opuesto al inhibitorio de los MR. En resumen, los MR hipocámpicos tienen un efecto inhibitorio sobre el sistema HPA. (Fig Nº 10) Por otro lado, a nivel hipotalámico, la activación de los receptores GR tienen un efecto inhibitorio sobre la actividad del sistema HPA, de modo tal que los antagonistas-GR en hipotalámo generan una hiperactividad HPA. Si el balance MR/GR se encuentra intacto, la capacidad de los GR hipotalámicos y Pituitarios es suficiente para mantener un feedback adecuado (freno) sobre las neuronas CRH y células corticotropas. Pero si el balance MR/GR se altera, la actividad HPA generada normalmente por el estrés, gradualmente va cambiando hacia un “setpoint” o punto de equilibrio mas alto, resultando en una hiperactividad contínua, la cual se acompaña de los efectos conductuales debidos a la desinhibición del CRF y las otras secuelas producto del disbalance MR/GR. (Nº10). Entender el funcionamiento de los receptores hipocámpicos es importante no solo para comprender las alteraciones neuroendócrinas en la depresión, sino por que participan en la acción de las drogas antidepresivas (ATD) utilizadas en el tratamiento de la depresión y de la ansiedad. Congruentes con evidencias desde estudios en animales y humanos, diferentes clases de ATD han mostrado la capacidad de reducir la actividad central del CRF. síntomas como las alteraciones biológicas Tanto aparecen la remisión de los asociados con la normalización de la actividad central del CRF. Por lo tanto se postuló que la reducción de la actividad CRF en el SNC aparece como una de las vías finales comunes de la acción de diferentes ATD. El efecto inmediato de la mayoría de los ATD es un incremento de los neurotransmisores en el espacio sináptico, tanto la serotonina como la noradrenalina o ambos. Con la administración continua ocurren numerosos cambios adaptativos, fundamentalmente, una síntesis y liberación disminuída de CRF. La acción de los ATD sobre el eje HPA sería a través de mejorar la función de los receptores para glucocorticoides y suprimir la activación del gen del CRF. La mejoría en la capacidad de los receptores la capacidad de los receptores corticoideos por ATD, se encontró que el primer cambio se produjo en los MR. Luego de una semana de tratamiento se incrementa la capacidad inhibitoria de los MR sobre la actividad del eje HPA. Este incremento de la capacidad MR podría ser el primer paso, necesario, para la inhibición de las neuronas CRF hipotalámicas. Este efecto inicial sobre los MR continua con un incremento en la capacidad GR. Esta “up-regulation” MR producida por los ATD y la subsecuente disminución de la hiperactividad HPA en pacientes deprimidos enfatiza en la importancia de mantener una función adecuada de los MR. (Fig Nº 10) CONCLUSIÓN Existen claras evidencias que en el trastorno depresivo se producen diferentes cambios neuroendócrinos, uno de los cuales, es una tendencia a la hiperactividad del eje HPA e hiperproducción del CRF. Esta hiperactividad se la puede vincular con la pérdida de la eficiencia de los receptores para los corticoides o “GR- resistencia”, con lo que se altera el feedback inhibitiorio, y por lo tanto se pierde el freno en la biosíntesis y liberación de CRF. Aunque el mecanismo que produce lo anterior no esté totalmente dilucidado, sabemos que existen factores genéticos y ambientales que interactúan para inducir cambios en los receptores para corticoides, modificando su capacidad y su función. Cuando esto sucede y se pierde el balance entre los MR y los GR, el individuo tiene un déficit en la capacidad para mantener la homeostasis frente a los desafíos, por ejemplo, ante las experiencias adversas de la vida. Esto lleva a una alteración en la adaptación conductual y en la regulación neuroendócrina, que genera un estado de vulnerabilidad al estrés y la depresión. La respuesta normal al estrés parece escalar a un estado patológico que no responde a mecanismos contraregulatorios; lo que debería ser un fenómeno transitorio resulta en un estado sostenido, y puede devenir en un trastorno psiquiátrico. Las drogas Antidepresivas, utilizadas en el tratamiento de la Ansiedad y la depresión, disminuyen la actividad exagerada del eje HPA, efecto que se produce después de un tiempo prolongado de administración. Uno de los pasos iniciales es mejorar la función de los MR, y de esta manera, mejorar la señal del CR, situación que contribuye a disminuir la hiperactividad HPA y la hiperproducción de CRF. Bibliografía. 1) Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. The role of corticotropinreleasing factor in depression and anxiety disorders. 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VULNERABILIDAD GENÉTICA EXPERIENCIAS TRAUMÁTICAS TEMPRANAS DESARROLLO ATD- BZD VULNERABILIDAD: TRAUMAS, ESTRÉS DIARIO, EVENTOS VITALES PSICOTERAPIA EDUCACIÓN CRF CAMBIOS CONDUCTUALES: CAMBIOS NEUROBIOLÓGICOS: ANSIEDAD Y DEPRESIÓN. HIPERACTIVIDAD EJE HPA, SNA Figura Nº 2 : Esquema de la fisiopatología de una respuecta de estrés hiperreactiva, con incremento del CRF, y generación de vulnerabilidad a la depresión. (Modificado de Nemeroff 1999 ) SIGNOS Y SÍNTOMAS MEDIADOS POR EL CRH Gluconeogénesis ↑ Lipólisis ↑ Proteólisis ↑ Insulinoresistencia ↑ PA ↑ FC ↑ Glucosa ↑ GC Adrenal LC SNA Sistema Inmune ↑↓ HG ↓ PROL ↓ Fig Nº 3 CRF Libido ↓ Sueño de onda lenta ↓ Apetito ↓ Ansiedad ↑ Síntomas psicomotores↑ SNC ↑ sobresalto acústico “freezing” ↓ interacción social Signos y Síntomas mediados por el CRF, a través del Sistema Nervioso Central, Glándulas Adrenales, Sistema Nervioso Autónomo y Locus Coeruleus. Estos mismos síntomas componen la sintomatología clínica del estrés y la depresión. REGULACIÓN CRF SEGÚN LA ZONA CEREBRAL • NÚCLEO PARAVENTRICULAR DEL HIPOTALÁMO - La activaciòn del receptor GR suprime la síntesis y liberación de CRF y AVP / POMC y ACTH • NÚCLEO CENTRAL DE LA AMIGDALA - La activación del GR “up-regula” la síntesis y liberación de CRF. Rol adaptativo. - El incremento del CRF amigdalino inducido por estrés despliega una respuesta emocional adaptativa. Fig Nº 4 El CRF se encuentra regulado de manera diferente según la región de que se trate, por lo tanto produce distintos efectos. HIPERACTIVIDAD DEL EJE HPA • Tamaño Glándulas Adrenales ↑ • Nivel plasmático ACTH y Cortisol ↑ • Cortisol libre urinario ↑ • Nivel CRF LCR ↑ • Neuronas CRF cerebrales ↑ • Neuronas AVP cerebrales ↑ • Supresión del cortisol por la Dex ↓ • Ligandos GR en CSPP ↓ • Respuesta ACTH ante CRF ↓ • Respuesta Cortisol ante CRF → • Respuesta ACTH ante DEX/CRF ↑ • Volumen del Hipocampo. ↓ • Sitios de ligadura CRF (corteza frontal ↓ en suicidas con Depresión Mayor). Fig Nº 5 Evidencia de la hiperactividad HPA deriva de observaciones realizadas en pacientes depresivos. LCR: Líquido cefaloraquídeo. AVP: Péptido arginina- vasopresina CSPP: Celulas sanguíneas polimorfonucleares periféricas. Dex/CRF: Dexametasona ante desafío con CRF PREDICCIÓN DEL CURSO DE LA DEPRESIÓN POR EL EJE HPA HPA ↑ Remisión Recup. HPA↑ Remisión Recurrencia Progresión de la enfermedad Recaída Recaída Síntomas clínicos HPA↓ HPA ↑ HPA ↓ HPA ↑ Fig Nº 6 El monitoreo repetido de la actividad del eje HPA y la severidad de síntomas depresivos durante el tratamiento con ATD. Predice el curso y el pronóstico del Trastorno Depresivo. (Modificado de Holsboer, 1999, Nº 7) TIPOS DE RECEPTORES MR – Se encuentran predominantemente en hipocampo. – Los corticoides tienen 10 veces mas afinidad que por los GR. – En condiciones basales se encuentran totalmente ocupados . MR/GR Reposo Fig Nº 7 GR – Se encuentra en todas las áreas cerebrales, predominan en hipotálamo – Cuando los niveles de corticoides suben como en el estrés o el ritmo circadiano, se ocupan “full” los GR. MR/GR Estrés Crónico Características mas importantes de los diferentes receptores hipotalámicos e hipocámpicos de corticoides. Grado de ocupación y balance según el nivel de corticoides. ACTIVACIÓN DE RECEPTORES MR GR Modo “Proactivo” • “Firing” neuronal estable • Mantiene la homeostasis Modo “Reactivo” • Aumenta el flujo de Ca++ neuronal. • Facilita las respuestas (ante la serotonina por eje). La proporción de activación MR/GR es lo que determina el efecto de los corticoides no solo en el hipocampo, sino en la zonas de proyección.. Fig Nº 8 Modo de activación de los receptores REGULACIÓN ACTIVIDAD HPA POR EL BALANCE MR/GR • MR: 1) Tono inhibitorio sobre el sistema HPA, alterado por la activación de los GR hipocámpicos. 2) Antagonistas MR o Anticuerpos MR: Hiperactividad HPA. 3) Antagonistas GR hipotalámicos: Hiperactividad HPA. • Balance MR/GR adecuado: GR hipotalámicos y pituitarios mantienen el “feedback” inhibitorio adecuado sobre las neuronas CRF. • Balance MR/GR inadecuado: Señal deficiente que despliega una actividad HPA que gradualmente cambia hacia un “setpoint” mas alto, y resultará en una hiperactividad HPA continua. Fig Nº 9 Regulación actividad HPA por el balance MR/GR DISFUNCIÓN rCR/ HIPERACTIVIDAD CRF/ HPA ATD: ↓ el nivel basal y el inducido por el estrés de ACTH y Cort Primer paso: ↑ MR efecto inhibitorio sobre HPA- “upregulation” y posterior inhibición neuronas CRF. Segundo paso: ↑ capacidad GR hipotalámicos. La “up-regulation” MR inducida por ATD y la ↓ de la act HPA muestra la importancia de una función MR apropiada. Fig Nº 10 La función rCR inadecuada y su relación con las drogas ATD . La “up-regulation” MR primer paso necesario, para la inhibición de las neuronas CRF hipotalámicas