Ciclo celular Regulado por ciclinas Generalidades del ciclo celular Ocurre en fases ordenadas, regulada y bien caracterizadas Se replica completamente del genoma de la célula Finaliza en la división celular Ocurre en: Desarrollo embrionario Crecimiento Reparación de tejidos Reproducción asexual Interfase (azul) y División celular (café) INTERFASE: Crecimiento Durante la interfase la célula duplica: • Su ADN • Todos los componentes celulares DIVISIÓN: Se producen dos células hijas. • Segregación del material genético • División del citoplasma Células no cíclicas (Go) Células no cíclicas Se encuentran en Go y son de dos tipos: 1. Las que son capaces de entrar al ciclo nuevamente por medio de un estímulo adecuado y Linfocito Neurona 2. Las células diferenciadas terminalmente, que ya nunca se dividirán. Duración - Ciclo Celular Típico Alrededor de 24 horas. G1: 12 horas S: 7 horas G2: 4 horas M: 1 hora Regulación del ciclo Los Elementos Claves en la Regulación del Ciclo Celular CDK Ciclina Se une al substrato Substrato (proteína blanco) CDK + Ciclina COMPLEJO ACTIVO (CDK no tiene actividad cinasa hasta que se una a su ciclina Principales Ciclinas y CDK en vertebrados Complejo Ciclina - CDK G1-Cdk Ciclina CDK Ciclina D* Cdk4, Cdk6 G1/S-Cdk Ciclina E Cdk2 S-Cdk Ciclina A Cdk2 M-Cdk Ciclina B Cdk1** * Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3) ** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2 Puntos de control del ciclo celular PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR Maquinaria de replicación del DNA ¿Se ha producido daño en el DNA? ¿Se ha replicado todo el DNA? ¿Es el entorno favorable? Entorno Crecimien to celular CONTROL DE LA FASE G2 CONTROL DE LA FASE S ¿Se ha producido daño en el DNA? ¿Tiene la célula el tamaño adecuado? ¡COMENZAR MITOSIS! ¡CONTINUAR LA SÍNTESIS DE DNA! Maquinaria de la mitosis CONTROL DE LA METAFASE ¿Están todos los cromosomas ¿Se ha producido daño en el DNA? alineados en el huso? ¡FINALIZAR MITOSIS! CONTROL DE LA FASE G1 ¡ENTRAR EN CICLO! ¿Tiene la célula el tamaño adecuado? ¿Es el entorno favorable? ¿Se ha producido daño en el DNA? Crecimient o celular Entorno Crecimiento 1 Inicio de la interfase Factores para seguir en G1 Es el período que más variación de tiempo presenta Debe haber Nutrientes y Factores de crecimiento En esta etapa la célula decide continuar el ciclo o detenerse en la etapa G0. Etapa G1 Se prepara para dividirse Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior. Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular. Gran actividad metabólica: Síntesis de diversas proteínas. Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis Duplica sus organelos Ciclinas que participan: D E A Factores para seguir en G1 Es el período que más variación de tiempo presenta Debe haber Nutrientes y Factores de crecimiento En esta etapa la célula decide continuar el ciclo o detenerse en la etapa G0. Fase Go“quiescente o durmiente” Es fisiológicamente distinta a una fase G1 prolongada. Los perfiles de síntesis de RNA y proteínas son diferentes. La cromatina en las células Go tiene un mayor grado de condensación. Los extractos de células en Go inhiben la síntesis de DNA. Inducción de Ciclinas (tipo D) por factores de crecimiento Ciclinas que participan: D E A Ciclinas que participan: D E A Punto de control por p53 El daño al ADN o estrés celular incrementa p53 Resumen del Punto de Regulación G1 G1: En este punto la célula comprueba: •Tamaño-masa •Integridad ADN •Requiere de factores de crecimiento Es el control principal de la proliferación Replicación Síntesis de ADN Fase de síntesis o replicación del ADN (FASE S) • Cyclin E es responsable de iniciar el ensamblaje del complejo de pre-replicación • La ciclina A se asocia con Cdk2 reemplazando a la ciclina E • A medida que aumenta la cantidad del complejo Ciclina A-Cdk2, el complejo inicia la replicación del ADN • La ciclina A garantiza que el ADN se replique una vez por ciclo celular al evitar el ensamblaje de complejos de replicación adicionales Ciclinas que participan: E D A B Fase de síntesis del ADN (síntesis de proteínas) Simultáneamente proteínas se realiza síntesis Activa síntesis de proteínas histonas Nucleosomas ADN de doble hélice Síntesis de: •Enzimas que elaboran desoxirribonucleótidos •Enzimas para la duplicación del ADN de Menselson y Stahl Actividad replicación La banda única de ADN al comienzo de experimento (0 generaciones) tenia una densidad de 1724 g/cm3. La banda principal del ADN después de 4 generaciones tenia una densidad de 1710g/cm3 Explica como se produjo el ADN con densidades mas bajas Explica si la baja en la densidad del ADN después de la primer generación contradice algún modelo Describe los resultados después de dos generaciones Explica si los resultados después de dos generaciones contradice algún modelo Explica los resultados después de tres y cuatro generaciones Dibuja el ADN de la generación 0, 1, 2, 3 y 4 producidas en los isotopos de N Predice los resultados de centrifugar una mescla de las generaciones 0 y 2 Inicia en varios orígenes de replicación en el cromosoma Se forma una burbuja de replicación Es bidireccional con sentido 5´ a 3´ Semidiscontinua: Una de las hebras no puede ser sintetizada de continuo Consecuencia de la direccionalidad Fases de la replicación Inicio Elongación Terminación. Por diversos tipos de encimas Muy precisa 1 error cada 1010 nucleótidos añadidos. Mecanismo Inicio Reconocimiento de orígenes de replicación. Separación de hebras. Posicionamiento de replisoma (proteínas que participan en el proceso). Elongación Crecimiento bidireccional de las horquillas de replicación. Replicación semiconservativa, semidiscontinua, coordinada. Terminación Reconocimiento de señales de terminación. Desensamble de replisomas. 1 error cada 1010 nucleótidos añadidos. Inicio Una vez por cada ciclo. Los sitios de inicio de la replicación debe estar completamente metilado Origin recognition complex (ORC) se una a un sitio Permiten abrir la burbuja de replicación Requiere ATP (30.5 kj/mol) DDK Ciclinia A-Cdk2 Helicasa Requiere ATP (30.5 kj/mol) Elongación. Cadena V= 250-1000 nucleótidos /segundo conductora y cadena rezagada ADN polimerasas necesitan 3’ OH libre 1° cadena adelantada: Siempre de 5´a 3´ Primasa le sintetiza un cebador de 10 a 60 nucleótidos. DNA polimerasa ε le adiciona nucleótidos de manera continua. 3´ 5´ Replisoma 5´ 3´ 3´ 5´ 2 cadena rezagada: 3´ 5´ DNA polimerasa δ le adiciona nucleótidos de manera discontinua (fragmentos de Okasaki 100-400n) DNA polimerasa α usa fragmentos de ARN para adicionar ADN (≈20 n) Primasa adiciona fragmentos de ARN DNA polimerasas Síntesis de la cadena rezagada Siempre de 5´a 3´. Primasa sintetiza un cebador de ARN Primasa= Dna G en procariotas = DNA polimerasa α en eucariotas Ligasa une los fragmentos de Okasaki Terminación Secuencias de termino Tus-Ter Mecanismos de reparación Mecanismos de reparación Las propias replicasas son capaces de reparar sus errores durante la elongación: actividad correctora de prueba (proofreading) Implica una actividad exonucleasa 3’ 5’ Etapa G2 • Adquisición más ATP (el ATP ganado en G1 se perdió en fase S) • Solo activa la síntesis de proteínas necesarias para división como tubulina • Reparación del ADN posreplicativa • La ciclina A se asocia también con Cdk1 • Ciclina E ya no está presente Ciclinas que participan: D B A https://www.proteinatlas.org/learn/dictionary/cell/microtubule+organizing+center+5 Ciclina A-Cdk2 y Ciclina B cdk1 fosforila proteina FoxM1 que promueve transcripción de Ciclina B A medida que aumenta ciclina B disminuye ciclina A Ciclinas que participan: D B A Ciclinas en la regulación S - M SIN daño-Duplicación completa S-Cdk= ciclina A+Cdk2 Proteínas regulación DISMINUYE M-Cdk= ciclina B+Cdk1 Activo SE INCREMENTAN MPF- Inactivo MPF- Activo Progresión a M Ciclinas que participan: D B A ** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2 Actividades del Factor promotor de la maduración (mitosis) “MPF” Condensación – cromatina Disgregación – envoltura nuclear Fragmentación – Golgi Retículo Formación – Huso Mitótico Regulación G2: Detección de DNA con daño o no duplicado CON daño-duplicación incompleta Proteínas – punto de regulación ACTIVAN cinasa Chk1 MPF- Inactivo Detención en G2 Fosforila e inhibe Cdc25 Inactivo En este punto la célula comprueba: •Que ha duplicado su masa • Que ha completado la duplicación del ADN y sólo lo ha efectuado una vez •Que no existe daño en el ADN (algún daño es reparado) Mecanismos de reparación Reparación incorrectos de apareamientos Mecanismos de reparación Hidrolisis o rupturas de doble cadena Recombinación ¿Qué puede dañar al ADN? Mecanismos de reparación Agente oxidante o análogos de bases nitrogenadas Por escisión de nucleótidos Mecanismos de reparación Luz UV Por escisión de nucleótido Mecanismos de reparación Luz UV Directa por fotoreactivación Mecanismos de reparación Agentes alquilantes Directa de bases alquiladas por AlkB Mecanismos de reparación Agentes intercalantes División celular y cancer División celular (M) En general "mitosis“ (células somáticas) “meiosis” en células germinales. En esta fase ocurre la división nuclear (los cromosomas se separan) y se da la división citoplasmática (citocinesis) Organización de cromosomas : Interfase y fase M En G1, los cromosomas son sencillos porque consisten de complejos de ADN sencillos / histonas. En S, los cromosomas se duplican y son dobles. Los cromosomas dobles se mantienen unidos por el centrómero. En En G2, los cromosomas siguen siendo dobles. M, la cromatina se condensa para tomar forma de cromosomas y las cromátidas hermanas individuales se hacen evidentes. División celular (M) En general "mitosis“ (células somáticas) “meiosis” en células germinales. En esta fase ocurre la división nuclear (los cromosomas se separan) y se da la división citoplasmática (citocinesis) •La ciclina B se asocia también con Cdk1 • Ciclina A-Cdk2 y Ciclina B cdk1 fosforila proteina FoxM1 que promueve transcripción de Ciclina B A medida que aumenta ciclina B disminuye ciclina A Ciclinas que participan: D B A Profase Desaparece la membrana nuclear. Desaparece el nucleolo. Se condensa la cromatina y toma forma de cromosomas. Cromosomas duplicados se engrosan. Los centríolos se dividen y emigran a los polos opuestos. Se forma el huso mitótico entre los centríolos. Cromosomas y microtúbulos (MTs) Los microtúbulos (MTs) se unen al centrómero en el cinetocoro. Cada cromátida hermana tiene un cinetocoro. Las cromátidas se separan durante mitosis. Los MTs jalan los cromosomas aplicando presión en los cinetocoros. Metafase Las fibras del huso se unen a los cinetocoros de las cromátidas de cada cromosoma. Los cromosomas se alínean en el plano ecuatorial de la célula. Metafase Algunos microtúbulos del huso mitótico: Se unen a los cinetocoros de los cromosomas y mueven hacia la placa de metafase. Áster Centrosoma Cromátidas hermanas Placa de Metafase cinetocoros Microtúbulos sobrelapados no-cinetocoro Microtúbulos Centrosoma cinetocoros (microtúbulos) 0.5 µm Cromosomas los Metafase Anafase Las cromátidas hermanas se separan hacia los polos opuestos cuando se divide el centrómero. Los microtúbulos del huso mitótico las jalan unidos al cinetocoro de cada una. Según se encogen se retraen. Anafase Se separan las cromátidas hermanas. Se mueven a lo largo de los microtúbulos del cinetocoro hacia los polos opuestos. EXPERIMENTO 1 Los microtúbulos de una célula en anafase temprana se marcaron con tinte fluorescente que brilla en el microscopio (amarillo). Kinetochore Polo del huso Anafase Telofase Las cromátidas individuales que se encuentran en polos opuestos se consideran cromosomas sencillos. Los cromosomas se alargan, se estiran y forman la red de cromatina. Reaparece la membrana nuclear y el nucleolo. Desaparece el huso mitótico. Citocinesis La citocinesis consiste en la separación física del citoplasma en dos células hijas durante la división celular. Citoquinesis La citoquinesis incluye la división del citoplasma en dos células iguales. Ocurre al final de la telofase. Citoquinesis en células animales La citoquinesis: Depende de las fibras de actina y miosina que halan las células en la separación. La separación de cromosomas es dependiente de MT. En células animales se forma un surco de invaginación en la membrana celular que parte la célula en dos. Se deposita un anillo de microfilamentos contráctiles que jalan la membrana hacia adentro. Formación del surco de invaginación en la Citoquinesis animal Surco de invaginación Anillo contráctil de microfilamentos 100 µm Células hijas (a) Invaginación y división de una célula animal (SEM) Fases de mitosis animal G2 OF INTERPHASE Centrosomes (with centriole pairs) Figure 12.6 Nucleolus Nuclear envelope Chromatin (duplicated) Plasma membrane PROMETAPHASE PROPHASE Early mitotic spindle Aster Centromere Chromosome, consisting of two sister chromatids Fragments of nuclear envelope Kinetochore Nonkinetochore microtubules Kinetochore microtubule Fases de mitosis animal METAPHASE ANAPHASE Metaphase plate Figure 12.6 Spindle Centrosome at one spindle pole TELOPHASE AND CYTOKINESIS Cleavage furrow Daughter chromosomes Nuclear envelope forming Nucleolus forming Actividad División celular Describe las fases de la mitosis Deduce la fase de la mitosis de la micrografía de fondo negro Indica cuantos cromosomas hay en cada célula Indica la fase de la mitosis de cada micrografía Explica por que las células somáticas tienen numero par de cromosomas Cáncer y mitosis Los tumores malignos invaden los tejidos cercanos y pueden metastizarse. Exportando células cancerosas a otras partes del cuerpo donde forman tumores secundarios. Tumor vaso linfáticol Vaso sanguíneo Tejido glandular Células cancerosas Células cancerosas 1 Un tumor cece de una 2 invaden Células cancerosas se sola célula cancerosa. tejido cercano. 3 dispersan a través de los4 vasos linfáticos y sanguíneos a otras partes del cuerpo.. Metastasis del tumor Un porciento pequeño de células cancerosas puede sobrevivir y establecer un nuevo tumor en otra parte del cuerpo. Cáncer Es el crecimiento descontrolado de células anormales en el cuerpo Metástasis Proceso de propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició. Apoptosis Destrucción o muerte celular programada o provocada por el propio organismo, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente Actividad cáncer Deduce si existe una correlación positiva entre fumar y el índice de todos los tipos de enfermedades Discute si fumar supone un mayor riesgo de enfermedades respiratorias o circulatorias Discute si los datos sugieren que fumar un numero reducido de cigarrillos no conlleva riesgos a la salud Discute si los datos demuestran que fumar es una causa de cirrosis Sugiere tres tipos de cáncer que esperas estén relacionados con el tabaquismo Meiosis Meiosis División celular en la que una célula diploide da cuatro células haploides Recombinación genética Involucra el intercambio genético entre dos moléculas de DNA (o dos segmentos de la misma molécula de DNA) que comparten una región de secuencias homólogas Ocurre durante la profase I Entrecruzamiento y quiasmas La región del “crossover” forma una estructura en forma de X. Esta estructura se conoce como quiasma. El Complejo sinaptonemal ADN se parte y recombina exactamente. El complejo sinaptonemal mantiene las cromátidas de los homólogos cercanas hasta que se complete el entrecruzamiento. Meiosis I Meiosis II Comparación entre la 1ra y 2da División Meiótica Los Homólogos se separan en MI Las cromátidas hermanas se separan en MII MI + M MII: + Entrecruzamiento Segunda división meiótica y formación de cuerpos polares Las células marcadas con una cruz roja en el siguiente diagrama se refiere a la pérdida de una línea de células en la mujer: En la formación de óvulos sólo una de las células hijas es fértil y permanece viva. Se debe a que la división es bien asimétrica y una de las células llamada cuerpo polar sale demasiado pequeña. Este parece ser un mecanismo para conservar y concentrar recursos en la célula que será fecundada y luego se desarrollará en el embrión. Telómeros Son secuencias repetidas que se encuentran en los extremos de los cromosomas lineales Entre otras funciones resuelven los problemas de replicar este tipo de cromosomas Solo activas en células germinales Telomerasa Enzima capaz de resolver el problema de acortamiento de los extremos Ribonucleoproteína = proteina+ADN Actividad Meiosis Describe las fases de la meiosis Resume el ciclo vital del ser humano Indica la fase de la meiosis de cada micrografía Predice las consecuencias del acortamiento de telómeros Compara y contrasta las fases de la mitosis y la meiosis Comparación de mitosis y meiosis Profase No sinapsis de homólogos, no “crossover”. Anafase Se separan las cromátidas hermanas Telofase Se forman dos céluas hijas iguales con cromosomas simples Mitosis es más parecida a la Meiosis II. Las cromátidas hermanas se separan. Se forman cromosomas sencillos. En meiosis se aparean los cromosomas homólogos. Profase I Sinapsis de los cromosomas homólogos forma tétradas y ocurre “crossover”. Anafase I Se separan los cromosomas homólogos de cada par. Telofase I Se forman dos células N con cromosomas duplicados Anafase II Se separan las cromátida s hermanas Células . N Se forman 4 células con N cromosomas simples.