Hiperparatiroidismo Este es un trastorno que resulta de la secreción autónoma de la hormona paratiroidea (PTH) independiente de la concentración de calcio circulante, debido a un adenoma o a hiperplasia de las glándulas paratiroideas. Epidemiologia Esta es una enfermedad endocrina relativamente común. La mayora de los pacientes son mujeres posmenopáusicas. Se manifiesta en la primera década de la menopausia, pero puede aparecer a cualquier edad. Anteriormente la incidencia era de 15.7 de cada 100,000 personas, variando con la edad llegando a 99 por cada 100,000 personas por año, en mujeres de 65 a 74 años. La relación de la incidencia en mujeres respecto a hombres es de 3:1 a la edad de 55 años. En edades más tempranas la incidencia es similar. Etiología El HTP1 lo causa el adenoma en un 80 a 85% de los casos. Hiperplasia de las 4 glándulas paratiroides de 1 a 15% Y adenomas múltiples o carcinoma paratiroideo menos de 1%. Los adenomas resultan de la proliferación clonal de las células con anormalidades genéticas. En la mayor parte de los adenomas paratiroideos se cree un defecto en el gen que controla el crecimiento de las células paratiroideas o las excreciones de PTH. Se ha descrito deleciones cromosómicas en las células de adenomas paratiroideas que afectan al cromosoma 11 y presenta mutaciones con ganancia de función en el oncogén CCND1 o mutaciones inactivantes en el gen MEN1 que codifican para ciclina D1 y menina respectivamente. Las bases moleculares que participan en el desarrollo de HPT1 no son conocidas, sin embargo, más de 10% de los pacientes con este padecimiento tendrán una mutación genética en algún oncogén, gen supresor u otros genes. Presentación clínica Existen diferentes formas de presentación clínica condicionadas por el tiempo de evolución al momento de diagnostico y por su relación con otros síndromes endocrinos, estos son: Hiperparatiroidismo primario clásico – más frecuente. Hipercalcemia sintomática Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y 2 Hiperparatiroidismo primario familiar Adenomatosis paratiroidea quística familiar. Hiperparatiroidismo primario normocefalico. Clásico Aparece la osteítis fibrosa quística se caracteriza por dolor óseo y hallazgos radiológicos específicos como resorción subperióstica en el tercio distal del radio, falanges medias y distales, adelgazamiento de la clavícula distal, aspecto de sal y pimienta en el cráneo, quistes óseos y tumores par dos en huesos largos. – Se observa en el 5% de los pacientes. Los tumores pardos son el resultado de la desmineralización ósea con activación de osteoclastos, microhemorragias y microfracturas y reciben su nombre por la coloración secundaria a depósitos abundantes de hemosiderina. En la actualidad la manifestación esquelética más común es la disminución en la densidad mineral ósea con un riesgo de fracturas incrementado, tanto en las vertebrales como de las no vertebrales. La nefrolitiasis sigue siendo la complicación más frecuente entre 20%. Se forma cálculos de oxalato de calcio como consecuencia de la hipercalciuria Nefrocalcinosis existe un deposito de fosfato de calcio en el parénquima renal. La hipercalciuria se observa entre 30 a 40% como consecuencia de un aumento en la carga filtrada de calcio que excede la capacidad de reabsorción. Síntomas neuromusculares como fatiga o sensación de debilidad, deterioro intelectual y disminución de la agudeza mental. Los síntomas de depresión y ansiedad también son frecuentes. Síntomas gastrointestinales como anorexia, náuseas, vomito y estreñimiento. Manifestaciones cardiovasculares La información acerca de las manifestaciones cardiovasculares del HPT1 es inconsistente debido a una disminución de la gravedad. El aumento de PTH y calcio producen alteraciones tanto funcionales como estructurales en el sistema cardiovascular. Los pacientes con mayor elevación de PTH y calcio, por un periodo prologado, tienen mayor daño cardiovascular. El aumento de PTH se asocia con un peor pronostico en paciente con insuficiencia cardiaca documentada. Los mecanismos de daño miocardio que se han estudiado son: 1. Hipertrofia del ventrículo izquierdo de acción de la PTH en receptores de PTHrP que inducen el flujo de calcio y activación de proteína cinasa C que promueven efectos hipertróficos 2. Disfunción endotelial mediada por PTH que precede al desarrollo de aterosclerosis 3. Disfunción del musculo liso secundario a hipercalcemia 4. Engrosamiento por calcificación de las túnicas intima y media por la hipercalcemia, que altera la vasodilatación coronaria. Todo esto como tal provoca padecimientos como disfunción diastólica, hipertensión arterial, disfunción vascular, aterosclerosis entre otras. El tratamiento quirúrgico temprano de pacientes asintomáticos es de gran relevancia en estos casos. Al acortar el tiempo entre la aparición de la enfermedad, el diagnostico y el tratamiento quirúrgico, evita la exposición a la hipercalcemia y concentraciones altas de calcio lo que resulta en menor daño cardiovascular. Diagnostico Se debe tener en cuenta diversos criterios directos: La elevación del calcio en sangre y la elevación de la PTH El principal diagnostico diferencial es la hipercalcemia hipocalciuria familiar patología donde el calcio aumenta porque se elimina poco por orina. Para diferenciarla se mide el índice calcio/creatinina, si sale mayor a 0.02 significa que la causa de la hipercalcemia es el HPT Otros hallazgos es la hipofosfatemia porque la PTH aumenta la eliminación de fosfato a través de orina, acidosis metabólica y un nivel normal de 1,25 OH D porque la PTH la activa. Pruebas de imagen No es obligatoria Gammagrafía y ultrasonido Tratamiento La cirugía es el único recurso de curación en el HPT1 y está indicada y pacientes con síntomas clásicos de HPT En enfermos asintomáticos se recomienda la cirugía si el calcio sérico es mayor a 1mg/dL por arriba del limite normal superior, T-score menor a -2.5 en cualquier sitio, fracturas vertebrales, disminución de la depuración de creatinina menor a 60mL/min, hipercalciuria con valores de calcio urinario mayores a 400 mg/día La recomendación de cirugía se basa en el riesgo de progresión de la enfermedad con el tiempo La cirugía será siempre una opción para los enfermos no candidatos a paratiroidectomia, ya que es el único tratamiento que ofrece una curación a los síntomas que presenta. Es importante realizar estudios de localización para identificar una ubicación ectópica de las glándulas paratiroideas y elegir candidatos a una cirugía con mínima invasión. La gammagrafía con tecnecio 99- sestamibi con o sin tomografía computarizada con emisión de fotón único y ultrasonido. En pacientes no candidatos a cirugía se recomienda medición del calcio sérico 1 o 2 veces a año, creatinina e índice de filtración renal anual. Para litiasis renal pedir perfil de litiasis e imágenes renales por radiografía, ultrasonido o tomografía y densitometría anual o bianual. El tratamiento médico debe emplearse fármacos cuando se desee disminuir la concentración de calcio, aumentar la DMO o ambos. No restringir el calcio de la dieta y debe evitarse una ingesta mayor a 1 g/día en pacientes con concentraciones altas de 1,25 vitamina D, suplementar a pacientes que tengan valores por debajo de 20ng/mL. Pueden utilizarse estrógenos en la posmenopausia cuando se desee controlar los síntomas. Se puede utilizar un bifosfato para mejorar la DMO. La administración de alendronato mejora la DMO en columna lumbar y cadera sin alterar la concentración de calcio sérico, al tiempo que disminuye los marcadores de recambio óseo. El cinacalcet aumenta la afinidad del receptor sensor de calcio de la célula paratiroidea produciendo un aumento en el calcio intracelular y disminución en la síntesis y secreción de PTH, normaliza los valores de calcio en 80 a 90% de los pacientes con HTP1 en los primeros 6 meses de tratamiento. Hipoparatiroidismo La deficiencia en la secreción de hormona paratiroidea (PTH) se origina a partir de un grupo heterogéneo de condiciones en las que la hipocalcemia y la hiperfosfatemia juegan un papel central. Las causas mas comunes son secundarias a paratiroidectomia o daño de las glándulas paratiroideas, ya sea por enfermedad autoinmunitaria que se catalogaría como una forma adquirida o por alteraciones genéticas. Causas Tabla Hipoparatiroidismo postquirúrgico Esta forma de hipoparatiroidismo adquirida es la mas frecuente y se produce como resultado de la retirada inadvertida o daño irreversible de las paratiroides, durante la tiroidectomía, paratiroidectomia o disección radical del cuello. Este puede ser transitorio y puede evidenciarse en 6 a 46% de los pacientes sometidos a tiroidectomía total o permanente en un 4.4 a 33% de los pacientes. Se considera hipoparatiroidismo postquirúrgico permanente cuando el mismo persiste 6 meses después de la intervención quirúrgica. Síndrome de hueso hambriento Complicación en pacientes que cursan con hiperparatiroidismo y son sometidos a paratiroidectomia para corregir el trastorno. Ocurre cuando los niveles altos de PTH causan hipercalcemia, la cual proviene de la actividad resortiva del hueso. Al ser removidas las glándulas responsables de la hiperproducción de PTH, los niveles de esta hormona caen abruptamente llevando al paciente a un estado transitorio de hipoparatiroidismo. El hueso retiene calcio bajo la influencia de osteoblastos provocando que el organismo desprovisto de PTH y con una captación ósea aumentada queda expuesto a una disminución en sangre generando una hipocalcemia severa. Hipoparatiroidismo autoinmune Segunda causa mas frecuente de hipoparatiroidismo Puede presentarse de forma aislada o como parte de los síndromes poliglandulares autoinmunes. En estos se presentan tanto anticuerpos contra el tejido paratiroideo como anticuerpos contra el receptor sensible de calcio (Ca2 + SR) extracelular como el gen AIRE (AUTOIMMUNE REGULATOR), los anticuerpos Ca2 + SR o anticuerpos NALP5. Genética Solo hablar leve de los síndromes Manifestaciones clínicas Los signos y síntomas se deben a hipocalcemia e incluyen: Hiperexcitabilidad neuromuscular latente o evidente, pueden agravarse por la aparición concomitante de hiperpotasemia o hipomagnesemia. La gravedad varia desde adormecimiento perioral, calambres, parestesias de la parte distal de las extremidades, contracturas musculares que progresan a espasmo carpopedal o tetania. También puede llegar a laringoespasmo y convulsiones, o ambas. También se encuentras manifestaciones menos especificas como fatiga, irritabilidad y trastornos de la personalidad. Cuando la hipocalcemia es grave se relaciona con el intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma. También se observan cambios de cardiomiopatía mas extensa manifestados por dolor torácico con incremento de creatinina cinasa (CPK), insuficiencia ventricular izquierda e inversión de la onda T, sugerente de infarto del miocardio. Los pacientes con hipocalcemia crónica presentan calcificación de los ganglios basales con síntomas extrapiramidales acompañantes. La cronicidad de la hipocalcemia también determina la aparición de cataratas subcapsulares, queratopatia en banda y trastornos de la dentición. El incremento de la irritabilidad neuromuscular a causa de hipocalcemia se demuestra los signos de Chvostek o Trousseau. El signo de Chvostek se considera positivo cuando existe contracción refleja de los músculos fasciales en respuesta a la percusión de la región preauricular El signo de Trousseau es positivo cuando existe espasmo carpopedal inducido por insuflación del manguito del baumanometro 20 mmHg por encima de la presión arterial sistólica por 3 minutos. Exámenes de laboratorio En hipoparatiroidismo las concentraciones de calcio sérico están disminuidas y las de fosforo incrementadas. Los valores de PTH son bajos o indetectables. Las concentraciones de 1,25 dihidroxivitamina D son bajas, con actividad de fosfatasa alcalina normal. La absorción intestinal y la resorción ósea están suprimidas. La carga renal de calcio esta disminuida y su excreción urinaria de 24 hrs esta reducida. La reabsorción de fosfato esta elevado y la excreción nefrogénica de cAMP disminuida. Diagnostico Este depende del éxito de la anamnesis, apoyado en la exploración clínica de todos los signos y síntomas. Anamnesis: El paciente con hipocalcemia n necesariamente cursa con hipoparatiroidismo y que esta hipocalcemia podría ser expresión de un gran número de patologías, sobre todo, enfermedades crónicas como insuficiencia renal o hepática. Exploración clínica: Enfocada en demostrar la presencia de signos de hipocalcemia latente (Chvosteck y Trousseau) Demostrar también manifestaciones clínicas cardinales de formas especificas por la cronicidad. Exploración radiológica: De utilidad en hipoparatiroidismo congénito Se pueden observar acortamiento de metacarpianos, metatarsianos y falanges, coxa vara cobitus valgas En la TAC se va a encontrar calcificaciones sobre todo a nivel de los ganglios basales en un elevado porcentaje de los casos de hipoparatiroidismo. Tratamiento El objetivo es elevar lo suficiente el calcio sérico para aminorar los síntomas agudos de hipocalcemia y prevenir complicaciones crónicas. Las concentraciones requeridas están en el rango normal bajo. La hipocalcemia aguda y sintomática amerita infusión endovenosa de calcio. La dosis inicial es de 2 a 5 mmol de calcio elemental, se puede administrar en forma de sal de gluconato de calcio en un periodo de 10 a 20 min, seguidos de 2 mmol de calcio elemental por hora como dosis de mantenimiento se ajusta de acuerdo con los síntomas y la respuesta bioquímica. Se debe tener cuidado para asegurar que la infusión no se extravase además de vigilar con regularidad las concentraciones de calcio total e ionizado. De haber hiperfosfatemia, alcalosis e hipomagnesemia se deben tratar de manera simultánea. Tratamiento crónico Administración de vitamina D y calcio. Se debe iniciar lo antes posible para permitir el traslape desde la infusión venosa. El calcio oral viene en diferentes formas: Se administra de 20 a 80 mmol de calcio elemental diarios Carbonato de calcio (más accesible). – se administra de 2 a 8 g de carbonato de calcio al día. Se debe administrar en dosis divididas y ajustarse según la tolerancia gastrointestinal, síntomas y respuesta. La administración de vitamina D se puede presentar como calcitriol. Se administra de 0.25 a 1 ug al día, el costo puede ser un condicionante En esos casos se recomienda colecalciferol, ergocalciferol o calcidiol. El colecalciferol y ergocalciferol tiene una duración más larga llegando a provocar toxicidad. Por eso es apropiado administrar dosis iniciales de 25,000 UI/día e incrementar paulatinamente hasta 100,000 UI/día con vigilancia de parámetros óseos en suero y orina y un seguimiento de 6 a 12 meses. Se debe vigilar cuidadosamente el calcio sérico y la excreción urinaria de 24hrs hasta que el paciente se estabilice. Calcioliticos Medicamentos antagonistas de receptor del sensor de calcio Promueven la secreción de PTH Alternativa para pacientes con glándulas paratiroideas integras, pero hipofuncionantes. Puede causar dependencia. Otras terapias Si el calcio sérico se mantiene por debajo del rango normal pese a tratamiento con calcio y calcitriol y el paciente persiste asintomático se debe considerar la administración de un diurético tiazídico con la finalidad de reducir la hipercalciuria. Esto incrementa las concentraciones de calcio sérico. Mayor eficacia en hipocalcemia autosómica dominante por mutaciones activantes de receptor del sensor de calcio Síndrome de ovario poliquístico También denominado hiperandrogenismo ovárico funcional o anovulación crónica hiperandrogenica, es una disfunción endocrino-metabólica de alta prevalencia. El SOP hace referencia a una de las patologías endocrinológicas mas frecuentes en mujeres en edad reproductiva y una de las principales causas de infertilidad endocrina. Fisiopatología El modelo mas aceptado comprende incremento de la producción de andrógenos, secreción inapropiada de gonadotropinas y cambios en el patrón de secreción de la hormona liberadora de gonadotropina coriónica. Producción ovárica de andrógenos Las células de la teca en pacientes con SOP se encuentran con hiperplasia, produciendo una mayor cantidad de andrógenos (Androstenediona y testosterona) que en las mujeres sanas. La producción de andrógenos aumenta debido al aumento de estímulo por LH, insulina y factor 1 de crecimiento similar a la insulina en las células tecales. Existe hiperactividad del citocromo P450c17 y de la enzima 17 hidroxilasa, aumentando los precursores inmediatos de andrógenos como androstenediona. Producción suprarrenal de andrógenos 40% de px con SOP producen andrógenos suprarrenales de manera excesiva en ausencia de cualquier otra disfunción del eje hipotálamo – hipófisis – suprarrenal particularmente sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-s) Se cree que se debe a la misma alteración de la producción ovárica, alteraciones en el P450c17, encargado de la 17-alfa-hidroxilacion de la pregnenolona a progesterona, agravado también por la insulina. Actividad periférica de los andrógenos Existe una acción de la testosterona por la enzima 5 – alfa reductasa, produciendo 5-adihidrotestosterona (5 alfa-DHT). Este producto se manifiesta con aumento de la actividad de la enzima que la produce, de la función de la insulina y del metabolismo de los lípidos. Disfunción ovulatoria y poliquistosis ovárica Se manifiesta una detención en la maduración folicular, su mecanismo mayormente desconocido, pero se cree que existe disminuciones en concentraciones de FSH, aumento de andrógenos intraovaricos, de la insulina y hormona antimullerania. Provoca un acumulo de folículos primarios. Secreción inapropiada de gonadotropinas Existe un aumento en la cantidad de pulsos de LH, esto se refleja en un sobreestimulo de la GnRH y finalmente de la cantidad de LH que llega al ovario. Esto induce un aumento de actividad celular para aumentar la producción de andrógenos. La insulina: resistencia e hiperinsulinemia La mayoría de las pacientes con SOP cursan con alguna alteración en la insulina, ya sea resistencia o un aumento de la concentración sérica. En el ovario la insulina estimula a las células de la reca para la producción de androstenediona y afecta a las enzimas involucradas en la biotransformación de los esteroides, estimulando al citocromo P450c17. A nivel suprarrenal, estimula la producción intrínseca de andrógenos con aumento de esteroides como pregnenolona y progesterona. Los mecanismos que explican la resistencia en el SOP involucran defectos en el receptor de insulina y en el sustrato del receptor de insulina aumentando la fosforilación de los residuos de serina. Esto vuelve menos eficiente la activación del fosfoinositol – 3 cinasa (PI3K) y disminuye la expresión de proteína facilitadora del transporte de glucosa tipo 4 para la captación de la glucosa. Clínica Se caracteriza por la presencia de: hirsutismo e irregularidades menstruales e infertilidad. El hirsutismo hace referencia a la manifestación clínica de la hiperproducción de andrógenos, observada generalmente como crecimiento excesivo de vello en zonas como: labio superior, patillas, barbilla, cuello, areolas, tórax, alrededor del ombligo, inglés, muslos y espalda. También se puede ver acompañada por alopecia androgénica y acné. Se puede presentar hasta en un 78% de los casos. Las alteraciones menstruales son indicativas de disfunción ovárica, caracterizada por anovulación crónica que repercute en la frecuencia de los ciclos menstruales (oligomenorrea y amenorrea) y poliquistosis ovárica que pueden resultar en infertilidad. Suelen ser signos de aparición temprana, observándose desde la menarca. La persistencia de irregularidades menstruales que persisten después de 2 años de haber aparecido la menarca debe investigarse. 75 a 85% de las pacientes con SOP tienen amenorrea o sangrados menstruales > 35 días. 5% presentan ciclos <25 días. En cuanto a la poliquistosis ovárica, esta solo es detectada por ultrasonido y se define como presencia de >12 de folículos de 2 a 9mm de diámetro en cada ovario, acompañado de aumento uní o bilateral de volumen ovárico. Comorbilidades Resistencia a la insulina No existen estimaciones de prevalencia del SOP en mujeres con resistencia a insulina, pero en mujeres con síndrome metabólico la prevalencia es de 40 a 60%. La prevalencia de resistencia a la insulina en el SOP es de 50 a 70% manifestándose en mujeres con peso normal, sobrepeso y obesidad. Trastornos en el metabolismo de los carbohidratos En mujeres con DM2 se ha estimado la prevalencia de 26 a 32%. En pacientes con SOP se estima una prevalencia de intolerancia a la glucosa y DM2 ya conocidas es de 30 a 35% y 7.5 a 10% respectivamente. Obesidad Parece que el riesgo de padecer SOP aumenta con el peso, siendo la prevalencia de 28 a 33% en pacientes con obesidad anteriormente diagnosticada. En pacientes con SOP la prevalencia de obtener sobrepeso es de 50 a 60%. Síndrome metabólico – la prevalencia aumenta en 33% Dislipidemias 70%. Diagnostico Evolución del paciente con sospecha de SOP Las mujeres que tienen mayor riesgo de cursar SOP son aquellas en etapa reproductiva con hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria e irregularidades menstruales e incluso alteraciones metabólicas. Se debe realizar una historia clínica minuciosa, detallando antecedentes familiares y personales, al igual que buscando datos físicos positivos y negativos que permiten descartar otros diagnósticos se debe considerar: Oligomenorrea – inducir el sangrado con progestina para verificar que existe integridad endometrial y cantidad normal de estrógenos. Este sangrado permite realizar la cuantificación de estudios hormonales. Realizar estudios de exclusión como los son aquellos relacionados con: enfermedad tiroidea, hiperprolactinemia, tumores productores de andrógenos e insuficiencia ovárica prematura. Criterios Tabla Pruebas diagnosticas Tabla Otras pruebas Pruebas de tolerancia oral de 2 hrs con carga 75g de glucosaPerfil de lípidos Tratamiento Este va a ser individualizado en función del motivo de consulta, las características de nuestra paciente y sus comorbilidades. Consiste en modificaciones en el estilo de viday tratamiento farmacológico de distintas alteraciones presentes. Modificaciones en el estilo de vida Esta enfocado principalmente a lograr una disminución en morbilidad de padecimientos como sobrepeso, obesidad y alteraciones metabólicas. Existen recomendaciones dietéticas y de actividad física a seguir: Dieta baja en calorías Reducción de 500 a 1000 kcal/día cada semana, con respecto a la dieta habitual. Dieta baja en CH y grasas en mujeres obesas Ejercicio aerobio, 30 min diarios o 3 veces a la semana. Tratamiento farmacológico Estrógenos y progestágenos Uso de anticonceptivos orales combinados que contienen 30 a 35ug de etinil – estradiol más progestina. Se busca suprimir las gonadotropinas hipofisiarias e incrementar la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG), esto conlleva la disminución de la producción de andrógenos de origen ovárico y fracción de los libres. Indicado en tratamiento de alteraciones menstruales e hirsutismo en pacientes que no buscan embarazarse. Antiandrógenos No se recomienda como monoterapia, pero si pueden ser utilizados de manera conjunta con AOC en ciclos de 21 días de tratamiento con 7 de descanso. Sensibilizadores de la insulina Uso de metformina únicamente en casos donde se ha diagnosticado resistencia a la insulina y otras alteraciones en el metabolismo de carbohidratos Se busca disminuir concentraciones de insulina en ayuno y posprandiales, así como la de los andrógenos. Tratamiento de la infertilidad Es importante enfatizar la importancia que debe seguir el px en las modificaciones de estilo de vida ya que estas condiciones pueden disminuir el riesgo de morbilidades maternofetales y propiciar el embarazo. Se debe realizar un estudio de infertilidad en pareja antes de iniciar los ciclos de inducción de ovulación se hace uso de 3 fármacos: Citrato de clomifeno – Primera opción en tratamiento de infertilidad, modulador selectivo de receptores de estrógenos, se administra en dosis de 50 – 150 mg/día durante 5 días. No administra mas de 6 meses puede provocar abortos. Inhibidores de aromatasas – Inhibición de la formación de estrógenos, genera una retroalimentación negativa y aumenta las gonadotropinas endógenas. Gonadotropinas exógenas – Se recomienda en diversos esquemas donde empiezan con dosis mínimas y tienen menor riesgo de ocasionar síndrome de hiperestimulación ovárica. Tratamiento quirúrgico Este es eficaz en la inducción de la ovulación, se indica en pacientes resistentes al citrato de clomifeno o con falla de la gonadotropina coriónica humana.