Kuby Inmunología 8a Edicion

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KUBY. Inmunología, 8e
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Trazar una línea de estudio de la inmunología desde el deseo de desarrollar vacunas contra enfermedades infecciosas hasta generar
aplicaciones de gran alcance en investigación básica, medicina y otros campos de estudio.
2. Examinar y cuestionar las suposiciones previas relacionadas con la inmunología y categorizar las características únicas del sistema
inmunológico.
3. Practicar y aplicar vocabulario específico de inmunología, al tiempo de distinguir células, estructuras y conceptos importantes para el campo de
la inmunología.
4. Reconocer la necesidad de equilibrio y regulación de los procesos inmunes y evaluar las consecuencias de la desregulación.
5. Comenzar a integrar los conceptos de la inmunidad en los problemas del mundo real y las aplicaciones médicas.
Un macrófago humano (rojo) que ingiere Mycobacterium tuberculosis (verde), la bacteria que causa la tuberculosis. [Science Photo Library/Science
Source.]
El sistema inmunológico evolucionó para proteger a los organismos multicelulares de los patógenos. Altamente adaptable, defiende el cuerpo contra
invasores tan diversos como el pequeño (∼30 nm) virus intracelular que causa la poliomielitis y tan grandes como el gusano de riñón gigante
Dioctophyme renale, parásito que puede crecer hasta más de 100 cm de longitud y 10 mm de ancho. Esta diversidad de patógenos potenciales
requiere un rango de mecanismos de reconocimiento y destrucción para igualar la multitud de invasores. Para satisfacer esta necesidad, los
vertebrados han desarrollado una red compleja y dinámica de células, moléculas y vías. Aunque se pueden encontrar elementos de estas redes en los
reinos vegetal y animal, el enfoque de este texto será sobre el sistema inmune altamente evolucionado de los mamíferos.
El sistema inmunológico
involucra tantos órganos, moléculas, células y vías en un proceso tan interconectado y a veces
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¡es difícil
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dónde empezar! Los avances recientes en imagen celular, genética, bioinformática, así como en
biología
CAPÍTULO
Visión general
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celular yMcGraw
molecular,
ayudado
a comprender
de los jugadores
individuales,
con gran detalle molecular. Sin embargo, un enfoque en
los detalles (y hay muchos) puede hacer que sea difícil ver el panorama general, y es, con frecuencia, el panorama más amplio lo que nos motiva a
estudiar inmunología. De hecho, al campo de la inmunología se le puede atribuir la vacuna que erradicó la viruela, la capacidad de trasplantar de
Dioctophyme renale, parásito que puede crecer hasta más de 100 cm de longitud y 10 mm de ancho. Esta diversidad de patógenos potenciales
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requiere un rango de mecanismos de reconocimiento y destrucción para igualar la multitud de invasores. Para satisfacer esta necesidad, los
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vertebrados han desarrollado una red compleja y dinámica de células, moléculas y vías. Aunque se pueden encontrar elementos de estas redes en los
reinos vegetal y animal, el enfoque de este texto será sobre el sistema inmune altamente evolucionado de los mamíferos.
El sistema inmunológico completamente funcional involucra tantos órganos, moléculas, células y vías en un proceso tan interconectado y a veces
circular que, a menudo, ¡es difícil saber por dónde empezar! Los avances recientes en imagen celular, genética, bioinformática, así como en biología
celular y molecular, nos han ayudado a comprender muchos de los jugadores individuales, con gran detalle molecular. Sin embargo, un enfoque en
los detalles (y hay muchos) puede hacer que sea difícil ver el panorama general, y es, con frecuencia, el panorama más amplio lo que nos motiva a
estudiar inmunología. De hecho, al campo de la inmunología se le puede atribuir la vacuna que erradicó la viruela, la capacidad de trasplantar de
órganos entre humanos y los medicamentos que se usan hoy en día para tratar el asma.
TÉRMINOS CLAVE
Inmunidad
Inmunoglobulina
Anticuerpos
Inmunidad humoral
Inmunidad pasiva
Inmunidad activa
Inmunidad mediada por células
Linfocitos T (células T)
Linfocitos B (células B)
Antígeno
Selección clonal
Patógenos
Receptores de linfocitos B
Receptores de linfocitos T
Tolerancia
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
Respuesta inflamatoria
Respuesta primaria
Respuesta secundaria
Nuestro objetivo en este capítulo es presentar los antecedentes y los conceptos en inmunología que servirán de base para los detalles celulares y
moleculares que se abordan en los capítulos siguientes. Las figuras de panorama general y los conceptos específicos de la inmunología presentados
en este capítulo volverán a aparecer en los últimos, donde se describen vías más detalladas. Nuestra esperanza es que, al presentar un andamio
conceptual aquí, el panorama general pueda permanecer en el foco de los siguientes capítulos, en los que se exponen los detalles de la coordinación
intrincada del sistema inmunológico de los vertebrados.
El estudio de la
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fascinantes (algunas de las cuales se encuentran en este texto), en las que el hospedero y el
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1: Visión general
del sistema
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en batallas
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tanto en minutos como en milenios. Pero el sistema inmunológico es también mucho más que Page
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componente aislado del cuerpo, simplemente responsable de las misiones de búsqueda y destrucción. De hecho, se interrelaciona con muchos de los
otros sistemas corporales, incluidos los sistemas endocrino, nervioso y metabólico, con más conexiones que indudablemente se descubrirán a su
debido tiempo. Se ha hecho cada vez más claro que los elementos de la inmunidad desempeñan un papel clave en la regulación de la homeostasis en
moleculares que se abordan en los capítulos siguientes. Las figuras de panorama general y los conceptos específicos de la inmunología presentados
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en este capítulo volverán a aparecer en los últimos, donde se describen vías más detalladas. Nuestra esperanza es que, al presentar un andamio
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conceptual aquí, el panorama general pueda permanecer en el foco de los siguientes capítulos, en los que se exponen los detalles de la coordinación
intrincada del sistema inmunológico de los vertebrados.
El estudio de la inmunología ha producido historias fascinantes (algunas de las cuales se encuentran en este texto), en las que el hospedero y el
microbio se involucran en batallas libradas tanto en minutos como en milenios. Pero el sistema inmunológico es también mucho más que un
componente aislado del cuerpo, simplemente responsable de las misiones de búsqueda y destrucción. De hecho, se interrelaciona con muchos de los
otros sistemas corporales, incluidos los sistemas endocrino, nervioso y metabólico, con más conexiones que indudablemente se descubrirán a su
debido tiempo. Se ha hecho cada vez más claro que los elementos de la inmunidad desempeñan un papel clave en la regulación de la homeostasis en
todo el cuerpo, estableciendo un equilibrio saludable. La información obtenida del estudio del sistema inmunológico, así como de sus conexiones con
otros sistemas, probablemente tendrá repercusiones resonantes en muchos campos de la ciencia básica y biomédica, por no mencionar el futuro de
la medicina clínica.
Comenzamos con una perspectiva histórica, trazando los inicios del estudio de la inmunología, en gran medida impulsado por el deseo humano de
sobrevivir a los principales brotes de enfermedades infecciosas. A esto le sigue la presentación de algunos conceptos clave que son distintivos
importantes de la respuesta inmune de los mamíferos, muchos de los cuales pueden no haberse encontrado en otras partes de la genética y la
biología celular. De hecho, un objetivo de este capítulo es abordar malentendidos comunes u obstáculos conceptuales que pueden servir como un
impedimento para comprender este campo único. Esperamos que esta introducción estimule las ansias de conocimiento y prepare al lector para una
discusión más detallada de los componentes específicos de la inmunidad que se presentan en los siguientes capítulos. Concluimos exponiendo
algunas situaciones clínicas desafiantes, como casos en los que el sistema inmunológico no actúa o se convierte en el agresor, y pone sus poderes
asombrosos en contra del hospedero. Una cobertura más profunda de estos y otros aspectos médicos de la inmunología se puede encontrar en los
capítulos finales de este texto.
UNA PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA INMUNOLOGÍA
La disciplina de la inmunología surgió de la observación de que las personas que se habían recuperado de ciertas enfermedades infecciosas estaban
después protegidas contra la enfermedad. El término latino immunis, que significa “exento”, es la fuente de la palabra inmunidad, un estado de
protección contra enfermedades infecciosas. Quizá la referencia escrita más antigua al fenómeno de la inmunidad se remonta a Tucídides, el gran
historiador de la Guerra del Peloponeso. En 430 aC, al describir una epidemia de peste en Atenas, escribió que sólo aquellos que se habían recuperado
podían cuidar a los enfermos, porque no contraerían la enfermedad por segunda vez. Por tanto, Tucídides y sus colegas deben haberse dado cuenta
de que el cuerpo humano era capaz de “aprender” de la exposición, adquiriendo alguna forma de protección contra enfermedades futuras del mismo
tipo. (¡La idea de la enfermedad causada por agentes infecciosos no vistos, o la teoría de los gérmenes, no surgió hasta mucho más tarde!) Aunque las
sociedades tempranas reconocieron el fenómeno de la inmunidad adquirida, pasaron casi 2 000 años antes de que el concepto se difundiera en la
práctica médica común actual de la vacunación.
Los primeros estudios de vacunación trazaron el camino a la inmunología
Los primeros intentos registrados para inducir deliberadamente la inmunidad fueron realizados por los chinos y los turcos en el siglo XV. Intentaban
prevenir la viruela, una enfermedad que es fatal en, aproximadamente, 30% de los casos y que deja a los sobrevivientes desfigurados de por vida
(figura 1–1). Los reportes sugieren que las costras secas derivadas de pústulas de viruela se inhalaron o insertaron en pequeños cortes en la piel
(una técnica llamada variolación) para prevenir esta temida enfermedad. En 1718, Lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embajador británico en
Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación en la población turca nativa y realizó la técnica en sus propios hijos.
FIGURA 1–1
Niño africano con exantema típico de viruela en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene una tasa de
mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo se quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease Control.]
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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FIGURA 1–1
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Niño africano con exantema típico de viruela en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene una tasa de
mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo se quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease Control.]
Más tarde, el médico inglés Edward Jenner logró un gran avance en el desarrollo deliberado de la inmunidad, al elegir nuevamente como objetivo la
viruela. En 1798, intrigado por el hecho de que las lecheras que habían contraído la enfermedad de la viruela bovina fueran posteriormente inmunes a
la viruela, que era mucho más grave, dedujo que la introducción de fluido de una pústula de viruela bovina en las personas (es decir, su inoculación)
podría protegerlas de la enfermedad de la viruela. Para probar esta idea, inoculó a un niño de 8 años con líquido de una pústula de la viruela bovina y
luego lo infectó intencionalmente con la viruela. Como se predijo, el niño no desarrolló la viruela. Aunque esto representó un progreso importante,
como se puede imaginar, este tipo de estudios en humanos no podrían realizarse bajo los estándares actuales de ética médica.
La técnica de Jenner de inocular la viruela bovina para proteger contra la viruela se extendió rápidamente por Europa. Sin embargo, pasaron casi 100
años antes de que esta técnica se aplicara a otras enfermedades. Como a menudo sucede en la ciencia, la casualidad combinada con la observación
astuta llevó al siguiente gran avance en inmunología: la inducción de la inmunidad contra el cólera. Louis Pasteur había tenido éxito en el cultivo y
crecimiento de la bacteria que causa el cólera aviar, y lo confirmó inyectándola en pollos que luego desarrollaron cólera fatal. Después de regresar de
unas vacaciones de verano, él y su colega concluyeron sus experimentos inyectando a algunos pollos un cultivo bacteriano viejo. Los pollos se
enfermaron, pero, para sorpresa de Pasteur, se recuperaron. Interesado, Pasteur desarrolló un nuevo cultivo de la bacteria con la intención de repetir
este experimento nuevamente. Pero, su suministro de pollos era limitado, por lo que probó el nuevo cultivo bacteriano en una mezcla de aves
previamente expuestas a las bacterias “viejas” y algunas aves nuevas no expuestas. Inesperadamente, los pollos con una exposición anterior al cultivo
bacteriano más antiguo estuvieron completamente protegidos contra la enfermedad y sólo murieron los pollos no expuestos previamente. Pasteur
formuló la hipótesis y luego mostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del patógeno bacteriano y que tal cepa debilitada o atenuada
podría administrarse para proporcionar inmunidad contra la enfermedad. Llamó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que significa “vaca”),
en honor al trabajo de Jenner con la inoculación de la viruela.
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CAPÍTULO
1: Visión
general del sistema
Pasteur extendió
su descubrimiento
a otrasinmune,
enfermedades, demostrando que era posible atenuar un patógeno y administrar la cepa atenuada
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una vacuna. En un experimento, ahora clásico, realizado en el pequeño pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur primero vacunó a un grupo de
ovejas con bacterias del ántrax (Bacillus anthracis) que habían sido atenuadas por tratamiento térmico. Luego infectó a las ovejas vacunadas, junto
con algunas ovejas no vacunadas, con un cultivo virulento del bacilo del ántrax. Todas las ovejas vacunadas vivieron y todos los animales no
este experimento nuevamente. Pero, su suministro de pollos era limitado, por lo que probó el nuevo cultivo bacteriano en una mezcla de aves
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previamente expuestas a las bacterias “viejas” y algunas aves nuevas no expuestas. Inesperadamente, los pollos conUniversidad
una exposición
anterior
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bacteriano más antiguo estuvieron completamente protegidos contra la enfermedad y sólo murieron los pollos no expuestos
previamente.
Pasteur
formuló la hipótesis y luego mostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del patógeno bacteriano y que tal cepa debilitada o atenuada
podría administrarse para proporcionar inmunidad contra la enfermedad. Llamó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que significa “vaca”),
en honor al trabajo de Jenner con la inoculación de la viruela.
Pasteur extendió su descubrimiento a otras enfermedades, demostrando que era posible atenuar un patógeno y administrar la cepa atenuada como
una vacuna. En un experimento, ahora clásico, realizado en el pequeño pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur primero vacunó a un grupo de
ovejas con bacterias del ántrax (Bacillus anthracis) que habían sido atenuadas por tratamiento térmico. Luego infectó a las ovejas vacunadas, junto
con algunas ovejas no vacunadas, con un cultivo virulento del bacilo del ántrax. Todas las ovejas vacunadas vivieron y todos los animales no
vacunados murieron.
En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un humano, un joven que había sido mordido repetidamente por un perro rabioso (figura 1–2). El
niño, Joseph Meister, fue inoculado con una serie de preparaciones atenuadas del virus de la rabia. La vacuna contra la rabia es una de las pocas que
puede tener éxito cuando se administra poco después de la exposición, siempre y cuando el virus no haya llegado al sistema nervioso central y haya
comenzado a inducir síntomas neurológicos. Joseph vivió y, más tarde, se convirtió en un cuidador en el Instituto Pasteur, el cual se abrió en 1887
para tratar a las numerosas víctimas de rabia que comenzaron a inundarlo cuando se difundió el éxito de Pasteur. Hasta hoy, sigue siendo un instituto
dedicado a la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas.
FIGURA 1–2
Grabado en madera de Louis Pasteur observando a José Meister recibir la vacuna contra la rabia. [De Harper’s Weekly. 1885; vol. 29:836;
cortesía de National Library of Medicine.]
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CONCEPTOS
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CAPÍTULO
1:CLAVE
Visión general del sistema inmune,
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Mucho antes de que entendiéramos bastante sobre el sistema inmunológico, ya se estaban estudiando y aplicando los principios clave de este
sistema para resolver los problemas de salud pública asociados con las enfermedades infecciosas.
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CONCEPTOS CLAVE
Mucho antes de que entendiéramos bastante sobre el sistema inmunológico, ya se estaban estudiando y aplicando los principios clave de este
sistema para resolver los problemas de salud pública asociados con las enfermedades infecciosas.
El principio detrás de la vacunación es que la exposición a formas seguras de un agente infeccioso puede resultar en una futura protección
adquirida, o inmunidad, al agente infeccioso real y más peligroso.
La vacunación es una empresa en marcha en todo el mundo
La aparición del estudio de la inmunología y el descubrimiento de las vacunas están estrechamente vinculados. El objetivo de la vacunación es
exponer al individuo a un patógeno (o un fragmento de patógeno) de una manera segura, que permita que las células inmunitarias respondan
desarrollando y perfeccionando una estrategia para combatir dicho patógeno u otros que sean similares. Cuando funciona, este proceso de
aprendizaje experiencial puede producir células de memoria extremadamente específicas y de larga vida, capaces de proteger al hospedero del
patógeno durante muchas décadas. Sin embargo, el desarrollo de vacunas efectivas contra algunos patógenos sigue siendo un gran desafío, como se
discute en el capítulo 17. A pesar de muchos obstáculos biológicos y sociales, la vacunación ha producido algunas de las historias de éxito más
profundas en términos de mejorar las tasas de mortalidad en todo el mundo, especialmente en niños muy pequeños.
En 1977, el último caso conocido de viruela adquirida naturalmente se vio en Somalia. Esta temida enfermedad fue erradicada por la aplicación
universal de una vacuna similar a la utilizada por Jenner en la década de 1790. Una consecuencia de la erradicación es que la vacunación universal se
vuelve innecesaria. Este es un beneficio tremendo, ya que la mayoría de las vacunas conllevan, al menos, un riesgo leve para las personas vacunadas.
En muchos casos, cada individuo no necesita ser inmune para proteger a la mayoría de la población. Un conjunto esencial de personas que adquiere
inmunidad protectora, ya sea a través de la vacunación o la recuperación de una infección, puede servir como un amortiguador para el resto. Este
principio, llamado inmunidad del rebaño, funciona al disminuir la cantidad de personas que pueden albergar y diseminar un agente infeccioso,
reduciendo significativamente las posibilidades de que los individuos susceptibles se infecten. Implica una consideración altruista importante:
aunque muchos de nosotros podemos sobrevivir a enfermedades infecciosas para las cuales recibimos una vacuna (como la gripe), no todas las
personas lo logran. Algunas no pueden recibir la vacuna (p. ej., los sujetos muy jóvenes o inmunocomprometidos) y la vacunación nunca es 100%
efectiva. En otras palabras, los individuos susceptibles y no inmunes entre nosotros pueden beneficiarse de la inmunidad generalizada de sus vecinos.
Por una buena razón, el equilibrio entre la elección personal y el bien público es un área de debate exaltado (véase Enfoque clínico, recuadro 1–1).
RECUADRO 1–1
ENFOQUE CLÍNICO: Controversia sobre las vacunas: valorar la evidencia contra el mito y la libertad personal contra el bien
público
A pesar del éxito mundial de las vacunas para mejorar la salud pública, algunos opositores afirman que las vacunas son más dañinas que
beneficiosas, presionando para eliminar o reducir los programas de vacunación infantil. No se discute que las vacunas representan problemas de
seguridad únicos, ya que se administran a personas sanas. Además, existe un acuerdo general de que las vacunas deben probarse y regularse
rigurosamente, y que el público debe tener acceso a información clara y completa. Si bien las reclamaciones de los críticos de vacunas deben
evaluarse, muchas pueden abordarse mediante un examen cuidadoso y objetivo de los registros.
Un ejemplo es la afirmación de que las vacunas administradas a bebés y niños muy pequeños contribuyen a la creciente incidencia del autismo. Esto
comenzó con la sugerencia de que el timerosal, un aditivo a base de mercurio usado para inhibir el crecimiento bacteriano en algunas
preparaciones de vacunas desde la década de 1930, estaba causando autismo en los niños. En 1999, el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos
(USPHS, U.S. Public Health Service) y la Academia Americana de Pediatría (AAP, American Academy of Pediatrics) recomendaron que los fabricantes
de vacunas comenzaran a eliminar gradualmente el timerosal con el objetivo de mantener a los niños en o por debajo de la máxima exposición
recomendada al mercurio de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency). Con el lanzamiento de esta
recomendación, los grupos de defensa pública dirigidos por padres comenzaron una campaña impulsada por los medios de comunicación para
construir un caso que demostrara un vínculo entre las vacunas y una epidemia de autismo, lo que llevó a una disminución en las tasas de
vacunación. Sin embargo, los casos de autismo en niños han seguido aumentando desde que se eliminó el timerosal de todas las vacunas infantiles
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en 2001, lo 1:
cual
disipó
esta afirmación.
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CAPÍTULO
Visión
general
del sistema inmune,
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Un estudio de 1998 que apareció en Lancet, una prestigiosa revista médica británica, impulsó aún más a las organizaciones antivacunas. El artículo,
publicado por Andrew Wakefield, afirmó que la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubeola (MMR, measles-mumps-rubella) causó
(USPHS, U.S. Public Health Service) y la Academia Americana de Pediatría (AAP, American Academy of Pediatrics) recomendaron que los fabricantes
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de vacunas comenzaran a eliminar gradualmente el timerosal con el objetivo de mantener a los niños en o por debajo
de la máxima
exposición
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recomendada al mercurio de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency). Con el lanzamiento
recomendación, los grupos de defensa pública dirigidos por padres comenzaron una campaña impulsada por los medios de comunicación para
construir un caso que demostrara un vínculo entre las vacunas y una epidemia de autismo, lo que llevó a una disminución en las tasas de
vacunación. Sin embargo, los casos de autismo en niños han seguido aumentando desde que se eliminó el timerosal de todas las vacunas infantiles
en 2001, lo cual disipó esta afirmación.
Un estudio de 1998 que apareció en Lancet, una prestigiosa revista médica británica, impulsó aún más a las organizaciones antivacunas. El artículo,
publicado por Andrew Wakefield, afirmó que la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubeola (MMR, measles-mumps-rubella) causó
trastornos generalizados del desarrollo en niños, incluidos trastornos en el espectro autista. Casi dos décadas de búsquedas posteriores no han
podido fundamentar esta afirmación y 10 de los 13 autores originales del documento retiraron más tarde su apoyo a las conclusiones del estudio.
En 2010, Lancet se retractó del artículo original cuando se demostró que los datos del estudio se habían falsificado para llegar a las conclusiones
deseadas. No obstante, en los años transcurridos entre la publicación original del artículo de Lancet y su retracción, se han acreditado tasas
decrecientes de vacunación MMR desde un máximo de 92 a un mínimo de 60% en ciertas áreas del Reino Unido. La expansión resultante de
individuos susceptibles en la población condujo a un aumento en las tasas de infección por sarampión y paperas, y se le atribuye miles de
hospitalizaciones prolongadas y varias muertes de niños infectados.
¿Por qué ha sido tanta la urgencia de aferrarse a la creencia de que las vacunas están vinculadas al autismo en los niños, a pesar de la evidencia
científica que existe de lo contrario? Una posibilidad reside en el momento de los dos eventos. Según las recomendaciones actuales de la AAP, la
mayoría de los niños recibe 14 vacunas diferentes y un total de hasta 26 vacunas a la edad de los 2 años. En 1983, los niños recibían menos de la
mitad de este número. Combine esto con el inicio de los primeros signos de autismo y otros trastornos del desarrollo en los niños que pueden
aparecer repentinamente y alcanzar su pico máximo alrededor de los 2 años de edad. Además, la competencia científica básica entre el público en
general ha disminuido, mientras que ha aumentado el número de formas de recopilar información médica (precisa o no). A medida que los padres
se preocupan por la búsqueda de respuestas, se puede comenzar a ver cómo incluso los enlaces sin respaldo científico comienzan a hacerse cargo.
Es importante destacar que la vacunación no es sólo una opción de salud personal, es un problema de salud pública. Todos los estados requieren
que los niños estén vacunados antes de matricularse en el sistema escolar público, aunque se permiten exenciones médicas para los que estén
inmunocomprometidos o tengan reacciones alérgicas conocidas a las vacunas. Aproximadamente 20 estados también permiten un rango de
exenciones personales, filosóficas o morales, que varían ampliamente en sus especificaciones y documentación requerida. En junio de 2015,
California se unió a otros dos estados (Mississippi y West Virginia) al promulgar una ley controvertida (SB277) dirigida a eliminar la cláusula de
exención religiosa, que permite a las familias optar por no vacunar a sus hijos por sus creencias religiosas. Las investigaciones han demostrado que
los estados con las exenciones más indulgentes tienen las tasas de vacunación más bajas y que existe una correlación significativa entre la facilidad
para optar por no participar y las tasas de enfermedades prevenibles por vacunación en ese estado.
Esto nos lleva a una pregunta ética importante: ¿cómo trazar una línea entre lo que es una exención permisible y lo que no lo es? En un ejemplo
clásico de “tragedia de los bienes comunes”, ¿cómo ponderamos el bien público contra la libertad personal? Las familias que optan por no
participar de la vacunación por motivos sociales o religiosos tienden a agruparse con otras familias similares. Esta agrupación de individuos
desprotegidos puede aumentar la propagación de la enfermedad y llevar a la erosión de la inmunidad del rebaño, poniendo a toda la comunidad en
riesgo. ¿Cómo ponderamos los derechos de los miembros de la comunidad que no son elegibles para la vacunación, como los muy jóvenes,
gravemente enfermos o inmunocomprometidos, contra la libertad personal?
La historia de la ciencia y la medicina no está exenta de historias de prejuicios y daños, incluidas las vacunas. Sin embargo, si bien puede ser difícil
de encontrar las respuestas a estas preguntas, optar por una exención del debate científico racional no debería ser una de ellas.
REFERENCIAS
Larson HJ, Cooper LZ, Eskola J, Katz SL, Ratzan S. Addressing the vaccine confidence gap. Lancet. 2011;378:526.
Gostin LO. Law, ethics, and public health in the vaccination debates: politics of the measles outbreak. JAMA. 2015;313:1099.
Ahora, hay un lado más oscuro de la erradicación y la finalidad de la vacunación universal. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la
enfermedad comenzará a aumentar, lo que terminará con la inmunidad de grupo. La vacunación contra la viruela finalizó, en gran parte, a principios o
mediados de la década de 1970, lo que deja a más de la mitad de la población mundial actual susceptible a la enfermedad. Esto significa que la viruela,
o una versión armada, se considera hoy por hoy una amenaza potencial de bioterrorismo. En respuesta, todavía se están desarrollando vacunas
nuevas y más seguras contra la viruela, la mayoría de las cuales se destinan a la vacunación del personal militar de Estados Unidos, que se cree tiene el
mayor riesgo de una posible exposición.
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En Estados Unidos
y otras
naciones
industrializadas,
que
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1: Visión
general
del sistema
inmune, las vacunas han eliminado una gran cantidad de portadores de enfermedades infantiles
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causa de
muerte
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muchos niños
pequeños
apenas
50 años.
El sarampión,
las paperas, la varicela, la tos ferina (pertussis), el
tétanos, la difteria y la poliomielitis, que antes se consideraban una parte inevitable de la infancia, son ahora extremadamente raras o inexistentes en
Estados Unidos debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1–1). Difícilmente se pueden estimar los ahorros para la sociedad derivados de
Ahora, hay un lado más oscuro de la erradicación y la finalidad de la vacunación universal. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la
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enfermedad comenzará a aumentar, lo que terminará con la inmunidad de grupo. La vacunación contra la viruela finalizó,
en gran
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mediados de la década de 1970, lo que deja a más de la mitad de la población mundial actual susceptible a la enfermedad.
Esto significa
que la viruela,
o una versión armada, se considera hoy por hoy una amenaza potencial de bioterrorismo. En respuesta, todavía se están desarrollando vacunas
nuevas y más seguras contra la viruela, la mayoría de las cuales se destinan a la vacunación del personal militar de Estados Unidos, que se cree tiene el
mayor riesgo de una posible exposición.
En Estados Unidos y otras naciones industrializadas, las vacunas han eliminado una gran cantidad de portadores de enfermedades infantiles que
fueron la causa de muerte para muchos niños pequeños hace apenas 50 años. El sarampión, las paperas, la varicela, la tos ferina (pertussis), el
tétanos, la difteria y la poliomielitis, que antes se consideraban una parte inevitable de la infancia, son ahora extremadamente raras o inexistentes en
Estados Unidos debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1–1). Difícilmente se pueden estimar los ahorros para la sociedad derivados de
la prevención de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y la mortalidad, el costo de tratar las enfermedades y sus efectos posteriores o secuelas
(como parálisis, sordera, ceguera y retrasos en el desarrollo) es inmenso y empequeñece los costos de la inmunización.
CUADRO 1–1
Casos de enfermedades infecciosas seleccionadas en Estados Unidos antes y después de la introducción de vacunas efectivas
Enfermedad
Casos anuales/año
Casos en 2016
Antes de la vacunación
Después de la vacunación
Reducción (%)
Viruela
48 164
0
100
Difteria
175 885
0
100
Sarampión
503 282
79^
99.98
Paperas
152 209
145*
98.90
Pertussis (“tos ferina”)
147 271
964*
99.35
Polio paralítica
16 316
0
100
Rubeola (sarampión alemán)
47 745
0*
100
Tétanos (“trismo”)
1 314 (muertes)
Haemophilus influenzae invasivo
20 000
1* (caso)
356*
99.92
98.22
Datos de CDC Statistics of Notifiable Diseases (a partir de enero, 2017).
El número de casos anuales por año en 2016 aumentó^ o disminuyó* desde 2010.
Aunque estas enfermedades se han erradicado en gran parte de Estados Unidos, los esfuerzos para la vacunación en todo el mundo continúan. En el
año 2000 nació la Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, Global Alliance for Vaccines and Immunization). El objetivo de esta asociación
internacional pública y privada es aumentar la cobertura de inmunización para niños en países pobres y acelerar el acceso a nuevas vacunas. En sus
primeros 15 años, GAVI afirma haber llegado a 500 millones de niños más, evitando un estimado de 7 millones de muertes. Además de recaudar miles
de millones de dólares para finales de 2015, también puede ser su enfoque único lo que ayude a obtener el mayor éxito a largo plazo. La organización
permite a los países en desarrollo elegibles establecer su propia agenda y monitorear el progreso, al mismo tiempo que requieren un compromiso
financiero. Esto se sustenta mediante el apoyo monetario y no financiero a través de entidades como el Banco Mundial, la Organización Mundial de la
Salud, los países donantes y la Fundación Bill & Melinda Gates. El objetivo de GAVI es crear un acceso equitativo tanto a las vacunas establecidas como
a las nuevas, para que algún día todas las naciones puedan pagar el precio de estas vacunas en dólares en lugar de vidas.
A pesar de los muchos éxitos de los programas de vacunación, como la erradicación de la viruela, aún quedan muchos desafíos. Quizás el mayor reto
actual sea el diseño de vacunas efectivas para los principales asesinos, como la malaria y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A medida que
mejoren las herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la proteómica, también crecerá nuestra comprensión del sistema
inmunológico, y estaremos mejor posicionados para avanzar hacia la prevención de estas y otras enfermedades infecciosas emergentes. Otro
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problema es1:
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en los países en desarrollo mueren a causa de enfermedades que pueden prevenirse por completo
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y la acumulación de algunos problemas de
administración impiden que estas vacunas lleguen a las personas que podrían beneficiarse más. Esta situación podría aliviarse en muchos casos
mediante el desarrollo de vacunas de futura generación que sean económicas, estables al calor y que se administren sin una aguja. Finalmente, la
a las nuevas, para que algún día todas las naciones puedan pagar el precio de estas vacunas en dólares en lugar de vidas.
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A pesar de los muchos éxitos de los programas de vacunación, como la erradicación de la viruela, aún quedan muchos
desafíos.
Quizás el mayor reto
actual sea el diseño de vacunas efectivas para los principales asesinos, como la malaria y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A medida que
mejoren las herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la proteómica, también crecerá nuestra comprensión del sistema
inmunológico, y estaremos mejor posicionados para avanzar hacia la prevención de estas y otras enfermedades infecciosas emergentes. Otro
problema es el hecho de que millones de niños en los países en desarrollo mueren a causa de enfermedades que pueden prevenirse por completo
mediante vacunas seguras. Los altos costos de fabricación, la inestabilidad de los productos y la acumulación de algunos problemas de
administración impiden que estas vacunas lleguen a las personas que podrían beneficiarse más. Esta situación podría aliviarse en muchos casos
mediante el desarrollo de vacunas de futura generación que sean económicas, estables al calor y que se administren sin una aguja. Finalmente, la
desinformación y el mito que rodea la eficacia de la vacuna y los efectos secundarios continúan obstaculizando muchos programas de vacunación que
pueden salvar vidas (véase Enfoque clínico, recuadro 1–1).
CONCEPTOS CLAVE
Los programas de vacunación en todo el mundo, de una forma efectiva, han erradicado o nos han protegido de muchas enfermedades
infecciosas previamente mortales, especialmente en niños pequeños.
Si muchas personas en un grupo están protegidas de un agente infeccioso, ya sea de forma natural o por medio de la vacunación, es menos
probable que este se disemine, y las personas no vacunadas en el grupo también están protegidas inadvertidamente.
La inmunología es algo más que vacunas y enfermedades infecciosas
Para algunas enfermedades, los programas de inmunización pueden ser la mejor o, incluso, la única defensa efectiva. En la parte superior de esta lista
se encuentran las enfermedades infecciosas que pueden llegar a ser graves o causar la muerte en personas no vacunadas. Las transmitidas por
microbios que se propagan rápidamente entre hospederos son especialmente buenas candidatas para la vacunación. Sin embargo, la vacunación, un
proceso costoso, no es la única forma de prevenir o tratar enfermedades infecciosas. Muchas infecciones se previenen, ante todo, por otros medios.
Por ejemplo, el acceso a agua limpia, buenas prácticas de higiene y dietas ricas en nutrientes contribuyen, en gran medida, a inhibir la transmisión de
agentes infecciosos. Además, algunas enfermedades infecciosas son autolimitadas, fáciles de tratar y no letales para la mayoría de los individuos;
estas enfermedades son objetivos poco probables para los costosos programas de vacunación. Incluyen el resfriado común, causado por la infección
por rinovirus, y los herpes labiales que resultan de la infección por el virus del herpes simple. Por último, algunos agentes infecciosos simplemente no
son susceptibles de vacunación. Esto podría deberse a una variedad de factores, como el número de diferentes variantes moleculares del organismo,
la complejidad del régimen requerido para generar inmunidad protectora o la incapacidad de establecer las respuestas de memoria inmunológica
necesarias (sobre esto volvemos más adelante).
Un gran avance en el tratamiento de enfermedades infecciosas se produjo cuando se introdujeron los primeros antibióticos en la década de 1920. Los
antibióticos son agentes químicos diseñados para destruir ciertos tipos de bacterias. Son ineficaces contra otros tipos de agentes infecciosos, así
como algunas especies bacterianas. En la actualidad, existen más de 100 antibióticos diferentes en el mercado, aunque la mayoría se divide en sólo
seis o siete categorías según su modo de acción. Una tendencia particularmente preocupante es el aumento constante de la resistencia a los
antibióticos entre las cepas bacterianas tradicionalmente susceptibles a estos medicamentos, lo que hace que el diseño de los antibióticos de próxima
generación y las nuevas clases de medicamentos sea cada vez más importante.
Aunque los medicamentos antivirales también están disponibles, la mayoría no son efectivos contra muchos de los virus más comunes, incluido el
virus de la influenza. Esto hace que la vacunación preventiva sea el único recurso real contra muchos agentes infecciosos debilitantes, incluso aquellos
que rara vez causan mortalidad en adultos sanos. Por ejemplo, debido a la alta tasa de mutación del virus de la influenza, cada año debe prepararse
una nueva vacuna contra la gripe basándose en una predicción de los genotipos prominentes que probablemente se encuentren en la próxima
temporada. Algunos años, esta vacuna es más efectiva que otras. Siempre y cuando surja una cepa pandémica más letal e inesperada, habrá una
carrera entre su propagación y la fabricación y administración de una nueva vacuna. Con la facilidad actual de los viajes en todo el mundo, el
surgimiento de una pandemia de influenza hoy en día podría sobrepasar la devastación provocada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó hasta
50 millones de muertos.
Sin embargo, la erradicación de las enfermedades infecciosas no es el único objetivo digno de la investigación inmunológica. Como veremos más
adelante, la exposición a agentes infecciosos es parte de nuestra historia evolutiva. Eliminar todos los microbios de los cuerpos de sus hospederos
podría causar más daño que bien, tanto para los hospederos como para el medio ambiente. Gracias a los muchos avances técnicos que permiten que
los descubrimientos científicos se muevan de manera eficiente desde el banco hasta la cabecera, los médicos ahora pueden manipular la respuesta
inmune de una
manera nunca
posible.
ejemplo, se están aplicando tratamientos para estimular, inhibir o redirigir los esfuerzos específicos
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CAPÍTULO
Visión general
deltratar
sistema
inmune, autoinmunes, cáncer, rechazo de trasplantes y alergias, así como otros trastornos crónicos.
de las células1:inmunitarias
para
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Estos esfuerzos ya están extendiendo y salvando vidas. De manera similar, una comprensión más clara de la inmunidad ha destacado la naturaleza
interconectada de los sistemas corporales, proporcionando información única en áreas como la biología celular, la genética humana y el
metabolismo. Por ejemplo, mientras que la cura para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la vacuna para la prevención de la infección
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del veremos
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Sin embargo, la erradicación de las enfermedades infecciosas no es el único objetivo digno de la investigación inmunológica.
Como
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adelante, la exposición a agentes infecciosos es parte de nuestra historia evolutiva. Eliminar todos los microbios de los cuerpos de sus hospederos
podría causar más daño que bien, tanto para los hospederos como para el medio ambiente. Gracias a los muchos avances técnicos que permiten que
los descubrimientos científicos se muevan de manera eficiente desde el banco hasta la cabecera, los médicos ahora pueden manipular la respuesta
inmune de una manera nunca antes posible. Por ejemplo, se están aplicando tratamientos para estimular, inhibir o redirigir los esfuerzos específicos
de las células inmunitarias para tratar enfermedades autoinmunes, cáncer, rechazo de trasplantes y alergias, así como otros trastornos crónicos.
Estos esfuerzos ya están extendiendo y salvando vidas. De manera similar, una comprensión más clara de la inmunidad ha destacado la naturaleza
interconectada de los sistemas corporales, proporcionando información única en áreas como la biología celular, la genética humana y el
metabolismo. Por ejemplo, mientras que la cura para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la vacuna para la prevención de la infección
por VIH son aún los objetivos principales para muchos científicos que estudian esta enfermedad, gran parte de los conocimientos científicos básicos
provinieron del estudio de este virus y su interacción con el sistema inmunológico humano.
CONCEPTOS CLAVE
Más allá de la vacunación, se ha vuelto cada vez más claro que los elementos del sistema inmunológico impactan o regulan muchos otros
sistemas corporales y que estos elementos pueden manipularse para el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas.
La inmunidad implica componentes tanto humorales como celulares
Pasteur demostró que la vacunación funcionaba, pero no entendía cómo. Algunos científicos creían que la protección inmunitaria en individuos
vacunados estaba mediada por células, mientras que otros postularon que un agente soluble proporcionaba protección. El trabajo experimental de
Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 proporcionó los primeros conocimientos sobre el mecanismo de la inmunidad, con lo cual Von
Behring recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1901 (cuadro 1–2). Von Behring y Kitasato demostraron que el suero —el componente
líquido no celular recuperado de la sangre coagulada— de animales previamente inmunizados con difteria podría transferir el estado inmunitario a
animales no inmunizados.
CUADRO 1–2
Premios Nobel para la investigación inmunológica
Año
Destinatario
País
Investigación
1901
Emil von
Alemania
Antitoxinas séricas
Behring
1905
Robert Koch
Alemania
Inmunidad celular a la tuberculosis
1908
Elie
Rusia
Papel de la fagocitosis (Metchnikoff) y antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad
Metchnikoff
Alemania
Paul Ehrlich
1913
Charles Richet
Francia
Anafilaxia
1919
Jules Bordet
Bélgica
Bacteriolisis mediada por complemento
1930
Karl
Estados
Descubrimiento de grupos sanguíneos humanos
Landsteiner
Unidos
1951
Max Theiler
Sudáfrica
Desarrollo de la vacuna contra la fiebre amarilla
1957
Daniel Bovet
Suiza
Antihistamínicos
1960
F. Macfarlane
Australia
Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida
Burnet
Gran
Peter Medawar
Bretaña
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
Gran
Estructura
química
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anticuerpos
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Porter
Bretaña
Gerald M.
Estados
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1957
Daniel Bovet
Suiza
Antihistamínicos
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1960
1972
1977
1980
F. Macfarlane
Australia
Burnet
Gran
Peter Medawar
Bretaña
Rodney R.
Gran
Porter
Bretaña
Gerald M.
Estados
Edelman
Unidos
Rosalyn R.
Estados
Yalow
Unidos
George Snell
Estados
Jean Dausset
Unidos
Baruj
Francia
Benacerraf
Estados
Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida
Estructura química de los anticuerpos
Desarrollo de radioinmunoensayo
Complejo mayor de histocompatibilidad
Unidos
1984
1987
Niels K. Jerne
Dinamarca
Teorías de regulación inmunitaria (Jerne) y avances tecnológicos en el desarrollo de anticuerpos monoclonales
César Milstein
Gran
(Milstein y Köhler)
Georges J. F.
Bretaña
Köhler
Alemania
Susumu
Japón
Reorganización de genes en la producción de anticuerpos
E. Donnall
Estados
Inmunología de trasplante
Thomas
Unidos
Joseph Murray
Estados
Tonegawa
1990
Unidos
1996
Peter C.
Australia
Doherty
Suiza
Papel del principal complejo de histocompatibilidad en el reconocimiento de antígenos por las células T
Rolf M.
Zinkernagel
2002
Sydney
Sudáfrica
Brenner
Estados
H. Robert
Unidos
Horvitz
Gran
John E.
Bretaña
Regulación genética del desarrollo de órganos y muerte celular (apoptosis)
Sulston
2008
Harald zur
Alemania
Papel de HPV en la causa del cáncer cervical (zur Hausen) y el descubrimiento del VIH (Barré-Sinoussi y
Hausen
Francia
Montagnier)
Françoise
Francia
Barré-Sinoussi
Luc Montagnier
2011
Jules
Francia
Descubrimiento de los principios de activación de la inmunidad innata (Hoffmann y Beutler) y el papel de las
Hoffmann
Estados
células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman)
Bruce A.
Unidos
Beutler
Estados
Ralph M. 10:25 AUnidos
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CAPÍTULO 1: Visión
general
del
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Steinman
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2015
William C.
Estados
Descubrimientos sobre terapias novedosas contra enfermedades parasitarias causadas por lombrices
Campbell
Unidos
(Campbell y Omura) y malaria (Tu)
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Luc Montagnier
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2011
Jules
Francia
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Descubrimiento de los principios de activación de la inmunidad innata (Hoffmann
y Beutler)
y el papel de las
Hoffmann
Estados
células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman)
Bruce A.
Unidos
Beutler
Estados
Ralph M.
Unidos
Steinman
2015
2016
William C.
Estados
Descubrimientos sobre terapias novedosas contra enfermedades parasitarias causadas por lombrices
Campbell
Unidos
(Campbell y Omura) y malaria (Tu)
Satoshi Мmura
Japón
Youyou Tu
China
Yoshinori
Japón
Ohsumi
Elucidación de los mecanismos subyacentes a la autofagia, implicados en la degradación de las proteínas
intracelulares durante la homeostasis y la infección
En 1883, incluso antes del descubrimiento de que un componente del suero podía transferir inmunidad, Elie Metchnikoff, otro ganador del Premio
Nobel, demostró que las células también contribuyen al estado inmune de un animal. Observó que ciertos leucocitos, que denominó fagocitos,
ingerían (fagocitosis) microorganismos y otros materiales extraños (figura 1–3, izquierda). Al observar que estas células fagocíticas eran más activas
en animales que habían sido inmunizados, Metchnikoff supuso que las células, en lugar de los componentes del suero, eran los principales efectores
de la inmunidad. Las células fagocíticas activas identificadas por Metchnikoff eran probablemente monocitos y neutrófilos de la sangre (véase capítulo
2), de los cuales ahora se pueden obtener imágenes utilizando técnicas microscópicas muy sofisticadas (figura 1–3, derecha).
FIGURA 1–3
Izquierda: Esquema de Elie Metchnikoff de células fagocíticas que rodean una partícula extraña. Derecha: Imagen moderna de un
fagocito que envuelve bacterias que causan tuberculosis. Metchnikoff describió por primera vez el proceso de fagocitosis o ingestión de
materia extraña por parte de los leucocitos. Hoy en día, se pueden tomar imágenes de las células fagocíticas con gran detalle utilizando técnicas
avanzadas de microscopia. [Izquierda: © The British Library Board. Conferencias sobre Patología Comparada de la Inflamación impartidas en el
Instituto Pasteur en 1891. Traducido por F. A. Starling y E. H. Starling con placas de Mechnikov, Il’ya Il’ich, 1893, p. 64, fig. 32. Derecha: Science Photo
Library/Science Source.]
Inmunidad humoral
El debate sobre las células frente a mediadores solubles de inmunidad duró décadas. En busca del agente protector de la inmunidad, varios
investigadores a principios del siglo XX ayudaron a caracterizar el componente inmune activo en el suero sanguíneo. Este componente soluble podría
neutralizar o precipitar toxinas y podría aglutinar (agrupar) las bacterias. En cada caso, el componente fue nombrado por la actividad que exhibía:
antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. En un inicio, se pensaba que los diferentes componentes del suero eran responsables de cada
actividad, pero durante la década de 1930, principalmente a través de los esfuerzos de Elvin Kabat, se demostró que una fracción del suero primero
llamado gamma globulina (ahora inmunoglobulina) era responsable de todas estas actividades. Las moléculas activas solubles en la fracción de
inmunoglobulina del suero ahora se conocen comúnmente como anticuerpos. Debido a que estos anticuerpos estaban contenidos en los fluidos
corporales (conocidos en ese momento como los humores corporales), los eventos inmunológicos en los que participaron se llamaron inmunidad
humoral.
Las observaciones
realizadas
por
Behring
y Kitasato se aplicaron rápidamente a la práctica clínica. El antisuero, la fracción sérica que contiene
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CAPÍTULO
1:
Visión
general
del
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anticuerpos de un individuo expuesto a patógenos, derivado en este caso de caballos, se administró a pacientes que padecían difteria y tétanos.
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viñeta dramática de esta aplicación se describe en el Enfoque clínico, recuadro 1–2. En la actualidad, todavía existen terapias que dependen de la
transferencia de inmunoglobulinas para proteger a las personas susceptibles, por ejemplo, el uso de emergencia de un suero inmune que contiene
actividad, pero durante la década de 1930, principalmente a través de los esfuerzos de Elvin Kabat, se demostró que una fracción del suero primero
llamado gamma globulina (ahora inmunoglobulina) era responsable de todas estas actividades. Las moléculas activas
solublesdel
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la fracción
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Universidad
de Mexico
inmunoglobulina del suero ahora se conocen comúnmente como anticuerpos. Debido a que estos anticuerpos estaban
contenidos
en los fluidos
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corporales (conocidos en ese momento como los humores corporales), los eventos inmunológicos en los que participaron se llamaron inmunidad
humoral.
Las observaciones realizadas por Von Behring y Kitasato se aplicaron rápidamente a la práctica clínica. El antisuero, la fracción sérica que contiene
anticuerpos de un individuo expuesto a patógenos, derivado en este caso de caballos, se administró a pacientes que padecían difteria y tétanos. Una
viñeta dramática de esta aplicación se describe en el Enfoque clínico, recuadro 1–2. En la actualidad, todavía existen terapias que dependen de la
transferencia de inmunoglobulinas para proteger a las personas susceptibles, por ejemplo, el uso de emergencia de un suero inmune que contiene
anticuerpos contra el veneno de la serpiente o escorpión, para tratar a las víctimas de ciertas mordeduras o picaduras venenosas. Esta forma de
protección inmunitaria que se transfiere entre individuos se denomina inmunidad pasiva, porque el individuo que la recibió no realizó su propia
respuesta inmunitaria contra el patógeno. Los bebés recién nacidos se benefician de la inmunidad pasiva proporcionada por la presencia de
anticuerpos maternos en su circulación. La inmunidad pasiva también se puede usar como prevención (profilaxis) para estimular el potencial
inmunológico de las personas con inmunidad comprometida o que anticipan una exposición futura a un microbio en particular.
RECUADRO 1–2
ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod
En 1890, los inmunólogos Emil Behring y Shibasaburo Kitasato, trabajando juntos en Berlín, informaron sobre un experimento extraordinario.
Después de inmunizar a conejos con una forma atenuada de tétanos y luego recolectar suero sanguíneo (suero inmune) de estos animales,
inyectaron una pequeña cantidad del suero inmune (un líquido libre de células) en la cavidad abdominal de seis ratones. Veinticuatro horas
después infectaron a los ratones tratados y a los controles no tratados con bacterias tetánicas virulentas vivas. Todos los ratones de control
murieron dentro de las 48 horas de la infección, mientras que los ratones tratados no sólo sobrevivieron, sino que no mostraron efectos de la
infección. Este experimento histórico demostró dos puntos importantes. Primero, que las sustancias que podrían proteger a un animal contra
patógenos aparecieron en el suero luego de la inmunización. Segundo, que la inmunidad podría adquirirse pasivamente o transferirse de un
animal a otro tomando suero de un animal inmune e inyectándolo en uno no inmune. Este y otros experimentos posteriores no pasaron
desapercibidos. Ambos hombres finalmente recibieron títulos (Behring se convirtió en Von Behring y Kitasato se convirtió en Baron Kitasato). Unos
años más tarde, en 1901, Von Behring recibió el primer Premio Nobel de Fisiología o Medicina (véase cuadro 1–2).
Estas primeras observaciones, y otras, allanaron el camino para la introducción de la inmunización pasiva en la práctica clínica. Durante la década
de 1930 y 1940, la inmunoterapia pasiva, el fin de la resistencia a patógenos mediante la transferencia de anticuerpos de un donante inmunizado a
un receptor no inmunizado, fue utilizada para prevenir o modificar el curso del sarampión y la hepatitis A. Posteriormente, la experiencia clínica y
los avances en la tecnología de preparación de inmunoglobulinas han hecho de este enfoque una práctica médica estándar. La inmunización pasiva
basada en la transferencia de anticuerpos se usa ampliamente en el tratamiento de la inmunodeficiencia y en algunas enfermedades autoinmunes.
También se utiliza para proteger a las personas contra la exposición anticipada a agentes infecciosos y tóxicos contra los cuales no tienen
inmunidad. Finalmente, la inmunización pasiva puede salvar vidas durante episodios de ciertos tipos de infección aguda, como después de la
exposición al virus de la rabia.
La inmunoglobulina para la inmunización pasiva se prepara a partir del plasma combinado de miles de donantes. En efecto, los receptores de estas
preparaciones de anticuerpos reciben una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas en una amplia diversidad de patógenos:
un gramo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immune globulin) contiene aproximadamente 1018 moléculas de anticuerpos que
reconocen más de 107 antígenos diferentes. Sin embargo, un producto derivado de la sangre de un número tan grande de donantes conlleva el
riesgo de albergar agentes patógenos, particularmente virus. Este riesgo se minimiza con las técnicas de producción modernas. La fabricación de
IVIG implica el tratamiento con solventes, como el etanol, y el uso de detergentes que son altamente efectivos para inactivar virus como el VIH y la
hepatitis. Además del tratamiento contra enfermedades infecciosas, o en situaciones agudas, la IVIG también se usa hoy en día para tratar algunas
enfermedades crónicas, incluidas varias formas de inmunodeficiencia. En todos los casos, la transferencia de inmunidad pasiva sólo proporciona
protección temporal.
Uno de los casos más famosos de terapia con anticuerpos pasivos ocurrió en 1925, cuando se diagnosticó un brote de difteria en lo que entonces
era el puesto remoto de Nome, Alaska. Los anticuerpos específicos para la difteria que salvaban vidas estaban disponibles en Anchorage, pero no
había carreteras abiertas y el clima era demasiado peligroso para el vuelo. La historia nos cuenta que 20 mushers organizaron una carrera de
trineos tirados por perros para cubrir las casi 700 millas entre Nenana, el final del recorrido del ferrocarril, y el remoto Nome. En esta carrera, dos
noruegos y sus perros cubrieron un territorio particularmente crítico y con condiciones de ventisca: Leonhard Seppala (figura 1, izquierda), quien
cubrió el territorio más traicionero, y Gunnar Kaasen, quien condujo las dos etapas finales en condiciones de helada, detrás su perro líder Balto.
Kaasen y Balto llegaron a tiempo para salvar a muchos de los niños de la ciudad. Para conmemorar este evento heroico, más tarde, ese mismo año,
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se colocó una
estatuageneral
de Balto
el Parque
Central, en la ciudad de Nueva York, donde aún hoy se conserva. Este viaje se conmemora todos
Pagelos
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CAPÍTULO
1: Visión
delensistema
inmune,
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años en
la carrera
deReserved.
trineo Iditarod
Trail.
a la derecha,
un mapa que muestra la ruta actual de esta caminata de
más de 1 000 millas.
protección inmunitaria que se transfiere entre individuos se denomina inmunidad pasiva, porque el individuo que la recibió no realizó su propia
Universidad del Valle de Mexico ­­
respuesta inmunitaria contra el patógeno. Los bebés recién nacidos se benefician de la inmunidad pasiva proporcionada por la presencia de
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anticuerpos maternos en su circulación. La inmunidad pasiva también se puede usar como prevención (profilaxis) para estimular el potencial
inmunológico de las personas con inmunidad comprometida o que anticipan una exposición futura a un microbio en particular.
RECUADRO 1–2
ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod
En 1890, los inmunólogos Emil Behring y Shibasaburo Kitasato, trabajando juntos en Berlín, informaron sobre un experimento extraordinario.
Después de inmunizar a conejos con una forma atenuada de tétanos y luego recolectar suero sanguíneo (suero inmune) de estos animales,
inyectaron una pequeña cantidad del suero inmune (un líquido libre de células) en la cavidad abdominal de seis ratones. Veinticuatro horas
después infectaron a los ratones tratados y a los controles no tratados con bacterias tetánicas virulentas vivas. Todos los ratones de control
murieron dentro de las 48 horas de la infección, mientras que los ratones tratados no sólo sobrevivieron, sino que no mostraron efectos de la
infección. Este experimento histórico demostró dos puntos importantes. Primero, que las sustancias que podrían proteger a un animal contra
patógenos aparecieron en el suero luego de la inmunización. Segundo, que la inmunidad podría adquirirse pasivamente o transferirse de un
animal a otro tomando suero de un animal inmune e inyectándolo en uno no inmune. Este y otros experimentos posteriores no pasaron
desapercibidos. Ambos hombres finalmente recibieron títulos (Behring se convirtió en Von Behring y Kitasato se convirtió en Baron Kitasato). Unos
años más tarde, en 1901, Von Behring recibió el primer Premio Nobel de Fisiología o Medicina (véase cuadro 1–2).
Estas primeras observaciones, y otras, allanaron el camino para la introducción de la inmunización pasiva en la práctica clínica. Durante la década
de 1930 y 1940, la inmunoterapia pasiva, el fin de la resistencia a patógenos mediante la transferencia de anticuerpos de un donante inmunizado a
un receptor no inmunizado, fue utilizada para prevenir o modificar el curso del sarampión y la hepatitis A. Posteriormente, la experiencia clínica y
los avances en la tecnología de preparación de inmunoglobulinas han hecho de este enfoque una práctica médica estándar. La inmunización pasiva
basada en la transferencia de anticuerpos se usa ampliamente en el tratamiento de la inmunodeficiencia y en algunas enfermedades autoinmunes.
También se utiliza para proteger a las personas contra la exposición anticipada a agentes infecciosos y tóxicos contra los cuales no tienen
inmunidad. Finalmente, la inmunización pasiva puede salvar vidas durante episodios de ciertos tipos de infección aguda, como después de la
exposición al virus de la rabia.
La inmunoglobulina para la inmunización pasiva se prepara a partir del plasma combinado de miles de donantes. En efecto, los receptores de estas
preparaciones de anticuerpos reciben una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas en una amplia diversidad de patógenos:
un gramo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immune globulin) contiene aproximadamente 1018 moléculas de anticuerpos que
reconocen más de 107 antígenos diferentes. Sin embargo, un producto derivado de la sangre de un número tan grande de donantes conlleva el
riesgo de albergar agentes patógenos, particularmente virus. Este riesgo se minimiza con las técnicas de producción modernas. La fabricación de
IVIG implica el tratamiento con solventes, como el etanol, y el uso de detergentes que son altamente efectivos para inactivar virus como el VIH y la
hepatitis. Además del tratamiento contra enfermedades infecciosas, o en situaciones agudas, la IVIG también se usa hoy en día para tratar algunas
enfermedades crónicas, incluidas varias formas de inmunodeficiencia. En todos los casos, la transferencia de inmunidad pasiva sólo proporciona
protección temporal.
Uno de los casos más famosos de terapia con anticuerpos pasivos ocurrió en 1925, cuando se diagnosticó un brote de difteria en lo que entonces
era el puesto remoto de Nome, Alaska. Los anticuerpos específicos para la difteria que salvaban vidas estaban disponibles en Anchorage, pero no
había carreteras abiertas y el clima era demasiado peligroso para el vuelo. La historia nos cuenta que 20 mushers organizaron una carrera de
trineos tirados por perros para cubrir las casi 700 millas entre Nenana, el final del recorrido del ferrocarril, y el remoto Nome. En esta carrera, dos
noruegos y sus perros cubrieron un territorio particularmente crítico y con condiciones de ventisca: Leonhard Seppala (figura 1, izquierda), quien
cubrió el territorio más traicionero, y Gunnar Kaasen, quien condujo las dos etapas finales en condiciones de helada, detrás su perro líder Balto.
Kaasen y Balto llegaron a tiempo para salvar a muchos de los niños de la ciudad. Para conmemorar este evento heroico, más tarde, ese mismo año,
se colocó una estatua de Balto en el Parque Central, en la ciudad de Nueva York, donde aún hoy se conserva. Este viaje se conmemora todos los
años en la carrera de perros de trineo Iditarod Trail. En la figura 1, a la derecha, se expone un mapa que muestra la ruta actual de esta caminata de
más de 1 000 millas.
FIGURA 1
Izquierda: Leonhard Seppala, el noruego que condujo un equipo de perros de trineo, en 1925, con el anticuerpo de difteria, desde Nenana hasta
Nome, Alaska. Derecha: Mapa de la ruta actual de Iditarod Trail Sled Dog, carrera que conmemora esta entrega histórica de anticuerpos que salvaron
vidas. [Corbis.]
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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FIGURA 1
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Izquierda: Leonhard Seppala, el noruego que condujo un equipo de perros de trineo, en 1925, con el anticuerpo de difteria, desde Nenana hasta
Nome, Alaska. Derecha: Mapa de la ruta actual de Iditarod Trail Sled Dog, carrera que conmemora esta entrega histórica de anticuerpos que salvaron
vidas. [Corbis.]
Si bien la inmunidad pasiva puede proporcionar una solución rápida, es de corta duración y limitada, ya que las células que producen estos
anticuerpos no se transfieren. Por otro lado, se dice que la infección natural, o la administración de una vacuna, genera inmunidad activa en el
hospedero: la producción de la propia inmunidad. La inducción de inmunidad activa puede proporcionar al individuo una protección renovable y
duradera contra el organismo infeccioso específico. Como veremos más adelante, esta protección de larga duración proviene de las células de
memoria, que brindan protección durante años o, incluso, décadas después de la exposición inicial.
Inmunidad mediada por células
Tal como se describió anteriormente, se desarrolló una controversia entre quienes sostuvieron el concepto de inmunidad humoral y aquellos que
estuvieron de acuerdo con el concepto de inmunidad de Metchnikoff impartida por células específicas o inmunidad mediada por células. Las
relativas contribuciones de los dos conceptos fueron ampliamente debatidas en ese momento. Ahora es obvio que ambos son correctos: la respuesta
inmune completa requiere tanto de la acción de las células (mediada por células) como de los componentes de anticuerpos solubles (humoral), los
últimos derivados de los leucocitos. Los primeros estudios de células inmunes se vieron obstaculizados por la falta de modelos animales definidos
genéticamente y técnicas modernas de cultivo de tejidos, mientras que los primeros estudios con suero aprovecharon la disponibilidad de sangre y
establecieron técnicas bioquímicas para purificar proteínas. Por tanto, la información sobre la inmunidad celular quedó rezagada con respecto a la
caracterización de la inmunidad humoral.
En un experimento clave en la década de 1940, Merrill Chase, que trabajaba en el Instituto Rockefeller, logró conferir inmunidad contra la tuberculosis
transfiriendo leucocitos entre cobayas. Hasta ese momento, los intentos de desarrollar una vacuna eficaz o una terapia de anticuerpos contra la
tuberculosis habían fracasado. Por tanto, la demostración de Chase ayudó a reavivar el interés en la inmunidad celular. Con la aparición de técnicas
mejoradas de cultivo celular y transferencia en la década de 1950, el linfocito, un tipo de leucocito, fue identificado como el tipo de célula
responsable de la inmunidad tanto celular como humoral. Poco después, los experimentos con pollos iniciados por Bruce Glick en la Universidad
Estatal de Ohio indicaron la existencia de dos tipos de linfocitos: los linfocitos T (células T), derivados del timo, y los linfocitos B (células B),
derivados de la bolsa de Fabricio en las aves (una consecuencia de la cloaca). El equivalente en los mamíferos de la bolsa de Fabricio es la médula
ósea, el hogar de las células B en desarrollo en los mamíferos. Ahora sabemos que la inmunidad celular es impartida por las células T y que los
anticuerpos producidos por las células B confieren inmunidad humoral. La verdadera controversia sobre el papel de la inmunidad humoral frente a la
celular se resolvió cuando se demostró que los dos sistemas estaban entrelazados y quedó claro que ambos son necesarios para una respuesta
inmune completa contra la mayoría de los patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad humoral consiste en combatir los patógenos a través de los anticuerpos, que son producidos por los linfocitos B y se pueden
encontrar en los fluidos corporales. Los anticuerpos pueden ser transferidos entre individuos para proporcionar protección inmune pasiva.
La inmunidad mediada por células implica el trabajo de los linfocitos T específicos para los patógenos, que pueden actuar directamente para
erradicar el agente infeccioso, así como para ayudar a otras células en su trabajo.
¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas?
Uno de los grandes
enigmas
a los
enfrentaron
los primeros inmunólogos fue cómo se determina la especificidad de la respuesta inmune para
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Visión
general
del
sistema
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un patógeno o material extraño en particular. Alrededor de 1900, Jules Bordet, del Instituto Pasteur, amplió el concepto de inmunidad más
allá15
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enfermedades infecciosas, demostrando que sustancias no patógenas, como eritrocitos de otras especies, también podrían provocar una respuesta
inmune. El suero de un animal que haya sido inoculado con material no infeccioso, pero de otro modo extraño (no propio), reaccionaría de todas
erradicar el agente infeccioso, así como para ayudar a otras células en su trabajo.
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¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas?
Uno de los grandes enigmas a los que se enfrentaron los primeros inmunólogos fue cómo se determina la especificidad de la respuesta inmune para
un patógeno o material extraño en particular. Alrededor de 1900, Jules Bordet, del Instituto Pasteur, amplió el concepto de inmunidad más allá de las
enfermedades infecciosas, demostrando que sustancias no patógenas, como eritrocitos de otras especies, también podrían provocar una respuesta
inmune. El suero de un animal que haya sido inoculado con material no infeccioso, pero de otro modo extraño (no propio), reaccionaría de todas
maneras con el material inyectado de una manera específica. El trabajo de Karl Landsteiner y de aquellos que lo siguieron demostró que inyectar a un
animal con cualquier químico orgánico no propio podría inducir la producción de anticuerpos que se unirían específicamente al producto químico.
Estos estudios demostraron que los anticuerpos tienen un rango de reactividad casi ilimitado, que incluye ser capaz de responder a compuestos que
recientemente se sintetizaron en el laboratorio y que de otra manera no se encuentran en la naturaleza. Además, se demostró que las moléculas que
se diferencian en el detalle más pequeño, como por ejemplo un solo aminoácido, podrían distinguirse por su reactividad con diferentes anticuerpos.
Para explicar este alto grado de especificidad se propuso la teoría selectiva.
La primera concepción de la teoría selectiva se remonta a Paul Ehrlich en 1900. En un intento de explicar el origen del anticuerpo sérico, Ehrlich
propuso que las células en la sangre expresaban una variedad de receptores, a los que llamó receptores de cadena lateral, que podrían unirse a
agentes infecciosos e inactivarlos. Tomando prestado un concepto utilizado por Emil Fischer en 1894 para explicar la interacción entre una enzima y
su sustrato, Ehrlich planteó que la unión del receptor a un agente infeccioso era como el ajuste entre una cerradura y una llave. Ehrlich sugirió que la
interacción entre un agente infeccioso y un receptor unido a la célula induciría a la célula a producir y liberar más receptores con la misma
especificidad o conformación (figura 1–4). Así, acuñó el término antígeno, cualquier sustancia que provoca una respuesta específica de los
linfocitos B o T. En la mente de Ehrlich, las células eran pluripotentes, expresando una serie de receptores diferentes, cada uno de los cuales podría
ser “seleccionado” individualmente por el antígeno. Según la teoría de Ehrlich, la especificidad del receptor se determina en el huésped antes de su
exposición al antígeno extraño y, por tanto, el antígeno selecciona el receptor apropiado. En última instancia, la mayoría de los aspectos de la teoría de
Ehrlich se demostrarían correctos, con el siguiente ajuste menor: en lugar de que una célula produzca muchos receptores, cada célula crea muchas
copias de un solo receptor unido a la membrana (una especificidad). Por tanto, se requiere un ejército de células, cada una con una especificidad de
antígeno diferente. Las células B seleccionadas pueden activarse para proliferar y segregar muchas copias de estos receptores en forma soluble
(ahora llamados anticuerpos) una vez que han sido seleccionadas por la unión del antígeno.
FIGURA 1–4
Representación de la teoría de la cadena lateral de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. En la teoría inicial de Ehrlich,
la célula es pluripotente en el sentido de que expresa un número de receptores o cadenas laterales diferentes, todos con distintas especificidades. Si
un antígeno se encuentra con esta célula y tiene un buen ajuste con una de sus cadenas laterales, se activa la síntesis de ese receptor y el receptor será
liberado. [The Royal Society.]
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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Representación de la teoría de la cadena lateral de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. En la teoría inicial de Ehrlich,
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la célula es pluripotente en el sentido de que expresa un número de receptores o cadenas laterales diferentes, todos con distintas especificidades. Si
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un antígeno se encuentra con esta célula y tiene un buen ajuste con una de sus cadenas laterales, se activa la síntesis de ese receptor y el receptor será
liberado. [The Royal Society.]
A través de las ideas de F. Macfarlane Burnet, Niels Jerne y David Talmadge, esta hipótesis se reestructuró en un modelo que llegó a conocerse como la
teoría de la selección clonal. Este modelo se ha refinado aún más a lo largo de los años y ahora se acepta como un paradigma subyacente de la
inmunología moderna. De acuerdo con esta teoría, un linfocito B o T individual expresa muchas copias de un receptor de membrana que es específico
para un antígeno único y distinto. Esta especificidad de receptor única se determina en los linfocitos antes de que se exponga al antígeno. La unión del
antígeno a su receptor específico activa la célula, lo que hace que prolifere en un clon de células hijas que tienen la misma especificidad de receptor
que la célula madre.
La Figura panorámica 1–5 presenta un esquema muy básico de selección clonal en las ramas de inmunidad humoral (linfocito B) y celular (linfocito
T). Ahora sabemos que los linfocitos B producen anticuerpos, una versión soluble de su proteína receptora, que se unen a proteínas extrañas,
marcándolas para su destrucción. Los linfocitos T, que vienen en varias formas diferentes, también usan sus receptores de linfocitos T unidos a la
superficie para detectar el antígeno. Estas células pueden realizar una variedad de funciones diferentes una vez seleccionadas por el encuentro con el
antígeno, incluida la secreción de compuestos solubles para ayudar a otros leucocitos (como los linfocitos B) y la destrucción de las células del
huésped infectadas.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad específica de antígeno se basa en moléculas de superficie llamadas receptores de linfocitos B y T, únicas para cada linfocito
individual. Estos receptores se unen a una estructura patógena específica llamada antígeno.
La selección clonal es el proceso mediante el cual los linfocitos T y B individuales se involucran con el antígeno y se clonan para crear una
población de células reactivas al antígeno con una especificidad de antígeno idéntica.
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FIGURA 1–5
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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DE PANORAMA GENERAL
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individual. Estos receptores se unen a una estructura patógena específica llamada antígeno.
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La selección clonal es el proceso mediante el cual los linfocitos T y B individuales se involucran con el antígenoAccess
y se Provided
clonanby:para crear una
población de células reactivas al antígeno con una especificidad de antígeno idéntica.
FIGURA 1–5
DE PANORAMA GENERAL
Un esquema para las ramas humorales y mediadas por células (celulares) del sistema inmune
La respuesta humoral implica la interacción de las células B con proteínas extrañas, llamadas antígenos, y su diferenciación en células secretoras de
anticuerpos. El anticuerpo secretado se une a proteínas extrañas o agentes infecciosos, ayudando a eliminarlos del cuerpo. La respuesta mediada por
células involucra varias subpoblaciones de linfocitos T, que pueden realizar muchas funciones, incluidas la secreción de mensajeros solubles que
ayudan a dirigir otras células del sistema inmunológico y la destrucción directa de células infectadas.
CONCEPTOS IMPORTANTES PARA ENTENDER LA RESPUESTA INMUNE DE LOS MAMÍFEROS
Hoy, más que nunca, estamos empezando a comprender a nivel molecular y celular cómo una vacuna o infección conlleva al desarrollo de la
inmunidad. Como se destaca en los estudios históricos descritos anteriormente, esto involucra un complejo sistema de células y compuestos solubles
que ha evolucionado para protegernos contra una enorme variedad de invasores de todas las formas, tamaños y estructuras químicas. En esta
sección, cubrimos el rango de organismos que desafían al sistema inmunológico y varios de los conceptos nuevos e importantes que son distintivos
únicos de cómo el sistema inmunológico lleva a cabo esta tarea.
Los patógenos vienen en muchas formas y primero deben romper las barreras naturales
Los organismos que causan enfermedades se denominan patógenos, y el proceso mediante el cual inducen la enfermedad en el hospedero se
denomina patogenia. Los patógenos humanos se pueden agrupar en cuatro categorías principales, según las características que comparten: virus,
hongos, parásitos y bacterias (cuadro 1–3). Como veremos en la siguiente sección, algunas de las características compartidas que son comunes a los
grupos de patógenos, pero no al hospedero, pueden ser explotadas por el sistema inmune para su reconocimiento y destrucción.
CUADRO 1–3
Principales categorías de patógenos humanos
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Poliovirus
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Virus de la viruela
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Poliomielitis (polio)
Viruela
Virus del síndrome de inmunodeficiencia humana
Sida
Virus del sarampión
Sarampión
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Los organismos que causan enfermedades se denominan patógenos, y el proceso mediante el cual inducen la enfermedad en el hospedero se
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denomina patogenia. Los patógenos humanos se pueden agrupar en cuatro categorías principales, según las características que comparten: virus,
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hongos, parásitos y bacterias (cuadro 1–3). Como veremos en la siguiente sección, algunas de las características compartidas que son comunes a los
grupos de patógenos, pero no al hospedero, pueden ser explotadas por el sistema inmune para su reconocimiento y destrucción.
CUADRO 1–3
Principales categorías de patógenos humanos
Virus
Bacterias
Poliovirus
Poliomielitis (polio)
Virus de la viruela
Viruela
Virus del síndrome de inmunodeficiencia humana
Sida
Virus del sarampión
Sarampión
Virus de la influenza
Influenza
Rinovirus
Resfriado común
Virus del Ébola
Fiebre hemorrágica
Virus Zika
Fiebre zika/enfermedad vírica
Mycobacterium tuberculosis
Tuberculosis
Bordetella pertussis
Tos ferina (pertussis)
Vibrio cholerae
Cólera
Borrelia burgdorferi
Enfermedad de Lyme
Neisseria gonorrhoeae
Gonorrea
Haemophilus influenzae
Meningitis bacteriana
y neumonía
Hongos
Parásitos
Candida albicans
Candidiasis (candidiasis bucal)
Tinea corporis
Tiña
Cryptococcus neoformans
Meningitis criptocócica
Aspergillus fumigatus
Aspergilosis
Blastomyces dermatitidis
Blastomicosis
Especies de Plasmodium
Malaria
Leishmania major
Leishmaniasis
Entamoeba histolytica
Colitis amebiana
Schistosoma mansoni
Esquistosomiasis
Wuchereria bancrofti
Filariasis linfática
Fotografías: (color falso)
Virus: micrografía electrónica de transmisión de viriones de rotavirus múltiples, una de las principales causas de diarrea infantil. El rotavirus representa
aproximadamente 1 millón de muertes infantiles por año en países en desarrollo y la hospitalización de unos 50 000 bebés por año en Estados Unidos. [Dr. Linda M.
Stannard, Universidad de Cape Town/Science Source.]
Bacteria: Mycobacterium tuberculosis (naranja), la bacteria que causa la tuberculosis y es ingerida por un macrófago humano. [Max Planck Institute for Infection
Biology/Dr. Volker Brinkmann.]
Hongo: Candida albicans, una levadura que habita en la boca, garganta, intestinos y tracto genitourinario humanos; C. albicans comúnmente causa una erupción
oral (candidiasis bucal) o vaginitis en personas inmunodeprimidas o en personas que toman antibióticos que matan la flora bacteriana normal. [SPL/ Science
Source.]
Parásito: La forma larvaria de un gusano filarial parásito, siendo atacado por macrófagos (amarillo). Aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo
tienen algún tipo de filariasis [Oliver Meckes/Nicole Ottawa/Eye of Science/Science Source.]
El microentorno en el que comienza a surgir la respuesta inmune también puede influir en el resultado; el mismo patógeno puede tratarse de manera
diferente dependiendo del contexto en el que se encuentra. Algunas áreas del cuerpo, como el sistema nervioso central o el ojo, están virtualmente
“limitadas” para
el sistema
inmunológico,
la respuesta inmunitaria podría hacer más daño que el patógeno. En otros casos, el ambiente puede
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1: Visión
general del
sistema inmune,
venir con señales
direccionales
inherentes
para las células inmunes. Por ejemplo, el sistema inmunológico tolera algunos compuestos extraños
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ingresan a través del tracto digestivo, incluidos los microbios comensales que nos ayudan a digerir los alimentos. Sin embargo, si estos mismos
compuestos extraños ingresan al torrente sanguíneo, por lo general reciben un trato mucho más agresivo. Por tanto, cada encuentro con el patógeno
involucra un conjunto distinto de estrategias que dependen de la naturaleza del invasor y del microentorno en el que se produce el combate.
Parásito: La forma larvaria de un gusano filarial parásito, siendo atacado por macrófagos (amarillo). Aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo
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tienen algún tipo de filariasis [Oliver Meckes/Nicole Ottawa/Eye of Science/Science Source.]
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El microentorno en el que comienza a surgir la respuesta inmune también puede influir en el resultado; el mismo patógeno puede tratarse de manera
diferente dependiendo del contexto en el que se encuentra. Algunas áreas del cuerpo, como el sistema nervioso central o el ojo, están virtualmente
“limitadas” para el sistema inmunológico, porque la respuesta inmunitaria podría hacer más daño que el patógeno. En otros casos, el ambiente puede
venir con señales direccionales inherentes para las células inmunes. Por ejemplo, el sistema inmunológico tolera algunos compuestos extraños que
ingresan a través del tracto digestivo, incluidos los microbios comensales que nos ayudan a digerir los alimentos. Sin embargo, si estos mismos
compuestos extraños ingresan al torrente sanguíneo, por lo general reciben un trato mucho más agresivo. Por tanto, cada encuentro con el patógeno
involucra un conjunto distinto de estrategias que dependen de la naturaleza del invasor y del microentorno en el que se produce el combate.
Vale la pena señalar que las vías inmunitarias no se activan hasta que los organismos extraños rompen las barreras físicas del cuerpo. Las barreras
obvias incluyen la piel y las membranas mucosas. La acidez del contenido del estómago, de la vagina y de la transpiración representa una barrera
adicional para muchos organismos que no pueden crecer en condiciones de pH bajo. Finalmente, las proteínas antimicrobianas solubles secretadas
por las células epiteliales en las superficies del cuerpo ayudan a mantener a raya a los patógenos potenciales. Todas estas barreras se discuten en
detalle en los capítulos 4 y 13. La importancia de estas barreras se hace evidente cuando se superan. Las picaduras de animales pueden transmitir la
rabia o el tétanos, mientras que las heridas por picaduras de insectos pueden transmitir los agentes causantes de enfermedades como la malaria
(mosquitos), la peste (pulgas) y la enfermedad de Lyme (garrapatas). Se observa un ejemplo dramático en las víctimas de quemaduras, que pierden la
piel protectora en el lugar de la quemadura y deben ser tratadas agresivamente con medicamentos para prevenir las infecciones bacterianas y
fúngicas violentas que a menudo siguen.
CONCEPTOS CLAVE
Los patógenos se clasifican en cuatro categorías principales (virus, bacterias, hongos y parásitos) y existen en muchas formas dentro de cada
categoría general.
La respuesta inicial del sistema inmunológico está determinada tanto por la naturaleza del patógeno como por el entorno en el que se produce
este encuentro.
La respuesta inmune se adapta rápidamente al ataque
Con lo anterior en mente, una defensa efectiva es aquella que está diseñada específicamente para abordar la naturaleza de la ofensiva patógena
invasora. Las células y las moléculas que se activan en una respuesta inmune dada han evolucionado para cumplir con los desafíos específicos
planteados por cada patógeno, que incluyen la estructura del patógeno y su ubicación dentro o fuera de las células del hospedero. Esto significa que
las diferentes estructuras químicas y señales microambientales deben ser detectadas y evaluadas adecuadamente, iniciando la estrategia de
respuesta más efectiva. El proceso de reconocimiento de patógenos implica una interacción entre el organismo extraño y una molécula de
reconocimiento (o moléculas) expresada por las células del hospedero. Aunque estas moléculas de reconocimiento son frecuentemente receptores
unidos a la membrana, también pueden administrarse receptores solubles o moléculas de reconocimiento secretadas. Los ligandos para estas
moléculas de reconocimiento pueden incluir patógenos completos, fragmentos antigénicos de patógenos o productos secretados por estos
organismos extraños. El resultado de esta unión al ligando es una cascada de eventos intracelular o extracelular que finalmente conduce al etiquetado
y destrucción del patógeno, simplemente conocido como la respuesta inmune. La culminación de esta respuesta es el compromiso de un complejo
sistema de células que pueden reconocer y matar o engullir un patógeno (inmunidad celular), así como proteínas solubles que ayudan a organizar el
etiquetado y la destrucción de invasores extraños (inmunidad humoral).
La naturaleza de la respuesta inmune variará según el número y el tipo de moléculas de reconocimiento involucradas. Por ejemplo, todos los virus son
patógenos intracelulares pequeños, obligados, que pasan la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células del hospedero. Por tanto, una
estrategia de defensa efectiva debe implicar la identificación de células del hospedero infectadas junto con el reconocimiento de la superficie del
patógeno. Esto significa que algunas células inmunitarias deben ser capaces de detectar cambios que ocurren en una célula hospedera después de
que se infecta. Esto se logra por un rango de células citotóxicas, pero especialmente por los linfocitos T citotóxicos (también conocidos como C T L,
o células TC, cytotoxic T lymphocytes), una parte de la rama celular de la inmunidad. En este caso, las moléculas de reconocimiento posicionadas
dentro de las células son clave para la respuesta inicial. Estos receptores intracelulares se unen a las proteínas virales presentes en el citosol e inician
un sistema de alerta temprana, advirtiendo a la célula de la presencia de un invasor.
El sacrificio de las células infectadas por virus a menudo se convierte en la única forma de erradicar verdaderamente este tipo de patógeno. En
general, este sacrificio es para el bien de todo el organismo, aunque en algunos casos puede causar interrupciones en la función normal. Por ejemplo,
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el VIH infecta un
tipo de linfocito
llamado
linfocito
T helper (linfocito TH). Estas células se llaman helpers porque guían el comportamiento de
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
otras
células
inmunitarias,
incluidos
los linfocitos
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fundamentales
seleccionar la vía que toma la respuesta inmunitaria. Una
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vez que muchas de estas células se destruyen o se vuelven no funcionales, faltan muchas de las señales direccionales necesarias para una respuesta
inmunitaria saludable, y la lucha contra todo tipo de infecciones se vuelve problemática. Como veremos más adelante en este capítulo, la
o células TC, cytotoxic T lymphocytes), una parte de la rama celular de la inmunidad. En este caso, las moléculas de reconocimiento posicionadas
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dentro de las células son clave para la respuesta inicial. Estos receptores intracelulares se unen a las proteínas virales presentes en el citosol e inician
un sistema de alerta temprana, advirtiendo a la célula de la presencia de un invasor.
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El sacrificio de las células infectadas por virus a menudo se convierte en la única forma de erradicar verdaderamente este tipo de patógeno. En
general, este sacrificio es para el bien de todo el organismo, aunque en algunos casos puede causar interrupciones en la función normal. Por ejemplo,
el VIH infecta un tipo de linfocito T llamado linfocito T helper (linfocito TH). Estas células se llaman helpers porque guían el comportamiento de
otras células inmunitarias, incluidos los linfocitos B, y, por tanto, son fundamentales para seleccionar la vía que toma la respuesta inmunitaria. Una
vez que muchas de estas células se destruyen o se vuelven no funcionales, faltan muchas de las señales direccionales necesarias para una respuesta
inmunitaria saludable, y la lucha contra todo tipo de infecciones se vuelve problemática. Como veremos más adelante en este capítulo, la
inmunodeficiencia resultante permite que las infecciones oportunistas se apoderen y maten potencialmente al paciente.
Se implementan mecanismos inmunes similares, pero distintos, para mediar en el descubrimiento de patógenos extracelulares, como los hongos, la
mayoría de las bacterias y algunos parásitos. Estos se basan principalmente en la superficie celular o moléculas de reconocimiento solubles que
sondean los espacios extracelulares del cuerpo. En este caso, los linfocitos B y los anticuerpos que producen como parte de la inmunidad humoral
desempeñan un papel importante. Por ejemplo, los anticuerpos pueden penetrar en espacios del cuerpo que los linfocitos B pueden no ser capaces
de alcanzar, lo que ayuda a identificar los patógenos que se esconden en estos lugares fuera del alcance. Los parásitos de mayor tamaño presentan
otro problema, son demasiado grandes para que las células fagocíticas los envuelvan. En casos como estos, las células que pueden depositar
sustancias tóxicas o que pueden segregar productos que inducen la expulsión (p. ej., estornudos, tos, vómitos) se convierten en una mejor estrategia.
A medida que estudiamos las complejidades de la respuesta inmune de los mamíferos, vale la pena recordar que no existe una solución única para
todos los patógenos. Al mismo tiempo, estas diversas vías inmunitarias realizan su trabajo con una considerable superposición en la estructura y en la
función.
CONCEPTOS CLAVE
Durante las etapas iniciales de la infección, los receptores que primero reconocen al agente extraño ayudan a la respuesta inmunitaria a
categorizar al agresor y adaptar la respuesta inmunitaria posterior.
Comienzan a surgir vías únicas que son específicas para diferentes tipos de patógenos, como los linfocitos T citotóxicos que matan a las células
hospederas infectadas por virus, los linfocitos T helper que ayudan a otras células inmunitarias y los anticuerpos secretados por los linfocitos
B para combatir la infección extracelular.
Las moléculas de reconocimiento de patógenos pueden codificarse como genes o generarse por reordenamiento
de ADN
Como se puede imaginar, la mayoría de los patógenos expresan, al menos, algunas estructuras químicas que no se encuentran típicamente en los
mamíferos. Los patrones moleculares asociados a patógenos (o PAMP, pathogen-associated molecular patterns) son estructuras extrañas
comunes que caracterizan grupos completos de patógenos. Son estas estructuras antigénicas únicas las que el sistema inmunológico reconoce con
frecuencia primero. Los animales, tanto invertebrados como vertebrados, han evolucionado para expresar varios tipos de superficie celular y
proteínas solubles que reconocen rápidamente muchos de estos PAMP: una forma de perfilado de patógenos. Por ejemplo, las bacterias
encapsuladas poseen un recubrimiento de polisacárido con una estructura química única que no se encuentra en otras células bacterianas o
humanas. Los leucocitos expresan naturalmente una variedad de receptores, denominados colectivamente como receptores de reconocimiento
de patrones (PRR, pattern recognition receptors), que reconocen específicamente estos residuos de azúcar, así como otras estructuras extrañas
comunes. Cuando los PRR detectan estas estructuras químicas, una cascada de eventos marca al patógeno objetivo para su destrucción. Los PRR son
proteínas codificadas en el ADN genómico y siempre son expresados por muchas células inmunes diferentes. Estas proteínas conservadas se
encuentran en una forma u otra en muchos tipos diferentes de organismos, desde las plantas hasta las moscas de la fruta y los humanos, y
representan una primera línea de defensa para la detección rápida de muchos de los identificadores químicos típicos llevados por los invasores más
comunes. En conjunto, estos receptores y los procesos celulares que ayudan a actuar constituyen un sistema de respuesta primitivo y altamente
conservado conocido como inmunidad innata (que se explica con más detalle a continuación).
Un corolario significativo y poderoso de esto es que permite una clasificación temprana o un perfil de los tipos de patógeno en cuestión. Esto es clave
para las posteriores respuestas inmunitarias que se seguirán y, por tanto, para la adaptación precisa de la respuesta inmunitaria a medida que se
desarrolle. Por ejemplo, los virus frecuentemente exponen estructuras químicas únicas sólo durante su replicación dentro de las células del
hospedero. Muchos de estos pueden detectarse a través de receptores intracelulares que se unen a residuos químicos expuestos mientras se
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Esto puede desencadenar una respuesta antiviral inmediata en la célula infectada que bloquea la
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Visión
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sistema
replicación del virus. Al mismo tiempo, estoinmune,
inicia la secreción de señales de advertencia química enviadas a las células cercanas para ayudarlas a
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protegerse contra la infección (¡un sistema de vigilancia vecinal!). Esta clasificación temprana ocurre a través de un sistema de seguimiento sutil que
permite que la respuesta inmune tome nota de cuál de las moléculas de reconocimiento participaron en el evento de detección inicial y transmiten esa
conservado conocido como inmunidad innata (que se explica con más detalle a continuación).
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Un corolario significativo y poderoso de esto es que permite una clasificación temprana o un perfil de los tipos de patógeno
en cuestión.
Esto es clave
para las posteriores respuestas inmunitarias que se seguirán y, por tanto, para la adaptación precisa de la respuesta inmunitaria a medida que se
desarrolle. Por ejemplo, los virus frecuentemente exponen estructuras químicas únicas sólo durante su replicación dentro de las células del
hospedero. Muchos de estos pueden detectarse a través de receptores intracelulares que se unen a residuos químicos expuestos mientras se
encuentran dentro de la célula del hospedero. Esto puede desencadenar una respuesta antiviral inmediata en la célula infectada que bloquea la
replicación del virus. Al mismo tiempo, esto inicia la secreción de señales de advertencia química enviadas a las células cercanas para ayudarlas a
protegerse contra la infección (¡un sistema de vigilancia vecinal!). Esta clasificación temprana ocurre a través de un sistema de seguimiento sutil que
permite que la respuesta inmune tome nota de cuál de las moléculas de reconocimiento participaron en el evento de detección inicial y transmiten esa
información a las células inmunitarias que responden posteriormente, lo que permite que la respuesta de seguimiento comience a centrar la atención
en el posible tipo de asalto en curso.
Las interacciones entre el patógeno y el hospedero son una carrera de armamentos en curso; los patógenos evolucionan para expresar estructuras
únicas que evitan la detección del hospedero, y el sistema de reconocimiento del hospedero evoluciona a su vez para enfrentar estos nuevos desafíos.
Sin embargo, debido a que los patógenos generalmente tienen ciclos de vida mucho más cortos que sus hospederos vertebrados, y algunos usan ADN
polimerasas propensas a errores para replicar sus genomas, los patógenos pueden evolucionar rápidamente para evadir los sistemas de
reconocimiento codificados por el hospedero. Si esta fuera nuestra única defensa, la respuesta inmune del hospedero se volvería obsoleta
rápidamente gracias a estas estrategias de prevención de los patógenos en tiempo real. ¿Cómo puede el sistema inmunológico prepararse para esto?
¿Cómo puede nuestro ADN codificar un sistema de reconocimiento para cosas que cambian de manera aleatoria a lo largo del tiempo? Mejor aún,
¿cómo construimos un sistema para reconocer nuevas estructuras químicas que pueden surgir en el futuro?
Afortunadamente, el sistema inmune de los vertebrados ha evolucionado para responder a este dilema, aunque con un uso intensivo de recursos,
para favorecer la aleatoriedad en el diseño de algunas moléculas de reconocimiento. Esta estrategia, llamada generación de diversidad, se emplea
sólo en el desarrollo de linfocitos B y T. El resultado es un grupo de linfocitos B y T en el que cada célula expresa muchas copias de una molécula de
reconocimiento única, colectivamente, una población de células con el potencial teórico de responder a cualquier antígeno que pueda aparecer
(figura 1–6). Esta hazaña se logra reorganizando y editando el ADN genómico que codifica los receptores de antígeno expresados por cada linfocito B
o T. Similar al método de replicación de ADN propenso a errores empleado por los patógenos, este sistema permite que la oportunidad tenga un papel
en la generación de un menú de moléculas de reconocimiento que respondan. Por tanto, los linfocitos B y T hacen que los receptores de superficie
sean únicos para cada individuo, los cuales entonces no se transmiten a la descendencia. Esto contrasta directamente con el ADN que codifica los PRR,
que se heredan y se transmiten a la siguiente generación.
FIGURA 1–6
Generación de diversidad y selección clonal en linfocitos T y B. La maduración de los linfocitos T y B, que se produce en los órganos linfoides
primarios (médula ósea para los linfocitos B y timo para los linfocitos T) en ausencia de antígeno, produce células con una especificidad antigénica
comprometida, cada una de las cuales expresa muchas copias del receptor de superficie que se une a un antígeno particular. En esta figura se ilustran
diferentes clones de linfocitos B (numeradas 1, 2, 3 y 4). Las células que no mueren o se eliminan durante este proceso de maduración y eliminación
pasan a la circulación del cuerpo y están disponibles para interactuar con el antígeno. Allí, se produce la selección clonal específica o relacionada. La
proliferación clonal de una célula activada por antígeno (número 2 o rosa en este ejemplo) conduce a muchas células que pueden participar y destruir
el antígeno, además de las células de memoria a las que se puede recurrir durante una exposición posterior. Los linfocitos B secretan anticuerpo, una
forma soluble del receptor, reactiva con el antígeno activador. Procesos similares tienen lugar en la población de linfocitos T, resultando en clones de
linfocitos T de memoria y linfocitos T efectores; las últimas incluyen células TH activadas, que secretan citocinas que ayudan en el desarrollo adicional
de la inmunidad adaptativa, y linfocitos T tóxicos (CTL), que pueden matar las células hospederas infectadas.
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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el antígeno, además de las células de memoria a las que se puede recurrir durante una exposición posterior. Los linfocitos B secretan anticuerpo, una
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forma soluble del receptor, reactiva con el antígeno activador. Procesos similares tienen lugar en la población de linfocitos T, resultando en clones de
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linfocitos T de memoria y linfocitos T efectores; las últimas incluyen células TH activadas, que secretan citocinas que ayudan en el desarrollo adicional
de la inmunidad adaptativa, y linfocitos T tóxicos (CTL), que pueden matar las células hospederas infectadas.
Sin embargo, como puede imaginarse, este corte y empalme de cromosomas no está exento de riesgos. Muchos linfocitos B y T no sobreviven a esta
cirugía de ADN ni a los procesos de control de calidad que siguen, todos los cuales tienen lugar en órganos linfoides primarios: el timo para linfocitos T
y la médula ósea para linfocitos B. Las células que sobreviven se mueven hacia la circulación del cuerpo, donde están disponibles si se encuentra su
antígeno específico o afín. Cuando los antígenos se unen a los receptores de la superficie en estas células, activan la selección clonal (véase figura 1–
6). La consiguiente proliferación del clon de células seleccionado crea un ejército de células, todas con el mismo receptor y responsables de la unión
de más del mismo antígeno, con el objetivo final de destruir el patógeno en cuestión. En los linfocitos B, estas moléculas de reconocimiento son
receptores de linfocitos B cuando son estructuras de superficie y anticuerpos en su forma secretada. En los linfocitos T, donde existe una forma
soluble, son receptores de linfocitos T. En 1976, Susumu Tonegawa, entonces en el Instituto de Inmunología de Basilea en Suiza, descubrió el
mecanismo molecular detrás de los eventos de recombinación de ADN que generan anticuerpos y receptores de linfocitos B (el capítulo 6 trata esto en
detalle). Este fue un verdadero punto de inflexión en la comprensión inmunológica; por este descubrimiento recibió un amplio reconocimiento,
incluido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1987 (véase cuadro 1–2).
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas inmunitarias iniciales dependen de las moléculas de reconocimiento que se conservan y reconocen estructuras patógenas
comunes. Estas son heredadas.
A medida que avanza la respuesta inmune, las moléculas de reconocimiento específicas de antígeno que se generaron aleatoriamente en cada
linfocito T y B individual a través de la reorganización del ADN dirigen la mayor parte de la respuesta. Estas no son heredadas.
La tolerancia asegura que el sistema inmunológico evite destruir al hospedero
Una consecuencia de la generación de receptores de reconocimiento aleatorios es que algunos podrían reconocer y apuntar al hospedero. Para que la
estrategia de diversidad del sistema inmunológico funcione de manera efectiva, se debe evitar de algún modo reconocer y destruir accidentalmente
los tejidos del hospedero. Este principio, que se basa en la discriminación de lo no propio/de lo propio, se llama tolerancia, otra característica de la
respuesta inmune. Sir Frank Macfarlane Burnet fue el primero en proponer que la exposición a antígenos no propios durante ciertas etapas de la vida
podría resultar en un sistema inmunológico que ignoraría estos antígenos más tarde. Sir Peter Medawar probó después la validez de esta teoría al
exponer los embriones de ratones a antígenos extraños y al demostrar que estos ratones desarrollaron la capacidad de tolerar estos antígenos más
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vida. A ambos,
Burnet
y Medawar,
se les otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960 por su trabajo fundamental que
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Visión
general
del
sistema
inmune,
caracteriza la tolerancia inmune (véase cuadro 1–2).
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Para establecer la tolerancia, los receptores de antígenos presentes en los linfocitos B y T en desarrollo primero deben pasar una prueba de no
respuesta contra las estructuras del hospedero. Este proceso, que comienza poco después de que se producen estos receptores generados
estrategia de diversidad del sistema inmunológico funcione de manera efectiva, se debe evitar de algún modo reconocer y destruir accidentalmente
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los tejidos del hospedero. Este principio, que se basa en la discriminación de lo no propio/de lo propio, se llama tolerancia, otra característica de la
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respuesta inmune. Sir Frank Macfarlane Burnet fue el primero en proponer que la exposición a antígenos no propios durante ciertas etapas de la vida
podría resultar en un sistema inmunológico que ignoraría estos antígenos más tarde. Sir Peter Medawar probó después la validez de esta teoría al
exponer los embriones de ratones a antígenos extraños y al demostrar que estos ratones desarrollaron la capacidad de tolerar estos antígenos más
adelante en la vida. A ambos, Burnet y Medawar, se les otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960 por su trabajo fundamental que
caracteriza la tolerancia inmune (véase cuadro 1–2).
Para establecer la tolerancia, los receptores de antígenos presentes en los linfocitos B y T en desarrollo primero deben pasar una prueba de no
respuesta contra las estructuras del hospedero. Este proceso, que comienza poco después de que se producen estos receptores generados
aleatoriamente, se logra mediante la destrucción o inhibición de cualquier célula que haya generado receptores inadvertidamente con la capacidad de
dañar al hospedero. El mantenimiento exitoso de la tolerancia garantiza que el hospedero siempre sepa la diferencia entre lo propio y lo no propio
(generalmente denominado “extraño”).
Una reciente consideración de cómo se mantiene operativamente la tolerancia es el modelo de peligro o daño. Esta teoría, propuesta por Polly
Matzinger en los Institutos Nacionales de la Salud, sugiere que el sistema inmunológico evalúa constantemente cada nuevo encuentro más por su
potencial de ser peligroso versus la seguridad para el hospedero, que por si es propio versus no propio. Por ejemplo, la muerte celular puede tener
muchas causas, que incluyen procesos homeostáticos naturales, daño mecánico o infección. La primera es una parte normal de los eventos biológicos
cotidianos en el cuerpo (“buena muerte”) y sólo requiere una respuesta de depuración para eliminar los desechos. Esto no debería activar, y
normalmente no lo hace, una respuesta inmunitaria. Sin embargo, los dos últimos (“muerte adversa”) vienen con signos de advertencia que incluyen
la liberación de contenido sólo intracelular, la expresión de proteínas de estrés celular y, en ocasiones, también productos específicos de patógenos.
Los compuestos asociados al daño o peligro del hospedero liberados en estas situaciones, denominados colectivamente alarminas, pueden
involucrar moléculas de reconocimiento del hospedero específicas (p. ej., los mismos PRR que reconocen los PAMP) que envían una señal a las células
inmunitarias para que participen durante estas causas no naturales de muerte celular. En otras palabras, ver “lo no propio” en algunos casos (sin
señales de peligro) puede no conducir a una respuesta inmune, mientras que ver “lo propio” en el contexto incorrecto (con señales de peligro) puede
llevar a una ruptura en la tolerancia. De hecho, hay un apoyo significativo para esta teoría, incluida la coincidencia entre la exposición a algunos
agentes infecciosos y el desarrollo de la autoinmunidad (reactividad inmunitaria contra las estructuras del hospedero).
Como se puede imaginar, las fallas en el establecimiento o el mantenimiento de la tolerancia pueden tener resultados clínicos devastadores. Una
consecuencia involuntaria de la tolerancia propia es que el sistema inmunológico ignora con frecuencia las células cancerosas que surgen en el
cuerpo, siempre y cuando estas células continúen autoexpresando estructuras que el sistema inmunológico ha sido entrenado para ignorar. La
tolerancia disfuncional se encuentra en la raíz de la mayoría de las enfermedades autoinmunes, se analiza más adelante al final de este capítulo y con
mayor detalle en el capítulo 16.
CONCEPTOS CLAVE
El fenómeno de la autotolerancia, que prohíbe las respuestas inmunes al tejido del hospedero, se mantiene mediante la eliminación o
inhibición de las células o receptores que podrían responder a las autoestructuras.
El modelo de peligro o daño de la tolerancia propia postula que la respuesta inmune no se activa cuando la muerte de la célula del hospedero
ocurre de manera segura, sino sólo cuando esta muerte está acompañada por señales asociadas a daños o peligros producidos por las células
del hospedero.
La respuesta inmunitaria se compone de dos ramas interconectadas: inmunidad innata e inmunidad adaptativa
Si bien se hace referencia al “sistema inmunológico”, es importante comprender que en realidad existen dos sistemas de respuesta interconectados:
innato y adaptativo. Estos dos sistemas colaboran para proteger el cuerpo contra invasores externos. La inmunidad innata incluye mecanismos
moleculares y celulares incorporados que son evolutivamente primitivos y están dirigidos a prevenir la infección o eliminar rápidamente a los
invasores comunes. Esto incluye barreras físicas y químicas a la infección, así como los receptores codificados por el ADN que reconocen las
estructuras químicas comunes de muchos patógenos (véase PRR, más arriba, y capítulo 4). Estos son heredados de nuestros padres y constituyen una
respuesta mala y rápida; el resultado es el reconocimiento veloz y la posterior fagocitosis o destrucción del patógeno. La inmunidad innata también
incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas colectivamente como complemento, que se unen a estructuras asociadas con
patógenos comunes e inician una cascada de eventos de etiquetado y destrucción (capítulo 5). Esta primera línea de defensa altamente efectiva evita
que la mayoría de los patógenos se afiancen, o elimina los agentes infecciosos en las primeras horas después del encuentro. Los elementos de
reconocimiento del sistema inmunológico innato son rápidos, algunos se producen a los pocos segundos tras la ruptura de barrera, pero no son muy
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por tanto, son
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entre pequeñas diferencias en antígenos extraños.
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Una segunda
forma
conocidaTerms
como inmunidad
adaptativa,
está mucho
más en sintonía con las diferencias moleculares sutiles. Esta
parte del sistema, que se basa en los linfocitos B y T, tarda más en incorporarse, pero es mucho más específica del antígeno. Por lo general, existe una
respuesta inmune adaptativa contra un patógeno dentro de los 5 o 6 días posteriores a la ruptura de la barrera y la exposición inicial, seguida de una
estructuras químicas comunes de muchos patógenos (véase PRR, más arriba, y capítulo 4). Estos son heredados de nuestros padres y constituyen una
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respuesta mala y rápida; el resultado es el reconocimiento veloz y la posterior fagocitosis o destrucción del patógeno.
La inmunidad
innatade
también
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incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas colectivamente como complemento, que se unen
a estructuras
asociadas con
patógenos comunes e inician una cascada de eventos de etiquetado y destrucción (capítulo 5). Esta primera línea de defensa altamente efectiva evita
que la mayoría de los patógenos se afiancen, o elimina los agentes infecciosos en las primeras horas después del encuentro. Los elementos de
reconocimiento del sistema inmunológico innato son rápidos, algunos se producen a los pocos segundos tras la ruptura de barrera, pero no son muy
específicos y, por tanto, son incapaces de distinguir entre pequeñas diferencias en antígenos extraños.
Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, está mucho más en sintonía con las diferencias moleculares sutiles. Esta
parte del sistema, que se basa en los linfocitos B y T, tarda más en incorporarse, pero es mucho más específica del antígeno. Por lo general, existe una
respuesta inmune adaptativa contra un patógeno dentro de los 5 o 6 días posteriores a la ruptura de la barrera y la exposición inicial, seguida de una
resolución gradual de la infección. La inmunidad adaptativa es más lenta, en parte, porque menos células poseen el receptor perfecto para el trabajo:
los receptores específicos de antígeno en los linfocitos T y B que se generan a través del reordenamiento del ADN, mencionado anteriormente.
También es más lento porque partes de la respuesta adaptativa se basan en el encuentro previo y la “categorización” de antígenos emprendida por
procesos innatos. Después del encuentro con el antígeno, los linfocitos T y B se someten a selección y proliferación, de acuerdo con la teoría de
selección clonal de la especificidad antigénica descrita anteriormente (véase figura 1–5). Aunque son lentos para actuar, una vez que estos linfocitos B
y T han sido seleccionados, replicados y han perfeccionado su estrategia de ataque, se convierten en oponentes formidables que normalmente
pueden resolver la infección.
La rama adaptativa de la respuesta inmune evoluciona en tiempo real en respuesta a la infección y se adapta (de ahí el nombre) para reconocer,
eliminar y recordar mejor al patógeno invasor. Las respuestas adaptativas implican un sistema complejo e interconectado de células y señales
químicas que se unen para finalizar el trabajo iniciado durante la respuesta inmune innata. El objetivo de todas las vacunas contra enfermedades
infecciosas es provocar el desarrollo de respuestas adaptativas específicas y de larga duración, para que el individuo vacunado esté protegido en el
futuro cuando aparezca el patógeno real. Esta rama de la inmunidad se organiza principalmente a través de los linfocitos B y T luego de la interacción
de sus receptores de reconocimiento de antígenos generados al azar. La forma en que se generan estos receptores es una historia fascinante, que se
trata en detalle en el capítulo 6 de este texto. Una explicación de cómo estas células se desarrollan hasta la madurez (capítulos 8 y 9), se activan
durante una respuesta inmunitaria (capítulos 10 y 11) y luego trabajan en el cuerpo para protegernos de la infección (capítulos 12 a 14) o, a veces,
fallarnos (capítulos 15 a 19) ocupa la gran mayoría de este texto.
El número de páginas dedicadas a analizar la respuesta adaptativa no debe dar la impresión de que esta rama de la respuesta inmunitaria es más
importante o puede funcionar independientemente de la inmunidad innata. De hecho, el desarrollo completo de la respuesta adaptativa depende de
vías innatas anteriores. Las complejidades de sus interconexiones siguen siendo un área de intenso estudio. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina
de 2011 fue otorgado a tres científicos que ayudaron a aclarar estas dos ramas de la respuesta: Bruce Beutler y Jules Hoffmann, por descubrimientos
relacionados con los eventos de activación importantes para la inmunidad innata, y Ralph Steinman, por su descubrimiento del papel de las células
dendríticas en la activación de respuestas inmunitarias adaptativas (véase cuadro 1–2). Debido a que las vías innatas hacen el primer contacto con los
patógenos, las células y las moléculas involucradas en esta rama de la respuesta utilizan la información recopilada de su primer encuentro con el
patógeno para ayudar a dirigir el proceso de desarrollo inmunitario adaptativo. La inmunidad adaptativa proporciona así una segunda y más
completa línea de defensa, informada por las luchas emprendidas por el sistema innato. Vale la pena señalar que algunas infecciones, de hecho, se
eliminan sólo con mecanismos inmunitarios innatos, especialmente aquellos que permanecen localizados e involucran un número muy bajo de
invasores extraños bastante benignos. (¡Piense en todas esas picaduras de insectos o astillas que a lo largo de la vida introducen bacterias debajo de
la piel!) El cuadro 1–4 compara las características principales que distinguen la inmunidad innata y la adaptativa. Aunque para facilitar la discusión, el
sistema inmunológico se divide típicamente en estas dos ramas de la respuesta, hay una superposición considerable de las células y los mecanismos
involucrados en cada una de estas ramas de la inmunidad.
CUADRO 1–4
Comparación de inmunidad innata y adaptativa
Innata
Adaptativa
Tiempo de respuesta
Minutos a horas
Días
Especificidad
Limitada y fija
Muy diversa; se adapta para mejorar durante el curso de la
respuesta inmune
Respuesta a la repetición de la
Igual cada vez
Más rápida y efectiva con cada exposición posterior
infección
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CAPÍTULO
1: Visión
general del sistema
inmune,
Componentes
mayores
Barreras
(p. ej., piel); fagocitos; moléculas de
Linfocitos T y B; receptores específicos de antígeno;
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reconocimiento de patrones
anticuerpos
invasores extraños bastante benignos. (¡Piense en todas esas picaduras de insectos o astillas que a lo largo de la vida introducen bacterias debajo de
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la piel!) El cuadro 1–4 compara las características principales que distinguen la inmunidad innata y la adaptativa. Aunque para facilitar la discusión, el
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sistema inmunológico se divide típicamente en estas dos ramas de la respuesta, hay una superposición considerable de las células y los mecanismos
involucrados en cada una de estas ramas de la inmunidad.
CUADRO 1–4
Comparación de inmunidad innata y adaptativa
Innata
Adaptativa
Tiempo de respuesta
Minutos a horas
Días
Especificidad
Limitada y fija
Muy diversa; se adapta para mejorar durante el curso de la
respuesta inmune
Respuesta a la repetición de la
Igual cada vez
Más rápida y efectiva con cada exposición posterior
Barreras (p. ej., piel); fagocitos; moléculas de
Linfocitos T y B; receptores específicos de antígeno;
reconocimiento de patrones
anticuerpos
infección
Componentes mayores
CONCEPTOS CLAVE
La respuesta inmune de los vertebrados se puede dividir en dos ramas de inmunidad interconectadas: innata y adaptativa. Las respuestas
innatas son rápidas, pero menos específicas de patógenos, utiliza moléculas de reconocimiento heredadas y células fagocíticas. Las
respuestas adaptativas son más lentas (tardan días en desarrollarse), pero están altamente especializadas para el patógeno y se basan en
receptores de reconocimiento generados aleatoriamente por los linfocitos B y T.
La inmunidad innata y adaptativa operan de manera asociada; la activación de los indicadores de respuesta inmunitaria innatos que se
requieren estimulan y dirigen el comportamiento de las vías inmunitarias adaptativas posteriores.
Las células y moléculas inmunes pueden encontrarse en muchos lugares
Para que una respuesta inmune sea efectiva, las células y moléculas requeridas deben estar donde sea que esté el patógeno. Esto significa que, a
diferencia de muchos otros sistemas del cuerpo, que se pueden concentrar en uno o unos pocos órganos especializados (p. ej., los sistemas digestivo
y reproductor), el sistema inmunológico está muy disperso. Los depósitos especializados de actividad inmunológica están ubicados en lugares
estratégicos del cuerpo, y se puede encontrar que las células inmunitarias residen como centinelas en la mayoría de los otros tejidos. Los leucocitos o
sus productos circulan constantemente por el cuerpo visitando estos depósitos en busca de patógenos.
Los leucocitos, que median las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas, vienen en muchos tipos diferentes, y uno o más de sus
miembros se pueden encontrar en la mayoría de los espacios del cuerpo. Algunos espacios contienen más que otros, como el intestino en
comparación con el sistema nervioso, y esto es a menudo acorde con la amenaza potencial en términos de la cantidad total de exposiciones íntimas
diarias a los posibles invasores. Las células inmunitarias residentes en el tejido, a veces denominadas células centinelas, suelen permanecer en
lugares visibles y relativamente inactivos, a menos que surja una amenaza. Su trabajo es servir como sistema local de alarma y como primeros
respondedores, iniciando una cascada de eventos inmunes innatos para activar el sistema. Esa cascada puede comenzar en el sitio de la infección,
pero para que se inicie la inmunidad adaptativa, es necesario encontrar los raros linfocitos con receptores específicos para un patógeno en particular.
Esto significa que los linfocitos perfectos para el trabajo necesitan terminar de algún modo en el lugar correcto en el momento adecuado.
Para resolver este problema de lugar y tiempo, el sistema inmunológico ha desarrollado órganos especializados como los ganglios linfáticos (capítulo
2), donde ocurre la transición de la inmunidad innata a la adaptativa. A través de una vía, el líquido que baña nuestros tejidos se canaliza y se filtra a
través de estas estructuras similares a un tamiz antes de ser devuelto a la sangre. A través de otra vía, los linfocitos específicos de antígeno ingresan a
estos órganos linfoides, buscando antígenos extraños. Este patrón de recirculación de fluidos y células permite una convergencia relativamente
rápida de antígeno y linfocitos específicos de antígeno en la misma ubicación y en un microambiente diseñado para la tarea. El resultado de este
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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Tener un sistema que se propaga por todo el cuerpo crea desafíos con respecto a la coordinación y la comunicación. Para que las células involucradas
en la inmunidad innata y adaptativa trabajen juntas, estos dos sistemas deben poder comunicarse entre sí y coordinar un plan de ataque. Esta
comunicación se logra tanto por la comunicación directa de célula a célula como por las proteínas mensajeras que normalmente se secretan y se
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Para resolver este problema de lugar y tiempo, el sistema inmunológico ha desarrollado órganos especializados como
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2), donde ocurre la transición de la inmunidad innata a la adaptativa. A través de una vía, el líquido que baña nuestros
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canaliza y se filtra a
través de estas estructuras similares a un tamiz antes de ser devuelto a la sangre. A través de otra vía, los linfocitos específicos de antígeno ingresan a
estos órganos linfoides, buscando antígenos extraños. Este patrón de recirculación de fluidos y células permite una convergencia relativamente
rápida de antígeno y linfocitos específicos de antígeno en la misma ubicación y en un microambiente diseñado para la tarea. El resultado de este
encuentro es la selección clonal y el inicio de una respuesta adaptativa.
Tener un sistema que se propaga por todo el cuerpo crea desafíos con respecto a la coordinación y la comunicación. Para que las células involucradas
en la inmunidad innata y adaptativa trabajen juntas, estos dos sistemas deben poder comunicarse entre sí y coordinar un plan de ataque. Esta
comunicación se logra tanto por la comunicación directa de célula a célula como por las proteínas mensajeras que normalmente se secretan y se
conocen con el nombre general de citocinas (capítulo 3). Ya sean solubles o unidas a la membrana, estos mensajeros se unen a receptores en las
células que responden, induciendo cascadas de señalización intracelular que pueden resultar en la activación, proliferación y diferenciación de las
células blanco. Esto suele ser, pero no siempre, mediado por cambios en la transcripción de genes que inducen nuevas funciones en la población de
células blanco. Las células blanco ahora pueden tener la capacidad de crear nuevos factores o ligandos propios, o migrar a nuevas ubicaciones con
base en un nuevo conjunto de moléculas de adhesión.
Un subconjunto de estas señales solubles se llama quimiocinas, porque tienen actividad quimiotáctica, lo que significa que pueden reclutar células
específicas para el sitio, como un rastro de migas de pan molecular. De esta manera, las citocinas, las quimiocinas y otros factores solubles producidos
por las células inmunes reclutan células y atraen el líquido al sitio de la infección, lo que brinda ayuda para la erradicación de patógenos.
Probablemente, todos hemos sentido esta convergencia en forma de tumefacción, calor y sensibilidad en el lugar de la infección. Estos eventos
forman parte de un proceso más amplio denominado colectivamente respuesta inflamatoria, la cual se trata a lo largo de este texto en el contexto
de una respuesta inmunitaria normal, y en detalle en los capítulos 4 y 15. Con frecuencia, más de un tipo de citocina o quimiocina participa en estas
sesiones de comunicación entre células, y el conjunto único de receptores activados por esta combinación de señales ayuda a afinar el mensaje y la
respuesta celular resultante.
La Figura de panorama general 1–7 destaca los principales eventos de una respuesta inmune. En este ejemplo, se muestra que las bacterias
rompen una barrera mucosa o de la piel, donde son reconocidas y envueltas por una célula fagocítica local (paso 1). Como parte de la respuesta
inmune innata, la célula fagocítica local libera citocinas y quimiocinas que atraen a otros leucocitos de la sangre al sitio de la infección, iniciando la
inflamación (paso 2). Una célula fagocítica que tiene el patógeno engullido o el propio agente infeccioso luego migra a un ganglio linfático local u otra
estructura linfoide secundaria a través de los vasos linfáticos (paso 3). Los linfocitos (células B y T) que se han desarrollado en los órganos linfoides
primarios, como la médula ósea y el timo, se abren camino hacia estas estructuras linfoideas secundarias (paso 4), donde ahora pueden unirse al
patógeno. Los linfocitos con receptores que son específicos para el patógeno se seleccionan, proliferan y comienzan la fase adaptativa de la respuesta
inmune, como se muestra en un ejemplo de ganglio linfático (paso 5). Esto da como resultado muchos linfocitos T y B específicos del antígeno
(llamados células efectoras), los últimos liberan anticuerpos que son específicos para el patógeno. Muchas de estas células saldrán del órgano linfoide
secundario y se unirán a la sangre que circula por el cuerpo (paso 6). En los sitios del cuerpo que experimentan los efectos de las respuestas innatas o
la inflamación, estas células y moléculas efectoras saldrán de los vasos sanguíneos y entrarán en el tejido inflamado (paso 7), migrando hacia el
patógeno siendo las células fagocíticas las primeras en responder. Los anticuerpos y las células T ahora pueden unirse o atacar al intruso, dirigiendo
su destrucción (paso 8). En la conclusión, la respuesta adaptativa deja atrás los linfocitos T y B de memoria que recuerdan la estrategia utilizada para
erradicar el patógeno y pueden emplear esta estrategia nuevamente durante los encuentros subsiguientes. Vale la pena señalar que la memoria es
una capacidad única que surge de las respuestas adaptativas; no hay ningún componente de memoria de la inmunidad innata (véase más abajo).
FIGURA 1–7
DE PANORAMA GENERAL
Colaboración entre la inmunidad innata y adaptativa en la resolución de una infección
Este esquema muy básico muestra la secuencia de eventos que ocurren durante una respuesta inmune, destacando las interacciones entre la
inmunidad innata y la adaptativa. 1 ) Los patógenos (p. ej., bacterias) pueden ingresar al cuerpo a través de las superficies de la mucosa (p. ej., los
pulmones o los intestinos) o una herida en la piel. Después de romper las barreras de las células epiteliales 2 ), las células fagocíticas residentes
(amarillas) detectan el patógeno y comienza la etapa innata de la respuesta inmunitaria. Las células fagocíticas que responden experimentan cambios
que les permiten combatir la infección localmente a través de la liberación de compuestos antimicrobianos, quimiocinas y citocinas (puntos negros)
que también causan la entrada de fluidos que ayuda a reclutar otras células inmunitarias en el sitio (inflamación). 3 ) El patógeno libre y algunas
células fagocíticas que han fagocitado al patógeno migran a través de los vasos linfáticos hacia estructuras linfoides secundarias (p. ej., ganglios
linfáticos), 4 ) donde se intersectan con los linfocitos que ingresan desde la sangre. La inmunidad adaptativa se inicia en estructuras linfoides
secundarias, donde los linfocitos T helper (azules), los linfocitos T citotóxicos (rojos) y los linfocitos B (verdes) con la especificidad de receptor
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adecuada se unen
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por clonación, lo que da como resultado muchas rondas de proliferación y diferenciación. 5 ) Estas
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por los linfocitos B), migran fuera del ganglio linfático y
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finalmente se unen al torrente sanguíneo, siendo bombeadas por el corazón a través del cuerpo. 6 ) Como identifican áreas de infección
(representadas por la inflamación de respuestas innatas anteriores) salen de los vasos sanguíneos y 7 ) migran hacia la infección, donde pueden
(amarillas) detectan el patógeno y comienza la etapa innata de la respuesta inmunitaria. Las células fagocíticas que responden experimentan cambios
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que les permiten combatir la infección localmente a través de la liberación de compuestos antimicrobianos, quimiocinas
y citocinas
(puntos
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que también causan la entrada de fluidos que ayuda a reclutar otras células inmunitarias en el sitio (inflamación). 3 ) El patógeno libre y algunas
células fagocíticas que han fagocitado al patógeno migran a través de los vasos linfáticos hacia estructuras linfoides secundarias (p. ej., ganglios
linfáticos), 4 ) donde se intersectan con los linfocitos que ingresan desde la sangre. La inmunidad adaptativa se inicia en estructuras linfoides
secundarias, donde los linfocitos T helper (azules), los linfocitos T citotóxicos (rojos) y los linfocitos B (verdes) con la especificidad de receptor
adecuada se unen al patógeno y se seleccionan por clonación, lo que da como resultado muchas rondas de proliferación y diferenciación. 5 ) Estas
células especializadas T y B, junto con sus productos (p. ej., los anticuerpos generados por los linfocitos B), migran fuera del ganglio linfático y
finalmente se unen al torrente sanguíneo, siendo bombeadas por el corazón a través del cuerpo. 6 ) Como identifican áreas de infección
(representadas por la inflamación de respuestas innatas anteriores) salen de los vasos sanguíneos y 7 ) migran hacia la infección, donde pueden
ayudar a etiquetar y destruir cualquier patógeno restante (la fase efectora). La memoria residual a largo plazo de los linfocitos T y B establece
residencias en diferentes lugares del cuerpo (no se muestran), a partir de los cuales estarán disponibles si este patógeno se encuentra nuevamente y
puede iniciar una respuesta secundaria más rápida y específica para el antígeno. Se anotan los capítulos relevantes para cada etapa de estas
respuestas. (Abreviaturas: TC = célula citotóxica T, TH = linfocito T helper, B = linfocito B, P = fagocito).
CONCEPTOS CLAVE
Los componentes del sistema inmunológico se pueden encontrar en todo el cuerpo, como células centinelas en la mayoría de los tejidos, en la
forma de órganos linfoides especializados, y mediante el reclutamiento específico de células inmunitarias y líquido en los sitios de infección.
La figura panorámica 1–7 describe el esquema básico de una respuesta inmune y sirve como una vista previa de conceptos esenciales a las
etapas de la respuesta inmunitaria, que se analizan en detalle en los capítulos posteriores.
Las respuestas inmunitarias adaptativas generan normalmente memoria
Un atributo particularmente significativo y único de la rama adaptativa de la respuesta inmune es la memoria inmunológica. Esta es la capacidad del
sistema inmunológico para responder de manera mucho más rápida y con mayor eficiencia durante una segunda exposición al mismo patógeno. A
diferencia de casi cualquier otro sistema biológico, la respuesta inmune de los vertebrados ha desarrollado no sólo la capacidad de aprender de
(adaptarse a) sus encuentros con antígenos extraños en tiempo real, sino también la capacidad de almacenar esta información para uso futuro.
Durante un primer encuentro con un antígeno extraño, la inmunidad adaptativa sufre lo que se denomina una respuesta primaria, durante la cual
los linfocitos clave que se utilizarán para erradicar el patógeno se seleccionan de forma clónica, se afilan y se alistan para resolver la infección. Como
se mencionó anteriormente, estas células incorporan mensajes recibidos de los mediadores innatos en su respuesta personalizada al patógeno
específico.
Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o patógeno generalmente se conocen como la respuesta secundaria (figura 1–8).
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continúan aprendiendo y mejorando su estrategia de erradicación durante los siguientes encuentros con el mismo antígeno. Dependiendo del
antígeno en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los linfocitos
Durante un primer encuentro con un antígeno extraño, la inmunidad adaptativa sufre lo que se denomina una respuesta primaria, durante la cual
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los linfocitos clave que se utilizarán para erradicar el patógeno se seleccionan de forma clónica, se afilan y se alistan para resolver la infección. Como
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se mencionó anteriormente, estas células incorporan mensajes recibidos de los mediadores innatos en su respuesta personalizada al patógeno
específico.
Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o patógeno generalmente se conocen como la respuesta secundaria (figura 1–8).
Durante una respuesta secundaria, las células de memoria, parientes de los linfocitos B y T finales y más eficientes sometidos a tensión durante la
respuesta primaria, se vuelven a alistar para luchar nuevamente. Estas células comienzan casi de inmediato y se retoman justo donde las dejaron, y
continúan aprendiendo y mejorando su estrategia de erradicación durante los siguientes encuentros con el mismo antígeno. Dependiendo del
antígeno en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los linfocitos
de memoria proporcionan los medios para las respuestas subsiguientes, las cuales son tan rápidas, específicas de antígeno y efectivas, que cuando el
mismo patógeno infecta el cuerpo por segunda vez o más, la llegada del organismo ofensivo a menudo ocurre sin síntomas. Es la propiedad notable
de la memoria que nos impide contraer muchas enfermedades por segunda vez. La memoria inmunológica albergada por los linfocitos B y T
residuales es la base de la vacunación, que utiliza patógenos fragmentados o muertos como una forma segura de “educar” al sistema inmunológico
para prepararlo contra ataques posteriores de patógenos que amenazan la vida. Las células de memoria guardan la estrategia utilizada, no el
patógeno (o la vacuna), para su posterior referencia durante los encuentros repetidos con el mismo agente infeccioso.
FIGURA 1–8
Las diferencias en la respuesta inmune adaptativa primaria y secundaria al antígeno inyectado refleja el fenómeno de la memoria
inmunológica. Cuando a un animal se le inyecta un antígeno, produce una respuesta primaria de anticuerpos (azul oscuro) de baja magnitud y corta
duración, que alcanza un máximo de aproximadamente 10 a 20 días. En algún momento posterior, una segunda exposición al mismo antígeno da
como resultado una respuesta secundaria de mayor magnitud, picos en menos tiempo (1–4 días) y más específica para el antígeno que la respuesta
primaria. Las respuestas inmunes innatas (azul claro), que no tienen ningún elemento de memoria y ocurren cada vez que se encuentra un antígeno,
no se modifican, independientemente de la frecuencia con la que se haya encontrado este antígeno en el pasado.
A veces, como es el caso de algunas vacunas, una ronda de encuentro y adaptación de antígenos no es suficiente para impartir inmunidad protectora
contra el patógeno en cuestión. En muchos de estos casos, la inmunidad puede desarrollarse después de una segunda o, incluso, una tercera ronda
de exposición a un antígeno. Es contra este tipo de patógenos que se requiere el uso de inyecciones de refuerzo de la vacuna. Las inyecciones de
refuerzo no son más que un segundo o tercer episodio de exposición al antígeno, cada uno de los cuales genera una nueva ronda de eventos
adaptativos (respuesta secundaria) y purificación en la población de linfocitos que responden. El objetivo es perfeccionar estas respuestas a un nivel
suficiente para ofrecer protección contra el patógeno real en una fecha futura.
CONCEPTOS CLAVE
La primera exposición a un patógeno resulta en una respuesta inmune primaria, que culmina con la creación de células de memoria o
linfocitos B y T que permanecen después de la erradicación del patógeno y que pueden activarse durante una exposición posterior a ese
mismo patógeno (una respuesta secundaria).
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LO
BUENO, LO MALO Y LO FEO DEL SISTEMA INMUNE
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La imagen que hemos presentado hasta ahora muestra la respuesta inmune como un sistema interactivo multicomponente que siempre protege al
hospedero de la invasión de todo tipo de patógenos. Sin embargo, se producen fallos de este sistema. Pueden ser dramáticos y, a menudo, obtener
La primera exposición a un patógeno resulta en una respuesta inmune primaria, que culmina con la creación de células de memoria o
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linfocitos B y T que permanecen después de la erradicación del patógeno y que pueden activarse durante una exposición posterior a ese
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mismo patógeno (una respuesta secundaria).
LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DEL SISTEMA INMUNE
La imagen que hemos presentado hasta ahora muestra la respuesta inmune como un sistema interactivo multicomponente que siempre protege al
hospedero de la invasión de todo tipo de patógenos. Sin embargo, se producen fallos de este sistema. Pueden ser dramáticos y, a menudo, obtener
una gran atención, a pesar de que en general son poco frecuentes. Ciertas situaciones clínicas también plantean desafíos únicos para el sistema
inmunológico, incluidos los trasplantes de tejidos entre individuos (¡probablemente no sean parte de ningún plan evolutivo!) y el desarrollo del
cáncer. En esta sección describimos brevemente algunos ejemplos de fallas y desafíos comunes para el desarrollo de respuestas inmunitarias
saludables. Cada una de estas manifestaciones clínicas se cubre con mucho mayor detalle en los capítulos finales de este texto (capítulos 15, 16, 17, 18,
19).
Las respuestas inmunes inadecuadas o disfuncionales pueden dar lugar a una variedad de trastornos
La mayoría de los casos de disfunción inmune o falla se encuentran en una de las siguientes tres categorías generales:
Hipersensibilidad (alergia): Ataques excesivamente intensos a antígenos benignos comunes, pero extraños.
Enfermedad autoinmune: Objetivo erróneo de proteínas o tejidos propios por las células inmunitarias.
Inmunodeficiencia: Insuficiencia de la respuesta inmune para proteger contra agentes infecciosos.
Desequilibrio inmunológico: Desregulación en el sistema inmunológico que conduce a una actividad aberrante de las células inmunitarias,
especialmente inflamación aumentada y/o inhibición inmunitaria reducida.
A continuación se presenta una breve descripción de estas situaciones y algunos ejemplos de cada una. En su nivel más básico, la disfunción
inmunológica se produce como resultado de una regulación inadecuada que permite al sistema inmunológico atacar algo que no debería o no atacar
algo que debería. Las hipersensibilidades, incluida la alergia, y las enfermedades autoinmunes son casos de lo primero, en que el sistema
inmunológico ataca a un objetivo inadecuado. Consecuentemente, los síntomas pueden manifestarse como una inflamación patológica: una afluencia
de células y moléculas inmunes que produce síntomas perjudiciales, incluida la inflamación crónica y la destrucción desenfrenada de tejidos. En
contraste, las deficiencias inmunitarias, causadas por una falla en la implementación adecuada de la respuesta inmunitaria, generalmente resultan en
respuestas inmunitarias debilitadas o desreguladas que pueden permitir que los patógenos tengan ventaja. El desequilibrio inmune, un fenómeno
que no se ha caracterizado tan bien, puede ser el resultado de cambios en el medio ambiente que interrumpen la homeostasis inmune. Las
manifestaciones de esto se presentan normalmente como condiciones alérgicas o autoinmunes, ambos ejemplos de estados muy activos de respuesta
inmune.
Reacciones de hipersensibilidad
Las alergias y el asma son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad. Estos resultan de respuestas inmunitarias inadecuadas y excesivamente
activas a antígenos ambientales inocuos comunes, como el polen, los alimentos o la caspa de los animales. La posibilidad de que ciertas sustancias
induzcan una mayor sensibilidad (hipersensibilidad) en lugar de protección fue reconocida en 1902 por Charles Richet, quien intentó inmunizar a los
perros contra las toxinas de un tipo de medusa. Junto a su colega Paul Portier observó que los perros expuestos a dosis subletales de la toxina
reaccionaron casi instantáneamente, y de manera fatal, a un desafío posterior con cantidades mínimas de la misma toxina. Richet llegó a la conclusión
de que una vacunación exitosa generalmente da como resultado la filaxis (protección), mientras que, en algunos casos en los que la exposición al
antígeno se repite, puede ocurrir la anafilaxis (antiprotección), una reacción exagerada extrema, rápida y a menudo letal de la respuesta inmune a
algo que ha encontrado antes. Richet recibió el Premio Nobel en 1913 por su descubrimiento de la respuesta anafiláctica (véase cuadro 1–2). El
término se usa hoy para describir una respuesta alérgica grave y potencialmente mortal.
Por fortuna, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en humanos no son fatales. Hay varios tipos diferentes de reacciones de
hipersensibilidad; algunas son causadas por anticuerpos y otras son el resultado de la actividad de los linfocitos T (véase capítulo 15). Sin embargo, la
mayoría de las respuestas alérgicas o anafilácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE). La unión de la IgE a su antígeno
específico (alergeno) induce la liberación de sustancias que causan irritación e inflamación, o la acumulación de células y líquidos en el sitio. Cuando
una persona alérgica está expuesta a un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos (figura 1–9), sibilancias y dificultad para respirar (asma),
dermatitis o erupciones cutáneas (urticaria) y, en casos más graves, ahogamiento debido a vías respiratorias constreñidas después de una inflamación
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Visión
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inmune, interesante para explicar el aumento inesperado de la enfermedad alérgica, llamada
recuadro 1–3, se analiza una razón particularmente
hipótesis
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de la higiene, que está relacionada con el desequilibrio inmunológico.
FIGURA 1–9
Por fortuna, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en humanos no son fatales. Hay varios tipos diferentes de reacciones de
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hipersensibilidad; algunas son causadas por anticuerpos y otras son el resultado de la actividad de los linfocitos T (véase
capítulodel
15).
Sin embargo,
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mayoría de las respuestas alérgicas o anafilácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE).
La unión
específico (alergeno) induce la liberación de sustancias que causan irritación e inflamación, o la acumulación de células y líquidos en el sitio. Cuando
una persona alérgica está expuesta a un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos (figura 1–9), sibilancias y dificultad para respirar (asma),
dermatitis o erupciones cutáneas (urticaria) y, en casos más graves, ahogamiento debido a vías respiratorias constreñidas después de una inflamación
extrema. Una fracción significativa de nuestros recursos de salud se gasta para atender a quienes padecen alergias y asma. En el Enfoque clínico,
recuadro 1–3, se analiza una razón particularmente interesante para explicar el aumento inesperado de la enfermedad alérgica, llamada hipótesis
de la higiene, que está relacionada con el desequilibrio inmunológico.
FIGURA 1–9
Paciente que sufre de fiebre del heno como resultado de una reacción alérgica. Tales reacciones de hipersensibilidad resultan de la
sensibilización causada por la exposición previa a un antígeno en algunos individuos. En el individuo alérgico, las histaminas se liberan como parte de
la respuesta de hipersensibilidad y causan estornudos, secreción nasal, ojos llorosos, entre otras reacciones, durante cada exposición posterior al
antígeno (en este contexto, un alergeno). [Chris Rout/Alamy.]
RECUADRO 1–3
ENFOQUE CLÍNICO: Hipótesis de la higiene
A partir de 2012, alrededor de 334 millones de personas en todo el mundo tenían asma y aproximadamente 14% de los niños del mundo sufrían
síntomas (véase capítulo 15). En Estados Unidos, la razón más frecuente para una visita a la sala de emergencias (ER, emergency room) de un
hospital es un ataque de asma, que representa hasta un tercio de todas las visitas. El asma se ve con más frecuencia en los jóvenes y afecta de
manera desproporcionada a las minorías. Entre los afroamericanos, 15% de los adultos y más de 18% de los niños en Estados Unidos reportan
haber padecido asma.
En los últimos 25 años, la prevalencia del asma en los países industrializados se ha duplicado, y también han aumentado otros tipos de
enfermedades alérgicas. ¿Qué explica este aumento en el asma y la alergia en las últimas décadas? Una idea, llamada hipótesis de la higiene, sugiere
que una disminución de la exposición humana a microbios ambientales previamente comunes ha tenido efectos adversos en el sistema
inmunológico humano. La hipótesis sugiere que varias categorías de trastornos causados por un exceso de activación inmune se han vuelto más
prevalentes en los países industrializados debido a la menor exposición a clases particulares de microbios, luego del uso generalizado de
antibióticos y las prácticas de higiene en general. Esta idea fue propuesta por primera vez por D. P. Strachan en un artículo publicado en 1989, que
sugiere un vínculo entre la fiebre del heno y la higiene del hogar. Más recientemente, esta hipótesis se ha ampliado para incluir la opinión de
algunos de que la higiene puede ser un factor contribuyente en muchas enfermedades alérgicas, varios trastornos autoinmunes y, más
recientemente, la enfermedad inflamatoria intestinal.
¿Cuál es la evidencia que apoya la hipótesis de la higiene? El apoyo clínico principal proviene de estudios que han demostrado una correlación
positiva entre condiciones ambientales que favorecen los entornos ricos en microbios (a veces llamados “sucios”) y una menor incidencia de
alergias, especialmente el asma. Hasta la fecha, la exposición infantil a establos y animales de granja, tener varios hermanos mayores, asistir a
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la exposición a ciertas clases de bacterias y
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organismos parásitos sí. En los últimos tiempos, el foco principal de atención ha sido clases específicas de gusanos parásitos (llamados helmintos),
que generan terapias de alergia en la Nueva Era que involucran exposición intencional. Esto le da un significado totalmente nuevo a la frase “¡ve a
algunos de que la higiene puede ser un factor contribuyente en muchas enfermedades alérgicas, varios trastornos autoinmunes y, más
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recientemente, la enfermedad inflamatoria intestinal.
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¿Cuál es la evidencia que apoya la hipótesis de la higiene? El apoyo clínico principal proviene de estudios que han demostrado una correlación
positiva entre condiciones ambientales que favorecen los entornos ricos en microbios (a veces llamados “sucios”) y una menor incidencia de
alergias, especialmente el asma. Hasta la fecha, la exposición infantil a establos y animales de granja, tener varios hermanos mayores, asistir a
guarderías en las primeras etapas de la vida o crecer en una nación en desarrollo se ha relacionado con una menor probabilidad de desarrollar
alergias. Si bien las exposiciones virales durante la infancia no parecen favorecer la protección, la exposición a ciertas clases de bacterias y
organismos parásitos sí. En los últimos tiempos, el foco principal de atención ha sido clases específicas de gusanos parásitos (llamados helmintos),
que generan terapias de alergia en la Nueva Era que involucran exposición intencional. Esto le da un significado totalmente nuevo a la frase “¡ve a
comer gusanos!”.
¿Cuáles son los mecanismos inmunológicos propuestos que podrían subyacer a este vínculo entre la falta de exposición microbiana a una edad
temprana y la enfermedad alérgica? El dogma actual que apoya esta hipótesis postula que millones de años de coevolución de microbios y
humanos han favorecido un sistema en el que la exposición temprana a una variedad de insectos ambientales comunes ayuda a ajustar el sistema
inmunológico para lograr el equilibrio ideal entre la agresión y la inhibición. Estos microbios han desempeñado un papel de larga permanencia en
nuestra historia evolutiva, como patógenos y como microbios inofensivos que conforman nuestra microbiota histórica. Conocidos como “viejos
amigos”, estos organismos pueden interactuar con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) presentes en las células de nuestro sistema
inmunológico innato, lo que lleva a estos últimos a advertir a las células involucradas en las respuestas adaptativas para atenuar dichos
organismos. Esta hipótesis postula que, sin la exposición temprana y regular de nuestras células inmunitarias a antígenos derivados de estos viejos
amigos, el desarrollo de respuestas homeostáticas o reguladoras inmunitarias “normales” se desorganiza, configurándonos para un sistema
inmunológico preparado para reaccionar de forma exagerada en el futuro.
Los modelos animales de enfermedades prestan cierto apoyo a esta hipótesis y han ayudado a los inmunólogos a investigar esta línea de
pensamiento. Por ejemplo, ciertos animales criados en ambientes parcial o totalmente libres de patógenos son más propensos a la diabetes tipo 1
o insulinodependiente, una enfermedad autoinmune causada por un ataque inmunitario de las células pancreáticas (véase capítulo 16). Cuanto
menor sea la carga infecciosa de la exposición en estos ratones, mayor será la incidencia de diabetes. Los animales criados específicamente para
llevar una susceptibilidad genética mejorada que favorece el desarrollo espontáneo de dia-betes (llamados ratones NOD [non-obese diabetic], por
diabéticos no obesos) y tratados con una variedad de agentes infecciosos pueden protegerse de la diabetes. Mientras tanto, los ratones NOD
mantenidos en viviendas libres de patógenos desarrollan de manera casi uniforme diabetes. Al igual que en este modelo experimental, se sabe que
la susceptibilidad al asma y a la mayoría de las otras alergias es común en las familias, lo que sugiere que los genes y el medio ambiente tienen un
papel importante. Mientras que el jurado puede no estar todavía de acuerdo sobre el veredicto detrás de la hipótesis de la higiene, los estudios en
animales y humanos señalan claramente que tanto los genes como el medio ambiente desempeñan un rol fundamental en la susceptibilidad a la
alergia. A medida que el respaldo de la hipótesis en cuestión continúa creciendo, el viejo dicho de que un niño sucio “es bueno para su sistema
inmunológico”, ¡puede ser cierto!
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REFERENCIAS
Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989;299(6710):1259–60.
Liu AH, Murphy JR. Hygiene hypothesis: fact or fiction? Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003;111:471.
Sironi M, Clerici M. The higiene hypothesis: an evolutionary perspective. Microbes and Infection. 2010;12:421.
Enfermedad autoinmune
A veces se produce un mal funcionamiento del sistema inmunológico y se produce una falla en la autotolerancia. Esto podría deberse a una repentina
incapacidad para distinguir entre lo propio y lo no propio o por una mala interpretación de un componente propio como peligroso, que causa un
ataque inmunitario en los tejidos del hospedero. Esta afección, llamada autoinmunidad, puede provocar una serie de enfermedades crónicas
debilitantes. Los síntomas de la autoinmunidad difieren en dependencia de qué tejidos u órganos estén bajo ataque. Por ejemplo, la esclerosis
múltiple se debe a un ataque autoinmune a una proteína en las vainas nerviosas en el cerebro y el sistema nervioso central que da como resultado una
disfunción neuromuscular. La enfermedad de Crohn es un ataque a los tejidos intestinales que conduce a la destrucción de los epitelios intestinales y
la malabsorción de los alimentos. Uno de los trastornos autoinmunes más comunes, la artritis reumatoide, se debe a un ataque inmunitario en las
articulaciones de las manos, pies, brazos y piernas.
Tanto los factores genéticos como los ambientales están probablemente involucrados en el desarrollo de la mayoría de las enfermedades
autoinmunes. Sin embargo, la combinación exacta de genes y exposiciones ambientales que favorecen el desarrollo de cada enfermedad autoinmune
en particular es difícil de precisar; la investigación inmunológica en esta área es muy activa. Los descubrimientos recientes y la búsqueda de
tratamientos mejorados se tratan con mayor detalle en el capítulo 16.
Inmunodeficiencia
En la mayoría de los casos, cuando un componente de la inmunidad innata o adaptativa está ausente o es defectuoso, el hospedero sufre alguna
forma de inmunodeficiencia. Algunas de estas deficiencias producen efectos clínicos importantes, incluida la muerte, mientras que otras son más
leves o, incluso, más difíciles de detectar. La inmunodeficiencia puede surgir debido a factores genéticos hereditarios (denominada
inmunodeficiencia primaria) o como resultado de la interrupción/daño por agentes químicos, físicos o biológicos (denominada
inmunodeficiencia secundaria). Ambas formas de inmunodeficiencia se discuten con mayor detalle en el capítulo 18.
La gravedad de la enfermedad resultante de la deficiencia inmunológica depende de la cantidad y el tipo de componentes de respuesta inmunitaria
afectados. Un tipo común de inmunodeficiencia primaria en América del Norte es una inmunodeficiencia selectiva en la que sólo falta un tipo de
anticuerpo, llamado inmunoglobulina A; los síntomas pueden ser un aumento en ciertos tipos de infecciones, o la deficiencia puede, incluso, pasar
desapercibida. En contraste, una deficiencia más rara, pero mucho más extrema, llamada inmunodeficiencia combinada severa (SCID, severe
combined immunodeficiency), afecta a ambos linfocitos T y básicamente elimina la inmunidad adaptativa. Cuando no se trata, la SCID con frecuencia
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El tratamiento más efectivo para la SCID es el trasplante de médula ósea, que puede ser de larga
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duración y salvar vidas.
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La inmunodeficiencia secundaria o adquirida puede ser causada por una serie de factores, entre ellos, la malnutrición grave, enfermedades crónicas
como la diabetes y las infecciones. Por mucho, la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo es la malnutrición grave, es
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La gravedad de la enfermedad resultante de la deficiencia inmunológica depende de la cantidad y el tipo de componentes
de respuesta
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afectados. Un tipo común de inmunodeficiencia primaria en América del Norte es una inmunodeficiencia selectiva en
la que
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anticuerpo, llamado inmunoglobulina A; los síntomas pueden ser un aumento en ciertos tipos de infecciones, o la deficiencia puede, incluso, pasar
desapercibida. En contraste, una deficiencia más rara, pero mucho más extrema, llamada inmunodeficiencia combinada severa (SCID, severe
combined immunodeficiency), afecta a ambos linfocitos T y básicamente elimina la inmunidad adaptativa. Cuando no se trata, la SCID con frecuencia
causa la muerte por infección a una edad temprana. El tratamiento más efectivo para la SCID es el trasplante de médula ósea, que puede ser de larga
duración y salvar vidas.
La inmunodeficiencia secundaria o adquirida puede ser causada por una serie de factores, entre ellos, la malnutrición grave, enfermedades crónicas
como la diabetes y las infecciones. Por mucho, la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo es la malnutrición grave, es
decir, la insuficiencia calórica proteica y de micronutrientes. Se estima que entre 30 y 50% de la población mundial sufre algún tipo de malnutrición,
todo lo cual puede afectar la potencia de la respuesta inmunitaria. La neumonía, la diarrea y la malaria se encuentran entre las causas infecciosas más
frecuentes de muerte en las poblaciones que sufren de desnutrición. Estas enfermedades, mientras que son causadas por agentes infecciosos, son
mucho más propensas a ocasionar la muerte cuando se combinan con la desnutrición y la supresión inmunológica resultante. Seleccionar como
objetivo esta condición altamente prevenible podría tener mayor alcance que cualquier otra iniciativa global para combatir la morbilidad y la
mortalidad por enfermedades infecciosas, especialmente en niños muy pequeños.
Si bien la malnutrición encabeza la lista en términos de número de individuos afectados, la causa más conocida de inmunodeficiencia secundaria es el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) que resulta de la infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Como se analiza
con más detalle en el capítulo 18, los humanos no reconocen y erradican este virus de manera efectiva, que se instala en las células TH. A lo largo de la
infección, muchas células TH se destruyen o se vuelven disfuncionales, de modo que se produce un colapso gradual del sistema inmunológico, lo que
resulta en un diagnóstico de SIDA. La administración de medicamentos contra el VIH ha aumentado enormemente la esperanza de vida de las
personas infectadas, pero el acceso a estos es desigual y más limitado sobre todo en los países más afectados por el SIDA, como los de África oriental y
meridional.
Es importante tener en cuenta que muchos patógenos generalizados en nuestro entorno no causan problemas para las personas sanas gracias a la
inmunidad que se desarrolla después de la exposición inicial. Sin embargo, los individuos con deficiencias primarias o secundarias en la función
inmune se vuelven altamente susceptibles a la enfermedad causada por estos microbios ubicuos. Por ejemplo, el hongo Candida albicans, presente en
casi todas partes, que no representa un problema para la mayoría de los individuos, puede causar una erupción irritante y una infección que se
propaga en la superficie de la mucosa de la boca y la vagina en pacientes con deficiencia inmunológica. La erupción resultante, llamada aftas, a veces
puede ser el primer signo de disfunción inmune (figura 1–10). Si no se controla, C. albicans se puede diseminar, causando candidiasis sistémica, una
afección potencialmente mortal. Dichas infecciones por microorganismos ubicuos que no causan daño en un hospedero inmunocompetente, pero
que a menudo se observan en casos de deficiencia inmunitaria subyacente, se denominan infecciones oportunistas. Varias de las infecciones
oportunistas que rara vez se identificaron en los pacientes al inicio de la epidemia de SIDA fueron los primeros signos de que estos pacientes tenían
un sistema inmunológico seriamente comprometido y ayudaron a los científicos a identificar la causa subyacente.
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Un paciente inmunodeficiente que sufre de candidiasis bucal debido a una infección oportunista con Candida albicans. [Cortesía del
Dr. James Heilman (Wikipedia, CC BY SA).]
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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Un paciente inmunodeficiente que sufre de candidiasis bucal debido a una infección oportunista con Candida albicans. [Cortesía del
Dr. James Heilman (Wikipedia, CC BY SA).]
Desequilibrio inmune
La respuesta inmune se describe tan a menudo en términos de “guerra” que es difícil apreciar el lado más amable de este sistema. El sistema
inmunológico sano implica un acto de equilibrio constante entre las vías inmunitarias que conducen a la agresión y las que requieren inhibición. Si
bien rara vez dejamos de calificar los ataques erróneos (como la autoinmunidad) o los fallos para participar (como la deficiencia inmunológica) como
disfuncionales, a veces olvidamos considerar la importancia del lado inhibidor de la respuesta inmunitaria. Las imperfecciones en la rama inhibidora
de la respuesta inmune, presentes como un balance para equilibrar todos los ataques inmunes que iniciamos con regularidad, pueden ser igualmente
profundos. Por tanto, las respuestas inmunitarias saludables deben considerarse como un equilibrio delicado, que pasa gran parte del tiempo con un
pie en el freno y otro en el acelerador.
Muchas enfermedades, tal vez la mayoría de ellas, no transmisibles (no contagiosas) ahora se han relacionado con una inflamación incontrolada,
como un pedal de gas atascado (figura 1–11). Entre estas se incluyen las sospechosas habituales, como los trastornos alérgicos y autoinmunes más
comunes. Más sorprendente es que algunas de las principales afecciones médicas crónicas que ponen en peligro la vida, como las enfermedades
cardiovasculares, la resistencia a la insulina y la obesidad, también se han relacionado con la inflamación. Las adiciones recientes a esta lista incluyen
trastornos neurológicos y del comportamiento, como autismo, depresión y trastorno bipolar. Si estas observaciones son ciertas, ¿qué está inclinando
la balanza hacia la inflamación descontrolada sobre la regulación inmune o la homeostasis? Los posibles candidatos incluyen el microbioma, la dieta y
el estrés, todos los cuales han demostrado afectar los sistemas inmunológico, digestivo, endocrino y nervioso. Ahora hay pruebas claras, tanto en
ratones como en humanos, de una interacción multidireccional entre la dieta, el microbioma y la función inmunológica. En particular, parece que la
ausencia de ciertos organismos comensales intestinales, los microbios que viven en nosotros y que no causan daño, y los cambios modernos en la
dieta pueden estar vinculados a una escasez de “frenos” en la ecuación del equilibrio inmunológico, ¡dejando el pedal de gas inflamatorio pegado!
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El papel propuesto del microbioma que regula la función inmune, metabólica y neurológica. La dieta, el ejercicio, el genotipo y los
factores ambientales como el estrés y la microbiota del cuerpo tienen una influencia significativa en la composición del microbioma intestinal. A su
trastornos neurológicos y del comportamiento, como autismo, depresión y trastorno bipolar. Si estas observaciones son ciertas, ¿qué está inclinando
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la balanza hacia la inflamación descontrolada sobre la regulación inmune o la homeostasis? Los posibles candidatosUniversidad
incluyen el microbioma,
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el estrés, todos los cuales han demostrado afectar los sistemas inmunológico, digestivo, endocrino y nervioso. Ahora
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pruebas
ratones como en humanos, de una interacción multidireccional entre la dieta, el microbioma y la función inmunológica. En particular, parece que la
ausencia de ciertos organismos comensales intestinales, los microbios que viven en nosotros y que no causan daño, y los cambios modernos en la
dieta pueden estar vinculados a una escasez de “frenos” en la ecuación del equilibrio inmunológico, ¡dejando el pedal de gas inflamatorio pegado!
FIGURA 1–11
El papel propuesto del microbioma que regula la función inmune, metabólica y neurológica. La dieta, el ejercicio, el genotipo y los
factores ambientales como el estrés y la microbiota del cuerpo tienen una influencia significativa en la composición del microbioma intestinal. A su
vez, esta comunidad de microbios ayuda a mantener la integridad intestinal y a “ajustar” el extenso sistema inmunológico intestinal para crear una
homeostasis sistémica. Los cambios en la dieta y otros factores del estilo de vida pueden llevar a la interrupción de esta comunidad, o disbiosis, lo que
resulta en desequilibrios inmunitarios que alimentan un estado de sobreestimulación inmune (inflamación crónica, autoinmunidad y enfermedad
alérgica). Este estado da como resultado una mayor permeabilidad intestinal y trastornos propuestos a otros sistemas del cuerpo (metabólicos y
neurológicos) y se cree que contribuye a condiciones como la diabetes tipo 2, la enfermedad inflamatoria intestinal y los trastornos del estado de
ánimo, así como otros.
CONCEPTOS CLAVE
Las disfunciones del sistema inmunológico pueden incluir el bajo rendimiento (deficiencia inmunitaria), así como la actividad excesiva o la
inflamación descontrolada (alergia y enfermedad autoinmune).
La creciente evidencia sugiere que los cambios ambientales y de comportamiento recientes han inclinado el equilibrio inmunológico hacia la
inflamación descontrolada y contribuyen a muchas enfermedades crónicas modernas (p. ej., diabetes, enfermedades del corazón, autismo).
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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La respuesta inmunitaria hace que el trasplante de tejidos sea desafiante
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CONCEPTOS CLAVE
Las disfunciones del sistema inmunológico pueden incluir el bajo rendimiento (deficiencia inmunitaria), así como la actividad excesiva o la
inflamación descontrolada (alergia y enfermedad autoinmune).
La creciente evidencia sugiere que los cambios ambientales y de comportamiento recientes han inclinado el equilibrio inmunológico hacia la
inflamación descontrolada y contribuyen a muchas enfermedades crónicas modernas (p. ej., diabetes, enfermedades del corazón, autismo).
La respuesta inmunitaria hace que el trasplante de tejidos sea desafiante
Normalmente, cuando el sistema inmunológico se encuentra con células extrañas, responde fuertemente para librar al hospedero del presunto
invasor. Sin embargo, en el caso de un trasplante, estas células o tejidos de un donante pueden ser el único tratamiento posible para una enfermedad
potencialmente mortal. Por ejemplo, se estima que más de 70 000 personas sólo en Estados Unidos se beneficiarían de un trasplante de riñón. El
hecho de que el sistema inmunológico ataque y rechace cualquier órgano trasplantado que no sea propio o que no tenga una coincidencia genética
plantea una barrera formidable para este tratamiento que puede salvar vidas, y representa un desafío único para los médicos que tratan a estos
pacientes. Si bien el rechazo de un trasplante por parte del sistema inmunológico de un receptor puede verse como un “fracaso”, en realidad es sólo
una consecuencia de que el sistema inmunológico funcione correctamente. Los procesos normales de tolerancia que gobiernan la discriminación de
lo propio/no-propio y el compromiso inmune causado por señales de peligro (en parte el resultado del trauma causado por el trasplante quirúrgico)
conducen a la rápida afluencia de células inmunes y ataques coordinados a las nuevas células residentes. Algunas de estas respuestas de rechazo al
trasplante se pueden suprimir con medicamentos inhibidores de la inmunidad, pero el tratamiento con estos medicamentos también suprime la
función inmunitaria general, lo que deja al hospedero susceptible a infecciones oportunistas.
La investigación relacionada con los estudios de trasplante ha desempeñado un papel importante en el desarrollo del campo de la inmunología. Karl
Landsteiner recibió un Premio Nobel en 1930 (mencionado anteriormente por sus contribuciones al concepto de especificidad inmunológica) por el
descubrimiento de los grupos sanguíneos ABO humanos, un hallazgo que permitió que las transfusiones de sangre se realizaran de manera segura.
En 1980, George Snell, Jean Dausset y Baruj Benacerraf fueron reconocidos por el descubrimiento del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC,
major histocompatibility complex). Estos son los antígenos tisulares que difieren más entre individuos no genéticamente idénticos y, por tanto, son
uno de los objetivos principales del rechazo inmunitario de los tejidos trasplantados. Finalmente, en 1990, a E. Donnall Thomas y Joseph Murray se les
otorgó el Premio Nobel por los avances en el tratamiento que allanaron el camino para más trasplantes de tejidos clínicamente exitosos (véase cuadro
1–2). El desarrollo de procedimientos que permitan que se acepte un órgano o células extrañas sin suprimir la inmunidad a todos los antígenos sigue
siendo un objetivo importante y un desafío para los inmunólogos actuales (véase capítulo 16).
CONCEPTOS CLAVE
El rechazo de un trasplante de tejido es un ejemplo del funcionamiento correcto del sistema inmunológico, que identifica el injerto como
alógeno.
El cáncer representa un desafío único a la respuesta inmune
Así como el rechazo de injerto es la respuesta esperada de un sistema inmunológico saludable a la adición de tejidos alógenos (si son benignos), la
tendencia a ignorar las células cancerosas también podría verse como una respuesta normal a lo que pertenece y se acepta como “propio”. El cáncer,
o malignidad, ocurre en las células del hospedero cuando comienzan a dividirse fuera de control. Dado que estas células son de origen propio, los
mecanismos de autotolerancia pueden inhibir el desarrollo de una respuesta inmune, lo que hace que la detección y erradicación de las células
cancerosas sea un desafío continuo. Dicho esto, está claro que muchas células tumorales expresan proteínas únicas o inadecuadas para el desarrollo,
lo que las convierte en posibles blancos para el reconocimiento y eliminación de células inmunitarias, así como en blancos para la intervención
terapéutica. Sin embargo, al igual que con muchos patógenos microbianos, el aumento de la inestabilidad genética de estas células en rápida división
le da una ventaja en términos de evadir la detección inmune y la maquinaria de eliminación.
Ahora sabemos que el sistema inmunológico participa activamente en la detección y el control del cáncer en el cuerpo (véase capítulo 19). La cantidad
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malignos que
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en individuos
con inmunidad comprometida, como aquellos que toman medicamentos inmunosupresores,
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destaca
el
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que
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normalmente
controla
el desarrollo
del cáncer. Se ha demostrado que tanto los elementos innatos
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como los adaptativos están involucrados en este proceso, aunque la inmunidad adaptativa probablemente tiene un papel más importante. Sin
embargo, las asociaciones entre la inflamación y el desarrollo del cáncer, así como el grado en que las células cancerosas evolucionan para volverse
cancerosas sea un desafío continuo. Dicho esto, está claro que muchas células tumorales expresan proteínas únicas o inadecuadas para el desarrollo,
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lo que las convierte en posibles blancos para el reconocimiento y eliminación de células inmunitarias, así como en blancos para la intervención
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terapéutica. Sin embargo, al igual que con muchos patógenos microbianos, el aumento de la inestabilidad genética de estas células en rápida división
le da una ventaja en términos de evadir la detección inmune y la maquinaria de eliminación.
Ahora sabemos que el sistema inmunológico participa activamente en la detección y el control del cáncer en el cuerpo (véase capítulo 19). La cantidad
de trastornos malignos que surgen en individuos con inmunidad comprometida, como aquellos que toman medicamentos inmunosupresores,
destaca el grado en que el sistema inmunológico normalmente controla el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que tanto los elementos innatos
como los adaptativos están involucrados en este proceso, aunque la inmunidad adaptativa probablemente tiene un papel más importante. Sin
embargo, las asociaciones entre la inflamación y el desarrollo del cáncer, así como el grado en que las células cancerosas evolucionan para volverse
más agresivas y evasivas bajo la presión del sistema inmunológico, han demostrado que la respuesta inmune al cáncer puede tener efectos curativos e
inductores de la enfermedad. A medida que los mecanismos de estos elementos se resuelven con mayor detalle, existe la esperanza de que las
terapias puedan diseñarse para aumentar o maximizar los efectos antitumorales de las células inmunitarias al mismo tiempo que disminuyen sus
actividades de aumento de tumores.
Nuestra comprensión del sistema inmunológico claramente ha avanzado mucho en un tiempo bastante corto. Sin embargo, aún queda mucho por
aprender acerca de la respuesta inmune de los mamíferos y las formas en que este sistema interactúa con otros sistemas del cuerpo. Si aumentamos
nuestro conocimiento, podremos estar mejor capacitados para diseñar formas de modular estas vías inmunitarias a través de la intervención. Esto nos
permitiría desarrollar estrategias de prevención y tratamiento más eficaces para el cáncer y otras enfermedades que afectan a la sociedad actual, sin
mencionar que nos prepararía para responder rápidamente a las nuevas enfermedades o agentes infecciosos que sin duda surgirán en el futuro.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunológico sano tolera o ignora las células identificadas como “propias”, que a menudo incluyen aquellas que se vuelven
cancerosas.
CONCLUSIÓN
La respuesta inmune de los mamíferos consiste en una red complicada e interconectada de moléculas, células y órganos capaces de protegernos de
un conjunto igualmente complejo y cada vez más diverso de invasores microbianos. Como campo básico de estudio, la inmunología es relativamente
joven, aunque las sociedades han aplicado principios inmunológicos fundamentales para combatir los agentes infecciosos durante más de un
milenio. Si bien estamos en el buen camino para comprender el funcionamiento interno del sistema inmunológico, sólo recientemente se ha hecho
evidente que este sistema hace frente a una cuerda floja diaria de desafíos al equilibrio inmune de la agresión frente a la regulación. Asimismo, en
contraste con las percepciones comunes y las suposiciones anteriores, hemos llegado a apreciar el sistema inmunológico como una red altamente
evolucionada que es sensible a nuestro entorno, así como a otros sistemas corporales. Con este nuevo conocimiento, surge la posibilidad de
tratamientos médicos innovadores y una gran cantidad de preguntas nuevas, muchas de las cuales podrían no haber sido reconocidas como parte del
ámbito de la respuesta inmune hace sólo una década.
REFERENCIAS
Burnet FM. The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity . Cambridge, England: Cambridge University Press; 1959.
Descour L. Pasteur and His Work (traducido por A. F. y B. H. Wedd). London, England: T. Fisher Unwin; 1922.
Kimbrell DA, Beutler B. The evolution and genetics of innate immunity. Nat. Rev. Genet . 2001;2:256. [PubMed: 11283698]
Landsteiner K. The Specificity of Serological Reactions. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1947.
Matzinger P. The evolution of the danger theory: interview by Lauren Constable, Commissioning Editor. Expert Rev. Clin. Immu . 2012;8:311.
Medawar PB. The Immunology of Transplantation: The Harvey Lectures , 1956–1957. New York: Academic Press; 1958.
Metchnikoff E. Immunity in the Infectious Diseases . New York: Macmillan; 1905.
Paul W, ed. Fundamental Immunology . 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
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Clin. Immunol . 2013; 131:23. [PubMed: 23265694]
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Medawar PB. The Immunology of Transplantation: The Harvey Lectures , 1956–1957. New York: Academic Press; 1958.
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Metchnikoff E. Immunity in the Infectious Diseases . New York: Macmillan; 1905.
Paul W, ed. Fundamental Immunology . 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
Prescott S. Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases. J. Allergy
Clin. Immunol . 2013; 131:23. [PubMed: 23265694]
Silverstein AM. History of immunology: cellular versus humoral immunity: determinants and consequences of an epic 19th century battle. Cell
Immunol . 1979; 4 8:208. [PubMed: 389439]
RECURSOS EN LÍNEA
www.aai.org El sitio web de la Asociación Americana de Inmunólogos contiene una gran cantidad de información de interés para estos especialistas.
www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed PubMed La base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina, con más de 9 millones de publicaciones, es la base
de datos bibliográfica más completa del mundo sobre literatura biológica y biomédica. También es un sitio muy fácil de usar.
www.aaaai.org El sitio de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología incluye una extensa biblioteca de información sobre enfermedades
alérgicas.
www.who.int/en La Organización Mundial de la Salud dirige y coordina las iniciativas relacionadas con la salud y recopila datos de estadísticas de
salud en todo el mundo en beneficio del sistema de las Naciones Unidas.
www.cdc.gov Como parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades coordinan los esfuerzos de salud y proporcionan estadísticas sobre la salud y la enfermedad en este país.
www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates Sitio web oficial del Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
www.historyofvaccines.org Sitio web dirigido por el Colegio de Médicos de Filadelfia con datos, artículos y líneas de tiempo relacionados con el
desarrollo de vacunas.
www.niaid.nih.gov El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas es una rama de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos
que se ocupa específicamente de la investigación, la financiación y las estadísticas relacionadas con la inmunología básica, las alergias y las amenazas
de enfermedades infecciosas.
www.gavi.org La Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, o Vaccine Alliance) es una iniciativa internacional dirigida a reunir a los sectores
públicos y privados involucrados en el acceso y la entrega de vacunas. Comenzó en el 2000 con el objetivo de asegurarse de que haya un acceso
equitativo, en todas las naciones, a las vacunas que salvan vidas, especialmente para los niños que viven en países pobres.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. ¿Por qué la vacuna de Jenner era superior a los métodos anteriores para conferir resistencia a la viruela?
2. ¿El tratamiento para la rabia utilizado por Pasteur confirió inmunidad activa o pasiva al virus de la rabia? ¿Hay alguna manera de atestiguar esto?
3. Los bebés inmediatamente después del nacimiento a menudo corren el riesgo de contraer la infección por el Streptococcus del grupo B. Se
propone una vacuna para su administración a mujeres en edad fértil. ¿Cómo puede la inmunización a las madres ayudar a los bebés?
4. Indique a qué rama(s) del sistema inmunológico se aplican las siguientes afirmaciones, utilizando H para la rama humoral y CM para la rama
mediada por células. Algunas declaraciones pueden aplicar a ambas ramas (B).
a. Involucra a las células B
b. Involucra a los linfocitos T
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c. Responde
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d. Involucra anticuerpos secretados
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4. Indique a qué rama(s) del sistema inmunológico se aplican las siguientes afirmaciones, utilizando H para la ramaUniversidad
humoral y CM
la de
rama
delpara
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mediada por células. Algunas declaraciones pueden aplicar a ambas ramas (B).
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a. Involucra a las células B
b. Involucra a los linfocitos T
c. Responde a la infección bacteriana extracelular
d. Involucra anticuerpos secretados
e. Mata células propias infectadas por virus
5. La inmunidad adaptativa exhibe varios atributos característicos, que están mediados por linfocitos. Enumere cuatro atributos de inmunidad
adaptativa y explique brevemente cómo surgen.
6. Nombre tres características de una respuesta inmune secundaria que la distingan de una respuesta inmune primaria.
7. Mencione ejemplos de las consecuencias leves y graves de la disfunción inmune. ¿Cuál es la causa más común de inmunodeficiencia en todo el
mundo hoy en día?
8. Para cada una de las siguientes afirmaciones, indique si la afirmación es verdadera o falsa. Si cree que la afirmación es falsa, explique por qué.
a. Se requieren vacunas de refuerzo porque la exposición repetida a un antígeno genera una respuesta inmunitaria más fuerte.
b. El gen para el receptor de linfocitos T debe cortarse y unirse para que pueda expresarse.
c. Nuestros cuerpos se enfrentan al mayor ataque de invasores extraños a través de nuestra piel.
d. El aumento de la producción de anticuerpos en el sistema inmune es impulsado por la presencia de antígeno.
e. La inmunidad innata se implementa sólo durante la respuesta primaria, y la inmunidad adaptativa comienza durante una respuesta
secundaria.
f. Autoinmunidad e inmunodeficiencia son dos términos diferentes para el mismo conjunto de trastornos generales.
g. Si recibe inmunoglobulina intravenosa para tratar una mordedura de serpiente, en el futuro estará protegido contra el veneno de este tipo de
serpiente, pero no contra el veneno de otros tipos de serpientes.
h. La inmunidad innata y adaptativa trabaja en colaboración para organizar una respuesta inmune contra los patógenos.
i. Las secuencias genómicas en nuestros linfocitos T circulantes para codificar un receptor de linfocitos T son las mismas que las que llevan
nuestros padres en sus linfocitos T.
j. Tanto las ramas innatas como las adaptativas de la respuesta inmune serán capaces de responder de manera más eficiente durante una
respuesta secundaria.
k. Las células de memoria guardan partes del patógeno que encuentran para su uso posterior durante una respuesta secundaria.
9. ¿Cuál fue el significado de que volvieran a inocularse de manera accidental algunos pollos que Pasteur había expuesto previamente a la bacteria
que causa el cólera? ¿Por qué crees que estos pollos no murieron después de la primera exposición a esta bacteria?
10. Describa brevemente las cuatro categorías principales de patógenos. ¿Cuáles son, probablemente, las formas más homogéneas y cuáles las más
diversas? ¿Por qué?
11. Describa cómo funciona el principio de inmunidad del rebaño para proteger a las personas no vacunadas. ¿Qué características del agente
patógeno o del hospedero cree que impactarían más en el grado en que este principio comienza a afianzarse?
12. La idea original de Ehrlich de la teoría selectiva para la especificidad de los linfocitos postulaba que un linfocito expresa muchos receptores
específicos de antígeno diferentes, con un antígeno extraño o patógeno que “selecciona” un receptor específico. Ahora sabemos que el resultado
de la selección clonal para las células B es la secreción de muchas copias del mismo receptor de células B en forma de un anticuerpo soluble
(inmunidad humoral). ¿De qué manera específica se depuró la teoría original de Ehrlich? ¿Cuáles son los desafíos para un modelo original de
Ehrlich con2021­4­20
la observación
humoral? ¿Nuestro modelo actual de selección clonal encaja mejor con esta observación?
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13.
Compare
y contraste
la inmunidad
innataTerms
y adaptativa
las siguientes
características con la rama correcta de inmunidad, utilizando I
para la innata y A para la adaptativa.
patógeno o del hospedero cree que impactarían más en el grado en que este principio comienza a afianzarse?
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12. La idea original de Ehrlich de la teoría selectiva para la especificidad de los linfocitos postulaba que un linfocito expresa
muchos
receptores
específicos de antígeno diferentes, con un antígeno extraño o patógeno que “selecciona” un receptor específico. Ahora sabemos que el resultado
de la selección clonal para las células B es la secreción de muchas copias del mismo receptor de células B en forma de un anticuerpo soluble
(inmunidad humoral). ¿De qué manera específica se depuró la teoría original de Ehrlich? ¿Cuáles son los desafíos para un modelo original de
Ehrlich con la observación anterior de inmunidad humoral? ¿Nuestro modelo actual de selección clonal encaja mejor con esta observación?
13. Compare y contraste la inmunidad innata y adaptativa combinando las siguientes características con la rama correcta de inmunidad, utilizando I
para la innata y A para la adaptativa.
a. Es el primero en participar en un encuentro inicial con antígeno.
b. Es el patógeno más específico.
c. Emplea linfocitos T y B.
d. Se adapta durante la respuesta.
e. Responde de manera idéntica durante una primera y segunda exposiciones al mismo antígeno.
f. Responde más efectivamente durante una exposición posterior.
g. Incluye un componente de memoria.
h. Es el blanco de la vacunación.
i. Puede implicar el uso de receptores PAMP.
j. Implica la unión de receptores específicos de antígeno a patógenos.
k. Puede estar mediado por anticuerpos.
14. ¿Qué se entiende por el término tolerancia? ¿Cómo nos hacemos tolerantes a las estructuras en nuestros propios cuerpos?
15. ¿Qué es un antígeno? ¿Un anticuerpo? ¿Cuál es su relación entre sí?
16. ¿En qué se diferencian los PRR de los receptores de linfocitos B o T? ¿Cuál es más probable que esté involucrado en la inmunidad innata y cuál en la
inmunidad adaptativa?
17. En términos generales, ¿qué papel desempeñan las citocinas en el desarrollo de la inmunidad? ¿Cómo se compara esto con las quimiocinas?
18.
a. La siguiente declaración es un refrán común en la mayoría de los textos genéticos: “Cada célula de su cuerpo contiene la misma secuencia de
ADN y el mismo conjunto de genes”. ¿Hay algo en esta declaración que contradiga específicamente su comprensión del sistema inmunológico?
b. Del mismo modo, todos los textos genéticos le dirán que las dos copias de cada uno de sus genes fueron heredadas de sus padres biológicos.
¿Esta declaración está en conflicto con su comprensión de alguna célula específica involucrada en la respuesta inmune? ¿Por qué o por qué
no?
19. Si fuera a utilizar la guerra como una metáfora o pensara en la respuesta inmune y el desarrollo de la memoria, ¿cree que la memoria
inmunológica es más como cargar una fotografía del enemigo para una rápida identificación futura, o hacer réplicas de las armas más efectivas de
la batalla anterior para tener a mano si fueran necesarias, o ambas cosas?
20. ¿Hereda la memoria inmunológica? ¿Por qué o por qué no? ¿Qué tipos de células son responsables de impartir memoria?
21. La rama innata de la inmunidad es responsable de la clasificación inicial de los patógenos peligrosos en categorías basadas en características
microbianas comunes y señales microambientales. Durante la respuesta inmune innata, ¿cuál de los siguientes tipos de patógenos esperaría que
se tratara de manera más similar: helmintos y virus o bacterias y hongos extracelulares? ¿Por qué?
22. ¿Espera que se produzca una selección clonal en el sitio de una infección o en otro lugar? Explique su respuesta. ¿Hay sitios en el cuerpo en los que
se espera poca o ninguna respuesta inmune, incluso si hay un patógeno peligroso presente? ¿Qué tienen en común estos sitios?
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
23.
¿QuéMcGraw
tipo de síntomas
podría
esperar si el
sistema
inmunológico
no aplicara
los•frenos
después de erradicar un patógeno?
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24. Se pueden usar antibióticos para erradicar infecciones bacterianas que a veces amenazan la vida. Sin embargo, su uso excesivo o su aplicación
21. La rama innata de la inmunidad es responsable de la clasificación inicial de los patógenos peligrosos en categorías basadas en características
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microbianas comunes y señales microambientales. Durante la respuesta inmune innata, ¿cuál de los siguientes tipos de patógenos esperaría que
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se tratara de manera más similar: helmintos y virus o bacterias y hongos extracelulares? ¿Por qué?
22. ¿Espera que se produzca una selección clonal en el sitio de una infección o en otro lugar? Explique su respuesta. ¿Hay sitios en el cuerpo en los que
se espera poca o ninguna respuesta inmune, incluso si hay un patógeno peligroso presente? ¿Qué tienen en común estos sitios?
23. ¿Qué tipo de síntomas podría esperar si el sistema inmunológico no aplicara los frenos después de erradicar un patógeno?
24. Se pueden usar antibióticos para erradicar infecciones bacterianas que a veces amenazan la vida. Sin embargo, su uso excesivo o su aplicación
liberal, especialmente en bebés y niños pequeños, se ha relacionado con la enfermedad más adelante en la vida. Específicamente, ¿qué tipos de
trastornos inmunológicos esperaría ver en personas con exposición frecuente a los antibióticos cuando eran niños?
25. Hay dos teorías diferentes, pero no necesariamente exclusivas, de lo que desencadena una reacción inmune: la teoría de lo propio/no propio y la
teoría del peligro o daño. ¿En qué se diferencian estas dos teorías en términos de cómo explican, o no, nuestra respuesta a los microbios
comensales que residen en nuestros intestinos?
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO
1. A pesar de décadas de vacunas seguras y efectivas para tratar algunas de las enfermedades infecciosas más fatales en los niños, el uso de vacunas
varía mucho de un país a otro. ¿Qué barreras (físicas, sociales, culturales, logísticas, de moral, etc.) se interponen en el camino de un uso más
generalizado de estas vacunas establecidas en los países en desarrollo? ¿Estas mismas barreras influyen en las diferencias regionales que existen
en la aplicación de vacunas en los países desarrollados, donde es más probable que se experimenten vacíos de vacunación en las comunidades
adineradas? Compare y contraste estas dos situaciones.
2. En 2015, el virus del Zika, transmitido a través de mosquitos infectados, fue identificado como la causa probable de microcefalia en los niños
nacidos de madres que se infectaron durante el embarazo. Esta correlación aterradora ha planteado muchas preguntas importantes y urgentes.
¿Cuánto tiempo ha estado presente este virus? ¿Es este un fenómeno nuevo y/o la cepa actual de zika es una nueva variante genética más virulenta
de las cepas anteriores? ¿En qué momento, durante el embarazo, las mujeres y sus hijos por nacer son más vulnerables? ¿Las mujeres y sus
parejas necesitan protegerse de la infección antes de la concepción y, en caso afirmativo, cuánto tiempo antes? ¿Desarrollamos inmunidad contra
el zika después de recuperarnos de una infección? ¿Las mujeres que han desarrollado respuestas de memoria natural deben preocuparse si
quedan embarazadas? Usando el reciente brote del virus del Zika como ejemplo, explique brevemente cómo la inmunoterapia pasiva podría, o no,
usarse para proteger a las personas con mayor riesgo de contraer la enfermedad de este virus. ¿Qué cree que limita este procedimiento en
términos de su uso más generalizado para combatir esta enfermedad infecciosa en particular?
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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
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KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Describir los tipos de células sanguíneas que forman el sistema inmunológico y comprender los principales eventos que ocurren durante la
hematopoyesis, proceso que da lugar a las células inmunes.
2. Identificar los órganos inmunitarios primarios, secundarios y terciarios en vertebrados y describir su función.
3. Reconocer y describir los microambientes en los que las células inmunitarias maduran y cómo desarrolla la respuesta inmune.
4. Identificar varios enfoques experimentales utilizados para comprender cómo se desarrollan las células sanguíneas y las respuestas
inmunológicas.
Micrografía electrónica de barrido de los vasos sanguíneos en un ganglio linfático. [Susumu Nishinaga/Science Source.]
Una respuesta inmune exitosa a un patógeno depende de las interacciones coreografiadas finamente entre los diversos tipos de células (véase figura
1–7): células inmunes innatas que constituyen la primera línea de defensa contra los patógenos, células presentadoras de antígenos que comunican la
infección a las células linfoides, las cuales coordinan la respuesta inmune adaptativa y generan las células de memoria que previenen futuras
infecciones. La coordinación necesaria para una respuesta inmunológica completa es posible gracias a la anatomía y microanatomía especializada del
sistema inmunitario, que se dispersa por todo el cuerpo y organiza las células en el tiempo y el espacio. Los órganos linfoides primarios, que
incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides
secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los
linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y
de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.
TÉRMINOS CLAVE
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
Hematopoyesis
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Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells)
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incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides
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secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los
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linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y
de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.
TÉRMINOS CLAVE
Hematopoyesis
Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells)
Células de linaje mieloide
Células de linaje linfoide
Órganos linfoides primarios
Médula ósea
Timo
Órganos linfoides secundarios
Ganglios linfáticos
Bazo
Tejidos de barrera (tejido linfoide asociado a mucosa [MALT, mucosaassociated lymphoid tissue] y piel)
Sistema linfático
Tejido linfoide terciario
Zona de linfocitos T
Folículo de linfocitos B
Centros germinales
Sistema de conductos de células reticulares fibroblásticas (FRCC, fibroblastic reticular cell conduit)
Células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells)
Cabe destacar que todas las células sanguíneas maduras, incluidos los eritrocitos, granulocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos, surgen de
un tipo de célula única, la célula troncal hematopoyética (HSC, hematopoietic stem cell) (figura 2–1). Comenzamos este capítulo con una
descripción de la hematopoyesis, el proceso mediante el cual las HSC se diferencian en las células sanguíneas maduras. Describiremos las
características y la función de los diversos tipos de células que surgen de las HSC y luego analizaremos la anatomía y microanatomía de los principales
órganos linfoides primarios donde se produce la hematopoyesis. Conoceremos los ganglios linfáticos y el bazo en nuestra descripción de los órganos
linfoides secundarios. El tejido linfoide secundario de la mucosa distintivo del sistema inmunitario se describe en el capítulo 13.
FIGURA 2–1
Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y
mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos,
incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la
madurez en el timo.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y
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mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos,
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incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la
madurez en el timo.
En este capítulo también se incluyen cuatro discusiones con distintos enfoques. En dos Recuadros de Experimentos Clásicos describimos el
descubrimiento de un segundo timo y la historia que está detrás de la identificación de células troncales hematopoyéticas. En un Recuadro de Enfoque
Clínico, se comentan el uso clínico y lo que prometen las células troncales hematopoyéticas, y finalmente, en un Recuadro de Evolución, describimos
algunas variaciones interesantes en la anatomía del sistema inmunitario entre nuestros parientes vertebrados.
HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE
Las células troncales se definen por dos capacidades: 1) la capacidad de regenerarse o “autorrenovarse”, y 2) la capacidad de diferenciarse en
diversos tipos de células. Las células troncales embrionarias tienen la capacidad de generar casi todos los tipos de células especializadas en un
organismo (en otras palabras, son pluripotentes). Las células troncales adultas, en contraste, tienen la capacidad de dar origen a los diversos tipos de
células que especifican un tejido en particular (son multipotentes). Varios órganos adultos albergan células troncales que pueden dar lugar a células
específicas para ese tejido (células troncales específicas del tejido). La HSC fue la primera célula troncal específica de tejido identificada y es la fuente
de todos nuestros eritrocitos y leucocitos.
Las células troncales hematopoyéticas se diferencian en eritrocitos y leucocitos
Las HSC se originan en los tejidos fetales y residen principalmente en la médula ósea de los vertebrados adultos. Se puede encontrar un pequeño
número en el bazo y el hígado de los adultos. Independientemente de dónde residan, las HSC son un subconjunto raro: menos de una HSC está
presente por 5 × 104 células en la médula ósea. Su cantidad es estrictamente controlada por un equilibrio de división, muerte y diferenciación celular.
Su desarrollo está estrechamente regulado por las señales que reciben en los microambientes de los órganos linfoides primarios.
Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la
mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células hijas conservan las
características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células
hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje
de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el
potencial de autorrenovación de una HSC.
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CAPÍTULO
Células,
órganos yde
microambientes
inmune,
Cuando hay 2:
una
mayor demanda
hematopoyesis,del
porsistema
ejemplo,
durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran Page
una enorme
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capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de
rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un
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Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la
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mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células
hijas conservan
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características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células
sanguíneas.
Otras células
hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje
de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el
potencial de autorrenovación de una HSC.
Cuando hay una mayor demanda de hematopoyesis, por ejemplo, durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran una enorme
capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de
rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un
ratón genéticamente idéntico. Aunque un ratón normal tiene 3 × 108 células de la médula ósea, la infusión de menos de 104 células de la médula ósea
de un donante es suficiente para terminar de restaurar el sistema hematopoyético. Nuestra capacidad para identificar y purificar esta pequeña
subpoblación ha mejorado considerablemente, y en teoría es posible rescatar los sistemas inmunológicos de los animales irradiados con sólo unas
pocas células troncales purificadas, que dan lugar a progenitores que proliferan rápidamente y repueblan el sistema sanguíneo.
Debido a su rareza, a los investigadores inicialmente les resultó muy difícil identificar y aislar las HSC. El Recuadro de experimento clásico 2–1
describe los enfoques experimentales que llevaron al primer aislamiento exitoso de las HSC. De manera breve, para estos experimentos se utilizaron
ingeniosas estrategias de proceso de eliminación. Los investigadores razonaron que las HSC no diferenciadas no expresarían marcadores de
superficie específicos para las células maduras como aquellas pertenecientes a los múltiples linajes sanguíneos (marcadores “Lin”). Utilizaron varios
métodos para eliminar las células de la médula ósea que expresaban estos marcadores (células Lin+) y luego examinaron la población restante (Lin−)
para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos
tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e
identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca-1 y c-Kit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas
directamente.
RECUADRO 2–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas
En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la
tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya
única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas
estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de
anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20).
Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las
células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células
maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo
de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las
células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las
células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las
primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las
células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de
marcadores de superficie específicos del linaje.
Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron
usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo
ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio
Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un
instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos.
Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos
avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2).
En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros
(específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca-1 como c-kit. Estos se denominan células Lin− Sca-1+c-kit+ o células LSk.
Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los
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investigadores
evalúan de
forma
rutinaria
o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la
CAPÍTULO
2:
Células,
órganos
y
microambientes
del sistema
inmune,
capacidad de las células troncales. Este avance es sólo
uno de los
muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y Page 4 / 55
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experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales.
REFERENCIAS
para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos
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tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e
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identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca-1 y c-Kit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas
directamente.
RECUADRO 2–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas
En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la
tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya
única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas
estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de
anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20).
Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las
células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células
maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo
de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las
células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las
células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las
primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las
células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de
marcadores de superficie específicos del linaje.
Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron
usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo
ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio
Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un
instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos.
Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos
avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2).
En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros
(específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca-1 como c-kit. Estos se denominan células Lin− Sca-1+c-kit+ o células LSk.
Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los
investigadores evalúan de forma rutinaria 10 o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la
capacidad de las células troncales. Este avance es sólo uno de los muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y
experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales.
REFERENCIAS
Emerson, S. G., et al. 1985. Purification of fetal hematopoietic progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony-stimulating
activity. Journal of Clinical Investigation 76:1286.
Spangrude, G. J., Heimfeld S., and Weissman I. L.. 1988. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science 241:58.
Shizuru, J. A., Negrin R. S., and Weissman I. L.. 2005. Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the
hematolymphoid system. Annual Review of Medicine 56:509.
FIGURA 1
Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los anticuerpos que se
generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron una suspensión de células
de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].)
Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las
primeras imágenes
de HSC
aisladas
de esta
Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte):
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Células,
órganos
y
microambientes
del
sistema
inmune, ): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito.Page
monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo;
Eo (eosinophil
[Publicado
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con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic
progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony- stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso
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Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon
losdel
anticuerpos
que se ­­
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generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron
una suspensión
de células
de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].)
Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las
primeras imágenes de HSC aisladas de esta manera. Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte):
monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo; Eo (eosinophil): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito. [Publicado
con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic
progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony- stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso
transmitido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
FIGURA 2
Enfoques actuales para el enriquecimiento de las células troncales pluripotenciales en la médula ósea. En el esquema se muestra un
enfoque actual empleado con frecuencia para enriquecer las células troncales de la médula ósea, originado por Irv Weissman y sus colegas. a) El
enriquecimiento se realiza primero por selección negativa: con el uso de anticuerpos para eliminar las células que no queremos. En este caso, las
células indeseadas son las células hematopoyéticas más maduras (indicadas por las letras circuladas en blanco), que se unen a anticuerpos marcados
con fluorescencia (anticuerpos Fl). El siguiente paso es la selección positiva: el uso de anticuerpos para aislar las células que queremos (las células
troncales y células progenitoras, indicadas por las letras circulares azules y grises). En este caso, los anticuerpos Fl son específicos para Sca-1 y c-kit.
Abreviaturas: S: célula troncal; P: célula progenitora; M: monocito; B: basófilo; N: neutrófilo; Eo: eosinófilo; L: linfocito; E: eritrocito. b) El
enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente
(inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre
(hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca-1+c-Kit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias
para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.
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enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente
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(inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre
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(hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca-1+c-Kit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias
para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.
Hoy en día, reconocemos varios tipos diferentes de Lin− Sca-1+ c-Kit+ (LSK) HSC, que varían en su capacidad para la autorrenovación y su capacidad
para dar lugar a todas las poblaciones de células sanguíneas (pluripotencia). Las HSC a largo plazo (LT-HSC, long-term HSC) son las más inactivas y
retienen la pluripotencia a lo largo de la vida de un organismo. Esto da lugar a las HSC a corto plazo (ST-HSC, short-term HSC), que también son
predominantemente inactivas, pero se dividen con más frecuencia y tienen una capacidad limitada de autorrenovación. Además de ser un marcador
útil para identificar a las HSC, c-Kit es un receptor para la citocina SCF, que promueve el desarrollo de las células progenitoras multipotentes (MPP,
multipotent progenitors). Estas células tienen una capacidad mucho más limitada de autorrenovación, pero proliferan rápidamente y pueden dar
lugar a linajes de células linfoides y mieloides.
CONCEPTOS CLAVE
Todos los eritrocitos y leucocitos se desarrollan a partir de las HSC pluripotentes durante un proceso altamente regulado llamado
hematopoyesis. En el vertebrado adulto se produce la hematopoyesis principalmente en la médula ósea, un órgano linfoide primario que
apoya la autorrenovación de las células troncales y su diferenciación en varios tipos de células sanguíneas.
Las HSC son un tipo raro de células que se renuevan a sí mismas y es multipotente. Las HSC tienen la capacidad para diferenciar y reemplazar
rápidamente a las células de la sangre. Primero fueron aisladas por técnicas de selección negativa en donde se enriquecieron para generar
células troncales indiferenciadas, pero ahora se aíslan mediante potentes técnicas de clasificación.
Las HSC incluyen varias subpoblaciones que varían en su quiescencia y capacidad de autorrenovación. Las HSC de largo plazo son las más
inactivas y duraderas. Dan lugar a HSC de corto plazo, las cuales pueden convertirse en MPP más proliferativas, lo que da lugar a tipos de
células linfoides y mieloides.
Las HSC se diferencian en linajes de células de la sangre mieloide y linfoide
Una HSC que se induce a la diferenciación finalmente pierde su capacidad de autorrenovación a medida que avanza en el proceso de convertirse en
una LT-HSC a una ST-HSC y luego a MPP (figura 2–2). En esta etapa, una célula realiza una de las dos opciones de compromiso de linaje. Puede
convertirse en una célula progenitora mieloide (a veces denominada progenitor mieloide común o CMP), lo que da lugar a los eritrocitos, las
plaquetas y las células mieloides (granulocitos, monocitos, macrófagos y algunas poblaciones de células dendríticas). Las células mieloides son
miembros del sistema inmune innato, y son las primeras células en responder a una infección u otras agresiones. Alternativamente, puede convertirse
en una célula progenitora linfoide (a veces conocida como un progenitor linfoide común o CLP, common lymphoid progenitor), lo que da
lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los
linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar
a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas.
FIGURA 2–2
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Regulación2:deCélulas,
la hematopoyesis
por factores del
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transcripción.
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CAPÍTULO
órganos y microambientes
inmune,Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad Page
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células
hematopoyéticas
(quiescencia,
autorrenovación,
como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las
HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores
mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de
lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los
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linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar
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a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas.
FIGURA 2–2
Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción. Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad de las
células troncales hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia), así como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las
HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores
mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de
investigación. Este es un posible esquema basado en la información actual.
Datos recientes sugieren que los precursores de los eritrocitos y las plaquetas pueden surgir directamente de las primeras subpoblaciones de LT y STHSC (véase figura 2–2). De hecho, los detalles que están detrás de las opciones de linaje todavía están siendo dilucidadas por los investigadores,
quienes continúan identificando poblaciones de células intermedias dentro de estas amplias categorías de progenitores.
A medida que los descendientes de las HSC avanzan a lo largo de sus linajes elegidos, también pierden progresivamente la capacidad de contribuir a
otros linajes celulares. Por ejemplo, las MPP que se inducen para expresar el receptor Flt-3 pierden la capacidad de convertirse en eritrocitos y
plaquetas y se denominan progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP, lymphoid-primed multipotent progenitors) (figura
2 – 3). A medida que los LMPP se comprometen aún más con el linaje linfoide, los niveles de los antígenos de las células troncales c-Kit y Sca-1 caen, y
las células comienzan a expresar RAG1/2 y TdT, enzimas involucradas en la generación de receptores de los linfocitos. La expresión de RAG1/2 define
la célula como un progenitor linfoide temprano (ELP, early lymphoid progenitor). Algunos ELP migran fuera de la médula ósea para poblar el timo
como progenitores de linfocitos T. El resto de los ELP permanecen en la médula ósea como progenitores de linfocitos B. Sus niveles del receptor de
interleucina-7 (IL-7R, interleukin-7 receptor) aumentan, y el ELP ahora se convierte en un CLP, un progenitor que ahora es c-KitlowSca-1lowIL-7R+ y ha
perdido su potencial mieloide. Sin embargo, todavía tiene el potencial de madurar en cualquiera de los linajes de linfocitos: linfocitos T, linfocitos B o
ILC.
FIGURA 2–3
Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de las HSC. La maduración de las
HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en
esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A
medida que las
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MPPIPa progenitores
multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP),
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CAPÍTULO
2: Células, órganos
y microambientes
del sistema
pierden progresivamente
la capacidad
de diferenciarse
en otros inmune,
leucocitos. Las células pre-B y pro-B se comprometen a convertirse en linfocitos
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Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la
actividad RAG y TdT.
FIGURA 2–3
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Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de
las HSC. La maduración de las
HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en
esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A
medida que las células maduran de MPP a progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP),
pierden progresivamente la capacidad de diferenciarse en otros leucocitos. Las células pre-B y pro-B se comprometen a convertirse en linfocitos B.
Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la
actividad RAG y TdT.
Regulación genética del compromiso de linaje durante la hematopoyesis
Cada paso que da una célula troncal hematopoyética hacia el compromiso de un linaje particular de células sanguíneas se acompaña de cambios
genéticos. Las HSC mantienen un número relativamente grande de genes en un estado “preparado”, lo que significa que son accesibles a la
maquinaria transcripcional. Señales ambientales que inducen la diferenciación de las HSC regulan los distintos conjuntos de factores de la
transcripción que conducen a la célula a una de varias posibles vías de desarrollo. A medida que las células avanzan por una vía de linaje, las regiones
de cromatina cebada que contienen los genes que no son necesarios para la vía de desarrollo seleccionada se apagan. Se han identificado muchos
factores de transcripción que regulan la hematopoyesis y las opciones de linaje. Algunos tienen funciones distintas, pero muchos están involucrados
en varias etapas de desarrollo y participan en redes reguladoras complejas. Algunos factores de transcripción asociados con la hematopoyesis se
ilustran en la figura 2–2. Sin embargo, nuestra comprensión de sus roles continúa evolucionando.
Un conjunto de factores parece regular la quiescencia de la HSC, la proliferación y la diferenciación (véase figura 2–2). Recientes técnicas de
secuenciación han identificado los “diez mejores” que incluye GATA-2, RUNX1, Scl/Tal-1, Lyl1, Lmo2, Meis1, PU.1, ERG, Fli-1 y Gfi1b, aunque otros están
obligados a desempeñar un papel en este proceso. Otros reguladores de la transcripción regulan las opciones de linaje de las células mieloides frente
a las linfoides. Por ejemplo, Ikaros es necesario para el desarrollo linfoide pero no para el mieloide; los animales sobreviven en su ausencia, aunque
no pueden montar una respuesta inmunológica completa (es decir, están inmunocomprometidos). Los niveles bajos de PU.1 también favorecen la
diferenciación linfoide, mientras que los niveles altos de PU.1 dirigen las células a un destino mieloide. La actividad de Notch1, uno de los cuatro
miembros de la familia Notch, induce a los progenitores linfoides a convertirse en linfocitos T en lugar de B (véase capítulo 8). El GATA-1 dirige los
progenitores mieloides hacia el desarrollo de eritrocitos en lugar de a los linajes de granulocitos/monocitos. El PU.1 también regula la elección entre
células eritroides y otros linajes de células mieloides.
Distinguir las células sanguíneas
Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus
observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos
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eosinófilos.2:Las
tinciones
sensibles
al pH, hematoxilina
y eosinainmune,
(H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de célulasPage
en frotis
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Células,
órganos
y microambientes
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sangre yMcGraw
tejidos. La
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hematoxilina
se une
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basófilos,
tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por
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Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.
células eritroides y otros linajes de células mieloides.
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Distinguir las células sanguíneas
Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus
observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos
y eosinófilos. Las tinciones sensibles al pH, hematoxilina y eosina (H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de células en frotis de
sangre y tejidos. La tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por
Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.
Los microscopistas hicieron inferencias ingeniosas sobre la función celular mediante un examen detallado de las células teñidas y no teñidas. La
microscopia de fluorescencia mejoró nuestra capacidad para identificar más detalles moleculares, y en la década de 1980, inspiraron el desarrollo del
citómetro de flujo. Esta invención revolucionó el estudio de la inmunología al permitirnos medir rápidamente la presencia de múltiples proteínas
internas y de superficie en las células individuales. Las técnicas de imágenes de las células in vivo ahora nos permiten penetrar en las complejidades
de la respuesta inmune en el tiempo y el espacio. Junto con nuestra capacidad cada vez mayor de editar genomas animales y celulares, estas
tecnologías han revelado una diversidad imprevista de tipos de células hematopoyéticas, funciones e interacciones. Si bien nuestra comprensión de
las subpoblaciones celulares es impresionante, de ninguna manera está completa. El cuadro 2–1 enumera los principales tipos de células mieloides y
linfoides, así como su esperanza de vida y representación en nuestra sangre.
Cuadro 2–1
Características de las células en la sangre humana
Tipo de célula
Células/mm3
Total de leucocitos (%)
Esperanza de vida*
Células mieloides
Eritrocitos
5.0 × 106
120 días
Plaquetas
2.5 × 105
5–10 días
Neutrófilos
3.7–5.1 × 103
50–70
6 horas a 2 días
Monocitos
1–4.4 × 102
2–12
Días a meses
Eosinófilos
1–2.2 × 102
1–3
5–12 días
Basófilos
< 1.3 × 102
<1
Horas a días
Mastocitos
< 1.3 × 102
<1
Horas a días
1.5–3.0 × 103
20–40
Días a años
Linfocitos T
0.54–1.79 × 103
7–24
Linfocitos B
0.07–0.53 × 103
1–10
Linfocitos
Leucocitos totales
7.3 × 103
* La esperanza de vida de los tipos de células en humanos se expresa en rangos. La duración de la vida varía, las poblaciones de células son heterogéneas (los
linfocitos incluyen las células de memoria y las naïve, los monocitos que circulan en la sangre podrían ser nuevos o provenir de los tejidos, etc.) y las mediciones
dependen de las condiciones experimentales.
CONCEPTOS CLAVE
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
Las HSC que son inducidas a diferenciarse llevan a cabo una de dos amplias opciones de linaje. Pueden dar lugar a CMP que se desarrollan en
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tipos de células mieloides o pueden dar lugar a CLP que se convierten en tipos de células linfoides. Como los progenitores se diferencian,
pierden progresivamente su capacidad de autorrenovación, así como su capacidad para dar origen a otros linajes celulares.
* La esperanza de vida de los tipos de células en humanos se expresa en rangos. La duración de la vida varía, las poblaciones deUniversidad
células son heterogéneas
del Valle de(los
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linfocitos incluyen las células de memoria y las naïve, los monocitos que circulan en la sangre podrían ser nuevos o provenir de Access
los tejidos,
etc.)
Provided
by: y las mediciones
dependen de las condiciones experimentales.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC que son inducidas a diferenciarse llevan a cabo una de dos amplias opciones de linaje. Pueden dar lugar a CMP que se desarrollan en
tipos de células mieloides o pueden dar lugar a CLP que se convierten en tipos de células linfoides. Como los progenitores se diferencian,
pierden progresivamente su capacidad de autorrenovación, así como su capacidad para dar origen a otros linajes celulares.
Las opciones de la hematopoyesis y las opciones de linaje están reguladas por una red de factores de transcripción incluyendo GATA-2, Ikaros,
PU.1 y Notch. Las señales ambientales influyen en el conjunto de factores de transcripción expresados por las HSC y de ese modo determinan
el destino de la HSC, permitiendo a un organismo desarrollar subpoblaciones de células inmunitarias según la demanda.
Las células hematopoyéticas se pueden distinguir a simple vista usando tinciones de hematoxilina y eosina o marcadores fluorescentes. La
citometría de flujo aprovecha los anticuerpos monoclonales para distinguir las células individuales sobre la base de las muchas proteínas
superficiales e internas que expresan.
Las células del linaje mieloide son las primeras en responder a la infección
Las células del linaje mieloide incluyen todos los eritrocitos, granulocitos, monocitos y macrófagos. Los leucocitos de este linaje son células
inmunes innatas que responden rápidamente a la invasión de un patógeno y comunican la presencia de una agresión a las células del linaje linfoide (a
continuación). Como veremos en el capítulo 15, también contribuyen a las enfermedades inflamatorias (asma y alergia).
Granulocitos
Los granulocitos son a menudo los primeros en responder durante una respuesta inmune y se dividen en cuatro categorías principales: neutrófilos,
eosinófilos, basófilos y mastocitos. Todos los granulocitos tienen núcleos multilobulados que los hacen visualmente distintivos y fácilmente
distinguibles de los linfocitos, cuyos núcleos son redondos. Las subpoblaciones de los granulocitos difieren por las características de tinción de sus
gránulos citoplasmáticos, los cuales son vesículas unidas a la membrana que liberan su contenido hacia la respuesta a los patógenos (figura 2–4).
Estos gránulos contienen una variedad de proteínas con distintas funciones: algunos dañan los patógenos directamente; algunos regulan el tráfico y
la actividad de otros leucocitos, incluidos los linfocitos; y algunos contribuyen a la remodelación de los tejidos en el sitio de la infección. Véase el
cuadro 2–2 para obtener una lista parcial de las proteínas granulares y sus funciones.
FIGURA 2–4
Ejemplos de granulocitos. a) Neutrófilos, b) Eosinófilos, c) Basófilos, y d) Mastocitos, que se muestran por medio de tinciones de hematoxilina y
eosina (H&E) en frotis de sangre (izquierda); microscopia electrónica de barrido (SEM, centro) y como esquema de la morfología típica del granulocito
indicado (derecha). Observe las diferencias en la forma del núcleo y en el número, color y forma de los gránulos citoplasmáticos. [a) Fotos de
neutrófilos de Science Source/Getty Images (izquierda) y del Instituto Max Planck de Biología de las Infecciones/Dr. Volker Brinkmann. b) Fotografías
de eosinófilos de Ed Reschke/Getty Images (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). c) Fotografías de basófilos de Michael
Ross/Science Source (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). d) Fotos de mastocitos de Biophoto Associates/Science Source
(izquierda) y Eye of Science/Science Photo Library (centro).]
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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neutrófilos de Science Source/Getty Images (izquierda) y del Instituto Max Planck de Biología de las Infecciones/Dr. Volker Brinkmann. b) Fotografías
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de eosinófilos de Ed Reschke/Getty Images (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). c) Fotografías de basófilos de Michael
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Ross/Science Source (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). d) Fotos de mastocitos de Biophoto Associates/Science Source
(izquierda) y Eye of Science/Science Photo Library (centro).]
Cuadro 2–2
Ejemplos de proteínas contenidas en gránulos de neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Tipo de célula
Molécula dentro del gránulo
Ejemplos
Función
Neutrófilo
Proteasas
Elastasa, colagenasa
Remodelación de tejidos
Proteínas antimicrobianas
Defensinas, lisozima
Daño directo a patógenos
Inhibidores de proteasa
α1-antitripsina
Regulación de las proteasas.
Histamina
Eosinófilo
Proteínas catiónicas
Ribonucleasas
Vasodilatación, inflamación
EPO
Induce la formación de ROS
MBP
Vasodilatación, desgranulación basófila
ECP, EDN
Actividad antiviral
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IL-4, IL-10, IL-13, TNF-α
Modulación de respuestas inmunes adaptativas
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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Quimiocinas
RANTES, MIP-1α
Atrae leucocitos
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Cuadro 2–2
Ejemplos de proteínas contenidas en gránulos de neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Tipo de célula
Molécula dentro del gránulo
Ejemplos
Función
Neutrófilo
Proteasas
Elastasa, colagenasa
Remodelación de tejidos
Proteínas antimicrobianas
Defensinas, lisozima
Daño directo a patógenos
Inhibidores de proteasa
α1-antitripsina
Regulación de las proteasas.
Histamina
Eosinófilo
Basófilos/mastocitos
Proteínas catiónicas
Vasodilatación, inflamación
EPO
Induce la formación de ROS
MBP
Vasodilatación, desgranulación basófila
Ribonucleasas
ECP, EDN
Actividad antiviral
Citocinas
IL-4, IL-10, IL-13, TNF-α
Modulación de respuestas inmunes adaptativas
Quimiocinas
RANTES, MIP-1α
Atrae leucocitos
Citocinas
IL-4, IL-13
Modulación de la inmunidad adaptativa
Mediadores lipídicos
Leucotrienos
Regulación de la inflamación
Histamina
Vasodilatación, activación del músculo liso
Los neutrófilos constituyen la mayoría (50 a 70%) de los leucocitos circulantes (véase figura 2–4a) en humanos adultos y son mucho más numerosos
que los eosinófilos (1–3%), basófilos (< 1%) o mastocitos (< 1%). Después de la diferenciación en la médula ósea, los neutrófilos se liberan en la sangre
periférica y circulan durante 7 a 10 horas antes de migrar a los tejidos, donde tienen una vida útil de unos pocos días. En respuesta a muchos tipos de
infección, las células inmunes innatas generan moléculas inflamatorias (p. ej., quimiocinas) que promueven el desarrollo de los neutrófilos en la
médula ósea. Este aumento transitorio en el número de neutrófilos circulantes se denomina leucocitosis y se usa médicamente como indicio de una
infección.
Los neutrófilos se agrupan en grandes cantidades en el sitio de la infección en respuesta a las moléculas inflamatorias. Una vez en el tejido infectado,
fagocitan (engullen) las bacterias y secretan una gama de proteínas que tienen efectos antimicrobianos y potencial para la remodelación de los
tejidos. Los neutrófilos son los principales componentes celulares del pus, donde se acumulan al final de su corta vida. Una vez fue considerada una
célula efectora simple y “desechable”, ahora se piensa que los neutrófilos desempeñan un papel regulador en la configuración de la respuesta
inmune adaptativa.
Los eosinófilos contienen gránulos que se tiñen de un rosa brillante en los protocolos estándar de tinción con H&E. Se cree que son importantes
para coordinar nuestra defensa contra los organismos parásitos multicelulares, incluidos los helmintos (gusanos parásitos). Los eosinófilos se
agrupan alrededor de la invasión de los gusanos, y dañan sus membranas mediante la liberación del contenido de sus gránulos eosinofílicos. Como
los neutrófilos, los eosinófilos son células móviles (véase figura 2–4b) que migran de la sangre a los espacios de los tejidos. Son más abundantes en el
intestino delgado, donde su papel es todavía investigado. En zonas donde los parásitos no son un problema de salud, los eosinófilos se aprecian
mejor como contribuyentes al asma y a los síntomas de la alergia. Al igual que los neutrófilos, los eosinófilos también pueden secretar citocinas que
regulan los linfocitos B y T, lo que influye en la respuesta inmune adaptativa.
Los basófilos son granulocitos no fagocíticos (véase figura 2–4c) que contienen gránulos basófilos grandes que se tiñen de azul en los protocolos
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estándar
de 2:
tinción
H&E.órganos
Los basófilos
son relativamente
raros en
la circulación, pero responden de forma potente. Al igual que los eosinófilos,
se/ cree
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CAPÍTULO
Células,
y microambientes
del sistema
inmune,
que
los
basófilos
desempeñan
un
papel
en
nuestra
respuesta
a
los
parásitos,
particularmente
a
los
helmintos
(gusanos
parásitos).
Cuando
se
unen
a
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los complejos circulantes de anticuerpo/antígeno, los basófilos liberan el contenido de sus gránulos. La histamina, uno de los compuestos mejor
conocidos en los gránulos de los basófilos, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la actividad del músculo liso, y permite el acceso de
los neutrófilos, los eosinófilos son células móviles (véase figura 2–4b) que migran de la sangre a los espacios de los tejidos. Son más abundantes en el
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intestino delgado, donde su papel es todavía investigado. En zonas donde los parásitos no son un problema de salud, los eosinófilos se aprecian
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mejor como contribuyentes al asma y a los síntomas de la alergia. Al igual que los neutrófilos, los eosinófilos también pueden secretar citocinas que
regulan los linfocitos B y T, lo que influye en la respuesta inmune adaptativa.
Los basófilos son granulocitos no fagocíticos (véase figura 2–4c) que contienen gránulos basófilos grandes que se tiñen de azul en los protocolos
estándar de tinción H&E. Los basófilos son relativamente raros en la circulación, pero responden de forma potente. Al igual que los eosinófilos, se cree
que los basófilos desempeñan un papel en nuestra respuesta a los parásitos, particularmente a los helmintos (gusanos parásitos). Cuando se unen a
los complejos circulantes de anticuerpo/antígeno, los basófilos liberan el contenido de sus gránulos. La histamina, uno de los compuestos mejor
conocidos en los gránulos de los basófilos, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la actividad del músculo liso, y permite el acceso de
las células inmunitarias al sitio de la infección. Los basófilos también liberan citocinas que pueden reclutar otras células inmunes, incluidos los
eosinófilos y los linfocitos. En áreas donde la infección parasitaria por gusanos es menos frecuente, las histaminas se aprecian mejor como causa de
los síntomas de alergia.
Los mastocitos (véase figura 2–4d) también desempeñan un papel en la lucha contra los gusanos parásitos y contribuyen a las alergias. Son
liberados de la médula ósea a la sangre como células indiferenciadas. Maduran sólo después de dejar la sangre para una amplia variedad de tejidos,
incluidos la piel, los tejidos conectivos de diversos órganos y el tejido epitelial de la mucosa del tracto respiratorio, genitourinario y digestivo. Al igual
que los basófilos circulantes, estas células tienen un gran número de gránulos citoplasmáticos que contienen histamina y otras sustancias
farmacológicamente activas.
Los basófilos y los mastocitos comparten muchas características, y los basófilos se consideraron alguna vez la versión transmitida por la sangre de los
mastocitos. Sin embargo, los datos recientes sugieren que los basófilos y los mastocitos tienen distintos orígenes y funciones.
Células mieloides presentadoras de antígenos
Los progenitores mieloides también dan lugar a tres grupos de células fagocíticas: monocitos, macrófagos y células dendríticas: las células de cada
uno de estos grupos tienen función de célula presentadora de antígeno profesional (pAPC, professional antigen-presenting cell) (figura 2–5).
FIGURA 2–5
Ejemplos de monocitos, macrófagos, células dendríticas, y megacariocitos. a) Monocitos, b) macrófagos, c) células dendríticas, y d)
megacariocitos, se muestra a través de tinción con H&E de frotis de sangre (izquierda), SEM (centro) y como un esquema que representa la morfología
típica de la célula indicada (derecha). Tenga en cuenta que los macrófagos son de 5 a 10 veces más grandes que los monocitos y contienen más
orgánulos, especialmente lisosomas. [a) Fotografías de monocitos de Michael Ross/Science Source (izquierda) y Eye of Science/Science Source
(centro). b) Fotos de macrófagos del Dr. Thomas Caceci, Virginia- Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Blacksburg, Virginia (izquierda) y
SPL/Science Source (centro). c) Foto de una célula dendrítica de David Scharf/Science Source. d) Fotos de megacariocitos de Science Source/Getty
Images (izquierda) y Dr. Amar/Science Source (centro).]
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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orgánulos, especialmente lisosomas. [a) Fotografías de monocitos de Michael Ross/Science Source (izquierda) y Eye of Science/Science Source
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(centro). b) Fotos de macrófagos del Dr. Thomas Caceci, Virginia- Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Blacksburg, Virginia (izquierda) y
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SPL/Science Source (centro). c) Foto de una célula dendrítica de David Scharf/Science Source. d) Fotos de megacariocitos de Science Source/Getty
Images (izquierda) y Dr. Amar/Science Source (centro).]
Las APC profesionales forman importantes puentes celulares entre los sistemas inmunes innatos y adaptativos. Estas se activan después de hacer
contacto con un patógeno en el sitio de la infección. Posteriormente, comunican este encuentro a los linfocitos T en los ganglios linfáticos mediante la
exposición de los péptidos del patógeno a los linfocitos, un proceso llamado presentación del antígeno (discutida en el capítulo 7). Todas las células
tienen la capacidad de presentar péptidos a partir de las proteínas internas utilizando las moléculas MHC de clase I. Sin embargo, los pAPC también
tienen la capacidad de presentar los péptidos de fuentes externas utilizando moléculas de MHC de clase II (también discutidas en el capítulo 7). Sólo
las moléculas MHC de clase II pueden ser reconocidas por los linfocitos T cooperadores, que inician la respuesta inmune adaptativa. (Véase “Células
del linaje linfoide” a continuación y en el capítulo 7 para obtener más información sobre las moléculas MHC.)
Las APC profesionales llevan a cabo tres procesos principales cuando encuentran patógenos (y por tanto se activan):
1. Secretan proteínas que atraen y activan otras células inmunes.
2. Internalizan patógenos a través de la fagocitosis, digieren las proteínas patógenas en péptidos, y luego presentan estos antígenos peptídicos en
sus superficies de membrana a través de las moléculas MHC de clase II.
3. Aumentan las moléculas coestimuladoras necesarias para la activación óptima de los linfocitos T cooperadores.
Cada variedad de pAPC desempeña un papel distinto durante la respuesta inmune, dependiendo de su localidad y su capacidad para responder a los
patógenos. Las células dendríticas, por ejemplo, juegan un papel primordial en la presentación de los antígenos a los linfocitos T naïve (linfocitos que
aún no han sido activados por el antígeno de unión) y a su activación. Los macrófagos son fagocitos profesionales y son especialmente eficientes en la
eliminación del patógeno y las células dañadas del hospedador en un sitio de infección. Los monocitos regulan las respuestas inflamatorias en los
sitios del daño tisular y la infección. Los investigadores han identificado más variedades de APC de lo que nunca se anticipó, y las funciones de estas
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subpoblaciones
están bajo
investigación.
Algunos sedel
describirán
con más detalle en los próximos capítulos.
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CAPÍTULO 2: Células,
órganos
y microambientes
sistema inmune,
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Los monocitos constituyen de 2 a 12% de los leucocitos. Son un grupo heterogéneo de células que migran en los tejidos y se diferencian en una
amplia gama de células fagocíticas residentes en el tejido (véase figura 2–5a). Se han identificado dos amplias categorías de monocitos. Los monocitos
Universidad
de Mexico
Cada variedad de pAPC desempeña un papel distinto durante la respuesta inmune, dependiendo de su localidad y su
capacidad del
paraValle
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patógenos. Las células dendríticas, por ejemplo, juegan un papel primordial en la presentación de los antígenos a los
linfocitos
T naïve (linfocitos que
aún no han sido activados por el antígeno de unión) y a su activación. Los macrófagos son fagocitos profesionales y son especialmente eficientes en la
eliminación del patógeno y las células dañadas del hospedador en un sitio de infección. Los monocitos regulan las respuestas inflamatorias en los
sitios del daño tisular y la infección. Los investigadores han identificado más variedades de APC de lo que nunca se anticipó, y las funciones de estas
subpoblaciones están bajo investigación. Algunos se describirán con más detalle en los próximos capítulos.
Los monocitos constituyen de 2 a 12% de los leucocitos. Son un grupo heterogéneo de células que migran en los tejidos y se diferencian en una
amplia gama de células fagocíticas residentes en el tejido (véase figura 2–5a). Se han identificado dos amplias categorías de monocitos. Los monocitos
inflamatorios entran rápido en los tejidos en respuesta a la infección. Los monocitos que patrullan se arrastran lentamente a lo largo de los vasos
sanguíneos, controlando su reparación. Estos vasos también proporcionan un reservorio para los monocitos residentes en el tejido en ausencia de
infección, y pueden reprimir en lugar de iniciar las respuestas inmunológicas.
Los monocitos que migran a los tejidos en respuesta a la infección pueden diferenciarse en macrófagos (figura 2–5b). Estos macrófagos
inflamatorios son fagocitos expertos y suelen participar en la respuesta inmune innata. Se someten a una serie de cambios clave cuando son
estimulados por el daño tisular o los patógenos y tienen un doble papel en la respuesta inmune: 1) contribuyen directamente a la eliminación de los
patógenos de un tejido, y 2) actúan como pAPC para los linfocitos T.
Curiosamente, un trabajo reciente indica que la mayoría de los macrófagos residentes en los tejidos en realidad surgen en las primeras etapas de la
vida de las células embrionarias en lugar de los monocitos circulantes activados. Estos macrófagos residentes, que incluyen células de Kupffer en el
hígado, microglía en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones, tienen la capacidad de autorrenovarse y formar una parte comprometida del
microambiente tisular. Coexisten con macrófagos circulantes y comparten su función como pAPC. Sin embargo, también asumen funciones
específicas del tejido. El cuadro 2–3 incluye una lista más completa de los macrófagos residentes en los tejidos y sus funciones.
Cuadro 2–3
Macrófagos específicos del tejido
Tejido
Nombre
Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)
Cerebro
Microglía
Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)
Pulmón
Macrófagos alveolares
Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante
Hígado
Célula de Kupffer
Purga de eritrocitos, depuración de partículas
Riñón
Macrófago residente en el riñón
Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre
Piel
Célula de Langerhans
Inmunidad y tolerancia cutáneas
Bazo
Macrófago de pulpa roja
Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro
Cavidad
Macrófago de la cavidad peritoneal
Mantiene la producción de IgA por las células B-B1
Macrófago de la lámina propia
Inmunidad intestinal y tolerancia
Macrófago de la lámina muscular de la mucosa
Regula la peristalsis
peritoneal
Intestino
intestinal
Médula ósea
Macrófago de médula ósea
Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de
neutrófilos
Ganglio linfático
Macrófago del seno subcapsular
Captura de partículas antigénicas
Corazón
Macrófago cardiaco
Depuración de células cardiacas moribundas
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CAPÍTULO
2: Células,
órganos of
y microambientes
del sistema
inmune,
Datos de Lavin
Y, et al. Regulation
macrophage development
and function
in peripheral tissues. Nature Reviews Immunology. 2015;15:731; y Mass E, etPage
al. 16 / 55
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Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. Science. 2016;353:aaf4238.
Muchos macrófagos expresan receptores para ciertas clases de anticuerpos. Si un patógeno (p. ej., una bacteria) se recubre con el anticuerpo
vida de las células embrionarias en lugar de los monocitos circulantes activados. Estos macrófagos residentes, que incluyen células de Kupffer en el
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hígado, microglía en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones, tienen la capacidad de autorrenovarse y formar una parte comprometida del
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microambiente tisular. Coexisten con macrófagos circulantes y comparten su función como pAPC. Sin embargo, también asumen funciones
específicas del tejido. El cuadro 2–3 incluye una lista más completa de los macrófagos residentes en los tejidos y sus funciones.
Cuadro 2–3
Macrófagos específicos del tejido
Tejido
Nombre
Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)
Cerebro
Microglía
Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)
Pulmón
Macrófagos alveolares
Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante
Hígado
Célula de Kupffer
Purga de eritrocitos, depuración de partículas
Riñón
Macrófago residente en el riñón
Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre
Piel
Célula de Langerhans
Inmunidad y tolerancia cutáneas
Bazo
Macrófago de pulpa roja
Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro
Cavidad
Macrófago de la cavidad peritoneal
Mantiene la producción de IgA por las células B-B1
Macrófago de la lámina propia
Inmunidad intestinal y tolerancia
Macrófago de la lámina muscular de la mucosa
Regula la peristalsis
peritoneal
Intestino
intestinal
Médula ósea
Macrófago de médula ósea
Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de
neutrófilos
Ganglio linfático
Macrófago del seno subcapsular
Captura de partículas antigénicas
Corazón
Macrófago cardiaco
Depuración de células cardiacas moribundas
Datos de Lavin Y, et al. Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues. Nature Reviews Immunology. 2015;15:731; y Mass E, et al.
Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. Science. 2016;353:aaf4238.
Muchos macrófagos expresan receptores para ciertas clases de anticuerpos. Si un patógeno (p. ej., una bacteria) se recubre con el anticuerpo
apropiado, el complejo de antígeno y anticuerpo se une a los receptores de anticuerpos en la membrana de los macrófagos y aumenta su fagocitosis.
En un estudio, la tasa de fagocitosis de un antígeno fue 4 000 veces mayor en presencia de un anticuerpo específico para el antígeno que en su
ausencia. Por tanto, un anticuerpo es un ejemplo de una opsonina, una molécula que se une a un antígeno y aumenta su reconocimiento e ingestión
por los fagocitos. A la modificación de los antígenos con las opsoninas se llama opsonización, un término del griego que literalmente significa
“suministrar alimentos” o “hacerlos agradables al paladar”. La opsonización tiene múltiples propósitos que se analizarán en los capítulos siguientes.
Ralph Steinman fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011 por su descubrimiento de la célula dendrítica (D C) a
mediados de la década de 1960. Las células dendríticas (figura 2–5c) son críticas para el inicio de la respuesta inmune y adquirieron su nombre porque
extienden y retraen largas extensiones membranosas que se asemejan a las neuronas de las células nerviosas. Estos procesos aumentan el área de
superficie disponible para la interacción con los linfocitos. Las células dendríticas son una población de células más diversa de lo que se creía, y
parecen surgir de los linajes mieloide y linfoide de las células hematopoyéticas. Las distinciones funcionales entre las poblaciones de las células
dendríticas aún se están clarificando, y cada subpoblación es de vital importancia para adaptar las respuestas inmunes a distintos patógenos y para
dirigir las células que responden a distintos tejidos.
Las células dendríticas realizan las distintas funciones de captura del antígeno en un lugar y la presentación del antígeno en otro. Fuera de los ganglios
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linfáticos, las formas
inmaduras
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monitorean el cuerpo en busca de signos de invasión por los patógenos y capturan los antígenos
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intrusos o extraños. Procesan estos antígenos y migran hacia los ganglios linfáticos, donde presentan el antígeno a las células T naïve, iniciando la
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respuesta inmune adaptativa.
superficie disponible para la interacción con los linfocitos. Las células dendríticas son una población de células más diversa de lo que se creía, y
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parecen surgir de los linajes mieloide y linfoide de las células hematopoyéticas. Las distinciones funcionales entre las poblaciones de las células
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dendríticas aún se están clarificando, y cada subpoblación es de vital importancia para adaptar las respuestas inmunes a distintos patógenos y para
dirigir las células que responden a distintos tejidos.
Las células dendríticas realizan las distintas funciones de captura del antígeno en un lugar y la presentación del antígeno en otro. Fuera de los ganglios
linfáticos, las formas inmaduras de estas células monitorean el cuerpo en busca de signos de invasión por los patógenos y capturan los antígenos
intrusos o extraños. Procesan estos antígenos y migran hacia los ganglios linfáticos, donde presentan el antígeno a las células T naïve, iniciando la
respuesta inmune adaptativa.
Cuando actúan como centinelas en la periferia, las células dendríticas inmaduras capturan el antígeno de tres maneras. Lo engullen por fagocitosis, lo
internalizan por endocitosis mediada por receptores o lo embeben por pinocitosis. De hecho, las células dendríticas inmaduras pinocitan volúmenes
de líquido de 1 000 a 1 500 mm3 por hora, un volumen que rivaliza con el de la propia célula. Después del contacto con el antígeno, maduran desde un
fenotipo que captura el antígeno hasta uno que está especializado para la presentación del antígeno a los linfocitos T. Al hacer esta transición,
algunos atributos se pierden y otros se ganan. Las células dendríticas que han capturado el antígeno pierden la capacidad para la fagocitosis y la
pinocitosis a gran escala. Estas mejoran su capacidad para presentar el antígeno y expresar moléculas coestimuladoras esenciales para la activación
de células T naïve. Después de la maduración, las células dendríticas entran en la sangre o en la circulación linfática y migran a las regiones que
contienen órganos linfoides, donde presentan los antígenos a los linfocitos T circulantes.
Es importante señalar que las células dendríticas foliculares (FDC) no surgen de las células troncales hematopoyéticas y son funcionalmente
distintas de las células dendríticas. Las FDC fueron nombradas no sólo porque sus procesos son similares a los de las neuronas, sino también por su
ubicación exclusiva en los folículos, estructuras organizadas en el tejido linfoide secundario que son ricas en linfocitos B. A diferencia de las células
dendríticas, las FDC no son pAPC y no activan las células T naïve. En cambio, regulan la activación de los linfocitos B, como se explica en los capítulos 11
y 14.
Células eritroides
Las células del linaje eritroide —eritrocitos— también surgen de los progenitores mieloides. Los eritrocitos contienen altas concentraciones de
hemoglobina, y circulan a través de los vasos sanguíneos y capilares que suministran oxígeno a las células y tejidos circundantes. Los eritrocitos
dañados también liberan señales que inducen la actividad inmune innata. En los mamíferos, los eritrocitos son anucleares; sus precursores
nucleados, los eritroblastos, extruyen sus núcleos en la médula ósea. Sin embargo, los eritrocitos de los vertebrados no mamíferos (aves, peces,
anfibios y reptiles) conservan sus núcleos. El tamaño y la forma de los eritrocitos varían considerablemente en todo el reino animal: los eritrocitos más
grandes se pueden encontrar entre algunos anfibios y los más pequeños entre algunas especies de ciervos.
Aunque la función principal de los eritrocitos es el intercambio gaseoso, también pueden desempeñar un papel más directo en la inmunidad.
Expresan los receptores de superficie para los anticuerpos y se unen a complejos de anticuerpos que luego pueden ser eliminados por los muchos
macrófagos que eliminan los eritrocitos. También generan compuestos, como el óxido nítrico (NO), que causan daño directo a los microbios.
Megacariocitos
Los megacariocitos son células mieloides grandes que residen en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas, células muy pequeñas (o
fragmentos de células) que circulan en la sangre y participan en la formación de los coágulos de sangre (figura 2–5d). Los coágulos no sólo evitan la
pérdida de sangre, sino que cuando se producen en las barreras epiteliales, también proporcionan una barrera contra la invasión de patógenos.
Aunque las plaquetas tienen algunas de las propiedades de las células independientes, no tienen núcleos propios.
CONCEPTOS CLAVE
Los granulocitos, incluidos los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, y los mastocitos, responden a múltiples patógenos extracelulares,
incluyendo bacterias y gusanos parásitos Cuando se activan, liberan los contenidos de los gránulos, que afectan directa e indirectamente la
actividad del patógeno. Estas células inmunes innatas también liberan citocinas que influyen en la respuesta inmune adaptativa y son potentes
contribuyentes a las respuestas alérgicas.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas son células mieloides que, cuando son activadas por el antígeno, son presentadoras
profesionales de antígeno (pAPC) que activan los linfocitos T. Los macrófagos se pueden encontrar en todos los tejidos y tienen dos orígenes
principales. Algunos se diferencian de los monocitos circulantes y continúan circulando entre los tejidos. Otros, conocidos como macrófagos
residentes en el tejido, se originan a partir de células embrionarias y no circulan. Adoptan una variedad de funciones específicas del tejido,
además de su papel como pAPC. Las células dendríticas son las células más potentes presentadoras de antígeno para células T naïve.
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CAPÍTULO
2: Células,
y microambientes
del sistema inmune,
Los eritrocitos
sonórganos
anucleares
y funcionan principalmente
en el transporte de oxígeno a las células y a los tejidos. También pueden jugar un
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papel directo en la inmunidad regulando la depuración de los complejos inmunes y generando compuestos antimicrobianos.
Los megacariocitos dan lugar a las plaquetas, que ayudan a generar coágulos cuando los vasos están dañados.
Los megacariocitos son células mieloides grandes que residen en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas, células muy pequeñas (o
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fragmentos de células) que circulan en la sangre y participan en la formación de los coágulos de sangre (figura 2–5d). Los coágulos no sólo evitan la
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pérdida de sangre, sino que cuando se producen en las barreras epiteliales, también proporcionan una barrera contra la invasión de patógenos.
Aunque las plaquetas tienen algunas de las propiedades de las células independientes, no tienen núcleos propios.
CONCEPTOS CLAVE
Los granulocitos, incluidos los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, y los mastocitos, responden a múltiples patógenos extracelulares,
incluyendo bacterias y gusanos parásitos Cuando se activan, liberan los contenidos de los gránulos, que afectan directa e indirectamente la
actividad del patógeno. Estas células inmunes innatas también liberan citocinas que influyen en la respuesta inmune adaptativa y son potentes
contribuyentes a las respuestas alérgicas.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas son células mieloides que, cuando son activadas por el antígeno, son presentadoras
profesionales de antígeno (pAPC) que activan los linfocitos T. Los macrófagos se pueden encontrar en todos los tejidos y tienen dos orígenes
principales. Algunos se diferencian de los monocitos circulantes y continúan circulando entre los tejidos. Otros, conocidos como macrófagos
residentes en el tejido, se originan a partir de células embrionarias y no circulan. Adoptan una variedad de funciones específicas del tejido,
además de su papel como pAPC. Las células dendríticas son las células más potentes presentadoras de antígeno para células T naïve.
Los eritrocitos son anucleares y funcionan principalmente en el transporte de oxígeno a las células y a los tejidos. También pueden jugar un
papel directo en la inmunidad regulando la depuración de los complejos inmunes y generando compuestos antimicrobianos.
Los megacariocitos dan lugar a las plaquetas, que ayudan a generar coágulos cuando los vasos están dañados.
Las células del linaje linfoide regulan la respuesta inmune adaptativa
Las células del linaje linfoide, o linfocitos (figura 2–6), son los principales protagonistas celulares en la respuesta inmune adaptativa y la fuente
de la memoria inmunológica. Representan de 20 hasta 40% de los leucocitos circulantes y 99% de las células en la linfa. Los linfocitos se subdividen
ampliamente en tres poblaciones principales sobre la base de las diferencias funcionales y fenotípicas: linfocitos B (células B), linfocitos T (células T) y
células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), que incluyen los bien conocidos citolíticos NK. En los seres humanos, aproximadamente un trillón
(1012) de los linfocitos circulan continuamente a través de la sangre y la linfa y migran hacia los espacios de los tejidos y los órganos linfoides. Un gran
número de los linfocitos residen también en los tejidos que recubren nuestros intestinos, vías respiratorias y tractos reproductivos. A continuación
revisamos brevemente las características y funciones generales de cada grupo de linfocitos y sus subconjuntos.
FIGURA 2–6
Ejemplos de linfocitos. a) Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra un linfocito típico, con esquemas que representan a los linfocitos TH,
TC y B naïve. Téngase en cuenta que los linfocitos B naïve y los linfocitos T se ven idénticas al microscopio. b) SEM de un linfocito con eritrocito. c)
Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra una célula plasmática, con un esquema que representa la morfología típica de las células
plasmáticas. El citoplasma de la célula plasmática se agranda porque está ocupado por una extensa red de retículos endoplásmicos, una indicación de
la actividad de la célula para la producción de anticuerpos. d) Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra una célula linfoide innata, citolítica
natural (NK, natural killer). Las células NK tienen más citoplasma que un linfocito virgen o naïve, esta está llena de gránulos que se utilizan para matar
las células blanco. e) Diagrama de ramificación que representa la relación básica entre las subpoblaciones de linfocitos descritos en el texto.
(Abreviaturas: CLP: progenitor linfoide común; ILC: célula linfoide innata; TH1, TH2, TH17: células T cooperadoras tipo 1, 2 y 17 células,
respectivamente; TREG: célula T reguladora.) [a) Foto de H&E de linfocitos de Science Source/Getty Images. b) Linfocitos SEM de Steve
Gschmeissner/Science Source. c) Foto de células plasmáticas © Benjamin Koziner/Phototake. d) Foto NK de Ira Ames, Ph.D., Department of Cell &
Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University.]
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(Abreviaturas: CLP: progenitor linfoide común; ILC: célula linfoide innata; TH1, TH2, TH17: células T cooperadoras tipo 1, 2 y 17 células,
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respectivamente; TREG: célula T reguladora.) [a) Foto de H&E de linfocitos de Science Source/Getty Images. b) Linfocitos SEM de Steve
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Gschmeissner/Science Source. c) Foto de células plasmáticas © Benjamin Koziner/Phototake. d) Foto NK de Ira Ames, Ph.D., Department of Cell &
Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University.]
Pequeños, redondos, y dominados por sus núcleos, los linfocitos son células relativamente indescriptibles. Los linfocitos T y B, de hecho, se ven
idénticos al microscopio. Por tanto, dependemos en gran medida del perfil que expresan las proteínas de superficie para diferenciar las
subpoblaciones de linfocitos.
Las proteínas de superficie expresadas por las células del sistema inmune (así como algunas otras células) a menudo son referidas por la
nomenclatura del cúmulo de diferenciación (C D, cluster of differentiation). Esta nomenclatura fue establecida en 1982 por un grupo internacional
de investigadores que reconocieron que muchos de los nuevos anticuerpos producidos por laboratorios de todo el mundo (en gran parte en
respuesta a la llegada de la tecnología de los anticuerpos monoclonales) se unieron a las mismas proteínas, y por tanto algunas proteínas recibieron
varios nombres por diferentes laboratorios. Por tanto, el grupo definió grupos de anticuerpos que parecían estar unidos a la misma proteína y se le
asignó un nombre, un grupo de diferenciación o CD, para cada proteína. Aunque originalmente fue diseñado para categorizar los múltiples
anticuerpos, la nomenclatura de CD ahora está firmemente asociada con las proteínas de superficie específicas encontradas en muchos tipos de
células. El cuadro 2–4 enumera algunas moléculas comunes de CD encontradas en los linfocitos humanos y de ratón. Tenga en cuenta que el cambio
de uso de un nombre “común” al nombre más estándar de “CD” se ha llevado a cabo lentamente. Por ejemplo, los investigadores todavía suelen
referirse al marcador de las células pan-T como “Thy-1” en lugar de CD90, y las moléculas coestimuladoras como “B7-1” y “B7-2”, en lugar de CD80 y
CD86. El apéndice I enumera más de 300 marcadores de CD expresados por las células inmunológicas.
Cuadro 2–4
Marcadores de CD comunes utilizados para distinguir las subpoblaciones de linfocitos funcionales
Designación
de CD
Función
Célula B
C é l u l a TH
C é l u l a TC
Célula
NK*
CD2
Molécula de adhesión; transducción de señales
−
+
+
+
CD3
Elemento de transducción de señal del receptor de linfocitos T
−
+
+
−
CD4
Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase II;
−
−
señal de transducción
CD5
Desconocido
+
+
+
(generalmente)
(generalmente)
+
+
+
Variable
(subpoblación)
CD8
Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I;
−
transducción de señales
−
+
(generalmente)
(generalmente)
CD16 (FcγRIII)
Receptor de baja afinidad para la región Fc de IgG
−
−
−
+
CD19
Transducción de señales; correceptor CD21
+
−
−
−
−
−
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Transducción
de señales; reguladel
el transporte
de Ca2+ a través de
+
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la membrana
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células. El cuadro 2–4 enumera algunas moléculas comunes de CD encontradas en los linfocitos humanos y de ratón. Tenga en cuenta que el cambio
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de uso de un nombre “común” al nombre más estándar de “CD” se ha llevado a cabo lentamente. Por ejemplo, los investigadores todavía suelen
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referirse al marcador de las células pan-T como “Thy-1” en lugar de CD90, y las moléculas coestimuladoras como “B7-1” y “B7-2”, en lugar de CD80 y
CD86. El apéndice I enumera más de 300 marcadores de CD expresados por las células inmunológicas.
Cuadro 2–4
Marcadores de CD comunes utilizados para distinguir las subpoblaciones de linfocitos funcionales
Designación
de CD
Función
Célula B
C é l u l a TH
C é l u l a TC
Célula
NK*
CD2
Molécula de adhesión; transducción de señales
−
+
+
+
CD3
Elemento de transducción de señal del receptor de linfocitos T
−
+
+
−
CD4
Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase II;
−
+
+
−
(generalmente)
(generalmente)
+
+
+
Variable
señal de transducción
CD5
Desconocido
+
(subpoblación)
CD8
Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I;
−
transducción de señales
−
+
(generalmente)
(generalmente)
CD16 (FcγRIII)
Receptor de baja afinidad para la región Fc de IgG
−
−
−
+
CD19
Transducción de señales; correceptor CD21
+
−
−
−
CD20
Transducción de señales; regula el transporte de Ca2+ a través de
+
−
−
−
la membrana
CD21 (CR2)
Receptor para complemento (C3d) y para virus de Epstein-Barr
+
−
−
−
CD28
Receptor para la molécula coestimulante B7 en células
−
+
+
−
presentadoras de antígeno
CD32 (FcγRII)
Receptor para la región Fc de IgG
+
−
−
−
CD35 (CR1)
Receptor para complemento (C3b)
+
−
−
−
CD40
Transducción de señales
+
−
−
−
CD45
Transducción de señales
+
+
+
+
CD56
Molécula de adhesión
−
−
−
+
CD161 (NK1.1)
Receptor tipo lectina
−
−
−
+
Los sinónimos se muestran entre paréntesis.
* Las células NK ahora se consideran un miembro citotóxico de la familia de células linfoides innatas (ILC). Las ILC incluyen tres grupos de células que se diferencian
por las citocinas que producen. Algunos clasifican las células NK dentro del grupo ILC1; otros las han definido como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
Los linfocitos B y T expresan muchas proteínas CD diferentes en su superficie, dependiendo de su etapa de desarrollo y su estado de activación.
Además, cada célula B o T también expresa un receptor específico para el antígeno (el receptor de linfocitos B o el receptor de linfocitos T,
respectivamente) en su superficie. Aunque las poblaciones de linfocitos B y T expresan una notable diversidad de receptores de antígeno (más de mil
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los receptores
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antígeno en la superficie de una célula individual son idénticos en estructura y, por tanto, son idénticos
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
en especificidad para el antígeno. Cuando una célula T o B particular se divide, toda su progenie también expresará este receptor de antígeno
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específico. La población resultante de linfocitos, todos ellos derivados del mismo linfocito fundador, es un clon (véase figura 1–6).
En un momento dado, decenas de miles, tal vez cien mil, clones de linfocitos B y T maduros distintos circulan en un humano o ratón, cada uno de los
* Las células NK ahora se consideran un miembro citotóxico de la familia de células linfoides innatas (ILC). Las ILC incluyen tres grupos de células que se diferencian
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por las citocinas que producen. Algunos clasifican las células NK dentro del grupo ILC1; otros las han definido como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
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Los linfocitos B y T expresan muchas proteínas CD diferentes en su superficie, dependiendo de su etapa de desarrollo y su estado de activación.
Además, cada célula B o T también expresa un receptor específico para el antígeno (el receptor de linfocitos B o el receptor de linfocitos T,
respectivamente) en su superficie. Aunque las poblaciones de linfocitos B y T expresan una notable diversidad de receptores de antígeno (más de mil
millones), todos los receptores específicos de antígeno en la superficie de una célula individual son idénticos en estructura y, por tanto, son idénticos
en especificidad para el antígeno. Cuando una célula T o B particular se divide, toda su progenie también expresará este receptor de antígeno
específico. La población resultante de linfocitos, todos ellos derivados del mismo linfocito fundador, es un clon (véase figura 1–6).
En un momento dado, decenas de miles, tal vez cien mil, clones de linfocitos B y T maduros distintos circulan en un humano o ratón, cada uno de los
cuales se distingue por su receptor de antígeno único. Los linfocitos B recién formados y los linfocitos T se consideran naïve o vírgenes. El contacto
con el antígeno induce a los linfocitos naïve a proliferar y diferenciarse tanto en células efectoras como en células de memoria. Las células
efectoras realizan funciones específicas para combatir el patógeno, mientras que las células de memoria persisten en el hospedero y, cuando
vuelven a atacarlas con el mismo antígeno, responden de manera más rápida y eficiente. Como se aprendió en el capítulo 1, el primer encuentro con el
antígeno genera una respuesta primaria y el reencuentro una respuesta secundaria (véase figura 1–8).
Linfocitos B
El linfocito B (célula B) deriva la denominación de la letra a partir de su sitio de maduración, es decir, en la bolsa de Fabricio en las aves; el nombre
resultó ser apto, ya que la médula ósea (bone marrow) es su principal sitio de maduración en humanos, ratones y otros mamíferos. Los linfocitos B
maduros se distinguen definitivamente de otros linfocitos y todas las demás células por la expresión del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell
receptor), una molécula de inmunoglobulina (anticuerpo) la cual se une al antígeno y que está unida a la membrana celular (véase figura 2–7a y
capítulo 3). Cada célula B expresa un anticuerpo de superficie con una especificidad única, y cada una de las aproximadamente 1.5-3 × 105 moléculas
de anticuerpo de superficie en una célula B tiene sitios de unión idénticos para el antígeno. Los linfocitos B también mejoran su capacidad para unirse
al antígeno a través de un proceso conocido como hipermutación somática y pueden generar anticuerpos de varias clases funcionales diferentes a
través de un proceso conocido como cambio de clase o de isotipo. La hipermutación somática y el cambio de clase se tratan en detalle en el capítulo
11.
FIGURA 2–7
Estructura de los receptores de antígeno de los linfocitos B y los linfocitos T. a) Los receptores de células B reconocen antígenos solubles.
b) Los receptores de linfocitos T (TCR, T-cell receptors) reconocen los complejos MHC-péptido unidos a la membrana. Esta figura muestra un TCR de
una célula T cooperadora que reconoce el MHC de clase II (con ayuda de la molécula CD4). Un TCR de una célula T citotóxica (no se muestra)
reconocería MHC clase I con la asistencia de una molécula CD8. (Abreviaturas: APC: célula presentadora de antígeno; BCR: receptor de linfocitos B; MHC
(major histocompatibility complex): complejo principal de histocompatibilidad).
Los linfocitos B activados son la única célula no mieloide que puede actuar como una pAPC. Internalizan el antígeno de manera muy eficiente a través
de su receptor específico de antígeno, y procesan y presentan péptidos antigénicos en la superficie celular. Los linfocitos B activados también
expresan moléculas coestimuladoras necesarias para activar los linfocitos T. Al presentar el antígeno directamente a los linfocitos T, los linfocitos B
también reciben ayuda de los linfocitos T, en forma de citocinas que inducen su diferenciación en células productoras de anticuerpos (células
plasmáticas) y células de memoria.
En última instancia, las células B activadas se diferencian en células efectoras conocidas como células plasmáticas (véase figura 2–6c). Las células
plasmáticas pierden la expresión de la inmunoglobulina de superficie y se convierten en células muy especializadas para la secreción de anticuerpos.
Una sola célula es capaz de segregar desde unos pocos cientos hasta más de mil moléculas de anticuerpo por segundo. Las células plasmáticas no se
dividen y, aunque algunas viajan a la médula ósea y viven por años, otras mueren dentro de 1 o 2 semanas.
Linfocitos T
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CAPÍTULO
2: Células,
órganos
y microambientes
sistema
Los linfocitos
T (células
T) derivan
la designacióndel
literal
de suinmune,
sitio de maduración en el timo. Al igual que las células B, los linfocitos T expresan
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receptor único de unión al antígeno llamado receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor; véase figura 2–7b y capítulo 3). Sin embargo, a
diferencia de los anticuerpos unidos a la membrana en los linfocitos B, que pueden reconocer antígenos solubles o particulados, los receptores de los
linfocitos T reconocen sólo los fragmentos procesados del antígeno (típicamente péptidos) unidas a las proteínas de la membrana celular llamadas
En última instancia, las células B activadas se diferencian en células efectoras conocidas como células plasmáticas (véase figura 2–6c). Las células
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plasmáticas pierden la expresión de la inmunoglobulina de superficie y se convierten en células muy especializadas para la secreción de anticuerpos.
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Una sola célula es capaz de segregar desde unos pocos cientos hasta más de mil moléculas de anticuerpo por segundo. Las células plasmáticas no se
dividen y, aunque algunas viajan a la médula ósea y viven por años, otras mueren dentro de 1 o 2 semanas.
Linfocitos T
Los linfocitos T (células T) derivan la designación literal de su sitio de maduración en el timo. Al igual que las células B, los linfocitos T expresan un
receptor único de unión al antígeno llamado receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor; véase figura 2–7b y capítulo 3). Sin embargo, a
diferencia de los anticuerpos unidos a la membrana en los linfocitos B, que pueden reconocer antígenos solubles o particulados, los receptores de los
linfocitos T reconocen sólo los fragmentos procesados del antígeno (típicamente péptidos) unidas a las proteínas de la membrana celular llamadas
moléculas del complejo de histocompatibilidad principal (MHC). Las moléculas de MHC son glucoproteínas genéticamente diversas que se
encuentran en las membranas celulares. Fueron identificadas como la causa del rechazo al tejido trasplantado, y su estructura y función se describen
con detalle en el capítulo 7. La capacidad de las moléculas MHC para formar complejos con el antígeno permite a las células decorar sus superficies
con proteínas internas (extrañas y propias), exponiéndolas a los linfocitos T. El MHC se presenta en dos versiones: las moléculas del MHC de clase
I, que se expresan en casi todas las células nucleadas de especies de vertebrados, y las moléculas del MHC de clase II, que se expresan
principalmente en las pAPC.
Los linfocitos T se dividen en dos tipos de células principales: linfocitos T cooperadores (T H) y linfocitos T citotóxicos (T C, T cytotoxic), que
pueden ser distinguidas entre sí por la presencia de una de las dos glucoproteínas de membrana CD4 o CD8 en sus superficies. Los linfocitos T que
muestran CD4 generalmente funcionan como linfocitos cooperadores (TH) y reconocen el antígeno en el complejo con MHC clase II, mientras que las
que muestran CD8 generalmente funcionan como células T citotóxicas (TC) y reconocen el antígeno en el complejo con MHC clase I (veáse figura 2–8 y
capítulo 12). La proporción de linfocitos T CD4+ a CD8+ es de aproximadamente 2:1 en ratones sanos y sangre periférica humana. Un cambio en esta
relación es a menudo una indicación de una posible enfermedad de inmunodeficiencia (p. ej., infección por VIH), enfermedad autoinmunitaria,
envejecimiento e inflamación.
FIGURA 2–8
Reconocimiento del antígeno por los linfocitos T. Los linfocitos T que poseen el co-receptor CD4 generalmente funcionan como células T
cooperadoras (TH) y reconocen el antígeno peptídico asociado con MHC de clase II, mientras que las que poseen el co-receptor CD8 generalmente
funcionan como células T citotóxicas (TC) y reconocen al antígeno peptídico asociado con el MHC de clase I.
Las células CD8+ TC naïve exploran con sus receptores de linfocitos T las superficies de las células presentadoras de antígenos. Si y cuando se unen a
un complejo MHC-péptido, se activan, proliferan y se diferencian en un tipo de célula efectora llamada linfocito T citotóxico (C T L, cytotoxic T
lymphocyte). El CTL tiene una función vital en el monitoreo de las células del cuerpo y la eliminación de células que no presentan antígenos propios
cargados en el MHC de clase I, como las células infectadas con virus, las células tumorales y las células de un injerto de tejido alógeno. Para proliferar y
diferenciar de manera óptima, los linfocitos T CD8+ naïve también necesitan ayuda de los linfocitos T CD4+ maduros.
Las células CD4+ TH naïve también exploran las superficies de las células presentadoras de antígeno con sus receptores de linfocitos T. Si y cuando
reconocen un complejo MHC-péptido, se convierten en activadas y proliferan y se diferencian en uno de una variedad de subconjuntos de linfocitos T
efectores (véase figura 2–6e). En términos generales, los linfocitos T cooperadores tipo 1 (TH1) y los linfocitos T cooperadores tipo 17 (TH17)
(esta última llamada así porque segrega IL-17) regulan nuestra respuesta a los patógenos intracelulares, y los linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2) y
linfocitos T cooperadores
foliculares
T folicular helper) regulan nuestra respuesta a los patógenos extracelulares, como las bacterias y
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+ produce un conjunto diferente de citocinas que permiten o “ayudan” a la
gusanos
parásitos.
Cada
subpoblación
los linfocitos
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activación de los linfocitos B, linfocitos TC, macrófagos y otras células que participan en la respuesta inmune.
Las células CD4+ TH naïve también exploran las superficies de las células presentadoras de antígeno con sus receptores
de linfocitos
T. Si yde
cuando
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reconocen un complejo MHC-péptido, se convierten en activadas y proliferan y se diferencian en uno de una variedad
de Provided
subconjuntos
de linfocitos T
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efectores (véase figura 2–6e). En términos generales, los linfocitos T cooperadores tipo 1 (TH1) y los linfocitos T cooperadores tipo 17 (TH17)
(esta última llamada así porque segrega IL-17) regulan nuestra respuesta a los patógenos intracelulares, y los linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2) y
linfocitos T cooperadores foliculares (TFH, T folicular helper) regulan nuestra respuesta a los patógenos extracelulares, como las bacterias y
gusanos parásitos. Cada subpoblación de los linfocitos TH CD4+ produce un conjunto diferente de citocinas que permiten o “ayudan” a la
activación de los linfocitos B, linfocitos TC, macrófagos y otras células que participan en la respuesta inmune.
La subpoblación cooperadora que domine una respuesta inmune dependerá en gran medida de qué tipo de patógeno (intracelular frente a
extracelular, viral, bacteriano, fúngico, helminto) ha infectado a un animal. La red de citocinas que regulan y son producidas por estas células
efectoras se describe en detalle en el capítulo 10.
Otro tipo de célula T CD4+, la célula T reguladora (TREG, regulatory T cell), tiene la capacidad única de inhibir las respuestas inmunes. Estas células,
llamadas células TREG naturales, surgen durante la maduración en el timo a partir de células que reconocen proteínas propias con alta afinidad
(células autorreactivas). También pueden inducirse en el sitio de una respuesta inmune en una forma dependiente del antígeno (células iTREG). Los
linfocitos T reguladores se identifican por la presencia de CD4 y CD25 en sus superficies, así como por la expresión del factor de transcripción interno
FoxP3. Los linfocitos TREG inhiben las respuestas autorreactivas y desempeñan un papel en la limitación de las respuestas normales de los linfocitos T
ante los patógenos.
Las subpoblaciones de linfocitos T tanto CD4+ como CD8+ pueden ser aún más diversas que lo descrito actualmente, y en el futuro otros subtipos de
funciones adicionales podrían ser identificados.
Células NKT
Otro tipo de célula en el linaje linfoide, la célula NKT, comparte características con las células inmunitarias tanto adaptativas como innatas. Al igual
que los linfocitos T, las células NKT tienen receptores de linfocitos T (TCR) y algunos expresan CD4. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los
linfocitos T, los TCR de las células NKT no son diversos. En lugar de reconocer los péptidos proteicos, reconocen los lípidos y glucolípidos específicos
presentados por una molécula relacionada con proteínas MHC conocidas como CD1. Las células NKT también tienen receptores asociados
clásicamente con las células inmunes innatas, incluidas las células NK que se analizan a continuación. Las células NKT activadas liberan gránulos
citotóxicos que matan a las células blanco, pero también liberan grandes cantidades de citocinas que pueden aumentar y suprimir la respuesta
inmune. Estas células están involucradas en el asma humana, pero también pueden inhibir el desarrollo de la autoinmunidad y el cáncer. Comprender
el papel exacto de las células NKT en la inmunidad es una prioridad de investigación.
Células linfoides innatas (ILC)
Los investigadores reconocen ahora un grupo de células derivadas de progenitores linfoides comunes, pero que no expresan receptores específicos
para el antígeno: las células linfoides innatas (ILC). Actualmente se subdividen en tres grupos (ILC1, ILC2 e ILC3), que se distinguen por las citocinas
que secretan, y simulan las producidas por distintas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (cuadro 2–5). Muchas de ellas proporcionan una
primera línea de defensa contra los patógenos en la piel y en los tejidos de la mucosa (capítulo 13). Las subpoblaciones de ayuda de la ILC son el foco
de la investigación activa, y la nomenclatura que describe los subtipos de la ILC todavía está en movimiento, mientras los investigadores trabajan para
determinar sus orígenes y sus relaciones entre sí y con otras células sanguíneas.
Cuadro 2–5
Citocinas secretadas por las ILC y por las subpoblaciones de linfocitos T
ILC
Subpoblación de
Citocinas características secretadas por
Factores transcripcionales reguladores de
linfocitos T
ambos
ambas
CTL
IFN-γ, perforina, granzima
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Grupo 1 ILC
Célula
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IFN-γ, TNF
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Grupo 2 ILC
ILC2
T 2
IL-4, IL-5, IL-13 y anfirregulina
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que secretan, y simulan las producidas por distintas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (cuadro 2–5). Muchas de ellas proporcionan una
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primera línea de defensa contra los patógenos en la piel y en los tejidos de la mucosa (capítulo 13). Las subpoblaciones de ayuda de la ILC son el foco
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de la investigación activa, y la nomenclatura que describe los subtipos de la ILC todavía está en movimiento, mientras los investigadores trabajan para
determinar sus orígenes y sus relaciones entre sí y con otras células sanguíneas.
Cuadro 2–5
Citocinas secretadas por las ILC y por las subpoblaciones de linfocitos T
ILC
Subpoblación de
Citocinas características secretadas por
Factores transcripcionales reguladores de
linfocitos T
ambos
ambas
CTL
IFN-γ, perforina, granzima
T-bet
T H1
IFN-γ, TNF
T H2
IL-4, IL-5, IL-13 y anfirregulina
GATA-3
T H17, TH22
IL-17A, IL-22, LTα, LTβ,
RORγt
Grupo 1 ILC
Célula
NK
ILC1
Grupo 2 ILC
ILC2
Grupo 3 ILC
Célula
LTi
ILC3
IL-22, IFN-γ
Datos de Walker JA, Barlow JL, McKenzie ANJ. Innate lymphoid cells—how did we miss them? Nature Reviews Immunology. 2013;13:75; and Gasteiger G, Rudensky
AY. Interactions between innate and adaptive lymphocytes. Nature Reviews Immunology. 2014;14:631.
Las células citotóxicas natural killer (NK) son los miembros fundadores de la categoría de células linfoides innatas y las mejor estudiadas.
Muchos investigadores clasifican las células NK dentro del grupo ILC1. Algunos las definen como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
Independientemente de su clasificación, las células NK se identifican por la expresión de la proteína de superficie NK1, y constituyen de 5 a 10% de los
linfocitos en la sangre periférica humana.
Los citolíticos NK efectoras utilizan dos estrategias diferentes para atacar una variedad de células anormales. La primera estrategia es atacar a las
células que carecen de moléculas MHC de clase I. La infección por ciertos virus o las mutaciones que ocurren en las células tumorales a menudo hacen
que esas células reduzcan la MHC de clase I. Las células NK expresan una variedad de receptores para la auto-MHC de clase I que, cuando se activan,
inhiben su capacidad para matar. Sin embargo, cuando las células NK se encuentran con células que han perdido su MHC de clase I, estos receptores
inhibitorios ya no se activan y las células NK pueden liberar sus gránulos citotóxicos, y así liquidar a la célula blanco.
Segundo, las células NK expresan receptores (llamados receptores Fc o FcR) para algunos anticuerpos. Al vincular estos receptores a los anticuerpos,
las células NK pueden armarse con anticuerpos específicos para las proteínas patógenas, en particular proteínas virales presentes en las superficies
de las células infectadas. Una vez que dichos anticuerpos que se encuentran en las células blanco se ponen en contacto con células NK liberan sus
gránulos e inducen la muerte celular, un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell
cytotoxicity). Los mecanismos de la citotoxicidad de las células NK se describen con más detalle en el capítulo 12.
Nuestra comprensión de las ILC está aún en su infancia, y las investigaciones en curso generan continuamente nuevos conocimientos sobre su origen
y función.
CONCEPTOS CLAVE
Los linfocitos incluyen a los linfocitos B, linfocitos T y las células linfoides innatas y vienen en muchas variedades que pueden distinguirse por
patrones
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proteínas
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linfocitos
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antígeno
en sus
superficies: el receptor de linfocitos B (BCR) y el receptor de
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linfocitos T (TCR), respectivamente. Antes de encontrar al antígeno son nombradas como linfocitos naïve o vírgenes. Después de encontrar al
antígeno se diferencian en linfocitos efectores y de memoria.
gránulos e inducen la muerte celular, un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell
cytotoxicity). Los mecanismos de la citotoxicidad de las células NK se describen con más detalle en el capítulo 12.
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Nuestra comprensión de las ILC está aún en su infancia, y las investigaciones en curso generan continuamente nuevos conocimientos sobre su origen
y función.
CONCEPTOS CLAVE
Los linfocitos incluyen a los linfocitos B, linfocitos T y las células linfoides innatas y vienen en muchas variedades que pueden distinguirse por
patrones de expresión de las proteínas CD de superficie.
Los linfocitos B y T expresan clonalmente un único receptor de antígeno en sus superficies: el receptor de linfocitos B (BCR) y el receptor de
linfocitos T (TCR), respectivamente. Antes de encontrar al antígeno son nombradas como linfocitos naïve o vírgenes. Después de encontrar al
antígeno se diferencian en linfocitos efectores y de memoria.
El BCR es una versión de membrana de un anticuerpo. En la activación por la unión del antígeno, la especificidad para el antígeno puede
mejorar en encuentros posteriores.
Los linfocitos B activados pueden operar como pAPC, presentando el antígeno a linfocitos T; los linfocitos T entonces proporcionan
directamente a los linfocitos B la ayuda que necesitan para diferenciarse.
Los linfocitos B finalmente se diferencian en células productoras de anticuerpos llamadas células plasmáticas.
Los linfocitos T expresan receptores para el antígeno únicos (TCR), e incluyen linfocitos T cooperadores CD4+ (CD4+ o TH), que reconocen el
péptido unido a MHC clase II, y linfocitos T citotóxicos CD8+ (CD8+ TC), que reconocen el péptido unido a MHC clase I.
Los linfocitos T cooperadores vienen en una variedad de subpoblaciones que ayudan a adaptar nuestra respuesta inmunológica a distintos
patógenos.
Una pequeña población de células T, llamadas células NKT, expresa los TCR con menor diversidad y comparte características con las células
inmunes innatas.
Las células linfoides innatas incluyen células citotóxicas natural killer y varias subpoblaciones de células cooperadoras (ILC1, ILC2, ILC3); estas
células no sintetizan receptores específicos de antígeno, sino que regulan el sistema inmunológico a través de la producción de citocinas que
se parecen a las generadas por los linfocitos T cooperadores.
Las células NK tienen la capacidad de matar algunas células infectadas y a las células tumorales.
ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS: DONDE SE DESARROLLAN LAS CÉLULAS INMUNITARIAS
Las HSC residen en microambientes especializados o nichos. Los nichos de las células troncales son regiones secuestradas revestidas por células
que regulan la supervivencia, proliferación, diferenciación y tráfico de las células troncales. Los microambientes que nutren las HSC cambian a lo largo
del curso del desarrollo embrionario. Desde la mitad de la gestación tardía, las HSC se instalan en la médula ósea, que sigue siendo el sitio primario de
la hematopoyesis en la vida adulta. La médula ósea favorece la maduración de todas las células eritroides y otras células mieloides y, en humanos y
ratones, la maduración de los linfocitos B (como se describe en el capítulo 9).
Las HSC también se encuentran en la sangre y pueden recircularse naturalmente entre la médula ósea y otros tejidos. Esta observación ha simplificado
el proceso de trasplante de células progenitoras sanguíneas de donantes a pacientes que son deficientes (p. ej., pacientes que han sido sometidos a
quimioterapia). Mientras que siempre fue necesario aspirar la médula ósea del donante, un proceso doloroso que requiere anestesia, ahora es
posible utilizar en algunos casos precursores hematopoyéticos enriquecidos de la sangre del donante, que se obtiene más fácilmente (véase
Recuadro de enfoque clínico 2–2).
RECUADRO 2–2
ENFOQUE CLÍNICO: Células troncales: usos clínicos y potenciales
El trasplante de células troncales o madre se muestra muy promisorio para la regeneración del tejido enfermo, dañado o defectuoso. Las HSC ya
se utilizan para
restaurar
la función
hematopoyética
y su uso en la clínica se describe a continuación. Sin embargo, el rápido avance en la
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CAPÍTULO
2:
Células,
órganos
y
microambientes
del
sistema inmune,
investigación con células troncales ha aumentado la posibilidad
de que otros tipos de células troncales puedan pronto ser empleadas Page 26 / 55
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rutinariamente para el reemplazo de una variedad de células y tejidos. Dos propiedades de las células troncales fundamentan su utilidad y
promesa. Ellas tienen la capacidad para dar origen a linajes de células diferenciadas y se autorrenuevan; cada división de una célula troncal crea al
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RECUADRO 2–2
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ENFOQUE CLÍNICO: Células troncales: usos clínicos y potenciales
El trasplante de células troncales o madre se muestra muy promisorio para la regeneración del tejido enfermo, dañado o defectuoso. Las HSC ya
se utilizan para restaurar la función hematopoyética y su uso en la clínica se describe a continuación. Sin embargo, el rápido avance en la
investigación con células troncales ha aumentado la posibilidad de que otros tipos de células troncales puedan pronto ser empleadas
rutinariamente para el reemplazo de una variedad de células y tejidos. Dos propiedades de las células troncales fundamentan su utilidad y
promesa. Ellas tienen la capacidad para dar origen a linajes de células diferenciadas y se autorrenuevan; cada división de una célula troncal crea al
menos una célula troncal. Si las células troncales se clasifican de acuerdo con su ascendencia y potencial de desarrollo, tres niveles de células
troncales pueden ser reconocidas: pluripotentes, multipotentes y unipotentes.
Las células troncales pluripotentes pueden dar lugar a todo un organismo. Un huevo fertilizado, el cigoto, es un ejemplo de esta célula. En los
humanos, las divisiones iniciales del cigoto y sus descendientes producen células que también son pluripotentes. De hecho, los gemelos idénticos
se desarrollan cuando las células pluripotentes se separan y se desarrollan en fetos genéticamente idénticos. Las células troncales multipotentes
surgen de las células madre embrionarias y pueden dar lugar a una gama más limitada de tipos de células. La diferenciación adicional de las células
troncales multipotentes conduce a la formación de células troncales unipotentes, que pueden generar sólo el mismo tipo de célula que ellas
mismas. (Tenga en cuenta que “pluripotente” se usa a menudo para describir a la HSC. En el contexto de los linajes de células sanguíneas, esto es
posiblemente cierto; sin embargo, probablemente sea estrictamente exacto denominar a la HSC una célula troncal multipotente.)
Las células pluripotentes, llamadas células madre embrionarias (ES, embryonic stem), se pueden aislar de embriones tempranos, y durante muchos
años ha sido posible cultivar en el laboratorio células ES de ratón como líneas celulares. Sorprendentemente, estas células pueden ser inducidas a
generar muchos tipos diferentes de células, incluyendo células musculares, células nerviosas, células hepáticas, células pancreáticas, células
epiteliales intestinales y células hematopoyéticas.
Los avances han hecho posible el crecimiento de líneas de células troncales pluripotentes humanas y, más recientemente, inducir a células
humanas diferenciadas para convertirse en células troncales pluripotentes. Estos son desarrollos de considerable importancia para la
comprensión del desarrollo humano y también tienen un gran potencial terapéutico. Los estudios in vitro de factores que determinan o influyen en
el desarrollo de las células troncales pluripotentes humanas a lo largo de las rutas de desarrollo específicas proporcionan una visión considerable
de cómo se diferencian las células en tipos de células especializadas. Esta investigación se debe en parte al gran potencial del uso de células
troncales pluripotentes para generar células y tejidos que podrían reemplazar el tejido enfermo o dañado. El éxito en este esfuerzo sería un gran
avance porque la medicina de trasplante ahora depende totalmente de los órganos y tejidos donados, sin embargo, la necesidad supera con creces
el número de donaciones, y su requerimiento está aumentando. El éxito en derivar células, tejidos y órganos a partir de las células troncales
pluripotentes podría proporcionar un reemplazo de la piel para los pacientes quemados, células del músculo cardiaco para las personas con
enfermedad cardiaca crónica, células de los islotes pancreáticos para pacientes con diabetes y neuronas para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
El trasplante de HSC es una terapia importante para los pacientes cuyos sistemas hematopoyéticos deben ser reemplazados. Tiene múltiples
aplicaciones, que incluyen:
Proporcionar un sistema inmunológico funcional a individuos con inmunodeficiencias genéticamente determinadas, como la
inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency).
Sustitución de un sistema hematopoyético defectuoso con uno funcional para curar pacientes con peligro de muerte por trastornos genéticos
no malignos en la hematopoyesis, como la anemia falciforme o la talasemia.
Restauración del sistema hematopoyético de pacientes con cáncer después del tratamiento con dosis de agentes quimioterapéuticos y
radiación. Este enfoque es particularmente aplicable a las leucemias, incluyendo la leucemia mieloide aguda, que sólo se puede curar
destruyendo el propio sistema hematopoyético del paciente, la fuente de las células leucémicas. De hecho, cualquier paciente que reciba una
terapia basada en la irradiación o regímenes quimioterapéuticos que destruyan el sistema inmunológico se beneficiará del trasplante de
células troncales.
Las HSC tienen poderes extraordinarios de regeneración. Los experimentos en ratones indican que tan sólo una HSC puede restaurar por completo
la población de eritroide y el sistema inmunológico. En los humanos, por ejemplo, tan poco como 10% del volumen total de un donante de médula
ósea puede proporcionar suficientes HSC para restaurar completamente el sistema hematopoyético del receptor. Una vez inyectadas en una vena,
las HSC entran en la circulación y algunas encuentran su camino hacia la médula ósea, donde comienzan el proceso de injerto. Además, las HSC se
pueden conservar por congelación. Esto significa que las células hematopoyéticas pueden ser “almacenadas en bancos”. Después de la
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recolección,
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2:se
Células,
órganos
microambientes
del sistema
inmune,y almacenan para su uso posterior. Cuando sea necesario, la preparación
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congelada
se descongela
y es infundida
el paciente,
donde
se reconstituye
el sistema
hematopoyético. Esta tecnología de congelación de células
incluso hace posible que las personas almacenen sus propias células hematopoyéticas para autotrasplante en un momento posterior. Actualmente,
este procedimiento se utiliza para permitir a los pacientes de cáncer donar las células antes de someterse a los tratamientos de quimioterapia y
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Las HSC tienen poderes extraordinarios de regeneración. Los experimentos en ratones indican que tan sólo una HSC
puede restaurar
porde
completo
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la población de eritroide y el sistema inmunológico. En los humanos, por ejemplo, tan poco como 10% del volumen total de un donante de médula
ósea puede proporcionar suficientes HSC para restaurar completamente el sistema hematopoyético del receptor. Una vez inyectadas en una vena,
las HSC entran en la circulación y algunas encuentran su camino hacia la médula ósea, donde comienzan el proceso de injerto. Además, las HSC se
pueden conservar por congelación. Esto significa que las células hematopoyéticas pueden ser “almacenadas en bancos”. Después de la
recolección, se tratan las células con un crioconservador, se congelan y almacenan para su uso posterior. Cuando sea necesario, la preparación
congelada se descongela y es infundida en el paciente, donde se reconstituye el sistema hematopoyético. Esta tecnología de congelación de células
incluso hace posible que las personas almacenen sus propias células hematopoyéticas para autotrasplante en un momento posterior. Actualmente,
este procedimiento se utiliza para permitir a los pacientes de cáncer donar las células antes de someterse a los tratamientos de quimioterapia y
radiación, y luego reconstituir su sistema hematopoyético utilizando sus propias células.
El trasplante de poblaciones de células troncales puede ser autólogo (el destinatario es también el donante), singénico (el donante es
genéticamente idéntico; es decir, un gemelo idéntico del destinatario), o alogénico (el donante y el receptor no son genéticamente idéntico). En
cualquier procedimiento de trasplante, las diferencias genéticas entre el donante y el receptor pueden llevar a reacciones de rechazo mediadas por
el sistema inmune. Además del rechazo del tejido trasplantado por el hospedero (hospedero contra injerto), los linfocitos transportados al receptor
a través del injerto pueden atacar los tejidos del receptor, lo que causa la enfermedad de injerto contra el huésped (GVHD, graft-versus-host
disease; véase capítulo 16), una condición que amenaza la vida del paciente. Con el fin de suprimir las reacciones de rechazo, deben utilizarse
potentes fármacos inmunosupresores. Desafortunadamente, estos medicamentos tienen efectos secundarios graves, y la inmunosupresión
aumenta el riesgo de infección y la susceptibilidad a los tumores del paciente. En consecuencia, el trasplante de HSC tiene menos complicaciones
cuando existe una identidad genética entre el donante y el receptor.
Hubo un tiempo en que el trasplante de médula ósea era la única forma de restaurar el sistema hematopoyético. Sin embargo, tanto la sangre
periférica como la sangre del cordón umbilical son ahora también fuentes comunes de HSC. Estas fuentes alternativas de HSC son atractivas porque
el donante no tiene que someterse a anestesia o al procedimiento altamente invasivo utilizado para extraer la médula ósea. Aunque la sangre
periférica puede reemplazar la médula ósea como una fuente importante de HSC para muchas aplicaciones, el trasplante de médula ósea aún tiene
algunas ventajas (p. ej., la médula ósea puede incluir importantes subpoblaciones de células troncales que no son tan frecuentes en la sangre). Para
obtener preparaciones enriquecidas con HSC a partir de sangre periférica, se utilizan agentes para inducir un aumento de los números de HSC
circulantes, y luego la fracción que contiene HSC se separa del plasma y los eritrocitos en un proceso llamado leucaféresis. Si es necesario, más
adelante se puede hacer la purificación para eliminar los linfocitos T y enriquecer la población de CD34+.
La sangre del cordón umbilical contiene una inusualmente alta frecuencia de HSC y se obtiene a partir del tejido placentario que es normalmente
desechado. En consecuencia, la sangre del cordón umbilical se ha convertido en una atractiva fuente de células para el trasplante de HSC. Sin
embargo, por razones que aún no se comprenden completamente, los trasplantes de células troncales de la sangre del cordón umbilical no se
injertan tan confiablemente como los trasplantes de sangre periférica o células troncales de la médula ósea.
Más allá de sus aplicaciones actuales en el tratamiento del cáncer, el trasplante autólogo de células troncales también puede ser útil para la terapia
génica, la introducción de un gen normal para corregir un trastorno causado por un gen defectuoso. Uno de los esfuerzos de terapia génica más
publicados, la introducción del gen de la adenosina desaminasa (ADA, adenosine deaminase) para corregir una forma de inmunodeficiencia
combinada grave (SCID; véase capítulo 18), se realizó con éxito en las HSC (figura 1). Desafortunadamente, en varios pacientes, el retrovirus
utilizado para introducir el gen de la ADA corregido se integró en partes del genoma que causó leucemia. Los investigadores continúan trabajando
para mejorar la seguridad y la eficiencia en la inserción de los genes y se han obtenido éxitos más recientes. Las nuevas técnicas de edición de
genes, incluidas aquellas que involucran el sistema CRISPR/Cas9 (véase capítulo 20), pueden ser parte del futuro para el trasplante de HSC.
FIGURA 1
La estrategia general utilizada para corregir un gen defectuoso mediante trasplante autólogo de HSC. Los CD34+ HSC de un paciente se
eliminan e infectan con un vector viral (p. ej., un retrovirus) que lleva una versión corregida del gen. Las células con el gen corregido son
reintroducidas en el paciente, que ha sido tratado con quimioterapia o radiación para eliminar las células sanguíneas defectuosas.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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La estrategia general utilizada para corregir un gen defectuoso mediante trasplante autólogo de HSC. Los CD34+ HSC de un paciente se
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eliminan e infectan con un vector viral (p. ej., un retrovirus) que lleva una versión corregida del gen. Las células con el gen corregido son
reintroducidas en el paciente, que ha sido tratado con quimioterapia o radiación para eliminar las células sanguíneas defectuosas.
A diferencia de los linfocitos B, los linfocitos T no completan su maduración en la médula ósea. En su lugar, los precursores de los linfocitos T salen de
la médula ósea y viajan a un microambiente único en el otro órgano linfoide primario, el timo. La estructura y función del timo se discutirá brevemente
a continuación y con más detalle en el capítulo 8.
El sitio de cambios en la hematopoyesis durante el desarrollo embrionario
El nicho de la médula ósea se desarrolla de manera tardía durante el desarrollo del embrión. Sin embargo, el feto aún necesita generar eritrocitos y
leucocitos necesarios para la supervivencia después del nacimiento. ¿Dónde sucede esto? Durante la embriogénesis, el sitio de la generación de
células sanguíneas cambia varias veces antes de mudarse a su hogar final (figura 2–9).
FIGURA 2–9
Sitios de hematopoyesis durante el desarrollo fetal. a) Los precursores de las células sanguíneas se encuentran inicialmente en el saco vitelino
(amarillo) y luego se propagan a la placenta (salmón), hígado fetal (rosa) y la región aorta-gónada-mesonefros (AGM) (verde), antes de encontrar su
hogar de adulto en la médula ósea. El embrión de ratón se muestra a los 11 días de gestación; el equivalente en el embrión humano a 5 semanas de
gestación. b) La secuencia de cambios en los sitios de hematopoyesis durante la embriogénesis en ratones y humanos. Las barras debajo de las líneas
de tiempo indican cuándo y dónde están formadas las HSC funcionales.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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(amarillo) y luego se propagan a la placenta (salmón), hígado fetal (rosa) y la región aorta-gónada-mesonefros (AGM) (verde), antes de encontrar su
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hogar de adulto en la médula ósea. El embrión de ratón se muestra a los 11 días de gestación; el equivalente en el embrión humano a 5 semanas de
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gestación. b) La secuencia de cambios en los sitios de hematopoyesis durante la embriogénesis en ratones y humanos. Las barras debajo de las líneas
de tiempo indican cuándo y dónde están formadas las HSC funcionales.
La hematopoyesis comienza cuando las células precursoras en el saco vitelino se diferencian en células eritroides primitivas y nucleadas que
transportan el oxígeno que el embrión necesita para el desarrollo temprano (7 días después de la fertilización en el ratón y 3 semanas después de la
fertilización en el ser humano). Las HSC fetales capaces de generar todos los tipos de células sanguíneas se pueden detectar cerca del riñón en
desarrollo, específicamente en la región aorta-gónada-mesonefros (AGM, aorta-gonad-mesonephros), cuando el corazón fetal comienza a latir. Las
HSC maduras capaces de repoblar completamente el sistema hematopoyético de los animales irradiados pueden aislarse de múltiples tejidos,
incluidos el AGM, el saco vitelino, la placenta y el hígado fetal. El conjunto placentario de HSC placentario prolifera rápidamente y, en última instancia,
contiene más HSC que el AGM o el saco vitelino. Sin embargo, el número de HSC en la placenta disminuye a medida que se expande el fondo de HSC en
el hígado fetal. A medida que un embrión completa su desarrollo, el hígado fetal es el sitio predominante de la generación de HSC.
Dentro del hígado fetal, las HSC forman células progenitoras. En los primeros momentos, la hematopoyesis en el hígado fetal está dominada por los
progenitores eritroides que dan origen a los eritrocitos maduros enucleados que aseguran un suministro constante de oxígeno al embrión en
crecimiento. Los progenitores mieloides y linfoides emergen de manera gradual. Las HSC primero son sembradas la médula ósea en etapas tardías del
desarrollo fetal, y la médula ósea finalmente se convierte en el sitio principal de la hematopoyesis, donde permanecerá durante toda la vida posnatal.
Antes de la pubertad en humanos, la mayoría de los huesos del esqueleto son hematopoyéticamente activos, pero a la edad de 18 años sólo las
vértebras, las costillas, el esternón, el cráneo, la pelvis y partes del húmero y el fémur conservan el potencial hematopoyético.
La médula ósea es el sitio principal de la hematopoyesis en el adulto
La médula ósea es el nicho paradigmático de las células troncales adultas (figura 2–10). Es responsable de mantener el pool de HSC durante la vida
de un vertebrado adulto y regular su diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.
FIGURA 2–10
El microambiente de la médula ósea. a) Múltiples huesos llevan a cabo la hematopoyesis en el adulto, incluyendo la cadera (ilión), el fémur, el
esternón y el húmero. b) Esta figura muestra un corte transversal de un hueso (fémur) con una cavidad medular (médula). c) Un esquema del corte
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transversal
nichosyperivasculares
y endosteales
más detalle. Varias células asociadas con los vasos sanguíneos centrales
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2: Células,los
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que apoya
autorrenovación
y diferenciación
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células
perivasculares
secretan citocinas y factores de crecimiento, y expresan
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las moléculas de superficie que regulan la quiescencia y diferenciación de las HSC. Los osteoblastos recubren el hueso y proporcionan un nicho para
el desarrollo de linfocitos B (no se muestra). Las células diferenciadas salen de la médula a través de los vasos sanguíneos, que están revestidos por
de un vertebrado adulto y regular su diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.
FIGURA 2–10
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El microambiente de la médula ósea. a) Múltiples huesos llevan a cabo la hematopoyesis en el adulto, incluyendo la cadera (ilión), el fémur, el
esternón y el húmero. b) Esta figura muestra un corte transversal de un hueso (fémur) con una cavidad medular (médula). c) Un esquema del corte
transversal representa los nichos perivasculares y endosteales con más detalle. Varias células asociadas con los vasos sanguíneos centrales generan
un nicho que apoya la autorrenovación y diferenciación de las HSC. Las células perivasculares secretan citocinas y factores de crecimiento, y expresan
las moléculas de superficie que regulan la quiescencia y diferenciación de las HSC. Los osteoblastos recubren el hueso y proporcionan un nicho para
el desarrollo de linfocitos B (no se muestra). Las células diferenciadas salen de la médula a través de los vasos sanguíneos, que están revestidos por
células endoteliales. [Foto cortesía de la Indiana University School of Medicine, Medical Sciences Program.]
Aunque la superficie exterior de un hueso es dura, el interior o la médula, también conocida como la cavidad medular, es similar a una esponja y está
llena de células. El corte transversal de un fémur (véase figura 2–10b) revela células hematopoyéticas en cada etapa de diferenciación. La cavidad
medular se puede dividir en el nicho endosteal, que recubre el hueso, y el nicho perivascular, que recubre los vasos sanguíneos que atraviesan el
centro del hueso. Estos nichos contienen células estromales que brindan estructura y orientación para la hematopoyesis.
Las células estromales en la médula que regulan la quiescencia, la proliferación, el tráfico y la diferenciación de las HSC incluyen las siguientes:
1. Células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos
2. Células perivasculares que son diversas en función e interactúan con las células endoteliales
3. Nervios simpáticos que transmiten señales a otros nichos celulares
4. Macrófagos, que influyen en la actividad de otros nichos celulares
5. Osteoblastos, que generan el hueso y regulan la diferenciación de las células linfoides.
Las HSC inactivas y de larga vida se encuentran en el nicho perivascular, nutridas por células perivasculares y endoteliales (véase figura 2–10c).
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Algunas HSC permanecen
inactivas,
mientras
que otras se dividen y se diferencian en progenitores que se desarrollan en linajes mieloides o linfoides.
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Aún
no
se
han
identificado
nichos
específicos
que apoyen
desarrollo
mieloide.
Sin• embargo,
los principales sitios de diferenciación de linfocitos son
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bien conocidos.
3. Nervios simpáticos que transmiten señales a otros nichos celulares
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4. Macrófagos, que influyen en la actividad de otros nichos celulares
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5. Osteoblastos, que generan el hueso y regulan la diferenciación de las células linfoides.
Las HSC inactivas y de larga vida se encuentran en el nicho perivascular, nutridas por células perivasculares y endoteliales (véase figura 2–10c).
Algunas HSC permanecen inactivas, mientras que otras se dividen y se diferencian en progenitores que se desarrollan en linajes mieloides o linfoides.
Aún no se han identificado nichos específicos que apoyen el desarrollo mieloide. Sin embargo, los principales sitios de diferenciación de linfocitos son
bien conocidos.
Los linfocitos B completan la mayor parte de su desarrollo en la médula ósea. Se encuentran progenitores de linfocitos B en el nicho endosteal en
asociación con los osteoblastos (figura 2–10c). Los linfocitos B más maduros se encuentran en los senos centrales de la médula ósea y salen de la
médula ósea para completar las etapas finales de su maduración en el bazo. Los progenitores de los linfocitos T surgen a partir de las HSC de médula
ósea, pero salen en una etapa muy inmadura y completan su desarrollo en el timo, el órgano linfoide primario para la maduración de los linfocitos T.
Finalmente, es importante reconocer que la médula ósea no sólo es un sitio para el desarrollo linfoide y mieloide, sino que es donde las células
mieloides y linfoides completamente maduras pueden regresar. Muchos linfocitos B maduros secretores de anticuerpos (células plasmáticas) se
convierten en residentes a largo plazo en la médula ósea. Algunos linfocitos T maduros también residen en la médula ósea. Por tanto, los trasplantes
de médula ósea completa no incluyen simplemente células troncales, sino que también incluyen células maduras y funcionales que pueden ayudar y
perjudicar el éxito del trasplante.
Con la edad, los adipositos reemplazan gradualmente 50% o más del compartimento de la médula ósea, y la eficacia de la hematopoyesis disminuye.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC residen principalmente en la médula ósea, donde las células estromales regulan su quiescencia, proliferación y tráfico. Las HSC
residen a largo plazo en el nicho perivascular, en asociación con células que recubren los vasos sanguíneos.
En la médula ósea, las HSC se diferencian en progenitores, que pueden convertirse en linajes de células mieloides o linfoides. Los linfocitos B
completan su maduración en la médula ósea, pero los progenitores que pueden diferenciarse en linfocitos T salen y completan su maduración
en el timo.
El timo es el órgano linfoide primario donde los linfocitos T maduran
El desarrollo de linfocitos T no está completo hasta que las células se someten a la selección en el timo (figura 2–11). La importancia del timo en el
desarrollo de los linfocitos T no fue reconocido hasta principios de la década de 1960, cuando J. F. A. P. Miller, un biólogo australiano, luchó contra la
fuerza que tenían las suposiciones populares para promover su idea de que el timo era algo más que un cementerio de células. Era un órgano poco
apreciado, muy grande en animales prepúberes, que algunos pensaban que era perjudicial para un organismo y otros, que era un callejón sin salida
evolutivo. Las células que lo poblaron, células pequeñas, delgadas y sin bordes, parecían opacas e inactivas. Sin embargo, Miller demostró que el timo
era el sitio más importante para la maduración de los linfocitos T (véase Recuadro de Experimento Clásico 2–3).
FIGURA 2–11
Estructura del timo. El timo se encuentra justo encima del corazón (a y b) y es más grande antes de la pubertad, cuando comienza a disminuir. c)
Corte histológico teñido del timo, que muestra la corteza y la médula. d) Esquema de los microambientes: la corteza, que está poblada densamente
con timocitos inmaduros (DP) (doble positivo) y la médula, que está poblada escasamente con timocitos maduros, únicos positivos (SP). Estas
regiones principales están separadas por la unión corticomedular (CMJ, corticomedullary junction), donde las células entran y salen al torrente
sanguíneo. El área entre la corteza y la cápsula tímica, la corteza subcapsular, es un sitio de mucha proliferación de los timocitos más jóvenes, doble
negativo (DN). La vía tomada por un timocito típico durante su desarrollo se muestra desde las etapas DN a DP a SP. Los timocitos se seleccionan
positivamente en la corteza. Los timocitos autorreactivos se seleccionan negativamente en la médula. Algunos también pueden ser seleccionados
negativamente en la corteza. (Abreviaturas: cTEC: células epiteliales tímicas corticales; mTEC: células epiteliales tímicas medulares.) [Foto c) de José
Luis Calvo/Shutterstock.]
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negativo (DN). La vía tomada por un timocito típico durante su desarrollo se muestra desde las etapas DN a DP a SP. Los timocitos se seleccionan
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positivamente en la corteza. Los timocitos autorreactivos se seleccionan negativamente en la médula. Algunos también pueden ser seleccionados
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negativamente en la corteza. (Abreviaturas: cTEC: células epiteliales tímicas corticales; mTEC: células epiteliales tímicas medulares.) [Foto c) de José
Luis Calvo/Shutterstock.]
RECUADRO 2–3
EXPERIMENTO CLÍNICO: El descubrimiento de un timo... y dos
J.F.A.P. Miller descubrió la función del timo En 1961, Miller, quien había investigado el papel del timo en la leucemia, publicó un conjunto de
observaciones en The Lancet que desafiaba nociones sobre que, en el mejor de los casos, el timo era un órgano que servía como cementerio de los
linfocitos y, en el peor de los casos, era perjudicial para la salud (figura 1). Miller señaló que cuando este órgano se extirpaba en ratones muy
jóvenes (en un proceso conocido como timectomía), los animales se volvieron susceptibles a una variedad de infecciones, no rechazaban injertos
cutáneos y morían prematuramente. En el examen minucioso de las células sanguíneas circulantes, también parecía faltar un tipo de célula que otro
investigador, James Gowans, había asociado con la respuesta inmune celular y humoral. Miller concluyó que el timo produce células inmunes
funcionales.
Varios investigadores argumentaron que los datos no se pudieron reproducir y cuestionaron las conclusiones de Miller. Algunos especularon que la
cepa de ratón que usaba era peculiar, otros que sus ratones estaban expuestos a demasiados patógenos y sus problemas eran secundarios a la
infección. Miller respondió a cada una de estas críticas experimentales, evaluando el impacto de la timectomía en diferentes cepas de ratón y en
instalaciones libres de gérmenes. Sus resultados fueron inequívocos, y su opinión de que este órgano generaba linfocitos funcionales fue
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reivindicada.2021­4­20
Los experimentos
Miller,
James
Gowans, y otros, posteriormente mostraron que el timo producía un tipo diferente de linfocitos a
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los de la médula ósea. Esta célula encontrada no produjo anticuerpos directamente, sino que, en cambio, era necesaria para la producción óptima
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de los anticuerpos. Fue llamada célula T por la inicial del timo, su órgano de origen. Los linfocitos T inmaduros se conocen como timocitos. Miller es
uno de los pocos científicos acreditados con el descubrimiento de la función de un órgano completo.
funcionales.
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Varios investigadores argumentaron que los datos no se pudieron reproducir y cuestionaron las conclusiones de Miller.
Algunos
cepa de ratón que usaba era peculiar, otros que sus ratones estaban expuestos a demasiados patógenos y sus problemas eran secundarios a la
infección. Miller respondió a cada una de estas críticas experimentales, evaluando el impacto de la timectomía en diferentes cepas de ratón y en
instalaciones libres de gérmenes. Sus resultados fueron inequívocos, y su opinión de que este órgano generaba linfocitos funcionales fue
reivindicada. Los experimentos de Miller, James Gowans, y otros, posteriormente mostraron que el timo producía un tipo diferente de linfocitos a
los de la médula ósea. Esta célula encontrada no produjo anticuerpos directamente, sino que, en cambio, era necesaria para la producción óptima
de los anticuerpos. Fue llamada célula T por la inicial del timo, su órgano de origen. Los linfocitos T inmaduros se conocen como timocitos. Miller es
uno de los pocos científicos acreditados con el descubrimiento de la función de un órgano completo.
UN SEGUNDO TIMO
Nadie esperaba un nuevo descubrimiento anatómico en inmunología en el siglo veintiuno. Sin embargo, en 2006, Hans Reimer Rodewald y sus
colegas informaron la existencia de un segundo timo en ratones. El timo convencional es un órgano bilobulado que se encuentra en el tórax, justo
encima del corazón. Rodewald y sus colaboradores descubrieron tejido tímico que se encuentra en el cuello, cerca de las vértebras cervicales de los
ratones. Este tejido tímico cervical es más pequeño en masa que el timo convencional, consiste en un solo lóbulo o agrupaciones de lóbulos
individuales y está poblado por timocitos relativamente más maduros. Sin embargo, contribuye al desarrollo de los linfocitos T de manera muy
efectiva y claramente contribuye al repertorio de linfocitos T maduros. Los hallazgos de Rodewald plantean la posibilidad de que algunas de
nuestras observaciones y suposiciones más antiguas sobre la función tímica deban reexaminarse. En particular, los estudios basados en la
timectomía que indicaron que los linfocitos T podrían desarrollarse fuera del timo pueden necesitar una reevaluación. Las células encontradas
pueden provenir de este tejido tímico más escondido pero funcional. Las implicaciones evolutivas de este timo también son interesantes: los timos
se encuentran en el cuello en varias especies, incluyendo el koala y el canguro.
REFERENCIAS
Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet. 1961;278:748.
Miller JFAP. The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes. Immunological Reviews. 2002;185:7.
Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature. 2006;441:942.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet. 1961;278:748.
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Miller JFAP. The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes. Immunological Reviews. 2002;185:7.
Access Provided by:
Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature. 2006;441:942.
FIGURA 1
a) J.F.A.P. Miller en 1961 y b) la primera página del artículo de The Lancet (1961) que describe su descubrimiento de la función del timo. [a) © The
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. b) Publicado con permiso de Elsevier, de J.F.A.P. Miller. Immunological function of the thymus.
Lancet. 1961 Sept;2(7205):748–749. Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
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Los progenitores de linfocitos T, que aún conservan la capacidad de dar lugar a múltiples tipos de células hematopoyéticas, viajan a través de la sangre
FIGURA 1
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a) J.F.A.P. Miller en 1961 y b) la primera página del artículo de The Lancet (1961) que describe su descubrimiento de la función del timo. [a) © The
Access Provided by:
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. b) Publicado con permiso de Elsevier, de J.F.A.P. Miller. Immunological function of the thymus.
Lancet. 1961 Sept;2(7205):748–749. Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Los progenitores de linfocitos T, que aún conservan la capacidad de dar lugar a múltiples tipos de células hematopoyéticas, viajan a través de la sangre
desde la médula ósea hasta el timo. El timo es un entorno especializado donde los linfocitos T inmaduros, conocidos como timocitos, se convierten
en linfocitos T funcionales al pasar a través de etapas de desarrollo bien definidas en microambientes bien definidos. Los timocitos en última instancia
generan receptores únicos para el antígeno (receptores de linfocitos T o TCR) y se seleccionan para madurar en función de la reactividad del TCR con
los complejos de MHC-péptidos propios expresados en la superficie de las células epiteliales del timo. Los timocitos cuyos TCR se unen a complejos de
MHC-péptidos con afinidad demasiado alta se inducen a morir (selección negativa), y los timocitos que se unen a MHC-péptidos con afinidad
intermedia experimentan una selección positiva y maduran, migrando a la médula tímica antes de entrar en la circulación. La mayoría de los
timocitos no navegan con éxito el viaje a través del timo. De hecho, más de 95% de los timocitos mueren en el tránsito. La mayoría de las células
mueren porque tienen una afinidad demasiado baja para reconocer las combinaciones de MHC-péptidos propios que encuentran en la superficie de
las células epiteliales del timo y por lo que no se someten a una selección positiva, un proceso llamado muerte por negligencia. El desarrollo de los
linfocitos T se discute con mayor detalle en el capítulo 8.
El desarrollo de los linfocitos T tiene lugar en microambientes tímicos distintos poblados por subtipos de células epiteliales (figura 2–11d). Los
precursores de los linfocitos T entran en el timo mediante los vasos sanguíneos en la unión corticomedular entre la corteza tímica, la porción externa
del órgano y la médula tímica, la porción interna del órgano. Los timocitos primero viajan a la corteza subcapsular, justo debajo de la cápsula del timo,
donde proliferan. Luego viajan a la corteza, donde primero expresan TCR maduros e interactúan con las células tímicas corticales (cTEC, cortical
thymic epithelial cells). Los timocitos que se seleccionan positivamente en la corteza continúan madurando y viajan a la médula, donde interactúan
con las células epiteliales tímicas medulares (mTEC, medullary thymic epithelial cells). La selección negativa puede ocurrir en cualquiera de los
microambientes del timo, aunque los timocitos se analizan en la médula para determinar la reactividad a los antígenos específicos del tejido en la
médula.
Los timocitos también se distinguen por su expresión de dos antígenos CD, CD4 y CD8 (figura 2–11d). Los timocitos más inmaduros no expresan y son
referidos como doble negativo (DN, double negative). Después de entrar en la corteza, los timocitos regulan tanto los antígenos CD4 como CD8,
convirtiéndose en doble positivo (DP, double positive). A medida que maduran, pierden uno u otro antígeno CD, volviéndose simple positivo (SP,
single positive). Los linfocitos T CD4+ son células cooperadoras y los linfocitos T CD8+ son células citotóxicas (natural killers). Las células SP maduras
salen del timo como entraron: a través de los vasos sanguíneos de la unión corticomedular. La maduración se finaliza en la periferia, donde estos
nuevos linfocitos T (emigrantes tímicos recientes) exploran los antígenos que se presentan en el tejido linfoide secundario, incluidos el bazo y los
ganglios linfáticos. El desarrollo de los linfocitos T y la selección positiva y negativa se discuten con más detalle en el capítulo 8.
CONCEPTOS CLAVE
Los progenitores de linfocitos T en la médula ósea circulan hacia el timo, donde progresan a través de múltiples microambientes y múltiples
etapas de desarrollo, y maduran para convertirse en linfocitos T CD4+ cooperadores y linfocitos T citotóxicos CD8+.
Las células
T en desarrollo
analizan para evitar a la autorreactividad (selección negativa) y para evaluar su capacidad para
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reconocer
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Sólo un pequeño porcentaje sobrevive y alcanza la madurez.
CAPÍTULO
2: Células,
órganos
microambientes
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sistema inmune,
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single positive). Los linfocitos T CD4+ son células cooperadoras y los linfocitos T CD8+ son células citotóxicas (natural killers). Las células SP maduras
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salen del timo como entraron: a través de los vasos sanguíneos de la unión corticomedular. La maduración se finaliza en la periferia, donde estos
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nuevos linfocitos T (emigrantes tímicos recientes) exploran los antígenos que se presentan en el tejido linfoide secundario, incluidos el bazo y los
ganglios linfáticos. El desarrollo de los linfocitos T y la selección positiva y negativa se discuten con más detalle en el capítulo 8.
CONCEPTOS CLAVE
Los progenitores de linfocitos T en la médula ósea circulan hacia el timo, donde progresan a través de múltiples microambientes y múltiples
etapas de desarrollo, y maduran para convertirse en linfocitos T CD4+ cooperadores y linfocitos T citotóxicos CD8+.
Las células T en desarrollo (timocitos) se analizan para evitar a la autorreactividad (selección negativa) y para evaluar su capacidad para
reconocer las moléculas de autoMHH (selección positiva). Sólo un pequeño porcentaje sobrevive y alcanza la madurez.
ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS: DONDE SE INICIA LA RESPUESTA INMUNE
Como se describió anteriormente, los linfocitos y las células mieloides se desarrollan hasta la madurez en el sistema linfoide primario: los linfocitos T
en el timo, y los linfocitos B, monocitos, células dendríticas y granulocitos en la médula ósea. Sin embargo, todos ellos encuentran el antígeno e inician
una respuesta inmune en el microambiente de los órganos y los tejidos linfoides secundarios.
Los órganos linfoides secundarios se distribuyen por todo el cuerpo y comparten algunas características
anatómicas
Los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos linfoides secundarios más organizados y están compartimentados del resto del cuerpo por una
cápsula fibrosa. Los tejidos linfoides secundarios menos organizados están asociados con los revestimientos de múltiples sistemas de órganos,
incluidos la piel y el tracto reproductivo, respiratorio y gastrointestinal, todos los cuales nos protegen contra los patógenos externos. Estos se conocen
colectivamente como tejidos de barrera.
Aunque los tejidos linfoides secundarios varían en la localización y grado de organización, comparten características clave. Todas las estructuras
linfoides secundarias contienen regiones anatómicamente distintas de actividad de los linfocitos T y los linfocitos B. También generan folículos
linfoides, microambientes altamente organizados responsables del desarrollo y selección de linfocitos B que producen anticuerpos de alta afinidad.
CONCEPTOS CLAVE
La respuesta inmune al antígeno se inicia y organiza en órganos linfoides secundarios, que incluyen los ganglios linfáticos y el bazo, que están
altamente organizados, así como sitios organizados más libremente distribuidos en nuestros tejidos de barrera, como la piel y las membranas
mucosas.
La sangre y el sistema linfático conectan los órganos linfoides y el tejido infectado
Las células inmunitarias son altamente móviles y utilizan dos sistemas diferentes para transitar a través de los tejidos: la sangre y los sistemas
linfáticos (figura 2–12). Los vasos sanguíneos tienen acceso a prácticamente todos los órganos y tejidos y están revestidos por células endoteliales
que responden muy bien a las señales inflamatorias. Tanto los eritrocitos como los leucocitos transitan por la sangre, que fluye del corazón a través de
las redes de bombeo activas (arterias) y regresan al corazón a través de sistemas pasivos basados en válvulas (venas), en minutos. Las arterias tienen
paredes musculosas gruesas y dependen de los latidos del corazón para impulsar las células a través de los vasos. Las venas tienen paredes más finas
y se basan en una combinación de válvulas internas y la actividad de los músculos para devolver las células al corazón.
FIGURA 2–12
El sistema linfático humano. Los órganos primarios (médula ósea y timo) se muestran en rojo; los órganos secundarios y tejidos, en azul. Estos
órganos y tejidos linfoides, estructural y funcionalmente diversos, están interconectados por los vasos sanguíneos (no se muestran) y los vasos
linfáticos (púrpura). La mayoría de los linfáticos del cuerpo finalmente drenan en el conducto torácico, que se vacía en la vena subclavia izquierda. Los
vasos que drenan el brazo derecho y el lado derecho de la cabeza (sombreado en azul) convergen a formar el conducto linfático derecho, que se vacía
en la vena subclavia derecha. La parte b) muestra los vasos linfáticos con más detalle, y c) muestra la relación entre la sangre y los capilares linfáticos
en el tejido. Los capilares linfáticos recogen el líquido intersticial, las partículas y las proteínas solubles, y las células inmunitarias del tejido que rodea
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a los capilares sanguíneos (véanse flechas).
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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El sistema linfático humano. Los órganos primarios (médula ósea y timo) se muestran en rojo; los órganos secundarios y tejidos, en azul. Estos
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órganos y tejidos linfoides, estructural y funcionalmente diversos, están interconectados por los vasos sanguíneos (no
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y los vasos
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linfáticos (púrpura). La mayoría de los linfáticos del cuerpo finalmente drenan en el conducto torácico, que se vacía Access
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vena subclavia
izquierda. Los
vasos que drenan el brazo derecho y el lado derecho de la cabeza (sombreado en azul) convergen a formar el conducto linfático derecho, que se vacía
en la vena subclavia derecha. La parte b) muestra los vasos linfáticos con más detalle, y c) muestra la relación entre la sangre y los capilares linfáticos
en el tejido. Los capilares linfáticos recogen el líquido intersticial, las partículas y las proteínas solubles, y las células inmunitarias del tejido que rodea
a los capilares sanguíneos (véanse flechas).
Las células endoteliales cooperan con las células inmunes innatas para reclutar los leucocitos circulantes en el tejido infectado. Estas células salen de
la sangre al comprimirse entre las células endoteliales y siguen los gradientes de quimiocinas hasta el sitio de la infección (véase capítulo 14).
Sólo los leucocitos tienen acceso al sistema linfático, una red de vasos llenos de un líquido rico en proteínas (linfa) derivado del componente
líquido de la sangre (plasma). Estos vasos sirven, o drenan, a muchos tejidos y proporcionan una ruta para que las células inmunitarias activadas y el
antígeno viajen desde los sitios de la infección a los órganos linfoides secundarios, donde se encuentran y activan los linfocitos. La mayoría de los
tejidos linfoides secundarios están, de hecho, situados a lo largo de los vasos del sistema linfático. El bazo es una excepción y parece ser apoyado
principalmente por los vasos sanguíneos.
Los vasos linfáticos también devuelven el líquido que se filtra de la sangre. Los capilares regresan al sistema circulatorio (véase figura 2–12c). Según el
tamaño y la actividad de un adulto, la filtración puede generar 2.9 litros o más durante un periodo de 24 horas. Este líquido intersticial impregna
todos los tejidos y baña todas las células. Si este líquido no regresara a la circulación, los tejidos se hincharían, lo que resultaría en un edema
(específicamente llamado linfedema) que podría ser potencialmente mortal. Algunos individuos están genéticamente predispuestos al linfedema y
otros lo experimentan como resultado del daño a los vasos linfáticos por la cirugía o el trauma.
Las paredes de los vasos linfáticos primarios son más delgadas que las de los vasos sanguíneos y más porosas. Consisten en una sola capa de células
endoteliales de consistencia flexible y permiten que los fluidos y las células entren en la red linfática con relativa facilidad. Dentro de estos vasos, el
fluido, ahora llamado linfa, fluye en una serie de vasos colectores progresivamente más grandes llamados vasos linfáticos.
Todas las células y fluidos que circulan en la linfa finalmente regresan al sistema sanguíneo. El vaso linfático más grande de nuestro cuerpo, el
conducto torácico, se vacía en la vena subclavia izquierda. Este conducto recoge la linfa de todo el cuerpo, excepto del brazo derecho y del lado
derecho de la cabeza. La linfa de estas áreas se acumula en el conducto linfático derecho, el cual drena en la vena subclavia derecha (figura 2–12a). Al
devolver el líquido perdido de la sangre, el sistema linfático garantiza niveles constantes de líquido dentro del sistema circulatorio.
Al igual que las venas, los vasos linfáticos se basan en una serie de válvulas unidireccionales y la actividad de los músculos circundantes para
establecer un flujo lento y de baja presión de las células y los linfocitos. Por tanto, la actividad mejora no sólo el retorno venoso, sino también la
circulación de la linfa.
Todas las células inmunitarias que circulan a través de la linfa, la sangre y los tejidos son guiadas por pequeñas moléculas conocidas como
quimiocinas (véase capítulo 3 y apéndice II). Las quimiocinas son quimioatrayentes que son secretados por muchos tipos de células diferentes,
incluidas las células epiteliales, las células estromales, las células presentadoras de antígenos, los linfocitos y los granulocitos. Los gradientes de
quimiocinas son detectados por las células inmunitarias, que expresan un conjunto igualmente diverso de receptores de quimiocinas y migran hacia
la fuente de producción de las quimiocinas.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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CONCEPTOS CLAVE
Tanto los vasos sanguíneos como los linfáticos transportan células a través de y entre los tejidos. Los eritrocitos y los leucocitos viajan desde el
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Todas las células inmunitarias que circulan a través de la linfa, la sangre y los tejidos son guiadas por pequeñas moléculas
conocidas
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quimiocinas (véase capítulo 3 y apéndice II). Las quimiocinas son quimioatrayentes que son secretados por muchos
tipos
de células
diferentes,
incluidas las células epiteliales, las células estromales, las células presentadoras de antígenos, los linfocitos y los granulocitos. Los gradientes de
quimiocinas son detectados por las células inmunitarias, que expresan un conjunto igualmente diverso de receptores de quimiocinas y migran hacia
la fuente de producción de las quimiocinas.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto los vasos sanguíneos como los linfáticos transportan células a través de y entre los tejidos. Los eritrocitos y los leucocitos viajan desde el
corazón en las arterias y retornan por las venas. Algunos leucocitos y junto con el fluido salen de la sangre para entrar en los tejidos. Pueden
ser recogidos por el sistema linfático, que fluye en una dirección y en última instancia se conecta de vuelta al torrente sanguíneo a través del
conducto torácico.
El sistema linfático también transporta células inmunes y antígenos extraños de los sitios de la infección a los tejidos y órganos linfoides
secundarios, donde se activa la respuesta inmune adaptativa.
El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario altamente especializado
Los ganglios linfáticos (figura 2–13) son los órganos linfoides secundarios más especializados. A diferencia del bazo, que también regula el flujo y
el destino de los eritrocitos, los ganglios linfáticos están totalmente comprometidos a regular una respuesta inmunitaria. Son estructuras
encapsuladas en forma de frijol que incluyen redes de células estromales (es decir, tejido de soporte) llenas de linfocitos, macrófagos y células
dendríticas. Los ganglios linfáticos están conectados tanto a los vasos sanguíneos como a los linfáticos, y son la primera estructura linfoide
organizada que encuentra los antígenos que ingresan a los espacios de los tejidos. El ganglio linfático proporciona los microambientes ideales para
los encuentros entre el antígeno y los linfocitos y las respuestas inmunes productivas y organizadas tanto celulares como humorales.
FIGURA 2–13
Estructura de un ganglio linfático. Los microambientes de los ganglios linfáticos soportan distintas actividades celulares. a) El esquema de las
características principales de un ganglio linfático muestra los vasos principales que irrigan al órgano: los vasos linfáticos de entrada (aferentes) y de
salida (eferentes), y las arterias y venas. También muestra las tres capas principales de tejido: la corteza, la paracorteza y la región más interna, la
médula. Los macrófagos y las células dendríticas, que atrapan el antígeno, están presentes en la corteza y la paracorteza. Los linfocitos T se
concentran en la paracorteza. Los linfocitos B se encuentran principalmente en la corteza, dentro de los folículos y centros germinales. La médula está
poblada en gran parte por células plasmáticas productoras de anticuerpos y es el sitio donde las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes.
Los linfocitos naïve que circulan en la sangre ingresan al ganglio linfático a través de las vénulas del endotelio altas (HEV, high endothelial venules), en
un proceso llamado extravasación (véase capítulo 14). El antígeno y algunos leucocitos, incluidas las células presentadoras de antígeno (APC), entran a
través de los vasos linfáticos aferentes. Todas las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes. b) Esta sección histiológica de ganglios
linfáticos teñidos muestra la corteza con una serie de folículos ovoides, que rodean la paracorteza rica en linfocitos T. c) Otra sección de ganglios
linfáticos teñidos a mayor aumento, donde se muestra la zona de linfocitos T y un folículo de linfocitos B que incluye un centro germinal (también
conocido como un folículo secundario). [Foto b) de José Luis Calvo/Shutterstock. Foto c) Imágenes de Source/Alamy.]
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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través de los vasos linfáticos aferentes. Todas las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes. b) Esta sección histiológica de ganglios
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linfáticos teñidos muestra la corteza con una serie de folículos ovoides, que rodean la paracorteza rica en linfocitos T. c) Otra sección de ganglios
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linfáticos teñidos a mayor aumento, donde se muestra la zona de linfocitos T y un folículo de linfocitos B que incluye un centro germinal (también
conocido como un folículo secundario). [Foto b) de José Luis Calvo/Shutterstock. Foto c) Imágenes de Source/Alamy.]
Estructuralmente, un ganglio linfático se puede dividir en tres regiones aproximadamente concéntricas: la corteza, la paracorteza y la médula, cada
una de las cuales soporta un microambiente distinto (véase figura 2–13a). La capa más externa, la corteza, contiene linfocitos (en su mayoría
linfocitos B), macrófagos y células dendríticas foliculares organizadas en folículos. Debajo de la corteza se encuentra la paracorteza, que está
poblada en gran parte por linfocitos T, pero también contiene células dendríticas que han migrado desde los tejidos circundantes hacia el ganglio
linfático (figuras 2–13b y c). La médula es la capa más interna y el sitio (egreso) donde los linfocitos salen del ganglio linfático a través de los vasos
linfáticos salientes (eferentes). Está poblada más escasamente con células del linaje linfoide, que incluyen células plasmáticas que secretan
activamente moléculas de anticuerpos.
El antígeno viaja desde el tejido infectado a la corteza del ganglio linfático a través de los vasos linfáticos de entrada (aferentes), que perforan la
cápsula de un ganglio linfático en numerosos sitios y la linfa es vaciada en el seno subcapsular (véase figura 2–13a). El antígeno se introduce en forma
de partículas o se procesa y se presenta como péptidos en la superficie de las células presentadoras de antígenos migrantes. El antígeno fraccionado
puede ser atrapado por las células residentes presentadoras de antígenos en el seno subcapsular o la corteza, donde se pasa a otras células
presentadoras de antígenos, incluidos los linfocitos B en los folículos. Alternativamente, el antígeno fraccionado puede procesarse y presentarse
como complejos MHC-péptidos en las superficies celulares de las células dendríticas residentes que ya se encuentran en la paracorteza rica en
linfocitos T.
Células T en el ganglio linfático
Cada linfocito T naïve tarda entre 16 y 24 horas en explorar con las combinaciones de MHC-péptidos presentadas por las células presentadoras de
antígeno (APC, antigen-presenting cells) en un solo ganglio linfático. Los linfocitos naïve suelen entrar en la corteza del ganglio linfático a través de las
vénulas del endotelio alto (HEV) del torrente sanguíneo. Estas venas especializadas están recubiertas con células endoteliales inusualmente altas
que les dan un aspecto engrosado (figura 2–13a; y véase figura 14–2). Luego, los linfocitos se comprimen entre las células endoteliales del HEV, en el
tejido funcional del ganglio linfático.
Una vez que los linfocitos T naïve ingresan al ganglio linfático, reconocen los complejos de antígeno MHC-péptido en las superficies de las APC en la
paracorteza, la zona de los linfocitos T del ganglio linfático. Las APC se posicionan en una red de fibras que surgen de las células estromales
llamadas células reticulares fibroblásticas (FRC) (figura 2–14a). Este sistema de conductos de las células reticulares fibroblásticas (FRCC)
guía los movimientos de los linfocitos T a través de las moléculas de adhesión asociadas y de quimiocinas. Las células presentadoras de antígenos se
envuelven alrededor
de los
conductos,
brinda a los linfocitos T circulantes una amplia oportunidad de navegar por sus superficies a medida
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CAPÍTULO
2: Células,
y microambientes
del sistema
inmune, aumenta elegantemente la probabilidad de que los linfocitos T cumplan
que son guiadas
a travésórganos
de la red.
La presencia de esta
red especializada
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su combinación específica con el MHC-péptido (véase también figura de apertura del capítulo 14, figura 14–6.
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Una vez que los linfocitos T naïve ingresan al ganglio linfático, reconocen los complejos de antígeno MHC-péptido enUniversidad
las superficies
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paracorteza, la zona de los linfocitos T del ganglio linfático. Las APC se posicionan en una red de fibras que surgen
de las células estromales
llamadas células reticulares fibroblásticas (FRC) (figura 2–14a). Este sistema de conductos de las células reticulares fibroblásticas (FRCC)
guía los movimientos de los linfocitos T a través de las moléculas de adhesión asociadas y de quimiocinas. Las células presentadoras de antígenos se
envuelven alrededor de los conductos, lo que brinda a los linfocitos T circulantes una amplia oportunidad de navegar por sus superficies a medida
que son guiadas a través de la red. La presencia de esta red especializada aumenta elegantemente la probabilidad de que los linfocitos T cumplan con
su combinación específica con el MHC-péptido (véase también figura de apertura del capítulo 14, figura 14–6.
FIGURA 2–14
Redes de células estromales en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T y B viajan a lo largo de distintas estructuras en microambientes
linfoides secundarios. a) La paracorteza está entrecruzada por procesos y conductos formados por células reticulares fibroblásticas (FRC), que guían
la migración de las células presentadoras de antígeno y los linfocitos T, facilitando sus interacciones. Izquierda: imagen de microscopia de
inmunofluorescencia con los FRC en rojo y los linfocitos T en verde. Derecha: un esquema de la red y los participantes celulares. (Abreviaturas: DC:
célula dendrítica.) b) El folículo de linfocitos B contiene una red de células dendríticas foliculares (FDC), que se muestran como una imagen SEM
(izquierda) y como un esquema (derecha). Los FDC guían los movimientos e interacciones de los linfocitos B. [Parte a) foto cortesía de Stephanie Favre
y Sanjiv A. Luther, University of Lausanne, Switzerland. Parte b) foto cortesía de Mohey Eldin M. El Shikh.]
Aunque los linfocitos T naïve ingresan a través de la sangre, si no encuentran su respectivo MHC-péptido, estos saldrán a través de los vasos linfáticos
eferentes en la médula de los ganglios linfáticos (figura 2–13a). Los linfocitos T que expresan un TCR que pueda reconocer a un complejo de MHCpéptido dejarán de migrar y permanecerán en el ganglio durante varios días. Aquí proliferan y, dependiendo de las señales de la propia célula
presentadora de antígeno, se diferenciarán en células efectoras con una variedad de funciones distintas. Los linfocitos T CD8+ ganan la capacidad de
matar las células blanco. Los linfocitos T CD4+ se diferenciarán en varios tipos diferentes de células efectoras, incluidas aquellas que activan aún más
los macrófagos, los linfocitos T CD8+ y los linfocitos B.
Linfocitos B en el ganglio linfático
El ganglio linfático es también el sitio donde los linfocitos B se activan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de alta
afinidad. La activación óptima de los linfocitos B requiere el reconocimiento del antígeno por el receptor de linfocitos B (BCR) y el contacto directo con
una célula TH CD4+ activada. Ambos eventos son facilitados por la anatomía del ganglio linfático. Al igual que los linfocitos T, los linfocitos B circulan a
través de la sangre y la linfa y visitan los ganglios linfáticos a diario, ingresando a través de los HEV. Estos linfocitos responden a señales específicas y
quimiocinas que las atraen no a la paracorteza sino a los folículos de los ganglios linfáticos. Aunque inicialmente pueden tomar ventaja del sistema
FRCC para su orientación, en última instancia cambian a los tractos generados por las células dendríticas foliculares (FDC) (figura 2–14b). Las FDC
mantienen la estructura del centro folicular y germinal y presentan el antígeno particulado a los linfocitos B que se están diferenciando.
Las células B se
diferencian
de los
en que sus receptores pueden reconocer el antígeno libre y sin procesar. Una célula B normalmente
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CAPÍTULO
2:
Células,
órganos
y
microambientes
del sistema
inmune,
encuentra su antígeno en un folículo de ganglio linfático
o folículo
de linfocitos B. Los antígenos solubles pequeños pueden abrirse camino
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directamente hacia el folículo, mientras que los antígenos más grandes se transmiten a las células dendríticas foliculares mediante los macrófagos
subcapsulares y los linfocitos B no específicas de antígeno (véase capítulo 14). Si su BCR se une al antígeno, los linfocitos B se activan parcialmente y
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través de la sangre y la linfa y visitan los ganglios linfáticos a diario, ingresando a través de los HEV. Estos linfocitos responden
a señales
específicas
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quimiocinas que las atraen no a la paracorteza sino a los folículos de los ganglios linfáticos. Aunque inicialmente pueden
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ventaja del sistema
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FRCC para su orientación, en última instancia cambian a los tractos generados por las células dendríticas foliculares (FDC) (figura 2–14b). Las FDC
mantienen la estructura del centro folicular y germinal y presentan el antígeno particulado a los linfocitos B que se están diferenciando.
Las células B se diferencian de los linfocitos T en que sus receptores pueden reconocer el antígeno libre y sin procesar. Una célula B normalmente
encuentra su antígeno en un folículo de ganglio linfático o folículo de linfocitos B. Los antígenos solubles pequeños pueden abrirse camino
directamente hacia el folículo, mientras que los antígenos más grandes se transmiten a las células dendríticas foliculares mediante los macrófagos
subcapsulares y los linfocitos B no específicas de antígeno (véase capítulo 14). Si su BCR se une al antígeno, los linfocitos B se activan parcialmente y
envuelven el antígeno y lo procesan, preparándolo para su presentación como un complejo MHC-péptido a las células CD4+ TH.
Los linfocitos B que han reconocido y procesado con éxito el antígeno cambian sus patrones de migración y se mueven a la paracorteza rica en
linfocitos T, donde pueden encontrar una célula CD4+ TH activada previamente. Si esta célula T cooperadora reconoce el complejo de MHC antígeno
presentado por la célula B, ambas mantendrán el contacto varias horas, durante las cuales la célula B recibe señales de la célula T induciendo la
proliferación y diferenciación de los linfocitos B (véase figura 14–4 y videos que la acompañan).
Algunos linfocitos B activados se diferencian directamente en células productoras de anticuerpos (células plasmáticas), pero otras vuelven a entrar en
el folículo para formar un centro germinal. Un folículo que desarrolla un centro germinal se conoce como un folículo secundario; un folículo sin un
centro germinal se conoce como un folículo primario. En los centros germinales, los linfocitos B proliferan y se someten a una selección clonal
(véase figura 1–6) para producir una colonia de linfocitos B con la mayor afinidad por un antígeno particular. Algunas de estas células viajan a la
médula del ganglio linfático y liberan anticuerpos en el torrente sanguíneo; otras salen a través de los linfáticos eferentes y ocupan una residencia
prolongada en la médula ósea, donde continuarán liberando anticuerpos hacia la circulación.
Los centros germinales se establecen dentro de los 4 a 7 días de la infección inicial, pero permanecen activos durante tres semanas o más (capítulo
11). Los ganglios linfáticos se inflaman de manera visible y en ocasiones dolorosa durante los primeros días después de la infección a medida que las
células inmunes migran hacia el ganglio y los linfocitos T y B proliferan.
Generación de linfocitos T y B de memoria en el ganglio linfático
Las interacciones entre los linfocitos T y las APC, y entre los linfocitos TH activados y los linfocitos B activados, dan como resultado la generación de
linfocitos T y B de memoria. Los linfocitos T y B de memoria se establecen en los tejidos linfoides secundarios o salen del ganglio linfático y circulan
hacia y entre otros tejidos, incluidos aquellos en donde se encontraron por primera vez con el patógeno. Los linfocitos T de memoria que residen en
los órganos linfoides secundarios se denominan células de memoria central y son distintas en su fenotipo y potencial funcional de los linfocitos T de
memoria efectores que circulan entre los tejidos. Una tercera población, las células de memoria residentes en el tejido, se asientan en los tejidos
periféricos a largo plazo y parecen ser las primeras células en responder cuando una persona se vuelve a infectar con un patógeno. El fenotipo de las
células de memoria, la ubicación y los requisitos de activación son áreas de investigación muy activas y se analizarán con más detalle en los capítulos
10 y 11.
CONCEPTOS CLAVE
Los ganglios linfáticos organizan la respuesta inmune a los antígenos que ingresan a través de los vasos linfáticos. Los linfocitos T y los
linfocitos B están compartimentados en diferentes microambientes en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T se encuentran en la
paracorteza de los ganglios linfáticos, mientras que los linfocitos B se organizan en folículos en la corteza.
Los linfocitos T naïve exploran las superficies de las células presentadoras de antígenos en la zona de linfocitos T o la paracorteza del ganglio
linfático, guiados por la red FRC. Si reconocen a la combinación MHC-péptido, se activan y experimentan expansión y diferenciación clonal en
células efectoras en los órganos linfoides secundarios. Si no lo hacen, salen a través de los vasos linfáticos eferentes y continúan recorriendo
otros ganglios linfáticos.
Los linfocitos T se convierten en citolíticos (NK) maduros CD8+ y células CD4+ cooperadoras en los órganos linfoides secundarios. Algunos
linfocitos T CD4+ ayudan a los linfocitos B a diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos; otras activan los macrófagos y los
linfocitos T citotóxicos CD8+.
Los linfocitos B naïve que ingresan a los ganglios linfáticos viajan a los folículos de los linfocitos B, donde se encuentran con su antígeno en la
red de FDC. Los que reconozcan al antígeno se activan, se dividen y buscan ayuda de los linfocitos T. Si no lo hacen, salen del ganglio linfático a
través de
los vasos 10:25
linfáticos
eferentes
examinar otro tejido linfoide secundario.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
linfocitos
activados
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una maduración
adicional
en •células
de anticuerpos de alta afinidad en microambientes
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especializados llamados centros germinales, subestructuras que se desarrollan dentro de los folículos de los linfocitos B.
memoria efectores que circulan entre los tejidos. Una tercera población, las células de memoria residentes en el tejido, se asientan en los tejidos
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periféricos a largo plazo y parecen ser las primeras células en responder cuando una persona se vuelve a infectar con un patógeno. El fenotipo de las
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células de memoria, la ubicación y los requisitos de activación son áreas de investigación muy activas y se analizarán con más detalle en los capítulos
10 y 11.
CONCEPTOS CLAVE
Los ganglios linfáticos organizan la respuesta inmune a los antígenos que ingresan a través de los vasos linfáticos. Los linfocitos T y los
linfocitos B están compartimentados en diferentes microambientes en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T se encuentran en la
paracorteza de los ganglios linfáticos, mientras que los linfocitos B se organizan en folículos en la corteza.
Los linfocitos T naïve exploran las superficies de las células presentadoras de antígenos en la zona de linfocitos T o la paracorteza del ganglio
linfático, guiados por la red FRC. Si reconocen a la combinación MHC-péptido, se activan y experimentan expansión y diferenciación clonal en
células efectoras en los órganos linfoides secundarios. Si no lo hacen, salen a través de los vasos linfáticos eferentes y continúan recorriendo
otros ganglios linfáticos.
Los linfocitos T se convierten en citolíticos (NK) maduros CD8+ y células CD4+ cooperadoras en los órganos linfoides secundarios. Algunos
linfocitos T CD4+ ayudan a los linfocitos B a diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos; otras activan los macrófagos y los
linfocitos T citotóxicos CD8+.
Los linfocitos B naïve que ingresan a los ganglios linfáticos viajan a los folículos de los linfocitos B, donde se encuentran con su antígeno en la
red de FDC. Los que reconozcan al antígeno se activan, se dividen y buscan ayuda de los linfocitos T. Si no lo hacen, salen del ganglio linfático a
través de los vasos linfáticos eferentes para examinar otro tejido linfoide secundario.
Los linfocitos B activados se someten a una maduración adicional en células productoras de anticuerpos de alta afinidad en microambientes
especializados llamados centros germinales, subestructuras que se desarrollan dentro de los folículos de los linfocitos B.
Los linfocitos B y T se convierten en células de memoria de larga vida en los órganos linfoides secundarios. Algunas células de memoria
permanecen en el tejido linfático, otras circulan y otras residen en otros tejidos, listas para responder rápidamente al reencuentro con un
patógeno.
El bazo organiza la respuesta inmune contra patógenos transmitidos por la sangre
El bazo, situado en la parte alta del lado izquierdo de la cavidad abdominal, es un órgano linfoide secundario ovoide grande que desempeña un papel
importante en el aumento de las respuestas inmunes a los antígenos en el torrente sanguíneo (figura 2–15). Mientras que los ganglios linfáticos
están especializados para los encuentros entre los linfocitos y el antígeno drenado de los tejidos locales, el bazo se especializa en atrapar y responder
a los antígenos transmitidos por la sangre; por tanto, es particularmente importante en la respuesta a las infecciones sistémicas. A diferencia de los
ganglios linfáticos, al bazo no lo suministran por los vasos linfáticos. En cambio, los antígenos y los linfocitos transmitidos por la sangre se
transportan al bazo a través de la arteria esplénica y se extienden a través de la vena esplénica. Los experimentos con linfocitos marcados
radiactivamente muestran que cada día pasan más linfocitos en recirculación a través del bazo que a través de todos los ganglios linfáticos
combinados.
FIGURA 2–15
Estructura del bazo. a) El bazo, que tiene alrededor de 5 pulgadas de largo en adultos humanos, es el órgano linfoide secundario más grande. Está
especializado para atrapar antígenos transportados por la sangre. b) Corte histiológico teñido del bazo humano, que muestra la pulpa roja, la pulpa
blanca y los folículos. Estos microambientes se esquematizan en c). La arteria esplénica perfora la cápsula y se divide en arteriolas cada vez más
pequeñas, que terminan en sinusoides vasculares que drenan hacia la vena esplénica. La pulpa roja llena de eritrocitos rodea las sinusoides. La pulpa
blanca forma un brazo, la vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar lymphoid sheath), que rodea las arteriolas; esta vaina está poblada por
linfocitos T. En estrecha relación con la PALS están los folículos linfoides ricos en linfocitos B que pueden convertirse en folículos secundarios que
contienen centros germinales. La zona marginal, un sitio de macrófagos especializados y linfocitos B, rodea la PALS y la separa de la pulpa roja. [Foto
b) cortesía Dr. Keith Wheeler/Science Source.]
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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blanca forma un brazo, la vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar lymphoid sheath), que rodea las arteriolas; esta vaina está poblada por
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linfocitos T. En estrecha relación con la PALS están los folículos linfoides ricos en linfocitos B que pueden convertirse en folículos secundarios que
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contienen centros germinales. La zona marginal, un sitio de macrófagos especializados y linfocitos B, rodea la PALS y la separa de la pulpa roja. [Foto
b) cortesía Dr. Keith Wheeler/Science Source.]
El bazo está rodeado por una cápsula que se extiende hasta el interior, dividiendo el bazo en lóbulos, todos los cuales funcionan de manera similar. Se
pueden distinguir dos compartimentos microambientales principales en cada lóbulo esplénico: la pulpa roja y la pulpa blanca, que están
separadas por una región especializada llamada zona marginal (véase figura 2–15c). La pulpa roja esplénica consiste en una red de sinusoides
poblados por eritrocitos, macrófagos y algunos linfocitos. Es el sitio donde se destruyen y se eliminan los eritrocitos viejos y defectuosos. Muchos de
los macrófagos dentro de la pulpa roja contienen eritrocitos engullidos o pigmentos que contienen hierro de la hemoglobina degradada. También es
el sitio donde los patógenos primero obtienen acceso a las regiones ricas en tejido linfoide del bazo, conocidas como pulpa blanca. La pulpa blanca
esplénica rodea las ramas de la arteria esplénica y consta de folículos de linfocitos B y la vaina linfoide periarteriolar (P A L S), que está poblada por
linfocitos T. Al igual que en los ganglios linfáticos, los centros germinales se generan dentro de estos folículos durante una respuesta inmune. El bazo
también mantiene una red reticular fibroblástica que proporciona vías para la migración de linfocitos T y linfocitos B.
La zona marginal (MZ, marginal zone) es un borde celular especializado entre la sangre y la pulpa blanca. Este desarrollo relativamente reciente en la
historia evolutiva del sistema inmune está poblado por células dendríticas especializadas, macrófagos y linfocitos B únicos, conocidos como linfocitos
de la zona marginal B (linfocitos B MZ). Estos linfocitos son la primera línea de defensa contra los patógenos transmitidos por la sangre, que atrapan
los antígenos que ingresan a través de la arteria esplénica. Las células de la zona marginal B expresan receptores inmunes innatos (p. ej., TLR) y
receptores únicos de los linfocitos B que reconocen patrones moleculares conservados en los patógenos. Una vez que se unen al antígeno, los
linfocitos B MZ se diferencian rápidamente y segregan altos niveles de anticuerpos. Aunque algunos linfocitos B MZ requieren la ayuda de los
linfocitos T para la activación, otros pueden estimularse de manera independiente de los linfocitos T. Curiosamente, la anatomía del ratón y la zona
marginal humana difieren, al igual que el fenotipo y el comportamiento de sus células de la zona marginal B. La base y la importancia de esta
diferencia específica de especie están bajo investigación.
Los eventos que inician la respuesta inmune adaptativa en el bazo son análogos a los que ocurren en el ganglio linfático. Brevemente, los linfocitos B
naïve encuentran en la circulación los antígenos en los folículos, y los linfocitos T naïve CD8+ y CD4+ circulantes reconocen al antígeno como complejo
MHC-péptido en la superficie de las células dendríticas en la zona de linfocitos T (PALS). Una vez activadas, las células CD4+ TH brindan ayuda a los
linfocitos, incluidas algunas células B de la zona marginal y los linfocitos T CD8+ que también han encontrado antígeno. Algunos linfocitos B activados,
junto con algunos linfocitos TH, migran de nuevo a los folículos y generan centros germinales. Al igual que en el ganglio linfático, los linfocitos B del
centro germinal pueden convertirse en células de memoria o células plasmáticas, que circulan a una variedad de tejidos, incluida la médula ósea.
Los niños que se han sometido a una esplenectomía (la cirugía de extirpación del bazo) son vulnerables a una abrumadora infección
posesplenectomía (OPSI, overwhelming post-splenectomy infection) caracterizada por infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas
principalmente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Aunque los adultos experimentan menos efectos
adversos, la esplenectomía todavía puede conducir a una mayor vulnerabilidad a las infecciones bacterianas transmitidas por la sangre, lo que
subraya el papel que desempeña el bazo en nuestra respuesta inmune a los patógenos que entran en la circulación. Debido a que el bazo también
cumple otras funciones en el metabolismo del hierro, el almacenamiento de plaquetas y la hematopoyesis, estas funciones se comprometen si se
extirpa.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
CONCEPTOS
CLAVE
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El bazo organiza la primera respuesta inmune a los patógenos transmitidos por la sangre.
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posesplenectomía (OPSI, overwhelming post-splenectomy infection) caracterizada por infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas
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principalmente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Aunque los adultos
experimentan
menos
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adversos, la esplenectomía todavía puede conducir a una mayor vulnerabilidad a las infecciones bacterianas transmitidas
por laby:sangre, lo que
subraya el papel que desempeña el bazo en nuestra respuesta inmune a los patógenos que entran en la circulación. Debido a que el bazo también
cumple otras funciones en el metabolismo del hierro, el almacenamiento de plaquetas y la hematopoyesis, estas funciones se comprometen si se
extirpa.
CONCEPTOS CLAVE
El bazo organiza la primera respuesta inmune a los patógenos transmitidos por la sangre.
El bazo está compartimentado en la pulpa blanca, que contiene linfocitos B y T, y en la pulpa roja, que contiene eritrocitos circulantes.
La vaina linfoide periarteriolar de la pulpa blanca incluye folículos de linfocitos B y zonas de linfocitos T.
La zona marginal esplénica, una región especializada de macrófagos y linfocitos B, forma un límite entre la pulpa roja y la pulpa blanca y juega
un papel importante en la captura y respuesta de la sangre a los antígenos.
Los órganos de barrera también tienen tejido linfoide secundario
Los ganglios linfáticos y el bazo no son los únicos órganos con microambientes linfoides secundarios. Las zonas de linfocitos T y los folículos linfoides
también se encuentran en los tejidos de barrera, que incluyen la piel y las membranas mucosas del aparato digestivo, y los tractos respiratorio y
urogenital. Cada uno de estos órganos es revestido por células epiteliales. Nuestras membranas mucosas están revestidas con una sola capa epitelial,
mientras que nuestra piel está protegida por muchas capas de células epiteliales. En conjunto, la piel y las membranas mucosas representan un área
de superficie de más de 400 m2 (casi del tamaño de una cancha de baloncesto) y son los principales sitios de entrada para la mayoría de los patógenos.
Estas superficies de membrana vulnerables son defendidas por un grupo de tejidos linfoides organizados conocidos colectivamente como tejido
linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosa- associated lymphoid tissue). Los tejidos linfoides asociados con diferentes áreas de la mucosa a
veces reciben nombres más específicos: por ejemplo, tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT, bronchus- associated lymphoid tissue),
tejido linfoide asociado al nasofaringe (NALT, nasal-associated lymphoid tissue), tejido linfoide asociado al intestino (GALT, gut-associated
lymphoid tissue) y tejido linfoide asociado a la piel (SALT, skin-associated lymphoid tissue).
Cada uno de estos tejidos juega un papel importante en nuestras defensas inmunes innatas y recluta muchos tipos diferentes de células para el
esfuerzo. Las capas de células epiteliales proporcionan más que sólo protección física; también responden activamente a los patógenos secretando
citocinas, quimiocinas e incluso compuestos antimicrobianos. Muchos tipos diferentes de células inmunitarias residen en las capas más profundas de
los tejidos de barrera y generan folículos de linfocitos B. Los linfocitos B que se desarrollan en estos folículos tienden a secretar IgA, que tiene la
capacidad de atravesar las barreras epiteliales e interactuar con los microbios en el lumen de las vías mucosas.
Las células inmunes innatas y adaptativas en los órganos de barrera no sólo organizan nuestra primera respuesta a los patógenos invasores, también
desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia a los diversos y abundantes microbios comensales que contribuyen
positivamente a la salud. Las distintas funciones inmunes y las células residentes de cada tejido barrera se describen con más detalle en el capítulo 13,
pero en la figura 2–16 se representa una vista previa de la organización del tejido linfoide secundario en el intestino (GALT).
FIGURA 2–16
Ejemplo de tejido linfoide secundario en los órganos de barrera: tejido linfoide asociado al intestino (GALT). a) Las placas de Peyer
son un ejemplo del extenso sistema GALT que se encuentra en el intestino. b) Corte histiológico transversal teñido de un tejido de los nódulos
linfoides de placa de Peyer en la submucosa intestinal. La capa única de células epiteliales incluye células especializadas, llamadas células M, que
transportan antígenos desde el lumen intestinal a las capas internas (lámina propia) de la pared intestinal. Aquí provocan la formación de folículos de
linfocitos B, que generan células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los anticuerpos regresan al lumen intestinal y se unen a los patógenos,
protegiendo la pared intestinal de la inflamación y la invasión. Otras células, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos intraepiteliales,
muestrean los antígenos del lumen y, con la ayuda de linfocitos T reguladores, trabajan para distinguir entre bacterias comensales beneficiosas y los
patógenos más peligrosos. Las células y linfocitos presentadores de antígenos pueden viajar a los ganglios linfáticos locales, donde provocan una
respuesta inmunitaria más sistémica a los antígenos. [Parte b) foto de Ed Reschke/Getty Images.]
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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protegiendo la pared intestinal de la inflamación y la invasión. Otras células, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos intraepiteliales,
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muestrean los antígenos del lumen y, con la ayuda de linfocitos T reguladores, trabajan para distinguir entre bacterias comensales beneficiosas y los
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patógenos más peligrosos. Las células y linfocitos presentadores de antígenos pueden viajar a los ganglios linfáticos locales, donde provocan una
respuesta inmunitaria más sistémica a los antígenos. [Parte b) foto de Ed Reschke/Getty Images.]
CONCEPTOS CLAVE
Los órganos inmunes de barrera, que incluyen la piel y los tejidos mucosos, contienen tejido linfoide secundario y montan una importante
primera defensa contra los patógenos que penetran en nuestras capas epiteliales. Las células epiteliales juegan un papel activo e inducen la
respuesta de las células inmunes innatas y adaptativas, que pueden organizar en los folículos de linfocitos B.
Los sistemas inmunes de barrera también nos ayudan a mantener la tolerancia a los microbios comensales que conviven en las superficies del
cuerpo.
Los tejidos linfoides terciarios también organizan y mantienen una respuesta inmune
Un sitio de infección activa y actividad inmune es a menudo referido como un tejido linfoide terciario. Los linfocitos activados por los antígenos en
el tejido linfoide secundario vuelven a estas áreas (p. ej., pulmón, hígado, cerebro, piel) como células efectoras y también pueden residir allí como
células de memoria residentes en el tejido. Los tejidos linfoides terciarios pueden generar nuevos microambientes que organizan las respuestas de
los linfocitos. El cerebro, por ejemplo, establece sistemas reticulares que guían a los linfocitos para que respondan a una infección crónica por el
protozoo que causa la toxoplasmosis. Las agregaciones organizadas de células linfoides son especialmente prominentes en los sitios de infección
crónica y destacan la relación íntima entre las células inmunes y no inmunes, así como la plasticidad de la anatomía del tejido. Esta plasticidad también
se ilustra por las relaciones evolutivas entre los sistemas inmunes y los órganos (véase Recuadro de Evolución 2–4).
RECUADRO 2–4
EVOLUCIÓN: Variaciones sobre temas anatómicos
Todos los organismos multicelulares se defienden de los patógenos, y todos tienen sistemas de inmunidad innatos (véase capítulo 4). El sistema
inmune adaptativo apareció hace unos 500 millones de años, con el surgimiento de los animales vertebrados. Sólo los vertebrados generan
receptores de antígeno específico. Sin embargo, curiosamente la localización, organización y función de los tejidos varía ampliamente entre los
subphilum de los vertebrados.
Los vertebrados van desde peces sin mandíbulas (Agnatha, los primeros linajes, que están representados por la lamprea y los mixinos), a peces
cartilaginosos (p. ej., los tiburones y las rayas, también llamados elasmobranquios), que representan los primeros linajes de vertebrados con
mandíbulas (Gnathosomata), a los peces óseos, anfibios, reptiles, aves y los mamíferos. Si estos grupos son vistos como parte de una progresión
evolutiva, se observa que, en general, los tejidos y órganos inmunitarios adquiridos por evolución por órdenes anteriores se han conservado a
medida que han aparecido nuevos órganos de inmunidad, como los ganglios linfáticos (figura 1). Todos los vertebrados, por ejemplo, tienen
tejido linfoide
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sólo vertebrados con mandíbulas tienen el timo y el bazo bien desarrollados. Todos los
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CAPÍTULO
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Células,
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del sistema
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Los linfocitos T fueron la primera población celular en expresar un repertorio diverso de receptores de antígeno, y su apariencia está directa e
inextricablemente vinculada a la aparición del órgano inmunitario primario, el timo. Esta dependencia se refleja en los organismos actuales: todos
Los vertebrados van desde peces sin mandíbulas (Agnatha, los primeros linajes, que están representados por la lamprea y los mixinos), a peces
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cartilaginosos (p. ej., los tiburones y las rayas, también llamados elasmobranquios), que representan los primerosUniversidad
linajes de vertebrados
con
mandíbulas (Gnathosomata), a los peces óseos, anfibios, reptiles, aves y los mamíferos. Si estos grupos son vistos Access
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de una progresión
evolutiva, se observa que, en general, los tejidos y órganos inmunitarios adquiridos por evolución por órdenes anteriores se han conservado a
medida que han aparecido nuevos órganos de inmunidad, como los ganglios linfáticos (figura 1). Todos los vertebrados, por ejemplo, tienen
tejido linfoide asociado al intestino (GALT), pero sólo vertebrados con mandíbulas tienen el timo y el bazo bien desarrollados. Todos los
vertebrados tienen dos diferentes poblaciones de células linfoides (B y T), esto sugiere que estuvieron presentes en nuestro antepasado común.
Los linfocitos T fueron la primera población celular en expresar un repertorio diverso de receptores de antígeno, y su apariencia está directa e
inextricablemente vinculada a la aparición del órgano inmunitario primario, el timo. Esta dependencia se refleja en los organismos actuales: todos
los vertebrados con mandíbulas tienen un timo, y el timo es absolutamente necesario para el desarrollo de los linfocitos T. Estudios recientes
indican que incluso los vertebrados sin mandíbulas, incluida la lamprea, albergan un tejido tímico (timo) distinto en sus regiones branquiales
(figura 2).
En contraste, el desarrollo de los linfocitos B no está unido a un órgano en particular. En muchos mamíferos adultos, incluidos los ratones y los
humanos, los linfocitos B se desarrollan principalmente en la médula ósea y maduran aún más en el bazo. En los ganados bovino y ovino la
maduración de los linfocitos B se desplaza desde el bazo fetal a una placa de tejido embebido en la pared del intestino llamado placa de Peyer ileal.
El conejo también usa tejidos asociados con el intestino, especialmente el apéndice, como tejido linfoide primario para pasos importantes en la
proliferación y diversificación de los linfocitos B. Los datos recientes sugieren que el intestino puede actuar como un órgano linfoide primario para
generar linfocitos B maduros en la mayoría de los vertebrados, incluso en aquellos que dependen en gran medida de la médula ósea.
Los sitios de desarrollo de linfocitos B también varían entre los vertebrados no mamíferos. En los vertebrados sin mandíbulas, las células similares
a los linfocitos B se desarrollan en distintas regiones (llamadas tiflosoles) en el riñón y el intestino. En los tiburones, el desarrollo de los linfocitos B
pasa del hígado al riñón y al bazo, y en los anfibios y reptiles pasa del hígado y el bazo a la médula ósea. El desarrollo de linfocitos B en peces óseos
ocurre principalmente dentro del riñón. En las aves, los linfocitos B completan su desarrollo en un órgano linfoide único asociado con el intestino,
la bolsa de Fabricio (figura 3).
Los tejidos linfoides secundarios parecen haber aumentado en complejidad a lo largo de la evolución de los vertebrados. El bazo es el órgano
linfoide secundario más antiguo y los ganglios linfáticos son los de más reciente adaptación inmune. Los ganglios linfáticos probablemente
surgieron de tejidos asociados con vasos linfáticos y aparecieron primero en reptiles y aves. Los mamíferos tienen los ganglios linfáticos más
altamente organizados, que centralizan a los participantes en la respuesta inmune adaptativa. Las estructuras linfoides secundarias también se
encuentran a lo largo de los tejidos epiteliales en los vertebrados y varían ampliamente en el lugar (p. ej., aunque los roedores no tienen amígdalas,
sí tienen tejido linfoide bien desarrollado en la base de la nariz). La estructura general y las características funcionales del tejido linfoide secundario
son compartidas por la mayoría de los vertebrados, con al menos una excepción interesante: los ganglios linfáticos del cerdo presentan una
particularidad sorprendente: están “invertidos” anatómicamente, de modo que la médula del órgano, donde los linfocitos salen del órgano, está en
el exterior y la corteza, donde los linfocitos se encuentran con su antígeno y proliferan, está en el interior. Los linfocitos salen a través de los vasos
sanguíneos, en lugar de a través de los linfáticos eferentes. Las ventajas adaptativas, si las hay, de estas extrañas variaciones estructurales son
desconocidas, pero el ejemplo nos recuerda la notable plasticidad de las relaciones estructura-función dentro de las estructuras biológicas y el
oportunismo creativo de los procesos evolutivos.
REFERENCIAS
Boehm, T., Hess I., and Swann J. B. 2012. Evolution of lymphoid tissues. Trends in Immunology 33:315.
Du Pasquier, A. L., and Flajnik M. F. 2004. Evolution of the immune system. In: Fundamental Immunology, 5th ed., Paul W. E., ed. Lippincott-Raven,
Philadelphia.
FIGURA 1
Distribución evolutiva de los tejidos linfoides. La aparición y presencia de los tejidos linfoides primarios y secundarios en los vertebrados a lo
largo del tiempo evolutivo. (Abreviaturas: GALT: tejido linfoide asociado al intestino; Ma (million years ago): millones de años.)
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FIGURA 1
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Distribución evolutiva de los tejidos linfoides. La aparición y presencia de los tejidos linfoides primarios y secundarios en los vertebrados a lo
largo del tiempo evolutivo. (Abreviaturas: GALT: tejido linfoide asociado al intestino; Ma (million years ago): millones de años.)
FIGURA 2
Tejido tímico en la anguila lamprea. a) Se llegó a pensar que los vertebrados sin mandíbulas, como la anguila de lamprea, no tenían un timo.
Trabajos recientes sugieren, sin embargo, que generan dos tipos de linfocitos análogos a los linfocitos B y T, y tienen tejido tímico en la punta de sus
branquias. b) El tejido tímico mostrado en c) se tiñe para la expresión de CDA1, un gen específico para los linfocitos que se encuentran en la lamprea.
[Izquierda: © Breck P. Kent/Animals Animals-Earth Scenes; todos los derechos reservados. Centro: Dr. Keith Wheeler/Science Source. Derecha:
Cortesía de Thomas Boehm.]
FIGURA 3
La bolsa aviar. a) Como la mayoría de los vertebrados, las aves tienen un timo, bazo, y ganglios linfáticos. Aunque se produce hematopoyesis en su
médula ósea, el desarrollo de los linfocitos B se realiza en un órgano especializado, conocido como bolsa, la cual es una eventración del intestino
ubicada cerca de la cloaca, el extremo común del tracto intestinal y genital en aves. Un corte histiológico teñido de la bolsa y la cloaca se muestra en b).
[Foto cortesía Dr. Thomas Caceci, Associate Professor of Biomedical Sciences at the Virginia Tech/Carilion School of Medicine, Roanoke, VA.]
CONCEPTOS CLAVE
Los tejidos que son sitios de infección se conocen como tejidos terciarios. Estos sitios también pueden desarrollar microambientes linfoides
organizados,
incluidos
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CONCLUSIÓN
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CONCEPTOS CLAVE
Los tejidos que son sitios de infección se conocen como tejidos terciarios. Estos sitios también pueden desarrollar microambientes linfoides
organizados, incluidos los folículos de linfocitos B.
CONCLUSIÓN
Todas las células sanguíneas se originan a partir de células troncales hematopoyéticas, las cuales residen principalmente en la médula ósea del
adulto. Las células inmunitarias se diferencian en los órganos linfoides primarios, que incluyen la médula ósea y, en el caso de los linfocitos T, el timo.
Las células inmunitarias se diferencian en la médula ósea y el timo (órganos linfoides primarios), y luego viajan a través de la sangre y los vasos
linfáticos hasta los ganglios linfáticos y el bazo (órganos linfoides secundarios), donde buscan al antígeno.
Las células linfoides circulan hacia los ganglios linfáticos y el bazo, órganos linfoides secundarios donde se inicia la respuesta inmune adaptativa. Las
células inmunes innatas, incluidas las APC y los neutrófilos, constituyen la primera defensa contra los patógenos que penetran las barreras epiteliales.
Las células presentadoras de antígeno y el antígeno viajan desde el sitio de la infección a los ganglios linfáticos, donde se encuentran y activan la
exploración de los linfocitos T y B. Los linfocitos T y B activados se diferencian en células efectoras de vida corta que ayudan a eliminar la infección y
células de memoria de larga vida que nos protegen contra infecciones repetidas.
REFERENCIAS
Artis D, Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature . 2015;517:293. [PubMed: 25592534]
Bajenoff M, et al. Highways, byways and breadcrumbs: directing lymphocyte traffic in the lymph node. Trends in Immunology . 2007;2 8:346. [PubMed:
17625969]
Bajoghil B, et al. A thymus candidate in lampreys. Nature . 2011;4 7:90.
Banchereau J, et al. Immunobiology of dendritic cells. Annual Review of Immunology . 2000;1 8:767. [PubMed: 10837075]
Boehm T, Hess I, Swann JB. Evolution of lymphoid tissues. Trends in Immunology . 2012;3 3:314.
Borregaard N. Neutrophils: from marrow to microbes. Immunity . 2011;3 3:657.
Boulais PE, Frenette PS. Making sense of hematopoietic stem cell niches. Blood . 2015;125:2621. [PubMed: 25762174]
Catron DM, Itano AA, Pape KA, Mueller DL, Jenkins MK. Visualizing the first 50 hr of the primary immune response to a soluble antigen. Immunity .
2004;2 1:341. [PubMed: 15357945]
Cerutti A, Cols M, Puga I. Marginal zone B cells: virtues of innate-like antibody-producing lymphocytes. Nature Reviews Immunology . 2013;1 3:118.
[PubMed: 23348416]
Eberl G, Colonna M, Di Santo JP, McKenzie ANJ. Innate lymphoid cells: a new paradigm in immunology. Science . 2015;348: aaa6566. [PubMed:
25999512]
Eberl G, Di Santo JP, Vivier E. The brave new world of innate lymphoid cells. Nature Immunology . 2015;1 6:1. [PubMed: 25521670]
Ema H, et al. Quantification of self-renewal capacity in single hematopoietic stem cells from normal and Lnk-deficient mice. Developmental Cell .
2005;8:907. [PubMed: 15935779]
Falcone FH, Zillikens D, Gibbs BF. The 21st century renaissance of the basophil? Current insights into its role in allergic responses and innate
Downloaded
2021­4­20 Dermatology
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IP is 1187.188.243.23
immunity. Experimental
. 2006;
5:855. [PubMed: 17002682]
Page 49 / 55
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Fletcher AL, Acton SE, Knoblich K. Lymph node fibroblastic reticular cells in health and disease. Nature Reviews Immunology . 2015;1 5:350. [PubMed:
25998961]
Eberl G, Di Santo JP, Vivier E. The brave new world of innate lymphoid cells. Nature Immunology . 2015;1 6:1. [PubMed: 25521670]
Universidad del Valle de Mexico ­­
Access Provided by:
Ema H, et al. Quantification of self-renewal capacity in single hematopoietic stem cells from normal and Lnk-deficient
mice. Developmental Cell .
2005;8:907. [PubMed: 15935779]
Falcone FH, Zillikens D, Gibbs BF. The 21st century renaissance of the basophil? Current insights into its role in allergic responses and innate
immunity. Experimental Dermatology . 2006; 1 5:855. [PubMed: 17002682]
Fletcher AL, Acton SE, Knoblich K. Lymph node fibroblastic reticular cells in health and disease. Nature Reviews Immunology . 2015;1 5:350. [PubMed:
25998961]
Gasteiger G, Rudensky AY. Interactions between innate and adaptive lymphocytes. Nature Reviews Immunology . 2014;1 4:631. [PubMed: 25132095]
Ginhoux F, Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nature Reviews Immunology . 2014;1 4:392.
[PubMed: 24854589]
Godfrey DI, MacDonald HR, Kronenberg M, Smyth MJ, Van Kaer L. NKT cells: what’s in a name? Nature Reviews Immunology . 2004;4:231. [PubMed:
15039760]
Halin C, Mora JR, Sumen C, von Andrian UH. In vivo imaging of lymphocyte trafficking. Annual Review of Cell and Developmental Biology .
2005;2 1:581. [PubMed: 16212508]
Kiel M, Morrison SJ. Maintaining hematopoietic stem cells in the vascular niche. Immunity . 2006;2 5:852.
Lavin Y, Mortha A, Rahman A, Merad M. Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues. Nature Reviews Immunology .
2015;1 5:731. [PubMed: 26603899]
Liu YJ. Dendritic cell subsets and lineages, and their functions in innate and adaptive immunity. Cell . 2001;106:259. [PubMed: 11509173]
Mass EI, et al. Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. Science . 2016;353:aaf4238. [PubMed: 27492475]
Mebius RE, Kraal G. Structure and function of the spleen. Nature Reviews Immunology . 2005;5:606. [PubMed: 16056254]
Mendelson A, Frenette PS. Hematopoietic stem cell maintenance during homeostasis and regeneration. Nature Medicine . 2014;2 0:833. [PubMed:
25100529]
Mendez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS. Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian oscillations. Nature . 2008;452:442.
[PubMed: 18256599]
Mikkola HKA, Orkin SA. The journey of developing hematopoietic stem cells. Development . 2006;133:3733. [PubMed: 16968814]
Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet . 1961;278:748.
Miller JF. The discovery of thymus function and of thymusderived lymphocytes. Immunological Reviews . 2002;185:7.
Moon JJ, et al. Naþve CD4+ T cell frequency varies for different epitopes and predicts repertoire diversity and response magnitude. Immunity .
2007;2 7:203. [PubMed: 17707129]
Pabst R. Plasticity and heterogeneity of lymphoid organs: what are the criteria to call a lymphoid organ primary, secondary or tertiary? Immunology
Letters . 2007;112:1. [PubMed: 17698207]
Piccirillo CA, Shevach EM. Naturally occurring CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: central players in the arena of peripheral tolerance. Seminars in
Immunology . 2004;1 6:81. [PubMed: 15036231]
Picker LJ, Siegelman MH. Lymphoid tissues and organs. In Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1999:145.
Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature . 2006;441:942. [PubMed: 16791184]
Downloaded 2021­4­20 10:25 A Your IP is 187.188.243.23
CAPÍTULO
órganos
y microambientes
del sistema
inmune, . 2006;2 4:147. [PubMed: 16551246]
Rothenberg 2:M,Células,
Hogan SP.
The eosinophil.
Annual Review
of Immunology
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Scadden DT. The stem-cell niche as an entity of action. Nature . 2006;441:1075. [PubMed: 16810242]
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Piccirillo CA, Shevach EM. Naturally occurring CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: central players in the arena of peripheral tolerance. Seminars in
Universidad del Valle de Mexico ­­
Immunology . 2004;1 6:81. [PubMed: 15036231]
Access Provided by:
Picker LJ, Siegelman MH. Lymphoid tissues and organs. In Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1999:145.
Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature . 2006;441:942. [PubMed: 16791184]
Rothenberg M, Hogan SP. The eosinophil. Annual Review of Immunology . 2006;2 4:147. [PubMed: 16551246]
Scadden DT. The stem-cell niche as an entity of action. Nature . 2006;441:1075. [PubMed: 16810242]
Shizuru JA, Negrin RS, Weissman IL. Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the hematolymphoid system.
Annual Review of Medicine . 2005;5 6:509. [PubMed: 15660525]
Walker JA, Barlow JL, McKenzie ANJ. Innate lymphoid cells—how did we miss them? Nature Reviews Immunology . 2013; 1 3:75. [PubMed: 23292121]
Weissman IL. Translating stem and progenitor cell biology to the clinic: barriers and opportunities. Science . 2000;287:1442. [PubMed: 10688785]
RECURSOS EN LÍNEA
www.bio-alive.com/animations/anatomy.htm Una colección de las animaciones públicamente disponibles relevantes para la biología. Permite
desplazarse por la lista de contenidos para encontrar videos de la sangre y las células inmunes, las respuestas inmunes y los enlaces de sitios
interactivos que refuerzan la comprensión de la anatomía inmune.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072579/ Un sitio accesible desde la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos que cubre
los fundamentos de la anatomía del sistema inmunológico.
www.niaid.nih.gov/ Un sitio accesible desde el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas sobre el sistema inmune, su función y
estructura.
www.hematologyatlas.com/principalpage.htm Un atlas interactivo sobre células sanguíneas humanas tanto normales como patológicas.
https://stemcells.nih.gov Enlaces a información sobre células madre, incluyendo información básica y clínica, y registros disponibles de células
madre embrionarias. Enlace directo a la información sobre las células madre de la sangre:
https://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/2006Chapter2.htm
www.khanacademy.org/science/health-and-medicine/hematologic-system-diseases-2/leukemia/v/hematopoiesis The Khan
Academy’s mini-lecture on hematopoiesis.
www.immunity.com/cgi/content/full/21/3/341/DC1 Un par de simulaciones que rastrean las actividades de los linfocitos T, linfocitos B y células
dendríticas en un ganglio linfático. Estas películas se discuten con más detalle en el capítulo 14.
www.hhmi.org/research/investigators/cyster.html El sitio web público del investigador Jason Cyster que incluye muchos videos de la actividad
de los linfocitos B en el tejido inmune.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. Cada una de las siguientes afirmaciones es falsa. Por favor corríjalas.
a. Los linfocitos T maduros se encuentran sólo en los ganglios linfáticos y el bazo.
b. Las células troncales pluripotentes son uno de los más abundantes tipos de células en la médula ósea.
c. No hay células troncales en la sangre.
d. La activación
de los
macrófagos
su expresión de moléculas MHC clase I, permitiéndoles presentar el antígeno a las células TH CD4+ con
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CAPÍTULO
2:eficacia.
Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
mayor
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e. Los linfocitos B se desarrollan en el timo.
a. Los linfocitos T maduros se encuentran sólo en los ganglios linfáticos y el bazo.
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b. Las células troncales pluripotentes son uno de los más abundantes tipos de células en la médula ósea.
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c. No hay células troncales en la sangre.
d. La activación de los macrófagos aumenta su expresión de moléculas MHC clase I, permitiéndoles presentar el antígeno a las células TH CD4+ con
mayor eficacia.
e. Los linfocitos B se desarrollan en el timo.
f. Los folículos linfoides están presentes sólo en el bazo y los ganglios linfáticos.
g. El FRC guía los linfocitos B a los folículos.
h. La infección no tiene influencia en la tasa de la hematopoyesis.
i. Las células dendríticas foliculares pueden procesar y presentar el antígeno a los linfocitos T.
j. Las células dendríticas surgen sólo del linaje mieloide.
k. Todas las células linfoides tienen receptores específicos de antígeno en su membrana.
l. Todos los vertebrados generan linfocitos B en la médula ósea.
m. Sólo los mamíferos tienen un timo.
n. Los vertebrados sin mandíbulas no tienen linfocitos.
2. Identifique cuáles de las siguientes células son mieloides y cuáles son linfoides.
a. Células dendríticas
b. Neutrófilos
c. Células NK
d. Basófilos
e. Macrófagos
f. Linfocitos T citotóxicos
g. Linfocitos B
h. ILC
3. Enumere dos órganos linfoides primarios y dos secundarios y resuma sus funciones en la respuesta inmune.
4. ¿Cuáles son las dos características que distinguen a las HSC de las células sanguíneas maduras?
5. ¿Cómo nos ayuda el timo a evitar respuestas autoinmunes?
6. ¿A qué edad alcanza el timo su tamaño máximo?
a. Durante el primer año de vida
b. Adolescencia (pubertad)
c. Entre los 40 y 50 años de edad
d. Después de los 70 años de edad
7. Las preparaciones enriquecidas con HSC son útiles para la investigación y la práctica clínica. ¿Cuál es el papel de los ratones inmunodeficientes (es
decir, los ratones a los que les falta uno o más tipos de células inmunitarias) para demostrar el éxito del enriquecimiento con HSC?
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CAPÍTULO
órganos
microambientes
del sistema inmune,
8. Explique2:
la Células,
diferencia
entre uny monocito
y un macrófago.
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9. ¿Qué efecto tendría la eliminación de la bolsa de Fabricio (bursectomía) en los pollos?
c. Entre los 40 y 50 años de edad
d. Después de los 70 años de edad
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7. Las preparaciones enriquecidas con HSC son útiles para la investigación y la práctica clínica. ¿Cuál es el papel de los ratones inmunodeficientes (es
decir, los ratones a los que les falta uno o más tipos de células inmunitarias) para demostrar el éxito del enriquecimiento con HSC?
8. Explique la diferencia entre un monocito y un macrófago.
9. ¿Qué efecto tendría la eliminación de la bolsa de Fabricio (bursectomía) en los pollos?
10. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones sobre el ganglio linfático y el bazo es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, por
favor explique.
a. El ganglio linfático es el primer lugar donde las células inmunes encuentran a los antígenos transmitidos por la sangre.
b. La paracorteza en el ganglio linfático es rica en linfocitos T, y la vaina linfoide periarteriolar esplénica (PALS) es rica en linfocitos B.
c. Sólo el ganglio linfático contiene centros germinales.
d. Los conductos de células reticulares fibroblásticas aumentan la probabilidad de interacciones de APC-células T.
e. Los vasos linfáticos aferentes que drenan los espacios de tejido entran en el bazo.
f. La función del ganglio linfático, pero no del bazo, se ve afectada por una eliminación del gen Ikaros.
11. Para cada descripción a continuación (1–15), seleccione el tipo de célula apropiada (a–o). Cada tipo de célula se puede usar una vez, más de una
vez, o ninguna.
DESCRIPCIONES
1. Célula principal que presenta antígeno a células T naïve.
2. Célula fagocítica del sistema nervioso central.
3. Células granulocíticas importantes en la defensa del organismo contra organismos parásitos.
4. Da lugar a los eritrocitos.
5. Generalmente las primeras células en llegar al sitio de la inflamación.
6. Apoya el mantenimiento de HSC.
7. Da lugar a los timocitos.
8. Células sanguíneas circulantes que se diferencian en macrófagos en los tejidos.
9. Una célula presentadora de antígeno que surge del mismo precursor que una célula T pero no es igual que un macrófago.
10. Células que son importantes en el muestreo de antígenos del lumen intestinal.
11. Células granulocíticas que liberan diversas sustancias farmacológicamente activas.
12. Leucocitos que desempeñan un papel importante en el desarrollo de las alergias.
13. Células que pueden usar anticuerpos para reconocer sus blancos.
14. Células que expresan receptores específicos para el antígeno.
15. Células que comparten un progenitor común con las células T y B, pero que no tienen receptores específicos de antígeno.
Tipos de células
a. Células progenitoras mieloides comunes
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CAPÍTULO
2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
b. Monocitos
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c. Eosinófilos
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14. Células que expresan receptores específicos para el antígeno.
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15. Células que comparten un progenitor común con las células T y B, pero que no tienen receptores específicos de Access
antígeno.
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Tipos de células
a. Células progenitoras mieloides comunes
b. Monocitos
c. Eosinófilos
d. Células dendríticas
e. Células linfoides innatas
f. Mastocitos
g. Neutrófilos
h. Células M
i. Osteoblastos
j. Linfocitos
k. Células NKT
l. Células microgliales
m. Células dendríticas mieloides
n. HSC
o. Células dendríticas linfoides
PREGUNTAS DE ENFOQUE DE INVESTIGACIÓN Notch es una proteína de superficie que regula el destino celular. Cuando se une a su ligando,
libera y activa su región intracelular, que regula la nueva transcripción de genes. Los investigadores encontraron que el fenotipo de las células en
desarrollo en la médula ósea difería dramáticamente cuando se sobreexpresaba la porción activa e intracelular de Notch. En particular, la frecuencia
de las células BCR+ se desplomó, y la frecuencia de las células TCR+ aumentó notablemente. Curiosamente otros investigadores encontraron que
cuando Notch fue eliminado, el fenotipo de las células en el timo cambió: la frecuencia de las células BCR+ aumentó y la frecuencia de las células TCR+
disminuyó dramáticamente.
Proponga un modelo molecular para explicar estas observaciones y un enfoque experimental para comenzar a probar su modelo.
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO Las células T y B que se diferencian de las HSC reconocen como propio a los cuerpos en los cuales se
diferencian. Supongamos que una mujer dona HSC a un hombre genéticamente no relacionado cuyo sistema hematopoyético fue totalmente
destruido por una combinación de radiación y quimioterapia. Además, suponga que, aunque la mayoría de las HSC del donante se diferencian en
células hematopoyéticas, algunas se diferencian en células del páncreas, el hígado y el corazón. Recuerde del Recuadro de Enfoque Clínico 2–2 que los
linfocitos trasplantados pueden atacar los tejidos del receptor, causando una reacción de injerto contra el huésped (GVH). Decida cuál de los
siguientes resultados es probable y justifique su elección.
a. Las células T que surgen de las HSC donantes no atacan las células pancreáticas, cardiacas ni hepáticas que surgieron de las células donantes,
pero presentan una respuesta GVH contra todas las otras células hospederas.
b. Las células T que surgen de las HSC del donante presentan una respuesta GVH contra todas las células hospederas.
c. Las células T que surgen de las HSC del donante atacan las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del donante,
pero no logran montar una respuesta GVH contra todas las otras células del hospedero.
d. Las células T que surgen de las HSC del donante no atacan a las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del
donante y no logran montar una respuesta GVH contra todas las demás células hospederas.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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c. Las células T que surgen de las HSC del donante atacan las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del donante,
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pero no logran montar una respuesta GVH contra todas las otras células del hospedero.
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d. Las células T que surgen de las HSC del donante no atacan a las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del
donante y no logran montar una respuesta GVH contra todas las demás células hospederas.
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
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KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Explicar cómo la agrupación de receptores y la secreción localizada mejoran la señalización de moléculas pequeñas entre las células
inmunitarias.
2. Ofrecer un ejemplo de cada receptor inmune adaptativo, un receptor inmune innato y un receptor de citocina en el que una cadena de proteína
del receptor puede usarse en combinación con más de una cadena asociada para alterar la naturaleza de la especificidad del ligando.
3. Indicar dónde esperaría encontrar receptores del sistema inmunitario adaptativo e innato dentro del contexto de la célula y correlacionar los
ligandos y receptores de los dos tipos de células inmunitarias con sus resultados de señalización.
4. Dibujar, comparar y contrastar las características estructurales de los complejos de receptores de células T y B, lo que indica la presencia de
dominios de inmunoglobulina, correceptores y mediadores de transducción de señales.
5. Explicar las características comunes de las vías de señalización celular utilizadas por los receptores innatos, adaptativos y de citocinas.
En la estimulación (derecha), la cadena alfa (IL-2Ra) del receptor de interleucina-2 (amarilla) está regulada al alza en las células T (azul), lo que
aumenta la afinidad del receptor de IL-2 por IL-2. [Cortesía de R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN.]
Todas las células en un organismo multicelular deben recibir y responder a señales derivadas de otras células para saber cuándo crecer, dividir,
diferenciar, conectar, dispersar o morir, pero las células del sistema inmunológico enfrentan desafíos particulares: 1) también deben interactuar con y
eliminar un amplio espectro de toxinas y organismos infecciosos potencialmente peligrosos y 2) debido a la distribución ampliamente separada de las
células inmunitarias entre todos los demás órganos del cuerpo, deben poder comunicarse entre sí a través de largas distancias. En cada tipo de
estimulación inmunológica, la célula del sistema inmunitario debe recibir una señal molecular, que se traduce en la recepción de esa señal en una
respuesta celular significativa, como la división o diferenciación celular.
En este capítulo, revisaremos brevemente las características comunes de los receptores celulares y resaltaremos cómo esas propiedades compartidas
de los receptores
han sido
adaptadas
por
inmunológico para su uso particular. A continuación, nos centraremos en la estructura y función
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de los receptores
de antígenos de
respuesta inmune adaptativa, los receptores de células B y T (BCR y TCR, B- and T-cell receptors) y las moléculas
CAPÍTULO
3: Reconocimiento
y la
respuesta,
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con las McGraw
que interactúan.
Discutiremos
brevemente
receptores
inmunitarios
innatos
y describiremos algunas de las propiedades que son
compartidas por los receptores inmunitarios innatos y adaptativos. La sección de receptores de este capítulo se cerrará con una discusión de los
receptores de citocinas y sus ligandos y presentará una familia especializada de citocinas, las quimiocinas, cuya función es facilitar el movimiento de
células inmunitarias entre todos los demás órganos del cuerpo, deben poder comunicarse entre sí a través de largas distancias. En cada tipo de
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estimulación inmunológica, la célula del sistema inmunitario debe recibir una señal molecular, que se traduce en la recepción de esa señal en una
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respuesta celular significativa, como la división o diferenciación celular.
En este capítulo, revisaremos brevemente las características comunes de los receptores celulares y resaltaremos cómo esas propiedades compartidas
de los receptores han sido adaptadas por el sistema inmunológico para su uso particular. A continuación, nos centraremos en la estructura y función
de los receptores de antígenos de la respuesta inmune adaptativa, los receptores de células B y T (BCR y TCR, B- and T-cell receptors) y las moléculas
con las que interactúan. Discutiremos brevemente los receptores inmunitarios innatos y describiremos algunas de las propiedades que son
compartidas por los receptores inmunitarios innatos y adaptativos. La sección de receptores de este capítulo se cerrará con una discusión de los
receptores de citocinas y sus ligandos y presentará una familia especializada de citocinas, las quimiocinas, cuya función es facilitar el movimiento de
las células inmunes a las regiones donde se necesitan.
TÉRMINOS CLAVE
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors)
Receptores de células B (BCR)
Receptores de células T (TCR)
Kd, constante de disociación
Multivalencia
Avidez
Superfamilia de inmunoglobulina
Regiones variables (V, variable)
Regiones constantes (C, constant)
Regiones determinantes de complementariedad (CDR, complementarity-determining regions)
Isotipos
Clases
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-asociated molecular patterns)
Citocinas
Quimiocinas
Quimioatractivos
Transducción de señales
Balsas lipídicas
Cinasas de la familia src
Proteínas adaptadoras
La siguiente sección abordará el concepto de transducción de señales. Después de una interacción de unión entre un receptor y su ligando afín
(coincidente), la célula que responde debe comunicar el conocimiento de esta interacción receptor-ligando a los miembros de las vías de señalización
molecular que pueden evocar la respuesta celular apropiada. Este proceso se conoce como transducción de señales. Los resultados finales de las
vías de transducción de señales son cambios en el comportamiento de la célula que responde. Estos cambios, que representan colectivamente el
resultado de (o la respuesta a) el encuentro del receptor con su ligando, podrían incluir alguna combinación de división celular, diferenciación,
movimiento, estado metabólico alterado, alteración en la expresión de moléculas superficiales o citoplásmicas, o secreción de nuevos compuestos
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como quimiocinas o citocinas.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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La sección final del capítulo resumirá algunos de los resultados biológicos del reconocimiento del sistema inmune, estableciendo el escenario para los
capítulos que siguen.
La siguiente sección abordará el concepto de transducción de señales. Después de una interacción de unión entre un receptor y su ligando afín
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(coincidente), la célula que responde debe comunicar el conocimiento de esta interacción receptor-ligando a los miembros
de lasdel
vías
de señalización
Access Los
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by:
molecular que pueden evocar la respuesta celular apropiada. Este proceso se conoce como transducción de señales.
resultados
finales de las
vías de transducción de señales son cambios en el comportamiento de la célula que responde. Estos cambios, que representan colectivamente el
resultado de (o la respuesta a) el encuentro del receptor con su ligando, podrían incluir alguna combinación de división celular, diferenciación,
movimiento, estado metabólico alterado, alteración en la expresión de moléculas superficiales o citoplásmicas, o secreción de nuevos compuestos
como quimiocinas o citocinas.
La sección final del capítulo resumirá algunos de los resultados biológicos del reconocimiento del sistema inmune, estableciendo el escenario para los
capítulos que siguen.
PROPIEDADES GENERALES DE LAS INTERACCIONES DEL RECEPTOR INMUNOLÓGICOLIGANDO
Las células del sistema inmunológico deben reconocer y responder constantemente a una gran cantidad de señales moleculares del entorno externo.
Las células del sistema inmunológico utilizan utilizan diversos receptores para reconocer los ligandos. Los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR) se encuentran en células inmunes innatas (p. ej., macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y otros), así como en células inmunes
adaptativas (linfocitos T y B) y también se han definido en tipos de células que no son parte del sistema inmunitario formal, como las células
neuronales, las células epiteliales y otras. En contraste, los receptores de células B (BCR) específicos para el antígeno y los receptores de células
T (TCR) se encuentran exclusivamente en los linfocitos B y T del sistema inmunitario adaptativo. Todas estas células y muchas otras pueden expresar
citocinas, quimiocinas y receptores para comunicarse entre sí cuando responden a los encuentros con antígenos. Debido a que las células B y T
expresan moléculas de receptores inmunes tanto adaptativas como innatas, así como muchos receptores de citocinas y quimiocinas, deben
interpretar constantemente múltiples señales simultáneas o secuenciales. Es la integración de estas muchas interacciones receptor-ligando a nivel
celular lo que finalmente determinará el resultado biológico de cualquier estímulo inmune.
Las interacciones de los ligandos con las moléculas receptoras del sistema inmune pueden ser extremadamente complejas. La mayoría de los
estudiantes están familiarizados con el concepto de interacciones de unión enzima-sustrato. Dichas interacciones son generalmente monovalentes
(una molécula de enzima se une a una molécula de sustrato) y de afinidad moderada, y sólo una pequeña cantidad de enzimas tendrá la capacidad de
interactuar con cualquier sustrato. En contraste, las interacciones entre los antígenos y sus moléculas receptoras pueden ser de una afinidad
extremadamente alta y la diversidad de receptores capaces de reconocer cualquier antígeno dado es simplemente impresionante. Además, la afinidad
de los receptores de citocinas por sus citocinas afines, así como el nivel de expresión y la colocación de los receptores en la membrana celular pueden
variar de acuerdo con el estado de activación de la célula en la que se expresa (véase la fotografía de apertura del capítulo).
La unión del receptor-ligando se produce a través de múltiples enlaces no covalentes
Una molécula receptora se adhiere a su ligando por los mismos tipos de enlaces químicos no covalentes que las enzimas utilizan para unirse a sus
sustratos. Estos incluyen hidrógeno y enlaces iónicos, e interacciones hidrofóbicas y Van der Waals. La clave para una interacción significativa entre el
receptor y el ligando es que la suma total de las interacciones de enlace mantiene las dos superficies que interactúan entre sí con suficiente energía de
enlace, y durante un tiempo suficiente, para permitir que la célula reciba una señal molecular que significa que el receptor tiene unido a su ligando
correspondiente. Debido a que estas interacciones no covalentes son individualmente débiles, se requieren muchas de tales interacciones para
formar una conexión receptor-ligando biológicamente relevante. Además, dado que cada una de estas interacciones no covalentes opera sólo en una
distancia muy corta, generalmente alrededor de 1 angstrom (1 Å = 10−10 m), una interacción receptor-ligando de alta afinidad depende de un “ajuste”
muy cercano, o grado de complementariedad, entre el receptor y el ligando (figura 3–1).
FIGURA 3–1
La unión del receptor-ligando obedece a las reglas de la química. Los receptores se unen a los ligandos utilizando el rango completo de
interacciones de enlaces no covalentes, incluidos los enlaces iónicos e hidrógeno y las interacciones de Van der Waals e hidrófobas. Para que se
produzca la señalización, los enlaces deben ser lo bastante fuertes para mantener el ligando y el receptor en una proximidad lo suficientemente larga
como para que se inicien los eventos posteriores. En la señalización de células B y T, las interacciones de activación también requieren la agrupación
de receptores. En un ambiente acuoso, las interacciones no covalentes son débiles y dependen de la estrecha complementariedad de las formas del
receptor y el ligando.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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produzca la señalización, los enlaces deben ser lo bastante fuertes para mantener el ligando y el receptor en una proximidad lo suficientemente larga
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como para que se inicien los eventos posteriores. En la señalización de células B y T, las interacciones de activación también requieren la agrupación
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de receptores. En un ambiente acuoso, las interacciones no covalentes son débiles y dependen de la estrecha complementariedad de las formas del
receptor y el ligando.
CONCEPTOS CLAVE
Los enlaces no covalentes múltiples permiten que las interacciones receptor-ligando alcancen suficiente energía de enlace y tiempo de
interacción para activar una respuesta molecular.
¿Cómo describimos la fuerza de las interacciones receptor-ligando?
Podemos describir la fuerza de la interacción de unión entre un sitio de unión del receptor, S (receptor binding site), y un ligando, L (ligand), con la
siguiente expresión:
donde K d , la constante de disociación de la reacción, define la relación entre la concentración del par receptor-ligando [SL, receptor-ligand pair] y
el producto de la concentración de sitios receptores libres [S] y la concentración de ligando libre [L]. Las unidades de la constante de disociación están
en molaridad (M, molarity). Cuanto menor sea Kd, mayor será la afinidad de la interacción. Tenga en cuenta que cuando 50% de los sitios de unión
están ocupados, [SL] = [S] y Kd = la concentración de ligando libre.
Para fines de comparación, es útil considerar que los valores de Kd, de muchas interacciones enzima-sustrato se encuentran en el rango de 10−3 a 10−5
M, que son análogos a los valores de Kd de las interacciones antígeno-anticuerpo de baja afinidad al comienzo de una respuesta inmune. Sin embargo,
dado que los genes de anticuerpos que se expresan en la estimulación inicial del antígeno se mutan y se seleccionan a lo largo del curso de una
respuesta inmunitaria, las interacciones antígeno-anticuerpo tardías en una respuesta inmunitaria pueden lograr una Kd tan baja como 10−12 M. Esto
es una interacción extraordinariamente fuerte incluso si la concentración de antígeno es tan baja como 10−12 M, la mitad de las moléculas de antígeno
se unirán al receptor. El trabajo reciente con receptores innatos tipo Toll coloca la Kd, de interacción de estos receptores con sus respectivos ligandos
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La
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interacciones
receptor-ligando
mediante
equilibrio o resonancia de plasmón de superficie (SPR, surface
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plasmon resonance). Ambos métodos se describen en el capítulo 20.
dado que los genes de anticuerpos que se expresan en la estimulación inicial del antígeno se mutan y se seleccionan a lo largo del curso de una
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respuesta inmunitaria, las interacciones antígeno-anticuerpo tardías en una respuesta inmunitaria pueden lograr una Kd tan baja como 10−12 M. Esto
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es una interacción extraordinariamente fuerte incluso si la concentración de antígeno es tan baja como 10−12 M, la mitad de las moléculas de antígeno
se unirán al receptor. El trabajo reciente con receptores innatos tipo Toll coloca la Kd, de interacción de estos receptores con sus respectivos ligandos
en el rango de 10−7 a 10−8 M.
La afinidad de las interacciones receptor-ligando se puede medir mediante diálisis de equilibrio o resonancia de plasmón de superficie (SPR, surface
plasmon resonance). Ambos métodos se describen en el capítulo 20.
CONCEPTOS CLAVE
La constante de disociación, Kd, proporciona una medida cuantitativa de la fuerza de unión del ligando. Cuanto menor sea Kd, mayor será la
afinidad de la interacción. Cuando la concentración de ligando libre es igual a la Kd, 50% del ligando está unido al receptor.
Las interacciones entre los receptores y los ligandos pueden ser multivalentes
Muchos receptores biológicos, incluidos los receptores de células B, tienen más de un sitio de unión a ligando por molécula y, por tanto, se
caracterizan como multivalentes. Cuando ambos receptores y ligandos son multivalentes, como ocurre cuando un receptor de células B bivalentes
se une a dos ligandos idénticos en una superficie bacteriana, la interacción de unión global es marcadamente más fuerte que la de receptores y
ligandos idénticos, pero univalentes. (Sin embargo, tenga en cuenta que la fuerza de la unión a través de dos sitios receptores idénticos en una
molécula a dos ligandos idénticos en la misma célula puede ser algo menor que el doble de la fuerza de la unión a través de un sitio receptor único.
Esto se debe a que la unión bivalente puede forzar la geometría del receptor o ligando y, por tanto, interferir ligeramente con el “ajuste” de las
interacciones individuales.)
Gran parte del beneficio de la multivalencia se debe al hecho de que las interacciones de enlace no covalentes son inherentemente reversibles; el
ligando pasa parte de su tiempo en unirse al receptor, y parte de su tiempo en un estado no unido o “apagado”. Cuando está involucrado más de un
sitio de unión, es menos probable que todos los sitios del receptor estén simultáneamente en el estado “apagado” y, por tanto, que el receptor libere
el ligando. Compare la interacción univalente en la figura 3–2a) con la interacción bivalente en la figura 3–2b). El término avidez se usa para describir
la fuerza general de las interacciones de unión colectiva que se producen durante la unión multivalente.
FIGURA 3–2
Unión univalente y bivalente (o multivalente). a) Un receptor univalente se acerca a un antígeno multivalente. El receptor existe en equilibrio con
su ligando, representado aquí como un círculo rojo. Parte del tiempo que está vinculado (el enlace está en el estado “encendido”), y parte del tiempo
que está sin vincular (el enlace está en el estado “apagado”). La relación del tiempo pasado en el estado “encendido” frente al estado “apagado”
determina la afinidad de la interacción receptor-ligando y está relacionada con la fuerza de la suma de las interacciones de unión no covalentes entre
el receptor y el ligando. b) La unión bivalente o multivalente ayuda a garantizar que cuando un sitio libera momentáneamente el ligando, la interacción
entre las dos moléculas (o, de hecho, dos células) no se pierde, como ocurre con la unión monovalente.
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que está sin vincular (el enlace está en el estado “apagado”). La relación del tiempo pasado en el estado “encendido” frente al estado “apagado”
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determina la afinidad de la interacción receptor-ligando y está relacionada con la fuerza de la suma de las interacciones de unión no covalentes entre
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el receptor y el ligando. b) La unión bivalente o multivalente ayuda a garantizar que cuando un sitio libera momentáneamente el ligando, la interacción
entre las dos moléculas (o, de hecho, dos células) no se pierde, como ocurre con la unión monovalente.
Debido a la naturaleza fluida de la membrana celular, la mayoría de los receptores de antígenos unidos a la membrana funcionan de manera
multivalente, incluso si las moléculas receptoras individuales son de naturaleza monovalente. La figura 3–3 ilustra cómo un antígeno multivalente,
que interactúa con un receptor unido a la membrana de manera reversible, estabiliza incrementalmente los grupos de receptores cada vez más
grandes en la membrana celular. Esto se debe a que, a medida que se realizan una o dos conexiones estables, otros receptores que se difunden
aleatoriamente en el entorno fluido de la membrana celular quedan atrapados en el grupo de receptores, que crece en consecuencia. Como veremos
en breve, estos grupos de receptores facilitan las interacciones intramoleculares en el lado citoplasmático del grupo que conducen al paso de las
señales de activación celular a través del núcleo.
FIGURA 3–3
Los receptores de la superficie celular se agrupan en la unión de antígenos multivalentes. a) Los receptores en una superficie celular
encuentran ligandos en una matriz multivalente, por ejemplo, en la superficie de una célula bacteriana. b) Los receptores migran en el plano de la
membrana para formar grupos de receptores ocupados.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones de unión multivalente aumentan la avidez en comparación con las interacciones monovalentes, lo que lleva a un mayor
tiempo de ocupación del ligando en el receptor.
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Incluso 2021­4­20
los receptores
monovalentes
formar grupos multivalentes cuando interactúan con un ligando multivalente unido a la
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membrana.
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CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones de unión multivalente aumentan la avidez en comparación con las interacciones monovalentes, lo que lleva a un mayor
tiempo de ocupación del ligando en el receptor.
Incluso los receptores monovalentes pueden formar grupos multivalentes cuando interactúan con un ligando multivalente unido a la
membrana.
La expresión combinatoria de cadenas de proteínas puede aumentar la diversidad de unión a ligandos
Se requiere que los receptores inmunes se unan a un rango increíblemente diverso de antígenos y moléculas de señalización, y el sistema inmune ha
desarrollado un número impresionante de estrategias que le permiten hacerlo dentro de las limitaciones de un número finito de secuencias
codificadoras de receptores en el ADN del organismo. Una de esas estrategias consiste en reutilizar una sola cadena de proteínas en combinación con
múltiples parejas para crear una variedad de sitios de unión diferentes.
Algunos receptores de citocinas están formados por dos cadenas de proteínas y, en la mayoría de los casos, ambas cadenas contribuyen al sitio de
unión al ligando. Por ejemplo, tres cadenas alfa (α) del receptor de citocinas de clase 1 diferentes se unen a la misma cadena beta (β) para formar
receptores para las interleucinas 3 y 5 (IL-3 e IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor), respectivamente (véase figura 3–4). Dado que la forma tridimensional del sitio de unión al ligando depende de la manera
en que las dos cadenas interactúan entre sí, esto significa que la cadena β puede unirse a múltiples citocinas, dependiendo de la cadena α con la que
está emparejada. La familia de receptores de citocinas IL-17 une múltiples ligandos utilizando una estrategia similar, y un número limitado de
productos genéticos.
FIGURA 3–4
La combinación de una cadena de receptores con diferentes patrones permite una mayor diversidad y afinidad de receptores al
tiempo que minimiza la necesidad de nueva información genética. Se muestra un diagrama esquemático de los receptores de baja afinidad y
alta afinidad para las citocinas de clase 1, las interleucinas 3 y 5 (IL-3 e IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
Las subunidades del receptor de citocinas α exhiben una unión de baja afinidad y no pueden transducir una señal de activación de la citocina al
interior de la célula. La asociación no covalente de cada subunidad con una subunidad β común produce un receptor dimérico de alta afinidad que
puede transducir una señal a través de la membrana en la unión de citocinas.
Una estrategia2021­4­20
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de células B y T (BCR y TCR) de la respuesta inmune adaptativa, así como los receptores tipo
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Toll (TLR, Toll-like
receptors) deylarespuesta,
respuesta inmune innata cuando se unen antígenos. Los miembros de estas tres familias de receptores Page
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formados por dos cadenas de proteínas por cada molécula receptora. En el caso del BCR, las dos cadenas se denominan cadena pesada (H, heavy) y
cadena ligera (L, light). Ambas cadenas contactan con el antígeno, y por tanto contribuyen a la especificidad del antígeno. Una diversidad similar de los
sitios de combinación de antígenos se puede generar por pares de cadenas TCR o de monómeros TLR.
alta afinidad para las citocinas de clase 1, las interleucinas 3 y 5 (IL-3 e IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
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Las subunidades del receptor de citocinas α exhiben una unión de baja afinidad y no pueden transducir una señal de activación de la citocina al
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interior de la célula. La asociación no covalente de cada subunidad con una subunidad β común produce un receptor dimérico de alta afinidad que
puede transducir una señal a través de la membrana en la unión de citocinas.
Una estrategia análoga es adoptada por los receptores de células B y T (BCR y TCR) de la respuesta inmune adaptativa, así como los receptores tipo
Toll (TLR, Toll-like receptors) de la respuesta inmune innata cuando se unen antígenos. Los miembros de estas tres familias de receptores están
formados por dos cadenas de proteínas por cada molécula receptora. En el caso del BCR, las dos cadenas se denominan cadena pesada (H, heavy) y
cadena ligera (L, light). Ambas cadenas contactan con el antígeno, y por tanto contribuyen a la especificidad del antígeno. Una diversidad similar de los
sitios de combinación de antígenos se puede generar por pares de cadenas TCR o de monómeros TLR.
CONCEPTOS CLAVE
Al usar diferentes combinaciones de cadenas de proteínas, el sistema inmunológico puede aumentar la variedad de diferentes sitios de unión
a receptores.
Los genes adaptativos del receptor inmunitario se reordenan en linfocitos individuales
Hasta ahora nuestras discusiones no han abordado las sorprendentes diferencias en la extensión de la diversidad entre los sistemas de receptores
inmunitarios innatos y los adaptativos. Describiremos estos dos tipos de sistemas receptores en detalle en los capítulos 4 y 6, respectivamente. Sin
embargo, debemos tener en cuenta que mientras que el número de receptores inmunes innatos de todos los tipos totaliza alrededor de 100 o menos,
los números de cada una de las dos clases de receptores inmunes adaptativos, BCR y TCR, se miden en unidades de miles de millones.
La gran diversidad de sitios de unión a antígeno expresados por receptores inmunes adaptativos se habilita mediante las formas únicas en que los
receptores de células T y B se codifican en el genoma. Las secuencias de ADN que especifican los sitios de unión al antígeno en las cadenas de
proteínas BCR y TCR se codifican en fragmentos cortos en el ADN de la línea germinal. Estos fragmentos se unen luego en combinaciones aleatorias en
cada célula B o T diferente. Una metáfora útil para pensar acerca de la creación del gen que codifica todo el sitio de unión al antígeno es la de crear una
comida completa al seleccionar un elemento de cada sección de un menú y vincularlos entre sí.
Por tanto, la diversidad de receptores inmunitarios adaptativos se genera por las combinaciones aleatorias de cadenas de proteínas (cadenas pesadas
y ligeras) y las combinaciones aleatorias de segmentos de genes que codifican cada cadena. Estos segmentos de ADN se unen mediante
recombinación de ADN en diferentes combinaciones en cada célula creando secuencias de codificación únicas para cada cadena pesada o ligera. La
diversidad adicional en las uniones se genera durante el proceso de recombinación de ADN. Un proceso muy similar genera genes de TCR y BCR
maduros y este mecanismo se describe completamente en el capítulo 6. Por ahora, el punto a comprender es que el grado extraordinario de la
diversidad de receptores en el sistema inmune adaptativo se genera en parte por eventos de recombinación en el nivel de ADN (nota: ¡esto no es un
empalme de ARN!), cuyos detalles ¡son diferentes en cada célula inmune adaptativa!
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CONCEPTOS
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3:CLAVE
Reconocimiento y respuesta,
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El número de receptores diferentes en el sistema inmune adaptativo es sorprendentemente grande y se mide en miles de millones, en
comparación con el repertorio de receptores inmunes innatos que cuenta con alrededor de 100.
recombinación de ADN en diferentes combinaciones en cada célula creando secuencias de codificación únicas para cada cadena pesada o ligera. La
diversidad adicional en las uniones se genera durante el proceso de recombinación de ADN. Un proceso muy similarUniversidad
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maduros y este mecanismo se describe completamente en el capítulo 6. Por ahora, el punto a comprender es que elAccess
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diversidad de receptores en el sistema inmune adaptativo se genera en parte por eventos de recombinación en el nivel de ADN (nota: ¡esto no es un
empalme de ARN!), cuyos detalles ¡son diferentes en cada célula inmune adaptativa!
CONCEPTOS CLAVE
El número de receptores diferentes en el sistema inmune adaptativo es sorprendentemente grande y se mide en miles de millones, en
comparación con el repertorio de receptores inmunes innatos que cuenta con alrededor de 100.
La diversidad en el repertorio de receptores adaptativos se logra mediante la estrategia única de recombinación entre secuencias de ADN que
codifican pequeños segmentos de cadenas de receptores que se recombinan de diferentes maneras en células individuales.
Los niveles de expresión de receptores y ligandos pueden variar durante una respuesta inmune
Una de las características más sorprendentes de la lógica molecular de las respuestas inmunes es que el nivel de expresión de la superficie celular de
muchos receptores inmunes está acoplado al estado de activación de la célula. Un ejemplo muy claro de este fenómeno es el receptor de la citocina
interleucina 2 (IL-2), que fue una de las primeras citocinas en ser descubierta y que proporciona una señal crítica a los linfocitos para iniciar la
proliferación y diferenciación.
La mayoría de los linfocitos en reposo (es decir, no activados por antígeno) expresan una forma heterodimérica (de dos cadenas) de afinidad
intermedia del receptor de IL-2, IL-2Rβγ. La afinidad de la forma IL-2Rβγ del receptor es demasiado baja para permitirle unirse a la IL-2 en
concentraciones fisiológicas de citocinas. Sin embargo, una vez que un linfocito se ha activado al unirse al antígeno a través de su BCR o TCR, la señal
del receptor de unión al antígeno provoca un aumento en la expresión de la superficie celular de una tercera cadena del receptor de IL-2, IL-2Rα, que
luego se combina con las otras dos cadenas de receptores en la superficie celular (figura 3–5 y foto de apertura del capítulo).
FIGURA 3–5
Comparación de las tres formas del receptor de IL-2. La transducción de señales está mediada por las cadenas β y γc, pero las tres cadenas son
necesarias para la unión de alta afinidad de IL-2. Las constantes de disociación reflejan una afinidad incrementada de la IL-2R de tres cadenas para la
IL-2.
La adición de esta tercera cadena convierte la forma de afinidad intermedia del receptor de IL-2 en una forma de alta afinidad, capaz de responder a
los niveles de citocinas que se encuentran en los órganos linfoides. Por lo tanto, se puede concluir que sólo aquellos linfocitos que ya han sido
activados por la unión al antígeno tienen receptores de citocinas de afinidad suficientemente alta para responder a las concentraciones fisiológicas de
IL-2. De esta manera, el sistema inmunológico conserva la energía y evita el inicio accidental de una respuesta inmunitaria a un antígeno irrelevante.
La expresión de algunos receptores de antígeno también se altera en la activación celular. Aprenderemos que las células B expresan dos tipos de
receptores de antígeno de inmunoglobulina en sus membranas celulares, IgM e IgD, que difieren en las secuencias de aminoácidos de sus regiones de
unión sin antígeno. En la activación celular, la expresión de IgD disminuye significativamente, mientras que la de IgM permanece constante. Algunos
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activados por la unión al antígeno tienen receptores de citocinas de afinidad suficientemente alta para responder a las concentraciones fisiológicas de
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IL-2. De esta manera, el sistema inmunológico conserva la energía y evita el inicio accidental de una respuesta inmunitaria a un antígeno irrelevante.
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La expresión de algunos receptores de antígeno también se altera en la activación celular. Aprenderemos que las células B expresan dos tipos de
receptores de antígeno de inmunoglobulina en sus membranas celulares, IgM e IgD, que difieren en las secuencias de aminoácidos de sus regiones de
unión sin antígeno. En la activación celular, la expresión de IgD disminuye significativamente, mientras que la de IgM permanece constante. Algunos
receptores inmunes innatos también aumentan sus patrones de expresión en la activación celular.
CONCEPTOS CLAVE
Los patrones de expresión del receptor pueden cambiar cuando se activa una célula, lo que la hace más o menos sensible a señales
particulares.
Las concentraciones locales de ligandos pueden ser extremadamente altas durante las interacciones célulacélula
Cuando se considera la fuerza de las interacciones entre los receptores y sus ligandos, es importante considerar el entorno anatómico en el que se
producen estas interacciones. Esta consideración se vuelve particularmente importante en el contexto del sistema inmune adaptativo, donde las
células alteran sus ubicaciones y sus parejas de enlace varias veces durante la inducción y expresión de una respuesta inmune. En particular, durante
la activación de una célula T helper (TH, helper T), la célula TH y una célula dendrítica presentadora de antígeno pueden permanecer en un complejo
entre sí durante 12 horas o más (véase figura 14–17). Durante este tiempo, las dos células intercambian señales de citocinas.
La unión de la célula T a la célula dendrítica induce la redistribución del centro organizador de microtúbulos de la célula dendrítica. Eso, a su vez,
provoca la redistribución de los organelos secretores que contienen citocinas (el cuerpo de Golgi y las vesículas secretoras) dentro del citoplasma de
células dendríticas, de modo que la citocina se libera directamente en la interfaz entre las dos células antes de difundirse en el líquido del tejido
circundante (figura 3–6). En la interacción de células T/células dendríticas, la activación es mutua y en el transcurso de las 12 horas de contacto, la
célula T también redistribuirá su aparato secretor y liberará citocinas directamente en esta estrecha interfaz intercelular que activará aún más la célula
dendrítica. Una célula TH activada puede entonces disociarse de la célula dendrítica y participar en una interacción similar con una célula B o una
célula T citotóxica, redistribuyendo nuevamente su aparato secretor para liberar citocinas directamente en la nueva unión intercelular.
FIGURA 3–6
Secreción polarizada de IL-12 (rosa) por células dendríticas (azul) en la dirección de una célula T unida (verde). La micrografía de
mayor aumento muestra la secreción de paquetes de IL-12 a través de la membrana de la célula dendrítica. [Publicado con permiso de Rockefeller
University Press de Pulecio, et al. Cdc42- mediated MTOC polarization in dendritic cells controls targeted delivery of cytokines at the immune synapse.
Journal of Experimental Medicine. 2010;207:2719–2732; figura 3.]
Las asociaciones célula-célula son comunes en la respuesta inmune, donde la concentración local de citocinas en la interfaz celular puede ser
extremadamente alta, mucho más alta que en los fluidos tisulares en general. Esta concentración de citocinas activadoras en la unión entre las células
es un mecanismo importante para asegurar su entrega eficiente y precisa.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones célula-célula permiten la liberación direccional de ligandos, creando concentraciones localmente altas y aumentando la
intensidad de la señal.
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Muchos receptores inmunitarios incluyen dominios de inmunoglobulina
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Las asociaciones célula-célula son comunes en la respuesta inmune, donde la concentración local de citocinas en la interfaz celular puede ser
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extremadamente alta, mucho más alta que en los fluidos tisulares en general. Esta concentración de citocinas activadoras en la unión entre las células
es un mecanismo importante para asegurar su entrega eficiente y precisa.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones célula-célula permiten la liberación direccional de ligandos, creando concentraciones localmente altas y aumentando la
intensidad de la señal.
Muchos receptores inmunitarios incluyen dominios de inmunoglobulina
Existen pocas estructuras macromoleculares en biología para las cuales la relación entre estructura y función es tan evidente como en el dominio de
inmunoglobulina. Primero descrito como una unidad de repetición en moléculas de anticuerpos secretados (inmunoglobulina), este dominio se ha
caracterizado desde entonces por una legión de moléculas involucradas en las funciones de reconocimiento y adhesión (figura 3–7).
FIGURA 3–7
Algunos ejemplos de proteínas portadoras de dominios de inmunoglobulina. Cada dominio de inmunoglobulina está representado por un
bucle azul. Tenga en cuenta la presencia del espaciado característico de los enlaces disulfuro, alrededor de 67 aminoácidos separan los dos residuos
de cisteína, que se muestran en la base de cada bucle de dominio de aminoácido.
Dentro de cada dominio de inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin), varias cadenas β paralelas están dispuestas para formar un par de hojas β. A lo
largo de la secuencia de aminoácidos de cada cadena β, los aminoácidos hidrófobos e hidrófilos se alternan de modo que los aminoácidos hidrófobos
en una hoja estén orientados hacia los de la hoja opuesta y los residuos hidrófilos interactúen con el ambiente. Las dos hojas β forman un “sándwich
hidrofóbico” extremadamente estable (véase figura 3–8) en el que cada dominio está estabilizado por las interacciones hidrófobas entre las hojas y
la proteína en general es notablemente soluble.
FIGURA 3–8
El dominio de inmunoglobulina está formado por residuos de aminoácidos dispuestos en hojas β que están conectados por bucles
variables. Las dos hojas β plegadas se muestran en dos tonos de azul. Se mantienen unidos por interacciones hidrófobas y por un enlace disulfuro
conservado (no se muestra). Los tres bucles de cada dominio variable, que se muestran en rojo, varían considerablemente en longitud y secuencia de
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aminoácidos y2021­4­20
constituyen
el sitio
unión
antígeno. Por tanto, se les conoce como regiones determinantes de la complementariedad (CDR).
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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FIGURA 3–8
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El dominio de inmunoglobulina está formado por residuos de aminoácidos dispuestos en hojas β que están conectados por bucles
variables. Las dos hojas β plegadas se muestran en dos tonos de azul. Se mantienen unidos por interacciones hidrófobas y por un enlace disulfuro
conservado (no se muestra). Los tres bucles de cada dominio variable, que se muestran en rojo, varían considerablemente en longitud y secuencia de
aminoácidos y constituyen el sitio de unión al antígeno. Por tanto, se les conoce como regiones determinantes de la complementariedad (CDR).
La mayoría de los dominios de inmunoglobulina contiene aproximadamente 110 aminoácidos, y cada hoja β contiene de tres a seis cadenas. El
emparejamiento de hojas β dentro de cada dominio se estabiliza mediante enlaces disulfuro intracadena. Los dominios vecinos están conectados
entre sí por un tramo de cadena polipeptídica relativamente no estructurada.
Entonces, ¿cómo facilita esta estructura de dominio las funciones de reconocimiento de las muchas proteínas que lo incorporan? En los extremos de
cada una de las hojas β, las regiones polipeptídicas más dobladas (bucles) enlazan una cadena β a la siguiente. Estas regiones poco plegadas pueden
acomodar una variedad de longitudes y estructuras de secuencias de proteínas sin alterar el esqueleto general de la molécula. Por ejemplo, en el BCR,
las partes de la molécula que hacen contacto con el antígeno, las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), están ubicadas en
estas regiones poco plegadas y se destacan en rojo en la figura 3–8. Está claro que las CDR pueden adoptar una multitud de conformaciones sin
interrumpir la estructura esencial de la estructura de sándwich β de la molécula.
En otras proteínas, como las que se ilustran en la figura 3–7, el mismo marco estructural también se puede usar para soportar bucles que contienen
aminoácidos importantes
en la A
adhesión
o que funcionan como correceptores. Estas propiedades explican por qué el dominio de
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inmunoglobulina
se encuentra en
tantas proteínas con funciones de reconocimiento o adhesión. Juntas, estas proteínas relacionadas Page 12 / 64
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3: Reconocimiento
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estructuralmente
comprenden
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término
que se usa para denotar proteínas derivadas de un gen
primordial común que codifica la estructura del dominio de inmunoglobulina básica.
las partes de la molécula que hacen contacto con el antígeno, las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), están ubicadas en
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estas regiones poco plegadas y se destacan en rojo en la figura 3–8. Está claro que las CDR pueden adoptar una multitud de conformaciones sin
interrumpir la estructura esencial de la estructura de sándwich β de la molécula.
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En otras proteínas, como las que se ilustran en la figura 3–7, el mismo marco estructural también se puede usar para soportar bucles que contienen
aminoácidos importantes en la adhesión celular, o que funcionan como correceptores. Estas propiedades explican por qué el dominio de
inmunoglobulina se encuentra en tantas proteínas con funciones de reconocimiento o adhesión. Juntas, estas proteínas relacionadas
estructuralmente comprenden la superfamilia de inmunoglobulinas, un término que se usa para denotar proteínas derivadas de un gen
primordial común que codifica la estructura del dominio de inmunoglobulina básica.
Tenga en cuenta que los diferentes tipos de proteínas de reconocimiento pueden contener distintos números de dominios de inmunoglobulina. Por
ejemplo, las cadenas pesadas de anticuerpos contienen cuatro o cinco dominios, mientras que las cadenas ligeras contienen sólo dos. En cada caso, la
función de unión al antígeno se encuentra dentro del dominio amino (N)-terminal de la proteína.
CONCEPTOS CLAVE
La superfamilia de proteínas de inmunoglobulina incluye BCR, TCR, moléculas de adhesión y otros receptores que funcionan en el sistema
inmunológico. El pliegue de inmunoglobulina está compuesto por un par de hojas β formadas a partir de cadenas β, que están conectadas por
bucles que definen la especificidad de unión a la proteína.
Los receptores de antígenos inmunitarios pueden ser transmembrana, citosólicos o secretados
Para la mayoría de los biólogos, la palabra “receptor” evoca imágenes de una proteína transmembrana, esperando diligentemente la difusión de un
ligando soluble en su proximidad para que pueda responder a la señal del ligando. Y de hecho, los receptores de antígenos del sistema inmunitario
adaptativo, el BCR y el TCR, son proteínas transmembrana, al igual que muchos de los receptores innatos y de citocinas. Sin embargo, este no es
siempre el caso.
Primero, se debe tener en cuenta que el receptor de células B existe en formas tanto unidas a la membrana como secretadas, que se describirán con
más detalle en la siguiente sección. La forma soluble del BCR se denomina anticuerpo y se sintetiza sólo después de la estimulación antigénica de la
célula B relevante. Tanto los anticuerpos solubles como los BCR unidos a la membrana pertenecen a la familia de proteínas de la inmunoglobulina y
consisten en dos cadenas pesadas (H) idénticas y dos cadenas ligeras (L) idénticas. En la forma unida a la membrana, los residuos hidrófobos en el
extremo carboxilo (C, carboxyl) de la cadena pesada anclan el receptor en la membrana plasmática (figura 3–9a). Después de la estimulación con
antígeno, las células hijas de la célula B original comienzan a secretar anticuerpos solubles en los que los residuos hidrófobos en el extremo Cterminal de la cadena pesada del anticuerpo se intercambian por más residuos de aminoácidos hidrófilos (figura 3–9b).
FIGURA 3–9
El BCR existe en formas unidas a la membrana a ) y formas solubles b ) . Cuando se estimula una célula B, secreta una forma soluble de su
receptor que difiere en secuencia del BCR unido a la membrana en el extremo C, pero tiene el mismo sitio de unión al antígeno que el receptor de la
membrana. La región hidrófoba que ancla la forma unida a la membrana en la superficie de la célula B se reemplaza, mediante empalme de ARNm
diferencial, con una secuencia de aminoácidos soluble (hidrófila) en el anticuerpo secretado.
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los TCR siempre se encuentran en forma unida a la membrana y nunca se secretan en forma soluble.
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que se unen a los TCR normalmente no son solubles, pero generalmente se encuentran en la superficie
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Las ubicaciones de los receptores de antígeno del sistema inmune innato son significativamente más variables que las de sus primos del sistema
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A diferencia de sus contrapartes de células B, los TCR siempre se encuentran en forma unida a la membrana y nunca se secretan en forma soluble.
Además, como veremos, los antígenos que se unen a los TCR normalmente no son solubles, pero generalmente se encuentran en la superficie de las
células presentadoras de antígenos en forma de un complejo con moléculas del sistema inmunitario.
Las ubicaciones de los receptores de antígeno del sistema inmune innato son significativamente más variables que las de sus primos del sistema
inmune adaptativo. Algunos receptores innatos, como la lectina de unión a manosa (MBL, mannose-binding lectin), son completamente solubles,
circulando en los fluidos tisulares. Otros, como los miembros de la familia TLR de receptores innatos, pueden unirse a la membrana plasmática o
encontrarse en asociación con la membrana que se enfrenta al citosol de endosomas intracelulares y lisosomas. Sin embargo, otros se encuentran
dentro del citosol, no asociados con ninguna estructura de membrana intracelular. Estas ubicaciones coinciden con las funciones de los receptores
innatos correspondientes: los TLR unidos a la membrana plasmática se unen a antígenos como los lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas,
mientras que los ubicados en las membranas endosómicas son específicos para las moléculas que se encuentran sólo en el citosol, como las ricas en
CpG ADN bacteriano o ARN viral (véase capítulo 4).
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores inmunitarios pueden localizarse en la membrana plasmática, en las membranas intracelulares, en el citosol o incluso flotando
en los fluidos tisulares.
SISTEMA INMUNE DE RECEPTOR DE ANTÍGENO
La función principal del sistema inmunológico es reconocer y responder a amenazas patógenas. Los receptores de la inmunidad adaptativa, el TCR y el
BCR, se encuentran en la superficie de las células eucarióticas (linfocitos) que pueden crecer en suspensión y activarse fácilmente in vitro. La facilidad
con la que se pudieron estudiar estos receptores en el laboratorio significó que muchos de los conceptos generales de transducción de señales
eucarióticas, así como de bioquímica de receptores, se describieron por primera vez para los sistemas de receptores de linfocitos. Debido al lugar
central ocupado por el estudio de BCR y TCR en inmunología, así como a las características estructurales comunes que comparten con muchas
moléculas de receptores inmunitarios, las describimos primero, y con más detalle que los receptores que analizamos más adelante.
La caracterización de los receptores inmunes innatos todavía está en curso. Aunque son menos diversos en número que los receptores de inmunidad
adaptativa, son mucho más diversos en su ubicación celular, como se describió en la sección anterior. Más adelante, en este capítulo, exploraremos
brevemente sus especificidades antigénicas y su alcance, abriendo el apetito del lector para una discusión más detallada en el capítulo 4.
El receptor de células B tiene la misma especificidad de antígeno que sus anticuerpos secretados
El BCR es único entre los receptores de inmunidad innata y adaptativa, ya que la misma célula B es capaz de producir formas unidas a la membrana y
solubles de un receptor de inmunoglobulina que comparten el mismo sitio de unión al antígeno y están codificadas por el mismo gen.
En el capítulo 1 describimos cómo los experimentos dirigidos a determinar si la inmunidad residía en los componentes celulares o solubles de la
sangre dieron como resultado el descubrimiento de moléculas de anticuerpos, proteínas que confieren inmunidad a virus, bacterias y toxinas, como
las secretadas por los bacilos de la difteria. Sin embargo, no fue sino hasta las décadas de 1960 y 1970 que los experimentos demostraron que estas
moléculas de anticuerpos solubles fueron secretadas por linfocitos B portadores de receptores unidos a la membrana que compartían el mismo sitio
de unión al antígeno que el anticuerpo secretado (véase figura 3–9). Como se describió anteriormente, la diferencia bioquímica entre el receptor
unido a la membrana y la forma secretada del anticuerpo se encuentra en el extremo carboxilo de las cadenas pesadas. Los anticuerpos secretados
tienen una secuencia de aminoácidos hidrófilos de varias longitudes en el término carboxilo. En los receptores de inmunoglobulina unidos a la
membrana, esta región hidrofílica se reemplaza por tres regiones dispuestas secuencialmente (véase figura 3–9a):
Una secuencia “espaciadora” hidrófila extracelular de aproximadamente 26 aminoácidos
Un segmento transmembrana hidrófobo de aproximadamente 25 aminoácidos.
Una cola citoplásmica muy corta.
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formas diferentes que, sin embargo, comparten la misma región variable y por tanto su especificidad
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diferencial. La misma célula B produce dos tipos diferentes de ARNm que codifican la cadena pesada de Ig. Una especie de ARNm expresa la
información de codificación para el terminal C hidrofílico del anticuerpo secretado y la otra forma de ARNm expresa la del terminal C hidrofóbico del
receptor unido a la membrana. Cuando la célula B está en reposo, hace que el ARNm codifique sólo la forma unida a la membrana. En la activación por
Una secuencia “espaciadora” hidrófila extracelular de aproximadamente 26 aminoácidos
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Un segmento transmembrana hidrófobo de aproximadamente 25 aminoácidos.
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Una cola citoplásmica muy corta.
¿Cómo es posible generar un anticuerpo en dos formas diferentes que, sin embargo, comparten la misma región variable y por tanto su especificidad
de antígeno? En el caso de la membrana frente a la inmunoglobulina secretada, este rompecabezas se resuelve mediante un empalme de ARNm
diferencial. La misma célula B produce dos tipos diferentes de ARNm que codifican la cadena pesada de Ig. Una especie de ARNm expresa la
información de codificación para el terminal C hidrofílico del anticuerpo secretado y la otra forma de ARNm expresa la del terminal C hidrofóbico del
receptor unido a la membrana. Cuando la célula B está en reposo, hace que el ARNm codifique sólo la forma unida a la membrana. En la activación por
antígeno, las señales del receptor de antígeno ordenan a la maquinaria de empalme de ARN que produzca ambos tipos de ARNm de cadena pesada.
Experimentalmente la capacidad de purificar grandes cantidades de anticuerpos solubles del suero de vertebrados facilitó el aislamiento y la
caracterización del BCR unido a la membrana. Esos experimentos fueron de los primeros en emplear la técnica común de inmunoprecipitación, que
aprovecha la capacidad de las moléculas de anticuerpos para unirse específicamente a una proteína blanco. Debido a que los anticuerpos son
bivalentes, un anticuerpo puede unirse a más de una molécula objetivo, que a su vez puede unirse a más de un anticuerpo, formando una red de alto
peso molecular que se puede aislar como un precipitado (véase capítulo 20 para una descripción detallada de inmunoprecipitación).
En los experimentos para purificar el BCR, los investigadores primero inyectaron animales de una especie (p. ej., cabra) con anticuerpos purificados
solubles de una segunda especie (p. ej., ratón), generando anticuerpos de cabra para inmunoglobulinas de ratón. Estos anticuerpos antirratón de
cabra reconocieron todas las partes de la molécula de inmunoglobulina (anticuerpo). Los anticuerpos antirratón de cabra se purificaron y luego se
agregaron a preparaciones de membrana solubilizada de linfocitos B de ratón que contenían el BCR. Debido a que los anticuerpos comparten todas
las estructuras extracelulares del BCR, estos anticuerpos antirratón de cabra se unen al BCR del ratón, que luego podría aislarse.
Tenga en cuenta que, debido a que el TCR no se libera en una forma soluble y secretada, no se pudo purificar e inyectar en otra especie para generar
anticuerpos contra el TCR, que luego podrían usarse en la purificación de su forma unida a la membrana. Por tanto, la bioquímica básica del TCR no se
describió hasta principios de la década de 1980, casi 20 años después de que se hubiera definido la estructura del BCR.
La estructura tridimensional de una molécula de anticuerpo
Los experimentos ganadores del Premio Nobel que revelaron por primera vez la estructura de anticuerpos de cuatro cadenas se describen en el
Recuadro de experimento clásico 3–1.
Todos los anticuerpos y receptores de células B comparten una estructura común de cuatro cadenas polipeptídicas (figura 3–10a), que consta de
dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera está conectada a su cadena pesada asociada mediante un
enlace disulfuro entre los residuos de cisteína correspondientes. Las dos cadenas pesadas también están conectadas entre sí a través de enlaces
disulfuro ubicados fuera de las regiones de unión al antígeno. Los sitios de unión al antígeno están formados por componentes de las cadenas pesada
y ligera, y la molécula de anticuerpo de cuatro cadenas tiene dos sitios de unión al antígeno. Cada cadena ligera está formada por dos dominios de
inmunoglobulina, mientras que cada cadena pesada contiene cuatro o cinco dominios de Ig.
FIGURA 3–10
La estructura de los anticuerpos. a) Cada cadena pesada (azul oscuro) y cadena ligera (azul claro) en una molécula de inmunoglobulina contiene
una región variable (V) aminoterminal que difiere de un anticuerpo al siguiente. El resto de cada cadena en la molécula, las regiones constantes (C),
muestra una variación limitada que define dos tipos de cadenas ligeras y las cinco clases de cadenas pesadas. Algunas cadenas pesadas (γ, λ y α)
también contienen una región de bisagra rica en prolina que es flexible. Las porciones amino-terminales, correspondientes a las regiones V, se unen al
antígeno; las funciones efectoras están mediadas por los dominios carboxilo-terminales. Las cadenas pesadas µ y ε, que carecen de una región
bisagra, contienen un dominio adicional en el centro de la molécula. El CHO denota un grupo de carbohidratos ligados a la cadena pesada. b)
Claramente visibles en esta representación son los dominios de inmunoglobulina individuales, junto con la estructura de bisagra abierta en el centro
de la molécula. Como en la figura 3–8, la ubicación expuesta a la superficie de los CDR en la cadena pesada y ligera se resalta en rojo. (Abreviaturas:
Fab (antigen-binding portion of the antibody; contains paired VL/VH and CL/CH1 domains): porción de unión al antígeno al anticuerpo; contiene los
dominios VL/VH y CL/CH1 pareados. Fc (non-antigen-binding region of the antibody, with paired CH2/CH2 and CH3/CH3 domains): región de no unión del
antígeno al anticuerpo, con dominios CH2/CH2 y CH3/CH3 pareados.)
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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de la molécula. Como en la figura 3–8, la ubicación expuesta a la superficie de los CDR en la cadena pesada y ligera se resalta en rojo. (Abreviaturas:
Fab (antigen-binding portion of the antibody; contains paired VL/VH and CL/CH1 domains): porción de unión al antígeno
al anticuerpo;
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dominios VL/VH y CL/CH1 pareados. Fc (non-antigen-binding region of the antibody, with paired CH2/CH2 and CH3/CHAccess
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región de no unión del
antígeno al anticuerpo, con dominios CH2/CH2 y CH3/CH3 pareados.)
La secuencia de aminoácidos de cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos reveló que el dominio aminoterminal de cada cadena es extremadamente
variable, mientras que la secuencia de las secciones carboxiloterminales se puede clasificar en uno de los pocos tipos de secuencia principales. Los
dominios aminoterminales se denominan así como variable, o regiones V, y las regiones carboxiloterminales, menos variables, se denominan
regiones constantes o C. Los subíndices se utilizan para identificar las regiones de cadena ligera (VL y CL) y de cadena pesada (VH y CH). Dado que las
cadenas pesadas son significativamente más largas que las cadenas ligeras, la región variable de la cadena pesada ocupa sólo entre un cuarto y un
quinto de la secuencia completa, mientras que el segmento VL ocupa la mitad de la cadena ligera.
Visualizada en tres dimensiones, la molécula de anticuerpo tiene una forma de Y con sus dos sitios de unión a antígenos idénticos en las puntas de la Y
(figura 3–10b). Cada sitio de unión a antígeno está formado por aminoácidos derivados de los dominios variables tanto de la cadena pesada como de
la cadena ligera (VH y VL). Los dominios CH1 y CL sirven para extender los brazos de unión al antígeno del anticuerpo, maximizando la capacidad del
anticuerpo para unirse a más de un sitio en un antígeno multivalente. Un enlace disulfuro de cadenas entre estos dos dominios estabiliza las
interacciones no covalentes entre las dos cadenas. La figura 3–10b) también muestra cómo cada una de las cadenas está formada por una serie de
dominios de inmunoglobulina, y destaca la ubicación de la región glucosilada de la molécula. La glucosilación es importante para mantener la
solubilidad del anticuerpo secretado y para preservar la estructura general y la flexibilidad de la molécula.
El análisis de la secuencia de aminoácidos de las cadenas ligeras de anticuerpos reveló además que, dentro de la región variable de la cadena ligera,
había tres regiones de hipervariabilidad. Se encontraron regiones similares de hipervariabilidad en las secuencias de la región variable de la cadena
pesada (figura 3–11a). Estas regiones hipervariables corresponden a los bucles polipeptídicos plegados de manera flexible al final de los dominios
de la región variable Ig (véase figura 3–9), y mediante el análisis cristalográfico de rayos X se ha demostrado que estos bucles hacen contacto directo
con el antígeno unido (figura 3–11b). Por tanto, se les ha cambiado el nombre de regiones determinantes de complementariedad o CDR. De
estas CDR, las secuencias CDR3 de las cadenas pesada y ligera son más variables que las CDR1 y 2, siendo la CDR3 de la cadena pesada la más variable
en secuencia de todas las CDR de Ig. La base genética de este hallazgo se encuentra en el corazón de una de las historias más fascinantes de la
inmunología (capítulo 6).
FIGURA 3–11
La presencia de regiones hipervariables en las secuencias de aminoácidos de las regiones determinantes de la complementariedad
(CDR) del anticuerpo del dominio VL y VH . a) Tres regiones hipervariables están presentes en los dominios V de las cadenas pesada y ligera. La
variabilidad (en el eje y) se define como el número de aminoácidos diferentes en cada posición dividido entre la frecuencia del aminoácido más común
en esa posición. b) El análisis de rayos X de la unión del anticuerpo al antígeno de la hemaglutinina de influenza muestra que las regiones
hipervariables del anticuerpo representan los puntos de contacto del anticuerpo con el antígeno. [PDB ID 4HLZ.]
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(CDR) del anticuerpo del dominio VL y VH . a) Tres regiones hipervariables están presentes en los dominios V de las cadenas pesada y ligera. La
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variabilidad (en el eje y) se define como el número de aminoácidos diferentes en cada posición dividido entre la frecuencia del aminoácido más común
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en esa posición. b) El análisis de rayos X de la unión del anticuerpo al antígeno de la hemaglutinina de influenza muestra que las regiones
hipervariables del anticuerpo representan los puntos de contacto del anticuerpo con el antígeno. [PDB ID 4HLZ.]
RECUADRO 3–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: El esclarecimiento de la estructura del anticuerpo
PRIMER CONJUNTO DE EXPERIMENTOS
Arne Tiselius, Kai O. Pedersen, Michael Heidelberger y Elvin Kabat
Desde finales del siglo XIX se sabe que los anticuerpos residen en el suero sanguíneo, es decir, en ese componente de la sangre que permanece una
vez que se eliminan las células y las proteínas de la coagulación. Sin embargo, la naturaleza química de esos anticuerpos siguió siendo un misterio
hasta que los experimentos de Tiselius y Pedersen de Suecia y de Heidelberger y Kabat, en Estados Unidos, se publicaron en 1939. Hicieron uso del
hecho de que, cuando los anticuerpos reaccionan con una variedad de proteínas antigénicas, forman un complejo multimolecular reticulado que se
sale de la solución. Este proceso se conoce como inmunoprecipitación (véase capítulo 20 para los usos modernos de esta técnica). Inmunizaron
conejos con la proteína ovoalbúmina (el principal componente de las yemas de huevo), extrajeron sangre de los conejos para obtener un antisuero
antiovoalbúmina, y después dividieron su antisuero en dos alícuotas. Sometieron la primera alícuota a electroforesis, midiendo la cantidad de
proteína que se movía a diferentes distancias del origen en un campo eléctrico. La gráfica azul en la figura 1 muestra las cuatro subpoblaciones de
proteínas principales resueltas por la técnica. El primero, y el más grande, es el pico de albúmina, la proteína más abundante en el suero, con la
responsabilidad de transportar los lípidos a través de la sangre. Nombraron los otros picos globulinas. Los dos picos más pequeños indicaron los
picos de globulina α y β; el tercer pico de globulina, globulina-γ, representó claramente un conjunto de proteínas en alta concentración en el suero.
Sin embargo, la parte más notable del experimento ocurrió cuando los investigadores mezclaron la segunda alícuota de suero con ovoalbúmina, el
antígeno. Los anticuerpos en el suero se unieron a la ovoalbúmina en un complejo multivalente, que se desprendió de la solución (es decir,
precipitó). El precipitado se eliminó luego por centrifugación. Ahora que han logrado eliminar los anticuerpos del antisuero, pueden preguntar qué
pico de proteína se vio afectado.
La trama negra en la figura 1 ilustra sus resultados. Se perdió muy poca proteína del pico de albúmina o de los picos de globulina α y β. Sin
embargo, la inmunoprecipitación resultó en una disminución dramática en el tamaño del pico de γ-globulina, lo que demuestra que la mayoría de
sus anticuerpos antiovoalbúmina podrían clasificarse como γ-globulinas.
Ahora sabemos
que la mayoría
los anticuerpos
de la clase IgG se encuentran efectivamente en la clase de γ-globulina. Sin embargo, los
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3:
Reconocimiento
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respuesta,
anticuerpos de otras clases se encuentran en los picos de globulina α y β, lo que puede explicar la ligera disminución en la concentraciónPage
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proteína encontrada después de la inmunoprecipitación de estos otros picos de proteína.
SEGUNDO CONJUNTO DE EXPERIMENTOS
pico de proteína se vio afectado.
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La trama negra en la figura 1 ilustra sus resultados. Se perdió muy poca proteína del pico de albúmina o de los picos
de globulina
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Provided by: α y β. Sin
embargo, la inmunoprecipitación resultó en una disminución dramática en el tamaño del pico de γ-globulina, lo que demuestra que la mayoría de
sus anticuerpos antiovoalbúmina podrían clasificarse como γ-globulinas.
Ahora sabemos que la mayoría de los anticuerpos de la clase IgG se encuentran efectivamente en la clase de γ-globulina. Sin embargo, los
anticuerpos de otras clases se encuentran en los picos de globulina α y β, lo que puede explicar la ligera disminución en la concentración de
proteína encontrada después de la inmunoprecipitación de estos otros picos de proteína.
SEGUNDO CONJUNTO DE EXPERIMENTOS
Rodney Porter, Gerald Edelman y Alfred Nisonoff
Saber la clase de proteína sérica en la que se encuentran los anticuerpos fue un comienzo, pero los inmunoquímicos luego necesitaron descubrir
cómo se veían los anticuerpos. El hecho de que pudieran formar complejos multivalentes precipitables sugirió que cada anticuerpo era capaz de
unirse a más de un sitio en un antígeno multivalente. Pero los científicos aún no sabían cuántas cadenas polipeptídicas formaban una molécula de
anticuerpo ni cuántos sitios de unión a antígeno estaban presentes en cada molécula.
Dos líneas de experimentación realizadas en un marco de tiempo similar en ambos lados del Atlántico se combinaron para proporcionar las
respuestas a estas dos preguntas. Los experimentos de ultracentrifugación habían colocado la masa molecular de las moléculas de anticuerpo IgG
en aproximadamente 150 000 daltons (Da). La digestión de IgG con la enzima papaína produjo tres fragmentos, dos de los cuales eran idénticos y un
tercero claramente diferente (figura 2). El tercer fragmento, de aproximadamente 50 000 Da, formó cristales de forma espontánea y, por tanto, se
denominó Fragmento cristalizable o Fc (fragment crystallizable). Al demostrar que podían inhibir competitivamente la unión de anticuerpos a su
antígeno, se demostró que los otros dos fragmentos retienen la capacidad de unión a antígeno del anticuerpo original. Por tanto, estos fragmentos
se denominaron Fab (fragments antigen binding), o fragmentos de unión a antígeno. Este experimento indicó que una única molécula de
anticuerpo contenía dos sitios de unión a antígeno y una tercera parte de la molécula que no participó en la reacción de unión pero que podía
formar cristales fácilmente, por lo que probablemente sería muy similar entre los diferentes anticuerpos.
El uso de otra enzima proteolítica, la pepsina, dio como resultado la formación de un fragmento único de 100 000 Da, que contenía dos sitios de
unión a antígeno que aún se mantenían unidos en una molécula bivalente. Debido a que la molécula actuó como si contuviera dos fragmentos Fab,
pero claramente tenía un componente adicional que facilitó la combinación de los dos fragmentos en una molécula, se llamó F(ab′)2. La digestión
con pepsina no produce un fragmento de Fc recuperable, que aparentemente es digerido por la enzima. Sin embargo, los derivados de anticuerpos
F(ab′)2 a menudo se usan en experimentos en los que los científicos desean evitar los artefactos resultantes de la unión de anticuerpos a los
receptores Fc en las superficies celulares.
En el segundo conjunto de experimentos, los investigadores redujeron la molécula de IgG completa, usando betamercaptoetanol, para romper los
enlaces disulfuro y alquilaron el producto reducido de modo que los enlaces disulfuro no pudieran reformarse espontáneamente. Luego utilizaron
una técnica llamada filtración por gel para separar y medir el tamaño de los fragmentos de proteínas generados por esta reducción y alquilación.
(Hoy en día usaríamos geles de dodecil sulfato de sodio [SDS, sodium dodecyl sulfate]-poliacrilamida para hacer este experimento.) De esta
manera, se demostró que cada molécula de IgG contenía dos cadenas pesadas con pesos moleculares (MW) de 50 000 y dos cadenas ligeras de MW
22 000.
Ahora el desafío era combinar los resultados de estos experimentos para crear un modelo consistente de la molécula de anticuerpo. Para hacer
esto, los científicos tuvieron que determinar cuál de las cadenas estaba implicada en la unión al antígeno, y qué cadenas contribuyeron a los
fragmentos cristalizables. Los inmunólogos a menudo usan medios inmunológicos para responder a sus preguntas, y esto no fue una excepción.
Eligieron usar fragmentos Fab y Fc purificados de anticuerpos IgG de conejo para inmunizar dos cabras separadas. De estas cabras, generaron
anticuerpos anti-Fab y anti-Fc, que reaccionaron, en experimentos separados, con las cadenas pesada y ligera de los experimentos de reducción y
alquilación. La respuesta fue inmediatamente clara.
Los anticuerpos anti-Fab se unieron tanto a las cadenas pesadas como a las ligeras y, por tanto, el sitio de unión al antígeno de la IgG de conejo
original estaba formado por componentes de las cadenas pesadas y ligeras. Sin embargo, los anticuerpos anti-Fc se unieron sólo a las cadenas
pesadas, no a las cadenas ligeras de la molécula de IgG, lo que demuestra que la parte Fc de la molécula estaba formada sólo por cadenas pesadas.
Finalmente, la cuidadosa química de las proteínas demostró que los extremos amino de las dos cadenas residían en la porción Fab de la molécula.
De esta forma, la familia estructural de cuatro cadenas, con los sitios de unión en el extremo amino de los pares de cadenas pesadas y ligeras, se
dedujo de algunos experimentos clásicamente elegantes.
En 1972 Rodney Porter y Gerald Edelman fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en el descubrimiento y la
estructura de las inmunoglobulinas.
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CAPÍTULO
3: Reconocimiento y respuesta,
REFERENCIAS
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Edelman GM, et al. The covalent structure of an entire γG immunoglobulin molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America. 1969;63:78.
Finalmente, la cuidadosa química de las proteínas demostró que los extremos amino de las dos cadenas residían en la porción Fab de la molécula.
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De esta forma, la familia estructural de cuatro cadenas, con los sitios de unión en el extremo amino de los pares de cadenas pesadas y ligeras, se
dedujo de algunos experimentos clásicamente elegantes.
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En 1972 Rodney Porter y Gerald Edelman fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en el descubrimiento y la
estructura de las inmunoglobulinas.
REFERENCIAS
Edelman GM, et al. The covalent structure of an entire γG immunoglobulin molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America. 1969;63:78.
Fleishman JB, Pain RH, Porter RR. Reduction of gamma-globulins. Archives of Biochemistry and Biophysics. 1962;Suppl 1:174.
Heidelberger M, Pedersen KO. The molecular weight of antibodies. Journal of Experimental Medicine. 1937;65:393.
Nisonoff A, Wissler FC, Lipman LN. Properties of the major component of a peptic digest of rabbit antibody. Science. 1960;132:1770.
Porter RR. Lecture for the Nobel Prize for Physiology or Medicine 1972: structural studies of immunoglobulins. Scandinavian Journal of
Immunology. 1972;34:381.
Tiselius A, Kabat EA. An electrophoretic study of immune sera and purified antibody preparations. Journal of Experimental Medicine. 1939;69:119.
FIGURA 1
Demostración experimental de que la mayoría de los anticuerpos se encuentran en la fracción de γ-globulina de las proteínas
séricas. Después de que los conejos fueron inmunizados con ovoalbúmina (OVA, ovalbumin), sus antisueros se agruparon y se sometieron a
electroforesis, que separaron las proteínas del suero según su carga eléctrica y su masa. La línea azul muestra el patrón electroforético de antisuero
no tratado. La línea negra muestra el patrón de antisuero que primero se incubó con OVA para eliminar el anticuerpo anti-OVA y luego se sometió a
electroforesis. [Datos de Tiselius A y Kavat EA. An electrophoretic study of immune sera and purified antibody preparations. Journal of Experimental
Medicine. 1939;69:119.]
FIGURA 2
Estructura prototipo de IgG, que muestra la estructura de la cadena y los enlaces disulfuro entre cadenas. Se indican los fragmentos
producidos por digestión enzimática con pepsina o papaína o por escisión de los enlaces disulfuro con mercaptoetanol. Las cadenas ligeras (L) están
en azul claro y las cadenas pesadas (H) están en azul oscuro.
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FIGURA 2
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Estructura prototipo de IgG, que muestra la estructura de la cadena y los enlaces disulfuro entre cadenas. Se indican los fragmentos
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producidos por digestión enzimática con pepsina o papaína o por escisión de los enlaces disulfuro con mercaptoetanol. Las cadenas ligeras (L) están
en azul claro y las cadenas pesadas (H) están en azul oscuro.
¿Hasta qué punto la variabilidad de la secuencia de aminoácidos que caracteriza el sitio de unión al antígeno se extiende a las porciones de no unión
de antígeno de la cadena pesada y las cadenas ligeras? El análisis de secuencia nos ha enseñado que sólo hay dos clases principales de secuencias de
región constante de cadena ligera, que se denominan kappa (κ) y lambda (λ). Un análisis genético más extenso demostró además que hay cuatro
subtipos de cadenas ligeras λ, aunque la gran mayoría de las cadenas ligeras pertenecen al subtipo λ1. (Revisaremos las clases de anticuerpos en el
capítulo 6.)
De manera similar, a diferencia de la extrema diversidad de las secuencias de la región variable, el resto de la cadena pesada del anticuerpo se puede
clasificar en uno de los cinco principales tipos de secuencia constante, o isotipos (figura 3–12). Cada isotipo se designa por una letra griega
particular: mu (μ), delta (δ), gamma (γ), alfa (α) y épsilon (ε). Dos moléculas de anticuerpos que difieren en su expresión de isotipo se conocen como
pertenecientes a diferentes clases de anticuerpos. Por ejemplo, los anticuerpos que llevan cadenas pesadas de isotipo μ pertenecen a la clase IgM; las
cadenas pesadas δ definen un anticuerpo como perteneciente a la clase IgD; γ, clase IgG; α, clase IgA, y ε, clase IgE. Al igual que las cadenas ligeras λ, las
cadenas pesadas γ se dividen en cuatro subclases diferentes (figura 3–13), y la mayoría de las cadenas γ pertenecen a la subclase γ1. Cada una de
estas regiones constantes de anticuerpos es capaz de unirse a uno o más receptores de la superficie celular u otras moléculas inmunes y mediar en las
funciones efectoras de esa clase de anticuerpos.
FIGURA 3–12
Estructuras generales de las cinco clases principales de anticuerpos. Las cadenas ligeras se muestran en tonos más claros, y los enlaces
disulfuro se indican mediante líneas negras gruesas. Tenga en cuenta que las cadenas pesadas IgG, IgA e IgD contienen cuatro dominios y una región
bisagra, mientras que las cadenas pesadas IgM e IgE contienen cinco dominios, pero no una región bisagra. Las formas poliméricas de IgM e IgA
contienen un polipéptido, llamado la cadena J, que está unido por dos enlaces disulfuro a la región Fc en dos monómeros diferentes. El suero IgM es
siempre un pentámero; la mayor parte de la IgA sérica existe como monómero, aunque a veces se encuentran presentes dímeros, trímeros e incluso
tetrámeros.
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bisagra, mientras que las cadenas pesadas IgM e IgE contienen cinco dominios, pero no una región bisagra. Las formas poliméricas de IgM e IgA
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contienen un polipéptido, llamado la cadena J, que está unido por dos enlaces disulfuro a la región Fc en dos monómeros diferentes. El suero IgM es
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siempre un pentámero; la mayor parte de la IgA sérica existe como monómero, aunque a veces se encuentran presentes dímeros, trímeros e incluso
tetrámeros.
FIGURA 3–13
Estructura general de las cuatro subclases de IgG humana. Las subclases de IgG difieren en el número y la disposición de los enlaces disulfuro
entre cadenas (líneas negras gruesas) que unen las cadenas pesadas. Una característica notable de la IgG3 humana es el alto número de enlaces
disulfuro entre cadenas.
Por tanto, cada molécula de anticuerpo es capaz de unirse a una gran variedad de antígenos en su extremo N y mediar en un número restringido de
diferentes funciones efectoras, como la fagocitosis (capítulo 4) o la activación del complemento (capítulo 5), a través de la parte de la terminal C de la
proteína. Las funciones efectoras específicas mediadas por cada isotipo de anticuerpo se discuten en el capítulo 12.
Las células B expresan diferentes clases de inmunoglobulinas de membrana en etapas de desarrollo particulares y bajo diferentes condiciones
estimulantes. Las células B inmaduras expresan sólo la membrana IgM. Las células B maduras, sin estimular, expresan tanto la membrana IgD como la
IgM. Curiosamente, después de la estimulación con antígeno, se pierde IgD de la superficie celular. La expresión diferencial de las formas solubles y
unidas a la membrana de IgM e IgD está mediada a través de un empalme de ARN alternativo.
Sin embargo, la expresión de cada una de las otras clases de anticuerpos (IgG, IgA e IgE) requiere un paso de recombinación de ADN adicional e
irreversible. La regulación de la expresión de determinadas clases de cadenas pesadas depende de las citocinas liberadas por las células T y las células
presentadoras de antígenos próximas a las células B activadas y se analizará con mayor detalle en el capítulo 11.
BCR correceptores
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CuandoMcGraw
el complejo
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de la membrana
B, usando
antiinmunoglobulina de una especie diferente, las moléculas
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adicionales se coinmunodeprecitaron con las cadenas pesada y ligera del BCR. (La co-inmunoprecipitación indica que estas moléculas se asociaron no
covalentemente con el receptor en la membrana de las células B.) Investigaciones adicionales demostraron que el BCR estaba asociado no
unidas a la membrana de IgM e IgD está mediada a través de un empalme de ARN alternativo.
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Sin embargo, la expresión de cada una de las otras clases de anticuerpos (IgG, IgA e IgE) requiere un paso de recombinación de ADN adicional e
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irreversible. La regulación de la expresión de determinadas clases de cadenas pesadas depende de las citocinas liberadas por las células T y las células
presentadoras de antígenos próximas a las células B activadas y se analizará con mayor detalle en el capítulo 11.
BCR correceptores
Cuando el complejo BCR se aisló de la membrana de linfocitos B, usando anticuerpos antiinmunoglobulina de una especie diferente, las moléculas
adicionales se coinmunodeprecitaron con las cadenas pesada y ligera del BCR. (La co-inmunoprecipitación indica que estas moléculas se asociaron no
covalentemente con el receptor en la membrana de las células B.) Investigaciones adicionales demostraron que el BCR estaba asociado no
covalentemente en la membrana con tres moléculas transmembrana: CD19, CD21 y CD81 (esta última también llamada TAPA-1) (figura 3–14). El
análisis funcional de estas moléculas definió la molécula CD21 como participante en la actividad de unión a antígeno del complejo BCR. El CD21, por
tanto, se conoce como un correceptor.
FIGURA 3–14
Los correceptores de células B requieren moléculas asociadas al receptor y correceptores para la transducción de señales. El
correceptor CD21, que está asociado con CD19, se une a la molécula de complemento C3d, que está unida covalentemente al antígeno. La interacción
entre CD21 en las células B y el C3d asociado al antígeno, aumenta la avidez de la unión del antígeno a las células B. Los BCR requieren Igα, moléculas
asociadas al receptor de Igβ para la transducción de señales. La fosforilación de residuos de tirosina en los ITAM (bandas amarillas) de mediadores de
transducción de señales BCR permite la unión de moléculas en sentido descendente y facilita la transducción de señales desde los receptores. Igα e Igβ
llevan ITAM intracitoplásmicos y, junto con CD81 (TAPA-1), participan en eventos de señalización en sentido descendente.
La unión cooperativa del antígeno por el BCR y el correceptor CD21 ocurre cuando los antígenos se identifican por primera vez como extraños por los
componentes del sistema inmunitario innato, antes de su interacción con las células B. El sistema inmunitario innato puede etiquetar un patógeno
para la eliminación mediante la unión covalente de un fragmento de proteína C3d al patógeno. El C3d es un componente del sistema del complemento
(descrito en detalle en el capítulo 5). El correceptor de células B, CD21, se une específicamente a C3d. Por tanto, el mismo antígeno se une
simultáneamente de forma directa a través del BCR e indirectamente a través de la unión de CD21 a C3d, lo que aumenta la avidez de la unión del
antígeno a la célula. El CD19 y CD81 no se unen específicamente a antígenos; más bien, participan en el paso de una señal de antígeno a través de la
membrana de la célula B.
Mediadores de transducción de señales de BCR
Recuerde que la cola citoplásmica de la cadena pesada de BCR es extremadamente corta: para la IgM, sólo tres aminoácidos. ¿Cómo puede una cola
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citoplásmica tan
corta pasar
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Esta pregunta fue respondida cuando se reveló que cada molécula de BCR unida a la membrana
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
también estaba asociada no covalentemente con un heterodímero, Igα, Igβ (CD79α, β; véase figura 3–14), que es responsable de la transducción de la
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señal del antígeno hacia el interior de la célula.
La Igα e Igβ son proteínas transmembrana con regiones cortas, N-terminales y largas colas intracitoplasmáticas que contienen regiones denominadas
antígeno a la célula. El CD19 y CD81 no se unen específicamente a antígenos; más bien, participan en el paso de una señal de antígeno a través de la
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membrana de la célula B.
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Mediadores de transducción de señales de BCR
Recuerde que la cola citoplásmica de la cadena pesada de BCR es extremadamente corta: para la IgM, sólo tres aminoácidos. ¿Cómo puede una cola
citoplásmica tan corta pasar una señal al citoplasma? Esta pregunta fue respondida cuando se reveló que cada molécula de BCR unida a la membrana
también estaba asociada no covalentemente con un heterodímero, Igα, Igβ (CD79α, β; véase figura 3–14), que es responsable de la transducción de la
señal del antígeno hacia el interior de la célula.
La Igα e Igβ son proteínas transmembrana con regiones cortas, N-terminales y largas colas intracitoplasmáticas que contienen regiones denominadas
diseños de activación inmunorreceptoras basados en tirosina o I T A M (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs). Los ITAM son
secuencias cortas de aminoácidos que incluyen dos residuos de tirosina separados aproximadamente 10 residuos. Estos residuos de tirosina se
fosforilan cuando la molécula de BCR asociada se activa al unirse a su ligando. Los residuos de tirosina fosforilados (pY, phosphorylated tyrosine
residues) pueden servir como ubicaciones de acoplamiento para la unión de moléculas de señalización corriente abajo. Dos tipos diferentes de
dominios de proteínas o motivos se unen específicamente a los dominios pY: los dominios SH2 y los PTB. Las proteínas que llevan estos dos dominios
a menudo participarán la transducción de señales.
Por tanto, podemos describir el complejo receptor de células B como estructural y funcionalmente dividido en dos componentes: un componente de
reconocimiento (BCR y CD21) y un componente de transducción de señal (Igα, Igβ). Tenga en cuenta que la señalización antigénica de una célula B no
requiere que el antígeno (el ligando del receptor) pase a través de la membrana. El receptor altera su conformación en la unión del ligando, y este
cambio conformacional permite el paso de la señal a través de la membrana a la maquinaria molecular posterior. Sin embargo, después de que la
señal mediada por el receptor inicial se haya transducido al interior de las células, la unión del antígeno por el BCR a menudo también resulta en una
endocitosis mediada por el receptor. Después de la introducción en el sistema endosomal, el antígeno se descompone en péptidos que se presentan
en asociación con las moléculas del sistema inmunitario para la cooperación y el reconocimiento por parte de las células T (véase capítulo 7).
CONCEPTOS CLAVE
El receptor de antígeno en las células B (BCR) consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Las cadenas pesadas contienen un
dominio variable y cuatro o cinco dominios constantes. Las cadenas ligeras contienen un dominio variable y un dominio constante. Las
regiones determinantes de complementariedad (CDR) en los dominios variables hacen contacto con el antígeno. Tras la estimulación con
antígeno, las células B secretan inmunoglobulinas, también llamadas anticuerpos, que llevan el mismo sitio de unión a antígeno que el BCR
original.
Las clases de anticuerpos están definidas por la secuencia de sus regiones constantes de cadena pesada. Los anticuerpos de diferentes clases
realizan distintas funciones durante una respuesta inmune.
El complejo BCR incluye correceptores, como CD21, que mejora la capacidad de la célula para unirse al antígeno que está formada con los
componentes del complemento. El complejo BCR también incluye Igα e Igβ, proteínas portadoras de ITAM que transducen señales desde la
unión del antígeno al interior de la célula; y CD19 y CD81.
Receptores de antígenos de células T reconocen el antígeno en el contexto de las proteínas MHC
Como se discutió en el capítulo 1, la función de las células B y los anticuerpos es librar al cuerpo de toxinas, virus y bacterias solubles o libres. En
contraste, la función de las células T es monitorear el estado de las células del hospedero para detectar signos de infección viral, transformación
maligna o captación de proteínas extrañas por pinocitosis y fagocitosis. Esta disparidad en las funciones de las células B y T se refleja en las diferencias
en la manera en que las células B y T reconocen sus antígenos. Mientras que las células B y los anticuerpos pueden unirse a los antígenos en solución o
en la superficie de los patógenos, la mayoría de las células T naïve están especializadas para reconocer sus antígenos sólo después de que hayan sido
procesados por la célula del hospedero y presentados, en forma de péptidos cortos, en la superficie de una célula presentadora de antígeno
profesional (pAPC, professional antigen-presenting cell).
La mayoría de los TCR se unen a los antígenos sólo cuando están en un complejo con proteínas plasmáticas-complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) unida a las proteínas, garantizando que las células T se especialicen en la unión de las células, en lugar de los
antígenos solubles (véase figura 2–7). Recuérdese en el capítulo 2 que las APC y otras células nucleadas expresan moléculas de MHC, formadas por
complejos externos con autopéptidos, en su superficie. Esto permite que las células T exploren esas células en busca de su antígeno MHC-péptido
complementario.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
Las células T que reconocen los péptidos MHC presentados pertenecen a la subclase mayoritaria de células T que tienen un receptor heterodimérico
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formado por una cadena α y una cadena β. Otras células T tienen un receptor γδ heterodimérico y reconocen clases especializadas de antígenos que
pueden o no presentarse en un complejo con proteínas MHC.
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La mayoría de los TCR se unen a los antígenos sólo cuando están en un complejo con proteínas plasmáticas-complejo
mayor de histocompatibilidad
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(MHC, major histocompatibility complex) unida a las proteínas, garantizando que las células T se especialicen en la unión
de las by:
células, en lugar de los
antígenos solubles (véase figura 2–7). Recuérdese en el capítulo 2 que las APC y otras células nucleadas expresan moléculas de MHC, formadas por
complejos externos con autopéptidos, en su superficie. Esto permite que las células T exploren esas células en busca de su antígeno MHC-péptido
complementario.
Las células T que reconocen los péptidos MHC presentados pertenecen a la subclase mayoritaria de células T que tienen un receptor heterodimérico
formado por una cadena α y una cadena β. Otras células T tienen un receptor γδ heterodimérico y reconocen clases especializadas de antígenos que
pueden o no presentarse en un complejo con proteínas MHC.
Cuando el TCR entra en contacto con su complejo de antígeno MHC-péptido en la superficie de una célula, las dos membranas celulares se ponen en
estrecha relación entre sí, lo que mejora la unión de otras moléculas en las dos superficies celulares. Las consecuencias biológicas de esta interacción
de unión se describen en el capítulo 10. Aquí describimos brevemente la estructura del receptor de células T. En el Recuadro de experimento
clásico 3–2, proporcionamos una descripción de los experimentos que dieron como resultado el aislamiento y caracterización de los TCR αβ.
TCR α β y γ δ
Hay dos tipos de TCR, los cuales son heterodímeros. La mayoría de las células T recirculantes tienen receptores heterodiméricos formados por una
cadena α y una cadena β y, por tanto, se llaman TCR αβ. Los TCR αβ se unen a antígenos complejos formados por un fragmento de péptido antigénico
presentado en una hendidura molecular en la superficie de una molécula MHC de clase I o clase II. Un segundo subconjunto de células T expresa un
par diferente de cadenas de proteínas de estructura global similar que generan el receptor heterodimérico de células T γδ. Muchas células T que
tienen receptores de γδ tienen patrones de localización distintivos, y muchas de estas células albergan tejidos en la mucosa y la piel. Algunas células T
γδ pueden activarse a través de antígenos no tradicionales que pueden localizarse en plataformas MHC (véase capítulo 7). A menos que se especifique,
la discusión posterior de los TCR se enfoca en los TCR αβ.
Estructura del TCR
Al igual que las cadenas ligeras de anticuerpos, todas las cadenas de los TCR tienen dos dominios de inmunoglobulina (figura 3–15a): un dominio
variable (V) en el extremo N que sirve como sitio de unión al antígeno y un dominio constante (C) que eleva el sitio de unión al antígeno lejos de la
membrana plasmática. Las cadenas de los TCR se mantienen juntas mediante un enlace disulfuro que une dos residuos de cisteína entre el dominio C
y la membrana plasmática. El terminal C para este disulfuro es una región transmembrana de 21 o 22 aminoácidos, que ancla cada cadena en la
membrana plasmática. Tanto la cadena α como la β tienen regiones cortas e intracelulares de cinco y nueve residuos, respectivamente.
FIGURA 3–15
La estructura tridimensional del TCR αβ. Las partes a) y b) muestran la estructura del dominio de un TCR αβ, que ilustra la manera en que
interactúan los dominios de las dos cadenas. La parte c) muestra la ubicación relativa de los CDR de las cadenas α y β. [PDB ID 4GKZ.]
En cuanto a los BCR, los dominios TCR V exhiben típicamente una marcada variación de secuencia, conservándose las secuencias de aminoácidos del
resto de cada cadena. De nuevo, análogos a las inmunoglobulinas, cada uno de los dominios TCR V tiene tres CDR que hacen contacto con el complejo
antigénico (figuras 3–15b y c). Los análisis cristalográficos de rayos X de los complejos de antígeno de los TCR muestran que las regiones CDR1 y CDR2
del TCR αβ entran en contacto principalmente con las proteínas MHC, mientras que el péptido antigénico parece interactuar principalmente con las
regiones CDR3.
La extensión de la diversidad de sitios de unión a antígeno en los TCR αβ rivaliza con la de las inmunoglobulinas, mientras que el número de diferentes
regiones de unión a antígeno expresadas por los TCR de γδ puede ser más limitado. De nuevo, al igual que los anticuerpos, estas diversas regiones de
unión a antígeno se generan por recombinación de fragmentos de ADN que codifican segmentos cortos de las regiones del receptor V en diferentes
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combinaciones para crear una amplia gama de secuencias de proteínas de sitios de unión diferentes (capítulo 6).
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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Un punto de contraste importante entre los TCR αβ y γδ se encuentra en la longitud relativa de la CDR3 de la cadena de TCRδ, que es significativamente
más variable y, en promedio, considerablemente más larga que la CDR3 en las cadenas TCR α, β y γ. A este respecto, la cadena de TCR δ se parece más a
del TCR αβ entran en contacto principalmente con las proteínas MHC, mientras que el péptido antigénico parece interactuar principalmente con las
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regiones CDR3.
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La extensión de la diversidad de sitios de unión a antígeno en los TCR αβ rivaliza con la de las inmunoglobulinas, mientras que el número de diferentes
regiones de unión a antígeno expresadas por los TCR de γδ puede ser más limitado. De nuevo, al igual que los anticuerpos, estas diversas regiones de
unión a antígeno se generan por recombinación de fragmentos de ADN que codifican segmentos cortos de las regiones del receptor V en diferentes
combinaciones para crear una amplia gama de secuencias de proteínas de sitios de unión diferentes (capítulo 6).
Un punto de contraste importante entre los TCR αβ y γδ se encuentra en la longitud relativa de la CDR3 de la cadena de TCRδ, que es significativamente
más variable y, en promedio, considerablemente más larga que la CDR3 en las cadenas TCR α, β y γ. A este respecto, la cadena de TCR δ se parece más a
la CDR3 notablemente hipervariable de la cadena pesada de Ig.
Al igual que el BCR, el TCR también está glucosilado y experimentos recientes han indicado que el nivel de glucosilación puede alterarse según el grado
de activación de las células T.
RECUADRO 3–2
EXPERIMENTO CLÁSICO: El descubrimiento del receptor de las células T α β
Una vez que los científicos habían establecido que el BCR era simplemente una forma unida a la membrana del anticuerpo secretado, la elucidación
de la estructura del BCR se convirtió en un problema significativamente más difícil de tratar. Sin embargo, los investigadores que se dedicaron a
caracterizar el receptor de células T (TCR) no disfrutaron de la misma ventaja, ya que el TCR no se secreta en forma soluble. Por tanto, la
comprensión de la bioquímica del TCR quedó por detrás de la del BCR hasta la década de 1980, cuando un importante avance científico, la
capacidad de producir anticuerpos monoclonales a partir de tumores de células B construidos artificialmente, o hibridomas, hizo el análisis del TCR
más técnicamente factible.
Un hibridoma es un producto de fusión de dos células. Los hibridomas de células B se generan fusionando linfocitos B de corta duración que
producen anticuerpos con células tumorales de mieloma de larga duración (tumores de células plasmáticas productoras de anticuerpos) para
generar células hijas de larga vida que secretan grandes cantidades de anticuerpos monoclonales. El término monoclonal se refiere al hecho de
que todas las células en un cultivo de hibridoma dado se derivan de un solo clon de células y, por tanto, llevan el mismo ADN y producen el mismo
anticuerpo; los detalles de la tecnología se describen en el capítulo 20. Aunque esta técnica se desarrolló por primera vez para la generación de
células B de larga duración, los científicos que trabajan en el laboratorio de John Kappler y Philippa Marrack también la aplicaron a los linfocitos T.
Los investigadores comenzaron inmunizando a un ratón con la proteína ovoalbúmina (OVA), permitiendo que las células T específicas de OVA se
dividieran y se diferenciaran durante unos días, y luego recolectaran los ganglios linfáticos del animal inmunizado. Para enriquecer su población
inicial con tantas células T específicas de OVA como sea posible, cultivaron las células de los ganglios linfáticos recolectadas in vitro con OVA
durante varias horas (figura 1, paso 1). Después de algún tiempo en el cultivo, fusionaron estas células T específicas de OVA activadas con células
derivadas de un tumor de células T (figura 1, paso 2), generando así una serie de cultivos de hibridomas de células T de larga vida que
reconocieron los péptidos OVA unidos a las proteínas MHC del ratón original, que tenía un alelo MHC llamado H-2d. Luego, diluyeron las células
fusionadas en cada cultivo, generando varias líneas de hibridoma de células T en las que todas las células de una línea de hibridoma individual se
derivaron del producto de un evento de fusión único (figura 1, paso 3). Esto se conoce como clonación por dilución limitante. De esta manera,
aislaron un hibridoma de células T que expresaba un TCR capaz de reconocer un péptido de OVA, en el contexto de proteínas de MHC de clase II de
ratones de la cepa H-2d.
Estas células T ahora podrían usarse como antígenos e inyectarse en un ratón (figura 1, paso 4). El bazo de este ratón se retiró unos días más tarde,
y las células B de ratón se fusionaron con células tumorales de mieloma B (figura 1, paso 5). Los investigadores clonaron los hibridomas de células B
e identificaron una línea de hibridoma de células B que producía anticuerpos monoclonales que se unían específicamente al hibridoma de células T
(figura 1, paso 6). Lo más importante es que estos anticuerpos interfirieron con la capacidad de las células T para reconocer su antígeno afín (figura
1, paso 7). El hecho de que este anticuerpo monoclonal inhibiera la unión del antígeno TCR sugería que el anticuerpo se unía directamente al
receptor y competía con el antígeno por la unión del TCR. Luego utilizaron estos anticuerpos para inmunoprecipitar el TCR de preparaciones de
membrana solubilizadas con detergente y purificar la proteína TCR (figura 1, paso 8).
Al mismo tiempo que estos experimentos, los laboratorios de Stephen Hedrick y Mark Davis en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, National
Institutes of Health) y el laboratorio de Tak Mak en Toronto, habían estado avanzando en la búsqueda de los genes que codifican el receptor de
células T. Estos experimentos, así como el trabajo posterior de Susumu Tonegawa, que completó la identificación de los genes TCR, se describen en
detalle en el capítulo 6.
REFERENCIAS
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CAPÍTULO
3:
Reconocimiento
y respuesta, complex–restricted antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal antibody. Journal
Haskins K, et al
. The major histocompatibility
of
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Experimental Medicine. 1983;157:1149.
Haskins K, et al. The major histocompatibility complex–restricted antigen receptor on T cells. Annual Review of Immunology. 1984;2:51.
más variable y, en promedio, considerablemente más larga que la CDR3 en las cadenas TCR α, β y γ. A este respecto, la cadena de TCR δ se parece más a
la CDR3 notablemente hipervariable de la cadena pesada de Ig.
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Al igual que el BCR, el TCR también está glucosilado y experimentos recientes han indicado que el nivel de glucosilación puede alterarse según el grado
de activación de las células T.
RECUADRO 3–2
EXPERIMENTO CLÁSICO: El descubrimiento del receptor de las células T α β
Una vez que los científicos habían establecido que el BCR era simplemente una forma unida a la membrana del anticuerpo secretado, la elucidación
de la estructura del BCR se convirtió en un problema significativamente más difícil de tratar. Sin embargo, los investigadores que se dedicaron a
caracterizar el receptor de células T (TCR) no disfrutaron de la misma ventaja, ya que el TCR no se secreta en forma soluble. Por tanto, la
comprensión de la bioquímica del TCR quedó por detrás de la del BCR hasta la década de 1980, cuando un importante avance científico, la
capacidad de producir anticuerpos monoclonales a partir de tumores de células B construidos artificialmente, o hibridomas, hizo el análisis del TCR
más técnicamente factible.
Un hibridoma es un producto de fusión de dos células. Los hibridomas de células B se generan fusionando linfocitos B de corta duración que
producen anticuerpos con células tumorales de mieloma de larga duración (tumores de células plasmáticas productoras de anticuerpos) para
generar células hijas de larga vida que secretan grandes cantidades de anticuerpos monoclonales. El término monoclonal se refiere al hecho de
que todas las células en un cultivo de hibridoma dado se derivan de un solo clon de células y, por tanto, llevan el mismo ADN y producen el mismo
anticuerpo; los detalles de la tecnología se describen en el capítulo 20. Aunque esta técnica se desarrolló por primera vez para la generación de
células B de larga duración, los científicos que trabajan en el laboratorio de John Kappler y Philippa Marrack también la aplicaron a los linfocitos T.
Los investigadores comenzaron inmunizando a un ratón con la proteína ovoalbúmina (OVA), permitiendo que las células T específicas de OVA se
dividieran y se diferenciaran durante unos días, y luego recolectaran los ganglios linfáticos del animal inmunizado. Para enriquecer su población
inicial con tantas células T específicas de OVA como sea posible, cultivaron las células de los ganglios linfáticos recolectadas in vitro con OVA
durante varias horas (figura 1, paso 1). Después de algún tiempo en el cultivo, fusionaron estas células T específicas de OVA activadas con células
derivadas de un tumor de células T (figura 1, paso 2), generando así una serie de cultivos de hibridomas de células T de larga vida que
reconocieron los péptidos OVA unidos a las proteínas MHC del ratón original, que tenía un alelo MHC llamado H-2d. Luego, diluyeron las células
fusionadas en cada cultivo, generando varias líneas de hibridoma de células T en las que todas las células de una línea de hibridoma individual se
derivaron del producto de un evento de fusión único (figura 1, paso 3). Esto se conoce como clonación por dilución limitante. De esta manera,
aislaron un hibridoma de células T que expresaba un TCR capaz de reconocer un péptido de OVA, en el contexto de proteínas de MHC de clase II de
ratones de la cepa H-2d.
Estas células T ahora podrían usarse como antígenos e inyectarse en un ratón (figura 1, paso 4). El bazo de este ratón se retiró unos días más tarde,
y las células B de ratón se fusionaron con células tumorales de mieloma B (figura 1, paso 5). Los investigadores clonaron los hibridomas de células B
e identificaron una línea de hibridoma de células B que producía anticuerpos monoclonales que se unían específicamente al hibridoma de células T
(figura 1, paso 6). Lo más importante es que estos anticuerpos interfirieron con la capacidad de las células T para reconocer su antígeno afín (figura
1, paso 7). El hecho de que este anticuerpo monoclonal inhibiera la unión del antígeno TCR sugería que el anticuerpo se unía directamente al
receptor y competía con el antígeno por la unión del TCR. Luego utilizaron estos anticuerpos para inmunoprecipitar el TCR de preparaciones de
membrana solubilizadas con detergente y purificar la proteína TCR (figura 1, paso 8).
Al mismo tiempo que estos experimentos, los laboratorios de Stephen Hedrick y Mark Davis en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, National
Institutes of Health) y el laboratorio de Tak Mak en Toronto, habían estado avanzando en la búsqueda de los genes que codifican el receptor de
células T. Estos experimentos, así como el trabajo posterior de Susumu Tonegawa, que completó la identificación de los genes TCR, se describen en
detalle en el capítulo 6.
REFERENCIAS
Haskins K, et al. The major histocompatibility complex–restricted antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal antibody. Journal of
Experimental Medicine. 1983;157:1149.
Haskins K, et al. The major histocompatibility complex–restricted antigen receptor on T cells. Annual Review of Immunology. 1984;2:51.
FIGURA 1
La generación de anticuerpos específicos para el TCR. [Foto de gel publicada con permiso de Rockefeller University Press de Haskins K., et al.
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The
major histocompatibility
complex-restricted
antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal Antibody. Journal of Experimental
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CAPÍTULO
3: Reconocimiento
y respuesta,
Medicine
. 1983;157:1149–1169;
figura 5.]
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Haskins K, et al. The major histocompatibility complex–restricted antigen receptor on T cells. Annual Review of Immunology. 1984;2:51.
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FIGURA 1
La generación de anticuerpos específicos para el TCR. [Foto de gel publicada con permiso de Rockefeller University Press de Haskins K., et al.
The major histocompatibility complex-restricted antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal Antibody. Journal of Experimental
Medicine. 1983;157:1149–1169; figura 5.]
Correceptores TCR
Al igual que el BCR, el TCR αβ también está unido de manera no covalente con una serie de moléculas accesorias en la superficie celular (cuadro 3–1).
Dada la complejidad bioquímica del antígeno reconocido por las células T, tiene sentido que las moléculas en la célula T cargadas con la unión a la
célula presentadora de antígeno deban ser igualmente complejas. Sin embargo, sólo dos de estas moléculas accesorias, CD4 y CD8 (figura 3–16),
tienen participación directa en el reconocimiento de antígenos.
CUADRO 3–1 2021­4­20 10:30 A Your IP is 187.188.243.23
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CAPÍTULO
Reconocimiento
y respuesta,
Moléculas3:accesorias
de células
T seleccionadas que participan en la transducción de señales de células T
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Función
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Al igual que el BCR, el TCR αβ también está unido de manera no covalente con una serie de moléculas accesorias en Universidad
la superficie celular
(cuadro
3–1).­­
del Valle
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Dada la complejidad bioquímica del antígeno reconocido por las células T, tiene sentido que las moléculas en la célula
T cargadas
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Provided by: con la unión a la
célula presentadora de antígeno deban ser igualmente complejas. Sin embargo, sólo dos de estas moléculas accesorias, CD4 y CD8 (figura 3–16),
tienen participación directa en el reconocimiento de antígenos.
CUADRO 3–1
Moléculas accesorias de células T seleccionadas que participan en la transducción de señales de células T
Función
Nombre
Ligando
Adhesión
Transducción de señales
Miembro de la superfamilia de Ig
CD4
Clase II MHC
+
+
+
CD8
Clase I MHC
+
+
+
CD2 (LFA-2)
CD58 (LFA-3)
+
+
+
CD28
CD80, CD86
?
+
+
CTLA-4
CD80, CD86
?
+
−
CD45R
CD22
+
+
+
CD5
CD72
?
+
−
FIGURA 3–16
Estructura de los correceptores CD4 y CD8. La molécula CD4 monomérica contiene cuatro dominios de plegamiento de Ig; cada cadena en la
molécula CD8 contiene uno. La CD8 toma la forma de un heterodímero αβ o un homodímero αα.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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FIGURA 3–16
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Estructura de los correceptores CD4 y CD8. La molécula CD4 monomérica contiene cuatro dominios de plegamiento de Ig; cada cadena en la
molécula CD8 contiene uno. La CD8 toma la forma de un heterodímero αβ o un homodímero αα.
La CD4 es una glucoproteína de membrana monomérica que contiene cuatro dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (D1-D4), una región
transmembrana hidrófoba y una larga cola citoplásmica. La CD8 toma la forma de una glucoproteína homodimérica αα o heterodimérica αβ unida por
disulfuro. Cada cadena consta de un único dominio extracelular similar a la inmunoglobulina, una región del tallo, una región transmembrana y una
cola citoplásmica. Los dominios extracelulares de CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de MHC de clase II y MHC de clase I, respectivamente. El
compromiso de una única molécula MHC tanto por el TCR como por su corrector de CD4 o CD8 sirve para aumentar la avidez de la unión del TCR a su
objetivo celular.
Sin embargo, la unión del antígeno a través del TCR αβ, incluso cuando se combina con la unión por CD4 o CD8, todavía es insuficiente para activar una
célula T naïve que no ha tenido contacto previo con el antígeno. Para que se produzca la activación completa, el correceptor CD28 también debe atraer
su ligando, CD80 o CD86, en la célula presentadora de antígeno (figura 3–17). El estado de CD28 como un correceptor depende de su capacidad para
atraer un ligando en la célula presentadora de antígeno simultáneamente con el compromiso del TCR con el complejo péptido MHC. Sin embargo,
tenga en cuenta que el CD28 no interactúa con el complejo de antígeno péptido MHC.
FIGURA 3–17
El receptor de células T y el complejo correceptor. a) Los receptores de células T utilizan CD3, un complejo que consta de tres dímeros (un par
δε, un par γε y un par ζζ o ζη) para transducir la señal al interior de la célula. Los correceptores CD4 y CD8 se unen a las moléculas MHC de clase II y MHC
de clase I, respectivamente. Esta figura muestra la unión de CD4 a MHC clase II. La unión de CD4 a la clase II del MHC asegura la conexión entre la célula
T y la célula presentadora de antígeno, y también inicia una señal a través del correceptor CD4. El correceptor CD28 proporciona un componente
crítico de la señal de activación al unirse a CD80 o CD86.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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El receptor de células T y el complejo correceptor. a) Los receptores de células T utilizan CD3, un complejo que
consta de del
tresValle
dímeros
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δε, un par γε y un par ζζ o ζη) para transducir la señal al interior de la célula. Los correceptores CD4 y CD8 se unen a las moléculas MHC de clase II y MHC
de clase I, respectivamente. Esta figura muestra la unión de CD4 a MHC clase II. La unión de CD4 a la clase II del MHC asegura la conexión entre la célula
T y la célula presentadora de antígeno, y también inicia una señal a través del correceptor CD4. El correceptor CD28 proporciona un componente
crítico de la señal de activación al unirse a CD80 o CD86.
Los mecanismos celulares que cargan los péptidos en las moléculas MHC no discriminan entre proteínas propias y extrañas. Por tanto, a medida que la
célula T navega a través del tejido linfoide secundario, se encontrará con una gran cantidad de autopéptidos presentados en moléculas de MHC, y es
sumamente importante que no se active de manera inapropiada para inducir una respuesta autoinmune. El requisito de que CD28 debe atraer su
ligando en una célula presentadora de antígeno forma parte de la protección contra tal activación inadvertida. ¿Cómo funciona esto?
Los ligandos CD28, CD80 y CD86 están presentes sólo en células presentadoras de antígenos profesionales, como células dendríticas, macrófagos y
células B activadas. Es más, los niveles de su expresión aumentan significativamente después de la captación de antígeno resultante del
reconocimiento del receptor inmune innato por parte de las células dendríticas. Por tanto, las células T sólo reconocerán CD80 o CD86 en un grado
significativo en las células presentadoras de antígenos profesionales que han sido activadas y presentan niveles biológicamente significativos de
péptidos extraños formados con MHC.
Los eventos de señalización mediados a través de CD28, que incluyen la estimulación de la síntesis de IL-2 por parte de las células T, se explican en
detalle en el capítulo 10. Dado que la señalización inadvertida de células T puede tener consecuencias fisiológicas tan drásticas, muchos controles y
equilibrios en la actividad de las células T han evolucionado y requieren la integración de múltiples vías de señalización para lograr la función
completa de las células T. El capítulo 10 describirá cómo algunas de las mismas moléculas de señalización que están en juego durante la activación de
las células T también se usan cuando la respuesta de las células T ha terminado y debe estar regulada a la baja.
Mediadores de transducción de señal TCR
De nuevo, al igual que su primo BCR, el TCR está emparejado con un complejo de transducción de señales moleculares. En las células T, esto está
compuesto por el complejo CD3, que se encarga de transportar las señales recibidas por el receptor hacia el interior de la célula (véase figura 3–17). El
complejo CD3 se compone de tres dímeros: un par delta épsilon (δε), un par gamma épsilon (γε) y un tercer par que se compone de un homodímero
zeta zeta (ζζ) o un zeta eta (ζη) heterodímero.
Al igual que Igα e Igβ, las colas citoplásmicas de las moléculas CD3 están marcadas con motivos ITAM. Tras la fosforilación de la tirosina inducida por la
activación, estos ITAM sirven como sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que transducen la señal antigénica hacia el interior de la célula.
Cada una de las cadenas γ, δ y ε tiene una sola unidad ITAM y las cadenas ζ y η tienen tres cada una. Como veremos más adelante, la variabilidad en la
extensión de la fosforilación de estos residuos de tirosina puede dar como resultado una variabilidad en la intensidad de la señal que se produce.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
CONCEPTOS
CLAVE
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La mayoría de las células T tienen un receptor heterodimérico de células T αβ, que reconoce un ligando complejo constituido por un péptido
zeta zeta (ζζ) o un zeta eta (ζη) heterodímero.
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Al igual que Igα e Igβ, las colas citoplásmicas de las moléculas CD3 están marcadas con motivos ITAM. Tras la fosforilación
de la tirosina
inducida por la
activación, estos ITAM sirven como sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que transducen la señal antigénica hacia el interior de la célula.
Cada una de las cadenas γ, δ y ε tiene una sola unidad ITAM y las cadenas ζ y η tienen tres cada una. Como veremos más adelante, la variabilidad en la
extensión de la fosforilación de estos residuos de tirosina puede dar como resultado una variabilidad en la intensidad de la señal que se produce.
CONCEPTOS CLAVE
La mayoría de las células T tienen un receptor heterodimérico de células T αβ, que reconoce un ligando complejo constituido por un péptido
unido a una proteína MHC. Algunas células T en cambio expresan receptores heterodiméricos de γδ, que reconocen antígenos no
tradicionales. Cada cadena TCR (α, β, γ o δ) tiene un dominio variable y un dominio constante. Las regiones hipervariables en los dominios
variables (CDR) hacen contacto con el complejo péptido MHC.
Los correceptores de TCR, CD4 y CD8 interactúan con las regiones invariables de las moléculas MHC de clase II y clase I, respectivamente. El
correceptor de TCR, CD28, se une a sus ligandos, CD80 y/o CD86, en células presentadoras de antígenos. Esta unión es necesaria para la
activación de células T naïve.
El complejo CD3 está asociado de manera no covalente con el TCR y es responsable de transducir la señal de unión al antígeno al interior de la
célula. Al igual que el Igα, el complejo Igβ en las células B, los miembros del complejo CD3 soportan ITAM, que se fosforilan en los residuos de
tirosina cuando se activan.
Los receptores de inmunidad innata se unen a las moléculas conservadas en los patógenos
Uno de los principales puntos de contraste entre las respuestas inmunes innatas y adaptativas es la velocidad con la que ocurren (véase cuadro 1–4).
La rápida respuesta inmunitaria innata le permite lograr dos cosas: primero, en muchos encuentros con antígenos, el sistema inmunitario innato
elimina el patógeno invasor por fagocitosis o citotoxicidad antes de que las células del sistema inmunitario adaptativo sean conscientes de la
incursión. En segundo lugar, dependiendo de la naturaleza de los receptores que participan en las células inmunitarias innatas, las células de
inmunidad innata secretan diferentes familias de citocinas, mensajeros moleculares que aconsejan al sistema inmunitario adaptativo sobre qué tipo
de respuesta inmunitaria adaptativa, si la hubiera, podría ser necesaria.
El capítulo 1 describió cómo el sistema inmunitario adaptativo adapta su respuesta para que se ajuste a la naturaleza del patógeno invasor; las células
B generan anticuerpos que neutralizan las toxinas y los virus y opsonizan las bacterias para la fagocitosis, mientras que las células T citotóxicas
destruyen las células hospederas infectadas por virus y las células T helper activadas secretan citocinas que instruyen al sistema inmunitario sobre
qué células u otras defensas se necesitan para eliminar un invasor particular.
Como se describe con más detalle en el capítulo 4, las células del sistema inmunitario innato desempeñan un papel fundamental en la adaptación de la
naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa para enfrentar mejor los desafíos de un patógeno en particular. Por ejemplo, dependiendo de qué
PRR se involucren con el patógeno, las células dendríticas, los macrófagos y las células linfoides innatas secretarán diferentes citocinas que aconsejan
al sistema inmunitario adaptativo sobre la estrategia óptima.
Además, si una célula dendrítica secreta una citocina que instruye a una célula T helper, habrá dos capas de citocinas involucradas en el relé de
señalización; una secretada por la célula dendrítica que le dice a la célula T helper qué citocinas secretan, y otra por la célula T que le dice a B y a las
células efectoras citotóxicas cuál de ellas es necesaria y cuál debe ser su función. Los detalles de estas “instrucciones” moleculares que son tan
fundamentales para la diferenciación de las células inmunitarias se revelarán en capítulos posteriores. Por ahora, es importante comprender el
concepto de que la inmunidad innata proporciona el diseño mecánico que permite a la inmunidad adaptativa lidiar de la mejor manera con cada
patógeno.
En contraste con las respuestas inmunitarias innatas, las respuestas inmunitarias adaptativas no se optimizan hasta 7–10 días después del encuentro
con el antígeno, y los refinamientos adicionales continúan hasta lo más profundo de la respuesta (véase capítulo 11). En gran medida, esto se debe a
las diferencias en la expresión de los receptores del sistema inmunitario innatos frente a los adaptativos. Específicamente:
A diferencia de los receptores del sistema inmunitario innato, los BCR y los TCR se expresan por clonación (una célula, un receptor). La naturaleza
clonal de los receptores inmunitarios adaptativos junto con la enorme diversidad de los repertorios de receptores inmunitarios adaptativos
significa que cualquier receptor inmunitario adaptativo dado se expresará raramente. Para generar suficientes células de cualquier especificidad
particular, las células B y T primero deben dividirse varias veces antes de diferenciar y expresar sus funciones efectoras. En contraste, las células
del sistema
inmunitario
innato
no necesitan
tiempo para dividirse y diferenciarse rápidamente a un estado completamente activado.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
Una
sola célula
innata puede
expresar
múltiples
tipos
de receptores
innatos, y muchas células innatas pueden expresar el mismo
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receptor inmunitario innato. Esto significa que cada antígeno que es capaz de unirse a un receptor innato particular puede unirse de manera
inmediata por muchas células.
las diferencias en la expresión de los receptores del sistema inmunitario innatos frente a los adaptativos. Específicamente:
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A diferencia de los receptores del sistema inmunitario innato, los BCR y los TCR se expresan por clonación (una célula, un receptor). La naturaleza
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clonal de los receptores inmunitarios adaptativos junto con la enorme diversidad de los repertorios de receptores inmunitarios adaptativos
significa que cualquier receptor inmunitario adaptativo dado se expresará raramente. Para generar suficientes células de cualquier especificidad
particular, las células B y T primero deben dividirse varias veces antes de diferenciar y expresar sus funciones efectoras. En contraste, las células
del sistema inmunitario innato no necesitan tiempo para dividirse y diferenciarse rápidamente a un estado completamente activado.
Una sola célula inmunitaria innata puede expresar múltiples tipos de receptores innatos, y muchas células innatas pueden expresar el mismo
receptor inmunitario innato. Esto significa que cada antígeno que es capaz de unirse a un receptor innato particular puede unirse de manera
inmediata por muchas células.
Muchos tipos de células diferentes, además de las poblaciones inmunes innatas reconocidas clásicamente, expresan receptores inmunes
innatos, incluidos queratinocitos, células epiteliales e incluso linfocitos B y T.
Cada receptor inmune innato reconoce las moléculas que se comparten entre clases enteras de microorganismos, mientras que cada BCR o TCR se
une a formas antigénicas únicas específicas de los antígenos individuales. Las moléculas reconocidas por los receptores innatos son generalmente
esenciales para la supervivencia microbiana y, por tanto, no pueden cambiarse para evadir una respuesta inmune. Su reconocimiento por las
respuestas inmunitarias del hospedero vertebrado probablemente refleja la selección evolutiva de estas especificidades, lo que permite al hospedero
protegerse contra amplias clases de patógenos.
Curiosamente los linfocitos B y T expresan receptores inmunes innatos de una manera no clonada de forma simultánea con el BCR o TCR expresados
clonalmente. Por tanto, los linfocitos deben integrar las señales de ambos conjuntos de receptores antes de emprender una respuesta.
Otra distinción importante entre el reconocimiento del sistema inmunitario innato y el adaptativo ha surgido del análisis detallado de los objetivos de
unión de los receptores inmunitarios innatos. Mientras que los BCR y los TCR reconocen todos los antígenos expresados en solución o en las
superficies de las células, algunos receptores innatos se expresan en las membranas celulares internas, como las del sistema endosomal, o incluso en
la parte soluble del citosol, y son capaces de reconocer antígenos, como el ARN viral, que nunca podrían expresarse en el entorno extracelular. El
capítulo 4 describe los receptores inmunes innatos y las moléculas que reconocen con más detalle.
Las moléculas reconocidas por las células inmunes innatas se conocen como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP).
Bioquímicamente muchos PAMP están compuestos por diseños moleculares recurrentes (patrones) de moléculas patógenas, como los carbohidratos
de la pared celular de hongos o bacterias, los diseños proteicos repetitivos de la flagelina y secuencias ricas en CpG no metiladas en el ADN. (Estos
patrones pueden ser expresados por microorganismos, ya sean o no patógenos, por lo que a veces se los denomina patrones moleculares asociados a
microorganismos [MAMP, microbe-associated molecular patterns].) Algunos receptores inmunes innatos también son capaces de reconocer
antígenos asociados con células muertas o moribundas, referidos como patrones moleculares asociados al daño (DAMP, damage-associated
molecular patterns).
Los receptores que reconocen PAMP, MAMP y DAMP se denominan colectivamente receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Varias familias de
PRR celulares contribuyen a la activación de respuestas inmunes innatas, incluidos los receptores de lectina tipo C, los receptores tipo Toll, los
receptores tipo RIG y los receptores tipo NOD (descritos en el capítulo 4). Cada PRR tiene un repertorio distinto de especificidades para los PAMP
conservado; las familias PRR y algunos de sus ligandos conocidos se enumeran en el cuadro 3–2.
CUADRO 3–2
Familias de receptores de reconocimiento de patrones
Nombre completo
TLR
CLR
Receptor tipo Toll
Receptor de lectina tipo C
Ubicación(es)
celular(es)
Ligandos
Funciones
celulares
Membrana
Carbohidratos microbianos, lipoproteínas,
Producción de
plasmática,
mananos fúngicos, flagelina bacteriana,
antimicrobianos,
endosomas,
ARN viral, autocomponentes del tejido
antivirales y citocinas;
lisosomas
dañado, etc.
inflamación
Membrana
Componentes de carbohidratos de hongos,
Fagocitosis,
plasmática
micobacterias, virus, parásitos y algunos
producción de
alergenos
antimicrobianos y
Icono
citocinas; inflamación
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CAPÍTULO
respuesta,
RLR 3: Reconocimiento
Receptor similar al ygen-I
(RIG-I,
Citosol
ARN viral
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Producción de
retinoic acid-inducible gene-I)
interferones y
inducible por ácido retinoico
citocinas
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Los receptores que reconocen PAMP, MAMP y DAMP se denominan colectivamente receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Varias familias de
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PRR celulares contribuyen a la activación de respuestas inmunes innatas, incluidos los receptores de lectina tipo C, los receptores tipo Toll, los
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receptores tipo RIG y los receptores tipo NOD (descritos en el capítulo 4). Cada PRR tiene un repertorio distinto de especificidades para los PAMP
conservado; las familias PRR y algunos de sus ligandos conocidos se enumeran en el cuadro 3–2.
CUADRO 3–2
Familias de receptores de reconocimiento de patrones
Nombre completo
TLR
CLR
Receptor tipo Toll
Receptor de lectina tipo C
Ubicación(es)
celular(es)
Ligandos
Funciones
celulares
Membrana
Carbohidratos microbianos, lipoproteínas,
Producción de
plasmática,
mananos fúngicos, flagelina bacteriana,
antimicrobianos,
endosomas,
ARN viral, autocomponentes del tejido
antivirales y citocinas;
lisosomas
dañado, etc.
inflamación
Membrana
Componentes de carbohidratos de hongos,
Fagocitosis,
plasmática
micobacterias, virus, parásitos y algunos
producción de
alergenos
antimicrobianos y
Icono
citocinas; inflamación
RLR
NLR
Receptor similar al gen-I (RIG-I,
Citosol
ARN viral
Producción de
retinoic acid-inducible gene-I)
interferones y
inducible por ácido retinoico
citocinas
Receptor de tipo dominio de
Fragmentos de peptidoglucanos de la
Producción de
oligomerización de nucleótidos
Citosol
pared celular de bacterias intracelulares o
antimicrobianos y
(NOD, nucleotide oligomerization
extracelulares
citocinas; inflamación
ADN virales y bacterianos
Producción de
domain)
ALR
Ausente en el melanoma (AIM,
Citosol y
absent-in-melanoma) tipo
núcleo
receptor
interferones y
citocinas
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores de inmunidad innata se expresan de una manera no clonal, mientras que los de inmunidad adaptativa se expresan de forma
clónica. Mientras que los receptores inmunes innatos se expresan en una diversidad de células, tanto inmunes como no inmunes en sus
funciones primarias, los BCR y los TCR sólo son soportados por las células B y T, respectivamente.
La recepción de señales de receptores inmunes innatos instruye a la célula inmune innata para destruir al invasor, así como para secretar
citocinas que informan la respuesta inmune adaptativa posterior.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que funcionan en inmunidad innata, reconocen patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP) que son comunes a clases enteras de microorganismos, tanto de patógenos como de no patógenos. Algunos receptores
inmunes innatos reconocen las moléculas liberadas por células hospederas dañadas, moribundas o muertas, patrones moleculares asociados
al daño (DAMP).
LAS CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
Los cientos de millones de células que forman el sistema inmunitario de vertebrados se distribuyen por todo el cuerpo del hospedero (véase capítulo
2). En un sistema de órganos tan ampliamente disperso, los diversos componentes deben poder comunicarse entre sí de manera eficiente, de modo
que las respuestas
inmunitarias
regularse
y las células adecuadas puedan albergar los lugares apropiados donde puedan tomar las medidas
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necesarias para
destruir los patógenos
invasores.
CAPÍTULO
3: Reconocimiento
y respuesta,
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Las proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico se conocen como citocinas. La interacción de una citocina con su
receptor en una célula blanco puede inducir una amplia variedad de respuestas. Las citocinas pueden causar cambios en la expresión de moléculas de
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LAS CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
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Los cientos de millones de células que forman el sistema inmunitario de vertebrados se distribuyen por todo el cuerpo del hospedero (véase capítulo
2). En un sistema de órganos tan ampliamente disperso, los diversos componentes deben poder comunicarse entre sí de manera eficiente, de modo
que las respuestas inmunitarias puedan regularse y las células adecuadas puedan albergar los lugares apropiados donde puedan tomar las medidas
necesarias para destruir los patógenos invasores.
Las proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico se conocen como citocinas. La interacción de una citocina con su
receptor en una célula blanco puede inducir una amplia variedad de respuestas. Las citocinas pueden causar cambios en la expresión de moléculas de
adhesión y receptores de quimiocinas en la membrana objetivo, lo que permite que la célula se mueva de un lugar a otro. Las citocinas también
pueden indicar a una célula inmunitaria que aumente o disminuya la actividad de enzimas particulares o que cambie su programa transcripcional,
activándola para proliferar y diferenciar, o para modular sus funciones efectoras. Finalmente, las citocinas pueden instruir a una célula sobre cuándo
sobrevivir y cuándo morir.
La sensibilidad de una célula blanco a una citocina particular está determinada por la presencia de receptores de citocinas específicos. En general, las
citocinas y sus receptores completamente ensamblados exhiben una alta afinidad entre sí, con constantes de disociación que varían de 10−28 a 10−12 M.
Debido a que sus afinidades de receptores pueden ser tan altas y porque las citocinas a menudo se secretan muy cerca de sus receptores, la secreción
de muy pocas moléculas de citocinas pueden mediar poderosos efectos biológicos.
En esta sección, presentamos brevemente las seis familias principales de citocinas y sus receptores describiendo sus células de origen, sus células
blanco, sus receptores y alguna información fundamental sobre sus efectos principales (véase cuadro 3–3). Se encontrará información adicional
sobre muchas de las citocinas y sus efectos fisiológicos en los capítulos siguientes en el contexto de tipos específicos de respuestas inmunitarias, así
como en el apéndice II.
CUADRO 3–3
Las seis principales familias de citocinas
Nombre de la
familia
Familia de
Miembros representativos de la familia
Comentarios
IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33
La IL-1 fue la primera citocina no interferona identificada. Los
interleucina-1
Icono de
receptor
miembros de esta familia incluyen importantes mediadores
inflamatorios
Familia de
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL-
Los miembros de esta gran familia de pequeñas moléculas
citocinas de clase
21, IL-23, GM-CSF, G-CSF, hormona del
de citocinas exhiben una secuencia sorprendente y una
1
crecimiento, prolactina,
diversidad funcional
(hematopoyetina)
eritropoyetina/hematopoyetina
Familia de
IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24
Si bien los IFN tienen roles importantes en las respuestas
citocinas de clase
antivirales, todos son moduladores importantes de las
2 (interferón)
respuestas inmunitarias
Familia del factor
TNF-α, TNF-β, CD40L, Fas (CD95), BAFF, ABRIL, LT-β
Los miembros de esta familia pueden ser solubles o unidos a
de necrosis
la membrana; están involucrados en el desarrollo del
tumoral
sistema inmunológico, las funciones efectoras y la
homeostasis
Familia
IL-17 (IL-17A), IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17F
interleucina-17
Esta es la familia más recientemente descubierta; los
miembros funcionan para promover la acumulación y
activación de neutrófilos, y son proinflamatorios
Quimiocinas
IL-8, CCL19, CCL21, RANTES, CCL2 (MCP-1), CCL3
(véase apéndice
(MIP-1α)
Todos sirven en la función quimioatrayente
III)
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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Las citocinas se describen por sus funciones y las distancias a las que actúan
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En esta sección, presentamos brevemente las seis familias principales de citocinas y sus receptores describiendo sus células de origen, sus células
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blanco, sus receptores y alguna información fundamental sobre sus efectos principales (véase cuadro 3–3). Se encontrará información adicional
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sobre muchas de las citocinas y sus efectos fisiológicos en los capítulos siguientes en el contexto de tipos específicos de respuestas inmunitarias, así
como en el apéndice II.
CUADRO 3–3
Las seis principales familias de citocinas
Nombre de la
familia
Familia de
Miembros representativos de la familia
Comentarios
IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33
La IL-1 fue la primera citocina no interferona identificada. Los
interleucina-1
Icono de
receptor
miembros de esta familia incluyen importantes mediadores
inflamatorios
Familia de
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL-
Los miembros de esta gran familia de pequeñas moléculas
citocinas de clase
21, IL-23, GM-CSF, G-CSF, hormona del
de citocinas exhiben una secuencia sorprendente y una
1
crecimiento, prolactina,
diversidad funcional
(hematopoyetina)
eritropoyetina/hematopoyetina
Familia de
IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24
Si bien los IFN tienen roles importantes en las respuestas
citocinas de clase
antivirales, todos son moduladores importantes de las
2 (interferón)
respuestas inmunitarias
Familia del factor
TNF-α, TNF-β, CD40L, Fas (CD95), BAFF, ABRIL, LT-β
Los miembros de esta familia pueden ser solubles o unidos a
de necrosis
la membrana; están involucrados en el desarrollo del
tumoral
sistema inmunológico, las funciones efectoras y la
homeostasis
Familia
IL-17 (IL-17A), IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17F
interleucina-17
Esta es la familia más recientemente descubierta; los
miembros funcionan para promover la acumulación y
activación de neutrófilos, y son proinflamatorios
Quimiocinas
IL-8, CCL19, CCL21, RANTES, CCL2 (MCP-1), CCL3
(véase apéndice
(MIP-1α)
Todos sirven en la función quimioatrayente
III)
Las citocinas se describen por sus funciones y las distancias a las que actúan
En un intento inicial de clasificar las citocinas, los inmunólogos comenzaron a numerarlas en el orden de su descubrimiento y a nombrarlas
interleucinas. Este nombre refleja el hecho de que las interleucinas se comunican entre los leucocitos (latinos, inter). Desafortunadamente muchas
citocinas que fueron nombradas antes de este intento de racionalizar la nomenclatura se han resistido a la reclasificación. Los estudiantes
encontrarán una lista completa de citocinas conocidas en el apéndice II. Las quimiocinas son citocinas que atraen a las células con los receptores de
quimiocinas apropiados a las regiones donde la concentración de quimiocinas es más alta. La clasificación y nomenclatura de las quimiocinas es más
lógica que la de las interleucinas, y se basa en sus estructuras bioquímicas. En el apéndice III se puede encontrar una lista de las quimiocinas
conocidas y sus receptores.
Las citocinas se pueden describir de acuerdo con la distancia entre la célula secretora y la célula receptora. Las citocinas que deben pasar por el
torrente sanguíneo antes de alcanzar su objetivo se conocen como endocrinas. Aquellas que actúan sobre las células cerca de la célula secretora, de
manera que la citocina simplemente tiene que difundir unos pocos angstroms a una célula cercana, se denominan paracrinas. A veces, una célula
necesita recibir una señal a través de sus propios receptores de membrana de una citocina que ella misma ha secretado. Este tipo de señalización se
conoce como autocrina. Muchas citocinas actúan a corta distancia de manera autocrina o paracrina.
CONCEPTOS 2021­4­20
CLAVE
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citocinas
que se comunican
célulasPolicy
del sistema
inmunológico.
Las citocinas pueden ser descritas de acuerdo con sus funciones y las distancias a las que actúan.
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torrente sanguíneo antes de alcanzar su objetivo se conocen como endocrinas. Aquellas que actúan sobre las células cerca de la célula secretora, de
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manera que la citocina simplemente tiene que difundir unos pocos angstroms a una célula cercana, se denominan paracrinas. A veces, una célula
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necesita recibir una señal a través de sus propios receptores de membrana de una citocina que ella misma ha secretado. Este tipo de señalización se
conoce como autocrina. Muchas citocinas actúan a corta distancia de manera autocrina o paracrina.
CONCEPTOS CLAVE
Las citocinas son proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico.
Las citocinas pueden ser descritas de acuerdo con sus funciones y las distancias a las que actúan.
Las citocinas exhiben los atributos de la pleiotropía, la redundancia, el sinergismo, el antagonismo y la
inducción en cascada
Se dice que una citocina que induce diferentes efectos biológicos dependiendo de la naturaleza de las células blanco tiene actividad pleiotrópica,
mientras que dos o más citocinas que median funciones similares son redundantes. La sinergia de citocinas ocurre cuando el efecto combinado de
dos citocinas sobre la actividad celular es mayor que los efectos aditivos de las citocinas individuales. En algunos casos, los efectos de una citocina
inhiben o antagonizan los efectos de otra. La inducción en cascada se produce cuando la acción de una citocina en una célula blanco induce a esa
célula a producir una o más citocinas adicionales (figura 3–18).
FIGURA 3–18
Atributos de citocinas de a ) pleiotropía, redundancia, sinergismo, antagonismo, y b ) inducción en cascada.
CONCEPTOS CLAVE
Las citocinas exhiben las propiedades de redundancia, pleiotropía, sinergia, antagonismo e inducción en cascada.
Las citocinas de la familia IL-1 promueven señales proinflamatorias
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CAPÍTULO
respuesta, 1 (IL-1, interleukin 1) se secretan típicamente muy temprano en la respuesta inmune por células
Las citocinas3:deReconocimiento
la familia de layinterleucina
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dendríticas, monocitos y macrófagos después del reconocimiento por receptores innatos de antígenos virales, parasitarios o bacterianos. Los
miembros de la familia IL-1 son generalmente proinflamatorios. La IL-1 también tiene efectos sistémicos (en todo el cuerpo) e induce la producción
CONCEPTOS CLAVE
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Las citocinas exhiben las propiedades de redundancia, pleiotropía, sinergia, antagonismo e inducción en cascada.
Las citocinas de la familia IL-1 promueven señales proinflamatorias
Las citocinas de la familia de la interleucina 1 (IL-1, interleukin 1) se secretan típicamente muy temprano en la respuesta inmune por células
dendríticas, monocitos y macrófagos después del reconocimiento por receptores innatos de antígenos virales, parasitarios o bacterianos. Los
miembros de la familia IL-1 son generalmente proinflamatorios. La IL-1 también tiene efectos sistémicos (en todo el cuerpo) e induce la producción
hepática de otras citocinas, como los interferones de tipo I (IFN-α e IFN-β), la IL-6 y la quimiocina CXCL8. Estas proteínas inducen aún más los efectos
protectores, incluida la destrucción del ARN viral y la generación de una respuesta sistémica a la fiebre (que ayuda a eliminar muchas cepas
bacterianas sensibles a la temperatura). Además, la IL-1 sirve como un intermediario entre los sistemas inmunológicos innato y adaptativo al ayudar a
activar tanto las células T como las B.
Los miembros de la familia de citocinas IL-1 incluyen IL-1α e IL-1β, que se sintetizan a la vez como precursores de 31-kDa (pro-IL-1α y pro-IL-1β). El proIL-1α es biológicamente activo y con frecuencia ocurre en forma unida a la membrana, mientras que el pro-IL-1β requiere un procesamiento hasta su
forma soluble madura antes de que pueda funcionar. La enzima proteolítica caspasa-1 es responsable de recortar ambos precursores de IL-1 a sus
formas maduras. La caspasa-1 activa se encuentra a menudo como parte de un complejo de proteínas llamado inflamasoma (véase capítulo 4).
Además de IL-1α e IL-1β, la familia IL-1 también incluye IL-18 e IL-33.
La familia de receptores de IL-1 incluye receptores monoméricos y ligandos inhibitorios, así como receptores heterodiméricos (figura 3–19). Sin
embargo, para cada una de las tres citocinas de la familia IL-1, IL-1, IL-18 e IL-33, sólo un receptor heterodimérico es competente para transducir una
señal de la citocina relacionada. Al alterar la proporción de receptores funcionales a receptores inhibitorios y/o moléculas inhibitorias solubles, el
sistema inmune es capaz de modular la fuerza de la señalización de la citocina.
FIGURA 3–19
Ligandos y receptores de la familia IL-1. Los dos ligandos agonistas, IL-1α e IL-1β, están representados por IL-1 y el ligando antagonista por IL1Ra. El receptor de IL-1, IL-1RI, tiene un largo dominio citoplásmico y, junto con IL-1RAcP, activa las vías de transducción de señales. El IL-1Ra actúa
como un inhibidor de IL-1. El IL-1RII es un receptor de IL-1 no activador. El IL-1RAcP también puede inhibir las señales de IL-1 cooperando con IL-1RII
en la unión de IL-1 en la membrana plasmática o como una molécula soluble (sIL-1RAcP).
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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Los miembros de la familia IL-1 interactúan con receptores diméricos induciendo respuestas que son principalmente proinflamatorias. Las
respuestas fisiológicas a algunos miembros de la familia de IL-1 están moduladas por la presencia de formas solubles de los receptores y
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CONCEPTOS CLAVE
Los miembros de la familia IL-1 interactúan con receptores diméricos induciendo respuestas que son principalmente proinflamatorias. Las
respuestas fisiológicas a algunos miembros de la familia de IL-1 están moduladas por la presencia de formas solubles de los receptores y
proteínas solubles de unión a citocinas.
Las citocinas de clase 1 comparten un diseño estructural común pero tienen funciones variadas
Los orígenes celulares y las células blanco de las citocinas de clase 1 son extremadamente diversos. Por ejemplo, las citocinas de clase 1 señalan el
inicio de la proliferación de las células T y B (p. ej., IL-2), regulan las funciones de las células T helper (p. ej., IL-4), exigen la diferenciación de las células
B a las células plasmáticas y la secreción de anticuerpo (p. ej., IL-6), o inician la diferenciación de líneas de leucocitos particulares (p. ej., GM-CSF, GCSF). Una homología significativa en la estructura tridimensional de las citocinas de la familia de clase 1 las define como miembros de una familia de
proteínas única. La característica estructural definitoria de esta clase de citocinas es un diseño de haz de cuatro hélices, organizado en cuatro hélices
antiparalelas (figura 3–20).
FIGURA 3–20
El paquete de cuatro hélices es la característica estructural definitoria de la familia de citocinas de clase 1. Representación en cinta de
la estructura cristalográfica de la IL-2 humana, el miembro definidor de la familia de clase 1, que muestra las cuatro hélices α de las citocinas de clase 1
apuntando en direcciones alternas. [PDB ID 1M47.]
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FIGURA 3–20
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El paquete de cuatro hélices es la característica estructural definitoria de la familia de citocinas de clase 1. Representación en cinta de
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la estructura cristalográfica de la IL-2 humana, el miembro definidor de la familia de clase 1, que muestra las cuatro hélices α de las citocinas de clase 1
apuntando en direcciones alternas. [PDB ID 1M47.]
La mayoría de los receptores de citocinas de clase 1 (y los receptores de clase 2 que se analizan a continuación) están formados por subunidades
múltiples (véase cuadro 3–4). Dentro de la familia de receptores de citocinas de clase 1 hay tres subfamilias, cada una de las cuales se define por una
subunidad común: βc, gp130 o γc. Cada una de las subunidades del receptor común se combina con varias cadenas α diferentes para formar
receptores de citocinas específicos. En general, la unión de citocinas está mediada principalmente por la subunidad α, y la señalización del receptor se
realiza principalmente por la cadena que lo acompaña, aunque las subunidades βc, gp130 y γc contribuyen de manera variable a la afinidad de las
citocinas.
CUADRO 3–4
Subunidades comunes de las subfamilias de receptores de citocinas de la familia de clase 1
Subunidad del receptor de citocinas comunes
Citocinas reconocidas por receptores que llevan esa subunidad común
γc
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-12
βc
IL-3, IL-5, GM-CSF
Downloaded
gp130 2021­4­20 10:30 A Your IP is 187.188.243.23 IL-6, IL-11, LIF, OSM, CNTF, IL-27
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La inmunodeficiencia combinada grave vinculada a X (X-SCID, X-linked severe combined immunodeficiency) congénita derivada de un defecto
en el gen de la cadena γc, que se encuentra en el cromosoma X, destaca la importancia crítica de las señales de citocinas mediadas por la cadena
subunidad común: βc, gp130 o γc. Cada una de las subunidades del receptor común se combina con varias cadenas α diferentes para formar
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receptores de citocinas específicos. En general, la unión de citocinas está mediada principalmente por la subunidad α, y la señalización del receptor se
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realiza principalmente por la cadena que lo acompaña, aunque las subunidades βc, gp130 y γc contribuyen de manera variable a la afinidad de las
citocinas.
CUADRO 3–4
Subunidades comunes de las subfamilias de receptores de citocinas de la familia de clase 1
Subunidad del receptor de citocinas comunes
Citocinas reconocidas por receptores que llevan esa subunidad común
γc
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-12
βc
IL-3, IL-5, GM-CSF
gp130
IL-6, IL-11, LIF, OSM, CNTF, IL-27
La inmunodeficiencia combinada grave vinculada a X (X-SCID, X-linked severe combined immunodeficiency) congénita derivada de un defecto
en el gen de la cadena γc, que se encuentra en el cromosoma X, destaca la importancia crítica de las señales de citocinas mediadas por la cadena
común de γc. La cadena γc es parte del receptor de las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15. Dado que se requiere IL-7 durante etapas particulares
en el desarrollo linfoide, la pérdida de la cadena γc tiene un efecto devastador en la generación de inmunidad adaptativa.
CONCEPTOS CLAVE
La familia de citocinas de clase 1 es la familia más grande de citocinas, y los miembros median diversos efectos, que incluyen la proliferación, la
diferenciación y la secreción de anticuerpos. Los miembros de la familia de citocinas de clase 1 comparten una estructura común de cuatro
hélices.
Los receptores para citocinas de la familia de citocinas de clase 1 están formados por al menos dos cadenas. En todos los casos, la
especificidad de las citocinas está mediada por la unión a la cadena α y la señalización está mediada por una de las tres cadenas alternativas:
γc, βc o gp130.
Las citocinas de clase 2 se agrupan en tres familias de interferones
Hay tres subfamilias de interferones. La familia de interferón tipo I está compuesta por miembros del interferón-α (IFN-α, interferon-α), un
conjunto de aproximadamente 20 proteínas relacionadas y el interferón-β (IFN-β, interferon-β). El IFN-α y -β son proteínas diméricas, helicoidales de
18 a 20 kDa. Se secretan por macrófagos activados y células dendríticas y también por células infectadas por virus después del reconocimiento de
componentes virales mediado por PRR. Los interferones de tipo I se unen a los receptores de interferón de la membrana plasmática en muchos tipos
de células diferentes, lo que induce la producción de ribonucleasas que destruyen el ARN viral e inhibe la síntesis de proteínas celulares. De esta
manera, los interferones evitan que las células infectadas con virus se repliquen o produzcan nuevas partículas virales, lo que limita la propagación de
la infección viral. Los interferones de tipo I se utilizan en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas, especialmente las infecciones por
hepatitis (véase Recuadro de enfoque clínico 3–3).
El interferón tipo II, más conocido como interferón-γ (IFN-γ, interferon-γ), es producido por las células T activadas y las células citotóxicas natural
killer (NK, natural killer) y también se libera como un dímero. El IFN-γ induce la activación de macrófagos, con la posterior destrucción de patógenos
intracelulares, y estimula la diferenciación de las células T citotóxicas. El IFN-γ también es la citocina clave producida por las células T helper del
subconjunto TH1, que generalmente apoya la inmunidad mediada por células. El IFN-γ se usa clínicamente para desviar el sistema inmunológico
adaptativo hacia una respuesta citotóxica en enfermedades como la lepra y la toxoplasmosis, en las que las respuestas de anticuerpos son menos
efectivas que las que destruyen las células infectadas. Si se hace en exceso o de manera inapropiada, también puede estimular la hipersensibilidad de
tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity), lo que puede provocar daños en los tejidos (véase capítulo 15). La familia de citocinas interferón
tipo II también incluye IL-10, que es secretada por monocitos y por células T, B y dendríticas. La IL-10 actúa generalmente para regular las respuestas
inmunes. Comparte similitudes estructurales con IFN-γ, y estas similitudes le permiten unirse a la misma clase de receptores.
Una tercera clase de interferones, el interferón de tipo III o la familia de interferón-λ (IFN-λ), se descubrió en el 2003. Esta clase de interferones es
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secretada por2021­4­20
células dendríticas
un tipo
llamadas células plasmocitoides dendríticas. Al igual que los interferones de tipo I, los
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
interferones de tipo III aumentan la expresión de los genes que controlan la replicación viral y la proliferación de la célula del hospedero. Los tres tipos
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de interferón aumentan la expresión de las proteínas MHC en la superficie de las células, mejorando así sus capacidades de presentación de
antígenos.
efectivas que las que destruyen las células infectadas. Si se hace en exceso o de manera inapropiada, también puede estimular la hipersensibilidad de
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tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity), lo que puede provocar daños en los tejidos (véase capítulo 15). La familia de citocinas interferón
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tipo II también incluye IL-10, que es secretada por monocitos y por células T, B y dendríticas. La IL-10 actúa generalmente para regular las respuestas
inmunes. Comparte similitudes estructurales con IFN-γ, y estas similitudes le permiten unirse a la misma clase de receptores.
Una tercera clase de interferones, el interferón de tipo III o la familia de interferón-λ (IFN-λ), se descubrió en el 2003. Esta clase de interferones es
secretada por células dendríticas de un tipo especial llamadas células plasmocitoides dendríticas. Al igual que los interferones de tipo I, los
interferones de tipo III aumentan la expresión de los genes que controlan la replicación viral y la proliferación de la célula del hospedero. Los tres tipos
de interferón aumentan la expresión de las proteínas MHC en la superficie de las células, mejorando así sus capacidades de presentación de
antígenos.
Los miembros de la familia de receptores de interferón son heterodímeros que comparten residuos de cisteína conservados en lugares similares con
miembros de la familia de receptores de citocinas de clase 1. Trabajos recientes han demostrado que la familia de receptores del interferón consiste
en 12 cadenas de receptores que, en sus diversos surtidos, se unen a no menos de 27 citocinas de clase 2 diferentes.
Los miembros de las familias de receptores de citocinas de clases 1 y 2 comparten una modalidad de transducción de señales que se describirá a
continuación (véase figura 3–25).
RECUADRO 3–3
ENFOQUE CLÍNICO: Terapias basadas en citocinas
La disponibilidad de citocinas clonadas purificadas, anticuerpos monoclonales que se unen y neutralizan citocinas, y receptores de citocinas
solubles que inhiben la unión de citocinas a células blanco, ofrece la posibilidad de terapias clínicas específicas que modulan la respuesta inmune
modificando la señalización de citocinas. En la clínica se están empleando varias estrategias que interfieren con la señalización de las citocinas.
Algunas abordan las deficiencias de citocinas causadas por enfermedades o relacionadas con enfermedades al complementar las propias citocinas
del hospedero. Por ejemplo, las citocinas de la familia del interferón (IFN) se han utilizado clínicamente de esta manera.
Las altas concentraciones de IFN-α (también conocidas por sus nombres comerciales Roferon-A e Intron A) se han utilizado durante varios años
para tratar la hepatitis C y la hepatitis B. El tratamiento de la hepatitis C comúnmente implica el uso de IFN-α en combinación con un medicamento
antiviral como la ribavirina. El tiempo de eliminación de IFN-α se alarga al usarlo en una forma compleja con polietilenglicol (PEG, polyethylene
glycol), llamado interferón pegilado.
El IFN-β se ha convertido en el primer fármaco capaz de producir una mejoría clínica en la esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis). Los adultos
jóvenes son el objetivo principal de esta enfermedad neurológica autoinmune, en la cual los nervios en el sistema nervioso central (CNS, central
nervous system) sufren desmielinización. Esto da lugar a una disfunción neurológica progresiva, que conduce a una discapacidad significativa y, en
muchos casos, grave. La enfermedad se caracteriza a menudo por periodos de no progresión y remisión que alternan con periodos de recaída. El
tratamiento con IFN-β proporciona periodos más largos de remisión y reduce la gravedad de las recaídas. Los estudios de resonancia magnética
(MRI, magnetic resonance imaging) del daño del CNS en pacientes tratados y no tratados revelaron que el daño inducido por la MS fue menos grave
en un grupo de pacientes tratados con IFN-β que en pacientes no tratados.
Una aplicación clínica particularmente exitosa de IFN-γ es en el tratamiento de la inmunodeficiencia hereditaria, la enfermedad granulomatosa
crónica (CGD, chronic granulomatous disease). En estos pacientes, hay una falla para generar oxidantes microbicidas (H2O2, superóxido y otros). La
CGD presenta un grave deterioro de la capacidad de las células fagocíticas para matar los microorganismos ingeridos, y los pacientes con CGD
sufren infecciones recurrentes con una serie de bacterias (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Pseudomonas y otras) y hongos como Aspergillus y
Candida. La administración de IFN-γ revierte significativamente este defecto. Antes de la terapia con interferón, el tratamiento estándar para la CGD
incluía intentos de evitar la infección, la administración agresiva de antibióticos y el drenaje quirúrgico de los abscesos. La administración de IFN-γ a
pacientes con CGD reduce significativamente la incidencia de infecciones, las infecciones que se contraen son menos graves y se reduce el
promedio de días que pasan los pacientes en el hospital.
Es probable que el uso de interferones en la práctica clínica se expanda a medida que se aprende más sobre sus efectos en combinación con otros
agentes terapéuticos. Si bien los interferones, al igual que otras citocinas, son potentes modificadores de las respuestas biológicas, los efectos
secundarios que acompañan su uso son, por fortuna, relativamente leves. Los efectos secundarios típicos incluyen síntomas similares a los de la
gripe, como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos y fatiga.
Además de los programas de tratamiento en los que la administración de citocinas alivia los síndromes clínicos, los reactivos relacionados con
citocinas son ahora de uso frecuente para tratar patologías que resultan de una sobreabundancia de citocinas. Estos reactivos se clasifican en dos
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categorías 3:
principales:
los anticuerpos
monoclonales que bloquean la unión de las citocinas a sus receptores y los receptores solubles que
evitan
la
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de las citocinas
los receptores
activos
unidos
a las• células.
Por ejemplo, el receptor de TNF-α soluble (etanercept [Enbrel]) y los anticuerpos monoclonales contra el TNF-α (infliximab [Remicade] y
agentes terapéuticos. Si bien los interferones, al igual que otras citocinas, son potentes modificadores de las respuestas biológicas, los efectos
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secundarios que acompañan su uso son, por fortuna, relativamente leves. Los efectos secundarios típicos incluyen síntomas similares a los de la
gripe, como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos y fatiga.
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Además de los programas de tratamiento en los que la administración de citocinas alivia los síndromes clínicos, los reactivos relacionados con
citocinas son ahora de uso frecuente para tratar patologías que resultan de una sobreabundancia de citocinas. Estos reactivos se clasifican en dos
categorías principales: los anticuerpos monoclonales que bloquean la unión de las citocinas a sus receptores y los receptores solubles que evitan la
unión de las citocinas a los receptores activos unidos a las células.
Por ejemplo, el receptor de TNF-α soluble (etanercept [Enbrel]) y los anticuerpos monoclonales contra el TNF-α (infliximab [Remicade] y
adalimumab [Humira]) se han utilizado para tratar la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante en más de un millón de pacientes. Estos
medicamentos anti-TNF-α reducen las cascadas de citocinas proinflamatorias, ayudan a aliviar el dolor, la rigidez y la hinchazón de las
articulaciones y promueven la curación y reparación de tejidos.
Por más poderosos que puedan ser estos reactivos, interferir con el curso normal de la respuesta inmune no deja de tener sus propios riesgos
intrínsecos. La actividad reducida de las citocinas conlleva un mayor riesgo de infección y malignidad, y la frecuencia de linfoma es ligeramente
mayor en pacientes que son usuarios a largo plazo de la primera generación de fármacos bloqueadores de TNF-α.
Además, los problemas técnicos encontrados en la adaptación de citocinas para un uso médico seguro y rutinario están lejos de ser triviales. Como
se describió anteriormente, durante una respuesta inmune, las células que interactúan pueden producir concentraciones locales extremadamente
altas de citocinas en la proximidad de las células blanco, pero lograr concentraciones tan altas durante un periodo clínicamente significativo,
cuando las citocinas deben administrarse sistémicamente, es difícil. Además, muchas citocinas tienen una semivida muy corta, por lo que puede ser
necesaria una administración frecuente. Finalmente, las citocinas son modificadores de la respuesta biológica extremadamente potentes y pueden
causar efectos secundarios impredecibles e indeseables.
El uso de citocinas y terapias anticitocinas en la medicina clínica es muy prometedor, y los esfuerzos para desarrollar estrategias seguras y efectivas
relacionadas con las citocinas continúan, particularmente en aquellas áreas de la medicina que hasta ahora han sido resistentes a los enfoques más
convencionales, como la inflamación, el cáncer, el trasplante de órganos y la enfermedad alérgica crónica.
CONCEPTOS CLAVE
La familia de citocinas (interferón) de clase 2 incluye lo siguiente:
Los interferones de tipo I (IFN-α e IFN-β), que median las respuestas antivirales tempranas.
Los interferones de tipo II (como el IFN-γ), que activan los macrófagos, interactúan con las células del sistema inmunitario adaptativo y
apoyan la generación de células TH1.
Los interferones de tipo III (IFN-λ), que son secretados por las células dendríticas plasmocitoides y regulan la replicación viral y la
proliferación de la célula hospedera.
La familia de receptores de citocinas de clase 2 incluye 12 cadenas de receptores que pueden reacomodarse para unirse a al menos 27
citocinas de clase 2 diferentes.
Las citocinas de la familia TNF pueden ser solubles o unidas a membrana
Se ha demostrado que los miembros de la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) regulan el desarrollo, la
función efectora y la homeostasis de las células de los sistemas esquelético y neuronal, así como el sistema inmunológico. Aunque algunos miembros
de la familia de TNF son proteínas solubles, otros son proteínas transmembrana, con regiones N-terminales cortas intracitoplasmáticas y regiones Cterminales extracelulares más largas. La región extracelular contiene típicamente un dominio de homología de TNF canónico responsable de la
interacción con los receptores de citocinas. En algunos casos, la misma citocina existe tanto en forma soluble como en forma de membrana.
El TNF-α y la linfotoxina-α (LT-α, también conocida como TNF-β) se secretan como proteínas solubles. El TNF-α (a menudo referido simplemente como
TNF) es una citocina proinflamatoria, producida en respuesta a la infección, inflamación y factores de estrés ambiental por macrófagos activados, y
también por linfocitos, fibroblastos y queratinocitos (células de la piel). La LT-α es producida por linfocitos activados y puede entregar una variedad
de señales. Al unirse a los neutrófilos, las células endoteliales y los osteoclastos (células óseas), la LT-α emite señales de activación; en otras células, la
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unión de LT-α
conducir a yunrespuesta,
aumento de la expresión de glucoproteínas MHC y de moléculas de adhesión.
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CAPÍTULO
3: puede
Reconocimiento
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También nos encontraremos con cinco miembros inmunológicamente significativos, unidos a la membrana, de la familia de citocinas TNF a lo largo de
este libro. La linfotoxina-β es importante en la diferenciación de linfocitos. El BAFF y APRIL emiten señales importantes en el contexto del desarrollo
interacción con los receptores de citocinas. En algunos casos, la misma citocina existe tanto en forma soluble como en forma de membrana.
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by: simplemente como
El TNF-α y la linfotoxina-α (LT-α, también conocida como TNF-β) se secretan como proteínas solubles. El TNF-α (a menudo
referido
TNF) es una citocina proinflamatoria, producida en respuesta a la infección, inflamación y factores de estrés ambiental por macrófagos activados, y
también por linfocitos, fibroblastos y queratinocitos (células de la piel). La LT-α es producida por linfocitos activados y puede entregar una variedad
de señales. Al unirse a los neutrófilos, las células endoteliales y los osteoclastos (células óseas), la LT-α emite señales de activación; en otras células, la
unión de LT-α puede conducir a un aumento de la expresión de glucoproteínas MHC y de moléculas de adhesión.
También nos encontraremos con cinco miembros inmunológicamente significativos, unidos a la membrana, de la familia de citocinas TNF a lo largo de
este libro. La linfotoxina-β es importante en la diferenciación de linfocitos. El BAFF y APRIL emiten señales importantes en el contexto del desarrollo
de las células B y la homeostasis. El ligando CD40 (CD40L) es una citocina expresada en la superficie de las células T que se une a su receptor, CD40 en
las células B, que proporciona una señal de diferenciación a las células B. El ligando de Fas (FasL), o CD95L, induce la muerte celular (apoptosis) al
unirse a su receptor relacionado, Fas o CD95. De este modo, los miembros de la familia de citocinas TNF unidas a la membrana regulan las funciones
de los linfocitos desde el desarrollo hasta la muerte y todo lo demás, destacando su importancia tanto en la inmunología básica como en la clínica. Por
tanto, no es sorprendente que las rutas de citocinas del TNF sean los objetivos de algunos de los medicamentos más efectivos (p. ej., adalimumab
[Humira] y etanercept [Enbrel]) que se han desarrollado para contrarrestar enfermedades del sistema inmunológico.
Ya sea unida a la membrana o en forma soluble, las citocinas de la familia TNF se ensamblan en trímeros, que pueden ser homo o heterotriméricos. La
figura 3–21 muestra cómo la interacción de una molécula de TNF trimérico con sus receptores induce la trimerización y activación del receptor.
FIGURA 3–21
La unión de TNF a TNFR-1 induce la trimerización y activación de eventos posteriores. La naturaleza precisa de los eventos posteriores
que se estimulan depende de la constelación de proteínas adaptadoras y transductoras de señales que están disponibles en el tipo de célula
particular.
Aunque la mayoría de los receptores de TNF son proteínas de membrana de tipo 1 (sus extremos N están fuera de la célula), algunos miembros de la
familia se escinden de la membrana formando variantes de receptores solubles. Alternativamente, algunos carecen de un dominio de anclaje a la
membrana, o están vinculados a la membrana sólo mediante anclajes de glucolípidos unidos covalentemente. Estas formas solubles de receptores de
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la familia de TNF se conocen como “receptores señuelo”, ya que son capaces de interceptar la señal del ligando antes de que pueda alcanzar
una
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
célula,
bloqueando
efectivamente
la
señal.
Este
es
un
tema
que
hemos
encontrado
antes
en
nuestra
consideración
de
la
familia
de
receptores
IL-1.
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CONCEPTOS CLAVE
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Aunque la mayoría de los receptores de TNF son proteínas de membrana de tipo 1 (sus extremos N están fuera de la célula), algunos miembros de la
familia se escinden de la membrana formando variantes de receptores solubles. Alternativamente, algunos carecen de un dominio de anclaje a la
membrana, o están vinculados a la membrana sólo mediante anclajes de glucolípidos unidos covalentemente. Estas formas solubles de receptores de
la familia de TNF se conocen como “receptores señuelo”, ya que son capaces de interceptar la señal del ligando antes de que pueda alcanzar una
célula, bloqueando efectivamente la señal. Este es un tema que hemos encontrado antes en nuestra consideración de la familia de receptores IL-1.
CONCEPTOS CLAVE
Los miembros de la familia de citocinas TNF actúan como trímeros y pueden aparecer en formas solubles o unidas a la membrana.
Varios miembros de la familia de citocinas TNF inducen diferenciación, supervivencia, proliferación y apoptosis.
La familia IL-17 de citocinas y receptores es la identificada más recientemente
La IL-17A, el primer miembro de la familia IL-17 que se detecta, es liberada por las células T activadas y sus receptores se encuentran en los
neutrófilos, queratinocitos y otros tipos de células no linfoides. La unión de IL-17A a una célula le indica que secrete citocinas que apoyan un estado
proinflamatorio. Las células T que secretan estas citocinas pertenecen a una línea única, el subconjunto de células TH17, que parece ocupar un lugar
en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa (véanse capítulos 4 y 10).
El cuadro 3–5 muestra los homólogos de IL-17A actualmente conocidos, la mayoría de los cuales promueven la liberación de citocinas
proinflamatorias y de movilización de neutrófilos. Sin embargo, IL-17E (IL-25) proporciona una excepción a esta regla general, en lugar de promover la
diferenciación de la subclase de células TH2 antiinflamatorias, mientras que suprime las respuestas de las células TH17.
CUADRO 3–5
Expresión y funciones conocidas de los miembros de la familia de citocinas IL-17 extendida
Miembro
Otros
de la
nombres
familia
comunes
IL-17A
IL-17 y
IL-17RA y IL-
CTL-8
17RC
Receptor(es)
Tipos de células que expresan
citocinas de la familia IL-17
Células T 17, células T CD8+, células
H
T γδ, células NKT, células similares a
LTi, neutrófilos, células Paneth
IL-17B
NA
IL-17RB
Condrocitos, neuronas
Funciones principales
Induce la expresión de citocinas proinflamatorias, el reclutamiento
de neutrófilos y la inducción de péptidos antimicrobianos;
promoción de gama de células T y producción de anticuerpos
Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento
de neutrófilos
IL-17C
NA
IL-17RE
Células TH17, CD, macrófagos,
Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento
queratinocitos
de neutrófilos
IL-17D
NA
Desconocido
Células TH17, células B
Producción de citocinas proinflamatorias
IL-17E
IL-25
IL-17RA e IL-
Células TH17, células T CD8+,
Induce respuestas TH2 y TH9; suprime las respuestas TH1 y TH17;
mastocitos: eosinófilos, células
reclutamiento de eosinófilos
17RB
epiteliales, células endoteliales
IL-17F
NA
Células IL17RA e IL17RC
Células TH17, células T CD8+, células
T γδ, células NK, células NKT, células
Reclutamiento de neutrófilos e inmunidad a patógenos
extracelulares; induce la expresión de citocinas proinflamatorias
similares a LTi, células epiteliales
Datos de Gaffen SL. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nature Reviews Immunology. 2009;9:556; e Iwakura Y, Ishigame H, Saijo S, Nakae S.
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Functional
specialization of interleukin-17
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CAPÍTULO
3: Reconocimiento
y respuesta,family members. Immunity. 2011;34:149.
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En general, los miembros de la familia IL-17 existen como homodímeros, aunque se han descrito heterodímeros de IL-17A e IL-17F. La familia de
en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa (véanse capítulos 4 y 10).
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El cuadro 3–5 muestra los homólogos de IL-17A actualmente conocidos, la mayoría de los cuales promueven la liberación de citocinas
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proinflamatorias y de movilización de neutrófilos. Sin embargo, IL-17E (IL-25) proporciona una excepción a esta regla general, en lugar de promover la
diferenciación de la subclase de células TH2 antiinflamatorias, mientras que suprime las respuestas de las células TH17.
CUADRO 3–5
Expresión y funciones conocidas de los miembros de la familia de citocinas IL-17 extendida
Miembro
Otros
de la
nombres
familia
comunes
IL-17A
IL-17 y
IL-17RA y IL-
CTL-8
17RC
Receptor(es)
Tipos de células que expresan
citocinas de la familia IL-17
Células T 17, células T CD8+, células
H
T γδ, células NKT, células similares a
LTi, neutrófilos, células Paneth
IL-17B
NA
IL-17RB
Condrocitos, neuronas
Funciones principales
Induce la expresión de citocinas proinflamatorias, el reclutamiento
de neutrófilos y la inducción de péptidos antimicrobianos;
promoción de gama de células T y producción de anticuerpos
Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento
de neutrófilos
IL-17C
NA
IL-17RE
Células TH17, CD, macrófagos,
Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento
queratinocitos
de neutrófilos
IL-17D
NA
Desconocido
Células TH17, células B
Producción de citocinas proinflamatorias
IL-17E
IL-25
IL-17RA e IL-
Células TH17, células T CD8+,
Induce respuestas TH2 y TH9; suprime las respuestas TH1 y TH17;
mastocitos: eosinófilos, células
reclutamiento de eosinófilos
17RB
epiteliales, células endoteliales
IL-17F
NA
Células IL17RA e IL17RC
Células TH17, células T CD8+, células
T γδ, células NK, células NKT, células
Reclutamiento de neutrófilos e inmunidad a patógenos
extracelulares; induce la expresión de citocinas proinflamatorias
similares a LTi, células epiteliales
Datos de Gaffen SL. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nature Reviews Immunology. 2009;9:556; e Iwakura Y, Ishigame H, Saijo S, Nakae S.
Functional specialization of interleukin-17 family members. Immunity. 2011;34:149.
En general, los miembros de la familia IL-17 existen como homodímeros, aunque se han descrito heterodímeros de IL-17A e IL-17F. La familia de
receptores de IL-17 está compuesta por cinco cadenas de proteínas (IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE) que están dispuestas de forma
diversa en unidades homo, heterodiméricas y triméricas para formar moléculas receptoras completas (figura 3–22). Los miembros de la familia del
receptor IL-17 son todas proteínas transmembrana.
FIGURA 3–22
La familia de citocinas IL-17 y sus receptores asociados. Las citocinas que forman la familia IL-17 comparten una estructura dimérica
altamente conservada y estrechamente plegada, con cuatro cisteínas conservadas. Las cinco proteínas que forman la familia del receptor IL-17 son IL17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE, que se organizan en homo, heterodímeros y trímeros. Observe la presencia de fibronectina (FN, fibronectin),
SEF/IL-17R (SEFIR), dominio de bucle similar a TIR (TILL, tir-like loop domain) y dominios de activación C/EBP β (CBAD) que son importantes para
mediar los eventos de señalización en sentido descendente.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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CONCEPTOS CLAVE
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altamente conservada y estrechamente plegada, con cuatro cisteínas conservadas. Las cinco proteínas que forman la familia del receptor IL-17 son ILUniversidad del Valle de Mexico ­­
17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE, que se organizan en homo, heterodímeros y trímeros. Observe la presencia de fibronectina (FN, fibronectin),
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SEF/IL-17R (SEFIR), dominio de bucle similar a TIR (TILL, tir-like loop domain) y dominios de activación C/EBP β (CBAD) que son importantes para
mediar los eventos de señalización en sentido descendente.
CONCEPTOS CLAVE
La familia de citocinas IL-17 se ha definido bastante recientemente, y sus miembros son proinflamatorios en acción.
Las citocinas de la familia IL-17 se secretan como dímeros. Sus receptores pueden ser diméricos o triméricos, y pueden estar formados por
unidades homo, hetero-di o triméricas.
Las quimiocinas inducen el movimiento dirigido de los leucocitos
Las quimiocinas son una familia relacionada estructuralmente de pequeñas citocinas que se unen a los receptores de la superficie celular e inducen
el movimiento de los leucocitos hacia un gradiente de concentración de quimiocinas y hacia la fuente de quimiocinas. Este movimiento celular dirigido
por el factor soluble se conoce como quimiotaxis, y las moléculas que provocan dicho movimiento se conocen como quimioatrayentes. Algunas
quimiocinas también muestran una afinidad innata por los carbohidratos llamados glicosaminoglicanos, ubicados en las membranas de las células
endoteliales. Esta propiedad les permite unirse a las superficies internas de los vasos sanguíneos y establecer un gradiente de quimioatrayente a lo
largo de las paredes de los vasos sanguíneos, dirigiendo el movimiento de leucocitos hacia el sitio de una infección.
Los leucocitos cambian su patrón de expresión de los receptores de quimiocinas durante el curso de una respuesta inmune. La estimulación de
antígenos induce la expresión de receptores de quimiocinas en los leucocitos activados que los dirigen a los órganos inmunes secundarios, en los que
experimentan una diferenciación a células efectoras maduras. Los leucocitos también alteran la expresión de los receptores de quimiocinas durante el
curso de una respuesta inmune para facilitar el movimiento dentro de los órganos secundarios. Por ejemplo, el capítulo 11 describe cómo las células B
se mueven de los folículos de los ganglios linfáticos a la zona interfolicular bajo la influencia de las quimiocinas durante la activación de las células B.
Una vez que se completa la diferenciación, los leucocitos se desplazan hacia los tejidos afectados para combatir la infección, respondiendo a
diferentes gradientes de quimiocinas con cada movimiento.
Las quimiocinas tienen un peso molecular relativamente bajo (7.5–12.5 kDa) y son homólogas estructuralmente. La estructura terciaria de las
quimiocinas está limitada por un conjunto de enlaces disulfuro altamente conservados; las posiciones de los residuos de cisteína determinan la
clasificación de las quimiocinas en cuatro categorías estructurales diferentes (figura 3–23). Dentro de cualquier categoría, las quimiocinas pueden
compartir entre 30 y 99% de identidad de secuencia. El agrupamiento de las quimiocinas en las subclases que se muestran en la figura 3–23 tiene un
significado funcional, así como estructural. Por ejemplo, siete de las quimiocinas CXC humanas comparten el mismo receptor (CXCR2), atraen
neutrófilos, son angiogénicas (promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos) y tienen una identidad de secuencia superior a 40%. Véase el
apéndice III para una tabulación más completa de las quimiocinas y las células que expresan receptores para ellas y que pueden responder a ellas.
FIGURA 3–23
Puentes disulfuro en las estructuras de las quimiocinas. Las quimiocinas son proteínas pequeñas que comparten dos o cuatro residuos de
cisteína conservados en puntos particulares de su secuencia que forman enlaces disulfuro intracadena. El número de cisteínas así como las
posiciones de los enlaces disulfuro determinan la subclase de estas citocinas, como se muestra. Las puntuaciones excesivas indican las cisteínas entre
las que se forman los enlaces disulfuro. El nombramiento de quimiocinas en parte refleja la clase determinada por la cisteína (véase apéndice III).
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Puentes disulfuro en las estructuras de las quimiocinas. Las quimiocinas son proteínas pequeñas que comparten dos o cuatro residuos de
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cisteína conservados en puntos particulares de su secuencia que forman enlaces disulfuro intracadena. El número de cisteínas así como las
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posiciones de los enlaces disulfuro determinan la subclase de estas citocinas, como se muestra. Las puntuaciones excesivas indican las cisteínas entre
las que se forman los enlaces disulfuro. El nombramiento de quimiocinas en parte refleja la clase determinada por la cisteína (véase apéndice III).
Los receptores de quimiocinas llevan una homología estructural con los receptores de las hormonas adrenalina y glucagón. Esta clase de receptores
atraviesa la membrana siete veces y transduce la señal del ligando a través de interacciones con una “proteína G” de unión a GTP/PIB polimérica. Los
receptores de este tipo se conocen como receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G protein–coupled receptors) o de siete pases de
receptores transmembrana. Los GPCR de las quimiocinas se clasifican de acuerdo con el tipo de quimiocinas a las que se unen. Por ejemplo, los
receptores CC (CCR, CC receptors) reconocen las quimiocinas CC, los CXCR reconocen las quimiocinas CXC, etc. Los receptores de quimiocinas se unen
a sus respectivos ligandos de forma bastante fuerte (Kd ≃ 10−9 M). Curiosamente se ha demostrado que muchos receptores de quimiocinas se unen a
más de una quimiocina de una familia particular, y varias quimiocinas son capaces de unirse a más de un receptor. Por ejemplo, el receptor CXCR2
reconoce siete quimiocinas diferentes, y la quimiocina CC CCL5 puede unirse tanto a CCR3 como a CCR5.
CONCEPTOS CLAVE
Las quimiocinas actúan sobre los receptores acoplados a la proteína G para promover la quimioatracción, el movimiento de las células del
sistema inmunitario hacia dentro y fuera de los órganos linfoides.
UN MARCO CONCEPTUAL PARA ENTENDER LA SEÑALIZACIÓN CELULAR
Si la unión del ligando a un receptor conduce a un cambio en la función celular, la energía de unión de la interacción ligando-receptor debe traducirse,
o transducirse, en un cambio bioquímico en el comportamiento, la ubicación o el metabolismo de la célula. Los cambios inducidos por la unión al
ligando pueden incluir variaciones en la actividad de los factores de transcripción en esa célula, que a su vez causan cambios en la expresión de
proteínas intracelulares, unidas a la membrana o secretadas; iniciación de programas celulares conducentes a la diferenciación y división;
alteraciones en la actividad de los proteasomas que inducen la destrucción de proteínas particulares; fluctuaciones en la actividad secretora o
fagocítica de la célula blanco y/o cambios en la actividad metabólica de la célula que la preparan para la división, diferenciación o incluso para la
muerte.
El proceso mediante el cual la unión del ligando a un receptor celular se traduce en una modificación en la actividad celular se denomina
transducción de señales. Debido a que la actividad del sistema inmunológico depende completamente de las alteraciones inducidas por el ligando
en las células inmunitarias, no debería sorprender que muchos de los avances en nuestra comprensión de la bioquímica de la transducción de señales
se hayan realizado utilizando el sistema inmunológico como modelo.
En la última década, más o menos, hemos llegado a comprender que las estrategias comunes, que se manifiestan como secuencias de eventos
bioquímicos, se comparten a través de muchas vías de transducción de señalización. Por ejemplo, la unión del ligando usualmente inducirá una
alteración en la conformación o en el estado de polimerización de la molécula receptora. Como se discutió anteriormente en nuestra descripción de la
unión del receptor de células B y T, el receptor primario puede ser unido por correceptores para fortalecer los enlaces entre el ligando y el receptor, o
entre las células receptoras y portadoras del ligando. También hemos llegado a apreciar el papel vital de la fosforilación de la tirosina de las regiones
intracitoplásmicas de los receptores o de las moléculas asociadas al receptor en el paso de las señales desde el exterior al interior de la célula, así
como la función de las proteínas adaptadoras que transmiten la señal al juntar otras proteínas sin que se alteren covalentemente.
Desarrollar una comprensión de estos temas compartidos ayuda a proporcionar un andamio en el que se pueden colgar los detalles de las vías de
transducción de señales específicas que se describirán en los capítulos siguientes. En esta sección, por tanto, ofrecemos un marco conceptual para
que los estudiantes lo utilicen cuando aprendan sobre las muchas vías de transducción de señales que encontrarán en su estudio de la inmunología y,
más ampliamente, de la biología celular. Cuando sea apropiado, se extraerán ejemplos de interacciones particulares entre el receptor inmunitario y el
ligando
(figura
de panorama
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DE PANORAMA GENERAL
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Desarrollar una comprensión de estos temas compartidos ayuda a proporcionar un andamio en el que se pueden colgar
los detalles
de lasde
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transducción de señales específicas que se describirán en los capítulos siguientes. En esta sección, por tanto, ofrecemos
marco
que los estudiantes lo utilicen cuando aprendan sobre las muchas vías de transducción de señales que encontrarán en su estudio de la inmunología y,
más ampliamente, de la biología celular. Cuando sea apropiado, se extraerán ejemplos de interacciones particulares entre el receptor inmunitario y el
ligando (figura de panorama general 3–24).
FIGURA 3–24
DE PANORAMA GENERAL
Conceptos en la señalización de linfocitos
La unión del ligando a los receptores en una célula induce una variedad de efectos posteriores, muchos de los cuales culminan en la activación del
factor de transcripción. Aquí ilustramos algunas de las vías que se abordan en esta sección. La unión del receptor al ligando induce la agrupación de
receptores y moléculas de señalización en regiones de la membrana, a las que se hace referencia como balsas lipídicas (rojo). La unión al receptor del
ligando puede ir acompañada de la unión de los correceptores asociados a sus propios ligandos, y provoca la activación de las tirosina cinasas
asociadas al receptor, que fosforilan las proteínas asociadas al receptor. La unión de las moléculas adaptadoras posteriores a los grupos fosfato en
las proteínas adaptadoras crea un andamiaje en la membrana que luego permite la activación de una variedad de enzimas que incluyen fosfolipasa Cγ
(PLCγ, phospholipase Cγ), PI3 cinasa y tirosina cinasas adicionales. El PLCγ escinde el fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2, phosphatidylinositol
bisphosphate) para producir trisfosfato de inositol (IP3, inositol trisphosphate), que interactúa con los receptores en las vesículas del retículo
endoplásmico para provocar la liberación de iones de calcio. Estos a su vez se unen a la calmodulina, que se une y activa la calcineurina fosfatasa. La
calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT, permitiéndole ingresar al núcleo. El diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) que permanece en la
membrana después de la escisión de PIP2 por PLCγ, se une y activa a la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C), que fosforila y activa las enzimas que
conducen a la destrucción del inhibidor del factor de transcripción NF-κB. Con la liberación del inhibidor, el NF-κB ingresa al núcleo y activa una serie
de genes importantes para el sistema inmunológico. La unión de las dos proteínas GEF, Ras-GRP y SOS al complejo de señalización permite la
activación de Ras, que a su vez inicia la cascada de fosforilación de las vías de la MAP cinasa. Esto lleva a la entrada de un tercer conjunto de factores de
transcripción en el núcleo, y la activación del factor de transcripción AP-1.
Tenga en cuenta que los componentes en sentido ascendente de una vía de señalización son los más cercanos al receptor; los componentes
posteriores son los más cercanos a las moléculas efectoras que determinan el resultado de la vía, por ejemplo, los factores de transcripción o
enzimas cuyas actividades se modifican al recibir la señal.
La unión de ligandos puede inducir la dimerización o multimerización de los receptores
La región de un receptor que hace contacto molecular con un ligando se conoce como el sitio de unión del receptor. El sitio de unión de la mayoría de
los receptores representa sólo una pequeña fracción del tamaño de la molécula receptora, y otras partes de la molécula receptora son responsables
de transmitir la
señal inducida
la unión
ligando a través de la membrana celular hacia el interior de la célula. Con este fin, la unión de un
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capacidad
de unirse
otras
moléculas
receptoras.
ejemplo,
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caso de
algunos
receptores de citocinas, como los que se unen a moléculas de
interferón, la dimerización del receptor inducida por interferón es el primer paso en la cascada de transducción de señales. Para los receptores de
células B y T, la unión del receptor al antígeno facilita la formación de agrupaciones de moléculas receptoras en la superficie celular.
enzimas cuyas actividades se modifican al recibir la señal.
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La unión de ligandos puede inducir la dimerización o multimerización de los receptores
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La región de un receptor que hace contacto molecular con un ligando se conoce como el sitio de unión del receptor. El sitio de unión de la mayoría de
los receptores representa sólo una pequeña fracción del tamaño de la molécula receptora, y otras partes de la molécula receptora son responsables
de transmitir la señal inducida por la unión del ligando a través de la membrana celular hacia el interior de la célula. Con este fin, la unión de un
ligando a un sitio de unión del receptor a menudo inducirá un cambio conformacional en las partes distales de la molécula receptora que altera su
capacidad de unirse a otras moléculas receptoras. Por ejemplo, en el caso de algunos receptores de citocinas, como los que se unen a moléculas de
interferón, la dimerización del receptor inducida por interferón es el primer paso en la cascada de transducción de señales. Para los receptores de
células B y T, la unión del receptor al antígeno facilita la formación de agrupaciones de moléculas receptoras en la superficie celular.
CONCEPTOS CLAVE
La unión del ligando puede causar un cambio conformacional en una molécula receptora que induce al receptor a unirse a otros receptores.
La unión del ligando puede inducir la fosforilación de residuos de tirosina en receptores o moléculas asociadas
a receptores
Las regiones citoplasmáticas de algunos receptores de ligando, como c-Kit, que reconoce el factor de células madre crítico para el desarrollo
temprano de linfocitos, tienen una actividad intrínseca de tirosina cinasa que se activa en la unión del ligando. Dichos receptores son conocidos como
RTK o receptores tirosina cinasas (RTK, receptor tyrosine kinases). En las RTK, la unión del ligando induce la dimerización del receptor, lo que hace
que los residuos de tirosina de un receptor estén dentro del rango de la actividad cinasa de la molécula asociada. A esto le sigue la fosforilación
recíproca de las regiones citoplasmáticas de cada una de las moléculas receptoras por su compañero de dimerización.
Otros receptores de citocinas, como los que reconocen los interferones, se asocian de manera no covalente con las enzimas tirosina cinasas a través
de las regiones citoplásmicas de las moléculas receptoras. Estas tirosina cinasas, como las RTK, se activan en la unión al ligando-receptor y la
fosforilación; luego fosforilan los factores de transcripción que dimerizan y entran en el núcleo, lo que permite la transmisión de la señal de citocinas
(figura 3–25).
FIGURA 3–25
Modelo general de transducción de señales mediada por la mayoría de los receptores de citocinas de clases 1 y 2. La unión de una
citocina induce la dimerización de las subunidades del receptor, lo que conduce a la activación de las tirosina cinasas JAK asociadas a la subunidad del
receptor por fosforilación recíproca. Posteriormente, los JAK activados fosforilan varios residuos de tirosina, lo que resulta en la creación de sitios de
acoplamiento para STAT en el receptor y la activación de uno o más factores de transcripción de STAT. Las STAT fosforiladas se dimerizan y se
desplazan al núcleo, donde activan la transcripción de genes específicos. (Abreviaturas: JAK (janus kinase): Janus cinasa; STAT (signal transducer and
activator of transcription): transductor de señal y activador de la transcripción. La JAK y el STAT existen en múltiples formas isoméricas, y cada
receptor de citocinas se comunica a través de un par de Janus cinasas que pueden ser homo o heterodiméricas. Un cuadro que ilustra los receptores
de citocinas que usan las combinaciones JAK/STAT se proporcionan en el apéndice II.)
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desplazan al núcleo, donde activan la transcripción de genes específicos. (Abreviaturas: JAK (janus kinase): Janus cinasa; STAT (signal transducer and
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activator of transcription): transductor de señal y activador de la transcripción. La JAK y el STAT existen en múltiples formas isoméricas, y cada
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receptor de citocinas se comunica a través de un par de Janus cinasas que pueden ser homo o heterodiméricas. Un cuadro que ilustra los receptores
de citocinas que usan las combinaciones JAK/STAT se proporcionan en el apéndice II.)
Los receptores, como el BCR y el TCR, tienen regiones intracitoplásmicas que son demasiado pequeñas para permitir la asociación directa con las
enzimas cinasas. En cambio, la unión de ligandos por TCR o BCR induce a los receptores a asociarse de manera no covalente (oligomerizar) en la
superficie de la membrana y luego moverse a regiones especializadas de la membrana de linfocitos conocidas como balsas lipídicas (figura 3–26).
Estas balsas son regiones de membrana altamente ordenadas, insolubles en detergentes, ricas en colesterol y esfingolípidos, pobladas por muchas
moléculas críticas para la señalización del receptor. Mover receptores y correceptores en las balsas lipídicas los hace susceptibles a la acción de las
enzimas enzimas asociadas. Por ejemplo, la tirosina cinasa Lyn asociada con la balsa inicia la cascada de señalización de las células B mediante la
fosforilación de los residuos de tirosina en los ITAM de las moléculas Igα e Igβ asociadas al receptor (véase figura 3–14). La Lck realiza una función
análoga en las células T mediante la fosforilación de los ITAM en CD3. Estas reacciones de fosforilación facilitan la unión de las moléculas de
transducción de señal en sentido descendente a los residuos de tirosina fosforilados en las moléculas asociadas al receptor.
FIGURA 3–26
El papel de las regiones de la balsa lipídica dentro de las membranas. En las células B en reposo, el receptor de células B (BCR, B-cell
receptor) se excluye de las balsas lipídicas, que son regiones de la membrana con alto contenido de colesterol y ricas en glucoesfingolípidos. Las
balsas contienen moléculas de señalización de tirosina cinasa, como Lyn. La unión al antígeno induce a los BCR a oligomerizarse (formar
agrupaciones), y aumenta su afinidad por las balsas lipídicas. El movimiento de los BCR en una balsa lipídica los pone en contacto con la tirosina
cinasa Lyn, que fosforila las proteínas asociadas a receptores Igα, Igβ, iniciando así la cascada de activación. Un movimiento similar de TCR en balsas
lipídicas ocurre en la activación de las células T. Aquí sólo se muestran dos receptores para mayor claridad.
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balsas contienen moléculas de señalización de tirosina cinasa, como Lyn. La unión al antígeno induce a los BCR a oligomerizarse (formar
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agrupaciones), y aumenta su afinidad por las balsas lipídicas. El movimiento de los BCR en una balsa lipídica los pone en contacto con la tirosina
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cinasa Lyn, que fosforila las proteínas asociadas a receptores Igα, Igβ, iniciando así la cascada de activación. Un movimiento similar de TCR en balsas
lipídicas ocurre en la activación de las células T. Aquí sólo se muestran dos receptores para mayor claridad.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de la tirosina cinasa es un paso temprano frecuente en la transducción de señales. La fosforilación puede ocurrir en los dominios
citoplásmicos de las proteínas receptoras o en las proteínas de señalización asociadas al receptor.
La agrupación de receptores en la membrana celular es un paso integral en muchas vías de señalización. Los BCR y los TCR, sus correceptores y
sus proteínas accesorias se agrupan en balsas lipídicas, áreas de la membrana que tienen una alta concentración de enzimas citosólicas.
Las cinasas de la familia Src realizan importantes roles tempranos en la activación de muchas células inmunes
Una familia particular de tirosina cinasas, las cinasas de la familia Src, que incluyen las enzimas Lck y Lyn, desempeñan un importante papel inicial
en la activación de muchas células inmunitarias. Dado que la activación inadvertida de estas enzimas puede llevar a una proliferación descontrolada —
un precursor de la formación de tumores—, no es sorprendente que su actividad esté estrechamente regulada por la fosforilación no en una, sino en
dos formas diferentes e interconectadas.
Las enzimas tirosina cinasas inactivas de la familia Src existen en una conformación cerrada, en la que una tirosina inhibitoria fosforilada está
estrechamente unida a un dominio interno SH2 (dominio de homología 2 de Src) (figura 3–27). (Los dominios SH2 en las proteínas se unen a
residuos de tirosina fosforilados.) En los linfocitos, la enzima tirosina cinasa Csk es responsable de mantener la fosforilación de la tirosina inhibitoria,
Y508. En la activación celular, una tirosina fosfatasa elimina el fosfato y la cinasa de la familia Src se abre en una conformación parcialmente activa. Las
enzimas fosfatasas asociadas a la balsa lipídica ayudan a mantenerla abierta y no fosforilada. La actividad completa se logra cuando la Src cinasa se
fosforila sobre un segundo residuo activador de tirosina, Y397. Paradójicamente, por tanto, el primer paso en la activación de los linfocitos no es una
fosforilación de tirosina, sino más bien una reacción de desfosforilación de tirosina, a la que siguen muchas reacciones de fosforilación.
FIGURA 3–27
Activación de cinasas de la familia Src. Las cinasas de la familia Src se mantienen en una configuración cerrada inactiva mediante la unión de un
residuo de tirosina inhibidoria fosforilada (pY508 en este ejemplo) con un dominio SH2 en la misma proteína. La desfosforilación de esta tirosina abre
la molécula, permitiendo el acceso del sustrato al sitio enzimático. La apertura de la cinasa también permite la fosforilación de una tirosina interna
diferente (pY397), que estimula aún más la actividad de la cinasa Src.
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La fosforilación de la tirosina generalmente da como resultado uno o ambos resultados. Puede inducir un cambio conformacional en la proteína
fosforilada, activando o desactivando su actividad enzimática. Alternativamente la fosforilación de tirosina puede permitir que otras proteínas se unan
Activación de cinasas de la familia Src. Las cinasas de la familia Src se mantienen en una configuración cerrada inactiva mediante la unión de un
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residuo de tirosina inhibidoria fosforilada (pY508 en este ejemplo) con un dominio SH2 en la misma proteína. La desfosforilación de esta tirosina abre
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la molécula, permitiendo el acceso del sustrato al sitio enzimático. La apertura de la cinasa también permite la fosforilación de una tirosina interna
diferente (pY397), que estimula aún más la actividad de la cinasa Src.
La fosforilación de la tirosina generalmente da como resultado uno o ambos resultados. Puede inducir un cambio conformacional en la proteína
fosforilada, activando o desactivando su actividad enzimática. Alternativamente la fosforilación de tirosina puede permitir que otras proteínas se unan
a la proteína fosforilada a través de sus dominios SH2 o PTB como se describió anteriormente.
CONCEPTOS CLAVE
Los dominios citosólicos de los receptores pueden ser fosforilados por las tirosina cinasas de la familia Src, que tienen mecanismos duales de
regulación que involucran tanto una desfosforilación como una reacción de autofosforilación diferente y posterior.
Proteínas adaptadoras intracelulares reúnen a miembros de vías de señalización
El citoplasma, lejos de ser una sopa de proteínas al azar, es de hecho un entorno intrincadamente organizado en el que se forman y se dispersan
matrices tridimensionales de proteínas según lo indiquen los eventos de señalización celular. Muchas de estas interacciones reversibles entre
proteínas están mediadas por proteínas adaptadoras.
Las proteínas adaptadoras no tienen una función enzimática o receptora intrínseca, ni actúan como factores de transcripción. Se caracterizan por
tener múltiples dominios de superficie, cada uno de los cuales poseen una especificidad de unión precisa para una estructura molecular particular,
como los residuos de fosfotirosina mencionados anteriormente, o las secuencias ricas en prolina reconocidas por los dominios SH3. Sus funciones
son unirse a motivos o dominios específicos en proteínas o lípidos y mediar en una redistribución de moléculas inducida por señales dentro de la
célula. Esta redistribución puede, por ejemplo, traer sustratos dentro del rango de enzimas o inducir un cambio conformacional en la proteína unida
que altera su actividad, la estabiliza o la desestabiliza.
Tenga en cuenta que múltiples proteínas adaptadoras pueden participar en la formación de un andamio de proteínas (véase figura panorámica 3–
24) que proporciona un marco estructural para la interacción de los miembros de una cascada de señalización. Por ejemplo, durante la señalización
de las células T, la fosforilación de la tirosina inducida por el receptor de las proteínas adaptadoras LAT y SLP76 permite la formación de un complejo
extenso de al menos cinco proteínas adaptadoras diferentes. Este complejo luego facilita la agrupación y activación de importantes enzimas
intracelulares que incluyen la fosfolipasa Cγ1 y la proteína cinasa C, así como las proteínas de la cascada de la MAP cinasa. La activación de todas estas
enzimas conduce finalmente a alteraciones en el programa transcripcional de la célula.
CONCEPTOS CLAVE
La unión del ligando puede causar un cambio conformacional en una molécula receptora que induce al receptor a unirse a otros receptores.
Las secuencias comunes efectoras descendentes pasan la señal al núcleo
Muchas de las2021­4­20
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efectoras
posteriores
en las vías de señalización del receptor inmune serán familiares como componentes de las vías
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generales de señalización celular. En la figura 3–24 mostramos cómo tres vías de transducción de señales en los linfocitos pasan una señal
molecular
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desde el receptor de antígeno al núcleo, lo que resulta en alteraciones mediadas por el antígeno en el programa de transcripción celular.
Aquellas enzimas que escinden los fosfolípidos de la membrana en el glicerol y los componentes del grupo principal fosforilado se denominan
La unión del ligando puede causar un cambio conformacional en una molécula receptora que induce al receptor a unirse a otros receptores.
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Las secuencias comunes efectoras descendentes pasan la señal al núcleo
Muchas de las moléculas efectoras posteriores en las vías de señalización del receptor inmune serán familiares como componentes de las vías
generales de señalización celular. En la figura 3–24 mostramos cómo tres vías de transducción de señales en los linfocitos pasan una señal molecular
desde el receptor de antígeno al núcleo, lo que resulta en alteraciones mediadas por el antígeno en el programa de transcripción celular.
Aquellas enzimas que escinden los fosfolípidos de la membrana en el glicerol y los componentes del grupo principal fosforilado se denominan
colectivamente fosfolipasas, y las enzimas que escinden la membrana específica fosfolípido fosfatidil inositol bisfosfato se denominan fosfolipasas C.
Hay varios miembros de la familia de la fosfolipasa C, pero los más importantes en la activación de los linfocitos pertenecen a la clasificación de
fosfolipasa Cγ, siendo activa con la fosfolipasa Cγ1 en las células T y la fosfolipasa Cγ2 asumiendo el mismo papel en las células B.
La activación de la fosfolipasa Cγ como se describió anteriormente facilitará la descomposición del fosfatidil inositol bisfosfato en el trifosfato de
inositol soluble y el lípido unido a la membrana, diacilglicerol. El diacilglicerol se une y activa la serina/treonina cinasa, proteína cinasa C, causando
que fosforile a IκB, el componente inhibitorio del factor de transcripción NF-κB. Una vez fosforilado, el IκB libera el factor de transcripción NF-κB
activo, que ahora puede moverse hacia el núcleo con la activación resultante de la transcripción.
Simultáneamente el trisfosfato de inositol se une a los receptores en vesículas de membrana intracelulares que contienen calcio, lo que resulta en la
liberación de Ca2+ de los almacenes intracelulares. Esto induce la activación de moléculas dependientes de calcio como la calmodulina. La unión al
calcio induce una dramática alteración conformacional en la calmodulina, de modo que ahora es capaz de unirse y activar la calcineurina, una
fosfatasa. La calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT, que normalmente no puede ingresar al núcleo desde el citoplasma debido a la
presencia de su grupo fosfato cargado. La desfosforilación de NFAT por la calcineurina, por tanto, permite la migración nuclear de NFAT y la activación
de la transcripción controlada por NFAT. Por tanto, la activación de la fosfolipasa Cγ1 por las señales inducidas por el antígeno en sentido ascendente
conduce a cambios en el programa transcripcional de la célula mediado por los dos factores de transcripción, NF-κB y NFAT.
La activación mediada por el receptor de la vía de la cinasa Ras/MAP se inicia de manera similar. La fosforilación de las moléculas asociadas al receptor
en las células B y T induce la unión de moléculas adaptadoras que, a su vez, se unen y activan la proteína del factor de intercambio de nucleótidos SOS.
El SOS se une a Ras, una pequeña proteína G en la membrana de los linfocitos, lo que lo induce a intercambiar GDP en su sitio de unión de nucleótidos
para GTP. Este intercambio da como resultado un cambio conformacional activador en la proteína Ras. El complejo Ras-GTP puede entonces unirse y
activar la cinasa Raf citoplasmática, que fosforila y activa la MEK. Este, a su vez, fosforila la cinasa ERK. En la fosforilación, el ERK puede ingresar al
núcleo, donde es responsable de la fosforilación y activación de otros factores de transcripción, incluido Fos, que es uno de los componentes de un
importante factor de transcripción, el AP-1. La activación de AP-1, NFAT y NF-κB altera el programa transcripcional de la célula.
Sin embargo, si la señalización de células a través de una variedad de receptores puede aumentar la actividad de vías de señalización descendentes
similares, debemos preguntarnos cómo diferentes células logran distintas funciones biológicas mediante la intervención de cascadas de enzimas
similares. Por ejemplo, cada vez que una célula aumenta la actividad de la fosfolipasa Cγ, ¿es el mismo punto final biológico de esta regulación
positiva?
La respuesta a esta pregunta es definitivamente no. En primer lugar, muchas de estas enzimas de la vía de transducción de señales existen como
múltiples isoformas diferentes que se expresan diferencialmente en varios tipos de células; están sujetos a distintos medios de regulación y actúan
sobre diferentes poblaciones objetivo.
En segundo lugar, incluso cuando las células utilizan rutas compartidas para mediar funciones esenciales similares, como la inducción de la división o
la muerte celular, los factores de transcripción que especifican funciones tan diferenciadas como la secreción de anticuerpos o citocinas varían entre
los distintos tipos de células. También, además de la señalización para la producción de ARNm que se traducirán en proteínas, otras alteraciones en la
programación transcripcional que se producen en la señalización pueden dar lugar a secuencias de ARN cortas y no codificantes que varían de una
célula a otra, y que pueden tener poderosos efectos reguladores sobre la diferenciación de la célula activada.
Tercero, aunque cuando se trabaja en un entorno de laboratorio, uno se acostumbra a pensar que la transcripción está “encendida” o “apagada” en
la situación in vivo, las células son capaces de niveles finos de modulación de la actividad génica. Por ejemplo, las células T y B pueden activarse en
mayor o menor medida después de la unión del ligando. Tanto el complejo CD3 en las células T como el par Igα, Igβ en las células B tienen múltiples
residuos de tirosina fosforilables, y estos pueden ser más o menos completamente fosforilados, dependiendo de la intensidad del evento inicial de
unión ligando-receptor, lo que lleva a una señal de transducción más fuerte o más débil, esto se conoce como “señalización escalable”. Esta permite la
activación de diferentes objetivos dependiendo de la intensidad de la señal recibida.
Finalmente,
célula estará
a cascadas
de transducción de señales interactivas que comienzan con múltiples interacciones ligando-receptor.
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células B, por ejemplo,
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señales
recibidas
a través
de sus receptores BCR y TLR4, además de las recibidas a
través de los receptores y receptores de señales moduladoras, como las citocinas.
mayor o menor medida después de la unión del ligando. Tanto el complejo CD3 en las células T como el par Igα, Igβ en las células B tienen múltiples
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residuos de tirosina fosforilables, y estos pueden ser más o menos completamente fosforilados, dependiendo de la intensidad del evento inicial de
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unión ligando-receptor, lo que lleva a una señal de transducción más fuerte o más débil, esto se conoce como “señalización escalable”. Esta permite la
activación de diferentes objetivos dependiendo de la intensidad de la señal recibida.
Finalmente, cada célula estará sujeta a cascadas de transducción de señales interactivas que comienzan con múltiples interacciones ligando-receptor.
Recuerde que las células B, por ejemplo, expresan un BCR y varios receptores inmunes innatos similares a Toll. Una célula B cuyo receptor es
específico para una bacteria gramnegativa deberá integrar las señales recibidas a través de sus receptores BCR y TLR4, además de las recibidas a
través de los receptores y receptores de señales moduladoras, como las citocinas.
A medida que lea sobre la activación de las células de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos en capítulos futuros, aprenderá dónde se usa
cada una de las estrategias descritas anteriormente, por separado y en combinación, para inducir respuestas inmunitarias en determinados tipos de
células. La descripción general en la figura 3–24 ilustra cómo la activación de las vías analizadas en esta sección, todas señalizadas a través de los
receptores de células B y T, se combinan para cambiar el programa transcripcional de la célula.
CONCEPTOS CLAVE
Los componentes de una vía de señalización transducen una señal molecular de la unión del receptor-ligando en la superficie celular a los
cambios en la actividad enzimática y del factor de transcripción. La especificidad de la señal es generada por la combinación específica de
receptores, cinasas y moléculas efectoras posteriores activadas por la unión del ligando.
No todas las señales del receptor de ligando dan como resultado alteraciones de la transcripción
Aunque la mayoría de los eventos de señalización en una célula inmunitaria resultarán en alteraciones en el transcriptoma de la célula, es importante
recordar que algunas señales inmunitarias, particularmente aquellas que interactúan con las células del sistema inmunitario innato, dan lugar a
respuestas celulares inmediatas que no requiere nueva transcripción. Por ejemplo, en las células de Paneth del intestino, la detección de bacterias en
la luz intestinal provoca la liberación de péptidos antimicrobianos preformados de las vesículas intracelulares. Otro ejemplo: la señalización a través
de receptores de superficie de neutrófilos puede inducir la activación inmediata de las enzimas involucradas en la producción de superóxidos.
Curiosamente, en este último caso, la activación de un miembro de la familia de fosfolipasa Cγ por el receptor de neutrófilos todavía está implicada, lo
que demuestra que se puede utilizar una vía similar en la transducción de señales mediada o no por la transcripción.
Otros eventos que pueden ser inducidos por señales inmunes incluyen un aumento en la destrucción de proteínas particulares. Por ejemplo, la
iniciación de la cascada apoptótica es inducida por la escisión proteolítica de procaspasas a caspasas activas, cuya actividad conduce finalmente a la
destrucción celular.
Finalmente, a veces, la señalización inmune conduce a modificaciones en la estabilidad del ARNm que afecta los niveles de proteínas particulares en la
célula. Por ejemplo, el ARNm que codifica IL-2 es bastante inestable en las células T en reposo. En la activación de células T, el mensaje de IL-2 se
estabiliza por la unión de proteínas al extremo 3’ del ARNm, lo que lleva a un aumento en la traducción y, por tanto, en los niveles de IL-2 secretada.
CONCEPTOS CLAVE
Las vías de transducción de señales pueden culminar en funciones celulares como la liberación de moléculas efectoras de vesículas
preformadas, la destrucción o modificación de proteínas particulares, la alteración de la estabilidad del ARNm o el inicio de la apoptosis.
RESPUESTAS INMUNES: LOS RESULTADOS DEL RECONOCIMIENTO DEL SISTEMA INMUNE
Los resultados biológicos del reconocimiento del sistema inmunitario se describen en detalle en muchos de los capítulos que siguen. En esta sección,
ofrecemos un marco que los estudiantes pueden usar para clasificar estos resultados de manera biológicamente significativa, utilizando ejemplos de
tipos de células específicos.
Los cambios en la expresión de proteínas facilitan la migración de leucocitos a tejidos infectados
Las células del sistema inmunológico se distribuyen por todo el cuerpo, y uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es
llevar las células relevantes a los lugares requeridos de manera oportuna. El sistema inmunológico utiliza una serie de estrategias para lograr esto. Por
ejemplo, las células
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tejidos
o en los ganglios linfáticos cercanos, secretan quimiocinas que alertan a las células dendríticas que
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llevan los receptores de quimiocinas relevantes para que salgan de la sangre y entren en los tejidos. Simultáneamente, las células epiteliales
que
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recubren los capilares sanguíneos en las áreas lesionadas alteran la expresión de las moléculas de adhesión en sus superficies celulares para
disminuir el flujo sanguíneo y facilitar la eferencia de los leucocitos a los tejidos. Ambos eventos son señalados por el reconocimiento de PAMP por
tipos de células específicos.
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Los cambios en la expresión de proteínas facilitan la migración de leucocitos a tejidos infectados
Las células del sistema inmunológico se distribuyen por todo el cuerpo, y uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es
llevar las células relevantes a los lugares requeridos de manera oportuna. El sistema inmunológico utiliza una serie de estrategias para lograr esto. Por
ejemplo, las células en los tejidos infectados, o en los ganglios linfáticos cercanos, secretan quimiocinas que alertan a las células dendríticas que
llevan los receptores de quimiocinas relevantes para que salgan de la sangre y entren en los tejidos. Simultáneamente, las células epiteliales que
recubren los capilares sanguíneos en las áreas lesionadas alteran la expresión de las moléculas de adhesión en sus superficies celulares para
disminuir el flujo sanguíneo y facilitar la eferencia de los leucocitos a los tejidos. Ambos eventos son señalados por el reconocimiento de PAMP por
receptores inmunes innatos.
Una vez que la célula dendrítica ha entrado en los tejidos y se activa mediante la unión del antígeno a uno de sus receptores inmunes innatos, su tarea
inmediata es migrar al ganglio linfático más cercano, donde puede activar una célula T. Esta migración se ve facilitada por la regulación al alza del
receptor de quimiocinas CCR7 en la superficie de las células dendríticas. Los receptores CCR7 se unen a las quimiocinas que se secretan en las
regiones de células T del ganglio linfático. Una vez que la célula dendrítica expresa CCR7, se vuelve susceptible a las propiedades quimioatrayentes de
las quimiocinas de los ganglios linfáticos y migra a las regiones de células T de ese ganglio linfático.
Así que vemos que la señalización altera la expresión de moléculas de adhesión en los capilares sanguíneos y la expresión del receptor de quimiocinas
en células dendríticas; esto sucede de manera secuencial, de modo que las células abandonan el torrente sanguíneo, entran en los tejidos y luego
llevan su antígeno al ganglio linfático relevante. Dentro del ganglio linfático, la activación de las células T y B induce nuevas alteraciones de las
moléculas del receptor de quimiocinas que hacen que las células T y B se muevan dentro y fuera de las áreas relevantes dentro del ganglio linfático
para maximizar la cooperación entre estas células en la respuesta inmune.
CONCEPTOS CLAVE
Las alteraciones en la expresión de las moléculas de adhesión y los receptores de quimiocinas facilitan el movimiento de las células inmunes a
los sitios de actividad inmune.
Los macrófagos y los neutrófilos activados pueden eliminar los patógenos sin invocar la inmunidad adaptativa
Cuando los macrófagos y los neutrófilos reconocen sus ligandos a través de los receptores inmunes innatos, las células se activan y su capacidad para
eliminar patógenos aumenta. La estimulación de ambos tipos de células aumenta tanto su capacidad fagocítica como su capacidad para destruir
patógenos invasores mediante la digestión en las vesículas lisosomales. Además, los neutrófilos y los macrófagos comparten la capacidad de generar
una respuesta conocida como estallido oxidativo, en el cual el metabolismo celular se desplaza para producir grandes cantidades de químicos
nocivos, como el ácido hipocloroso, los radicales peróxido y superóxido, y las especies reactivas de nitrógeno. Estas especies químicas se encuentran
en los fagolisosomas de los macrófagos y neutrófilos y son altamente tóxicas para los microorganismos fagocitados.
Ambos tipos de células también secretan citocinas como IL-1, IL-6 y TNF-α en la activación que actúan juntas induciendo la vasodilatación local
(ensanchamiento de los vasos sanguíneos aumentando el flujo sanguíneo) y un mayor movimiento de células y fluidos fuera de los vasos sanguíneos y
en los tejidos. El TNF-α también promueve la coagulación en los capilares cercanos, lo que minimiza la tendencia de las infecciones a propagarse
desde el área inmediata de la lesión inmunológica. Los mastocitos locales, que también se acumulan dentro del entorno inflamatorio, liberan otros
mediadores, incluidas las prostaglandinas y las histaminas, que se suman a la vasodilatación y la fuga capilar e inducen la fiebre.
La combinación de vasodilatación, pérdida capilar, secreción de citocinas y movimiento de células en el tejido dañado da lugar a los cuatro signos
cardinales de la inflamación: calor, rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón) y dolor. La inflamación es un signo de una respuesta inmune innata
local en curso. Sin embargo, a veces la destrucción localizada del tejido que puede acompañar a una respuesta inmunitaria vigorosa en sí misma se
convierte en un problema y el hospedero se convierte en víctima de una inflamación crónica (véase capítulo 15).
CONCEPTOS CLAVE
Los macrófagos y neutrófilos del sistema inmunitario innato facilitan la destrucción de los organismos invasores al regular la actividad de los
fagolisosomas y la secreción de citocinas.
La
activación
de antígenos
optimiza
la presentación de antígenos por las células dendríticas
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10, las células
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los únicos
tipos
de células
capaces de presentar antígenos de manera que activen las
células T naïve. Las células dendríticas absorben el antígeno a través de los receptores inmunes innatos (PRR) y lo procesan internamente creando
segmentos peptídicos cortos que se cargan en las plataformas de las proteínas de MHC de clase I y de clase II. Estos antígenos complejos, formados
CONCEPTOS CLAVE
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Los macrófagos y neutrófilos del sistema inmunitario innato facilitan la destrucción de los organismos invasores al regular la actividad de los
fagolisosomas y la secreción de citocinas.
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La activación de antígenos optimiza la presentación de antígenos por las células dendríticas
Como se describe en el capítulo 10, las células dendríticas son los únicos tipos de células capaces de presentar antígenos de manera que activen las
células T naïve. Las células dendríticas absorben el antígeno a través de los receptores inmunes innatos (PRR) y lo procesan internamente creando
segmentos peptídicos cortos que se cargan en las plataformas de las proteínas de MHC de clase I y de clase II. Estos antígenos complejos, formados
por proteínas MHC más los péptidos que transportan, son reconocidos por las células T. Al activarse mediante la unión del ligando a los PRR, las
células dendríticas también expresan otras moléculas coestimuladoras que se unen a los correceptores en las células T, facilitando la función de las
células T.
Los proteasomas son organelos de forma cilíndrica que contienen proteasas ubicadas en la superficie interna del cilindro. Estas proteasas
normalmente rompen las proteínas celulares que han dejado de ser útiles. Sin embargo, cuando se activa una célula dendrítica, las proteasas que
residen en sus proteasomas favorecen a aquellas proteasas suceptibles a crear péptidos adecuados para cargar en las plataformas de presentación de
antígenos de las moléculas MHC de clase I y MHC de clase II. De este modo, la señalización de las células dendríticas mejora su capacidad de
presentación de antígenos.
CONCEPTOS CLAVE
La unión del ligando puede causar un cambio conformacional en una molécula receptora que induce al receptor a unirse a otros receptores.
La secreción de citocinas por las células dendríticas y las células T puede dirigir la respuesta inmune
subsiguiente
La señalización antigénica de las células dendríticas a través de receptores innatos las induce a secretar citocinas, y se secretan diferentes mezclas de
citocinas dependiendo de las identidades de los PRR que se estimulan, así como el entorno de citocinas en el que se produce la estimulación. La
naturaleza de las citocinas secretadas por las células dendríticas presentadoras de antígeno afecta a su vez al tipo de respuesta de las células T que se
estimula cuando la célula dendrítica presenta el antígeno a los receptores que llevan las células T.
Por ejemplo, aprenderemos en el capítulo 10 que una célula T que interactúa con una célula dendrítica presentadora de antígeno que secreta
simultáneamente IL-12 será inducida a diferenciarse en un tipo de célula T helper llamada célula TH1. Esta célula TH1 activará de manera preferencial
los macrófagos y las células T citotóxicas, así como también inducirá la secreción de clases particulares de anticuerpos por parte de las células B.
CONCEPTOS CLAVE
La naturaleza del receptor inmune innato involucrado en una célula dendrítica determina qué citocinas secretan las células dendríticas. Estos a
su vez determinan el tipo de respuesta de células T que inicia.
La estimulación de antígenos por las células T y B promueve su supervivencia a más largo plazo
Las células T y B naïve tienen semividas relativamente cortas en la circulación. Sin embargo, uno de los resultados más importantes de la activación
por el antígeno es la transmisión de señales antiapoptóticas que prolongan la vida celular permitiendo que las células puedan mediar sus funciones
respectivas de la secreción de citocinas y anticuerpos. Un subconjunto de estas células activadas se convierte en células T y B de memoria, y estas
células pueden sobrevivir durante toda la vida del organismo. ¿Cómo se logra esta mayor vida útil?
Una de las enzimas que se activa después de la unión al antígeno es la fosfatidilinositol-3-cinasa (cinasa PI3), cuya actividad se modula después de que
se une a un complejo de proteína adaptadora generado por la señalización del antígeno. La PI3 cinasa agrega un grupo fosfato a un fosfolípido de
membrana interna que luego es capaz de unirse y participar en la activación de la proteína cinasa Akt. La Akt desempeña una serie de funciones en la
activación celular, pero una de las más importantes es la fosforilación y la inactivación resultante de las moléculas que promueven la apoptosis, lo que
lleva a un aumento de la vida útil de los linfocitos activados por antígeno.
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CONCEPTOS
CAPÍTULO
3:CLAVE
Reconocimiento y respuesta,
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La activación del antígeno aumenta la vida útil de los linfocitos T y B al inhibir la apoptosis.
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Una de las enzimas que se activa después de la unión al antígeno es la fosfatidilinositol-3-cinasa (cinasa PI3), cuya actividad se modula después de que
se une a un complejo de proteína adaptadora generado por la señalización del antígeno. La PI3 cinasa agrega un grupo
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membrana interna que luego es capaz de unirse y participar en la activación de la proteína cinasa Akt. La Akt desempeña
una serie
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activación celular, pero una de las más importantes es la fosforilación y la inactivación resultante de las moléculas que promueven la apoptosis, lo que
lleva a un aumento de la vida útil de los linfocitos activados por antígeno.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del antígeno aumenta la vida útil de los linfocitos T y B al inhibir la apoptosis.
La unión de antígenos por las células T induce su división y diferenciación
La activación de una célula T con CD4 por la unión al antígeno induce una serie de eventos de transducción de señales que culminan en la división y
diferenciación de las células T. Ambos procesos están mediados por vías que alteran el programa transcripcional de la célula, como se describió
anteriormente.
En el caso de las células T helper, el resultado final de la diferenciación es una capacidad mejorada para segregar una matriz de citocinas. El conjunto
preciso de citocinas que se secreta por la célula T diferenciada está determinado por el antígeno y (como se indicó anteriormente) por las citocinas
secretadas por la célula presentadora de antígeno. Las diferentes subclases de células T helper segregan varias combinaciones de citocinas que a su
vez facilitan diferentes aspectos de la respuesta inmune. Por ejemplo, diferentes citocinas promueven la secreción de distintas clases de anticuerpos,
la actividad de las células T citotóxicas, la activación de macrófagos, etcétera.
La activación de los precursores citotóxicos de células T que contienen CD8 también conduce a la división celular, la diferenciación celular y la
secreción de citocinas. Sin embargo, estas células también sintetizan gránulos que contienen moléculas que inducen la apoptosis. Cuando la célula T
citotóxica madura se une a su célula objetivo, los contenidos de los gránulos se liberan en la unión entre la célula T citotóxica y su objetivo, con la
consiguiente muerte de la célula objetivo.
CONCEPTOS CLAVE
Las diferentes subclases de células T secretan distintas citocinas que dirigen diversos aspectos de las respuestas de los efectores inmunes.
La unión de antígenos por las células B induce su división y diferenciación
La activación de las células B conduce, en cuanto a las células T, a la división celular y la diferenciación celular. Las células B usan vías de señalización
similares a las de las células T pero, como se describió anteriormente, algunas de las enzimas de las vías de transducción de señales son isozimas que
son específicas de los linfocitos B, en lugar de los linfocitos T. A medida que la célula B se diferencia, el nivel de síntesis de anticuerpos aumenta y la
célula comienza a sintetizar la forma soluble, así como la forma de la molécula de anticuerpo, unida a la membrana. Durante los primeros días
después del contacto con el antígeno, las células T específicas del antígeno dirigen a sus parejas de células B permitiendo que realicen modificaciones
genéticas en los genes de los anticuerpos que den como resultado la generación de moléculas de anticuerpos más eficientes. Específicamente estos
cambios dan como resultado la síntesis de anticuerpos de diferentes clases (véase figura 3–12) y, además, los sitios de unión a antígeno de estos
anticuerpos acumulan mutaciones que se seleccionan para la unión anticuerpo-antígeno mejorada. Los defectos en las proteínas de señalización que
participan en esta vía pueden tener graves consecuencias, como se demuestra en el Recuadro de enfoque clínico 3–4. A lo largo de la respuesta
inmune, emergen células B de memoria de larga vida y células plasmáticas de memoria, que se establecen en los ganglios linfáticos y la médula ósea.
Estos procesos se describen con más detalle en el capítulo 11.
CONCEPTOS CLAVE
La diferenciación de células B da como resultado la diferenciación de células secretoras de anticuerpos y células B de memoria y la producción
de anticuerpos de diferentes clases y afinidad de unión mejorada.
RECUADRO 3–4
ENFOQUE CLÍNICO: Defectos en la proteína Btk de señalización de las células B que conducen a la agammaglobulinemia ligada a X
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La caracterización
de las proteínas
necesarias para la señalización de las células B y T abrió nuevas vías de exploración para los médicosPage
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trabajan con pacientes que sufren trastornos de inmunodeficiencia. Los clínicos e inmunogenetistas ahora trabajan en estrecha colaboración para
diagnosticar y tratar a los pacientes con inmunodeficiencias, en beneficio tanto de la ciencia clínica como de la básica.
de anticuerpos de diferentes clases y afinidad de unión mejorada.
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RECUADRO 3–4
ENFOQUE CLÍNICO: Defectos en la proteína Btk de señalización de las células B que conducen a la agammaglobulinemia ligada a X
La caracterización de las proteínas necesarias para la señalización de las células B y T abrió nuevas vías de exploración para los médicos que
trabajan con pacientes que sufren trastornos de inmunodeficiencia. Los clínicos e inmunogenetistas ahora trabajan en estrecha colaboración para
diagnosticar y tratar a los pacientes con inmunodeficiencias, en beneficio tanto de la ciencia clínica como de la básica.
La caracterización de los genes responsables de los trastornos del sistema inmunitario se complica por el hecho de que las deficiencias de
anticuerpos pueden resultar de genes defectuosos que codifican proteínas de células T o B (ya que las células T proporcionan factores helper
necesarios para la producción de anticuerpos de células B), o incluso a partir de mutaciones en genes que codifican proteínas en células estromales
importantes para el desarrollo saludable de células B en la médula ósea. Sin embargo, no importa cuál sea la causa, todas las deficiencias de
anticuerpos se manifiestan clínicamente en una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas, en particular las de los pulmones, los
intestinos y (en los niños más pequeños) el oído.
En 1952 un pediatra, Ogden Bruton, informó en la revista Pediatrics el caso de un niño de 8 años que sufrió múltiples episodios de neumonía.
Cuando el suero del niño fue sometido a electroforesis, se demostró que carecía por completo de globulinas séricas, por lo que su enfermedad se
denominó agammaglobulinemia. Esta fue la primera enfermedad de inmunodeficiencia en la que un hallazgo de laboratorio explicó los síntomas
clínicos, y el tratamiento que Bruton aplicó, administrar inyecciones subcutáneas de gammaglobulina, todavía se usa en la actualidad. Como
posteriormente se informaron casos similares, se observó que la mayoría de los casos pediátricos de agammaglobulinemia ocurrieron en niños,
mientras que cuando se reportó la enfermedad en adultos, tanto hombres como mujeres parecían estar afectados de manera similar. El mapeo
cuidadoso de la susceptibilidad de la enfermedad al cromosoma X dio como resultado que la forma pediátrica de la enfermedad se llamara XLA,
para la agammaglobulinemia ligada al X.
Con la caracterización de los componentes de la ruta de transducción de señales BCR en los años 80 y 90, se presentó la oportunidad de definir qué
proteínas están dañadas o no en los síndromes de inmunodeficiencia particulares. En 1993, 41 años después de la descripción inicial de la
enfermedad, dos grupos informaron de manera independiente que muchos casos de XLA resultaron de mutaciones en una tirosina cinasa
citoplásmica llamada tirosina cinasa de Bruton, o Btk; en este punto, ahora sabemos que 85% de los pacientes afectados con XLA tienen mutaciones
en el gen Btk.
Btk es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas citoplásmicas, que se expresa predominantemente en las células hematopoyéticas. Las
cinasas de la familia Tec comparten un dominio de cinasa C-terminal, precedido por los dominios SH2 y SH3, un dominio rico en prolina y un
dominio de homología de pleckstrina amino-terminal, que se une al fosfatidilinositol trisfosfato (PIP3), un fosfolípido generado por la actividad
cinasa PI3. El Btk es expresado tanto en células B como en plaquetas y se activa después de la señalización a través del BCR, el pre-BCR (que se
expresa en células B en desarrollo), los receptores IL-5 e IL-6, y también el receptor de quimiocinas CXCR4. Su participación en la señalización preBCR explica por qué los niños con XLA sufren un desarrollo defectuoso de las células B.
Tras la activación de las células B, el Btk se mueve hacia el lado interno de la membrana plasmática, donde interactúa con la proteína adaptadora,
BLNK y PIP3. Allí es fosforilada por la familia cinasa Lyn Src y parcialmente activada. La activación se completa cuando se autofosforila en un
segundo sitio de fosforilación. El Btk activo fosforila y activa la fosfolipasa Cγ2, lo que lleva, como se describió anteriormente, al flujo de calcio y la
activación de las vías NF-κB y NFAT. Por tanto, el Btk ocupa una posición central en la activación de las células B, y no es sorprendente que las
mutaciones en su gen tengan consecuencias tan devastadoras.
Se han identificado más de 600 mutaciones diferentes en el gen btk, la mayoría de las cuales se derivan de sustituciones de un solo par de bases, o
la inserción o eliminación de menos de cinco pares de bases. En cuanto a otras mutaciones ligadas a X que son letales sin intervención médica, la
enfermedad XLA se mantiene en la población por la generación de nuevas mutaciones.
Los pacientes con XLA generalmente están sanos en el periodo neonatal (inmediatamente después del nacimiento), cuando aún se benefician de
los anticuerpos maternos. Sin embargo, las infecciones bacterianas recurrentes comienzan entre los 3 y los 18 meses, y actualmente la edad media
al momento del diagnóstico en América del Norte es de 3 años. El XLA es un defecto llamado en casi todos los niños con mutaciones en btk tienen
alguna inmunoglobulina sérica y algunas células B en la circulación periférica. El pronóstico para los pacientes tratados con dosis regulares de
gammaglobulina ha mejorado dramáticamente en los últimos 25 años.
Las células B en pacientes con XLA tienen un fenotipo distintivo que se puede utilizar para fines de diagnóstico. La expresión de CD19 es baja y
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variable en pacientes
con
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la expresión de IgM de membrana, normalmente variable en células B maduras, es relativamente alta y
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consistente en pacientes con XLA. Este fenotipo se puede observar en la figura 1, que muestra los perfiles de citometría de flujo de un individuo de
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control normal (dos gráficas a la izquierda) y un paciente con un gen btk defectuoso (dos gráficas a la derecha). En las dos gráficas superiores,
observamos que el paciente con XLA tiene muy pocas células B CD19+ en comparación con el individuo control, y que los niveles de CD19 en la
los anticuerpos maternos. Sin embargo, las infecciones bacterianas recurrentes comienzan entre los 3 y los 18 meses, y actualmente la edad media
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al momento del diagnóstico en América del Norte es de 3 años. El XLA es un defecto llamado en casi todos los niños con mutaciones en btk tienen
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alguna inmunoglobulina sérica y algunas células B en la circulación periférica. El pronóstico para los pacientes tratados con dosis regulares de
gammaglobulina ha mejorado dramáticamente en los últimos 25 años.
Las células B en pacientes con XLA tienen un fenotipo distintivo que se puede utilizar para fines de diagnóstico. La expresión de CD19 es baja y
variable en pacientes con XLA, mientras que la expresión de IgM de membrana, normalmente variable en células B maduras, es relativamente alta y
consistente en pacientes con XLA. Este fenotipo se puede observar en la figura 1, que muestra los perfiles de citometría de flujo de un individuo de
control normal (dos gráficas a la izquierda) y un paciente con un gen btk defectuoso (dos gráficas a la derecha). En las dos gráficas superiores,
observamos que el paciente con XLA tiene muy pocas células B CD19+ en comparación con el individuo control, y que los niveles de CD19 en la
superficie de las células B que existen son más bajos que los de las células control. En las dos gráficas inferiores observamos que, aunque hay
menos células CD19+ B en general en el paciente comprometido con btk, todas esas células CD19+ B tienen niveles relativamente altos de IgM de
superficie, mientras que los niveles de IgM de membrana son mucho más variables en las células sanas de control.
REFERENCIAS
Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952;9:722.
Conley ME, et al. Primary B cell immunodeficiencies: comparisons and contrasts. Annual Review of Immunology. 2009;27:199.
Tsukuda S, et al. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. Cell. 1993;72:279.
Vetrie D, et al. The gene involved in X-linked agammaglobulinemia is a member of the src family of protein tyrosine kinases. Nature. 1993;361:226.
FIGURA 1
Perfiles de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) de un individuo normal y un paciente con XLA. [Datos de Conley
ME, et al. Primary B cell immunodeficiencies: comparisons and contrasts. Annual Review of Immunology. 2009;27:199.]
CONCLUSIÓN
Como señalamos al comienzo de este capítulo, uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es la coordinación que debe
ocurrir entre las células en ubicaciones dispares, a menudo separadas entre sí por barreras físicas como las capas de células endoteliales. Esta
comunicación
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moléculas,
como las quimiocinas, que atraen a las células a los lugares donde se necesitan y por las
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a las células
correctas a diferenciarse de tal manera que generen una respuesta inmune que se dirija adecuadamente
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patógeno.
Las alteraciones
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expresión de
las moléculas
de adhesión
superficie
celular, inducidas por el reconocimiento del receptor inmune
innato, permiten que las células abandonen la circulación y entren en áreas de lesión para mediar una respuesta inmune.
CONCLUSIÓN
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Como señalamos al comienzo de este capítulo, uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es la coordinación que debe
ocurrir entre las células en ubicaciones dispares, a menudo separadas entre sí por barreras físicas como las capas de células endoteliales. Esta
comunicación está mediada por pequeñas moléculas, como las quimiocinas, que atraen a las células a los lugares donde se necesitan y por las
citocinas que inducen a las células correctas a diferenciarse de tal manera que generen una respuesta inmune que se dirija adecuadamente al
patógeno. Las alteraciones en la expresión de las moléculas de adhesión de la superficie celular, inducidas por el reconocimiento del receptor inmune
innato, permiten que las células abandonen la circulación y entren en áreas de lesión para mediar una respuesta inmune.
La interacción de las células T con las células presentadoras de antígenos está mediada a través de receptores de antígenos y correceptores que deben
ocuparse simultáneamente para que se produzca la activación. Esta necesidad de reconocimiento dual tanto del antígeno (por el receptor del
antígeno) como del ligando correceptor (por el correceptor) reduce la posibilidad de que una célula T reconozca un autoantígeno en una célula
presentadora de antígeno no activada y, por tanto, induzca una respuesta autoinmune.
Hemos aprendido que las células efectoras inmunitarias vienen en diferentes variedades que incluyen los neutrófilos y macrófagos (así como las
células linfoides innatas) del sistema inmunitario innato, las células T helper, las citotóxicas y las células B de la inmunidad adaptativa. La activación de
las células inmunitarias innatas ocurre rápidamente, mientras que la activación de las células del sistema inmunitario adaptativo requiere división y
diferenciación celular, y sus efectos tardan más en manifestarse. También hemos aprendido que, tan dispares como los receptores de la superficie
celular y las funciones efectoras posteriores de diferentes células, el sistema inmune ha evolucionado para reciclar estrategias de transducción de
señales, de modo que se utilizan tipos similares de molécula de señalización para transducir una variedad de diferentes estímulos en los cambios en la
función celular. Secciones enteras de vías de señalización y moléculas de señalización se repiten en muchos tipos de células diferentes, pero en cada
célula están conectadas a distintos receptores en sentido ascendente y/o moléculas efectoras en sentido descendente.
Finalmente hemos aprendido que las células que participan en el acto de montar una respuesta inmunitaria deben integrar señales de una variedad
de receptores diferentes y vías de transducción de señales para montar la respuesta inmunitaria apropiada para la eliminación de un patógeno en
particular. Cómo un organismo tiene éxito en esta tarea desalentadora es el tema de los capítulos que siguen.
REFERENCIAS
Arend WP, Palmer G, Gabay C. IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines. Immunological Reviews . 2008;223:20. [PubMed: 18613828]
Boulanger MJ, Garcia KC. Shared cytokine signaling receptors: structural insights from the gp130 system. Advances in Protein Chemistry .
2004;6 8:107. [PubMed: 15500860]
Choudhuri K, Dustin ML. Signaling microdomains in T cells. FEBS Letters . 2010;584:4823. [PubMed: 20965175]
Crispin JC, Tsokos GC. Transcriptional regulation of IL-2 in health and autoimmunity. Autoimmunity Reviews . 2009;8:190. [PubMed: 18723131]
Eisenbarth SC, Flavell RA. Innate instruction of adaptive immunity revisited: the inflammasome. EMBO Molecular Medicine . 2009;1:92. [PubMed:
20049709]
Finlay D, Cantrell D. The coordination of T-cell function by serine/threonine kinases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2011;3:a002261.
[PubMed: 21421912]
Gaffen SL. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nature Reviews Immunology . 2009;9:556. [PubMed: 19575028]
Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. The IL-23– IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing. Nature Reviews Immunology .
2014;1 4:585. [PubMed: 25145755]
Gee K, Guzzo C, Che Mat NF, Ma W, Kumar A. The IL-12 family of cytokines in infection, inflammation and autoimmune disorders. Inflammation &
Allergy Drug Targets . 2009;8:40. [PubMed: 19275692]
Gonzalez-Navajas JM, Lee J, David M, Raz E. Immunomodulatory functions of type 1 interferons. Nature Reviews Immunology . 2012;1 2:125.
[PubMed: 22222875]
Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature Reviews Rheumatology . 2016;1 2:49.
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[PubMed: 26656660]
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Koretzky GA, Myung PS. Positive and negative regulation of T-cell activation by adaptor proteins. Nature Reviews Immunology . 2001;1:95. [PubMed:
11905825]
Allergy Drug Targets . 2009;8:40. [PubMed: 19275692]
Universidad del Valle de Mexico ­­
Access Provided by:
Gonzalez-Navajas JM, Lee J, David M, Raz E. Immunomodulatory functions of type 1 interferons. Nature Reviews Immunology
. 2012;1 2:125.
[PubMed: 22222875]
Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature Reviews Rheumatology . 2016;1 2:49.
[PubMed: 26656660]
Koretzky GA, Myung PS. Positive and negative regulation of T-cell activation by adaptor proteins. Nature Reviews Immunology . 2001;1:95. [PubMed:
11905825]
Kufareva I, Salanga CL, Handel TM. Chemokine and chemokine receptor structure and interactions: implications for therapeutic strategies.
Immunology and Cell Biology . 2015;9 3:372. [PubMed: 25708536]
Kurosaki T. Regulation of BCR signaling. Molecular Immunology . 2011;4 8:1287. [PubMed: 21195477]
Love PE, Hayes SM. ITAM-mediated signaling by the T-cell antigen receptor. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2010;2:a002485. [PubMed:
20516133]
Macian F. NFAT proteins: Key regulators of T-cell development and function. Nature Reviews Immunology . 2005;5:472. [PubMed: 15928679]
Palacios EH, Weiss A. Function of the Src-family kinases, Lck and Fyn, in T-cell development and activation. Oncogene . 2004;2 3:7990. [PubMed:
15489916]
Raman D, Sobolik-Delmaire T, Richmond A. Chemokines in health and disease. Experimental Cell Research . 2011;317:5755.
Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. New insights into the regulation of T cells by gc family cytokines. Nature Reviews Immunology . 2009;9:480.
[PubMed: 19543225]
Rot A, von Andrian UH. Chemokines in innateand adaptive host defense: basic chemokinese grammar for immune cells. Annual Review of
Immunology . 2004;2 2:891. [PubMed: 15032599]
Skalnikova H, Motlik J, Gadher SJ, Kovarova H. Mapping of the secretome of primary isolates of mammalian cells, stem cells and derived cell lines.
Proteomics . 2011;1 1:691. [PubMed: 21241017]
Stull D, Gillis S. Constitutive production of interleukin 2 activity by a T cell hybridoma. Journal of Immunology . 1981;126:1680.
RECURSOS EN LÍNEA
https://portal.genego.com/ Este sitio ofrece una base de datos de búsqueda de rutas metabólicas y regulatorias.
www.nature.com/subjects/cell-signalling/research Esta es una colección de artículos de investigación originales, revisiones y comentarios
relacionados con la señalización celular.
www.signalinggateway.org/molecule/ Esta puerta de entrada es impulsada por la Universidad de California en San Diego y cuenta con el apoyo de
Genentech y Nature. Un excelente recurso, completo con artículos destacados.
www.cellsignallingbiology.org/csb/002/csb002.htm Este es un sitio completo, desarrollado y mantenido por el profesor Sir Michael Berridge en
la Universidad de Cambridge.
https://www.qiagen.com/us/shop/genes-and-pathways/pathway-central/ Qiagen Un sitio web comercial muy útil.
www.biosignaling.biomedcentral.com Parte de Springer Science+ Business Media.
www.youtube.com Muchos excelentes videos y animaciones de sitios web de señalización están disponibles en YouTube, demasiados para
mencionarlos aquí. Simplemente escriba sus rutas en un navegador web, y listo. Pero tenga en cuenta la derivación de su video. No todos los videos
son precisos, así que verifique sus datos con la literatura publicada. Del mismo modo, YouTube tiene algunas excelentes animaciones de quimiotaxis.
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CAPÍTULO
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señalización de quimiocinas.
www.hhmi.org/biointeractive/immunology/tcell.html Película del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI): Cloning an Army of T Cells for
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mencionarlos aquí. Simplemente escriba sus rutas en un navegador web, y listo. Pero tenga en cuenta la derivación de su video. No todos los videos
son precisos, así que verifique sus datos con la literatura publicada. Del mismo modo, YouTube tiene algunas excelentes animaciones de quimiotaxis.
www.abcam.com/pathways/chemokine-signaling-Interactive-pathway Un sitio web comercial muy útil que ofrece acceso a vías actuales de
señalización de quimiocinas.
www.hhmi.org/biointeractive/immunology/tcell.html Película del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI): Cloning an Army of T Cells for
Immune Defense.
Muchas compañías que venden citocinas recombinantes o productos relacionados con citocinas proporcionan información útil en sus sitios web o en
copia impresa. Los siguientes son algunos particularmente útiles.
www.miltenyibiotec.com/cytokines
www.prospecbio.com/cytokines
www.peprotech.com
www.rndsystems.com
www.netpath.org Un conjunto seleccionado de vías, con información sobre proteínas que interactúan. Se incluyen muchas vías de interleucina.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. La familia NFAT es una familia ubicua de factores de transcripción.
a. En condiciones de reposo, ¿dónde se localiza el NFAT en una célula?
b. En condiciones activadas, ¿dónde se localiza el NFAT en la celda?
c. ¿Cómo se libera de su estado de reposo y se le permite reubicar?
d. Los fármacos inmunosupresores, como la ciclosporina, actúan mediante la inhibición de la calcineurina fosfatasa. Si el NFAT es ubicuo, ¿cómo
cree que estos medicamentos podrían actuar con tan pocos efectos secundarios en otros procesos de señalización dentro del cuerpo?
2. En los primeros días de los experimentos diseñados para detectar el receptor de células T, varios grupos de investigación diferentes encontraron
que los anticuerpos dirigidos contra las proteínas de inmunoglobulina parecían unirse al receptor de células T. Dado lo que sabe sobre la
estructura de las inmunoglobulinas y el receptor de células T, ¿por qué esto no es completamente sorprendente?
3. ¿Verdadero o falso? Explique sus respuestas.
Interacciones entre receptores y ligandos en la superficie celular:
a. Están mediadas por interacciones covalentes.
b. Pueden resultar en la creación de nuevas interacciones covalentes dentro de la célula.
4. Describa cómo se utilizaron las siguientes manipulaciones experimentales para determinar la estructura del anticuerpo.
a. Reducción y alquiler de la molécula de anticuerpo.
b. Digestión enzimática de la molécula de anticuerpo.
c. Detección de anticuerpos de fragmentos de inmunoglobulina.
5. ¿Qué es un ITAM y qué proteínas modifican los ITAM en Igα e Igβ?
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6. Defina una2021­4­20
proteína adaptadora.
Describa
cómo una interacción entre proteínas que llevan SH2 y grupos de tirosina fosforilada (pY,
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phosphorylated
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sentido descendente.
b. Digestión enzimática de la molécula de anticuerpo.
c. Detección de anticuerpos de fragmentos de inmunoglobulina.
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5. ¿Qué es un ITAM y qué proteínas modifican los ITAM en Igα e Igβ?
6. Defina una proteína adaptadora. Describa cómo una interacción entre proteínas que llevan SH2 y grupos de tirosina fosforilada (pY,
phosphorylated tyrosine) ayuda a transducir una señal desde el receptor de células T a los componentes de la vía de transducción de señal en
sentido descendente.
7. La IgM tiene 10 sitios de unión a antígeno por molécula, mientras que la IgG sólo tiene dos. ¿Esperaría que la IgM pueda unirse cinco veces más a
los sitios antigénicos en un antígeno multivalente que la IgG? ¿Por qué/por qué no?
8. Usted y otro estudiante están estudiando un receptor de citocinas en una célula B que tiene una Kd de 10–6 M. Usted sabe que los sitios de
receptores de citocinas en la superficie celular deben estar ocupados al menos en 50% para que la célula B reciba una señal de citocina de una
célula T helper. Su compañero de laboratorio mide la concentración de citocinas en la sangre del animal experimental y detecta una concentración
de 10–7 M. Ella le dice que el efecto que ha estado midiendo no puede ser el resultado de la citocina que está estudiando. No está de acuerdo. ¿Por
qué?
9. La activación de las cinasas de la familia Src es el primer paso en varios tipos diferentes de vías de señalización. Por tanto, tiene sentido biológico
que la actividad de esta familia de tirosina cinasas se regule de manera extremadamente estricta. Describa cómo la fosforilación de las cinasas de la
familia Src puede transmitir señales de activación e inhibitorias a las cinasas Src.
10. Ha generado un clon de células T en el que la tirosina cinasa Lck de la familia Src está inactiva. Usted estimula ese clon con su péptido antigénico
afín, presentado en la plataforma MHC apropiada, y prueba la secreción de interleucina-2 como una medida de la activación de las células T.
¿Espera ver la secreción de IL-2 o no? Explique.
11. Nombre una proteína que se demuestre que es defectuosa en muchos casos de agammaglobulinemia ligada al X, y describa cómo una reducción
en la actividad de esta proteína podría conducir a la inmunodeficiencia.
12. Las proteínas receptoras de las células B y T tienen regiones intracitoplasmáticas notablemente cortas de sólo unos pocos aminoácidos. ¿Cómo
puede conciliar esta característica estructural con la necesidad de señalar la presencia de antígeno unido al interior de la célula?
13. Describa una forma en que la estructura de los anticuerpos se adapta perfectamente a su función.
14. Su asesor le ha entregado (un estudiante graduado) un clon de células T que parece estar activado constitutivamente (es decir, siempre), aunque a
un nivel bajo, incluso en ausencia de estimulación antigénica, y le ha pedido que calcule por qué. Su compañero de clase le sugiere que comience
por verificar la secuencia de su gen lck o el estado de la actividad Csk en la célula. Está de acuerdo en que esas son buenas ideas. ¿Cuál es su
razonamiento?
15. Defina los términos pleiotropía, sinergia, redundancia, antagonismo e inducción en cascada según se apliquen a la acción de la citocina.
16. ¿Cómo podría la recepción de una señal de citocina dar lugar a la alteración de la ubicación de un linfocito?
17. Describa un mecanismo por el cual los interferones de tipo I “interfieren” con la producción de nuevas partículas virales.
18. La citocina IL-2 es capaz de activar todas las células T para que proliferen y se diferencien.
a. ¿Cómo garantiza el sistema inmunológico que sólo las células T que han sido estimuladas por el antígeno sean susceptibles a la señalización de
IL-2?
El siguiente diagrama representa los resultados de un experimento de citometría de flujo en el que las células de bazo de ratón se tiñeron con
anticuerpos dirigidos contra diferentes componentes del receptor de IL-2 (IL-2R). Cuanto más anticuerpo se une a las células, más se mueven a
lo largo del eje relevante. El número de células teñidas con anticuerpos anti-IL-2Rβγ conjugados con fluoresceína se muestra a lo largo del eje x
de la gráfica de citometría de flujo, y las células que se tiñen con anticuerpos marcados con ficoeritrina en la subunidad α del receptor de IL-2 se
mueven a lo largo del eje y. Hemos dibujado para su referencia un círculo que representa células que no se tiñen con ningún anticuerpo.
b. En esta gráfica dibuje, como círculos, y etiquete dónde esperaría encontrar las poblaciones que representan las células T no estimuladas y las
células T después de la activación del antígeno, después del tratamiento con las dos etiquetas fluorescentes descritas anteriormente.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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de la gráfica de citometría de flujo, y las células que se tiñen con anticuerpos marcados con ficoeritrina en la subunidad α del receptor de IL-2 se
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del anticuerpo.
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mueven a lo largo del eje y. Hemos dibujado para su referencia un círculo que representa células que no se tiñen
con ningún
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b. En esta gráfica dibuje, como círculos, y etiquete dónde esperaría encontrar las poblaciones que representan las células T no estimuladas y las
células T después de la activación del antígeno, después del tratamiento con las dos etiquetas fluorescentes descritas anteriormente.
19. Los linfocitos derivados de un paciente con una enfermedad de inmunodeficiencia grave que se sabe afecta sólo a una sola cadena de proteína no
pueden responder a las citocinas IL-2, IL-4, IL-7 e IL-15, además de otras. Teniendo en cuenta lo que sabe sobre la especificidad de los receptores
de citocinas, explique cómo un defecto en una sola cadena de proteína puede prevenir la unión de tantas citocinas diferentes a sus receptores
celulares.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
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KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Identificar y describir los componentes y características de las dos líneas de defensa que comprenden el sistema inmunitario innato.
2. Clasificar los receptores de reconocimiento de los patrones en términos de los tipos de componentes de los patógenos a los que se unen, los mecanismos
básicos por los cuales estimulan las respuestas y los tipos de respuestas protectoras que resultan.
3. Describir los mecanismos efectores utilizados por el sistema inmune innato, las células y moléculas involucradas en cada mecanismo y el tipo de patógeno
destruido por cada mecanismo.
4. Explicar por qué el sistema inmunitario innato está tan altamente regulado, con muchos tipos de regulación de las respuestas tanto positivas como negativas.
5. Conectar elementos de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo y describir cómo las respuestas innatas ayudan a garantizar que se genere una
respuesta inmunitaria adaptativa efectiva para un patógeno específico.
Un macrófago (amarillo) se une y fagocita la bacteria E. coli (roja). [Science Source, coloreado por: Mary Martin.]
Los vertebrados están protegidos tanto por la inmunidad innata como por la inmunidad adaptativa. En contraste con las respuestas inmunitarias adaptativas,
que tardan días en aparecer después de la exposición a los antígenos, la inmunidad innata consiste en las defensas contra la infección que están listas para la
acción inmediata o se inducen rápidamente cuando un hospedero es atacado por un patógeno (virus, bacterias, hongos o parásitos, véase cuadro 1–3). El sistema
inmunitario innato incluye las barreras anatómicas contra la infección, tanto físicas como químicas, así como las respuestas celulares (figura de panorama
general 4–1). Las principales barreras físicas, la primera línea de defensa del cuerpo, son las capas epiteliales de la piel y de las superficies del tejido mucoso y
glandular conectadas a las aberturas del cuerpo; estas barreras epiteliales previenen la infección al bloquear la entrada de los patógenos en el cuerpo. Las
barreras químicas en estas superficies incluyen sustancias solubles especializadas que poseen actividad antimicrobiana, así como el pH ácido.
FIGURA 4–1
DE PANORAMA GENERAL
Inmunidad innata
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CAPÍTULO
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Inmunidad
innata, innata incluyen las barreras físicas y químicas que previenen la infección, proporcionadas por las capas de célulasPage
Los
elementos
de la inmunidad
epiteliales
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de la piel, los tejidos mucosos (p. ej., los tractos gastrointestinal, respiratorio y urogenital) y los tejidos glandulares (p. ej., salival, lagrimal y las glándulas mamarias).
Estas barreras constituyen la primera línea de defensa del sistema inmunitario innato. Una vez que los patógenos ingresan al cuerpo, por ejemplo, a través de una
brecha en una capa epitelial, se enfrentan a la segunda línea de defensa, una serie de células con receptores en la superficie celular e intracelulares, que reconocen
barreras químicas en estas superficies incluyen sustancias solubles especializadas que poseen actividad antimicrobiana, así como el pH ácido.
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FIGURA 4–1
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DE PANORAMA GENERAL
Inmunidad innata
Los elementos clave de la inmunidad innata incluyen las barreras físicas y químicas que previenen la infección, proporcionadas por las capas de células epiteliales
de la piel, los tejidos mucosos (p. ej., los tractos gastrointestinal, respiratorio y urogenital) y los tejidos glandulares (p. ej., salival, lagrimal y las glándulas mamarias).
Estas barreras constituyen la primera línea de defensa del sistema inmunitario innato. Una vez que los patógenos ingresan al cuerpo, por ejemplo, a través de una
brecha en una capa epitelial, se enfrentan a la segunda línea de defensa, una serie de células con receptores en la superficie celular e intracelulares, que reconocen
los componentes del patógeno y activan una variedad de respuestas celulares. El reconocimiento de los patógenos por estos receptores activa algunas células para
fagocitar y degradar al patógeno, y muchas células se activan a través de sus receptores para producir una variedad de sustancias antimicrobianas que matan a los
patógenos, así como las citocinas y las quimiocinas, proteínas que reclutan las células, las moléculas y los fluidos al sitio de la infección, lo que lleva a la hinchazón y
otros síntomas conocidos colectivamente como inflamación. Las células linfoides innatas (ILC) son activadas por mediadores solubles de las células cercanas para
producir también citocinas y quimiocinas. Un tipo de ILC, los citolíticos NK (NK, natural killer), reconoce y mata algunas células infectadas por los virus. Las citocinas
y las quimiocinas pueden causar efectos sistémicos que ayudan a eliminar una infección y también contribuyen, junto con las células dendríticas que transportan y
presentan los patógenos a los linfocitos, a la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas, la tercera línea de defensa en los vertebrados. Véase figura 1–7
para ver cómo se integran estos procesos en todo el sistema inmunitario.
TÉRMINOS CLAVE
Barreras físicas
Barreras químicas
Respuestas inmunes celulares innatas
Fagocitosis
Inflamación
Proteínas y péptidos antimicrobianos
Defensinas
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Catelicidina 2021­4­20 10:54 A Your IP is 187.188.243.23
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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Receptores
de reconocimiento
patrones (PRR,
pattern
recognition
receptors
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns)
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TÉRMINOS CLAVE
Barreras físicas
Barreras químicas
Respuestas inmunes celulares innatas
Fagocitosis
Inflamación
Proteínas y péptidos antimicrobianos
Defensinas
Catelicidina
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors)
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns)
Patrones moleculares asociados al daño (DAMP, damage-associated molecular patterns)
Receptores tipo Toll (TLR, toll-like receptors)
Receptores de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptors)
Receptores de tipo NOD (NLR, NOD-like receptors)
Autofagia
Inflamosomas
Piroptosis
Receptores tipo AIM2 (ALR, AIM2-like receptors)
Receptores tipo RIG-I (RLR, RIG-I-like receptors)
cGAS
STING
Interferones tipo I
Opsoninas
Especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive origen species) y especies reactivas de nitrógeno (RNS, reactive nitrogen species)
Muerte celular regulada
Células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells)
Septicemia
Adyuvantes
Si un agente infeccioso supera las barreras físicas y químicas epiteliales iniciales, las respuestas inmunes celulares innatas se activan rápidamente, por lo
general comenzando a los pocos minutos de la invasión. Estas respuestas, que constituyen la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, son
activadas por los receptores de la superficie celular o intracelulares que reconocen los componentes moleculares conservados de los patógenos. Algunos tipos de
leucocitos se activan para engullir y destruir rápidamente los microbios extracelulares a través del proceso de fagocitosis. Otros receptores inducen la producción
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proteínas y otras
sustancias
queAtienen
variedad
de efectos beneficiosos, incluida la actividad antimicrobiana directa, así como el reclutamiento de fluidos,
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
células y moléculas en los sitios de la infección. Esta afluencia causa hinchazón y otros cambios fisiológicos que colectivamente se denominan inflamación. Tales
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respuestas locales innatas e inflamatorias usualmente son beneficiosas porque eliminan los patógenos y las células dañadas o muertas, promueven la curación y
ayudan a activar las respuestas inmunitarias adaptativas.
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Si un agente infeccioso supera las barreras físicas y químicas epiteliales iniciales, las respuestas inmunes celulares innatas se activan rápidamente, por lo
general comenzando a los pocos minutos de la invasión. Estas respuestas, que constituyen la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, son
activadas por los receptores de la superficie celular o intracelulares que reconocen los componentes moleculares conservados de los patógenos. Algunos tipos de
leucocitos se activan para engullir y destruir rápidamente los microbios extracelulares a través del proceso de fagocitosis. Otros receptores inducen la producción
de proteínas y otras sustancias que tienen una variedad de efectos beneficiosos, incluida la actividad antimicrobiana directa, así como el reclutamiento de fluidos,
células y moléculas en los sitios de la infección. Esta afluencia causa hinchazón y otros cambios fisiológicos que colectivamente se denominan inflamación. Tales
respuestas locales innatas e inflamatorias usualmente son beneficiosas porque eliminan los patógenos y las células dañadas o muertas, promueven la curación y
ayudan a activar las respuestas inmunitarias adaptativas.
Como miembros del linaje de las células linfoides innatas (ILC), los citolíticos NK reclutados en el sitio pueden reconocer y matar las células estresadas, alteradas o
infectadas por virus. Sin embargo, en algunas situaciones estas respuestas innatas e inflamatorias pueden ser dañinas, lo que lleva a consecuencias locales o
sistémicas que pueden causar daños en los tejidos y, en ocasiones, la muerte. Para evitar estas respuestas potencialmente dañinas, los mecanismos reguladores
han evolucionado y, por lo general, limitan dichos efectos adversos.
A pesar de las múltiples capas del sistema inmunitario innato, algunos patógenos pueden evadir los mecanismos efectores de la inmunidad innata, los
diversos mecanismos químicos y celulares mediante los cuales el sistema inmunitario innato elimina los patógenos. En los vertebrados está disponible el sistema
inmune adaptativo, que contrarresta la infección con respuestas específicas para el patógeno atacante. Estas poderosas respuestas, que se describirán en detalle
más adelante en este texto, consisten en anticuerpos derivados de linfocitos B y linfocitos T efectores que específicamente reconocen y neutralizan o eliminan a los
invasores, pero tardan más en desarrollarse.
En muchos sentidos, la inmunidad innata y adaptativa son sistemas complementarios (cuadro 4–1). La inmunidad innata es la forma de defensa más antigua, que
se encuentra en todas las plantas y animales multicelulares, mientras que la inmunidad adaptativa es una invención evolutiva mucho más reciente, surgida en los
vertebrados. En estos animales, la inmunidad adaptativa complementa un sistema bien desarrollado de mecanismos inmunitarios innatos que comparten
características importantes con los de nuestros ancestros invertebrados. Un creciente cuerpo de investigación ha revelado que a medida que la inmunidad innata y
adaptativa ha evolucionado en los vertebrados, ha surgido un alto grado de interacción e interdependencia entre los dos sistemas. El reconocimiento por parte del
sistema inmunitario innato no sólo inicia la respuesta inmunitaria adaptativa, sino que también ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz para el patógeno invasor.
CUADRO 4–1
Inmunidad innata y adaptativa
Atributo
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
Tiempo de
Minutos/horas
Días
Específico para moléculas y patrones moleculares asociados con agentes
Muy específico; discrimina incluso las diferencias menores en la
patógenos y moléculas producidas por células muertas/dañadas
estructura molecular de las moléculas microbianas o no microbianas
Un número limitado de receptores conservados codificados en la línea
Muy diverso; un gran número de receptores derivados de la
germinal
recombinación genética de los genes receptores en cada individuo
Respuestas de
Algunas (observados en respuestas innatas de invertebrados y células NK
Memoria persistente, con una respuesta más rápida y de mayor
memoria
de ratón/humano)
magnitud en la exposición posterior
Discriminación
Muy buena; ningún patrón autoespecífico del microbio/patrones no
Muy buena; fallos ocasionales de discriminación resultan en las
propio/no propio
propios en el hospedero
enfermedades autoinmunes
Componentes
Muchos péptidos antimicrobianos, proteínas y otros mediadores,
Anticuerpos y citocinas
solubles de la
incluidas las citocinas
respuesta
Especificidad
Diversidad
sangre
Tipos de células
Fagocitos (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas),
principales
citolíticos NK, otros leucocitos, células epiteliales y endoteliales
Linfocitos T, linfocitos B
Este capítulo describe los componentes del sistema inmunitario innato (barreras físicas y químicas, una batería de respuestas celulares protectoras llevadas a cabo
por numerosos tipos de células y respuestas inflamatorias) e ilustra cómo actúan juntas para defenderse de las infecciones. Concluimos con una visión general de
la inmunidad innata en plantas e invertebrados.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad
innata,
BARRERAS
ANATÓMICAS
A LA INFECCIÓN
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Los componentes más obvios de la inmunidad innata son las barreras externas a la invasión microbiana: las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los
patógenos del mundo exterior. Estas barreras epiteliales incluyen la piel y las superficies del tejido conectadas a las aberturas del cuerpo: las capas epiteliales
Tipos de células
Fagocitos (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas),
principales
citolíticos NK, otros leucocitos, células epiteliales y endoteliales
Linfocitos T, linfocitos B
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Este capítulo describe los componentes del sistema inmunitario innato (barreras físicas y químicas, una batería de respuestas celulares protectoras llevadas a cabo
por numerosos tipos de células y respuestas inflamatorias) e ilustra cómo actúan juntas para defenderse de las infecciones. Concluimos con una visión general de
la inmunidad innata en plantas e invertebrados.
BARRERAS ANATÓMICAS A LA INFECCIÓN
Los componentes más obvios de la inmunidad innata son las barreras externas a la invasión microbiana: las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los
patógenos del mundo exterior. Estas barreras epiteliales incluyen la piel y las superficies del tejido conectadas a las aberturas del cuerpo: las capas epiteliales
mucosas que recubren los tractos respiratorio, gastrointestinal y urogenital y los conductos de las glándulas secretoras, como las glándulas salivares, lagrimales y
mamarias (que producen saliva, lágrimas y leche, respectivamente) (figura 4–2). La piel y otros epitelios proporcionan un tipo de “envoltura plástica” viva que
encierra y protege los dominios internos del cuerpo de las infecciones. Pero estas barreras anatómicas son más que simples envolturas pasivas. Contribuyen a los
procesos físicos y mecánicos que ayudan al cuerpo a eliminar patógenos y también generan defensas químicas y bioquímicas activas al sintetizar y desplegar
moléculas, incluidos péptidos y proteínas, que tienen la actividad antimicrobiana o la inducen.
FIGURA 4–2
La piel y otras barreras epiteliales a la infección. Además de servir como barreras físicas, la piel, la mucosa y las capas epiteliales glandulares se defienden
contra la colonización microbiana mediante una variedad de mecanismos: mecánicos (cilios, flujo de líquido, contracción del músculo liso), químicos (pH, enzimas,
péptidos antimicrobianos) y celulares (macrófagos residentes y células dendríticas).
Las barreras epiteliales impiden la entrada de patógenos al interior del cuerpo
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La
piel, la barrera
física más externa,
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CAPÍTULO
4: Inmunidad
innata, consta de dos capas distintas: una capa externa delgada, la epidermis, y una capa más gruesa, la dermis. La epidermis
contiene
varios
niveles
de
células
compactas;
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en células muertas rellenas con una proteína impermeabilizante
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llamada queratina. La dermis está compuesta por tejido conectivo y contiene vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas y
leucocitos mieloides dispersos, como células dendríticas, macrófagos y mastocitos. Las superficies epiteliales de las vías respiratorias, gastrointestinales y
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Las barreras epiteliales impiden la entrada de patógenos al interior del cuerpo
La piel, la barrera física más externa, consta de dos capas distintas: una capa externa delgada, la epidermis, y una capa más gruesa, la dermis. La epidermis
contiene varios niveles de células epiteliales compactas; su capa externa consiste principalmente en células muertas rellenas con una proteína impermeabilizante
llamada queratina. La dermis está compuesta por tejido conectivo y contiene vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas y
leucocitos mieloides dispersos, como células dendríticas, macrófagos y mastocitos. Las superficies epiteliales de las vías respiratorias, gastrointestinales y
urogenitales y los conductos de las glándulas salivales, lagrimales y mamarias están revestidas por fuertes capas de barrera de células epiteliales unidas entre sí por
uniones estrechas que impiden que los patógenos entren a través de ellas para ingresar al cuerpo.
Varios mecanismos inespecíficos de defensa físicos y químicos también contribuyen a prevenir la entrada de patógenos a través del epitelio en estos tejidos
secretores. Por ejemplo, las secreciones de estos tejidos (moco, orina, saliva, lágrimas y leche) eliminan a los posibles invasores y también contienen sustancias
antibacterianas y antivirales. El moco, el líquido viscoso secretado por las células especializadas de las capas epiteliales de la mucosa, atrapa a los microorganismos
extraños; las mucinas, glucoproteínas que se encuentran en el moco, pueden prevenir la adherencia de los patógenos a las células epiteliales. En el tracto
respiratorio inferior, los cilios, protuberancias en forma de vello de la membrana celular, cubren las células epiteliales. El movimiento sincrónico de los cilios
impulsa a los microorganismos atrapados en la mucosidad de estos tractos. La tos es una respuesta mecánica que nos ayuda a eliminar el exceso de moco, con los
microorganismos atrapados, lo que se produce en muchas infecciones respiratorias. El flujo de la orina barre muchas bacterias del tracto urinario.
Con cada comida ingerimos una gran cantidad de microorganismos, pero deben resistir el desafío de las defensas en el tracto gastrointestinal que comienza con los
compuestos antimicrobianos en la saliva y en el epitelio de la boca e incluye la mezcla hostil de las enzimas digestivas y el ácido que se encuentra en el estómago. Si
se produce una infección en el tracto gastrointestinal, los vómitos y la diarrea ayudan a eliminar a los patógenos del estómago y el intestino. El moco y el pH ácido de
las secreciones vaginales son importantes para brindar protección contra los patógenos bacterianos y fúngicos. Además de estas barreras químicas, algunas capas
epiteliales de la mucosa, como en el intestino y el tracto reproductivo, tienen microorganismos comensales beneficiosos (microbiota normal) que limitan la
infección con los patógenos. Esto se puede lograr controlando el microambiente local; un ejemplo es el mantenimiento del pH ácido en la vagina por la liberación
del ácido láctico por las lactobacterias comensales.
Algunos organismos han desarrollado formas de evadir estas defensas de las barreras epiteliales. Por ejemplo, el virus de la gripe tiene una molécula de superficie
que le permite unirse firmemente a las células en las membranas mucosas del tracto respiratorio, lo que evita que el virus sea barrido por las células epiteliales
ciliadas. La Neisseria gonorrhoeae, la bacteria que causa la gonorrea, se une a las células epiteliales en la membrana mucosa del tracto urogenital. La adherencia de
estas y otras bacterias a las membranas mucosas generalmente está mediada por las protuberancias en forma de vellos en las bacterias, llamadas fimbrias o pili,
que han desarrollado la capacidad de unirse a ciertas glucoproteínas o glucolípidos expresados sólo por las células epiteliales de la membrana mucosa de los
tejidos particulares (figura 4–3).
FIGURA 4–3
Micrografía electrónica de la bacteria Escherichia coli que se adhiere a la superficie de las células epiteliales del tracto urinario. La E. coli es una
especie bacteriana intestinal que causa infecciones del tracto urinario que afectan la vejiga y los riñones. [a) Cortesía de Kazuhiko Fujita, Juntendo University
School of Medicine, Tokyo. b) Matthew A. Mulvey, et al. Bad bugs and beleaguered bladders: Interplay between uropathogenic Escherichia coli and innate host
defenses. PNAS USA. 2000 August 1;97(16):8829–8835. Copyright 2000 National Academy of Sciences, USA.]
CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los patógenos externos (la piel y las capas epiteliales de los tractos de la mucosa y las glándulas
secretoras) constituyen una barrera física anatómica que es altamente efectiva para evitar que los patógenos ingresen al resto del cuerpo.
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Proteínas
y péptidos
antimicrobianos
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a posibles
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Para proporcionar una fuerte defensa en estas capas de la barrera, las células epiteliales secretan un amplio espectro de proteínas y péptidos antimicrobianos
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CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los patógenos externos (la piel y las capas epiteliales de los tractos de la mucosa y las glándulas
secretoras) constituyen una barrera física anatómica que es altamente efectiva para evitar que los patógenos ingresen al resto del cuerpo.
Proteínas y péptidos antimicrobianos que matan a posibles invasores
Para proporcionar una fuerte defensa en estas capas de la barrera, las células epiteliales secretan un amplio espectro de proteínas y péptidos antimicrobianos
que brindan protección contra los patógenos. La capacidad de la piel y otros epitelios para producir una amplia variedad de agentes antimicrobianos en forma
continua es importante para controlar las poblaciones microbianas en estas superficies, ya que las rupturas por heridas en estas barreras físicas proporcionan
rutas de infección que serían fácilmente explotadas por los microbios patógenos si no se defiende por medios bioquímicos.
Proteínas antimicrobianas
Entre las proteínas antimicrobianas producidas por la piel y otros epitelios en los humanos (cuadro 4–2), varias son enzimas y proteínas de unión que matan o
inhiben el crecimiento de las células bacterianas y fúngicas. La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lágrimas y los líquidos del tracto
respiratorio que rompe los componentes peptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas. La lactoferrina y la calprotectina son dos proteínas que se unen y
secuestran los iones metálicos que necesitan las bacterias y los hongos, lo que limita su crecimiento.
CUADRO 4–2
Algunas proteínas y péptidos antimicrobianos humanos en las superficies epiteliales
Proteína/péptido
Ubicación*
Actividades antimicrobianas
Proteínas
Lisozima
Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., lágrimas, saliva,
Rompe enlaces glucosídicos de los peptidoglucanos en las paredes celulares de
tracto respiratorio)
las bacterias, lo que lleva a la lisis
Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., leche, moco
Se une y secuestra el hierro, limitando el crecimiento de las bacterias y hongos;
intestinal, tracto nasal/respiratorio y urogenital)
rompe las membranas microbianas; limita la infectividad de algunos virus
Inhibidor de la
Piel, secreciones de la mucosa/glandular (p. ej., intestinos,
Bloquea la infección epitelial por bacterias, hongos, virus; antimicrobiano
proteasa leucocitaria
tractos respiratorios y urogenitales, leche)
Lactoferrina
secretora
Proteínas S100:
Piel, mucosa/secreciones glandulares (p. ej., lágrimas,
- Deteriora las membranas, matando las células
- Psoriasina
saliva/lengua, intestino, tracto nasal/respiratorio y
- Se une y secuestra cationes divalentes (p. ej., manganeso y zinc), limitando el
- Calprotectina
urogenital)
crecimiento de bacterias y hongos
Proteínas surfactantes
Secreciones del tracto respiratorio, otros epitelios mucosos
Bloquean los componentes de la superficie bacteriana; promueven la fagocitosis
Epitelio intestinal
Se unen los carbohidratos de la pared celular y previenen la unión bacteriana a
SP-A, SP-D
Proteínas regIII
las células epiteliales; producen poros de membrana que matan las células
Péptidos
Defensinas (α y β)
Catelicidina (LL-37)†
Histatina
Piel, epitelios mucosos (p. ej., boca, intestino, tracto
Deteriora las membranas de bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus;
nasal/respiratorio, tracto urogenital)
efectos tóxicos adicionales intracelulares; matan células y desactivan virus
Epitelios de la mucosa (p. ej., tracto respiratorio, tracto
Deteriora las membranas de las bacterias; efectos tóxicos intracelulares
urogenital)
adicionales; mata las células
Saliva
Lectinas que se unen a las paredes celulares de los hongos y entran al
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citoplasma, donde tienen varios efectos nocivos
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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Dermicidina
Piel (de las glándulas sudoríparas)
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Antibacteriano y antifúngico; produce canales en las membranas que alteran los
gradientes de iones
Entre las proteínas antimicrobianas producidas por la piel y otros epitelios en los humanos (cuadro 4–2), varias son enzimasUniversidad
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inhiben el crecimiento de las células bacterianas y fúngicas. La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lágrimas
y los
líquidos
del tracto
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respiratorio que rompe los componentes peptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas. La lactoferrina y la calprotectina son dos proteínas que se unen y
secuestran los iones metálicos que necesitan las bacterias y los hongos, lo que limita su crecimiento.
CUADRO 4–2
Algunas proteínas y péptidos antimicrobianos humanos en las superficies epiteliales
Proteína/péptido
Ubicación*
Actividades antimicrobianas
Proteínas
Lisozima
Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., lágrimas, saliva,
Rompe enlaces glucosídicos de los peptidoglucanos en las paredes celulares de
tracto respiratorio)
las bacterias, lo que lleva a la lisis
Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., leche, moco
Se une y secuestra el hierro, limitando el crecimiento de las bacterias y hongos;
intestinal, tracto nasal/respiratorio y urogenital)
rompe las membranas microbianas; limita la infectividad de algunos virus
Inhibidor de la
Piel, secreciones de la mucosa/glandular (p. ej., intestinos,
Bloquea la infección epitelial por bacterias, hongos, virus; antimicrobiano
proteasa leucocitaria
tractos respiratorios y urogenitales, leche)
Lactoferrina
secretora
Proteínas S100:
Piel, mucosa/secreciones glandulares (p. ej., lágrimas,
- Deteriora las membranas, matando las células
- Psoriasina
saliva/lengua, intestino, tracto nasal/respiratorio y
- Se une y secuestra cationes divalentes (p. ej., manganeso y zinc), limitando el
- Calprotectina
urogenital)
crecimiento de bacterias y hongos
Proteínas surfactantes
Secreciones del tracto respiratorio, otros epitelios mucosos
Bloquean los componentes de la superficie bacteriana; promueven la fagocitosis
Epitelio intestinal
Se unen los carbohidratos de la pared celular y previenen la unión bacteriana a
SP-A, SP-D
Proteínas regIII
las células epiteliales; producen poros de membrana que matan las células
Péptidos
Defensinas (α y β)
Catelicidina (LL-37)†
Histatina
Piel, epitelios mucosos (p. ej., boca, intestino, tracto
Deteriora las membranas de bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus;
nasal/respiratorio, tracto urogenital)
efectos tóxicos adicionales intracelulares; matan células y desactivan virus
Epitelios de la mucosa (p. ej., tracto respiratorio, tracto
Deteriora las membranas de las bacterias; efectos tóxicos intracelulares
urogenital)
adicionales; mata las células
Saliva
Lectinas que se unen a las paredes celulares de los hongos y entran al
citoplasma, donde tienen varios efectos nocivos
Dermicidina
Piel (de las glándulas sudoríparas)
Antibacteriano y antifúngico; produce canales en las membranas que alteran los
gradientes de iones
* Los ejemplos enumerados en esta tabla son todos producidos por células en los epitelios de la piel y tejidos de la mucosa y glandular; se enumeran ejemplos de sitios epiteliales
prominentes.
La mayoría de las proteínas y péptidos se producen de forma constitutiva en estos sitios, pero su producción también puede aumentar por estímulos microbianos o inflamatorios.
Muchos también se producen de forma constitutiva en neutrófilos y se almacenan en gránulos. Además, la síntesis y secreción de muchas de estas moléculas puede ser inducida
por componentes microbianos durante las respuestas inmunes innatas por varias poblaciones de leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos).
† Mientras que algunos mamíferos tienen múltiples catelicidinas, los humanos sólo tienen una.
La piel humana produce varias proteínas antimicrobianas, incluida la psoriasina, una proteína pequeña de la familia S-100 con una potente actividad antibacteriana
contra la Escherichia coli, una especie bacteriana entérica (intestinal). Este hecho respondió a una pregunta de larga data: ¿por qué la piel humana es resistente a la
colonización por E. coli a pesar de la exposición a esta por la materia fecal que resulta de la falta de depuración o de un saneamiento deficiente? Como se muestra
en la figura 4–4, la incubación de E. coli en la piel humana por tan sólo 30 minutos mata a las bacterias, pero no mata al Staphylococcus aureus (una de las
principales causas de intoxicación alimentaria e infecciones de la piel), lo que demuestra la especificidad de la psoriasina para E. coli. En contraste, la proteína
relacionada
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a la E. coli.
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FIGURA
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La psoriasina previene la colonización de la piel por Escherichia coli (E. coli) . La piel secreta la psoriasina, una proteína antimicrobiana que mata la E.
La piel humana produce varias proteínas antimicrobianas, incluida la psoriasina, una proteína pequeña de la familia S-100 conUniversidad
una potente actividad
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contra la Escherichia coli, una especie bacteriana entérica (intestinal). Este hecho respondió a una pregunta de larga data: ¿por qué la piel humana es resistente a la
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colonización por E. coli a pesar de la exposición a esta por la materia fecal que resulta de la falta de depuración o de un saneamiento deficiente? Como se muestra
en la figura 4–4, la incubación de E. coli en la piel humana por tan sólo 30 minutos mata a las bacterias, pero no mata al Staphylococcus aureus (una de las
principales causas de intoxicación alimentaria e infecciones de la piel), lo que demuestra la especificidad de la psoriasina para E. coli. En contraste, la proteína
relacionada calprotectina mata al S. aureus pero no a la E. coli.
FIGURA 4–4
La psoriasina previene la colonización de la piel por Escherichia coli (E. coli) . La piel secreta la psoriasina, una proteína antimicrobiana que mata la E.
coli. Las yemas de los dedos de un ser humano sano se inocularon con Staphylococcus aureus (S. aureus) y E. coli. Después de 30 minutos, las yemas de los dedos
se presionaron sobre una placa de agar nutriente y se determinó el número de colonias de S. aureus y E. coli. Casi toda la E. coli inoculada fue eliminada; la mayoría
de los S. aureus sobrevivieron. [Reimpresa con permiso de Nature Publishing Group, de Gläser R, et al. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from
Escherichia coli infection. Nature Immunology. 2004 November;6:57–64, figura suplementaria 1, a & b. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center,
Inc.]
Las proteínas antimicrobianas adicionales son fabricadas por los tejidos epiteliales de la mucosa. Las proteínas antimicrobianas producidas por los epitelios
intestinales incluyen miembros de una familia de las lectinas (proteínas de unión a los carbohidratos), las proteínas RegIII, que se unen a los carbohidratos en las
paredes de las células bacterianas, evitan que entren en contacto con las células epiteliales del intestino. Las proteínas RegIII también son directamente
bactericidas; generan poros en la membrana que matan a las células.
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El
epitelio del tracto
respiratorio
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de lípidos y proteínas lubricantes llamados surfactantes. Dos proteínas surfactantes, SP-A y SP-D, que están
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presentes en los pulmones, así como en las secreciones de algunos otros epitelios de la mucosa, son miembros de una clase de proteínas de unión a los microbios
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llamadas colectinas. Las SP-A y SP-D se unen diferencialmente a los patrones moleculares asociados a patógenos ya sean carbohidratos, lípidos o proteínas y
ayudan a prevenir la infección al bloquear y modificar los componentes de la superficie y promover la eliminación de los patógenos. Por ejemplo, se unen
diferencialmente a dos estados alternativos del patógeno pulmonar Klebsiella pneumoniae que difieren entre sí por estar o no recubiertos con una cápsula de
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Las proteínas antimicrobianas adicionales son fabricadas por los tejidos epiteliales de la mucosa. Las proteínas antimicrobianas producidas por los epitelios
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intestinales incluyen miembros de una familia de las lectinas (proteínas de unión a los carbohidratos), las proteínas RegIII, que se unen a los carbohidratos en las
paredes de las células bacterianas, evitan que entren en contacto con las células epiteliales del intestino. Las proteínas RegIII también son directamente
bactericidas; generan poros en la membrana que matan a las células.
El epitelio del tracto respiratorio secreta una variedad de lípidos y proteínas lubricantes llamados surfactantes. Dos proteínas surfactantes, SP-A y SP-D, que están
presentes en los pulmones, así como en las secreciones de algunos otros epitelios de la mucosa, son miembros de una clase de proteínas de unión a los microbios
llamadas colectinas. Las SP-A y SP-D se unen diferencialmente a los patrones moleculares asociados a patógenos ya sean carbohidratos, lípidos o proteínas y
ayudan a prevenir la infección al bloquear y modificar los componentes de la superficie y promover la eliminación de los patógenos. Por ejemplo, se unen
diferencialmente a dos estados alternativos del patógeno pulmonar Klebsiella pneumoniae que difieren entre sí por estar o no recubiertos con una cápsula de
polisacárido gruesa: SP-A se une a los polisacáridos complejos que recubren muchas de las formas encapsuladas, mientras que SP-D sólo se une al lipopolisacárido
de la pared celular expuesta de la forma no encapsulada.
Péptidos antimicrobianos
Los péptidos antimicrobianos difieren de las proteínas antimicrobianas en que generalmente tienen menos de 100 aminoácidos de longitud. Estos péptidos son
una forma antigua de la inmunidad innata presente en los vertebrados, los invertebrados, las plantas e incluso algunos hongos. El descubrimiento de que la piel de
los vertebrados produce proteínas antimicrobianas provino de los estudios en las ranas, donde se demostró que las glándulas de la piel secretan péptidos
llamados magaininas que tienen una potente actividad antimicrobiana contra las bacterias, las levaduras y los protozoos. Los péptidos antimicrobianos
generalmente son ricos en cisteína, catiónicos y anfipáticos (que contienen regiones hidrófilas e hidrófobas). Debido a su carga positiva y su naturaleza anfipática,
interactúan con los fosfolípidos ácidos en las bicapas lipídicas, formando poros y rompiendo las membranas de las bacterias, los hongos, los parásitos y los virus.
Luego, los péptidos pueden entrar en los microbios, donde tienen otros efectos tóxicos, como la inhibición de la síntesis de ADN, ARN o de las proteínas, y la
activación de las enzimas antimicrobianas, lo que resulta en la muerte celular.
Los principales tipos de péptidos antimicrobianos que se encuentran en los seres humanos son las defensinas α y β, la catelicidina y las histatinas. Las defensinas
humanas matan una amplia variedad de bacterias, como E. coli, S. aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Haemophilus influenzae. Los
péptidos antimicrobianos también atacan la envoltura lipoproteica de los virus envueltos, como el virus de la influenza y algunos herpesvirus. Las defensinas y la
catelicidina LL-37 (la única catelicidina expresada en humanos) se secretan constitutivamente (es decir, de manera continua, sin activación) por las células
epiteliales en muchos tejidos, y se almacenan también en gránulos en los neutrófilos, donde contribuyen a matar los microbios fagocitados. Estudios recientes han
demostrado que los péptidos antimicrobianos humanos defensina α secretados en el intestino por las células intestinales epiteliales de Paneth, ubicadas en los
valles profundos (criptas) entre las vellosidades, son importantes para mantener la microbiota bacteriana beneficiosa que es necesaria para las funciones normales
del sistema inmunitario intestinal. Como veremos más adelante, la producción de estos péptidos antimicrobianos también puede inducirse en muchos tipos de
células epiteliales y de otros tipos por la unión de los componentes microbianos a los receptores celulares.
Las histatinas, que se encuentran en la saliva humana, son potentes péptidos antifúngicos. Se unen a los componentes de la superficie en las membranas celulares
de los hongos y entran al citoplasma, donde interfieren con la producción del ATP mitocondrial y tienen varios otros efectos dañinos. Otro péptido antimicrobiano,
la dermcidina, es secretado por las glándulas sudoríparas de la piel, donde tiene actividades antibacterianas y antifúngicas.
A pesar de las fuertes barreras físicas y químicas de nuestras capas epiteliales protectoras, pueden ser interrumpidas por las heridas, las abrasiones y las picaduras
de los insectos que pueden permitir que los patógenos pasen a través de la barrera epitelial. Los patógenos también pueden infectar las células epiteliales,
permitiéndoles pasar a través de esta capa normalmente sólida. Los patógenos que sobreviven a su tránsito hacia los tejidos debajo de las capas epiteliales son
atacados por la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, una matriz de células que expresan receptores de membrana que reconocen los
componentes microbianos y activan una variedad de mecanismos de defensa celular contra los invasores. Las siguientes secciones describen los receptores, las
respuestas celulares que ellos activan y sus funciones en la lucha contra las infecciones.
CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales proporcionan una barrera química a la infección, produciendo una variedad de sustancias protectoras, que incluyen pH ácido,
enzimas, proteínas de unión y proteínas y péptidos antimicrobianos.
RECEPTORES CELULARES DE RESPUESTA INNATA Y SEÑALIZACIÓN
Varias familias de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) celulares tienen funciones esenciales en la detección de la presencia de un patógeno y en
la activación de las respuestas inmunitarias innatas que combaten la infección. Como se introdujo en el capítulo 3, los PRR se unen a patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) que desencadenan respuestas celulares. Algunos de estos PRR se expresan en la membrana plasmática, donde se unen y se
activan por los patógenos extracelulares. Otros se encuentran dentro de nuestras células, ya sea en los endosomas/lisosomas donde se unen a los PAMP liberados
por los patógenos endocitosados, o en el citosol, donde responden a los PAMP como las bacterias citoplásmicas y los ácidos nucleicos de virus replicantes. Este
rango de ubicaciones de los PRR garantiza que las células puedan reconocer los PAMP de prácticamente cualquier patógeno, tanto extracelular como intracelular.
Los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) liberados por el daño celular y tisular también pueden ser reconocidos tanto por la superficie celular
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como
por los PRR
intracelulares.
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Muchos
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mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos,
mastocitos, basófilos, células dendríticas) y las subpoblaciones de tres tipos de linfocitos (linfocitos B, linfocitos T y células NK). Los PRR también se expresan por
algunos otros tipos de células, especialmente aquellas expuestas comúnmente a los agentes infecciosos; los ejemplos incluyen las células epiteliales de la piel y los
la activación de las respuestas inmunitarias innatas que combaten la infección. Como se introdujo en el capítulo 3, los PRR se unen a patrones moleculares
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asociados a patógenos (PAMP) que desencadenan respuestas celulares. Algunos de estos PRR se expresan en la membrana plasmática, donde se unen y se
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activan por los patógenos extracelulares. Otros se encuentran dentro de nuestras células, ya sea en los endosomas/lisosomas donde se unen a los PAMP liberados
por los patógenos endocitosados, o en el citosol, donde responden a los PAMP como las bacterias citoplásmicas y los ácidos nucleicos de virus replicantes. Este
rango de ubicaciones de los PRR garantiza que las células puedan reconocer los PAMP de prácticamente cualquier patógeno, tanto extracelular como intracelular.
Los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) liberados por el daño celular y tisular también pueden ser reconocidos tanto por la superficie celular
como por los PRR intracelulares.
Muchos tipos de células en el cuerpo expresan estos PRR, incluidos todos los tipos de leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos,
mastocitos, basófilos, células dendríticas) y las subpoblaciones de tres tipos de linfocitos (linfocitos B, linfocitos T y células NK). Los PRR también se expresan por
algunos otros tipos de células, especialmente aquellas expuestas comúnmente a los agentes infecciosos; los ejemplos incluyen las células epiteliales de la piel y los
tejidos mucosos y glandulares, las células endoteliales vasculares que recubren los vasos sanguíneos, y los fibroblastos y otras células de soporte estromal en
diversos tejidos. Los sensores citosólicos de los ácidos nucleicos virales se expresan en la mayoría de las células del cuerpo, si no en todas, lo que es importante,
dado que la mayoría de los tipos de células son susceptibles a la infección por virus. Si bien es poco probable que una sola célula exprese todos estos PRR, las
subpoblaciones de células expresan subconjuntos de los receptores.
Esta sección se centrará en las familias de PRR, los PAMP que unen y las vías de señalización que luego se activan y que inducen las respuestas de protección. Los
mecanismos efectores celulares de la inmunidad innata que resultan, incluida la producción de una variedad de péptidos y proteínas beneficiosas, la fagocitosis y la
muerte celular regulada, se describirán en secciones posteriores.
Los receptores tipo Toll inician las respuestas a muchos tipos de moléculas de los patógenos extracelulares
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR descubiertos y siguen siendo los mejor caracterizados en términos de su estructura, cómo se
unen a las PAMP y activan las células, y el extenso y variado conjunto de respuestas inmunes innatas que inducen. La historia de su descubrimiento (véase
Recuadro de experimento clásico 4–1) muestra cómo los resultados de la investigación en diversos organismos pueden contribuir a revelar conocimientos
fundamentales sobre las respuestas inmunitarias humanas.
RECUADRO 4–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de los receptores tipo Toll en los invertebrados y los vertebrados
En la década de 1980 los investigadores en Alemania descubrieron que en los embriones de la mosca de la fruta Drosophila no podían establecer un eje dorsalventral adecuado (de atrás hacia delante) si el gen que codifica la proteína de la membrana Toll estaba mutado. (El nombre “Toll” viene de una jerga alemana que
significa “raro”, que se refiere a la extraña anatomía de las moscas mutantes.) Para la posterior caracterización del toll y de los genes homeobox relacionados y
de los roles de estos genes, que regulan el desarrollo embrionario, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus y Edward B. Lewis recibieron el Premio Nobel de
Fisiología o Medicina en 1995. Pero, ¿qué tiene esto que ver con los receptores del sistema inmunitario innato? Se generaron muchas mutaciones del gen toll y,
en 1996, Jules Hoffmann y Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en toll hacían que las moscas fueran altamente susceptibles a la infección letal por
Aspergillus fumigatus, un hongo para el cual las moscas de tipo salvaje eran inmunes (figura 1). Esta observación sorprendente llevó a otros estudios que
demostraron que Toll y las proteínas relacionadas están involucradas en la activación de las respuestas inmunes innatas en los invertebrados. Por sus
contribuciones fundamentales al estudio de la inmunidad innata en Drosophila, Jules Hoffmann fue uno de los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o
Medicina de 2011.
La caracterización de la proteína Toll reveló sorprendentemente que su dominio de señalización citoplásmica era homólogo al del receptor de los vertebrados
para la citocina IL-1 (IL-1R). En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov descubrieron en una búsqueda de las proteínas humanas con dominios citoplásmicos
homólogos a los de Toll e IL-1R (ahora denominados dominio Toll/IL-1R [TIR, toll IL-1R]; véase figura 4–5a) un gen humano para una proteína similar a Toll que
activó la expresión de los genes de inmunidad innata en las células humanas. Apropiadamente este y otros relacionados con Toll en los vertebrados,
descubiertos poco después, se llamaron receptores tipo Toll (TLR).
A través de estudios con ratones mutantes, en 1998, Bruce Beutler obtuvo la importante prueba de que los TLR contribuyen a las funciones inmunitarias
normales en los mamíferos. Los ratones homocigotos para una forma mutante de un gen llamado lps fueron resistentes a las respuestas dañinas inducidas por
el lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina), un componente principal de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas (véase figura 4–
7). En los seres humanos, la acumulación de endotoxinas a partir de una infección bacteriana grave puede inducir una respuesta inmune innata demasiado
fuerte, causando un choque séptico, una afección potencialmente mortal en la que pueden fallar los órganos vitales como el cerebro, el corazón, los riñones y el
hígado. Cada año alrededor de 20 000 personas mueren en Estados Unidos por el choque séptico causado por las infecciones bacterianas gramnegativas, por lo
que fue sorprendente que algunas cepas mutantes de ratones fueran resistentes a dosis fatales de LPS. Beutler descubrió que el gen lps defectuoso del ratón
codificaba una forma mutante de un TLR, TLR4, que difería de la forma normal en un solo aminoácido, de modo que el LPS ya no lo activaba. Este trabajo
proporcionó una demostración inequívoca de que TLR4 es el receptor celular innato de reconocimiento de los patrones que reconoce el LPS y le ganó a Beutler
una parte del Premio Nobel 2011.
Por tanto, esta serie histórica de experimentos mostró en rápida sucesión que los invertebrados responden a los patógenos, que usan receptores que también
se encuentran en los vertebrados y que uno de estos receptores es responsable de las respuestas inmunes innatas inducidas por LPS.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
FIGURA 1
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Inmunidad innata deteriorada en moscas de la fruta con una mutación en la vía Toll. La infección grave con el hongo Aspergillus fumigatus (amarillo) se
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR descubiertos y siguen siendo los mejor caracterizados en términos
de su estructura,
cómo
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unen a las PAMP y activan las células, y el extenso y variado conjunto de respuestas inmunes innatas que inducen. La historia de su descubrimiento (véase
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Recuadro de experimento clásico 4–1) muestra cómo los resultados de la investigación en diversos organismos pueden contribuir a revelar conocimientos
fundamentales sobre las respuestas inmunitarias humanas.
RECUADRO 4–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de los receptores tipo Toll en los invertebrados y los vertebrados
En la década de 1980 los investigadores en Alemania descubrieron que en los embriones de la mosca de la fruta Drosophila no podían establecer un eje dorsalventral adecuado (de atrás hacia delante) si el gen que codifica la proteína de la membrana Toll estaba mutado. (El nombre “Toll” viene de una jerga alemana que
significa “raro”, que se refiere a la extraña anatomía de las moscas mutantes.) Para la posterior caracterización del toll y de los genes homeobox relacionados y
de los roles de estos genes, que regulan el desarrollo embrionario, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus y Edward B. Lewis recibieron el Premio Nobel de
Fisiología o Medicina en 1995. Pero, ¿qué tiene esto que ver con los receptores del sistema inmunitario innato? Se generaron muchas mutaciones del gen toll y,
en 1996, Jules Hoffmann y Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en toll hacían que las moscas fueran altamente susceptibles a la infección letal por
Aspergillus fumigatus, un hongo para el cual las moscas de tipo salvaje eran inmunes (figura 1). Esta observación sorprendente llevó a otros estudios que
demostraron que Toll y las proteínas relacionadas están involucradas en la activación de las respuestas inmunes innatas en los invertebrados. Por sus
contribuciones fundamentales al estudio de la inmunidad innata en Drosophila, Jules Hoffmann fue uno de los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o
Medicina de 2011.
La caracterización de la proteína Toll reveló sorprendentemente que su dominio de señalización citoplásmica era homólogo al del receptor de los vertebrados
para la citocina IL-1 (IL-1R). En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov descubrieron en una búsqueda de las proteínas humanas con dominios citoplásmicos
homólogos a los de Toll e IL-1R (ahora denominados dominio Toll/IL-1R [TIR, toll IL-1R]; véase figura 4–5a) un gen humano para una proteína similar a Toll que
activó la expresión de los genes de inmunidad innata en las células humanas. Apropiadamente este y otros relacionados con Toll en los vertebrados,
descubiertos poco después, se llamaron receptores tipo Toll (TLR).
A través de estudios con ratones mutantes, en 1998, Bruce Beutler obtuvo la importante prueba de que los TLR contribuyen a las funciones inmunitarias
normales en los mamíferos. Los ratones homocigotos para una forma mutante de un gen llamado lps fueron resistentes a las respuestas dañinas inducidas por
el lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina), un componente principal de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas (véase figura 4–
7). En los seres humanos, la acumulación de endotoxinas a partir de una infección bacteriana grave puede inducir una respuesta inmune innata demasiado
fuerte, causando un choque séptico, una afección potencialmente mortal en la que pueden fallar los órganos vitales como el cerebro, el corazón, los riñones y el
hígado. Cada año alrededor de 20 000 personas mueren en Estados Unidos por el choque séptico causado por las infecciones bacterianas gramnegativas, por lo
que fue sorprendente que algunas cepas mutantes de ratones fueran resistentes a dosis fatales de LPS. Beutler descubrió que el gen lps defectuoso del ratón
codificaba una forma mutante de un TLR, TLR4, que difería de la forma normal en un solo aminoácido, de modo que el LPS ya no lo activaba. Este trabajo
proporcionó una demostración inequívoca de que TLR4 es el receptor celular innato de reconocimiento de los patrones que reconoce el LPS y le ganó a Beutler
una parte del Premio Nobel 2011.
Por tanto, esta serie histórica de experimentos mostró en rápida sucesión que los invertebrados responden a los patógenos, que usan receptores que también
se encuentran en los vertebrados y que uno de estos receptores es responsable de las respuestas inmunes innatas inducidas por LPS.
FIGURA 1
Inmunidad innata deteriorada en moscas de la fruta con una mutación en la vía Toll. La infección grave con el hongo Aspergillus fumigatus (amarillo) se
debe a una mutación en la vía de señalización corriente abajo de la vía Toll en Drosophila que normalmente activa la producción del péptido antimicrobiano
drosomicina. [Republicado con permiso de Elsevier, de Lemaitre B, et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent
antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996 Sept;86(6):973–983, figura 5. Cortesía de Hoffman JA, University of Strasbourg. Permiso otorgado a través de
Copyright Clearance Center, Inc.]
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Inmunidad innata deteriorada en moscas de la fruta con una mutación en la vía Toll. La infección grave con el hongo Aspergillus fumigatus (amarillo) se
debe a una mutación en la vía de señalización corriente abajo de la vía Toll en Drosophila que normalmente activa la producción
del péptidodel
antimicrobiano
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drosomicina. [Republicado con permiso de Elsevier, de Lemaitre B, et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus
controls
the potent
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antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996 Sept;86(6):973–983, figura 5. Cortesía de Hoffman JA, University of Strasbourg. Permiso otorgado a través de
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TLR y sus ligandos
El trabajo intensivo realizado durante las últimas dos décadas ha identificado 13 TLR que funcionan como PRR en humanos y ratones. Los TLR son proteínas de
membrana que comparten un elemento estructural común en su región extracelular llamados repeticiones ricas en leucina (LRR, leucine-rich repeats); las LRR
múltiples forman el dominio de unión al ligando extracelular en forma de herradura de la cadena del polipéptido TLR (figura 4–5a). Cuando los TLR se unen a sus
ligandos PAMP o DAMP a través de sus dominios LRR extracelulares, se les induce a dimerizar, ya sea como un homodímero (p. ej., TLR3/3) o como un heterodímero
(p. ej., TLR2/1) (figura 4–5b).
FIGURA 4–5
Estructura del receptor tipo Toll (TLR) y unión de los ligandos PAMP. a) Estructura de una cadena polipeptídica de TLR. Cada cadena de polipéptido TLR
está formada por un dominio exterior de unión al ligando que contiene muchas repeticiones ricas en leucina (LRR, segmentos repetitivos de 24 a 29 aminoácidos
que contienen la secuencia LxxLxLxx, donde L es leucina y x es cualquier aminoácido), dominio que atraviesa la membrana (azul), y un dominio Toll/IL-1R (TIR)
interior (amarillo), que interactúa con los dominios TIR de otros miembros de la ruta de transducción de señales TLR. En presencia de los ligandos, dos de estas
cadenas polipeptídicas hacen pareja para formar dímeros de TLR (excepto para TLR8, que existe en forma de dímero en ausencia del ligando). b) Estructuras
cristalinas de dímeros de TLR (sólo dominios extracelulares de LRR) con ligandos de PAMP unidos. Parte superior: TLR2/1 dímero con una molécula de lipopéptido
unida. Parte inferior: TLR3/3 dímero con molécula de ARN de doble hebra (ARNds, double-stranded RNA) unida. [Parte b) de los datos de Jin MS, Lee JO. Structures
of the Toll-like receptor family and its ligand complexes. Immunity. 2008;29:182. PDB IDs 2Z7X (top) and 3CIY (bottom).]
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interior (amarillo), que interactúa con los dominios TIR de otros miembros de la ruta de transducción de señales TLR. En presencia de los ligandos, dos de estas
cadenas polipeptídicas hacen pareja para formar dímeros de TLR (excepto para TLR8, que existe en forma de dímero en ausencia
del ligando).
) Estructuras
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cristalinas de dímeros de TLR (sólo dominios extracelulares de LRR) con ligandos de PAMP unidos. Parte superior: TLR2/1 dímero
con
una molécula
de lipopéptido
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unida. Parte inferior: TLR3/3 dímero con molécula de ARN de doble hebra (ARNds, double-stranded RNA) unida. [Parte b) de los datos de Jin MS, Lee JO. Structures
of the Toll-like receptor family and its ligand complexes. Immunity. 2008;29:182. PDB IDs 2Z7X (top) and 3CIY (bottom).]
Como se muestra en la figura 4–6, los TLR existen tanto en la membrana plasmática como en las membranas de los endosomas y lisosomas; su ubicación celular
está diseñada para permitirles responder de manera óptima a los ligandos microbianos particulares que reconocen. Los TLR pueden unirse a través de sus
dominios LRR a una gran variedad de PAMP de las bacterias que han sido conservados, incluidos los lipopolisacáridos de la pared celular (LPS) de las bacterias
gramnegativas y los peptidoglucanos de las bacterias grampositivas (figura 4–7), así como la flagelina y los ácidos nucleicos bacterianos. Los TLR también
reconocen los PAMP de los virus (ARN, ADN y proteínas), hongos (polisacáridos de la pared celular) y parásitos (proteínas y otros componentes), así como los DAMP
de las células y los tejidos dañados.
FIGURA 4–6
Ubicación celular de los TLR. Los TLR que interactúan con los ligandos extracelulares residen en la membrana plasmática; los TLR que se unen a los ligandos
liberados por los microbios endocitados se localizan en los endosomas y/o los lisosomas. En la unión del ligando, el dímero TLR4/4 se mueve desde la membrana
plasmática al compartimento endosomal/lisosomal, donde activa diferentes componentes de señalización.
FIGURA 4–7
Componentes de la pared celular de las bacterias gramnegativas y grampositivas. Las estructuras de la pared celular difieren para las bacterias
gramnegativas (a) y grampositivas (b). Debido a su gruesa capa de peptidoglucano, las bacterias grampositivas retienen el precipitado formado por los reactivos del
cristal violeta y yodo de la tinción de Gram, mientras que la tinción se elimina fácilmente de las paredes celulares menos densas de las bacterias gramnegativas. Por
tanto, la tinción de Gram identifica dos conjuntos distintos de géneros bacterianos que también difieren significativamente en otras propiedades. [a) Dr. Kari
Lounatmaa/Science Source. b) Eye of Science/Science Source.]
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Componentes de la pared celular de las bacterias gramnegativas y grampositivas. Las estructuras de la pared celular difieren para las bacterias
gramnegativas (a) y grampositivas (b). Debido a su gruesa capa de peptidoglucano, las bacterias grampositivas retienen el precipitado
formado
losde
reactivos
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cristal violeta y yodo de la tinción de Gram, mientras que la tinción se elimina fácilmente de las paredes celulares menos densas
de las
bacterias
gramnegativas. Por
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tanto, la tinción de Gram identifica dos conjuntos distintos de géneros bacterianos que también difieren significativamente en otras propiedades. [a) Dr. Kari
Lounatmaa/Science Source. b) Eye of Science/Science Source.]
Cada TLR tiene un repertorio distinto de especificidades (véase cuadro 4–3). Estos PAMP son generalmente de patógenos extracelulares; los TLR de membrana
plasmática reconocen componentes de los patógenos en el exterior (p. ej., LPS, peptidoglucano y flagelina), mientras que los TLR endosomales reconocen
componentes liberados durante la degradación endosomal/lisosomal (p. ej., ácidos nucleicos virales y bacterianos). De manera similar, los DAMP extracelulares
pueden ser reconocidos por los TLR de membrana plasmática o los TLR endosómicos después de la degradación. El TLR4 es único porque se puede encontrar tanto
en la membrana plasmática como después de la endocitosis en los endosomas, donde puede unirse al PAMP en el exterior y en el interior de los patógenos.
CUADRO 4–3
Receptores tipo Toll y sus ligandos microbianos
TLR*
Ligando(s)
Microbios
TLR1
Lipopéptidos triacil
Micobacterias y bacterias gramnegativas
TLR2
Peptidoglucanos
Bacterias grampositivas
Proteínas ligadas a GPI
Tripanosomas
Lipomanano, lipoproteínas
Micobacterias y otras bacterias
Zimosan
Levaduras y otros hongos
Fosfatidilserina
Esquistosomas
TLR3
ARN de doble cadena (ARNbc)
Virus
TLR4
LPS
Bacterias gramnegativas
Proteína F
Virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus)
Glucoproteína G
Virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus)
Mananos
Hongos
TLR5
Flagelina
Bacteria
TLR6
Diacil lipopolipéptidos
Micobacterias y bacterias grampositivas
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Zimosan innata,
Levaduras y otros hongos
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TLR7
ARN monocatenario (ARNss)
Virus
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pueden ser reconocidos por los TLR de membrana plasmática o los TLR endosómicos después de la degradación. El TLR4 es único porque se puede encontrar tanto
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en la membrana plasmática como después de la endocitosis en los endosomas, donde puede unirse al PAMP en el exterior y en el interior de los patógenos.
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CUADRO 4–3
Receptores tipo Toll y sus ligandos microbianos
TLR*
Ligando(s)
Microbios
TLR1
Lipopéptidos triacil
Micobacterias y bacterias gramnegativas
TLR2
Peptidoglucanos
Bacterias grampositivas
Proteínas ligadas a GPI
Tripanosomas
Lipomanano, lipoproteínas
Micobacterias y otras bacterias
Zimosan
Levaduras y otros hongos
Fosfatidilserina
Esquistosomas
TLR3
ARN de doble cadena (ARNbc)
Virus
TLR4
LPS
Bacterias gramnegativas
Proteína F
Virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus)
Glucoproteína G
Virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus)
Mananos
Hongos
TLR5
Flagelina
Bacteria
TLR6
Diacil lipopolipéptidos
Micobacterias y bacterias grampositivas
Zimosan
Levaduras y otros hongos
TLR7
ARN monocatenario (ARNss)
Virus
TLR8
ARN monocatenario (ARNss)
Virus
TLR9
Dinucleótidos CpG no metilados
ADN bacteriano
Dinucleótidos
Componentes del herpesvirus
Algunos herpesvirus
Hemozoína
Subproducto del hemo del parásito de la malaria
TLR10
Desconocido
Desconocido
TLR11
Desconocido
Bacteria uropatogénica
Profilina 2x
Toxoplasma gondii
TLR12
Profilin
Toxoplasma gondii
TLR13
rRNA
Bacteria grampositiva
Desconocido
Virus de la estomatitis vesicular
* Todos funcionan como homodímeros, excepto TLR1, TLR2 y TLR6, que forman los heterodímeros TLR2/1 y TLR2/6. Los ligandos indicados para TLR2 se unen a ambos; los
ligandos indicados para TLR1 se unen a los dímeros de TLR2/1, y los ligandos indicados para TLR6 se unen a los dímeros de TLR2/6. TLR10 está presente en los humanos, pero no
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en los ratones;
TLR12 innata,
y TLR13 se encuentran en los ratones, pero no en los humanos.
CAPÍTULO
4: TLR11,
Inmunidad
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Vías de señalización TLR
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TLR13
rRNA
Bacteria grampositiva
Desconocido
Virus de la estomatitis vesicular
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* Todos funcionan como homodímeros, excepto TLR1, TLR2 y TLR6, que forman los heterodímeros TLR2/1 y TLR2/6. Los ligandos indicados para TLR2 se unen a ambos; los
ligandos indicados para TLR1 se unen a los dímeros de TLR2/1, y los ligandos indicados para TLR6 se unen a los dímeros de TLR2/6. TLR10 está presente en los humanos, pero no
en los ratones; TLR11, TLR12 y TLR13 se encuentran en los ratones, pero no en los humanos.
Vías de señalización TLR
Dada la amplia variedad de patógenos potenciales que el sistema inmunitario innato necesita reconocer y combatir, ¿cómo la unión de un patógeno específico
evoca una respuesta adecuada para ese patógeno? La señalización a través de los TLR utiliza muchos de los principios y algunas de las moléculas de señalización
descritas en el capítulo 3, junto con algunas rutas únicas activadas por los TLR (y por otros PRR, que se describen a continuación).
Los estudios de las vías de señalización en sentido descendente de todos los TLR han revelado que incluyen algunos componentes compartidos y activan la
expresión de muchos de los mismos genes. Un ejemplo importante de un componente compartido es el factor de transcripción NF-κB, que es de importancia clave
para activar la expresión de muchos genes innatos e inflamatorios. También hay vías de señalización y componentes activados sólo por algunos TLR que inducen la
expresión de subconjuntos de proteínas, algunos de los cuales son particularmente efectivos para combatir el tipo de patógeno reconocido por él o los TLR en
particular.
Un ejemplo importante es la expresión de los potentes interferones tipo I antivíricos, IFN-α e IFN-β, inducidos por las vías corriente abajo de los TLR que se unen
a los componentes virales. Como veremos, la activación de los factores reguladores del interferón (IRF, interferon regulatory factors) es esencial para inducir
la transcripción de los genes que codifican el IFN-α y el IFN-β. Las combinaciones de los factores de transcripción contribuyen a inducir la expresión de muchos de
estos genes; los ejemplos incluyen combinaciones de NF-κB, IRF y/o factores de transcripción corriente abajo de las vías de la MAP cinasa (MAPK, MAP kinase), como
AP-1, que pueden activarse mediante intermediarios de señalización corriente abajo de ciertos TLR.
La señalización del TLR se inicia después de la dimerización del TLR inducida por ligando. La(s) vía(s) particular(es) de transducción de señales activada por un
dímero TLR después de la unión del PAMP o DAMP al dominio extracelular LRR está determinada en gran medida por el adaptador de proteína que se une al
dominio TIR (receptor Toll/IL-1) del TLR (véase figura 4–5a). Como se describe en el Recuadro de experimento clásico 4–1, al dominio de señalización de TLR se le
dio este nombre porque es común tanto para los TLR como para el receptor de la citocina IL-1. Los dos adaptadores clave que se reclutan para los dímeros TLR son
el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88, myeloid differentiation factor 88) y el factor TRIF-β (TRIF, TIR domain–containing adaptor-inducing IFN-β factor). El
MyD88 es el adaptador utilizado por la mayoría de los TLR, todos los TLR de la membrana plasmática y la mayoría de los que se encuentran en los endosomas. El
TRIF se asocia de forma única con TLR3 y también con TLR4 cuando se localiza en los endosomas.
Vías de señalización dependientes de MyD88
Las vías de señalización activadas por la membrana plasmática TLR2/1 después de unirse a un PAMP, como la lipoproteína, son típicas de otras TLR de
membrana plasmática, todas las cuales utilizan el adaptador MyD88 (figura 4–8). Después de asociarse con los dominios TIR ahora dimerizados, el MyD88 inicia
una ruta de señalización que activa las rutas NF-κB y MAPK (véase figura 3–24). Como se muestra en la figura 4–8, el MyD88 recluta a la cinasa 1 asociada al receptor
IL-1 (IRAK1, IL-1 receptor–associated kinase 1) e IRAK4. La IRAK1 se fosforila y el factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6, tumor necrosis
factor receptor–associated factor 6) lo activa. El TRAF6 crea una base que sirve como centro organizador para los componentes de señalización posteriores. Las
proteínas adaptadoras TAB1 y TAB2 (proteínas de unión a TAK1 1 y 2) ponen a TAK1 asociado (transformando el factor de crecimiento cinasa-1 β activado) en
proximidad con el IRAK1, que fosforila y activa TAK1.
FIGURA 4–8
Señalización TLR de la membrana de plasma a través del adaptador MyD88. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de TLR2/1, que se une a
un PAMP de tipo triacil lipopéptido bacteriano, representativo de la señalización por otros TLR de la membrana plasmática. Después de la dimerización de TLR
inducida por PAMP, el adaptador de unión a TIR MyD88 inicia la señalización reclutando las cinasas IRAK1 e IRAK4. Se reclutan proteínas adicionales, que incluyen
TRAF6 y el complejo de cinasa TAK1, lo que lleva a la fosforilación de TAK1 y la activación de las vías de la MAP cinasa, que activan factores de transcripción como AP1, y el complejo IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB. Nota: No se muestran todos los componentes de la señalización.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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El complejo IKK (inhibitor of κB kinase), que consiste en NEMO (NF-κB essential modifier), IKKα e IKKα β se recluta, lo que permite a TAK1 fosforilar y activar IKKβ.
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Esto conduce a los pasos finales que resultan en la activación de NF-κB. El NF-κB inactivo se retiene en el citoplasma por su subunidad IκB (inhibidoro Page
de NF-κB).
El
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
IKK
activado
fosforila
a
IκB,
lo
que
lleva
a
su
degradación
y
la
liberación
de
NF-κB,
lo
cual
le
permite
ingresar
al
núcleo
y
activar
la
expresión
génica.
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El TAK1 realiza una doble función en esta cascada de señalización TLR. Después de separarse del complejo IKK, activa las vías de señalización de MAPK que dan
como resultado la activación de factores de transcripción, incluidos Fos y Jun, que forman el dímero AP-1. Tanto NF-κB como AP-1 son esenciales para activar las
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El complejo IKK (inhibitor of κB kinase), que consiste en NEMO (NF-κB essential modifier), IKKα e IKKα β se recluta, lo que permite a TAK1 fosforilar y activar IKKβ.
Esto conduce a los pasos finales que resultan en la activación de NF-κB. El NF-κB inactivo se retiene en el citoplasma por su subunidad IκB (inhibidoro de NF-κB). El
IKK activado fosforila a IκB, lo que lleva a su degradación y la liberación de NF-κB, lo cual le permite ingresar al núcleo y activar la expresión génica.
El TAK1 realiza una doble función en esta cascada de señalización TLR. Después de separarse del complejo IKK, activa las vías de señalización de MAPK que dan
como resultado la activación de factores de transcripción, incluidos Fos y Jun, que forman el dímero AP-1. Tanto NF-κB como AP-1 son esenciales para activar las
proteínas y los péptidos antimicrobianos claves, así como las citocinas proinflamatorias y las quimiocinas que son de importancia clave en la respuesta inmune
innata.
Procesos similares iniciados por MyD88 activan las vías NF-κB y MAPK corriente abajo de los TLR endosómicos, TLR7 (figura 4–9), así como TLR8 y TLR9, todos los
cuales se unen a los ácidos nucleicos microbianos. Además, la señalización corriente abajo de estos TLR también activa las vías que inducen la producción de IFN-α
e IFN-β, agentes antivirales potentes. Cuando es desencadenado por estos TLR, el IRAK1 asociado a MyD88 fosforila directamente el IRF7. Esto permite la
dimerización, activación, translocación nuclear e inducción de IRF7 de la expresión del gen IFN.
FIGURA 4–9
Señalización TLR endosomal a través de los adaptadores MyD88 y TRIF. El TLR7, que se une al ARN viral de cadena sencilla, activa la señalización a través
de MyD88. La ruta para activar NF-κB es similar a la que se muestra para los TLR de la membrana plasmática (véase figura 4–8; no se muestran todos los pasos).
Además, el IRAK1 fosforila directamente el IRF7, que dimeriza y entra en el núcleo, donde activa la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. El TLR3, que se une al
ARN de doble cadena viral, señala a través del adaptador TRIF. El TRIF recluta y activa TRAF3, que activa un complejo IKK que fosforila y activa tanto IRF3 como IRF7.
Más adelante en la respuesta, el TRIF también activa TRAF6, lo que lleva a la activación de NF-κB (línea discontinua).
Vías de señalización dependientes de TRIF
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Como
se mencionó
anteriormente,
de con
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CAPÍTULO
4: Inmunidad
innata,después de que el dímero endosomal TLR3 se une al ARN bicatenario viral, se asocia con el adaptador TRIF en lugar
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MyD88
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El TRIF
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activa a TRAF3,
que genera
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que recluta
un complejo
de cinasa que contiene los adaptadores NEMO y TANK
(activador de NF-κB asociado al miembro de la familia TRAF) y las proteínas cinasas IKKε y TBK1 (cinasa de unión al TANK1). El TBK1 fosforila y activa IRF3 e IRF7,
cada uno de los cuales dimeriza e ingresa al núcleo, induciendo la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. Como respuesta algo posterior, el TRIF también puede
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Vías de señalización dependientes de TRIF
Como se mencionó anteriormente, después de que el dímero endosomal TLR3 se une al ARN bicatenario viral, se asocia con el adaptador TRIF en lugar de con
MyD88 (figura 4–9). El TRIF se une y activa a TRAF3, que genera un andamio que recluta un complejo de cinasa que contiene los adaptadores NEMO y TANK
(activador de NF-κB asociado al miembro de la familia TRAF) y las proteínas cinasas IKKε y TBK1 (cinasa de unión al TANK1). El TBK1 fosforila y activa IRF3 e IRF7,
cada uno de los cuales dimeriza e ingresa al núcleo, induciendo la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. Como respuesta algo posterior, el TRIF también puede
activar TRAF6, iniciando eventos de señalización que conducen a cierta activación de NF-κB y producción de citocinas inflamatorias.
El mensaje principal de la descripción anterior de las vías de señalización de TLR es que varios TLR pueden activar de manera diferente distintos factores de
transcripción (en particular, IRF frente a NF-κB y AP-1), lo que lleva a variaciones en los genes que están activados. En general, las proteínas que se producen nos
protegerán mejor contra los patógenos invasores. En particular, los TLR que se unen a los PAMP bacterianos estimulan la producción de proteínas y péptidos
antimicrobianos, enzimas y citocinas proinflamatorias que incluyen IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), y las quimiocinas importantes
para las respuestas antibacterianas. En contraste, todos los TLR intracelulares que se unen a los PAMP virales después de la internalización y la liberación
endosomal de los ácidos nucleicos virales inducen la síntesis y secreción de interferones de tipo I, que inhiben la replicación del virus en las células infectadas.
CONCEPTOS CLAVE
La unión entre un TLR y uno de los PAMP de muchos tipos de patógenos activa varias vías de señalización. La(s) ruta(s) particular(es) activada(s) depende(n)
del TLR y la proteína adaptadora (MyD88 o TRIF) que se une al dominio TIR citoplásmico del TLR.
Las vías de señalización activan los factores de transcripción NF-κB, los factores reguladores del interferón (IRF) y corriente abajo los factores de
transcripción (como el AP-1) de las vías de MAP cinasa (MAPK). Estos factores de transcripción activan los genes de importantes proteínas de inmunidad
innata.
Los receptores de lectina de tipo C se unen a los carbohidratos en las superficies de los patógenos extracelulares
La segunda familia de PRR de la superficie celular que activan respuestas innatas e inflamatorias es la familia del receptor de lectina de tipo C (CLR). Los CLR
son receptores de membrana expresados de forma variable en monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfocitos B y subpoblaciones de linfocitos
T. Los CLR generalmente reconocen los componentes de los carbohidratos de los hongos, las micobacterias, los virus, los parásitos y algunos alergenos (proteínas
del cacahuate y del ácaro del polvo). Los humanos tienen al menos 15 CLR que funcionan como PRR, la mayoría de los cuales reconoce uno o más restos de
azúcares específicos, como la manosa (p. ej., el receptor de manosa y DC-SIGN), la fucosa (p. ej., dectina-2 y DC-SIGN) y los glucanos (p. ej., dectina-1).
Los CLR desencadenan vías de señalización que activan los factores de transcripción, que a su vez inducen la expresión del gen efector. Como se ilustra para la
dectina-1, que une sus PAMP glucanos como un dímero (figura 4–10), la mayoría de los CLR inician la señalización a través de la fosforilación mediada por la
proteína cinasa de los residuos de tirosina en sus dominios citoplásmicos o las cadenas de señalización asociadas. La dectina-1 tiene una tirosina, en lo que es un
motivo de activación del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif) relacionado con los ITAM en las cadenas de
señalización del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell receptor) o del receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor) que se fosforilan por las tirosinas cinasas. Después
de la unión del ligando las tirosinas cinasas activadas activan cascadas de señalización que activan la fosfolipasa Cδ (PLCδ, phospholipase Cδ), que activa varios
complejos que contienen CARD. Estos a su vez conducen a través de un aumento en la activación del Ca2+ intracelular a NFAT, la activación de NF-κB y las rutas MAPK
que dan como resultado la formación del factor de transcripción AP-1.
FIGURA 4–10
Vías de señalización CLR. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de la LCR dectina-1. La dectina-1 se une a los glucanos fúngicos como un dímero.
La tirosina en el medio ITAM, ubicada en el dominio citoplásmico de cada dectina-1, es fosforilada, iniciando vías de señalización que activan los factores de
transcripción NFAT, NF-κB, IRF5 y AP-1. Nota: No se muestran todos los componentes de señalización.
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Vías de señalización CLR. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de la LCR dectina-1. La dectina-1 se une a losAccess
glucanos
fúngicos
como un dímero.
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La tirosina en el medio ITAM, ubicada en el dominio citoplásmico de cada dectina-1, es fosforilada, iniciando vías de señalización que activan los factores de
transcripción NFAT, NF-κB, IRF5 y AP-1. Nota: No se muestran todos los componentes de señalización.
Estos factores de transcripción cooperan para inducir la expresión de los genes para las citocinas proinflamatorias como IL-1β y TNF, así como IL-23, que promueve
la producción de IL-17, por linfocitos, es una citocina inflamatoria que es importante para las respuestas antifúngicas. La dectina-1 también activa IRF5, lo que lleva
a la producción de IFN-β, que mejora las respuestas innatas antifúngicas. Como se explicará más adelante, los eventos de señalización temprana corriente abajo de
la dectina-1 y varios otros CLR también activan tanto la fagocitosis de las células micobacterianas o fúngicas unidas y la producción de especies reactivas de oxígeno
que matan al patógeno fagocitado (véase más abajo).
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores de lectina de tipo C (CLR) se unen a los componentes de la pared celular de los hongos y las bacterias, principalmente azúcares y
polisacáridos. La unión de estos PAMP desencadena una variedad de vías de señalización distintas que activan factores de transcripción que inducen la
expresión de citocinas inflamatorias.
Los receptores similares a NOD se unen a los PAMP de los patógenos citosólicos
NLR es un acrónimo que significa receptor de tipo NOD y dominio de oligomerización de nucleótidos/receptor que contiene repeticiones ricas en
leucina. Los NLR son una gran familia de proteínas citosólicas activadas por PAMP intracelulares y sustancias que alertan a las células del daño o el peligro (DAMP y
otras sustancias dañinas). Desempeñan funciones importantes en la activación de las respuestas inmunes e inflamatorias beneficiosas innatas, pero, como
veremos, algunos NLR también desencadenan una inflamación que causa un daño tisular extenso y una enfermedad.
El genoma humano contiene aproximadamente 23 genes NLR, y el genoma del ratón hasta 34. Las proteínas NLR se dividen en tres grupos principales, en gran parte
según su estructura de dominio, como se muestra en la figura 4–11: NLRC (algunos de los cuales tienen dominios de reclutamiento de caspasa, o CARD, caspase
recruitment domains), NLRB (que tienen dominios de repetición inhibitorios de baculovirus, BIR, baculovirus inhibitory repeat) y NLRP (que tienen dominios de
pirina o PYD, pyrin domains). Las funciones de muchos NLR aún no han sido bien caracterizadas; a continuación, se describen varios NLR y sus funciones.
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por distintos dominios de proteínas. La mayoría de los NLR tienen un dominio de repetición rico en
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leucina (LRR), similar a los de los TLR, que funciona en la unión del ligando en al menos algunos NLR y un dominio de unión a los nucleótidos (NBD, nucleotide©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
binding domain). Las tres clases principales se distinguen por su dominio N-terminal (los dominios iniciales [izquierda] en la figura): los receptores NLRC tienen
dominios de reclutamiento de caspasa (CARD), los receptores NLRP tienen dominios pirina (PYD) y los receptores NLRB tienen dominios inhibitorios de repetición
de baculovirus (BIR). Estos dominios funcionan en las interacciones proteína-proteína, en gran parte a través de las interacciones homotípicas del dominio.
según su estructura de dominio, como se muestra en la figura 4–11: NLRC (algunos de los cuales tienen dominios de reclutamiento de caspasa, o CARD, caspase
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recruitment domains), NLRB (que tienen dominios de repetición inhibitorios de baculovirus, BIR, baculovirus inhibitory repeat) y NLRP (que tienen dominios de
pirina o PYD, pyrin domains). Las funciones de muchos NLR aún no han sido bien caracterizadas; a continuación, se describenAccess
variosProvided
NLR yby:
sus funciones.
FIGURA 4–11
Dominios de la proteína NLR. Los NLR se caracterizan por distintos dominios de proteínas. La mayoría de los NLR tienen un dominio de repetición rico en
leucina (LRR), similar a los de los TLR, que funciona en la unión del ligando en al menos algunos NLR y un dominio de unión a los nucleótidos (NBD, nucleotidebinding domain). Las tres clases principales se distinguen por su dominio N-terminal (los dominios iniciales [izquierda] en la figura): los receptores NLRC tienen
dominios de reclutamiento de caspasa (CARD), los receptores NLRP tienen dominios pirina (PYD) y los receptores NLRB tienen dominios inhibitorios de repetición
de baculovirus (BIR). Estos dominios funcionan en las interacciones proteína-proteína, en gran parte a través de las interacciones homotípicas del dominio.
NOD1 y NOD2
El NOD1 y NOD2 son NLR citosólicos bien caracterizados que se unen a los productos de degradación de los peptidoglucanos de la pared celular bacteriana. Estos
PAMP, el ácido diaminopimélico y los dipéptidos de muramilo, que se unen a NOD1 y NOD2, respectivamente, se generan durante la síntesis o la degradación de los
peptidoglucanos de las bacterias citosólicas o endocitosadas. Los péptidos de esta última deben ingresar al citosol para activar los NOD. Los estudios en ratones
han demostrado que el NOD1 también brinda protección contra el protozoo parásito intracelular Trypanosoma cruzi, que causa la enfermedad de Chagas en los
seres humanos, y que el NOD2 activa las respuestas a algunos virus, incluida la influenza.
Estos PRR NOD se asocian con la membrana de los endosomas, donde se unen eficazmente a los componentes bacterianos transportados a través de las
membranas endosómicas. La unión de PAMP a las regiones LRR de los NOD inicia la señalización activando la unión de NOD a RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
con el receptor) a través de las interacciones entre las CARD de NOD y RIP2 (figura 4–12). El RIP2 luego se une al complejo TAK1/TAB, lo que lleva a su activación de
las vías MAPK y del complejo IKK, que inicia la ruta de activación NF-κB, como se describió anteriormente. El AP-1 y el NF-κB activados inducen la transcripción de las
citocinas inflamatorias y los mediadores antimicrobianos y otros. Además, en algunas células, el RIP2 activa el complejo TRAF3, lo que lleva a la fosforilación de IRF3
e IRF7 y a la producción de interferones de tipo I.
FIGURA 4–12
Señalización desde el NOD1 NLR. El NOD1 se asocia con los endosomas, donde puede unirse a PAMP como el ácido diaminopimélico (DAP, un fragmento de
peptidoglucanos celulares) de las bacterias citosólicas o endocíticas. Después de la dimerización, los dímeros NOD1 reclutan RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
con el receptor), que luego se une al complejo TAK1/TAB, activando las rutas de MAPK y también el complejo NEMO/IKK, que inicia la ruta de activación de NF-κB. En
las células dendríticas, la unión a NOD1 de RIP2 también activa TRAF3, lo que lleva a la fosforilación y activación de la producción de IRF3 e IRF7 e IFN-β.
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Señalización desde el NOD1 NLR. El NOD1 se asocia con los endosomas, donde puede unirse a PAMP como el ácido diaminopimélico
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peptidoglucanos celulares) de las bacterias citosólicas o endocíticas. Después de la dimerización, los dímeros NOD1 reclutan RIP2
(proteína
cinasa 2 que interactúa
con el receptor), que luego se une al complejo TAK1/TAB, activando las rutas de MAPK y también el complejo NEMO/IKK, que inicia la ruta de activación de NF-κB. En
las células dendríticas, la unión a NOD1 de RIP2 también activa TRAF3, lo que lleva a la fosforilación y activación de la producción de IRF3 e IRF7 e IFN-β.
Además de inducir la expresión de los genes que codifican proteínas y péptidos antimicrobianos, el NOD1 y el NOD2 contribuyen a la eliminación de las bacterias
citosólicas al iniciar la autofagia, en la cual una membrana del retículo endoplásmico rodea a las bacterias, formando un autofagosoma, que luego se fusiona con
los lisosomas, matando a las bacterias.
Inflamasomas NLR
Algunos NLR contienen dominios que les permiten ensamblarse con otras proteínas en complejos grandes. Un ejemplo es el PYD de NLRP (véase figura 4–11). Tras
la unión del PAMP o las proteínas celulares, estos complejos activan proteasas asociadas llamadas caspasas, que convierten las formas precursoras grandes
inactivas (procitocinas) de las citocinas importantes IL-1β e IL-18 en formas más pequeñas y maduras que son secretadas por las células activadas. La activación de
la caspasa también puede inducir la muerte del macrófago activado a través de la piroptosis, permitiendo la liberación de IL-1β e IL-18 maduros. Debido a los
efectos inflamatorios muy potentes de la IL-1β secretada (y también en cierta medida de la IL-18), que se analizarán más adelante, estos grandes complejos de NLR
con las caspasas y otras proteínas se conocen como inflamasomas. El descubrimiento y las propiedades de los inflamasomas, que continúan sorprendiendo a los
investigadores a medida que se aprende más, se describen en el Recuadro de avances 4–2.
RECUADRO 4–2
AVANCES: Inflamasomas
La citocina interleucina (IL, interleukin)-1 ha sido reconocida como uno de los inductores más potentes de la inflamación. (Tenga en cuenta que en realidad hay
dos citocinas IL-1, IL-1α e IL-1β, codificadas por diferentes genes. La IL-1β es la citocina principal producida durante las respuestas innatas e inflamatorias, y la
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mayor parte de lo que sigue se centra en cómo se produce la IL-1β activa.) Aunque se sabía que el gen IL-1β se activaba transcripcionalmente después de la
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exposición a PAMP y DAMP (moléculas asociadas a los patógenos, los daños y peligros), claramente se necesitaron pasos adicionales para generar la IL-1β
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madura desde su gran precursor pro-IL-1β dentro de la célula. Se demostró que una enzima, inicialmente llamada enzima convertidora de IL-1 (ICE, IL-1–
converting enzyme), ahora conocida como caspasa-1, realiza la escisión de pro-IL-1β, pero la enzima en sí misma existía en la mayoría de las células como un
RECUADRO 4–2
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AVANCES: Inflamasomas
La citocina interleucina (IL, interleukin)-1 ha sido reconocida como uno de los inductores más potentes de la inflamación. (Tenga en cuenta que en realidad hay
dos citocinas IL-1, IL-1α e IL-1β, codificadas por diferentes genes. La IL-1β es la citocina principal producida durante las respuestas innatas e inflamatorias, y la
mayor parte de lo que sigue se centra en cómo se produce la IL-1β activa.) Aunque se sabía que el gen IL-1β se activaba transcripcionalmente después de la
exposición a PAMP y DAMP (moléculas asociadas a los patógenos, los daños y peligros), claramente se necesitaron pasos adicionales para generar la IL-1β
madura desde su gran precursor pro-IL-1β dentro de la célula. Se demostró que una enzima, inicialmente llamada enzima convertidora de IL-1 (ICE, IL-1–
converting enzyme), ahora conocida como caspasa-1, realiza la escisión de pro-IL-1β, pero la enzima en sí misma existía en la mayoría de las células como un
gran precursor inactivo. El avance en la comprensión de cómo se produce la IL-1β madura se produjo en 2002, cuando Jurg Tschopp y otros publicaron estudios
bioquímicos que muestran que la activación de células por lipopolisacáridos bacterianos (LPS) indujo la formación de un gran agregado multiproteico que
contiene un NLR y una caspasa-1 madura que escindió el pro-IL-1β en IL-1β maduro, permitiendo su liberación desde la célula. Debido a la importancia de la IL1β en la promoción de la inflamación, Tschopp y sus colegas acuñaron el término inflamasoma para el complejo de proteína grande que activa la caspasa-1 para
generar IL-1β. Se ha demostrado que tres NLR (NLRP1, NLRP3 y NLRC4) forman inflamasomas que activan la caspasa-1 para escindir los precursores grandes de
IL-1β e IL-18, generando las citocinas proinflamatorias maduras.
El inflamasoma NLRP3 ha sido de gran interés, ya que las mutaciones en el gen NLRP3 se asocian con varias enfermedades autoinflamatorias en las cuales los
NLRP mutantes estimulan la actividad excesiva continua de la caspasa-1, la producción de IL-1β y la inflamación a menudo debilitante. Este inflamasoma, que se
expresa en monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y algunos linfocitos y células epiteliales, es un gran complejo que contiene múltiples copias
de NLRP3, la proteína adaptadora ASC (que se une a NLRP3 mediante interacciones homotípicas PYD-PYD) y la caspasa-1 (que se une a ASC a través de las
interacciones homotípicas CARD-CARD) (figura 1).
Los inflamasomas NLRP3 se pueden activar en las células por una variedad de componentes de las bacterias (incluidas las toxinas formadoras de poros que
permiten el flujo de iones a través de la membrana plasmática), hongos y algunos virus. Además de estos componentes patógenos, el NLRP3 también puede
activarse por sustancias no microbianas (“estériles”), incluidas varias DAMP liberadas por los tejidos y las células dañadas, como el hialuronano, el betaamiloide
(asociado con las placas de Alzheimer), el ATP y la glucosa extracelular. Investigaciones recientes también han implicado al NLRP3 en la mediación de las
afecciones inflamatorias graves causadas por una clase inusual de sustancias nocivas: los cristales de urato monosódico en individuos con hiperuricemia causan
la gota, una afección articular inflamatoria, y la inhalación de sílice ambiental o los cristales de asbesto causan afecciones pulmonares inflamatorias graves, a
menudo mortales, la silicosis y la asbestosis. Cuando estos cristales son fagocitados, dañan las membranas lisosomales, liberando componentes lisosomales en
el citosol. Efectos similares pueden ser responsables del debilitamiento (osteólisis aséptica) de las articulaciones artificiales, causadas por pequeñas partículas
de aleación de metal de la prótesis que también activan la inflamación mediada por NLRP3.
La forma en que estos PAMP, DAMP, cristales y partículas metálicas dispares activan el inflamasoma NLRP3 está bajo intensa investigación. Hasta la fecha, no hay
evidencia concluyente para la unión de cualquiera de estas sustancias directamente al NLRP3; por tanto, es posible que no actúe como un PRR para los PAMP y
los DAMP per se, sino que puede detectar cambios en el medio intracelular como resultado de la exposición a estos materiales. El modelo actual es que se
requieren dos señales para activar los inflamasomas NLRP3 y la generación de IL-1β e IL-18 maduros. La unión de PAMP o DAMP a TLR, CLR, o NLR NOD estimula
la respuesta inflamatoria mediante la inducción de la transcripción de los genes para pro-IL-1β y pro-IL-18 y también para NLRP3 por las vías de señalización
descritas anteriormente (señal 1 en figura 2).
Sin embargo, se requiere una segunda señal para activar la formación y función del inflamasoma. Las pistas sobre la naturaleza de la señal 2 provienen de un
conjunto común de señales intracelulares activadas por muchos o todos estos activadores, como el flujo de iones de potasio, las especies reactivas de oxígeno
(ROS) y/o la filtración de contenidos lisosomales, todos los cuales aparecen para inducir el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 y la activación de la caspasa-1.
Pero, ¿cómo estos agentes variados conducen a la activación del inflamasoma NLRP3? Estudios recientes han demostrado que todos pueden actuar a través de
ROS, lo que parece inducir la interacción de una proteína cinasa llamada NEK7 con NLRP3, lo cual desencadena la formación y activación de los inflamasomas
(figura 2). Las células de ratones defectuosos en NEK7 no generan IL-1β madura en las respuestas a los activadores enumerados en la figura 1.
Se han identificado otros inflamasomas que también son agregados multiproteínicos grandes que contienen NLR o proteínas y caspasas relacionadas que
generan IL-1 e IL-18 maduras. Algunos se activan directamente mediante la unión de componentes bacterianos.
El reciente descubrimiento de los inflamasomas y sus funciones ha proporcionado una respuesta parcial a una pregunta de larga data: ¿cómo se produce la IL-1β
madura en respuesta a los estímulos innatos e inflamatorios? Un rompecabezas restante es cómo las citocinas IL-1β e IL-18 maduras se liberan de la célula
después de que se generan a partir de sus precursores grandes, ya que están en el citosol y no en las vesículas secretoras. La piroptosis, la destrucción inducida
de las células como los macrófagos por la gasterina D activada por la caspasa-1 (véase figura 2), es un mecanismo para la liberación de las citocinas, pero aún hay
dudas sobre si existen otras.
REFERENCIA
Davis BK, et al. Annual Review of Immunology. 2011;2 9:707.
FIGURA 1
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Inflamasoma
y susinnata,
activadores. El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 se debe a la agregación y las interacciones del dominio homotípicoPage
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CAPÍTULO 4:NLRP3
Inmunidad
proteínas
de tres componentes.
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Dominios de NLRP3,
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Estructura
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AccessibilityNLRP3 ensamblado, con sus activadores. Los activadores
se dividen en dos categorías: los activadores estériles incluyen moléculas autoconservadas y moléculas no microbianas; los activadores asociados a patógenos
incluyen PAMP derivados de bacterias, virus, hongos y protozoos. (Abreviaturas: ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment
REFERENCIA
Davis BK, et al. Annual Review of Immunology. 2011;2 9:707.
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FIGURA 1
Inflamasoma NLRP3 y sus activadores. El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 se debe a la agregación y las interacciones del dominio homotípico entre las
proteínas de tres componentes. a) Dominios de NLRP3, ASC y caspasa-1. b) Estructura de un inflamasoma NLRP3 ensamblado, con sus activadores. Los activadores
se dividen en dos categorías: los activadores estériles incluyen moléculas autoconservadas y moléculas no microbianas; los activadores asociados a patógenos
incluyen PAMP derivados de bacterias, virus, hongos y protozoos. (Abreviaturas: ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment
domain): proteína tipo mancha asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa; para otros, véase leyenda de la figura 4–11 y el texto.
[Republicado con permiso de Annual Reviews, de Netea MG, et al. Inflammasome-independent regulation of IL-1-family cytokines. Annual Review of Immunology.
2015 March;33:49–77, figura 2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
FIGURA 2
Activación de los inflamasomas. Izquierda: La unión de un PAMP a un PRR (p. ej., un TLR) activa las vías de señalización NF-κB y MAPK que inducen la
transcripción y la síntesis de los precursores de citocinas grandes pro-IL-1β y pro-IL-18, y de la NLR NLRP3. Esto constituye la señal 1 para la generación de IL-1β e IL18 maduros. Derecha: Activación del inflamasoma NLRP3. Varios activadores estériles y derivados de patógenos (véase figura 1) inician cambios que constituyen la
señal 2, lo que finalmente conduce a la unión de la proteína cinasa NEK7 al NLRP3, lo que desencadena su ensamblaje con ASC y la procaspasa-1 en el inflamasoma
NLRP3 (esquematizado aquí). La procaspasa-1 se escinde, generando caspasa-1 activa, que escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en las citocinas maduras. La caspasa-1
también genera un fragmento de gasdermina que induce a las células a someterse a la piroptosis.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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transcripción y la síntesis de los precursores de citocinas grandes pro-IL-1β y pro-IL-18, y de la NLR NLRP3. Esto constituye la señal 1 para la generación de IL-1β e IL18 maduros. Derecha: Activación del inflamasoma NLRP3. Varios activadores estériles y derivados de patógenos (véase figura 1)
inician cambios
que constituyen
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señal 2, lo que finalmente conduce a la unión de la proteína cinasa NEK7 al NLRP3, lo que desencadena su ensamblaje con ASCAccess
y la procaspasa-1
en el inflamasoma
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NLRP3 (esquematizado aquí). La procaspasa-1 se escinde, generando caspasa-1 activa, que escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en las citocinas maduras. La caspasa-1
también genera un fragmento de gasdermina que induce a las células a someterse a la piroptosis.
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores tipo NOD (NLR) son una gran familia de PRR citosólicos activados por PAMP intracelulares, DAMP y otras sustancias nocivas. Los NLR se unen
a los componentes microbianos intracelulares como los fragmentos de la pared celular e inician vías de señalización que activan las vías NF-κB, MAPK e IRF.
Algunos NLR se ensamblan en inflamasomas, grandes complejos de proteínas que escinden y activan los grandes precursores de las citocinas
proinflamatorias IL-1β e IL-18.
Los ALR se unen al ADN citosólico
Los receptores tipo AIM2 (A L R) son receptores citosólicos que se unen a las moléculas de ADN de las bacterias y los virus. Al igual que los miembros de la familia
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NLRP,
los ALR4:contienen
un PYD
amino (N) terminal. Sin embargo, en lugar de tener dominios LRR, los ALR contienen una o dos copias del dominio HIN
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CAPÍTULO
Inmunidad
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hematopoietic
expression,
interferon
inducibility,
nuclear
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unión a• los
oligonucleótidos
en el extremo carboxilo (C, carboxyl), que actúa como la
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unidad de unión al ADN del receptor. Por tanto, a veces se hace referencia a los ALR como la familia PYHIN.
Algunos NLR se ensamblan en inflamasomas, grandes complejos de proteínas que escinden y activan los grandes precursores de las citocinas
proinflamatorias IL-1β e IL-18.
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Los ALR se unen al ADN citosólico
Los receptores tipo AIM2 (A L R) son receptores citosólicos que se unen a las moléculas de ADN de las bacterias y los virus. Al igual que los miembros de la familia
NLRP, los ALR contienen un PYD amino (N) terminal. Sin embargo, en lugar de tener dominios LRR, los ALR contienen una o dos copias del dominio HIN
(hematopoietic expression, interferon inducibility, nuclear localization) de unión a los oligonucleótidos en el extremo carboxilo (C, carboxyl), que actúa como la
unidad de unión al ADN del receptor. Por tanto, a veces se hace referencia a los ALR como la familia PYHIN.
Tanto en los NLR como en los ALR, el PYD sirve como el dominio efector que transmite señales descendentes a la maquinaria celular. El prototipo ALR, AIM2, se une
al ADN bicatenario largo (ADNds) de bacterias y virus citosólicos a través de sus dominios HIN. La unión de múltiples ALR a la misma hebra de ADNds permite que sus
PYD se asocien, lo que lleva al ensamblaje a los filamentos largos que, junto con la proteína ASC y procaspase-1, forman inflamasomas y generan IL-1β e IL-18
maduros (véase Recuadro de avances 4–2). Un segundo ALR, IFI16, también se une al ADN viral en el citosol o en el núcleo. Sus vías de señalización aún se
caracterizan, pero pueden incluir la activación de inflamasomas de las citocinas inflamatorias, así como otras vías que activan las IRF y la producción de interferón.
CONCEPTOS CLAVE
Los ALR se activan al unir el ADN de cadena larga de las bacterias y los virus citosólicos. Al unirse, forman inflamasomas que promueven la inflamación;
algunos ALR también pueden inducir la producción de interferón.
Los RLR se unen al ARN viral citosólico
Los miembros de receptores RIG-I (RLR), de la familia de PRR, RIG-I y MDA5, se unen al ARNds viral en el citosol. Los RIG-I se unen a ARNds a través de un terminal
5′-trifosfato (figura 4–13a), mientras que MDA5 se une al cuerpo de las moléculas de ARNds. En la unión del ARN viral, los RLR experimentan un cambio
conformacional, de modo que su dominio helicasa puede unirse al ARN. Cuatro RLR forman un tetrámero y luego los conjuntos más grandes forman un filamento
en el ARN (figura 4–13b). Los RLR reclutan múltiples copias de su molécula adaptadora, la proteína MAVS (mitochondrial antiviral signaling) asociada a la membrana
mitocondrial, a través de la asociación de sus CARD compartidas. Las proteínas MAVS se agregan y reclutan proteínas adicionales como las TRAF, lo que lleva a la
activación de NEMO/IKKα/IKKβ y TBK1/IKKε. Como en otras vías de señalización de PRR, estos dos complejos de proteína cinasa intermedias activan NF-κB e IRF3 e
IRF7, respectivamente, induciendo la expresión de las potentes proteínas antivirales IFN-α y IFN-β, así como las citocinas.
FIGURA 4–13
Señalización del RIG-I RLR. a) El reconocimiento de las moléculas de ARN viral por RIG-I. El dominio C-terminal (CTD, C-terminal domain) interactúa con los
extremos 5′ de las hélices de ARN cortas y dúplex que contienen 5′ nucleósidos trifosfatos, lo que induce un cambio conformacional que permite que el dominio de
la helicasa (HEL, helicase) se una, como se muestra. b) Múltiples RIG-I RLR asociados con el ARN, formando un filamento. Sus CARD se unen a las CARD de las
proteínas MAVS asociadas con la membrana mitocondrial, reclutando y activando TRAF, TBK1 e IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB e IRF3 e IRF7.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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CONCEPTOS CLAVE
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Señalización del RIG-I RLR. a) El reconocimiento de las moléculas de ARN viral por RIG-I. El dominio C-terminal (CTD, C-terminal
domain) del
interactúa
conMexico
los
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Valle de
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extremos 5′ de las hélices de ARN cortas y dúplex que contienen 5′ nucleósidos trifosfatos, lo que induce un cambio conformacional
que permite
que el dominio de
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la helicasa (HEL, helicase) se una, como se muestra. b) Múltiples RIG-I RLR asociados con el ARN, formando un filamento. Sus CARD se unen a las CARD de las
proteínas MAVS asociadas con la membrana mitocondrial, reclutando y activando TRAF, TBK1 e IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB e IRF3 e IRF7.
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores tipo RIG-I (RLR) son ARN helicasas que funcionan como PRR citosólicos que reconocen los ARN virales de doble cadena. Después de la unión
de los PAMP, los RLR desencadenan vías de señalización que activan IRF y NF-κB, induciendo la expresión de interferones y citocinas.
El cGAS y el STING son activados por el ADN citosólico y los dinucleótidos
Un PRR citosólico recientemente descubierto, el cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica), reconoce el ADN citosólico, generalmente de origen viral o bacteriano. El cGAS es
una nucleotidiltransferasa; después de unirse al ADNds, se activa para sintetizar cGAMP (dinucleótido GMP-AMP de 2′,5′-cíclico) a partir de GTP y ATP (figura 4–14).
El cGAMP luego sirve como un segundo mensajero, que se une al retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum) incorporado a la proteína asociada a la
membrana STING (stimulator of interferon genes). La STING había sido identificada previamente debido a su capacidad para unirse a los productos dinucleotídicos
cíclicos c-di-GMP y c-di-AMP liberados de bacterias intracelulares. Por tanto, la STING es también un PRR citosólico. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la
conformación de los dímeros STING, que se trasladan a las membranas del complejo de Golgi y reclutan y activan TBK1. Al igual que en otras vías de señalización de
PRR, el TBK1 fosforila y activa IRF3 y NF-κB, lo que lleva a la síntesis de tipo IIFN y citocinas.
FIGURA 4–14
La vía de señalización cGAS/STING. Después de que cGAS se une a ADNds, generalmente de origen viral o bacteriano, se activa para sintetizar el dinucleótido
cGAMP a partir de GTP y ATP. El cGAMP luego se une a la proteína STING asociada a ER. La STING también puede unir los productos dinucleótidos cíclicos c-di-GMP
(y c-di-AMP, no mostrados) liberados de las bacterias intracelulares. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la conformación de los dímeros STING, que
reclutan y activan TBK1. Este fosforila y activa IRF3 e IKK, que activa NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I y citocinas.
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La vía de señalización cGAS/STING. Después de que cGAS se une a ADNds, generalmente de origen viral o bacteriano, se activa
para sintetizar
el dinucleótido
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cGAMP a partir de GTP y ATP. El cGAMP luego se une a la proteína STING asociada a ER. La STING también puede unir los productos
cíclicos c-di-GMP
Accessdinucleótidos
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(y c-di-AMP, no mostrados) liberados de las bacterias intracelulares. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la conformación de los dímeros STING, que
reclutan y activan TBK1. Este fosforila y activa IRF3 e IKK, que activa NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I y citocinas.
CONCEPTOS CLAVE
El ADN citosólico de los virus o las bacterias activa el sensor de ADN cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica), una nucleotidiltransferasa que sintetiza cGAMP
(dinucleótido GMP-AMP 2′,5′ cíclico). Este dinucleótido derivado del ADN, u otros dinucleótidos liberados por bacterias intracelulares, activa la proteína
STING asociada a la membrana del ER. Luego, la STING desencadena las vías de señalización que activan IRF3 y NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I
y citocinas.
MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD INNATA INDUCIDA
Hasta ahora, en este capítulo, hemos analizado las barreras anatómicas que proporcionan la primera línea de defensa contra la infección y hemos introducido las
seis familias de receptores de reconocimiento de patrones y las vías de señalización que activan e inducen las respuestas inmunes innatas celulares que constituyen
la segunda línea de defensa. Ahora presentaremos los mecanismos efectores inducidos por los cuales las respuestas inmunes innatas nos protegen. Algunas son
moléculas directamente antimicrobianas, mientras que otras son respuestas celulares que eliminan patógenos o células infectadas. En general, estos mecanismos
efectores son efectivos contra el patógeno invasor que los induce, como los interferones antivirales para los virus, la fagocitosis para las bacterias extracelulares o
la muerte celular para células infectadas, pero, por supuesto, no son específicos para patógenos individuales, como son las respuestas adaptativas inmunes. La
descripción general en la figura de panorama general 4–15 resume estos mecanismos de efectores de la inmunidad innata.
FIGURA 4–15
DE PANORAMA GENERAL
Efectores de las respuestas inmunes innatas a la infección
La invasión microbiana pone en juego muchos efectores de inmunidad innata. La entrada de invasores microbianos a través de las lesiones en las barreras
epiteliales expone a los invasores al ataque de varias moléculas y células efectoras e induce procesos más complejos de inflamación y la activación de las respuestas
adaptativas. La expresión de una variedad de moléculas antimicrobianas y proinflamatorias se induce por los patógenos extracelulares que son reconocidos por
PRR de la membrana plasmática o endosomales, y por los patógenos intracelulares reconocidos por los PRR citosólicos en las células infectadas. Los patógenos
extracelulares con componentes de superficie reconocidos directamente por ciertos PRR o por las opsoninas solubles (p. ej., proteína C reactiva [CRP], la lectina de
unión a la manosa [MBL], componentes del complemento o proteínas surfactantes A o D [SP-A y SP-D]) se eliminan por fagocitosis. Los PRR activan la producción de
proteínas proinflamatorias, incluidas las citocinas y las quimiocinas; aumentan la permeabilidad vascular, permitiendo que el flujo de fluidos y células (neutrófilos y
macrófagos) crucen las paredes de los vasos sanguíneos hacia el sitio de la infección y activen aún más las células inmunitarias innatas. El reconocimiento de los
patógenos por PRR también inicia las respuestas inmunitarias adaptativas (véase cuadro). Las células dendríticas se unen a los microbios a través de los receptores
y se activan para madurar. También internalizan y degradan los microbios. Estas células dendríticas migran a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos
cercanos, donde presentan los péptidos derivados de los antígenos en sus proteínas MHC a los linfocitos T. Los linfocitos T activados por el antígeno luego inician
respuestas inmunitarias adaptativas contra el patógeno. Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas apoyan y dirigen las respuestas
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inmunitarias adaptativas a la infección.
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cercanos, donde presentan los péptidos derivados de los antígenos en sus proteínas MHC a los linfocitos T. Los linfocitos T activados por el antígeno luego inician
respuestas inmunitarias adaptativas contra el patógeno. Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas apoyan y dirigen las respuestas
inmunitarias adaptativas a la infección.
La expresión de las proteínas de inmunidad innata es inducida por la señalización de PRR
Las vías de señalización activadas por PRR descritas anteriormente activan factores de transcripción que activan los genes, los cuales codifican un arsenal de
proteínas que nos ayudan a montar las respuestas protectoras. Algunas de las proteínas inducidas son antimicrobianas y combaten directamente los patógenos,
mientras que otras cumplen funciones clave en la activación y mejoran las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Existe una tremenda variación en qué
proteínas son formadas en respuesta a los diferentes patógenos, reflejando sus PAMP, así como los tipos de células a que responden y sus matrices de los PRR.
Algunas de las proteínas y péptidos más comunes que son secretados por las células después de la activación de los PRR por los PAMP y que contribuyen a las
respuestas innatas e inflamatorias se enumeran en el cuadro 4–4.
CUADRO 4–4
Péptidos y proteínas secretados inducidos por señalización a través del reconocimiento de patrones de los receptores
Antimicrobianos
Efectos
Péptidos/proteínas
Producido por
Actúan sobre
Defensinas y
Epitelios (p. ej., oro/nasal, vías respiratorias,
Patógenos
Inhiben, matan
catelicidina*
intestinales, tractos reproductivos; queratinocitos de
Monocitos, células
Quimioatrayentes; activan la
dendríticas inmaduras
producción de citocina
la piel, riñones); neutrófilos, células NK
inmunes/inflamatorios
Células T
Interferones α y β
Citocinas
IL-1
Mastocitos
Activan la degranulación
Células infectadas por virus, macrófagos, células
Células infectadas por
Inhiben la replicación del virus
dendríticas, células NK
virus
Monocitos, macrófagos, células dendríticas,
Células NK
Se activan
Macrófagos, linfocitos T
Regulan la actividad
Linfocitos
Mejoran la actividad
Médula ósea
Promueven la producción de
queratinocitos, células epiteliales, células endoteliales
vasculares
neutrófilos
Endotelio vascular
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Hígado
Se activa; aumenta la
permeabilidad vascular Page 30 / 69
Induce respuesta de fase aguda
Citocinas
IL-1
Monocitos, macrófagos, células dendríticas,
Linfocitos
queratinocitos, células epiteliales, células endoteliales
vasculares
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Mejoran la actividad
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Médula ósea
Promueven la producción de
neutrófilos
Endotelio vascular
Se activa; aumenta la
permeabilidad vascular
IL-6
Monocitos, macrófagos, células dendríticas, células NK,
Hígado
Induce respuesta de fase aguda
Hipotálamo
Fiebre
Linfocitos
Aumenta la actividad
Médula ósea
Promueve la hematopoyesis →
células epiteliales, células endoteliales vasculares
neutrófilos
Endotelio vascular
Se activa, aumenta la
permeabilidad vascular
TNF-α
Monocitos, macrófagos, células dendríticas,
Hígado
Induce respuesta de fase aguda
Hipotálamo
Fiebre
Macrófagos
Se activa
Endotelio vascular
Se activa, aumenta la
mastocitos, células NK, células epiteliales
permeabilidad vascular, pérdida
de fluidos, sangre local coagulada
Hígado
Induce respuesta de fase aguda
Hipotálamo
Fiebre
Tumores
Citotóxico para muchas células
tumorales
GM-CSF
Macrófagos, células endoteliales vasculares
Médula ósea
Estimula la hematopoyesis →
células mieloides
IL-12, IL-18
Monocitos, macrófagos, células dendríticas
Células naïve T CD4
Induce el fenotipo TH1,
producción IFN-γ
Células naïve T CD8,
Se activa
células NK
IL-10
Macrófagos, células dendríticas, y mastocitos; células
Macrófagos, células
Antagoniza la respuesta
NK, T y B
dendríticas
inflamatoria, incluyendo la
producción de IL-12 y células TH1
Quimiocinas
Ejemplo: IL-8 (CXCL8)†
Macrófagos, células dendríticas, células endoteliales
Neutrófilos, basófilos,
Células quimioatrayentes para el
vasculares
células dendríticas
sitio de la infección
inmaduras, linfocitos T
* Las defensinas y la catelicidina LL-37 varían entre los tejidos en la expresión y según si son constitutivos o inducibles.
† Otras quimiocinas que son inducidas por la activación de los PRR de las células en ciertos tejidos, incluidas varias capas epiteliales, también pueden reclutar específicamente
ciertas células linfoides y mieloides a ese sitio. Véase texto, capítulo 14 y apéndice III.
Péptidos antimicrobianos
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Las defensinas y las catelicidinas se mencionaron anteriormente como importantes en la protección de la barrera, como en la piel y las capas epiteliales de la
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mucosa conectadas a las aberturas del cuerpo (véase cuadro 4–2). Algunas células y tejidos expresan constitutivamente estos péptidos. Por ejemplo, las células de
Paneth epiteliales intestinales humanas expresan constitutivamente las alfa defensinas y algunas las beta defensinas. Además, algunas defensinas y la catelicidina
LL-37 se sintetizan y empaquetan de forma constitutiva en los gránulos de los neutrófilos, listos para matar bacterias fagocitadas, hongos, virus y parásitos
* Las defensinas y la catelicidina LL-37 varían entre los tejidos en la expresión y según si son constitutivos o inducibles.
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† Otras quimiocinas que son inducidas por la activación de los PRR de las células en ciertos tejidos, incluidas varias capas epiteliales, también
pueden
reclutar
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ciertas células linfoides y mieloides a ese sitio. Véase texto, capítulo 14 y apéndice III.
Péptidos antimicrobianos
Las defensinas y las catelicidinas se mencionaron anteriormente como importantes en la protección de la barrera, como en la piel y las capas epiteliales de la
mucosa conectadas a las aberturas del cuerpo (véase cuadro 4–2). Algunas células y tejidos expresan constitutivamente estos péptidos. Por ejemplo, las células de
Paneth epiteliales intestinales humanas expresan constitutivamente las alfa defensinas y algunas las beta defensinas. Además, algunas defensinas y la catelicidina
LL-37 se sintetizan y empaquetan de forma constitutiva en los gránulos de los neutrófilos, listos para matar bacterias fagocitadas, hongos, virus y parásitos
protozoarios.
Sin embargo, en algunos otros tipos de células, como las células epiteliales mucosas y glandulares, los queratinocitos de la piel y las células NK, la expresión de
estos péptidos antimicrobianos se induce o mejora mediante la señalización a través de los PRR, en particular TLR y NLR. Los macrófagos no producen estos
péptidos antimicrobianos después de la activación de los PRR; sin embargo, hay una ruta indirecta por la cual los microbios inducen LL-37 en los macrófagos. La
unión de los ligandos microbianos a los TLR de los macrófagos induce una mayor expresión de los receptores para la vitamina D; la unión de la vitamina D a estos
receptores activa a los macrófagos para producir LL-37, que luego puede ayudar a los macrófagos a matar a los patógenos.
Interferones tipo I
Otra clase importante de proteínas antimicrobianas inducidas transcripcionalmente de manera directa por los PRR son los interferones de tipo I, de los cuales los
principales representantes son IFN-α e IFN-β. Como se resume en el cuadro 4–4, los interferones de tipo I se producen en dos situaciones. Muchos tipos de células,
cuando están infectados con un virus, se inducen para que produzcan IFN-α y/o IFN-β luego de la unión de los PAMP virales citosólicos, generalmente ácidos
nucleicos, a los PRR intracelulares como ALR, RLR y cGAS. Estos PRR activan los factores de transcripción IRF que inducen la expresión de los genes IFN. Además,
muchas células no infectadas expresan TLR de superficie celular que reconocen los PAMP virales extracelulares y/o internalizan el virus sin estar necesariamente
infectadas, lo que permite que los TLR endosomales reconozcan los componentes virales. La señalización de estos TLR activa los IRF y la producción de IFN-α e IFNβ.
Un tipo de célula dendrítica, llamada célula plasmitoide dendrítica (pDC, plasmacytoid dendritic cell) debido a su forma, es un productor particularmente efectivo
de IFN tipo I (y también IFN tipo III como IFN-λ, que tienen funciones similares). Las pDC endocitan al virus que se ha unido a varias proteínas de la superficie celular
(incluidas las CLR, como DC-SIGN, que, por ejemplo, se une al VIH). El TLR7 y el TLR9 en los endosomas luego se activan mediante los PAMP virales (ARNss y ADN
viral, respectivamente), lo que lleva a la activación de IRF y la producción de IFN de tipo I.
El IFN-α y el IFN-β ejercen sus efectos antivirales y otros mediante la unión a un receptor específico llamado IFNAR (IFN-alpha receptor) que se expresa en la mayoría
de los tipos de células. Como muchas citocinas, los IFN son dímeros. La unión del dímero IFN a IFNAR induce la dimerización del receptor y la activación de la vía de
señalización JAK/STAT, utilizada por muchas citocinas para activar respuestas específicas, como se introdujo en el capítulo 3 (véase figura 3–25). El dímero IFNAR
activa las Janus cinasas JAK1 y TYK2, que reclutan y fosforilan los factores de transcripción STAT inactivos (figura 4–16). El STAT1 y STAT2 fosforilados dimerizan y
cambian de conformación, revelando una señal de localización nuclear que permite que el dímero ingrese al núcleo, donde inicia la transcripción de los genes
específicos.
FIGURA 4–16
Inducción de actividades antivirales por los interferones de tipo I. Los interferones α y β se unen y dimerizan a IFNAR, que luego recluta y activa las
proteínas cinasas JAK1 y TYK2. Se unen y fosforilan STAT1 y STAT2, que dimerizan, entran en el núcleo y estimulan la expresión de las proteínas que activan los
efectos antivirales. Cuatro se muestran en esta figura. La proteína cinasa R (PKR) se une al ARNbc viral e inhibe la actividad del factor de iniciación de la traducción
de eIF2a. La 2′,5′ oligoadenilato sintetasa sintetiza el 2′,5′ oligoadenilato, que activa una ribonucleasa. El RNasa L degrada los ARNm virales y celulares. Las proteínas
Mx se autoensamblan en estructuras en forma de anillo que inhiben la replicación viral y la formación de nuevas partículas virales. Las proteínas IFIT inhiben la
traducción de las proteínas virales al unirse al ARN viral y a eIF3, un factor de iniciación de la traducción.
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proteínas cinasas JAK1 y TYK2. Se unen y fosforilan STAT1 y STAT2, que dimerizan, entran en el núcleo y estimulan la expresión de las proteínas que activan los
efectos antivirales. Cuatro se muestran en esta figura. La proteína cinasa R (PKR) se une al ARNbc viral e inhibe la actividad del Universidad
factor de iniciación
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de eIF2a. La 2′,5′ oligoadenilato sintetasa sintetiza el 2′,5′ oligoadenilato, que activa una ribonucleasa. El RNasa L degrada los ARNm
virales by:
y celulares. Las proteínas
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Mx se autoensamblan en estructuras en forma de anillo que inhiben la replicación viral y la formación de nuevas partículas virales. Las proteínas IFIT inhiben la
traducción de las proteínas virales al unirse al ARN viral y a eIF3, un factor de iniciación de la traducción.
Los genes activados por IFN se conocen como genes estimulados por interferón (ISG, interferon-stimulated genes). En la figura 4–16 se muestran cuatro ISG
importantes para inhibir la replicación viral:
La proteína cinasa R (PKR, protein kinase R) se une y se activa mediante el ARNds; luego bloquea la síntesis de las proteínas virales (y celulares) al inhibir el
factor de iniciación de la traducción eIF2α.
La 2′,5′-oligoadenilato A sintetasa (OAS, oligoadenylate A synthetase) es una nucleotidiltransferasa estructuralmente relacionada con cGAS. Después de que su
expresión es inducida por IFN, la OAS se une al ARNbc citosólico, que lo activa para generar 2′,5′-oligoadenilato a partir del ATP. El oligoadenilato se une a la
ARNasa L y lo induce a degradar el ARN viral.
Las proteínas del grupo Mx inhiben tanto la transcripción de genes virales en msARN como el ensamblaje de partículas de virus.
Las proteínas inducidas por IFN con repeticiones de tetratricopéptidos (IFIT, IFN-induced proteins with tetratricopeptide repeats) se unen al ARNbc,
bloqueando la traducción del ARN viral. Varias IFIT también se unen e inactivan el factor de iniciación de la traducción de eIF3.
Como reflejo de las potentes actividades antivirales de los interferones de tipo I, se usan para tratar algunas infecciones virales, como la hepatitis B y la C. Además
de sus funciones claves en el control de las infecciones virales, los interferones de tipo I tienen otras actividades benéficas relacionadas con el sistema inmunitario.
Aumentan la expresión de las proteínas MHC de clase I, lo que hace que las células sean mejores blancos para la muerte mediada por los linfocitos T; activan las
células NK, y regulan las actividades de los macrófagos y los linfocitos T. Se ha demostrado que el tratamiento con IFN-β tiene efectos beneficiosos en algunas
formas de esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T con afectación inflamatoria, probablemente al inhibir la producción de las
citocinas proinflamatorias, incluida la IL-1 y otras producidas por los linfocitos T (véase capítulo 16).
Citocinas
Entre las proteínas transcripcionalmente inducidas por la activación de los PRR se encuentran varias citocinas clave que, aunque no son directamente
antimicrobianas, activan y regulan una amplia variedad de células y tejidos involucrados en las respuestas innatas, inflamatorias y adaptativas. Las citocinas
funcionan como las hormonas proteicas del sistema inmunitario, producidas en respuesta a los estímulos y actuando en una variedad de objetivos celulares. Varios
ejemplos clave de las citocinas inducidas por la activación de los PRR durante las respuestas inmunes innatas se enumeran en el cuadro 4–4, junto con sus efectos
en las células y los tejidos blancos.
Tres de las citocinas más importantes son IL-1, TNF-α e IL-6, las principales citocinas proinflamatorias. Actúan localmente en los vasos sanguíneos para aumentar la
permeabilidad vascular y también en otras células, incluidos los linfocitos, para reclutarlos y activarlos en los sitios de la infección. También tienen efectos
sistémicos (véase más abajo), que incluyen la inducción de la fiebre y la retroalimentación de la hematopoyesis de la médula ósea para aumentar la producción de
neutrófilos y otras células mieloides que contribuirán a la eliminación del patógeno.
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De
la IL-1 existen
dos formas,
IL-1αAe IL-1β;
es más común y es lo que llamamos IL-1. Su gen se activa por factores de transcripción corriente abajo de
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Inmunidad
innata,
muchos PRR; como se discutió en el Recuadro de avances 4–2, el gran precursor inicial de pro-IL-1 debe procesarse en la forma más pequeña mediante
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caspasas, generalmente parte de los inflamasomas activados. El receptor de IL-1 (véase figura 3–19) tiene dos cadenas que tienen dominios similares a la
inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) y un dominio TIR citoplasmático (recuérdese que TIR significa TLR e IL-1R). Debido a su dominio TIR, después de unirse a IL1, el IL-1R recluta el MyD88 al receptor y activa las mismas vías de señalización, factores de transcripción y genes para proteínas antimicrobianas y proinflamatorias,
en las células y los tejidos blancos.
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Tres de las citocinas más importantes son IL-1, TNF-α e IL-6, las principales citocinas proinflamatorias. Actúan localmente en los
vasos sanguíneos
parade
aumentar
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permeabilidad vascular y también en otras células, incluidos los linfocitos, para reclutarlos y activarlos en los sitios de la infección. También tienen efectos
sistémicos (véase más abajo), que incluyen la inducción de la fiebre y la retroalimentación de la hematopoyesis de la médula ósea para aumentar la producción de
neutrófilos y otras células mieloides que contribuirán a la eliminación del patógeno.
De la IL-1 existen dos formas, IL-1α e IL-1β; esta última es más común y es lo que llamamos IL-1. Su gen se activa por factores de transcripción corriente abajo de
muchos PRR; como se discutió en el Recuadro de avances 4–2, el gran precursor inicial de pro-IL-1 debe procesarse en la forma más pequeña mediante las
caspasas, generalmente parte de los inflamasomas activados. El receptor de IL-1 (véase figura 3–19) tiene dos cadenas que tienen dominios similares a la
inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) y un dominio TIR citoplasmático (recuérdese que TIR significa TLR e IL-1R). Debido a su dominio TIR, después de unirse a IL1, el IL-1R recluta el MyD88 al receptor y activa las mismas vías de señalización, factores de transcripción y genes para proteínas antimicrobianas y proinflamatorias,
como lo hacen los TLR de la membrana plasmática (véase figura 4–8). La IL-1 induce su propia síntesis, un ejemplo de un bucle de retroalimentación
proinflamatoria positiva.
El TNF-α (a menudo llamado simplemente TNF) activa las células a través del receptor de TNF trimérico (figura 4–17). Aunque puede inducir la apoptosis de
algunas células, como algunos tumores, activa a los macrófagos para que sean más activos en la inmunidad innata, volviéndose más eficientes en la fagocitosis y
generando moléculas antimicrobianas y citocinas. Como se muestra en la figura 4–17a), la unión del TNF-α a su receptor desencadena pasos únicos de proximidad
al receptor que activan TAK1 y las vías de señalización corriente abajo y los factores de transcripción comunes a las vías de señalización TLR e IL-1R.
FIGURA 4–17
Señalización a través de receptores TNF. La señalización a través de los receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) puede conducir a diferentes resultados,
dependiendo de las células y su entorno. a) La unión de TNF, que es un trímero, al receptor activa el receptor de la región citoplásmica DD (death domain) y recluta
el adaptador TRADD (TNF receptor-associated death). Luego, el TRADD se une a la cinasa RIP1, TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) y otras proteínas. El
complejo recluta y activa TAK1, así como el complejo IKK de la ruta NF-κB y las rutas MAPK. El NF-κB y el AP-1 pueden activar los mismos genes que en las vías de
señalización de TLR e IL-1. Entre otros efectos de prosupervivencia, el NF-κB activa la transcripción de la proteína cFLIP, que inhibe la apoptosis inducida por TNF. b)
En ciertas células el complejo RIP1/TRADD/TRAF2 se disocia del receptor y migra al citoplasma, donde se une a la proteína adaptadora FADD, que a su vez se une a la
procaspasa-8. Su agrupación activa la formación de la proteasa caspasa-8 activa, que escinde otras enzimas e inicia la apoptosis.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
En
contraste,
la IL-6,
una
clase 1, estimula
diferentes
Como• sucede
otras citocinas e interferones de clase 1, la unión de IL-6 a su receptor
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activa una vía JAK/STAT y otras más, incluida la de MAPK. La IL-6 contribuye a las respuestas inflamatorias locales y sistémicas, como se explicará más adelante.
el adaptador TRADD (TNF receptor-associated death). Luego, el TRADD se une a la cinasa RIP1, TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) y otras proteínas. El
complejo recluta y activa TAK1, así como el complejo IKK de la ruta NF-κB y las rutas MAPK. El NF-κB y el AP-1 pueden activar losUniversidad
mismos genes
que
en las
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señalización de TLR e IL-1. Entre otros efectos de prosupervivencia, el NF-κB activa la transcripción de la proteína cFLIP, que inhibe
apoptosis
inducida por TNF. b)
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En ciertas células el complejo RIP1/TRADD/TRAF2 se disocia del receptor y migra al citoplasma, donde se une a la proteína adaptadora FADD, que a su vez se une a la
procaspasa-8. Su agrupación activa la formación de la proteasa caspasa-8 activa, que escinde otras enzimas e inicia la apoptosis.
En contraste, la IL-6, una citocina de clase 1, estimula diferentes respuestas. Como sucede con otras citocinas e interferones de clase 1, la unión de IL-6 a su receptor
activa una vía JAK/STAT y otras más, incluida la de MAPK. La IL-6 contribuye a las respuestas inflamatorias locales y sistémicas, como se explicará más adelante.
La activación de los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas por la unión de algunos PAMP a ciertos TLR también induce la producción de IL-12 e IL-18,
citocinas que desempeñan un papel clave en la conducción de la respuesta adaptativa posterior al influir en la diferenciación de los linfocitos T activados hacia las
respuestas adaptativas proinflamatorias. La IL-10 es otra citocina importante inducida específicamente por algunos TLR en los macrófagos, células dendríticas,
otras células mieloides y en subconjuntos de linfocitos T, B y NK. La IL-10 es antiinflamatoria, ya que inhibe la activación de los macrófagos y la producción de
citocinas proinflamatorias por otras células mieloides. Los niveles de IL-10 aumentan con el tiempo y contribuyen a controlar la extensión del daño tisular causado
por la inflamación. Las funciones de las citocinas inducidas por los patógenos en la regulación de las respuestas adaptativas de los linfocitos T se tratarán más
adelante en este capítulo.
Quimiocinas
Estas proteínas pequeñas quimioatrayentes (agentes que inducen a las células a moverse hacia concentraciones más altas del agente) reclutan células en, dentro
y fuera de los tejidos (véase capítulo 14 y apéndice III). Algunas quimiocinas son responsables de la migración constitutiva (homeostática) de los leucocitos en todo
el cuerpo. Otras quimiocinas, producidas en respuesta a la activación de los PRR, tienen funciones clave en las etapas iniciales de las respuestas inmunes e
inflamatorias, ya que atraen a las células que contribuyen tanto a eliminar la infección o el daño como a amplificar la respuesta.
La primera quimiocina que se clonó, IL-8 (también llamada CXCL8), se produce en respuesta a la activación (por PAMP, DAMP o algunas citocinas) de una variedad
de células en los sitios de la infección o el daño tisular, incluidos los macrófagos, las células dendríticas, las células epiteliales y las células endoteliales vasculares.
Una de las funciones clave de la IL-8 ocurre en las etapas iniciales de la infección o el daño tisular; sirve como un quimioatrayente para los neutrófilos, reclutándolos
desde la sangre hasta los sitios de la infección. Otras quimiocinas son inducidas específicamente por la activación de los PRR de las células epiteliales en ciertos
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tejidos
de la mucosa
y sirven
para reclutar
específicamente a esos sitios, donde generan respuestas inmunitarias apropiadas para eliminar el patógeno
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
invasor.
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Enzimas: iNOS y COX2
el cuerpo. Otras quimiocinas, producidas en respuesta a la activación de los PRR, tienen funciones clave en las etapas iniciales de las respuestas inmunes e
inflamatorias, ya que atraen a las células que contribuyen tanto a eliminar la infección o el daño como a amplificar la respuesta.
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La primera quimiocina que se clonó, IL-8 (también llamada CXCL8), se produce en respuesta a la activación (por PAMP, DAMP o algunas citocinas) de una variedad
de células en los sitios de la infección o el daño tisular, incluidos los macrófagos, las células dendríticas, las células epiteliales y las células endoteliales vasculares.
Una de las funciones clave de la IL-8 ocurre en las etapas iniciales de la infección o el daño tisular; sirve como un quimioatrayente para los neutrófilos, reclutándolos
desde la sangre hasta los sitios de la infección. Otras quimiocinas son inducidas específicamente por la activación de los PRR de las células epiteliales en ciertos
tejidos de la mucosa y sirven para reclutar células específicamente a esos sitios, donde generan respuestas inmunitarias apropiadas para eliminar el patógeno
invasor.
Enzimas: iNOS y COX2
Dos enzimas producidas en respuesta a las vías de señalización activadas por los PRR (óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synthase) y
ciclooxigenasa-2 (COX2, cyclooxygenase-2) tienen funciones clave en la generación de los mediadores antimicrobianos y proinflamatorios. La enzima iNOS
cataliza un paso importante en la formación de óxido nítrico, que mata a los microbios fagocitados como se explicará más adelante. La COX2, cuya síntesis es
inducida por la activación de los PRR en los monocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos, es clave para convertir el ácido lipídico araquidónico intermedio en
prostaglandinas, potentes mediadores proinflamatorios.
CONCEPTOS CLAVE
Las vías de señalización corriente abajo de los PRR activan la expresión de una variedad de genes, incluidos los de los péptidos antimicrobianos, los
interferones de tipo I (IFN-α y IFN-β, que inducen potentes respuestas antivíricas), las citocinas (incluidas las proinflamatorias IL-1β, TNF-α e IL-6), las
quimiocinas y las enzimas que ayudan a generar mediadores antimicrobianos (incluidas especies reactivas del oxígeno y especies reactivas del nitrógeno) y
las respuestas inflamatorias.
La fagocitosis es un mecanismo importante para la eliminación de los patógenos
Las células fagocíticas constituyen una importante línea de defensa contra los patógenos que han penetrado las barreras de las células epiteliales. Los monocitos
en la sangre y los macrófagos, los neutrófilos y las células dendríticas en los tejidos son los principales tipos de células que llevan a cabo la fagocitosis, la captación
celular (alimentación) y la destrucción de partículas de más de 0.5 micrones (μm) de tamaño, como las bacterias. Este importante papel de las células fagocíticas en
el sitio de los organismos invasores es evolutivamente antiguo, está presente en los invertebrados y los vertebrados. Elie Metchnikoff describió inicialmente el
proceso de fagocitosis en la década de 1880, utilizando células de estrellas de mar (invertebrados de equinodermo), que son similares a los leucocitos de los
vertebrados (véase figura 1–3a). A partir de estas observaciones, concluyó que la fagocitosis tiene un papel importante en la inmunidad. Tenía razón en esta
conclusión; ahora sabemos que los defectos en la fagocitosis conducen a una inmunodeficiencia grave.
Como se describe en el capítulo 2, la mayoría de los tejidos contienen poblaciones residentes de macrófagos que funcionan como centinelas para el sistema
inmunitario innato. Estos macrófagos se derivan de precursores embrionarios que sembraron los tejidos durante el desarrollo temprano. Durante una infección,
los monocitos (que circulan en la sangre y pueden fagocitar patógenos transmitidos por la sangre) se reclutan en el sitio de la infección, donde se diferencian en
macrófagos maduros para combatir la infección. A través de varios receptores de la superficie celular, los macrófagos reconocen los microbios, como las bacterias.
Este reconocimiento activa las vías de señalización que inducen la polimerización de los microfilamentos de actina, extendiendo la membrana plasmática del
fagocito para engullir e internalizar los microbios en fagosomas (endosomas resultantes de la fagocitosis; véase figura 4–18). Luego, los lisosomas se fusionan
con los fagosomas y liberan agentes que matan y degradan los microbios. Estos agentes letales incluyen las enzimas hidrolíticas que se activan por la creciente
acidez de los lisosomas a medida que se bombean protones en su interior.
FIGURA 4–18
Fagocitosis. a) Micrografía electrónica de barrido de macrófagos en la fagocitosis de las bacterias. b) Pasos en la fagocitosis de una bacteria. Los PRR en el
macrófago reconocen directamente los PAMP en una célula bacteriana, o los receptores de la opsonina reconocen las opsoninas unidas a la célula bacteriana. Los
receptores entonces activan la internalización mediada por filamentos de actina y la formación de un fagosoma. El fagosoma se fusiona con un lisosoma; el pH
ácido activa las enzimas hidrolíticas lisosomales, que junto con otros mecanismos contribuyen a matar la bacteria (véase texto). Los productos de la digestión
pueden ser liberados desde el macrófago. [Science Source, coloreada por: Mary Martin.]
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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Fagocitosis. a) Micrografía electrónica de barrido de macrófagos en la fagocitosis de las bacterias. b) Pasos en la fagocitosis de una bacteria. Los PRR en el
macrófago reconocen directamente los PAMP en una célula bacteriana, o los receptores de la opsonina reconocen las opsoninas
unidas a ladel
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receptores entonces activan la internalización mediada por filamentos de actina y la formación de un fagosoma. El fagosoma se
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ácido activa las enzimas hidrolíticas lisosomales, que junto con otros mecanismos contribuyen a matar la bacteria (véase texto). Los productos de la digestión
pueden ser liberados desde el macrófago. [Science Source, coloreada por: Mary Martin.]
Los neutrófilos son un segundo tipo importante de fagocitos, generalmente reclutados temprano desde la sangre hasta los sitios de la infección. Sus gránulos
contienen proteínas y péptidos antimicrobianos preempaquetados, que se fusionan con los fagosomas. Finalmente las células dendríticas también pueden unirse y
fagocitar microbios.
Como se describirá más adelante en este capítulo y más ampliamente en los capítulos 7 y 10, la captación y degradación de los microbios por las células dendríticas
desempeñan un papel clave en el inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas. Además de desencadenar la fagocitosis, varios receptores en los fagocitos
reconocen los microbios y activan la producción de una variedad de moléculas que contribuyen de otras maneras a eliminar la infección.
Receptores fagocíticos
¿Cómo reconoce una célula fagocítica a los microbios, desencadenando su fagocitosis? Los fagocitos expresan en sus superficies una variedad de receptores,
muchos de los cuales son PRR que reconocen directamente los PAMP en las superficies de los microbios, como los componentes de la pared celular de las bacterias
y los hongos. Algunos, pero no todos los PRR, inducen fagocitosis; los TLR son una clase importante de PRR que no inducen fagocitosis. Los PRR que se unen a los
microbios y desencadenan la fagocitosis se enumeran en la parte superior del cuadro 4–5, junto con los PAMP que reconocen. Como veremos más adelante, hay
otros PRR que, después de la unión de los PAMP, no activan la fagocitosis, sino que desencadenan otros tipos de respuestas. La mayoría de los PAMP que inducen la
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componentes
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celular,
incluidos los carbohidratos complejos como los mananos y los betaglucanos, los lipopolisacáridos (LPS), otras
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
moléculas que contienen lípidos, los peptidoglucanos y las proteínas de superficie.
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CUADRO 4–5
Receptores humanos que desencadenan la fagocitosis
Receptores fagocíticos
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¿Cómo reconoce una célula fagocítica a los microbios, desencadenando su fagocitosis? Los fagocitos expresan en sus superficies una variedad de receptores,
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muchos de los cuales son PRR que reconocen directamente los PAMP en las superficies de los microbios, como los componentes de la pared celular de las bacterias
y los hongos. Algunos, pero no todos los PRR, inducen fagocitosis; los TLR son una clase importante de PRR que no inducen fagocitosis. Los PRR que se unen a los
microbios y desencadenan la fagocitosis se enumeran en la parte superior del cuadro 4–5, junto con los PAMP que reconocen. Como veremos más adelante, hay
otros PRR que, después de la unión de los PAMP, no activan la fagocitosis, sino que desencadenan otros tipos de respuestas. La mayoría de los PAMP que inducen la
fagocitosis son componentes de la pared celular, incluidos los carbohidratos complejos como los mananos y los betaglucanos, los lipopolisacáridos (LPS), otras
moléculas que contienen lípidos, los peptidoglucanos y las proteínas de superficie.
CUADRO 4–5
Receptores humanos que desencadenan la fagocitosis
Tipo de receptor en los fagocitos
Ejemplo
Receptores de reconocimiento de patrón
Receptores de lectina de tipo C (CLR)
Receptores carroñeros
Ligando
Ligandos microbianos (que se encuentran en los microbios)
Receptor de manosa
Mananos (bacterias, hongos, parásitos)
Dectina-1
Betaglucanos (hongos, algunas bacterias)
DC-SIGN
Mananos (bacterias, hongos, parásitos)
SR-A
Lipopolisacárido (LPS), ácido lipoteicoico (LTA, lipoteichoic acid) (bacterias)
SR-B
LTA, lipopéptidos, diacilglicéridos (bacterias), betaglucanos (hongos)
Receptores de opsonina
Opsoninas de unión a microbios (solubles; se unen a los microbios)
Receptor de colágeno
CD91/calreticulina
Colectinas SP-A, SP-D, MBL; L-ficolina; C1q
Receptores de complemento
CR1, CR3, CR4, CRIg, C1qRp
Componentes y fragmentos del complemento*
Receptores de inmunoglobulina Fc
FcαRs
Anticuerpos IgA específicos unidos al antígeno†
FcγRs
Anticuerpos IgG específicos unidos al antígeno†
Proteína C-reactiva
* Véase cuadro 5–5 para conocer los componentes o fragmentos específicos del complemento que están unidos por receptores individuales.
† La opsonización de los antígenos unidos a los anticuerpos es un mecanismo de eliminación de la respuesta inmune adaptativa.
La activación de la fagocitosis también puede ocurrir indirectamente, mediante el reconocimiento de los fagocitos de las proteínas solubles que se han unido a las
superficies microbianas, mejorando así la fagocitosis; este proceso se denomina opsonización (de la palabra griega que significa “dar sabor”) (véase figura
panorámica 4–15). Muchas de estas proteínas solubles que mejoran la fagocitosis (llamadas opsoninas) también se unen a componentes conservados y
repetitivos en las superficies de los microbios, como las estructuras de los carbohidratos, los lipopolisacáridos y las proteínas virales; por tanto, a veces se les
conoce como proteínas solubles de reconocimiento de patrones. Una vez que se unen a las superficies de los microbios, las opsoninas son reconocidas por los
receptores de membrana de la opsonina en los fagocitos, activando la fagocitosis (véase cuadro 4–5, abajo).
Variedades de proteínas solubles funcionan como opsoninas; muchos también desempeñan otros papeles en la inmunidad innata. La lectina de unión a
manosa (MBL), una colectina con actividad opsonizante, se encuentra en la sangre (donde también puede activar la vía del complemento) y los fluidos
respiratorios (figura 4–19a). El componente del complemento C1q también funciona como una opsonina, que se une a los componentes de la pared celular
bacteriana, como los lipopolisacáridos y algunas proteínas virales (véase figura 4–19b); el C1q es reconocido por el receptor de opsonina CR1, que desencadena la
fagocitosis. Otro ejemplo interesante son las dos proteínas colectivas de surfactante, SP-A y SP-D, mencionadas anteriormente en el contexto de sus funciones
protectoras en las secreciones de la mucosa en los pulmones y en otros lugares. Se encuentran en la sangre, donde funcionan como opsoninas. Después de unirse
a los microbios, son reconocidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y promueven la fagocitosis alveolar y otras poblaciones de macrófagos. Esta
función de SP-A y SP-D contribuye a la eliminación del patógeno fúngico respiratorio Pneumocystis jirovecii, una de las principales causas de neumonía en
personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La MBL (y otras colecciones), ficolinas y C1q comparten características estructurales, incluidas
estructuras poliméricas similares con ejes similares al colágeno, pero tienen regiones de reconocimiento con diferentes especificidades de unión (véase figura 4–
19). Como resultado de sus similitudes estructurales, todos están unidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y activan la fagocitosis de los
patógenos.
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Estructuras de las opsoninas. a) La lectina de unión a manosa (MBL), una colectina, es un complejo de múltiples cadenas polipeptídicas, cada una de las cuales
protectoras en las secreciones de la mucosa en los pulmones y en otros lugares. Se encuentran en la sangre, donde funcionan como opsoninas. Después de unirse
a los microbios, son reconocidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y promueven la fagocitosis alveolar y otras
poblaciones
macrófagos.
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función de SP-A y SP-D contribuye a la eliminación del patógeno fúngico respiratorio Pneumocystis jirovecii, una de las principales causas de neumonía en
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personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La MBL (y otras colecciones), ficolinas y C1q comparten características estructurales, incluidas
estructuras poliméricas similares con ejes similares al colágeno, pero tienen regiones de reconocimiento con diferentes especificidades de unión (véase figura 4–
19). Como resultado de sus similitudes estructurales, todos están unidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y activan la fagocitosis de los
patógenos.
FIGURA 4–19
Estructuras de las opsoninas. a) La lectina de unión a manosa (MBL), una colectina, es un complejo de múltiples cadenas polipeptídicas, cada una de las cuales
contiene una región rica en cisteína N-terminal seguida de una región similar a un colágeno, una región del cuello helicoidal (no visible) y un dominio de
reconocimiento. Enlazadas a la MBL están las serinas proteasas asociadas a la MBL (MASP, MBL-associated serine proteases), que se activan después de que los
dominios de reconocimiento se unen a los residuos de carbohidratos específicos en las superficies del patógeno. Las MASP entonces pueden activar la ruta del
complemento. b) C1, el primer componente del complemento, tiene una estructura multimérica similar a la de MBL. La porción C1q se une a LPS en las paredes
celulares bacterianas. El MBL y el C1q unidos a los microbios son reconocidos por los receptores de opsonina, lo que desencadena la fagocitosis.
Otra opsonina, la proteína C reactiva (CRP), reconoce la fosfocolina y los carbohidratos en las bacterias, los hongos y los parásitos (y algunas células muertas del
cuerpo) y luego se une a los receptores Fc (FcR, Fc receptors), que también se unen a la región constante (Fc, constant) de los anticuerpos, la cual se encuentra en la
mayoría de los fagocitos. Los receptores Fc son importantes para la actividad opsonizante de varias clases de anticuerpos, un importante mecanismo de inmunidad
adaptativa. Como se mencionó anteriormente, entre las opsoninas más efectivas se encuentran varios componentes del sistema del complemento, que se
describen en detalle en el capítulo 5. Presentes en los invertebrados y los vertebrados, el complemento se extiende a ambos sistemas inmunes (innato y adaptativo),
lo que indica que es antiguo e importante. Como veremos en el capítulo 5, la fagocitosis es uno de los muchos efectos antimicrobianos importantes que resultan de
la activación del complemento.
La importancia de la MBL como opsonina y activador del complemento se ha indicado por los efectos de las deficiencias de la MBL, que afectan a aproximadamente
25% de la población. Las personas con deficiencias de MBL están predispuestas a infecciones graves del tracto respiratorio, especialmente neumonía neumocócica.
Curiosamente las deficiencias de MBL pueden proteger contra la tuberculosis, probablemente reflejando el papel opsonizante de la MBL en el aumento de la
fagocitosis de Mycobacterium tuberculosis, la vía por la cual infecta a los macrófagos, lo que podría conducir a la tuberculosis.
Procesos que matan los microbios fagocitados
La unión de los microbios (bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus) a los fagocitos a través de los receptores de reconocimiento de patrones, o a través de
opsoninas y receptores de opsonina, activa las vías de señalización que inician la fagocitosis. Luego, los fagosomas se fusionan con los lisosomas y, en los
neutrófilos, con los gránulos primarios y secundarios preformados (véase figura 2–4a). Los fagolisosomas resultantes contienen un arsenal de agentes
antimicrobianos que luego matan y degradan los microbios internalizados. Estos agentes incluyen proteínas y péptidos antimicrobianos (incluidas las defensinas y
catelicidinas), pH bajo (debido a la actividad de una bomba de protones de ATPasa vacuolar), enzimas hidrolíticas que incluyen la lisozima y proteasas activadas por
la acidez creciente de los fagolisosomas y moléculas especializadas que median el ataque oxidativo.
El ataque oxidativo a los microbios fagocitados, que ocurre en los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, emplea especies de oxígeno reactivo (R O S)
altamente tóxicas y especies de nitrógeno reactivo (RNS), que dañan las membranas microbianas y los componentes intracelulares (figura 4–20). Las especies
reactivas del oxígeno son generadas por el exclusivo complejo enzimático NADPH oxidasa de los fagocitos (también llamado fagosoma NADPH oxidasa), que
se activa cuando los microbios se unen a los receptores fagocíticos. El oxígeno consumido por los fagocitos para apoyar la producción de ROS por la NADPH oxidasa
se obtiene mediante un proceso metabólico conocido como estallido respiratorio, durante el cual la absorción de oxígeno por parte de la célula aumenta varias
veces. La NADPH oxidasa convierte el oxígeno en ion superóxido (•O2−), otros ROS generados por la acción de las enzimas adicionales son el peróxido de hidrógeno
(H2O2) y el ácido hipocloroso (HClO), el componente activo del blanqueador doméstico.
FIGURA 4–20
Generación de especies antimicrobianas reactivas al oxígeno y nitrógeno. En el citoplasma de los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, varias
enzimas, incluida la fagosoma NADPH oxidasa, transforman el oxígeno molecular en especies de oxígeno altamente reactivas (ROS) que tienen actividad
antimicrobiana. Uno de los productos de esta vía, el anión superóxido, puede interactuar con una especie de nitrógeno reactivo ([RNS]; en este caso, óxido nítrico
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[NO, nitric oxide]) generado por la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS); el resultado es peroxinitrito (ONOO–), otro RNS. El NO también puede sufrir oxidación
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para
generar
el dióxido
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(H2O2) y el ácido hipocloroso (HClO), el componente activo del blanqueador doméstico.
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FIGURA 4–20
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Generación de especies antimicrobianas reactivas al oxígeno y nitrógeno. En el citoplasma de los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, varias
enzimas, incluida la fagosoma NADPH oxidasa, transforman el oxígeno molecular en especies de oxígeno altamente reactivas (ROS) que tienen actividad
antimicrobiana. Uno de los productos de esta vía, el anión superóxido, puede interactuar con una especie de nitrógeno reactivo ([RNS]; en este caso, óxido nítrico
[NO, nitric oxide]) generado por la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS); el resultado es peroxinitrito (ONOO–), otro RNS. El NO también puede sufrir oxidación
para generar el dióxido de nitrógeno RNS (NO2).
La generación de RNS requiere la activación transcripcional del gen para la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS o NOS2), que se denomina para
distinguirla de las sintasas del óxido nítrico relacionadas en otros tejidos. La expresión de iNOS se activa por la unión de los PAMP microbianos a varios PRR. El iNOS
oxida la L-arginina para producir L-citrulina y óxido nítrico (NO), un potente agente antimicrobiano (véase figura 4–20). En combinación con el ion superóxido (•O2−)
generado por la NADPH oxidasa, el NO produce una especie de nitrógeno reactivo adicional, peroxinitrito (ONOO−) y tóxico S-nitrosotioles. En conjunto, ROS y RNS
son altamente tóxicos para los microbios fagocitados debido a la alteración de las moléculas microbianas a través de la oxidación, hidroxilación, cloración,
nitración y S-nitrosilación, junto con la formación de ácidos sulfónicos y la destrucción de grupos de hierro-azufre en las proteínas. Un ejemplo de cómo estas
especies oxidativas pueden ser tóxicas para los patógenos es la oxidación por ROS y RNS de los grupos sulfidrilos de la cisteína que están presentes en los sitios
activos de muchas enzimas, inactivando las enzimas. El ROS y el RNS también pueden ser liberados de los neutrófilos y los macrófagos activados para matar a los
patógenos extracelulares.
La evidencia de los defectos genéticos en humanos y ratones resalta los roles críticos de estas especies químicas reactivas en la eliminación microbiana por parte de
las células fagocíticas. La importancia para la defensa antimicrobiana de la NADPH oxidasa fagosomal y sus productos, ROS y RNS, se ilustra en la enfermedad
granulomatosa crónica (CGD, chronic granulomatous disease). Los pacientes afectados por esta enfermedad tienen una susceptibilidad aumentada
dramáticamente a algunas infecciones fúngicas y bacterianas, causadas por defectos en las subunidades de la NADPH oxidasa que destruyen su capacidad para
generar especies oxidantes. Además, estudios con ratones en los que los genes que codifican iNOS fueron “eliminados” han demostrado que el óxido nítrico y las
sustancias derivadas de él representan gran parte de la actividad antimicrobiana de los macrófagos contra las bacterias, los hongos y los parásitos. Estos ratones
perdieron gran parte de su capacidad habitual de controlar las infecciones causadas por los patógenos intracelulares como M. tuberculosis y Leishmania major, el
parásito protozoario intracelular que causa la leishmaniasis.
Eliminación de patógenos intracelulares por autofagia
Algunos patógenos bacterianos, como la Listeria, escapan a los mecanismos efectores inmunes como la fagocitosis al replicarse en el citosol. Sin embargo, no
pueden escapar a una forma intracelular de fagocitosis llamada autofagia, en la cual la membrana derivada del retículo endoplásmico envuelve a las bacterias,
formando un autofagosoma. Esta vesícula luego se fusiona con los lisosomas, lo que lleva a la destrucción de los patógenos como se discutió anteriormente. Como
se mencionó antes, la autofagia es una función efectora innata activada por los NLR NOD1 y NOD2.
Rotación de células y la eliminación de las células muertas
Nuestra discusión de la fagocitosis hasta ahora se ha centrado en sus funciones esenciales para matar los patógenos. Como las células eliminadoras principales del
cuerpo, los macrófagos también usan sus receptores fagocíticos para atrapar y eliminar los desechos celulares, las células que murieron por daño o por estímulos
tóxicos (muerte celular necrótica) o por la apoptosis (muerte celular programada) y los eritrocitos envejecidos.
En los últimos años se han logrado avances considerables en la comprensión de los marcadores y receptores específicos que desencadenan la fagocitosis de los
macrófagos sobre las células muertas, moribundas y envejecidas. En conjunto, los componentes de las células muertas/moribundas y los tejidos dañados que son
reconocidos por los PRR, lo que lleva a su eliminación, a veces se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Como la presencia de estos
componentes también puede ser un indicador de condiciones dañinas para el cuerpo o puede contribuir a consecuencias dañinas (como enfermedades
autoinmunes), la “D” (danger) en DAMP también puede referirse a una señal de “peligro”. La fagocitosis es el principal modo de eliminación de las células que se
han sometido a apoptosis como parte de la remodelación del desarrollo de los tejidos, el recambio normal de las células o la muerte de las células infectadas por
los patógenos o tumorales mediante las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas.
Las células apoptóticas atraen a los fagocitos liberando el ácido lisofosfatídico mediador de los lípidos, que funciona como un quimioatrayente. Estas células
moribundas
facilitan
su propia
fagocitosis
en sus superficies una serie de moléculas que no se expresan en las células sanas, incluidos los fosfolípidos
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CAPÍTULO
4:
Inmunidad
innata,
(como la fosfatidilserina y la lisofosfatidilcolina), proteínas (anexina I) y carbohidratos alterados. Estas DAMP son reconocidas directamente por los receptores
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fagocíticos, como el receptor de la fosfatidilserina y el receptor del eliminador SR-A1. Otras DAMP son aceptadas por moléculas de reconocimiento de patrones
solubles que funcionan como opsoninas, incluidas las colectinas MBL, SP-A y SP-D mencionadas anteriormente; varios componentes del complemento; y las
pentraxinas, proteína C reactiva y proteína amiloide sérica. Estas opsoninas son reconocidas por los receptores de la opsonina, activando la fagocitosis y la
reconocidos por los PRR, lo que lleva a su eliminación, a veces se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Como la presencia de estos
componentes también puede ser un indicador de condiciones dañinas para el cuerpo o puede contribuir a consecuencias dañinas
(como enfermedades
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autoinmunes), la “D” (danger) en DAMP también puede referirse a una señal de “peligro”. La fagocitosis es el principal modo de
eliminación de las células que se
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han sometido a apoptosis como parte de la remodelación del desarrollo de los tejidos, el recambio normal de las células o la muerte de las células infectadas por
los patógenos o tumorales mediante las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas.
Las células apoptóticas atraen a los fagocitos liberando el ácido lisofosfatídico mediador de los lípidos, que funciona como un quimioatrayente. Estas células
moribundas facilitan su propia fagocitosis al expresar en sus superficies una serie de moléculas que no se expresan en las células sanas, incluidos los fosfolípidos
(como la fosfatidilserina y la lisofosfatidilcolina), proteínas (anexina I) y carbohidratos alterados. Estas DAMP son reconocidas directamente por los receptores
fagocíticos, como el receptor de la fosfatidilserina y el receptor del eliminador SR-A1. Otras DAMP son aceptadas por moléculas de reconocimiento de patrones
solubles que funcionan como opsoninas, incluidas las colectinas MBL, SP-A y SP-D mencionadas anteriormente; varios componentes del complemento; y las
pentraxinas, proteína C reactiva y proteína amiloide sérica. Estas opsoninas son reconocidas por los receptores de la opsonina, activando la fagocitosis y la
degradación de las células apoptóticas.
Una actividad adicional importante de los macrófagos en el bazo y en el hígado (conocidas como células de Kupffer) es reconocer, fagocitar y degradar los
eritrocitos envejecidos y dañados. A medida que estas células envejecen, nuevas moléculas que son reconocidas por los fagocitos se acumulan en su membrana
plasmática. La fosfatidilserina voltea desde la capa interna hacia la capa externa de la membrana celular y es reconocida por los receptores de la fosfatidilserina en
los fagocitos. También se han detectado modificaciones de las proteínas de la membrana de los eritrocitos que pueden promover la fagocitosis.
Obviamente es importante que las células normales no sean fagocitadas, y la evidencia acumulada indica que el hecho de que una célula sea o no fagocitada se
controla mediante conjuntos de señales de “cómeme”: los componentes de la membrana alterados (DAMP) descritos anteriormente, y señales de “no me comas”
expresadas por las células normales. Los eritrocitos jóvenes y sanos evitan ser fagocitados al no expresar señales de “comerme”, como la fosfatidilserina, y también
al expresar una señal de “no me comas”, la proteína CD47. La CD47, expresada en muchos tipos de células en todo el cuerpo, es reconocida por el receptor SIRPα
(signal regulatory protein α) en los macrófagos, que transmite señales que inhiben la fagocitosis. Estudios recientes han demostrado que los tumores utilizan la
expresión elevada de CD47 para evadir la inmunovigilancia contra tumores y la eliminación fagocítica por parte del sistema inmunitario. El aumento de la expresión
de CD47 en todos o la mayoría de los cánceres humanos se correlaciona con la progresión del tumor, probablemente porque el CD47 activa la inhibición mediada
por SIRPα de la fagocitosis de las células tumorales por los macrófagos. Esta comprensión del papel del CD47 en la prevención de la fagocitosis se está utilizando
para desarrollar terapias novedosas para ciertos cánceres, como el uso de anticuerpos para bloquear el CD47 en las células tumorales, que luego deberían permitir
que se fagociten y eliminen.
CONCEPTOS CLAVE
La fagocitosis (engullimiento e internalización de los materiales particulados como los microbios) está mediada por los receptores en los fagocitos que
reconocen directamente los PAMP en la superficie de los microbios o reconocen las proteínas solubles (opsoninas) que se unen a los microbios. La unión
del PAMP desencadena la captación de los microbios en fagosomas, que se fusionan con los lisosomas o gránulos preenvasados, lo que lleva a su
destrucción a través de las acciones de las enzimas lisosomales, proteínas y péptidos antimicrobianos, efectos tóxicos de pH bajo, especies reactivas del
oxígeno (ROS) y reactivas de nitrógeno (RNS).
Las bacterias intracelulares pueden ser eliminadas por el proceso de autofagia, en el cual las bacterias se rodean con una membrana para formar un
autofagosoma que luego se fusiona con los lisosomas.
Las células muertas y moribundas expresan patrones moleculares asociados al daño (DAMP), moléculas de superficie que indican “cómeme” a los fagocitos.
Los receptores en los fagocitos los reconocen y eliminan las células muertas o moribundas.
Las células tumorales pueden escapar de la fagocitosis al expresar la proteína CD47, que proporciona una señal de “no me comas”, lo que inhibe la
fagocitosis de los macrófagos.
La muerte celular regulada contribuye a la eliminación de los patógenos
Además de la expresión inducida de las proteínas y los péptidos proinflamatorios y antimicrobianos, los PAMP también inducen respuestas inusuales, que resultan
en la muerte celular y puede ser beneficiosa en el control de las infecciones. La muerte celular inducida por las vías de señalización activadas por el receptor se
denomina muerte celular regulada. Una forma, la apoptosis, es la muerte celular programada; su inducción por la unión de TNF al receptor de TNF y por las células
NK y los linfocitos T citotóxicos es un mecanismo esencial de la inmunidad mediada por células contra las autocélulas alteradas (véase capítulo 12). Existen varias
formas adicionales de muerte celular regulada; dos de ellas, la NETosis y la piroptosis, son formas de respuesta inmune innata.
NET y NETosis
Hace varios años se demostró que los neutrófilos activados a través de varios PRR expulsaban los filamentos de la cromatina (el ADN compactado con proteínas
unidas, incluidas las histonas, que forman los cromosomas) y otros desechos celulares que atrapan y matan a los patógenos, con la muerte de los neutrófilos en el
proceso. Estos filamentos, que pueden extenderse de 10 a 15 veces el tamaño de la célula de la que se originan, se llaman trampas extracelulares de
neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps), y la muerte celular que se genera se llama NETosis (figuras 4–21 a y b). La formación de las NET requiere la
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ROS como los superóxidos, que inician el daño de los componentes intracelulares, como se mencionó
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innata, Las enzimas, incluidas la elastasa de los neutrófilos y la mieloperoxidasa, ingresan al núcleo, modifican las histonas
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desencadenan
la descondensación
de los cromosomas.
Las
membranas
desintegran,
y los contenidos citoplásmicos y nucleares se expulsan para
formar redes. Las NET, que contienen ADN y otros componentes de la cromatina, atrapan las células bacterianas, fúngicas y parasitarias, evitando su propagación.
Además, junto con las fibrillas de las NET hay una variedad de proteínas neutrófilas antimicrobianas, que incluyen la lisozima, proteasas, péptidos antimicrobianos,
NET y NETosis
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Hace varios años se demostró que los neutrófilos activados a través de varios PRR expulsaban los filamentos de la cromatina (el ADN compactado con proteínas
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unidas, incluidas las histonas, que forman los cromosomas) y otros desechos celulares que atrapan y matan a los patógenos, con la muerte de los neutrófilos en el
proceso. Estos filamentos, que pueden extenderse de 10 a 15 veces el tamaño de la célula de la que se originan, se llaman trampas extracelulares de
neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps), y la muerte celular que se genera se llama NETosis (figuras 4–21 a y b). La formación de las NET requiere la
activación de la NADPH oxidasa y la generación de ROS como los superóxidos, que inician el daño de los componentes intracelulares, como se mencionó
anteriormente (véase figura 4–21c). Las enzimas, incluidas la elastasa de los neutrófilos y la mieloperoxidasa, ingresan al núcleo, modifican las histonas y
desencadenan la descondensación de los cromosomas. Las membranas celulares se desintegran, y los contenidos citoplásmicos y nucleares se expulsan para
formar redes. Las NET, que contienen ADN y otros componentes de la cromatina, atrapan las células bacterianas, fúngicas y parasitarias, evitando su propagación.
Además, junto con las fibrillas de las NET hay una variedad de proteínas neutrófilas antimicrobianas, que incluyen la lisozima, proteasas, péptidos antimicrobianos,
quelantes de iones, componentes del complemento e histonas (cuyas propiedades catiónicas les confieren actividad antimicrobiana). Las NET también contribuyen
indirectamente a la inmunidad innata, ya que el ADN y otros componentes de la cromatina liberados pueden servir como DAMP, activando aún más las respuestas
locales innatas e inflamatorias. Estudios recientes han demostrado que otros granulocitos (eosinófilos, mastocitos y basófilos) también pueden formar trampas
extracelulares.
FIGURA 4–21
Trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y NETosis. a) Fibras de NET con la bacteria Salmonella atrapada. b) Una NET producida por un neutrófilo
humano activado (que muere debido a la NETosis) y cuatro neutrófilos no activados. Tinción roja: histonas en la cromatina descondensada de la NET. Tinción verde:
elastasa de neutrófilos (visible en gránulos de neutrófilos no activados y débilmente en la RED). Tinción azul: ADN. c) Formación de NET y NETosis. [Republicado con
permiso de The Rockefeller University Press, de Brinkmann V, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin? J Cell Biol.
2012;198:773–783, figura 2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Piroptosis
Un segundo tipo de muerte celular regulada que funciona en la inmunidad innata, la piroptosis (típicamente de los macrófagos), es inducida por la activación del
inflamasoma, descrita anteriormente en el Recuadro de avances 4–2. La piroptosis contribuye a la eliminación de los patógenos de varias maneras. En primer lugar,
la muerte de los macrófagos infectados evita una mayor propagación de bacterias intracelulares, como Salmonella y Listeria, que se replican en estas células. En
segundo lugar, como se mencionó anteriormente, la piroptosis parece ser un mecanismo importante para la liberación de IL-1β e IL-18 maduras, generada por la
escisión mediada por la caspasa-1 o caspasa-11 asociada al inflamasoma de los precursores grandes. Estas son citocinas importantes para promover respuestas
inflamatorias beneficiosas.
CONCEPTOS CLAVE
La muerte celular inducida por las vías de señalización PRR activadas por PAMP se denomina muerte celular regulada.
Los neutrófilos activados liberan filamentos formados por cromatina con proteínas y péptidos antimicrobianos asociados, llamados trampas extracelulares
de neutrófilos (NET), que atrapan y matan a las bacterias y las células fúngicas.
La muerte celular regulada de células mieloides activadas durante la formación de NET (NETosis) o inducida por inflamasomas activados (piroptosis) puede
ser beneficiosa, ya que elimina las células infectadas y permite la liberación de IL-1β e IL-18 maduras y de DAMP que pueden aumentar las respuestas
inflamatorias locales.
La inflamación local es provocada por las respuestas inmunes innatas
Cuando las barreras externas del sistema inmunitario innato, la piel y otras capas epiteliales se dañan, las respuestas innatas resultantes a la infección o lesión
tisular pueden inducir una cascada compleja de eventos conocida como respuesta inflamatoria. La inflamación puede ser aguda (efectos a corto plazo que
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contribuyen
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la infección,
por ejemplo, en la respuesta al daño tisular local, o puede ser crónica (a largo plazo, no resuelta), lo que
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Inmunidad
innata,
contribuye a las afecciones como la artritis o la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2.
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Las características de una respuesta inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por el médico romano Celsus en el primer siglo d.C. como rubor y
tumor cum calore et dolore (enrojecimiento e hinchazón con calor y dolor). Una característica adicional de la inflamación agregada en el siglo II d.C. por el médico
inflamatorias locales.
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La inflamación local es provocada por las respuestas inmunes innatas
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Cuando las barreras externas del sistema inmunitario innato, la piel y otras capas epiteliales se dañan, las respuestas innatas resultantes a la infección o lesión
tisular pueden inducir una cascada compleja de eventos conocida como respuesta inflamatoria. La inflamación puede ser aguda (efectos a corto plazo que
contribuyen a combatir la infección, seguida de curación), por ejemplo, en la respuesta al daño tisular local, o puede ser crónica (a largo plazo, no resuelta), lo que
contribuye a las afecciones como la artritis o la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2.
Las características de una respuesta inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por el médico romano Celsus en el primer siglo d.C. como rubor y
tumor cum calore et dolore (enrojecimiento e hinchazón con calor y dolor). Una característica adicional de la inflamación agregada en el siglo II d.C. por el médico
Galen es la pérdida de la función (functio laesa). Hoy sabemos que estos síntomas reflejan un aumento en el diámetro vascular (vasodilatación), lo que resulta en un
aumento del volumen de sangre en el área. Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo enrojece. La permeabilidad vascular también aumenta, lo que
provoca una fuga de líquido de los vasos sanguíneos, lo que produce una acumulación de líquido (edema) que hincha el tejido. En unas pocas horas, los leucocitos
también entran en el tejido de los vasos sanguíneos locales. Estas características distintivas de las respuestas inflamatorias resultan de la activación de las
respuestas inmunes innatas en la vecindad de la infección o herida.
Cuando hay infección local, daño tisular o exposición a algunas sustancias nocivas (como el asbesto o los cristales de sílice en los pulmones), las células centinelas
que residen en la capa epitelial (macrófagos, mastocitos y células dendríticas) se activan mediante PAMP, DAMP, cristales, y así sucesivamente para comenzar a
fagocitar a los invasores infractores (figura 4–22). Las células también se activan mediante las vías de señalización de PRR que se analizaron anteriormente en este
capítulo para liberar mediadores de la inmunidad innata, incluidas las citocinas y las quimiocinas, que desencadenan una serie de procesos que colectivamente
constituyen la respuesta inflamatoria.
FIGURA 4–22
Inicio de una respuesta inflamatoria local. La entrada bacteriana a través de heridas activa los mecanismos inmunes innatos iniciales, incluida la activación de
la fagocitosis por parte de las células residentes, como los macrófagos y las células dendríticas. El reconocimiento de las bacterias por los receptores de los
patrones celulares inicia la producción de citocinas, quimiocinas y otros mediadores, lo que desencadena cambios en las células endoteliales vasculares que
conducen a una afluencia de líquido desde la sangre (que contiene sustancias antimicrobianas) y fagocitos (primero neutrófilos y luego monocitos) al sitio de la
infección. Estos y los eventos subsiguientes causan el enrojecimiento, la hinchazón, el calor y el dolor característicos de las respuestas inflamatorias locales.
El reclutamiento de varias poblaciones de leucocitos desde la sangre hacia el sitio de la infección o el daño es un componente temprano crítico de las respuestas
inflamatorias. La señalización de PRR activa los macrófagos residentes, las células dendríticas y los mastocitos para liberar los componentes iniciales de las
respuestas inmunes innatas celulares, incluidas las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas; las prostaglandinas (siguiendo la expresión
inducida de la enzima COX2), y la histamina y otros mediadores liberados por los mastocitos. Estos factores actúan sobre las células endoteliales vasculares de los
vasos sanguíneos locales, aumentando la permeabilidad vascular y la expresión de las moléculas de adhesión celular (C A M, cell adhesion molecules) y las
quimiocinas, como la IL-8. Se dice que el epitelio afectado está inflamado o activado. El líquido entra en el tejido y libera las moléculas antimicrobianas como los
componentes del complemento y causa la hinchazón. Las células que fluyen a través de los capilares locales son inducidas por las quimiocinas y las interacciones
de la molécula de adhesión celular para adherirse a las células endoteliales vasculares en la región inflamada y pasar a través de las paredes de los capilares hacia
los espacios del tejido, un proceso llamado extravasación que se describirá en el capítulo 14. Los neutrófilos son los primeros en ser reclutados en un sitio de
infección, donde aumentan las respuestas innatas locales, seguidos de los monocitos que se diferencian en macrófagos; los macrófagos participan en la
eliminación de los patógenos y los desechos celulares y ayudan a iniciar la curación de las heridas.
Además de estos eventos clave en el sitio de la infección o el daño, las citocinas clave creadas en la respuesta temprana a los estímulos innatos e inflamatorios (TNFα, IL-1β e IL-6) también tienen efectos sistémicos, que se describirán con más detalles en el capítulo 15. Inducen la fiebre (una respuesta protectora, ya que la
temperatura corporal elevada inhibe la replicación de algunos patógenos) al inducir la expresión de COX2, que activa la síntesis de las prostaglandinas, como se
mencionó anteriormente. La prostaglandina E2 (PGE2) actúa sobre el hipotálamo (el centro del cerebro que controla la temperatura corporal) y causa la fiebre. Las
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tres citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IL-6) también actúan sobre el hígado, induciendo la respuesta de fase aguda, que implica la producción por el
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y las proteínas que activan el sistema del complemento, como MBL)
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y la resolución de la respuesta inflamatoria.
infección, donde aumentan las respuestas innatas locales, seguidos de los monocitos que se diferencian en macrófagos; los macrófagos participan en la
eliminación de los patógenos y los desechos celulares y ayudan a iniciar la curación de las heridas.
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Además de estos eventos clave en el sitio de la infección o el daño, las citocinas clave creadas en la respuesta temprana a los estímulos innatos e inflamatorios (TNFα, IL-1β e IL-6) también tienen efectos sistémicos, que se describirán con más detalles en el capítulo 15. Inducen la fiebre (una respuesta protectora, ya que la
temperatura corporal elevada inhibe la replicación de algunos patógenos) al inducir la expresión de COX2, que activa la síntesis de las prostaglandinas, como se
mencionó anteriormente. La prostaglandina E2 (PGE2) actúa sobre el hipotálamo (el centro del cerebro que controla la temperatura corporal) y causa la fiebre. Las
tres citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IL-6) también actúan sobre el hígado, induciendo la respuesta de fase aguda, que implica la producción por el
hígado de proteínas que contribuyen a la eliminación de los patógenos (incluidas las opsoninas y las proteínas que activan el sistema del complemento, como MBL)
y la resolución de la respuesta inflamatoria.
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas inflamatorias son iniciadas por las respuestas inmunes innatas a una infección local o daño tisular, en particular, por las citocinas
proinflamatorias IL-1β, TNF e IL-6.
Los componentes tempranos clave de las respuestas inflamatorias son el aumento de la permeabilidad vascular, lo que permite que los mediadores innatos
solubles alcancen el sitio infectado o dañado, y el reclutamiento, a través de la acción de las quimiocinas, de los neutrófilos y los monocitos desde la sangre
al sitio.
CÉLULAS LINFOIDES INNATAS
Además de los mecanismos de la inmunidad innata descritos anteriormente, que son en gran parte responsabilidad de los tipos de células no linfoides,
especialmente las células mieloides y epiteliales, una familia de linfocitos también se activa por la infección, el daño o el estrés para mejorar y regular las respuestas
innatas e inflamatorias. En conjunto, estas células se llaman células linfoides innatas (ILC). Recuerde del capítulo 2 que las ILC carecen de los receptores
antigénicos altamente diversos de los linfocitos B y T; en cambio, responden a otras señales que incluyen la infección, el daño o el estrés, para mejorar y regular las
respuestas innatas e inflamatorias.
A continuación, se describen varios ejemplos de ILC.
Los citolíticos NK son ILC con actividad citotóxica
Los citolíticos NK se descubrieron a principios de la década de 1970 como una población de células que podrían matar algunas células tumorales sin una exposición
previa. Fueron los primeros ILC en ser descubiertos.
A diferencia de los linfocitos B y T, cuyos receptores tienen una enorme diversidad para los antígenos extraños, las células NK expresan un conjunto limitado de
receptores que permiten que las células se activen por los indicadores de la infección, del cáncer o del daño expresado por otras células. Nuevamente, a diferencia
de los linfocitos B y T, que requieren días de activación, proliferación y diferenciación para generar sus respuestas inmunitarias protectoras, las células NK están
preprogramadas para responder inmediatamente a los estímulos apropiados, liberando de las proteínas mediadoras de los gránulos secretores preformados
(perforina y granzimas) que matan las células alteradas induciendo la apoptosis. Este mecanismo de la citotoxicidad mediada por células también se lleva a cabo
por los linfocitos T citotóxicos, como parte de la respuesta adaptativa que se produce días después (véase capítulo 12).
La actividad citotóxica mediada por las células NK se ve aumentada por el IFN-α producido en forma temprana durante las infecciones de los virus, un ejemplo de la
regulación de retroalimentación positiva en la inmunidad innata. Además de liberar mediadores citotóxicos, algunas células NK activadas también secretan
citocinas, más comúnmente la citocina proinflamatoria TNF-α, e IFN-γ (también conocida como interferón de tipo II), un potente activador de los macrófagos que
también ayuda a activar y dar forma a la respuesta adaptativa. Así, junto con los IFN de tipo I producidos por las células infectadas por los virus o inducidas durante
las respuestas innatas por los PAMP virales, las células NK son una parte importante de la respuesta innata temprana a infecciones virales (así como a la malignidad
y otros indicadores de peligro). Estas respuestas innatas tempranas controlan la infección durante los días de la semana que son necesarios para que se genere la
respuesta adaptativa (anticuerpos y linfocitos T citotóxicos).
¿Cómo perciben las células NK que nuestras células se han infectado, son malignas o potencialmente dañinas de otras maneras? Como se describirá más
detalladamente en el capítulo 12, las células NK expresan una variedad de nuevos receptores (colectivamente llamados receptores NK). Los miembros de un grupo
sirven como receptores activadores (de los cuales más de 20 se han descrito en humanos y ratones) que tienen especificidad por varios ligandos de la superficie
celular que sirven como indicadores de la infección, el cáncer o el estrés. Si bien se ha demostrado que uno de estos ligandos activadores en ratones es un
componente proteico de un virus (citomegalovirus del ratón), la mayoría de los receptores activadores de NK aparentemente tienen especificidad no por un
componente asociado a los patógenos sino por proteínas específicamente sobrerreguladas en las células infectadas, malignas o estresadas, que sirven como
señales de peligro percibidas por las células NK.
Para limitar la posible destrucción de las células normales en nuestro cuerpo, las células NK también expresan receptores inhibitorios que reconocen las proteínas
de la membrana (generalmente las proteínas MHC convencionales) en las células sanas normales e inhiben la destrucción citotóxica mediada por las células NK de
esas células. Muchas células tumorales o infectadas por virus pierden la expresión de sus proteínas MHC y, por tanto, no envían estas señales inhibitorias. Recibir
un exceso de señales de activación en relación con el nivel de las señales inhibitorias le dice a una célula NK que una célula objetivo es anormal y la célula NK se
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activa
para matar
a la célula innata,
objetivo. Por tanto, las células NK son parte de nuestros mecanismos de detección innatos que brindan protección inmediata,
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CAPÍTULO
4: Inmunidad
caso
reconociendo
y eliminando
células de nuestro
se han vuelto
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Estudios recientes han demostrado que algunas células NK también pueden expresar algunos TLR y otros PRR (incluidos RIG-I y STING). Estos estudios han sugerido
componente asociado a los patógenos sino por proteínas específicamente sobrerreguladas en las células infectadas, malignas o estresadas, que sirven como
señales de peligro percibidas por las células NK.
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Para limitar la posible destrucción de las células normales en nuestro cuerpo, las células NK también expresan receptores inhibitorios que reconocen las proteínas
de la membrana (generalmente las proteínas MHC convencionales) en las células sanas normales e inhiben la destrucción citotóxica mediada por las células NK de
esas células. Muchas células tumorales o infectadas por virus pierden la expresión de sus proteínas MHC y, por tanto, no envían estas señales inhibitorias. Recibir
un exceso de señales de activación en relación con el nivel de las señales inhibitorias le dice a una célula NK que una célula objetivo es anormal y la célula NK se
activa para matar a la célula objetivo. Por tanto, las células NK son parte de nuestros mecanismos de detección innatos que brindan protección inmediata, en este
caso reconociendo y eliminando las células de nuestro cuerpo que se han vuelto dañinas.
Estudios recientes han demostrado que algunas células NK también pueden expresar algunos TLR y otros PRR (incluidos RIG-I y STING). Estos estudios han sugerido
que la estimulación con los TLR puede desempeñar un papel en la activación de la producción de citocinas (como IFN-γ) en las células NK y la citotoxicidad. Además
de las señales de los PRR, es posible que se requiera estimulación adicional, a menudo administrada por las citocinas (incluidos los IFN de tipo I y la IL-12) producida
por las células dendríticas, los macrófagos, los neutrófilos y los mastocitos en respuesta a las señales de sus propios PRR.
CONCEPTOS CLAVE
Las células linfoides innatas (ILC), que carecen de los receptores específicos de antígeno de los linfocitos B y T, desempeñan funciones importantes en las
respuestas inmunitarias e inflamatorias innatas.
Los citolíticos NK, la primera ILC descubierta, tienen la función única de matar las células que se han alterado debido a una infección o el estrés. Las células
NK inducen la apoptosis de las células blanco si sus receptores activadores, que reconocen los marcadores de la infección o el estrés en las células, envían
señales más fuertes que sus receptores inhibitorios, que reconocen los marcadores de las células normales, como las proteínas MHC.
Las poblaciones de ILC producen citocinas distintas y tienen diferentes roles
Los estudios recientes de los linfocitos que carecen de marcadores de linfocitos B, T y NK han revelado varias poblaciones distintas de ILC. Todas se derivan de los
progenitores linfoides comunes en la médula ósea (véase figura 2–1). Mientras que las células NK continúan generándose durante toda la vida, como ocurre con los
linfocitos B y T, las otras ILC que se encuentran en los adultos derivan de la división de los precursores que sembraron tejidos periféricos durante el desarrollo
embrionario. Se han identificado al menos seis poblaciones de ILC, divididas en tres grupos basados en gran medida en los tipos de proteínas que producen y sus
funciones (cuadro 4–6).
CUADRO 4–6
Células linfoides innatas (ILC)
Grupo de
Poblaciones de
ILC
ILC
1
Células NK
Mediadores
Funciones
IFN-γ, TNF, perforina, granzimas
Inmunidad a virus y patógenos intracelulares, vigilancia de tumores, incluyendo
citotoxicidad
2
Células ILC1
IFN-γ, TNF
Inmunidad a patógenos extracelulares: virus, bacterias, parásitos
Células ILC2
IL-4, IL-5, IL-9, IL-13;
Inmunidad a los helmintos, cicatrización de heridas
anfirregulina
3
Células LTi
LT-α, LT-β, IL-17A, IL-22
Desarrollo del tejido linfoide, homeostasis intestinal, inmunidad a las bacterias
extracelulares
Células ILC17
IL-17, IFN-γ
Inmunidad a las bacterias extracelulares
Células ILC22
IL-22
Inmunidad a las bacterias extracelulares, homeostasis del epitelio
Mientras que muchas células NK se encuentran en los tejidos linfoides y recirculan en la sangre, las otras poblaciones de ILC se encuentran principalmente en los
tejidos de la barrera epitelial, incluidos los tejidos de la mucosa como el intestino y los pulmones, y los tejidos glandulares como las glándulas salivales, donde
tienen importantes funciones en las respuestas inmunes innatas. El grupo 1 de ILC incluye tanto células NK como células ILC1, ya que comparten la producción de
IFN-γ y TNF-α; sin embargo, la actividad citotóxica significativa está restringida a las células NK. Reflejando los roles de IFN-γ y TNF-α en la activación de los
macrófagos y en las respuestas inmunes innatas, se ha demostrado que las ILC intestinales protegen a los ratones contra la infección por el protozoo parásito
intracelular Toxoplasma gondii y la bacteria Clostridium difficile.
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Las
citocinas producidas
por
las células
ILC2,
-5, −9 y −13, son importantes para la protección innata contra los gusanos parásitos (helmintos). La IL-5 activa los
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innata,
eosinófilos para liberar mediadores tóxicos para los parásitos, mientras que la IL-13 promueve la contracción del músculo liso, la producción de moco, el
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reclutamiento de los macrófagos activados y otras actividades que estimulan la expulsión de los gusanos. Las ILC2 también secretan anfirregulina, que media la
reparación del tejido durante la resolución de las infecciones.
tejidos de la barrera epitelial, incluidos los tejidos de la mucosa como el intestino y los pulmones, y los tejidos glandulares como las glándulas salivales, donde
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tienen importantes funciones en las respuestas inmunes innatas. El grupo 1 de ILC incluye tanto células NK como células ILC1, ya que comparten la producción de
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IFN-γ y TNF-α; sin embargo, la actividad citotóxica significativa está restringida a las células NK. Reflejando los roles de IFN-γ y TNF-α
en la activación de los
macrófagos y en las respuestas inmunes innatas, se ha demostrado que las ILC intestinales protegen a los ratones contra la infección por el protozoo parásito
intracelular Toxoplasma gondii y la bacteria Clostridium difficile.
Las citocinas producidas por las células ILC2, IL-4, -5, −9 y −13, son importantes para la protección innata contra los gusanos parásitos (helmintos). La IL-5 activa los
eosinófilos para liberar mediadores tóxicos para los parásitos, mientras que la IL-13 promueve la contracción del músculo liso, la producción de moco, el
reclutamiento de los macrófagos activados y otras actividades que estimulan la expulsión de los gusanos. Las ILC2 también secretan anfirregulina, que media la
reparación del tejido durante la resolución de las infecciones.
Como se indica en el cuadro 4–6, las poblaciones de ILC3 varían algo en los mediadores que producen y las funciones que realizan. La población LTi (inductor del
tejido linfoide) fue identificada hace varias décadas como esencial para el desarrollo de los órganos linfoides secundarios, en particular los ganglios linfáticos y las
placas de Peyer. Este es un papel importante de la linfotoxina (LT)-α y betacitocinas producidas por LTi (miembros de la familia TNF). La IL-22 producida por las
poblaciones de LTi e ILC22 induce a las células epiteliales intestinales a producir péptidos antimicrobianos y otras moléculas que les ayudan a resistir la infección
por bacterias como Salmonella typhimurium así como por rotavirus, una de las principales causas de diarrea. La IL-17 producida por algunas de las poblaciones de
ILC3 promueve respuestas inflamatorias locales que son importantes en la protección contra las levaduras y otros hongos.
Curiosamente, las citocinas creadas por estas poblaciones de ILC son similares a las de los subconjuntos de linfocitos T auxiliares particulares, que originalmente se
introdujeron en el capítulo 2 y se analizarán con más detalle en el capítulo 10. Al igual que las células ILC1, las células TH1 producen IFN-γ y TNF; como las células
ILC2, las células TH2 producen IL-4, IL-5 e IL-13; como algunas células ILC3, las células TH17 producen IL-17 e IL-22. Esto sugiere que es ventajoso para los linfocitos
individuales, tanto TH como ILC, producir conjuntos específicos de citocinas en las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas en respuesta a patógenos
específicos.
¿Cómo se activan estas poblaciones de ILC para producir sus respuestas? Sólo las células NK y las ILC3 en humanos expresan TLR, por lo que, en general, otras ILC
no responden directamente a los patógenos, y la mayoría de las ILC no expresan la activación de los receptores NK. En general, la producción de ILC de los
mediadores enumerados en el cuadro 4–6 parece estar inducida por factores creados por las células locales como las células epiteliales, los macrófagos y las
células dendríticas en respuesta a la activación directa por la unión de los PAMP a sus PRR. Estos factores producidos localmente incluyen citocinas como la IL-12,
que activa las ILC1; IL-25, IL-33 y otras citocinas y prostaglandinas D2, que activan las ILC2, e IL-1α (producida por células epiteliales) y otras citocinas, la
prostaglandina E2 y el leucotrieno D4, que activan las ILC3. La dilucidación de los mecanismos mediante los cuales se activan las distintas respuestas de la ILC
debería facilitar los tratamientos para las afecciones, como la colitis inducida por infección, la enfermedad inflamatoria intestinal, las alergias, el asma y la
autoinmunidad.
CONCEPTOS CLAVE
Las ILC se asignan a uno de tres grupos (ILC1, ILC2 o ILC3), en función de las citocinas que producen. Las ILC del grupo 1, que incluyen las células NK,
producen citocinas y otros mediadores que contribuyen a la inmunidad mediada por células. Las ILC del grupo 2 producen citocinas que apoyan la
inmunidad contra los parásitos helmintos y la cicatrización de las heridas. Las ILC del grupo 3 producen citocinas que apoyan el desarrollo del tejido
linfoide, la integridad epitelial y la homeostasis, y la inmunidad a las bacterias y los hongos extracelulares.
A excepción de algunas células NK e ILC3, la mayoría de las ILC no tienen PRR y, por tanto, no se activan directamente por los patógenos. En su lugar, son
activadas por las citocinas y otros mediadores producidos por las células epiteliales locales, los macrófagos y las células dendríticas después de la
estimulación del PRR por PAMP.
REGULACIÓN Y EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS INNATAS E INFLAMATORIAS
La importancia de algunas de las moléculas individuales involucradas en la generación de las respuestas innatas e inflamatorias se demuestra dramáticamente por
el impacto en la salud humana de los defectos genéticos y polimorfismos (variantes genéticas) que alteran la expresión o función de estas moléculas (véase
Recuadro de enfoque clínico 4–3). Como lo ilustran estas condiciones y los muchos roles conocidos (citados en este capítulo) de los mecanismos innatos e
inflamatorios que nos protegen contra los patógenos, estas respuestas son esenciales para mantenernos sanos. Algunos trastornos muestran que las respuestas
innatas e inflamatorias también pueden ser perjudiciales, ya que la sobreproducción de varios mediadores normalmente beneficiosos y las respuestas locales o
sistémicas no controladas pueden causar enfermedades e incluso la muerte. Por tanto, es importante que la aparición y el alcance de las respuestas innatas e
inflamatorias se regulen cuidadosamente para optimizar las respuestas beneficiosas y minimizar las respuestas dañinas.
RECUADRO 4–3
ENFOQUE CLÍNICO: Mutaciones en componentes de las respuestas innatas e inflamatorias asociadas con la enfermedad
En combinación con nuestra comprensión en la rápida expansión de los mecanismos por los cuales las respuestas innatas e inflamatorias contribuyen a la
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los últimos años los avances en genética humana han ayudado a identificar una serie de defectos genéticos
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que confieren una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas e inflamatorias. Los efectos adversos de las mutaciones en los genes que codifican los
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componentes esenciales de los procesos innatos e inflamatorios resaltan los roles críticos de estas proteínas para mantenernos saludables.
Desde el año 2003, cuando se descubrieron las primeras mutaciones en los componentes inmunitarios innatos que predisponen a los individuos a las
inflamatorias se regulen cuidadosamente para optimizar las respuestas beneficiosas y minimizar las respuestas dañinas.
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RECUADRO 4–3
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ENFOQUE CLÍNICO: Mutaciones en componentes de las respuestas innatas e inflamatorias asociadas con la enfermedad
En combinación con nuestra comprensión en la rápida expansión de los mecanismos por los cuales las respuestas innatas e inflamatorias contribuyen a la
susceptibilidad y resistencia de la enfermedad, en los últimos años los avances en genética humana han ayudado a identificar una serie de defectos genéticos
que confieren una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas e inflamatorias. Los efectos adversos de las mutaciones en los genes que codifican los
componentes esenciales de los procesos innatos e inflamatorios resaltan los roles críticos de estas proteínas para mantenernos saludables.
Desde el año 2003, cuando se descubrieron las primeras mutaciones en los componentes inmunitarios innatos que predisponen a los individuos a las
infecciones bacterianas recurrentes, se han identificado varias mutaciones que interfieren con la generación de las respuestas inmunitarias innatas protectoras.
Dos ejemplos se mencionaron anteriormente en este capítulo: defectos en la NADPH oxidasa, que causan la enfermedad granulomatosa crónica, y deficiencias de
MBL, que predisponen a infecciones respiratorias. También causan defectos en la inmunidad innata las mutaciones en dos proteínas, MyD88 e IRAK4, requeridas
por la vía de señalización dependiente de MyD88 corriente abajo de todos los TLR, excepto TLR3 (véanse figuras 4–8 y 4–9). Los niños con estos defectos sufren
infecciones severas invasivas por Streptococcus pneumoniae, algunas fatales, y también son susceptibles a Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa
(figura 1a). Las mutaciones de MyD88 impiden completamente la inducción de citocinas y quimiocinas por los ligandos para los TLR 2/1, 2/6, 5, 7 y 8. No es
sorprendente que los efectos de estas mutaciones sean menos significativos para TLR3 (que activa las vías de señalización TRIF en lugar de MyD88) y TLR4 (que
activa las vías de señalización MyD88 y TRIF). El hecho de que las mutaciones MyD88 no dejen a estos niños más susceptibles a una variedad más amplia de
patógenos probablemente refleja la inducción de la inmunidad protectora por parte de otros PRR, así como por el sistema inmunitario adaptativo. De hecho, los
niños se vuelven menos susceptibles a las infecciones a medida que envejecen (véase figura 1b), en consonancia con la acumulación de la memoria inmunológica
adaptativa para estos patógenos.
Otros defectos genéticos con consecuencias clínicas se han identificado en las vías por las cuales los interferones de tipo I (IFN-α, IFN-β) son inducidos por los
PAMP del ácido nucleico viral y luego bloquean la replicación del virus en las células infectadas. Como se destaca en la figura 2, se han encontrado mutaciones
que bloquean total o parcialmente estas rutas (símbolos rojos) en TLR3 y otros componentes de la ruta que inducen IFN-α e IFN-β (véase figura 4–9). También se
han encontrado mutaciones en TYK2 y STAT1, componentes clave que activan los efectos antivirales de los interferones en las células infectadas (véase figura 4–
16). Curiosamente, todas estas mutaciones se descubrieron en niños que presentaban encefalopatía por el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus),
una infección grave por HSV en el sistema nervioso central. Las células en el CNS expresan TLR3, y puede ser que las mutaciones en estas vías deshabiliten
severamente las respuestas innatas que son críticas para la protección contra la infección del CNS por este virus. Los niños con mutaciones de TYK2 y STAT1
también son muy susceptibles a otras infecciones, especialmente con micobacterias, probablemente porque los macrófagos deben ser activados por IFN-γ (que
también usa TYK2 y STAT1 en su vía de señalización) para poder matar estas bacterias intracelulares.
El conjunto final de los defectos genéticos asociados con los estados de la enfermedad que se discutirán aquí implica los efectos de las variantes genéticas en los
NLR (incluidos los inflamasomas) en la promoción de las enfermedades inflamatorias. Los estudios de asociación genética en todo el genoma han indicado que
varias variantes alélicas de TLR y NLR están asociadas con trastornos inflamatorios. Varias variantes están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal,
que incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La asociación genética más impresionante fue la enfermedad de Crohn con mutaciones en NOD2 en o
cerca de su región LRR de unión al ligando. Como NOD2 es activado por fragmentos de la pared celular bacteriana, los investigadores han planteado la hipótesis
de que las células epiteliales intestinales con los PRR NOD2 mutantes no pueden activar las respuestas protectoras adecuadas a las bacterias intestinales y/o
mantener un equilibrio apropiado entre los comensales normales y las bacterias patógenas, y que estas funciones inmunes innatas defectuosas contribuyen a la
patogenia de la enfermedad de Crohn. De acuerdo con esta hipótesis, estudios recientes han encontrado que las células intestinales de Paneth de individuos con
NOD2 defectuoso secretan cantidades reducidas de defensinas, que, como se mencionó anteriormente, son esenciales para mantener la microbiota intestinal
comensal normal.
Las variantes genéticas del inflamasoma NLRP3 también han demostrado estar asociadas con la enfermedad de Crohn y otros trastornos inflamatorios. De
hecho, se ha demostrado que las mutaciones en la NLRP3 (originalmente llamada criopirina) son responsables de un conjunto de enfermedades
autoinflamatorias (es decir, enfermedades inflamatorias no infecciosas que afectan los tejidos del cuerpo) colectivamente conocidas como CAPS (cryopyrinassociated periodic fever syndromes); un ejemplo es el trastorno inflamatorio multisistémico de aparición neonatal (NOMID, neonatal onset multisystem
inflammatory disorder). Estos síndromes devastadores incluyen muchos signos de inflamación sistémica, como fiebre, erupciones, artritis, dolor e inflamación
que afectan al sistema nervioso, con efectos adversos en la visión y la audición.
Se han identificado más de 70 mutaciones heredadas y nuevas en NLRP3 asociadas con CAPS. La mayoría están en el elemento NBD NRLP3, aunque algunas están
en el dominio LRR (véase figura 4–11). Lo que muchas tienen en común es su efecto desregulador en la activación NLRP3 de la caspasa-1, que puede volverse
constitutivamente activa. Se ha demostrado recientemente que las células de los pacientes con NOMID secretan niveles más altos de IL-1 e IL-18, tanto
espontáneamente como cuando son inducidas por PAMP y DAMP, promoviendo la inflamación crónica. Otra consecuencia de la activación constitutiva de NLRP3
es la muerte de los macrófagos activados por piroptosis, liberando DAMP que conducen a una mayor inflamación. Afortunadamente, los nuevos enfoques
terapéuticos que inhiben la actividad de IL-1 parecen aliviar estos síntomas en algunos pacientes.
REFERENCIAS
Casanova JL, Abel L, Quintana-Murci L. Human TLRs and IL-1Rs in host defense: natural insights from evolutionary, epidemiological, and clinical genetics. Annual
Review of Immunology. 2011;2 9:447.
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innata, immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Current Opinion in Immunology
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espontáneamente como cuando son inducidas por PAMP y DAMP, promoviendo la inflamación crónica. Otra consecuencia de la activación constitutiva de NLRP3
es la muerte de los macrófagos activados por piroptosis, liberando DAMP que conducen a una mayor inflamación. Afortunadamente,
los nuevos
enfoques
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terapéuticos que inhiben la actividad de IL-1 parecen aliviar estos síntomas en algunos pacientes.
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REFERENCIAS
Casanova JL, Abel L, Quintana-Murci L. Human TLRs and IL-1Rs in host defense: natural insights from evolutionary, epidemiological, and clinical genetics. Annual
Review of Immunology. 2011;2 9:447.
Bustamante J, et al. Novel primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Current Opinion in Immunology.
2008;2 0:39.
FIGURA 1
Infección bacteriana grave y mortalidad entre 60 niños con deficiencias de MyD88 o IRAK4. a) La disminución en el porcentaje de niños con estas
deficiencias que son asintomáticos revela la incidencia de la primera infección bacteriana grave durante los primeros 50 meses de vida. b) La curva de supervivencia
de los niños con deficiencias muestra una mortalidad reducida después de los 5 años de edad. [Datos de Picard C, et al. Clinical features and outcome of patients
with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine. 2010;89:403.]
FIGURA 2
Defectos genéticos que reducen la producción y los efectos antivirales de IFN-α y IFN-β. Este esquema muestra algunos componentes proteicos
involucrados en la producción de IFN de tipo I por células dendríticas y la respuesta de IFN de tipo I en las células infectadas por virus. Las proteínas en las que se
han identificado mutaciones genéticas que dan como resultado funciones defectuosas y se asocian con una mayor susceptibilidad a las enfermedades virales se
muestran en rojo. Los virus son captados por las células dendríticas a través de receptores específicos, y los ácidos nucleicos virales son detectados por los diversos
TLR expresados en los endosomas. El transporte a los endosomas de los TLR 3, 7, 8 y 9 depende de la proteína ER UNC93B. Los componentes de señalización
citoplásmicos activan los factores de transcripción, incluidos los IRF y NF-κB, que conducen a la síntesis y secreción de IFN-α e IFN-β. En los humanos las deficiencias
de TLR3, UNC93B, TRAF3, NEMO e IRF7 se asocian con una producción deficiente de IFN en la respuesta a ciertos virus. La unión de IFN-α e IFN-β a su receptor,
IFNAR, induce la fosforilación de JAK1 y TYK2, activando las proteínas de transducción de señales STAT1, STAT2 e IRF9. Este complejo se traslada como un
heterotrímero al núcleo, donde actúa como un activador transcripcional, que se une a los elementos de respuesta específicos del ADN en la región promotora de los
genes inducibles por IFN. Las deficiencias de TYK2 y STAT1 están asociadas con las respuestas de IFN deterioradas.
Las respuestas innatas e inflamatorias pueden ser dañinas
Para ser óptimamente efectivos en mantenernos sanos, las respuestas innatas e inflamatorias deben usar sus mecanismos destructivos para eliminar los
patógenos y otras sustancias dañinas de manera rápida y eficiente, sin causar daño a los tejidos o inhibir el funcionamiento normal de los sistemas del cuerpo. Sin
embargo, esto no siempre ocurre; una variedad de condiciones resulta de las respuestas innatas e inflamatorias excesivas o crónicas.
La más peligrosa de estas afecciones es la sepsis, una respuesta sistémica a la infección que incluye fiebre, ritmo cardiaco y ritmo respiratorio elevados, presión
arterial baja y función comprometida del órgano debido a los defectos circulatorios. Varios cientos de miles de casos de sepsis se producen anualmente en Estados
Unidos, con tasas de mortalidad que van de 20 a 50%, pero la sepsis puede provocar un choque séptico: colapso circulatorio y respiratorio que tiene una tasa de
mortalidad de 90%. La sepsis es el resultado de una septicemia, infecciones de la sangre, en particular aquellas que involucran bacterias gramnegativas como
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Salmonella
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otros patógenos
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sepsis
por las
bacterias gramnegativas
el componente
la pared• celular
LPS (también conocido como endotoxina), que, como hemos
aprendido anteriormente, es un ligando de TLR4. Como hemos visto, el LPS es un inductor muy potente de los mediadores inmunes innatos, incluidas las citocinas
proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas y los componentes antimicrobianos. Las infecciones sistémicas activan los PRR en las células sanguíneas,
patógenos y otras sustancias dañinas de manera rápida y eficiente, sin causar daño a los tejidos o inhibir el funcionamiento normal de los sistemas del cuerpo. Sin
embargo, esto no siempre ocurre; una variedad de condiciones resulta de las respuestas innatas e inflamatorias excesivas o crónicas.
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La más peligrosa de estas afecciones es la sepsis, una respuesta sistémica a la infección que incluye fiebre, ritmo cardiaco y ritmo respiratorio elevados, presión
arterial baja y función comprometida del órgano debido a los defectos circulatorios. Varios cientos de miles de casos de sepsis se producen anualmente en Estados
Unidos, con tasas de mortalidad que van de 20 a 50%, pero la sepsis puede provocar un choque séptico: colapso circulatorio y respiratorio que tiene una tasa de
mortalidad de 90%. La sepsis es el resultado de una septicemia, infecciones de la sangre, en particular aquellas que involucran bacterias gramnegativas como
Salmonella y E. coli, aunque otros patógenos también pueden causar sepsis.
La causa principal de la sepsis por las bacterias gramnegativas es el componente de la pared celular LPS (también conocido como endotoxina), que, como hemos
aprendido anteriormente, es un ligando de TLR4. Como hemos visto, el LPS es un inductor muy potente de los mediadores inmunes innatos, incluidas las citocinas
proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas y los componentes antimicrobianos. Las infecciones sistémicas activan los PRR en las células sanguíneas,
incluidos los monocitos y los neutrófilos, las células endoteliales vasculares y los macrófagos residentes y otras células en el bazo, el hígado y otros tejidos, para
liberar estos mediadores solubles. A su vez, activan sistémicamente las células endoteliales vasculares, induciéndolas a producir citocinas, quimiocinas, moléculas
de adhesión y factores de coagulación que amplifican la respuesta inflamatoria. Las enzimas y las especies oxidativas reactivas liberadas por los neutrófilos
activados y otras células dañan la vasculatura. Este daño, junto con la vasodilatación inducida por el TNF-α y el aumento de la permeabilidad vascular, da como
resultado la pérdida de líquido en los tejidos que disminuye la presión arterial. El TNF también estimula la liberación de factores de coagulación por las células
endoteliales vasculares; localmente, esto ayuda a limitar la propagación de las infecciones, pero, de manera sistémica, produce coagulación de la sangre en los
capilares. Estos efectos en los vasos sanguíneos son particularmente dañinos para los riñones y los pulmones, que están altamente vascularizados. Los niveles
elevados de TNF-α e IL-1 también afectan negativamente al corazón. Por tanto, la respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la septicemia puede
conducir a insuficiencia circulatoria y respiratoria, lo que resulta en el choque séptico y la muerte.
Como los altos niveles de TNF-α e IL-1β en la circulación están altamente correlacionados con la morbilidad, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en
desarrollar tratamientos que bloqueen los efectos adversos de estas moléculas normalmente beneficiosas. La neutralización de estas citocinas en la sepsis
temprana puede ser útil, pero 24 horas después de la aparición de la sepsis, otros factores, como la IL-6 y las quimiocinas, se vuelven más importantes. Aún queda
mucho por aprender sobre la sepsis y el choque séptico para permitir el desarrollo de tratamientos efectivos.
Si bien no es tan peligroso como el choque séptico, las respuestas inflamatorias crónicas resultantes de la activación continua de las respuestas inmunes innatas
pueden tener consecuencias adversas para nuestra salud. Por ejemplo, una toxina de la bacteria Helicobacter pylori daña el estómago al interrumpir las uniones
entre las células epiteliales gástricas y también induce una inflamación crónica que se ha relacionado con las úlceras pépticas y el cáncer de estómago. Las citocinas
producidas por las ILC intestinales en respuesta a una infección pueden causar colitis. Además, cada vez hay más evidencia que sugiere que el colesterol DAMP no
infeccioso (como agregados o cristales insolubles) y los betaamiloides contribuyen, respectivamente, a la aterosclerosis (endurecimiento de las arterias) y la
enfermedad de Alzheimer. Otros ejemplos de respuestas inflamatorias estériles (no infecciosas) dañinas analizadas anteriormente, que incluyen la gota,
asbestosis, silicosis y osteólisis aséptica, son inducidos, respectivamente, por cristales de urato monosódico, asbesto y sílice, y por partículas de aleaciones
metálicas de las prótesis articulares artificiales. Estas sustancias variadas son todos estímulos inflamatorios potentes debido a su capacidad compartida para
activar el inflamasoma NLRP3, lo que resulta en la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18. En el capítulo 15 se presentarán ejemplos adicionales de
afecciones inflamatorias crónicas.
CONCEPTOS CLAVE
La infección de la sangre puede causar sepsis y la expresión sistémica de las citocinas proinflamatorias. Si no se controla, la inflamación sistémica conduce a
un choque séptico, una condición altamente mortal.
Las respuestas innatas e inflamatorias están reguladas tanto positiva como negativamente
Las respuestas inmunes innatas desempeñan un papel esencial en la eliminación de las infecciones, pero también pueden ser dañinas cuando no se controlan
adecuadamente. Por tanto, no es sorprendente que hayan evolucionado muchos procesos reguladores que mejoran o inhiben las respuestas innatas e
inflamatorias. Estos mecanismos controlan la inducción, el tipo y la duración de estas respuestas, en la mayoría de los casos resultan en la eliminación de una
infección sin dañar los tejidos ni causar enfermedades.
Mecanismos regulatorios positivos
Las respuestas innatas e inflamatorias se incrementan por una variedad de mecanismos para mejorar sus funciones protectoras. Las vías de señalización corriente
abajo de múltiples PRR pueden trabajar juntas para generar respuestas intensificadas. Por ejemplo, en respuesta a la levadura, las vías de señalización corriente
abajo de TLR2 y CLR dectina-1 sinergizan para mejorar la producción protectora de las citocinas. El ARN del virus del dengue es reconocido por TLR3, RIG-I y MDA5, y
las señales de estas tres vías se sinergizan para aumentar la producción de citocinas e IFN. Un ejemplo importante, descrito anteriormente en este capítulo, es la
amplificación de la producción de IL-1β y TNF-α, dos de las citocinas iniciales inducidas por la unión de PAMP o DAMP a los PRR. Como se mencionó anteriormente,
activan vías similares a las que están corriente abajo de los TLR y, por tanto, inducen más de sí mismas, un ejemplo de regulación de retroalimentación positiva.
Mecanismos regulatorios negativos
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de la ecuación,
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innatas e inflamatorias no controladas pueden tener consecuencias adversas, muchos mecanismos de
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retroalimentación negativa se activan para limitar estas respuestas. Existen varias proteínas cuya expresión o actividad aumenta después de la realimentación
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señalización de PRR para inhibir los pasos en las vías de señalización corriente abajo de la PRR. Los ejemplos incluyen la producción de una forma corta del
adaptador MyD88 que inhibe la función normal de MyD88; la activación de las fosfatasas de proteínas que eliminan grupos de fosfato de la activación clave en los
intermediarios de señalización, y el aumento de la síntesis de IκB, la subunidad inhibitoria que mantiene NF-κB en el citoplasma. La activación de estos y otros
las señales de estas tres vías se sinergizan para aumentar la producción de citocinas e IFN. Un ejemplo importante, descrito anteriormente en este capítulo, es la
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amplificación de la producción de IL-1β y TNF-α, dos de las citocinas iniciales inducidas por la unión de PAMP o DAMP a los PRR.
Como se mencionó
anteriormente,
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activan vías similares a las que están corriente abajo de los TLR y, por tanto, inducen más de sí mismas, un ejemplo de regulación de retroalimentación positiva.
Mecanismos regulatorios negativos
En el otro lado de la ecuación, como las respuestas innatas e inflamatorias no controladas pueden tener consecuencias adversas, muchos mecanismos de
retroalimentación negativa se activan para limitar estas respuestas. Existen varias proteínas cuya expresión o actividad aumenta después de la realimentación de la
señalización de PRR para inhibir los pasos en las vías de señalización corriente abajo de la PRR. Los ejemplos incluyen la producción de una forma corta del
adaptador MyD88 que inhibe la función normal de MyD88; la activación de las fosfatasas de proteínas que eliminan grupos de fosfato de la activación clave en los
intermediarios de señalización, y el aumento de la síntesis de IκB, la subunidad inhibitoria que mantiene NF-κB en el citoplasma. La activación de estos y otros
mecanismos de retroalimentación negativa intracelular puede hacer que las células se vuelvan menos receptivas, lo que limita la extensión de la respuesta inmune
innata. En un ejemplo bien estudiado, cuando los macrófagos se exponen continuamente al LPS del ligando TLR4, su producción inicial de mediadores
antimicrobianos y proinflamatorios es seguida por la inducción de inhibitorios (incluidos IκB y la forma corta de MyD88) que impiden que los macrófagos continúen
la respuesta al LPS. Este estado de falta de respuesta, llamado tolerancia a LPS (o tolerancia a endotoxinas), reduce la posibilidad de que la exposición continua
al LPS por una infección bacteriana cause un choque séptico.
Otras vías de retroalimentación inhiben los efectos inflamatorios de TNF-α e IL-1β. Cada una de estas citocinas induce la producción de una versión soluble de su
receptor o una proteína similar a un receptor que se une a las moléculas de citocina circulantes, evitando que las citocinas actúen sobre otras células. Además, la
citocina antiinflamatoria IL-10 se produce tarde en la respuesta de los macrófagos a PAMP; inhibe la producción y los efectos de las citocinas inflamatorias y
promueve la cicatrización de heridas.
En un ejemplo recientemente descrito, la producción inducida de IFN-β protege a los ratones de los efectos hiperinflamatorios letales de IL-1β durante la infección
por Streptococcus pyogenes. Después de la endocitosis por las células dendríticas, el S. pyogenes libera ARN ribosomal, que se une al TLR13 endosomal y activa la
producción de IFN-β. El IFN-β se une al IFNAR en células dendríticas, macrófagos y neutrófilos que han sido activados por los PAMP de S. pyogenes y reduce la
transcripción del gen IL-1. Esto permite que se produzca suficiente IL-1 para proporcionar efectos beneficiosos mientras se evita niveles excesivos que podrían
causar respuestas hiperinflamatorias dañinas.
Sin embargo, estas interacciones reguladoras negativas a veces pueden ser desventajosas. Un ejemplo puede explicar cómo la infección por el virus de la influenza
provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas que causan neumonía. El IRF3 activado por las vías de señalización de RLR desencadenadas por la
unión del ARN de la gripe reduce la transcripción de algunas citocinas inducidas normalmente por la señalización de TLR que promueven respuestas protectoras de
los linfocitos T antibacterianos.
CONCEPTOS CLAVE
Como las respuestas innatas e inflamatorias pueden ser tanto dañinas como útiles, están altamente reguladas por vías de retroalimentación positiva y
negativa que generalmente mantienen las respuestas en el nivel apropiado.
Los patógenos han desarrollado mecanismos para evadir las respuestas innatas e inflamatorias
Muchos agentes patógenos han desarrollado mecanismos que les permiten evadir su eliminación por parte del sistema inmunitario al inhibir varias vías de
señalización innata e inflamatoria y mecanismos efectores que, de otra manera, los eliminarían del cuerpo. La mayoría de las bacterias, virus y hongos se replican a
altas tasas y, a través de la mutación, pueden generar variantes que no son reconocidas o eliminadas por los mecanismos innatos efectores inmunes. Otros agentes
patógenos han desarrollado mecanismos complejos que bloquean los mecanismos de eliminación innatos normalmente efectivos. Una estrategia empleada
especialmente por los virus es adquirir genes de sus anfitriones que funcionan como inhibitorios de las respuestas innatas e inflamatorias. En el cuadro 4–7 se
describen ejemplos de la amplia gama de mecanismos por los cuales los patógenos evitan la detección por los PRR, la activación de las respuestas innatas e
inflamatorias o la eliminación por esas respuestas, y los mecanismos de evasión adicionales se presentan en el capítulo 17.
CUADRO 4–7
Evasión patógena de respuestas innatas e inflamatorias
Tipo de evasión
Ejemplos
Evitar la detección por PRR
La flagelina de las proteobacterias tiene una mutación que impide que sea reconocida por TLR5
Las bacterias Helicobacter, Coxiella y Legionella han alterado el LPS que no es reconocido por TLR4
La proteína p30 del virus HTLV-1 inhibe la transcripción y la expresión de TLR4
Varios virus (Ébola, influenza, vaccinia) codifican proteínas que se unen al ARNds citosólico viral y evitan que se unan
y activen el RLR
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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víasHill.
de señalización
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bacterianas tienen dominios TIR que bloquean MyD88 y TRIF
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del enlace a TLR
altas tasas y, a través de la mutación, pueden generar variantes que no son reconocidas o eliminadas por los mecanismos innatos efectores inmunes. Otros agentes
patógenos han desarrollado mecanismos complejos que bloquean los mecanismos de eliminación innatos normalmente efectivos.
Una estrategia
empleada
Universidad
del Valle
de Mexico ­­
especialmente por los virus es adquirir genes de sus anfitriones que funcionan como inhibitorios de las respuestas innatas e inflamatorias.
En el cuadro 4–7 se
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describen ejemplos de la amplia gama de mecanismos por los cuales los patógenos evitan la detección por los PRR, la activación de las respuestas innatas e
inflamatorias o la eliminación por esas respuestas, y los mecanismos de evasión adicionales se presentan en el capítulo 17.
CUADRO 4–7
Evasión patógena de respuestas innatas e inflamatorias
Tipo de evasión
Ejemplos
Evitar la detección por PRR
La flagelina de las proteobacterias tiene una mutación que impide que sea reconocida por TLR5
Las bacterias Helicobacter, Coxiella y Legionella han alterado el LPS que no es reconocido por TLR4
La proteína p30 del virus HTLV-1 inhibe la transcripción y la expresión de TLR4
Varios virus (Ébola, influenza, vaccinia) codifican proteínas que se unen al ARNds citosólico viral y evitan que se unan
y activen el RLR
Bloquear vías de señalización PRR, evitando la
La proteína A46R del virus vaccinia y varias proteínas bacterianas tienen dominios TIR que bloquean MyD88 y TRIF
activación de las respuestas
del enlace a TLR
Varios virus bloquean la activación TBK1/IKK de IRF3 e IRF7, necesaria para la producción de IFN
La proteína NS1 del virus del Nilo occidental inhibe el transporte de NF-κB e IRF hacia el núcleo
Las bacterias Yersinia producen proteínas Yop que inhiben la actividad del inflamasoma; la proteína YopP inhibe la
transcripción del gen IL-1
Prevenir la inhibición de matar o de la
Las bacterias Listeria rompen la membrana del fagosoma y escapan al citosol
replicación
La Mycobacterium tuberculosis bloquea la fusión de los fagosomas con los lisosomas e inhibe la acidificación de los
fagosomas
La M. tuberculosis y el Staphylococcus aureus producen proteínas que los protegen de ROS y RNS
El virus vaccinia codifica una proteína que se une a los IFN de tipo I y evita que se unan al receptor de IFN
El virus del Ébola bloquea los efectos antivirales del IFN al prevenir la translocación nuclear de STAT1 fosforilado
La proteína NS3-4A del virus de la hepatitis C y la proteína E3L del virus vaccinia se unen a la proteína cinasa R y
bloquea la inhibición mediada por IFN de la síntesis de proteínas
El herpesvirus y el poxvirus codifican versiones de la citocina antiinflamatoria IL-10 que reduce la respuesta
inflamatoria local y la activación de los linfocitos T
CONCEPTOS CLAVE
Para escapar de la eliminación mediante respuestas inmunitarias innatas, los patógenos han desarrollado una amplia gama de estrategias para bloquear las
respuestas antimicrobianas.
INTERACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS INMUNES INNATO Y ADAPTATIVO
Las muchas capas de la inmunidad innata son importantes para nuestra salud, como lo ilustran las enfermedades observadas en los individuos con ciertas
mutaciones en los genes de uno u otro componente del sistema inmunitario innato (véase Recuadro de enfoque clínico 4–3 y otros ejemplos mencionados
anteriormente en este capítulo). Sin embargo, la inmunidad innata no es suficiente para protegernos por completo de enfermedades infecciosas, en parte porque
muchos patógenos tienen características que les permiten evadir las respuestas inmunitarias innatas, como se explicó anteriormente. Por tanto, las respuestas
específicas
al antígeno
generadas
nuestro
sistema inmunitario adaptativo generalmente son necesarias para resolver las infecciones con éxito. Si
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bien
nuestros4:
linfocitos
B y Tinnata,
son los productores clave de los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa, los anticuerpos y la inmunidad mediada
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CAPÍTULO
Inmunidad
(véase
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funciones importantes para ayudar a iniciar y regular las respuestas
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inmunitarias adaptativas para que sean óptimamente eficaces. Además, el sistema inmunitario adaptativo ha adoptado varios mecanismos mediante los cuales el
sistema inmunitario innato elimina los patógenos, modificándolos para permitir que los anticuerpos eliminen los patógenos.
INTERACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS INMUNES INNATO Y ADAPTATIVO
Universidad del Valle de Mexico ­­
Las muchas capas de la inmunidad innata son importantes para nuestra salud, como lo ilustran las enfermedades observadas en los individuos con ciertas
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mutaciones en los genes de uno u otro componente del sistema inmunitario innato (véase Recuadro de enfoque clínico 4–3 y otros ejemplos mencionados
anteriormente en este capítulo). Sin embargo, la inmunidad innata no es suficiente para protegernos por completo de enfermedades infecciosas, en parte porque
muchos patógenos tienen características que les permiten evadir las respuestas inmunitarias innatas, como se explicó anteriormente. Por tanto, las respuestas
específicas al antígeno generadas por nuestro poderoso sistema inmunitario adaptativo generalmente son necesarias para resolver las infecciones con éxito. Si
bien nuestros linfocitos B y T son los productores clave de los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa, los anticuerpos y la inmunidad mediada por células
(véase capítulo 12), cada vez es más claro que nuestro sistema inmunitario innato desempeña funciones importantes para ayudar a iniciar y regular las respuestas
inmunitarias adaptativas para que sean óptimamente eficaces. Además, el sistema inmunitario adaptativo ha adoptado varios mecanismos mediante los cuales el
sistema inmunitario innato elimina los patógenos, modificándolos para permitir que los anticuerpos eliminen los patógenos.
El sistema inmune innato activa las respuestas inmunes adaptativas
Cuando los patógenos invaden nuestro cuerpo, generalmente al penetrar nuestras barreras epiteliales, el sistema inmunitario innato no sólo reacciona
rápidamente para comenzar a eliminar a los invasores, sino que también desempeña un papel clave en la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas. Ya
hemos visto que las células inmunes innatas en el sitio de la infección (células epiteliales y macrófagos residentes, células dendríticas y mastocitos, y neutrófilos y
monocitos recién reclutados) detectan los patógenos invasores a través de sus PRR y generan respuestas antimicrobianas y proinflamatorias que disminuirán la
velocidad de la infección. Al mismo tiempo, también inician pasos para llamar la atención de los linfocitos B y T sobre los patógenos y ayudan a activar respuestas
que, días más tarde, generarán un anticuerpo específico fuerte para el antígeno y las respuestas mediadas por células que resolverán la infección.
El primer paso en la generación de las respuestas inmunitarias adaptativas a los patógenos es la entrega del patógeno a los tejidos linfoides, donde los linfocitos T y
los linfocitos B pueden reconocerlo y responder. Como se explica con más detalle en los capítulos posteriores, las células dendríticas (generalmente inmaduras)
que sirven como centinelas en los tejidos epiteliales se unen a los microbios a través de varios receptores de reconocimiento de patrones. Las células dendríticas
transportan los microbios unidos, ya sea adheridos a la superficie celular o en fagosomas, a través de los vasos linfáticos a los tejidos linfoides secundarios
cercanos, como los ganglios linfáticos drenantes y las placas de Peyer. Allí las células dendríticas pueden transferir o presentar los microbios o los componentes
microbianos a otras células. En muchos casos, la célula dendrítica internaliza y degrada los microbios fagocitados, y los péptidos derivados de los microbios llegan
a la superficie celular unidos a las proteínas MHC de clase II. Los patógenos que se replican en el citoplasma (virus y algunas bacterias y parásitos protozoarios) se
procesan en el citosol; sus péptidos salen a la superficie unidos a proteínas MHC de clase I. (El procesamiento y la presentación del antígeno en las proteínas MHC se
describen en detalle en el capítulo 7.) La unión de las PAMP microbianas a los PRR de las células dendríticas activa la célula dendrítica a madurar para que se
convierta en una mejor célula presentadora de antígenos; por ejemplo, la célula dendrítica madura expresa los niveles más altos de la MHC de clase II. Además, la
célula dendrítica madura ha activado la expresión de las proteínas de la membrana coestimuladoras, como CD80 o CD86 (véase capítulo 3), que son reconocidas por
los receptores en las células TH y contribuyen a su activación, como se describirá con más detalle en el capítulo 10.
Como resultado de estos procesos de unión, procesamiento y maduración de los microbios, las células dendríticas maduras son las células presentadoras de
antígenos más efectivas, particularmente para la activación de los linfocitos T naïve (no activados previamente). En contraste, la evidencia reciente indica que las
células dendríticas inmaduras que no han sido activadas por el reconocimiento de los PRR de los PAMP pueden inducir un estado de falta de respuesta, en el que
los linfocitos T no pueden responder, como se analizará en capítulos futuros.
CONCEPTOS CLAVE
Las células dendríticas son un puente celular clave entre la inmunidad innata y la adaptativa. Los microbios unidos por las células dendríticas a través de sus
PRR se mueven del sitio de la infección a los ganglios linfáticos. La activación de una célula dendrítica por los PAMP estimula a la célula a madurar, por lo que
adquiere la capacidad de iniciar la activación de los linfocitos T naïve que eventualmente se convertirán en linfocitos T citotóxicos y auxiliares maduras.
El reconocimiento de los patógenos por las células dendríticas influye en la diferenciación de los linfocitos T auxiliares
La activación de las células dendríticas mediante la unión de ciertos PAMP a los PRR tiene consecuencias adicionales importantes para las respuestas inmunitarias
adaptativas. Dependiendo del tipo particular de célula dendrítica y su ubicación, la naturaleza del patógeno, los PRR y las vías de señalización corriente abajo que se
activan, las células dendríticas se estimulan para secretar citocinas específicas que regulan la diferenciación de los linfocitos T. Estos procesos son esenciales para
que el sistema inmunitario genere el tipo de respuesta más adecuado para combatir cada patógeno invasor.
El mejor ejemplo de este papel crítico de las células dendríticas es su influencia sobre la diferenciación de los linfocitos T naïve en varias subpoblaciones de células
T auxiliares. Como se ilustra en la figura 4–23, varios componentes patógenos interactúan con diferentes PRR, lo que induce vías de señalización que activan la
producción de citocinas que inducen a los linfocitos T naïve a diferenciarse en una de varias subpoblaciones de linfocitos T: TH1, TH2, TH17 y células reguladoras
(TREG) son los subconjuntos que se muestran en la figura. Estas poblaciones de linfocitos T varían en las citocinas que producen y, por tanto, en sus funciones
inmunes. Lo más importante es que las funciones de cada subpoblación T están diseñadas para ayudar a eliminar el patógeno que activó la célula dendrítica.
FIGURA 4–23
Los
patógenos
inducen la
señalización
a través de los PRR de las células dendríticas, que influyen en las funciones de los linfocitos
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TCAPÍTULO
auxiliares.4:Los
linfocitos innata,
T naïve reciben múltiples señales de las células dendríticas que inducen su diferenciación en linfocitos T auxiliares maduros.
Las
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células
se activan
mediante
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de los patógenos
a los PRR
para degradar
microbios internalizados en péptidos que son presentados por las
proteínas MHC de clase II de las células dendríticas, reconocidas por el TCR de los linfocitos T. Tenga en cuenta que la señalización PRR activa la expresión
aumentada de la MHC de clase II y las proteínas CD80 y CD86 coestimuladoras que proporcionan señales estimulantes adicionales al linfocito. Las distintas vías de
producción de citocinas que inducen a los linfocitos T naïve a diferenciarse en una de varias subpoblaciones de linfocitos T: TH1, TH2, TH17 y células reguladoras
(TREG) son los subconjuntos que se muestran en la figura. Estas poblaciones de linfocitos T varían en las citocinas que producen
y, por tanto,del
en Valle
sus funciones
Universidad
de Mexico ­­
inmunes. Lo más importante es que las funciones de cada subpoblación T están diseñadas para ayudar a eliminar el patógenoAccess
que activó
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célula dendrítica.
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FIGURA 4–23
Los patógenos inducen la señalización diferencial a través de los PRR de las células dendríticas, que influyen en las funciones de los linfocitos
T auxiliares. Los linfocitos T naïve reciben múltiples señales de las células dendríticas que inducen su diferenciación en linfocitos T auxiliares maduros. Las
células dendríticas se activan mediante la unión de los patógenos a los PRR para degradar los microbios internalizados en péptidos que son presentados por las
proteínas MHC de clase II de las células dendríticas, reconocidas por el TCR de los linfocitos T. Tenga en cuenta que la señalización PRR activa la expresión
aumentada de la MHC de clase II y las proteínas CD80 y CD86 coestimuladoras que proporcionan señales estimulantes adicionales al linfocito. Las distintas vías de
señalización activadas por la unión de los PAMP a los diferentes PRR inducen diferencialmente la producción de diferentes citocinas y otros mediadores, como el
ácido retinoico (RA, retinoic acid; derivado de la vitamina A, por ejemplo, de los alimentos en el intestino). La(s) citocina(s) particular(es) a las que está expuesto un
linfocito T naïve induce a esa célula a activar los genes de ciertas citocinas, lo que determina las funciones de esa célula en la eliminación de los patógenos (véase
texto).
Como se muestra en la figura 4–23, las bacterias extracelulares y los ácidos nucleicos endosómicos de las bacterias y virus internalizados activan las células
dendríticas para secretar la IL-12, lo que induce la diferenciación de los linfocitos T en la subpoblación TH1. Las células TH1 secretan IFN-γ, que entre otras
actividades activa los macrófagos y las células NK para eliminar estos patógenos y las células infectadas. En contraste, las células dendríticas activadas por los PAMP
de los helmintos (gusanos parásitos) y algunas bacterias y hongos que se unen a la membrana plasmática y los PRR citosólicos están bloqueados para producir IL12 y en su lugar producen IL-10, lo que ayuda (junto con la IL-4 e IL-13 de otras células cercanas, como los basófilos e ILC2) a inducir a los linfocitos T naïve a
convertirse en células TH2. Las citocinas producidas por las células TH2 activan otros leucocitos para liberar mediadores que ayudan a eliminar estos patógenos. En
un tercer ejemplo que se muestra en la figura 4–23, los PAMP fúngicos se unen y activan la dectina-1 de CLR para producir citocinas que inducen la diferenciación de
los linfocitos T a células TH17. La IL-17 secretada por estos linfocitos T activa la producción de mediadores que reclutan células inflamatorias en el sitio y ayudan a
destruir y eliminar las infecciones fúngicas.
Finalmente, la activación de TLR como TLR2/6 en presencia de la vitamina A (como en el intestino, de donde proviene el alimento) induce a las células dendríticas a
convertir la vitamina A en ácido retinoico y producir citocinas, incluidas IL-10 y TGF-β. Juntos, estos factores inducen la formación de los linfocitos T reguladores,
que inhiben otras respuestas inmunitarias. Este es un mecanismo por el cual desarrollamos tolerancia a las sustancias alimenticias y la microbiota beneficiosa de
nuestro intestino.
Es importante reconocer que el esquema que se muestra en la figura 4–23 está simplificado en exceso, ya que no muestra algunas subpoblaciones de células TH y
muchas complejidades por las cuales el reconocimiento de los patógenos por el sistema inmunitario innato regula la diferenciación de los linfocitos T. Tampoco se
muestran en esta figura las contribuciones de varias poblaciones de ILC al medio de las citocinas en los tejidos que influyen en la diferenciación de los linfocitos T
(véase más arriba y en cuadro 4–6). Los mecanismos moleculares por los cuales las células TH naïve se influencian para diferenciarse en varios subconjuntos de TH
maduros se describirán con más detalle en el capítulo 10.
CONCEPTOS CLAVE
Varios patógenos se unen a distintos PRR en las células dendríticas y activan vías de señalización que controlan qué citocinas secretarán las células
dendríticas. Estas citocinas inducen la diferenciación de las células TH naïve en subconjuntos de TH maduras que producen diferentes citocinas y que tienen
distintas funciones en las respuestas inmunes. Este papel de las células dendríticas ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz contra el patógeno invasor.
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CAPÍTULO
4: Inmunidad
innata,
Algunos
antígenos
que
contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares
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Por lo general, las células B naïve requieren múltiples señales: la unión del antígeno al BCR, más las señales de los linfocitos T auxiliares (contacto con las células y
las citocinas derivadas de los linfocitos T) para activarse, madurar y convertirse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Sin embargo, las células B
muchas complejidades por las cuales el reconocimiento de los patógenos por el sistema inmunitario innato regula la diferenciación de los linfocitos T. Tampoco se
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muestran en esta figura las contribuciones de varias poblaciones de ILC al medio de las citocinas en los tejidos que influyen en la diferenciación de los linfocitos T
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(véase más arriba y en cuadro 4–6). Los mecanismos moleculares por los cuales las células TH naïve se influencian para diferenciarse en varios subconjuntos de TH
maduros se describirán con más detalle en el capítulo 10.
CONCEPTOS CLAVE
Varios patógenos se unen a distintos PRR en las células dendríticas y activan vías de señalización que controlan qué citocinas secretarán las células
dendríticas. Estas citocinas inducen la diferenciación de las células TH naïve en subconjuntos de TH maduras que producen diferentes citocinas y que tienen
distintas funciones en las respuestas inmunes. Este papel de las células dendríticas ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz contra el patógeno invasor.
Algunos antígenos que contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares
Por lo general, las células B naïve requieren múltiples señales: la unión del antígeno al BCR, más las señales de los linfocitos T auxiliares (contacto con las células y
las citocinas derivadas de los linfocitos T) para activarse, madurar y convertirse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Sin embargo, las células B
expresan TLR y la unión de los PAMP a estos TLR activa las vías de señalización que pueden agregar o sustituir las señales que normalmente se requieren para la
activación de las células B.
Un ejemplo ha sido bien estudiado en células B de ratón. En combinación con las señales del BCR de las células B después de la unión al antígeno, la unión de TLR4
al LPS (a bajas concentraciones) puede activar señales suficientes para inducir a las células B a proliferar y diferenciarse en células plasmáticas secretoras de
anticuerpos sin ayuda de las células TH (a través del contacto célula a célula y las citocinas). A altas concentraciones de LPS, las señales activadas con TLR4 son
suficientes para activar todas las células B (activación policlonal), independientemente de su especificidad de unión al antígeno; por tanto, durante muchos años, el
LPS se ha denominado antígeno T-independiente (véase capítulo 11). Las células B humanas no expresan TLR4 y, por tanto, no responden al LPS; sin embargo,
expresan TLR9 y pueden ser activadas por el ADN CpG microbiano.
La capacidad de las señales TLR para reemplazar las señales TH es a menudo beneficiosa; la covinculación de las bacterias con BCR y TLR en una célula B puede
activar esa célula más rápidamente que si tuviera que esperar señales de una célula TH. Algunos linfocitos T también expresan TLR, que funcionan de manera
similar como receptores coestimuladores para mejorar las respuestas protectoras.
CONCEPTOS CLAVE
Algunos antígenos que contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares. Las señales de los TLR pueden
sustituir las señales coestimuladoras de los linfocitos T al activar las células B para diferenciarlas en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Por
tanto, el reconocimiento de los patógenos ayuda a activar estas células para generar respuestas inmunitarias adaptativas.
Los adyuvantes activan las respuestas inmunes innatas que aumentan la eficacia de las inmunizaciones
Dados estos efectos activadores y potenciadores de los ligandos de PRR en las respuestas inmunitarias adaptativas, ¿pueden usarse para mejorar la eficacia de las
vacunas en la promoción de la inmunidad protectora contra varios patógenos? De hecho, los coadyuvantes, materiales empleados para mejorar las respuestas
inmunitarias tanto en animales de laboratorio como en humanos, contienen ligandos para los TLR u otros PRR (véase capítulo 17). Por ejemplo, el adyuvante
completo de Freund, quizás el adyuvante más potente para las inmunizaciones en los animales de experimentación, es una combinación de aceite mineral y
micobacterias muertas. La emulsión del aceite mineral produce un depósito de antígeno que se dispersa lentamente, una propiedad de muchos adyuvantes
efectivos, mientras que los fragmentos de peptidoglucanos de la pared celular de la bacteria sirven como PAMP activadores. Se usa alumbre (un precipitado de
hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio) como adyuvante en algunas vacunas humanas; recientemente se ha demostrado que activa el inflamasoma NLRP3, lo
que mejora la secreción de IL-1β e IL-18 y promueve procesos inflamatorios que mejoran las respuestas inmunitarias adaptativas. Las inmunizaciones con alumbre
generalmente llevan a los linfocitos T activados a convertirse en células TH2, que mejoran las respuestas de los anticuerpos.
Si bien muchas vacunas consisten en virus o bacterias inactivadas o muertas y, por tanto, contienen sus propios PAMP que funcionan como adyuvantes
incorporados, algunas vacunas nuevas consisten en antígenos proteicos que, en sí mismos, no son muy estimulantes para el sistema inmunitario. Los antígenos
tumorales también tienden a inducir respuestas débiles. Por tanto, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en el desarrollo de nuevos adyuvantes basados en
el conocimiento actual sobre los PRR. Un enfoque para generar una vacuna eficaz para una proteína patógena es fusionar la proteína con un ligando TLR, mediante
ingeniería genética. Por ejemplo, actualmente se están probando las fusiones de proteínas patógenas a la flagelina del ligando TLR5. En otro ejemplo, el LPS es un
adyuvante muy potente, pero genera demasiada inflamación como para usarlo; se están desarrollando versiones menos dañinas del LPS como adyuvantes
potenciales.
CONCEPTOS CLAVE
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CAPÍTULO
4: Inmunidad
Las vacunas
modernasinnata,
hacen uso de la conexión entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al incluir, en las vacunas adyuvantes, sustancias que
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se ha demostrado que activan la respuesta inmunitaria innata y mejoran la respuesta inmunitaria adaptativa.
tumorales también tienden a inducir respuestas débiles. Por tanto, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en el desarrollo de nuevos adyuvantes basados en
el conocimiento actual sobre los PRR. Un enfoque para generar una vacuna eficaz para una proteína patógena es fusionar la proteína
con undel
ligando
mediante­­
Universidad
ValleTLR,
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ingeniería genética. Por ejemplo, actualmente se están probando las fusiones de proteínas patógenas a la flagelina del ligando TLR5. En otro ejemplo, el LPS es un
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adyuvante muy potente, pero genera demasiada inflamación como para usarlo; se están desarrollando versiones menos dañinas del LPS como adyuvantes
potenciales.
CONCEPTOS CLAVE
Las vacunas modernas hacen uso de la conexión entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al incluir, en las vacunas adyuvantes, sustancias que
se ha demostrado que activan la respuesta inmunitaria innata y mejoran la respuesta inmunitaria adaptativa.
Algunos mecanismos de eliminación de patógenos son comunes a las respuestas inmunitarias tanto innatas como
adaptativas
Las respuestas inmunitarias adaptativas, en particular las respuestas de los anticuerpos, han adoptado y modificado varias funciones efectoras mediante las cuales
el sistema inmunitario innato elimina el antígeno, de modo que también se activan por la unión del anticuerpo a los antígenos. Si bien algunos se discutirán con
más detalle en los capítulos 5 y 12, varios ejemplos se mencionan brevemente aquí como ilustraciones de las interacciones importantes entre las respuestas
inmunes innatas y adaptativas.
Como se mencionó anteriormente en este capítulo, varias proteínas solubles que reconocen los componentes de la superficie microbiana, incluidos SP-A, SP-D y
MBL, funcionan como opsoninas; cuando se unen a las superficies microbianas, son reconocidos por los receptores en los fagocitos, lo que lleva a una fagocitosis
mejorada. Algunas clases de anticuerpos también sirven como opsoninas; después de unirse a las superficies microbianas, estos anticuerpos pueden ser
reconocidos por los receptores de las regiones Fc de la inmunoglobulina que se expresan en macrófagos y otros leucocitos, lo que desencadena la fagocitosis
(véase capítulo 12).
La vía del complemento puede activarse por mecanismos tanto innatos como mediados por los anticuerpos. Los componentes en las superficies de los microbios
pueden ser reconocidos directamente por las proteínas de reconocimiento de patrones solubles, incluyendo MBL y el componente del complemento C1, lo que
lleva a la activación de la cascada del complemento (véase figura 4–19). De manera similar, cuando ciertas clases de anticuerpos se unen a las superficies de los
microbios, pueden ser reconocidos por el componente C1 del complemento, lo que también desencadena la cascada del complemento. La activación del sistema
del complemento mediante mecanismos innatos y adaptativos se tratará en detalle en el capítulo 5. Una vez que la vía del complemento se activa por cualquiera de
estas proteínas de unión a los microbios, genera un conjunto común de actividades protectoras. Varios componentes y fragmentos del complemento promueven la
opsonización, la lisis de los microbios unidos a la membrana y la generación de fragmentos que tienen actividades proinflamatorias y quimioatrayentes. Por tanto,
el sistema inmunitario adaptativo hace un buen uso de los mecanismos que inicialmente evolucionaron para contribuir a la inmunidad innata, cooptándolos para la
eliminación de los patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario adaptativo ha optado por varios mecanismos de eliminación de los patógenos, como la opsonización y la activación del
complemento, para que contribuyan a la eliminación de los patógenos mediada por los anticuerpos.
LA UBICUIDAD DE LA INMUNIDAD INNATA
Las búsquedas determinadas entre los filos de las plantas y los invertebrados de las proteínas características del sistema inmune adaptativo de los vertebrados
altamente eficiente (anticuerpos, receptores de linfocitos T y proteínas MHC) no han logrado encontrar homólogos. Sin embargo, sin ellos los organismos
multicelulares han logrado sobrevivir durante cientos de millones de años. Los espacios interiores de organismos tan diversos como el tomate, la mosca de la fruta
y el chorro de mar (un cordado inicial, sin columna vertebral) no contienen poblaciones microbianas no controladas. Estudios cuidadosos de estos y muchos otros
representantes de los filos no vertebrados han encontrado matrices de los procesos bien desarrollados que llevan a cabo respuestas inmunes innatas. La evidencia
acumulada lleva a la conclusión de que múltiples mecanismos inmunitarios protegen a todos los organismos multicelulares de la infección y la utilización
microbiana (cuadro 4–8).
CUADRO 4–8
Inmunidad en organismos multicelulares
Invasión
Grupo
taxonómico
Inmunidad
Inmunidad
innata (no
adaptiva
específica)
(específica)
inducida de
enzimas
protectoras
y enzimas
Fagocitosis
Péptidos
antimicrobianos
reconocimiento
Linfocitos
de receptores
en cascada
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Receptores
Patrones de
de
linfocitos
Anticuerpos
variables
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multicelulares han logrado sobrevivir durante cientos de millones de años. Los espacios interiores de organismos tan diversos como el tomate, la mosca de la fruta
y el chorro de mar (un cordado inicial, sin columna vertebral) no contienen poblaciones microbianas no controladas. EstudiosUniversidad
cuidadosos de
estos
y muchos
otros­­
del
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representantes de los filos no vertebrados han encontrado matrices de los procesos bien desarrollados que llevan a cabo respuestas
inmunes
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by: innatas. La evidencia
acumulada lleva a la conclusión de que múltiples mecanismos inmunitarios protegen a todos los organismos multicelulares de la infección y la utilización
microbiana (cuadro 4–8).
CUADRO 4–8
Inmunidad en organismos multicelulares
Invasión
Grupo
taxonómico
Inmunidad
Inmunidad
innata (no
adaptiva
específica)
(específica)
inducida de
enzimas
protectoras
Fagocitosis
Péptidos
antimicrobianos
y enzimas
Receptores
Patrones de
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Linfocitos
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Anticuerpos
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Anfibios
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Reptiles
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Mamíferos
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superiores
Animales invertebrados
Poríferas
(esponjas)
Anélidos
(lombrices de
tierra)
Artrópodos
(insectos,
crustáceos)
Animales vertebrados
Peces sin
mandíbula
(mixinas,
lamprea)
Elasmobranquios
(peces
cartilaginosos; p.
ej., tiburones,
rayas)
Peces óseos (p.
ej., salmón, atún)
Datos de Flajnik MF, Du Pasquier L. Evolution of the immune system. En: Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott; 2008 y Wong JH, Xia L, Ng TB. A
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inmunitario ocurren en los reinos de las plantas y los animales
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En
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sistema
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los componentes
del sistema
innato son evolutivamente antiguos, como lo demuestra su presencia
en prácticamente todos los organismos multicelulares estudiados. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente en este capítulo, casi todas las especies de
plantas y animales, e incluso algunos hongos, tienen péptidos antimicrobianos similares a las defensinas. La mayoría de los organismos multicelulares tienen
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Datos de Flajnik MF, Du Pasquier L. Evolution of the immune system. En: Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott; 2008 y Wong JH, Xia L, Ng TB. A
review of defensins of diverse origins. Current Protein and Peptide Science. 2007;8:446.
Algunos componentes innatos del sistema inmunitario ocurren en los reinos de las plantas y los animales
En contraste con el sistema inmunitario adaptativo, los componentes del sistema inmunitario innato son evolutivamente antiguos, como lo demuestra su presencia
en prácticamente todos los organismos multicelulares estudiados. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente en este capítulo, casi todas las especies de
plantas y animales, e incluso algunos hongos, tienen péptidos antimicrobianos similares a las defensinas. La mayoría de los organismos multicelulares tienen
receptores de reconocimiento de patrones que contienen repeticiones ricas en leucina (LRR), aunque muchos organismos también tienen otras familias de PRR. Si
bien las respuestas inmunes innatas activadas por estos receptores en las plantas y los invertebrados muestran similitudes y diferencias en comparación con las de
los vertebrados, los mecanismos de la respuesta inmune innata son esenciales para la salud y la supervivencia de estos variados organismos.
A pesar de las resistentes capas protectoras externas de las plantas, como la corteza y la cutícula, y las paredes celulares que rodean a cada célula, las plantas
pueden ser infectadas por una amplia variedad de bacterias, hongos y virus, todos los cuales deben ser combatidos por el sistema inmune innato de la planta. Las
plantas no tienen fagocitos ni otras células circulantes que puedan ser reclutadas en los sitios de infección para montar las respuestas protectoras. En su lugar,
confían en las respuestas inmunes innatas locales para la protección contra la infección. Como se describe en el Recuadro de evolución 4–4, algunos se
asemejan a las respuestas innatas de los animales, mientras que otros son bastante distintos.
RECUADRO 4–4
EVOLUCIÓN: Respuestas inmunes innatas de la planta
En la membrana plasmática debajo de la pared celular, las células vegetales expresan receptores de reconocimiento de patrones con dominios LRR que
recuerdan a los TLR animales. Estos PRR reconocen lo que los biólogos de las plantas denominan patrones moleculares asociados a los microbios (MAMP,
microbe-associated molecular patterns), incluida la flagelina bacteriana, un factor de elongación de la traducción bacteriana altamente conservado y varios
componentes de la pared celular bacteriana y fúngica (figura 1). Como ocurre con los TLR de los animales, algunos PRR de las plantas responden a los patrones
moleculares asociados con el peligro (DAMP), que generalmente son creados por las enzimas patógenas que atacan y fragmentan los componentes de la pared
celular. Algunos patógenos bacterianos y fúngicos inyectan directamente en las células vegetales las proteínas efectoras de la toxina que inhiben la señalización
a través de los PRR de la membrana plasmática. Estas toxinas son reconocidas por una clase distinta de receptores LRR en el citoplasma llamado proteínas R, que,
como las proteínas NLR animales, tienen elementos tanto de LRR como del dominio de unión a los nucleótidos (NBD). Después de la unión del ligando, los PRR de
las plantas activan vías de señalización y factores de transcripción distintos a los de las células de los vertebrados (las plantas no tienen homólogos de NF-κB o
IRF), lo que desencadena respuestas innatas.
Los mecanismos primarios de la respuesta inmunitaria de protección de las plantas a la infección son la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno,
la elevación del pH interno y la inducción de una variedad de péptidos antimicrobianos (incluidas las defensinas) y enzimas antimicrobianas que pueden digerir
las paredes de los hongos invasores (quitinasas) o las bacterias (β-1,3-glucanasa). Las plantas también pueden activarse para producir moléculas orgánicas,
como las fitoalexinas, que tienen actividad antibiótica. En algunos casos, las respuestas de las plantas a los patógenos incluso van más allá de estas sustancias
protectoras para incluir respuestas estructurales. Por ejemplo, para limitar la infección de las hojas, la unión de los PAMP a los PRR induce el cierre de las células
de la epidermis que forman las aberturas (estomas) involucradas en el intercambio de gases de la hoja, lo que evita una mayor invasión (figura 2). Otros
mecanismos de protección incluyen el aislamiento de las células en el área infectada al fortalecer las paredes de las células circundantes no infectadas y la
muerte inducida (necrosis) de las células en las inmediaciones de la infección para evitar que la infección se propague al resto de la planta. Las mutaciones que
interrumpen cualquiera de estos procesos generalmente resultan en la pérdida de la resistencia de la planta a una variedad de patógenos.
REFERENCIA
Boller T, Felix G. A renaissance of elicitors: perception of microbeassociated molecular patterns and danger signals by pattern-recognition receptors. Annual
Review of Plant Biology. 2009;6 0:379.
FIGURA 1
Activación de las respuestas inmunes innatas de la planta. Los patrones moleculares asociados con los microbios (MAMP), los patrones moleculares
asociados con el peligro (DAMP) generados por las enzimas microbianas (como la degradación de la pared celular) y los efectores microbianos (como las toxinas)
son reconocidos por los receptores de reconocimiento de los patrones (PRR) LRR de la membrana plasmática. Los efectores microbianos que ingresan al
citoplasma son reconocidos por una clase de PRR llamados proteínas de resistencia (R, resistance). El reconocimiento de MAMP, DAMP y los efectores por parte de
los PRR induce las respuestas inmunes innatas protectoras. Si bien hay homologías entre los LRR de las plantas y los TLR de los animales, los dominios
citoplasmáticos son muy diferentes. Por ejemplo, algunas PRR de las plantas tienen dominios citoplásmicos con actividad de tirosina cinasa y activan diferentes vías
de señalización.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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son reconocidos por los receptores de reconocimiento de los patrones (PRR) LRR de la membrana plasmática. Los efectores microbianos que ingresan al
citoplasma son reconocidos por una clase de PRR llamados proteínas de resistencia (R, resistance). El reconocimiento de MAMP,
DAMP y los del
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los PRR induce las respuestas inmunes innatas protectoras. Si bien hay homologías entre los LRR de las plantas y los TLR de los
animales,
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citoplasmáticos son muy diferentes. Por ejemplo, algunas PRR de las plantas tienen dominios citoplásmicos con actividad de tirosina cinasa y activan diferentes vías
de señalización.
FIGURA 2
Cierre inducido de los estomas de la hoja luego de la exposición a los PAMP bacterianos. En condiciones normales de luz, las aberturas (estomas)
formadas por pares de células protectoras en la epidermis de la hoja están abiertas (visibles como las aberturas en forma de balón de fútbol en el par superior de
las fotografías de las hojas), lo que permite el intercambio normal de gases. Sin embargo, como se muestra en los paneles inferiores, la exposición de la hoja del
tabaco al patógeno bacteriano de la planta Pseudomonas syringae y la exposición de la hoja del tomate al LPS bacteriano inducen el cierre de los estomas (no hay
aberturas visibles). [Republicado con permiso de Springer Science+Business Media, de Melotto M, et al. Role of stomata in plant innate immunity and foliar bacterial
diseases. Annual Review Phytopathology. 2008 Sept;46:101–122, Fig. 3a. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad innata apareció temprano durante la evolución de los organismos multicelulares.
Algunas funciones efectoras de la inmunidad innata, como los péptidos antimicrobianos, se encuentran en animales invertebrados y vertebrados, plantas e
incluso algunos hongos.
Las defensas inmunitarias innatas en las plantas incluyen barreras anatómicas y PRR que activan las respuestas inmunitarias innatas antimicrobianas,
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las cuales son
similares a las que se encuentran en los animales.
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Las respuestas inmunes innatas de los invertebrados y los vertebrados muestran similitudes y diferencias
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CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad innata apareció temprano durante la evolución de los organismos multicelulares.
Algunas funciones efectoras de la inmunidad innata, como los péptidos antimicrobianos, se encuentran en animales invertebrados y vertebrados, plantas e
incluso algunos hongos.
Las defensas inmunitarias innatas en las plantas incluyen barreras anatómicas y PRR que activan las respuestas inmunitarias innatas antimicrobianas,
algunas de las cuales son similares a las que se encuentran en los animales.
Las respuestas inmunes innatas de los invertebrados y los vertebrados muestran similitudes y diferencias
Se desarrollaron mecanismos inmunes innatos adicionales en los animales, y los vertebrados compartimos una serie de características de la inmunidad innata con
los invertebrados (cuadro 4–8). Los PRR (incluidos los parientes de Drosophila Toll y los vertebrados TLR) que tienen especificidades por los PAMP de los
carbohidratos microbianos y los peptidoglucanos se encuentran en organismos tan primitivos como las esponjas. Junto con las proteínas opsoninas solubles
(incluidas algunas relacionadas con los componentes del complemento), algunos de estos PRR tempranos de los invertebrados funcionan en la promoción de la
fagocitosis. La señalización innata ha sido bien estudiada en Drosophila, y se han identificado proteínas de señalización en las moscas que son homólogas a varios
de las de los TLR de los vertebrados (incluidos los homólogos de MyD88 e IRAK).
Una diferencia significativa es que el Toll de la mosca no se enlaza directamente con los PAMP. En cambio, la unión del patógeno a las proteínas de reconocimiento
de los patrones solubles activa una cascada enzimática, cuyo producto final activa el Toll de la mosca. Las vías de señalización corriente abajo de Toll son similares a
las activadas por los TLR de la membrana plasmática de los vertebrados. Así, a través de la vía Toll, las infecciones bacterianas y fúngicas conducen a la degradación
de un homólogo de IκB y la activación de los miembros de la familia NF-κB Dif y Dorsal, que inducen la producción de drosomicina, una defensina del insecto y otros
péptidos antimicrobianos.
Además de estas y otras vías activadas por los PRR, el Drosophila y otros artrópodos emplean otras estrategias inmunes innatas que no se encuentran en los
vertebrados, incluida la activación de las cascadas de la fenoloxidasa que dan como resultado la melanización, la deposición de un coágulo de melanina alrededor
de los organismos invasores que impide su propagación. Por tanto, los invertebrados y los vertebrados tienen mecanismos de respuestas inmunes innatas
comunes y distintas.
CONCEPTOS CLAVE
Los invertebrados y los vertebrados comparten algunos mecanismos innatos de la respuesta inmune, como la fagocitosis y la producción de proteínas y
péptidos antimicrobianos, como las defensinas.
Las respuestas inmunes de los invertebrados se entienden mejor en Drosophila melanogaster, donde la proteína Toll responde a los patógenos activando
vías similares a las de corriente abajo de los TLR de los vertebrados, lo que lleva a la producción de péptidos antimicrobianos.
Los invertebrados también usan estrategias inmunes innatas que no se encuentran en los vertebrados, como la melanización.
CONCLUSIÓN
Es apropiado que la introducción de este texto a la naturaleza y los mecanismos de las respuestas inmunitarias comience con la inmunidad innata, ya que las
células, los tejidos y las moléculas del sistema inmunitario innato tienen la responsabilidad de brindar protección inicial contra las infecciones. La primera línea de
defensa es proporcionada por las capas epiteliales que impiden que la gran mayoría de los patógenos en nuestro entorno entren en el cuerpo. Las células
epiteliales estrechamente unidas de la piel y de las mucosas que revistan los lúmenes del cuerpo así como los tejidos glandulares impiden la entrada fácil al cuerpo.
También están recubiertos por una variedad de sustancias químicas, desde el pH ácido hasta péptidos y proteínas antimicrobianas (incluidas las enzimas) que
controlan las poblaciones de los patógenos en esos sitios. ¡Consistente con su gran tamaño y su papel crítico como barrera, muchos llaman a la piel el órgano
inmunológico más importante del cuerpo!
Sin embargo, a pesar de esta primera línea de defensa normalmente efectiva, las infecciones pueden establecerse dentro del cuerpo, ya sea a través de una herida
en la piel, una infección epitelial respiratoria con el virus de la influenza o una infección intestinal. Luego, depende de la segunda línea de defensa, las células del
sistema inmunitario innato, especialmente los leucocitos mieloides macrófagos, monocitos, neutrófilos y células dendríticas, reconocer la infección a través de sus
PRR y generar una respuesta efectiva que sea apropiada para el patógeno en particular. Dada la gran diversidad de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos)
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y las respuestas que estimulan sean muchas y complejas. A través de la evolución animal durante millones de años, hemos
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están ubicados en el exterior de la célula, en los compartimentos de la membrana intracelular y en el citosol, listos para reconocer múltiples PAMP en y dentro de los
patógenos individuales y estimular las respuestas.
controlan las poblaciones de los patógenos en esos sitios. ¡Consistente con su gran tamaño y su papel crítico como barrera, muchos llaman a la piel el órgano
inmunológico más importante del cuerpo!
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Sin embargo, a pesar de esta primera línea de defensa normalmente efectiva, las infecciones pueden establecerse dentro del cuerpo, ya sea a través de una herida
en la piel, una infección epitelial respiratoria con el virus de la influenza o una infección intestinal. Luego, depende de la segunda línea de defensa, las células del
sistema inmunitario innato, especialmente los leucocitos mieloides macrófagos, monocitos, neutrófilos y células dendríticas, reconocer la infección a través de sus
PRR y generar una respuesta efectiva que sea apropiada para el patógeno en particular. Dada la gran diversidad de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos)
y su capacidad para evolucionar a través de la mutación y la adquisición de genes del hospedero para evadir las respuestas innatas, no es sorprendente que los
PRR, sus vías de señalización y las respuestas que estimulan sean muchas y complejas. A través de la evolución animal durante millones de años, hemos heredado
genes que codifican un arsenal limitado pero efectivo de PRR, incluidos aquellos para TLR, que se remontan a la evolución animal muy temprana. Estos receptores
están ubicados en el exterior de la célula, en los compartimentos de la membrana intracelular y en el citosol, listos para reconocer múltiples PAMP en y dentro de los
patógenos individuales y estimular las respuestas.
Estas respuestas locales innatas e inflamatorias pueden ser eficaces para eliminar los patógenos en cuestión de horas o unos pocos días. Así, muchas heridas en la
piel se curan solas en un par de días y, sin duda, inhalamos continuamente muchos virus respiratorios sin enfermarnos. Desde la fagocitosis y la NETosis para
complementar la activación hasta la producción de muchas proteínas y péptidos antimicrobianos hasta la activación de las células NK y otras ILC, las respuestas
innatas pueden ser suficientes para eliminar o al menos controlar una infección. En los primeros días después de la infección viral, los IFN de tipo I y las células NK
limitan la replicación y propagación del virus. Pero cuando las respuestas innatas e inflamatorias no son suficientes, tal vez porque los patógenos han evolucionado
para evadir las respuestas innatas, nosotros, los mamíferos, tenemos nuestras poderosas respuestas inmunitarias adaptativas, nuestra tercera y última línea de
defensa.
Como se describirá en los próximos capítulos, los receptores de las células B y los linfocitos T, altamente diversos y generados de manera aleatoria, son capaces de
responder a prácticamente cualquier elemento extraño que ingrese al cuerpo. Pero aquí, también, el sistema inmunitario innato desempeña un papel crítico: ayuda
a garantizar que el anticuerpo adaptativo y las respuestas inmunitarias mediadas por las células sean adecuadas para el tipo particular de patógeno. Esto se debe a
la activación selectiva a través de ciertos PRR de las células dendríticas y otras células inmunitarias innatas para generar citocinas que influyen en la diferenciación
de los linfocitos T en aquellas que activarán el tipo de respuesta adaptativa que funcionará contra el patógeno. ¡Sin nuestro sistema inmunitario innato, nuestro
sistema inmunitario adaptativo no sería tan poderoso! A medida que vaya aprendiendo sobre la inmunidad adaptativa, recuerde las muchas maneras en que
nuestro sistema inmunitario innato contribuye a las respuestas mediadas por los anticuerpos y las células.
REFERENCIAS
Areschoug T, Gordon S. Scavenger receptors: role in innate immunity and microbial pathogenesis. Cellular Microbiology . 2009;1 1:1160. [PubMed: 19388903]
Beutler B, Rietschel ET. Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin. Nature Reviews Immunology . 2003;3:169. [PubMed: 12563300]
Bowie AG, Unterholzner L. Viral evasion and subversion of pattern-recognition receptor signalling. Nature Reviews Immunology . 2008;8:911. [PubMed: 18989317]
Brubaker SW, Bonham KS, Zanoni I, Kagan JC. Innate immune pattern recognition: a cell biological perspective. Annual Review of Immunology . 2015;3 3:257.
[PubMed: 25581309]
Bulet P, Stocklin R, Menin L. Anti-microbial peptides: from invertebrates to vertebrates. Immunology Review . 2004;198:169.
Cao X. Self-regulation and cross-regulation of pattern-recognition receptor signalling in health and disease. Nature Reviews Immunology . 2016;1 6:35. [PubMed:
26711677]
Coffman RL, Sher A, Seder RA. Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work. Immunity . 2010;3 3:492. [PubMed: 21029960]
Cording S, Medvedovic J, Aychek T, Eberl G. Innate lymphoid cells in defense, immunopathology and immunotherapy. Nature Immunology . 2016;1 7:755.
[PubMed: 27328004]
Dambuza IM, Brown GD. C-type lectins in immunity: recent developments. Current Opinion Immunology . 2015;3 2:21.
Davis BK, Wen H, Ting JP. The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases. Annual Review of Immunology . 2011;2 9:707. [PubMed:
21219188]
DeFranco AL, Locksley RM, Robertson M. Immunity: The Immune Response in Infectious and Inflammatory Disease (Primers in Biology series). Sunderland MA:
Sinauer Associates; 2007.
Froy O. Regulation of mammalian defensin expression by Toll-like receptor–dependent and independent signalling pathways. Cellular Microbiology . 2005;7:1387.
[PubMed: 16153239]
Gordon S. Phagocytosis: an immunobiologic process. Immunity . 2016;4 4:463. [PubMed: 26982354]
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CAPÍTULO
4: InmunidadKS.
innata,
Grimsley C, Ravichandran
Cues for apoptotic cell engulfment: eat-me, don’t-eat-me, and come-get-me signals. Trends in Cellular Biology . 2003;1 3:648.
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Hornung V, Hartmann R, Ablasser A, Hopfner KP. OAS and cGAS: unifying concepts in sensing and responding to cytosolic nucleic acids. Nature Reviews
Immunology . 2014;1 4:521. [PubMed: 25033909]
DeFranco AL, Locksley RM, Robertson M. Immunity: The Immune Response in Infectious and Inflammatory Disease (Primers in Biology series). Sunderland MA:
Sinauer Associates; 2007.
Universidad del Valle de Mexico ­­
Access Provided by:
Froy O. Regulation of mammalian defensin expression by Toll-like receptor–dependent and independent signalling pathways. Cellular Microbiology . 2005;7:1387.
[PubMed: 16153239]
Gordon S. Phagocytosis: an immunobiologic process. Immunity . 2016;4 4:463. [PubMed: 26982354]
Grimsley C, Ravichandran KS. Cues for apoptotic cell engulfment: eat-me, don’t-eat-me, and come-get-me signals. Trends in Cellular Biology . 2003;1 3:648.
Hornung V, Hartmann R, Ablasser A, Hopfner KP. OAS and cGAS: unifying concepts in sensing and responding to cytosolic nucleic acids. Nature Reviews
Immunology . 2014;1 4:521. [PubMed: 25033909]
Iwasaki A, Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nature Immunology . 2015;1 6:343. [PubMed: 25789684]
Jimenez-Dalmaroni MJ, Gerswhin ME, Adamopoulos IE. The critical role of Toll-like receptors—from microbial recognition to autoimmunity: a comprehensive
review. Autoimmunity Reviews . 2016;1 5:1. [PubMed: 26299984]
Kaufman HE, Dorhoi A. Molecular determinants in phagocyte-bacteria interactions. Immunity . 2016;4 4:476. [PubMed: 26982355]
Lemaitre B. The road to Toll. Nature Reviews Immunology . 2004;4:521. [PubMed: 15229471]
Litvack ML, Palaniyar N. Soluble innate immune pattern-recognition proteins for clearing dying cells and celular components: implications on exacerbating or
resolving inflammation. Innate Immunity . 2010;1 6:191. [PubMed: 20529971]
Man SM, Kanneganti TD. Converging roles of caspases in inflammasome activation, cell death, and innate immunity. Nature Reviews Immunology . 2016;1 6:7.
[PubMed: 26655628]
Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway Jr CA. A human homologue of the Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature . 1997;388:394. [PubMed:
9237759]
Nathan C, Ding A. SnapShot: reactive oxygen intermediates (ROI). Cell . 2010;140:952.
Poltorak A, et al. Defective LPS signaling in C3Hej and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science . 1998;282:2085. [PubMed: 9851930]
Pulendran B. The varieties of immunological experiences: of pathogens, stress, and dendritic cells. Annual Review of Immunology . 2015;3 3:563. [PubMed:
25665078]
Salzman NH, et al Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology. Nature Immunology . 2010;1 1:76. [PubMed: 19855381]
Saxena M, Yeretssian G. NOD-like receptors: master regulators of inflammation and cancer. Frontiers in Immunology . 2014;5:1. [PubMed: 24474949]
Schroder K, Tschopp J. The inflammasome. Cell . 2010;140:821. [PubMed: 20303873]
Sun JC, et al NK cells and immune “memory”. Journal of Immunology . 2011;186:1891.
Tecle T, Tripathy S, Hartshorn KL. Defensins and cathelicidins in lung immunity. Innate Immunity . 2010;1 6:151. [PubMed: 20418263]
Tieu DD, Kern RC, Schleimer RP. Alterations in epithelial barrier function and host defense responses in chronic rhinosinusitis. Journal of Allergy and Clinical
Immunology . 2009;124:37. [PubMed: 19560577]
Trejo de la OA, Hernandez-Sancen P, Maldonado- Bernal C. Relevance of single-nucleotide polymorphisms in human TLR genes to infectious and inflammatory
diseases and cancer. Genes and Immunity . 2014;1 5:199. [PubMed: 24622688]
van de Vosse E, Dissel JT, Ottenhoff TH. Genetic deficiencies of innate immune signalling in human infectious disease. Lancet Infectious Diseases . 2009;9:688.
[PubMed: 19850227]
Willingham SB, et al The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRP1a) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA . 2012;109:6662.
Yoneyama M, Onomoto K, Jogi M, Akaboshi T, Fujita T. Viral RNA detection by RIG-I–like receptors. Current Opinion in Immunology . 2015;3 2:48. [PubMed:
25594890]
Downloaded
2021­4­20
10:54 A biology
Your IPofisinnate
187.188.243.23
Yin Q, Fu TM, Li
J, Wu H. Structural
immunity. Annual Review of Immunology . 2015;3 3:393. [PubMed: 25622194]
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
RECURSOS EN LÍNEA
Page 61 / 69
Willingham SB, et al The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRP1a) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proceedings of the National
Universidad del Valle de Mexico ­­
Academy of Sciences USA . 2012;109:6662.
Access Provided by:
Yoneyama M, Onomoto K, Jogi M, Akaboshi T, Fujita T. Viral RNA detection by RIG-I–like receptors. Current Opinion in Immunology . 2015;3 2:48. [PubMed:
25594890]
Yin Q, Fu TM, Li J, Wu H. Structural biology of innate immunity. Annual Review of Immunology . 2015;3 3:393. [PubMed: 25622194]
RECURSOS EN LÍNEA
www.biolegend.com/basic_immunology Presenta resúmenes de los componentes clave de la inmunidad innata, incluidas las células del sistema inmunitario
innato (con la inclusión de las células linfoides innatas), las funciones de las células dendríticas, los receptores de reconocimiento de los patrones y sus vías de
activación, y los productos para la investigación.
portal.systemsimmunology.org Enfoque de sistemas para la inmunología (systemsimmunology.org) es un gran programa de investigación colaborativa
formado para estudiar los mecanismos mediante los cuales el sistema inmunitario responde a las enfermedades infecciosas incitando reacciones inflamatorias
innatas e instruyendo respuestas inmunitarias adaptativas.
www.bmcimmunol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2172-9-7 Sitio web de la base de datos de la inmunidad innata, un proyecto
multiinstitucional que reunió datos de micromatrices sobre los niveles de expresión de más de 200 genes en los macrófagos estimulados con un panel de ligandos
de TLR. La base de datos está destinada a respaldar los estudios de biología de sistemas de respuestas innatas a los patógenos.
www.immgen.org El Proyecto del Genoma Inmunológico es un nuevo esfuerzo cooperativo para el perfil transcripcional profundo de todos los tipos de células
inmunitarias.
www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed PubMed, la base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina, con más de 15 millones de publicaciones, es la base de datos
bibliográfica más completa del mundo sobre literatura biológica y biomédica. Es altamente fácil de usar, se puede buscar por temas generales o específicos,
autores, reseñas, etc. Es el mejor recurso a utilizar para encontrar los últimos artículos de investigación sobre inmunidad innata u otros temas en las ciencias
biomédicas.
wikipedia.org/wiki/Innate_immune_system El sitio web de Wikipedia presenta un resumen detallado del sistema inmunitario innato en animales y plantas;
contiene numerosas figuras y fotografías que ilustran diversos aspectos de la inmunidad innata, además de enlaces a muchas referencias.
www.primaryimmune.org/about-primary-immunodeficiencies/specific-disease-types/innate-immune-defects/ Página en el sitio web de la
Fundación para la Inmunodeficiencia; presenta información sobre las deficiencias del sistema inmune innato.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. Use la lista que se presenta a continuación para completar las siguientes afirmaciones. Algunos términos se pueden usar más de una vez o no se usan en
absoluto.
Anticuerpos
Arginina
CARD
Caspasa-1
Proteína C reactiva (CRP)
cGAS
Complemento
Moléculas coestimuladoras
Citocinas
Defensinas
Células dendríticas
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Ficolinas
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IL-1
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Citocinas
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Defensinas
Células dendríticas
Ficolinas
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Inflamasomas
iNOS
Interferones-α, β
IRF
Lisozima
Lectina de unión a manosa (MBL)
Proteínas Mx
MyD88
NADPH
TLR3
TLR4
TLR7
Fagosoma NADPH oxidasa
NF-kB
Células NK
NLR
NO
O2
OAS
2′,5′-Oligoadenilato Una sintetasa
PAMP
Fagocitosis
Citocinas proinflamatorias
Proteína cinasa R
PRR
Psoriasina
Piroptosis
RLR
ROS
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
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surfactantes
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STING
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Piroptosis
RLR
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ROS
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Proteínas surfactantes (SP-A, SP-D)
STING
TRIF
Receptores de linfocitos T
TLR2
TLR9
TNF-α
a. Ejemplos de proteínas y péptidos con actividad antimicrobiana directa que están presentes en las superficies epiteliales son ______, ______ y______.
b. Las proteínas de reconocimiento de los patrones solubles que funcionan como opsoninas, que mejoran ______, incluyen ______, ______, ______ y ______;
de estos, los que también actúan como complemento son ______ y______.
c. La enzima ______ utiliza ______ para generar la muerte de los microbios ______; uno de estos, más el gas antimicrobiano ______ generado por la enzima
______ del aminoácido ______, se utilizan para generar ______, que también son antimicrobianos.
d. Como componentes de las respuestas inmunes innatas, tanto ______ (proteínas secretadas) como ______ (un tipo de linfocito T) se defienden contra la
infección viral.
e. ______, los receptores de la inmunidad innata que detectan ______, están codificados por los genes de la línea germinal, mientras que los receptores
característicos de la inmunidad adaptativa ______, y______ están codificados por los genes que requieren la reordenación de los genes durante el
desarrollo de los linfocitos T para expresarse.
f. Entre los TLR ______ de la superficie celular, se detectan infecciones bacterianas grampositivas mientras que ______ detecta infecciones gramnegativas.
g. Algunas células utilizan los TLR ______ intracelulares y ______ para detectar infecciones por virus de ARN y ______ para detectar infecciones por bacterias y
algunos virus de ADN.
h. ________es único entre los PRR, ya que funciona tanto en la membrana plasmática como en los endosomas y se une a la ______ y ______ como a las
proteínas adaptadoras.
i. ______ incluyen receptores citosólicos que detectan componentes de la pared celular bacteriana intracelular.
j. ______ es un PRR citosólico que reconoce los ADN virales y bacterianos.
k. ______ es una proteína citosólica que reconoce dinucleótidos cíclicos inducidos por virus o derivados de las bacterias e inicia vías de activación de IRF y NFκB.
l. Los factores de transcripción clave para inducir la expresión de las proteínas involucradas en las respuestas inmunes innatas son ______ y ______.
m. La producción de la citocina proinflamatoria clave ______ es compleja, ya que requiere la activación transcripcional mediante la señalización de las vías
corriente debajo de ______ y luego la escisión de su gran proteína precursora por ______, que es activada por ______ miembros de la ______ familia de
receptores innatos.
n. Cuatro proteínas inducidas por los IFN tipo I que median su actividad antiviral son ______, ______, ______ y ______.
o. Después de la maduración inducida por la unión de ______ a sus ______, las células conocidas como ______ se convierten en activadores eficaces de los
linfocitos T naïve auxiliares y citotóxicas.
p. ______ producido por ______ en respuesta a los componentes del patógeno que se unen a sus PRR, controlan la diferenciación de los linfocitos T naïve en
un subconjunto específico de células T que contribuirá a la eliminación del patógeno.
q. ______ y ______ son componentes innatos del sistema inmunitario comunes tanto para las plantas como para los animales.
2. ¿Cuáles son2021­4­20
las dos líneas
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que
el sistema inmunitario innato? Por cada una dé tres ejemplos de mecanismos de protección.
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3. Dé tres
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bacterias
y cómo
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4. ¿Cuáles fueron las dos observaciones experimentales que primero vincularon los TLR a la inmunidad innata en los vertebrados?
linfocitos T naïve auxiliares y citotóxicas.
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p. ______ producido por ______ en respuesta a los componentes del patógeno que se unen a sus PRR, controlan la diferenciación de los linfocitos T naïve en
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un subconjunto específico de células T que contribuirá a la eliminación del patógeno.
q. ______ y ______ son componentes innatos del sistema inmunitario comunes tanto para las plantas como para los animales.
2. ¿Cuáles son las dos líneas de defensa que conforman el sistema inmunitario innato? Por cada una dé tres ejemplos de mecanismos de protección.
3. Dé tres ejemplos de receptores que inducen la fagocitosis de las bacterias y cómo desencadenan la fagocitosis.
4. ¿Cuáles fueron las dos observaciones experimentales que primero vincularon los TLR a la inmunidad innata en los vertebrados?
5. ¿Cuáles son las características distintivas de una respuesta inflamatoria localizada? ¿Cómo son inducidas por la respuesta inmune innata temprana en el sitio de
la infección y cómo contribuyen estas características a una respuesta inmune innata efectiva?
6. ¿Qué es la muerte celular regulada? Dé dos ejemplos y explique cómo estas formas de muerte celular pueden ser beneficiosas.
7. Describa las funciones de las células linfoides innatas (ILC). ¿Cómo se activan?
8. En los vertebrados la inmunidad innata colabora con la inmunidad adaptativa para proteger al hospedero. Discuta esta colaboración, nombrando los puntos
clave de la interacción entre los dos sistemas. Incluya al menos un ejemplo en el que la respuesta inmune adaptativa contribuye a mejorar la inmunidad innata.
9. A medida que la inmunidad adaptativa evolucionó en los vertebrados, se conservó el sistema más antiguo de la inmunidad innata. ¿Puede pensar en alguna
desventaja de tener un sistema dual de inmunidad? ¿Diría que alguno de los dos sistemas es más esencial?
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO
¿Qué infecciones son inusualmente frecuentes en individuos con defectos genéticos en los TLR o en la vía de señalización de los TLR dependientes de MyD88? ¿En
individuos con defectos en las vías que activan la producción o actividades antivirales de IFN-α y IFN-β? ¿Por qué se piensa que estos individuos no son susceptibles
a una gama más amplia de enfermedades, y qué evidencia apoya esta hipótesis?
ANALICE LOS DATOS
Como inmunólogo veterinario, usted es un experto en el papel de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en las enfermedades infecciosas de los
animales, por lo que cuando los residentes locales de su ciudad empezaron a encontrar un gran número de ratones salvajes enfermos en sus patios, se le pidió que
investigara. Después de algunos meses de investigación, descubre que los ratones están infectados con un nuevo virus de ratón, al que llama virus del mapache (RV,
raccoon virus), ya que los ratones se infectan por el contacto con la orina que contiene el virus de los mapaches infectados que viven en la misma área.
Mientras un colega virólogo está caracterizando el virus, usted inicia estudios de la respuesta inmune al RV, utilizando ratones puros de su colonia. Encuentra que el
RV infecta el epitelio de la vejiga, lo que lleva rápidamente a un infiltrado inflamatorio de neutrófilos y monocitos. El virus se puede propagar a los riñones, y en la
colonia aproximadamente un tercio de los ratones infectados mueren, a causa de los daños en la vejiga y los riñones, en una semana; los otros regresan
gradualmente a la salud.
Usted investiga qué aspectos de la respuesta inmunitaria brindan protección en los ratones que se recuperan, utilizando ratones que ya están disponibles en su
laboratorio, en los cuales los genes que codifican algunos TLR y algunas proteínas en las vías de señalización de TLR se han eliminado (indicado por “−/−”, que
significa que los ratones son homocigotos para esa mutación knock out). Usted infecta grupos de varias docenas de ratones de tipo salvaje y knock out con el virus y
supervisa su supervivencia durante 21 días. El porcentaje de ratones en cada grupo que sobreviven a 21 días se tabula a continuación.
Ratón
Porcentaje de ratones que sobreviven a los 21 días
Tipo salvaje
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TLR3 −/−
62
TLR4−/−
63
TLR7−/−
5
TLR9−/−
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MyD88−/−
3
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a. De los datos de la tabla, ¿qué puede concluir sobre el papel de la respuesta innata en la protección contra la respuesta inmune innata en la protección contra el
virus? ¿Qué sugieren estos datos sobre cuál es el componente viral que induce la respuesta protectora? Justifique su respuesta.
Usted investiga qué aspectos de la respuesta inmunitaria brindan protección en los ratones que se recuperan, utilizando ratones
que ya están
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laboratorio, en los cuales los genes que codifican algunos TLR y algunas proteínas en las vías de señalización de TLR se han eliminado
(indicado
por “−/−”, que
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significa que los ratones son homocigotos para esa mutación knock out). Usted infecta grupos de varias docenas de ratones de tipo salvaje y knock out con el virus y
supervisa su supervivencia durante 21 días. El porcentaje de ratones en cada grupo que sobreviven a 21 días se tabula a continuación.
Ratón
Porcentaje de ratones que sobreviven a los 21 días
Tipo salvaje
67
TLR3 −/−
62
TLR4−/−
63
TLR7−/−
5
TLR9−/−
66
MyD88−/−
3
TRIF−/−
65
a. De los datos de la tabla, ¿qué puede concluir sobre el papel de la respuesta innata en la protección contra la respuesta inmune innata en la protección contra el
virus? ¿Qué sugieren estos datos sobre cuál es el componente viral que induce la respuesta protectora? Justifique su respuesta.
b. Otros estudios demuestran que el infiltrado inflamatorio es necesario para la protección de los ratones contra las infecciones letales con el virus. Explique el
proceso probable mediante el cual se induce la respuesta inmune innata al RV y proporciona protección contra este virus.
c. Su colega virólogo muestra que el virus se replica en el citosol de las células epiteliales infectadas de la vejiga, con un ARN de doble cadena (ARNbc)
intermediario en el ciclo de replicación. ¿Esperaría que las células epiteliales infectadas produzcan su propia respuesta protectora innata? Explique cómo
podría generarse tal respuesta. El hecho de que se requiera el infiltrado inflamatorio indica que las células epiteliales no están generando su propia respuesta
protectora. ¿Por qué cree que esto podría ser?
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KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Comparar y contrastar las tres vías principales de activación del complemento con respecto a los factores que inician las vías, las enzimas
convertasa que actúan en ellas y los factores reguladores que aseguran que la activación se produzca sólo en superficies microbianas.
2. Explicar cómo las proteínas del complemento median la fagocitosis de las células apoptóticas y la eliminación de complejos inmunes en la fase
de contracción de una respuesta inmune.
3. Describir tres formas diferentes en las que los microbios han evolucionado para evadir las acciones antimicrobianas del sistema del
complemento.
4. Mostrar por qué los pacientes deficientes en los primeros componentes del complemento sufren un mayor riesgo de enfermedades
autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico.
5. Explicar la clasificación de los componentes del sistema del complemento en familias relacionadas por evolución.
El fragmento del complemento C3d se revela por el tinte verde, que indica rechazo activo de un aloinjerto de corazón. [Vuelto a publicar con permiso
de la American Society of Nephrology, de Collins B, et al. Complement activation in acute humoral renal allograft rejection: diagnostic significance of
C4d deposits in peritubular capillaries. Journal of the American Society of Nephrology. 1999 Oct;10(10):2208–2214. Figura 2. Permiso otorgado a través
de Copyright Clearance Center, Inc.]
El término complemento se refiere a un conjunto de más de 50 proteínas de suero que cooperan, tanto con el sistema inmunológico innato como
con el adaptativo, eliminando patógenos, células moribundas y complejos inmunes del cuerpo. Las proteínas del complemento se descubrieron por
primera vez gracias a su capacidad para formar complejos con los anticuerpos y destruir las membranas de las células unidas a los anticuerpos. Por
tanto, inicialmente se clasificaron como parte de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, desde entonces nos hemos dado cuenta de que la
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las proteínas
del complemento
para perforar agujeros en las membranas celulares representa sólo una pequeña fracción del papel del
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CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
complemento en la inmunidad. La importancia de las proteínas del complemento para el funcionamiento eficaz de ambas ramas, innata y adaptativa
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del sistema inmune, y la diversidad de sus roles en ellas se enfatizan por el número de estrategias de evasión que ha evolucionado en los patógenos
microbianos. De hecho, los papeles de las proteínas del complemento son tan diversos que, a más de un siglo del descubrimiento inicial del
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El término complemento se refiere a un conjunto de más de 50 proteínas de suero que cooperan, tanto con el sistema
innato como
con el adaptativo, eliminando patógenos, células moribundas y complejos inmunes del cuerpo. Las proteínas del complemento se descubrieron por
primera vez gracias a su capacidad para formar complejos con los anticuerpos y destruir las membranas de las células unidas a los anticuerpos. Por
tanto, inicialmente se clasificaron como parte de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, desde entonces nos hemos dado cuenta de que la
capacidad de las proteínas del complemento para perforar agujeros en las membranas celulares representa sólo una pequeña fracción del papel del
complemento en la inmunidad. La importancia de las proteínas del complemento para el funcionamiento eficaz de ambas ramas, innata y adaptativa
del sistema inmune, y la diversidad de sus roles en ellas se enfatizan por el número de estrategias de evasión que ha evolucionado en los patógenos
microbianos. De hecho, los papeles de las proteínas del complemento son tan diversos que, a más de un siglo del descubrimiento inicial del
complemento, aún estamos aprendiendo sobre aspectos novedosos de sus funciones.
TÉRMINOS CLAVE
Zimógenos
Opsoninas
Anafilatoxinas
Complejo de ataque a membrana (MAC, membrane attack complex)
Convertasas C3
Convertasas C5
Vía clásica de activación del complemento
Vía lectina de activación del complemento
Vía alternativa de activación del complemento
Complejo inmune
Lectina
Properdina o factor P
La investigación sobre el complemento comenzó en la década de 1890, cuando Jules Bordet demostró que el antisuero de oveja causó lisis bacteriana
en la bacteria Vibrio cholerae (destrucción de membrana), y que al calentar el antisuero se destruía su actividad bacteriolítica. Sorprendentemente, la
capacidad de lisar las bacterias del suero calentado se restauró agregando suero fresco que no contenía anticuerpos antibacterianos. Bordet razonó
que la bacteriólisis requería dos sustancias diferentes: los anticuerpos específicos para el cólera, estables al calor, que se unían a la superficie
bacteriana, y un segundo componente, sensible al calor, responsable de la actividad lítica.
En un esfuerzo por purificar este segundo y no específico componente, Bordet desarrolló anticuerpos específicos para los eritrocitos, y usó estos en
combinación con fracciones purificadas del suero, para identificar aquellas proteínas del suero que cooperaron con los anticuerpos para inducir la
hemólisis (lisis de los eritrocitos sanguíneos). El famoso inmunólogo Paul Ehrlich, quien trabajaba en Berlín de forma independiente, realizó
experimentos similares y acuñó el término complemento que definió como “la actividad del suero sanguíneo que completa la acción de anticuerpo”.
En los años siguientes, los investigadores han descubierto que las actividades atribuidas al complemento están mediadas por más de 50 proteínas y
glucoproteínas. La mayor parte de los componentes del complemento se sintetiza en el hígado por los hepatocitos, aunque algunos también son
producidos por monocitos sanguíneos, macrófagos tisulares, fibroblastos y células epiteliales de los tractos gastrointestinal y genitourinario. Los
componentes del complemento constituyen casi 15% de la fracción de la proteína globulina en el plasma. Además, dado que varios de los
componentes reguladores del sistema existen en las membranas celulares, el término complemento abarca ahora proteínas y glucoproteínas
distribuidas entre el plasma sanguíneo y las membranas celulares. Los componentes del complemento se pueden clasificar en siete categorías
funcionales (figura de panorama general 5–1):
1. Componentes iniciadores del complemento. Estas proteínas inician sus respectivas reacciones complementarias mediante el enlace a moléculas
solubles particulares
a moléculas
a la membrana. Una vez activadas por su ligando, sufren alteraciones conformacionales que
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generan cambios
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actividad
biológica.
CAPÍTULO
5: El sistema
complemento,
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2. Mediadores enzimáticos. Varios componentes del complemento son enzimas proteolíticas que escinden y activan el siguiente miembro de una
secuencia de reacción del complemento. Zimógenos se les llama a las proteínas que están inactivas hasta que son escindidas por las proteasas.
componentes reguladores del sistema existen en las membranas celulares, el término complemento abarca ahora proteínas y glucoproteínas
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distribuidas entre el plasma sanguíneo y las membranas celulares. Los componentes del complemento se pueden clasificar en siete categorías
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funcionales (figura de panorama general 5–1):
1. Componentes iniciadores del complemento. Estas proteínas inician sus respectivas reacciones complementarias mediante el enlace a moléculas
solubles particulares o a moléculas enlazadas a la membrana. Una vez activadas por su ligando, sufren alteraciones conformacionales que
generan cambios en su actividad biológica.
2. Mediadores enzimáticos. Varios componentes del complemento son enzimas proteolíticas que escinden y activan el siguiente miembro de una
secuencia de reacción del complemento. Zimógenos se les llama a las proteínas que están inactivas hasta que son escindidas por las proteasas.
Algunas de estas se activan y se enlazan a otras macromoléculas y experimentan un cambio conformacional. Otras son zimógenos ellas mismas,
inactivas hasta que son escindidas por otra proteasa “corriente arriba”. Los dos complejos enzimáticos que escinden los componentes del
complemento C3 y C5 se denominan convertasas C3 y C5, respectivamente, y ocupan lugares de importancia central en la biología del
complemento. La secuencia de proteínas en una vía del complemento desde la proteína iniciadora hasta el efector biológico se conoce como una
“cascada de complemento”.
3. Componentes que mejoran la fagocitosis u opsoninas. En la activación de la cascada del complemento varias proteínas del complemento se
dividen en dos fragmentos, cada uno de ellos luego asume un papel particular. Para C3 y C4, los fragmentos mayores, C3b y C4b, sirven como
opsoninas, se enlazan en forma covalente a las células microbianas y sirven como ligandos para células fagocíticas con receptores para los C3b o
C4b.
4. Mediadores inflamatorios. Algunos pequeños fragmentos del complemento actúan como mediadores inflamatorios. Estos fragmentos se enlazan
a los receptores sobre las células endoteliales que recubren pequeños vasos sanguíneos e inducen un aumento en el diámetro capilar. Así se
mejora el flujo de sangre al área afectada. Dichos fragmentos también atraen otras células al sitio del daño tisular. Como estos efectos en exceso
pueden ser dañinos (incluso letales), estos fragmentos se llaman anafilatoxinas, término derivado de la frase griega que significa “en contra de la
protección”. Los C3a y C5a son ejemplos de anafilatoxinas.
5. Proteínas de ataque a membrana. Proteínas del complejo de ataque a membrana (MAC) se insertan en las membranas celulares de
microorganismos invasores y hacen perforaciones que resultan en la lisis del patógeno. El MAC ha sido ampliamente registrado por microscopia
electrónica. El complejo en sí mismo forma un multímero en forma de anillo de proteínas del complemento, con un orificio central a través del cual
pueden escapar los contenidos citoplasmáticos. Los MAC también se pueden formar en las células hospederas infectadas, aunque el sistema del
complemento debe primero superar los mecanismos reguladores cuyo diseño protege las células hospederas del ataque del complemento.
6. Proteínas receptoras del complemento. Moléculas receptoras en las superficies celulares se enlazan a las proteínas del complemento y señalizan
funciones celulares específicas. Por ejemplo, algunos receptores del complemento, como el enlace CR1, se enlazan a componentes del
complemento, como el C3b, que tiene patógenos opsonizados que desencadenan la fagocitosis del patógeno unido al C3b. El enlace del
componente del complemento anafilatoxina C5a a los receptores C5a (C5aR, C5a receptors) estimula la desgranulación de los neutrófilos y la
inflamación.
7. Componentes del complemento normativo. Las células hospederas están protegidas contra el daño no intencionado, mediado por el
complemento, gracias a la presencia de proteínas reguladoras. Estas proteínas reguladoras incluyen el factor I, que degrada el C3b, y la CD59
(protectina), que inhibe la formación del MAC en las células hospederas.
FIGURA 5–1
DE PANORAMA GENERAL
Categorías funcionales de las proteínas del complemento
(1) Las vías del complemento son iniciadas por proteínas que se enlazan a agentes patógenos, ya sea directamente o a través de un anticuerpo u otra
proteína específica de patógeno. Después de un cambio conformacional, (2) los mediadores enzimáticos activan otras enzimas que generan las
proteínas centrales de la cascada del complemento, las convertasas C3 y C5, que escinden C3 y C5, hasta liberar componentes activos que median
todas las funciones del complemento, incluidas (3) opsonización, (4) inflamación y (5) generación del complejo de ataque a membrana (MAC). Las
proteínas efectoras del complemento pueden marcar un complejo antígeno-anticuerpo para la fagocitosis (opsoninas), iniciar la inflamación
(anafilatoxinas) o unirse a un patógeno y nuclear la formación del MAC. A menudo, estos efectores actúan a través de (6) receptores complementarios
en células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos. (7) Las proteínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover su degradación o al
evitar su enlace a las células hospederas. (Tenga en cuenta que un número limitado de ejemplos de cada tipo de proteína se muestra en esta figura.
Véase texto para una descripción más completa de cada clase de efector o proteína reguladora del complemento.)
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CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
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todas las funciones del complemento, incluidas (3) opsonización, (4) inflamación y (5) generación del complejo de ataque a membrana (MAC). Las
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proteínas efectoras del complemento pueden marcar un complejo antígeno-anticuerpo para la fagocitosis (opsoninas),
iniciar ladel
inflamación
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(anafilatoxinas) o unirse a un patógeno y nuclear la formación del MAC. A menudo, estos efectores actúan a través de
(6) receptores
complementarios
en células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos. (7) Las proteínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover su degradación o al
evitar su enlace a las células hospederas. (Tenga en cuenta que un número limitado de ejemplos de cada tipo de proteína se muestra en esta figura.
Véase texto para una descripción más completa de cada clase de efector o proteína reguladora del complemento.)
Este capítulo describe los componentes del sistema del complemento, su activación a través de tres vías principales, las funciones efectoras de las
moléculas de la cascada del complemento y sus interacciones con otros componentes celulares y moleculares de la inmunidad innata y adaptativa.
Además, aborda los mecanismos que regulan la actividad de estos componentes del complemento, las estrategias evasivas desarrolladas por
patógenos que evitan la destrucción por el complemento y la evolución de diversas proteínas del complemento. El Experimento clásico de este
capítulo relata la trágica historia del científico que descubrió la vía alternativa del complemento. En el Recuadro de avances describimos algunas
interacciones entre el complemento y el sistema nervioso. Finalmente, un segmento del Enfoque clínico aborda diversas terapias que apuntan a
elementos de las cascadas del complemento.
VÍAS PRINCIPALES DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
Los componentes del complemento representan algunos de los participantes evolutivamente más antiguos en el sistema de respuesta inmune de los
vertebrados. Como virus, parásitos y bacterias han infectado a los hospederos vertebrados y han aprendido a evadir aspectos de la función del
sistema del complemento, nuevos mecanismos de inmunidad del hospedero han evolucionado en una danza sinfin de ataque microbiano y respuesta
del hospedero.
Hay tres vías principales por las cuales se puede iniciar la cascada del complemento: la vía clásica, la vía lectina y la vía alternativa, que se muestran en
la figura 5–2. Aunque el evento iniciador de cada una de las tres vías de activación del complemento es diferente, todas convergen en la generación
de un complejo de enzimas que escinde la molécula C3. Las enzimas que dividen C3 en dos fragmentos, C3a y C3b, se denominan convertasas C3.
Las vías clásica y lectina utilizan el dímero C4b2a para su actividad de convertasa C3, mientras que la vía alternativa utiliza el C3bBb (véase figura 5–2).
Sin embargo, el resultado final de ambas actividades de la convertasa C3 es el mismo: un aumento espectacular en la concentración de C3b, una
proteína del complemento multifuncional de importancia crítica.
FIGURA 5–2
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Generación
C3 y C5 por las tres vías principales de activación del complemento. La vía clásica se inicia cuandoPage
el C1q
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CAPÍTULO 5:de
Elconvertasas
sistema del complemento,
enlaza aMcGraw
los complejos
El antígeno
aquí en• rojo
oscuro
y el anticuerpo iniciador en verde. El componente enzimático
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Hill. Allantígeno-anticuerpo.
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C1r de C1 (mostrado en azul) se activa y corta el C1s, que a su vez escinde el C4 en C4a y C4b. El C4b se adhiere a la membrana y se enlaza a C2, que
luego es escindido por el C1s formando C2a y C2b. (El C2b es activado más adelante convirtiéndose en un mediador inflamatorio.) El C2a permanece
Las vías clásica y lectina utilizan el dímero C4b2a para su actividad de convertasa C3, mientras que la vía alternativa utiliza el C3bBb (véase figura 5–2).
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Sin embargo, el resultado final de ambas actividades de la convertasa C3 es el mismo: un aumento espectacular en la concentración de C3b, una
proteína del complemento multifuncional de importancia crítica.
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FIGURA 5–2
Generación de convertasas C3 y C5 por las tres vías principales de activación del complemento. La vía clásica se inicia cuando el C1q se
enlaza a los complejos antígeno-anticuerpo. El antígeno se muestra aquí en rojo oscuro y el anticuerpo iniciador en verde. El componente enzimático
C1r de C1 (mostrado en azul) se activa y corta el C1s, que a su vez escinde el C4 en C4a y C4b. El C4b se adhiere a la membrana y se enlaza a C2, que
luego es escindido por el C1s formando C2a y C2b. (El C2b es activado más adelante convirtiéndose en un mediador inflamatorio.) El C2a permanece
unido a C4b y forma la convertasa C3 de la vía clásica (C4b2a). En la vía lectina, la lectina de unión a la manosa (MBL, mannose-binding lectin, verde) se
enlaza específicamente a matriz de carbohidratos conservados sobre patógenos y activa las proteasas de serina asociadas a MBL (MASP, MBL-
associated serine proteases, azul). Las MASP escinden los C2 y C4, generan la convertasa C3, como en la vía clásica. En la vía alternativa, C3
experimenta hidrólisis espontánea a C3(H2O), que se enlaza al factor B del suero. Al unirse a C3(H2O), B es escindido por el factor D del suero, y el
complejo C3(H2O)Bb resultante forma una convertasa C3 en fase líquida. Algo de C3b, liberado después de la escisión de C3 por este complejo, se
enlaza a las superficies microbianas. Allí se enlaza al factor B, que es escindido por el factor D, y forma la vía alternativa de enlace a la célula convertasa
C3, C3bBb. La properdina estabiliza este complejo. Las convertasas C5 se forman mediante la adición de un fragmento C3b a cada una de las
convertasas C3.
Hay un segundo conjunto de enzimas convertasas generadas en las primeras etapas de la activación del complemento. Las convertasas C5 se
forman mediante la adición de un componente C3b a cada una de las dos convertasas C3. Las convertasas C5 dividen el C5 en C5a, un mediador
inflamatorio —anafilatoxina— y en C5b, que es el factor iniciador del complejo de ataque a membrana.
Ahora describiremos las tres vías del complemento de activación con más detalle. Las proteínas involucradas en cada una de estas vías se enumeran
en los cuadros 5–1, 5 – 2 y 5 – 3.
CUADRO 5–1
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías del complemento clásica y mediada por lectina
Fragmentos
Molécula
biológicamente
¿En cuál
Función biológica
activos
IgM, IgG
vía está
activa?
Se enlaza a la superficie del patógeno e inicia la cascada del complemento
Vía
clásica
Lectina de unión
Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento
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a la manosa
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
(MBL), o ficolinas
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C1
C1q
Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig
Vía
lectina
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Vía
activos
activa?
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IgM, IgG
Se enlaza a la superficie del patógeno e inicia la cascada del complemento
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Vía
clásica
Lectina de unión
Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento
a la manosa
Vía
lectina
(MBL), o ficolinas
C1
C1q
Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig
Vía
Se enlaza a las ampollas apoptóticas e inicia la fagocitosis de las células apoptóticas
clásica
(C1r)2
Proteasa de serina, escindiendo C1r y C1s
(C1s)2
Proteasa de serina, escindiendo C4 y C2
MASP-1
MASP-2
Proteasa de serina 1 asociada a MBL. La MASP-2 parece ser la proteína MASP funcionalmente más
Vía
relevante
lectina
Proteasa de serina. En complejo con MBL/ficolina divide C4 y C2
Vía
lectina
C2
C2a*
Proteasa de serina. Con C4b es una convertasa C3
C2b*
Inactivo en la vía del complemento. La escisión de C2b por plasmina libera C2 cinina, un péptido
Vías
clásica y
lectina
que estimula la vasodilatación
C4
C4b
Enlaza la membrana celular microbiana a través del enlace tioéster Con C2a es una convertasa C3
Vías
C4c, C4d
Productos proteolíticos de escisión generados por factor I
lectina
C3a
Anafilatoxina. Media las señales inflamatorias a través de C3aR
Vías
C3b
Potente en la opsonización, señalizando complejos inmunes, patógenos y células apoptóticas para
clásica y
C3
clásica y
lectina
la fagocitosis
Con C4b y C2a forma la convertasa C5
iC3b y C3f
Fragmentos proteolíticos de C3b, generados por el factor I
El iC3b se enlaza a los receptores CR3, CR4 y CRIg; el CR2 se enlaza débilmente
C3d y C3dg
Fragmentos proteolíticos de iC3b generados por factor I y proteasas tipo tripsina que incluyen
plasmina, trombina, etc. C3d y C3dg se enlazan a CR2, y cuando se enlazan tanto al antígeno como
al CR2 se facilita el enlace del antígeno a las células B
C3c
Fragmento proteolítico de iC3b generado por factor I y proteasas tipo tripsina. El C3c se enlaza a
CRIg en macrófagos de tejidos fijos
* C2a en este texto se refiere al fragmento activo más grande de C2. Algunos autores han tratado de alterar la nomenclatura para hacer que C2 se ajuste a la
convención de que el fragmento activo más grande de los componentes escindidos del complemento se designa con una “b”, mientras que el fragmento más
pequeño se indica con una “a”. Sin embargo, este esfuerzo no parece progresar. Tenga en cuenta que el fragmento más pequeño de C2, que llamamos C2b, es
inactivo en la vía del complemento.
CUADRO 5–2
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías alternativas del complemento
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CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
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Molécula
biológicamente
activos
Función biológica
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* C2a en este texto se refiere al fragmento activo más grande de C2. Algunos autores han tratado de alterar la nomenclatura para hacer que C2 se ajuste a la
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convención de que el fragmento activo más grande de los componentes escindidos del complemento se designa con una “b”, mientras que el fragmento más
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pequeño se indica con una “a”. Sin embargo, este esfuerzo no parece progresar. Tenga en cuenta que el fragmento más pequeño de C2, que llamamos C2b, es
inactivo en la vía del complemento.
CUADRO 5–2
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías alternativas del complemento
Fragmentos
Molécula
biológicamente
Función biológica
activos
C3
C3a
Anafilatoxina. Media las señales inflamatorias a través de C3aR
C3b
Potente en la opsonización, señalizando complejos inmunes, patógenos y células apoptóticas para fagocitosis
Con Bb, forma la convertasa C3
Con Bb y una molécula más de C3b (C3bBb3b), actúa como una convertasa C5
C3(H2O)
Molécula C3 en la que el enlace tioéster interno ha sufrido hidrólisis. Con Bb actúa como una convertasa C3 en fase
líquida
iC3b y C3f
Los fragmentos proteolíticos de C3b, generados por el factor I iC3b, enlazan a los receptores CR3, CR4 y CRIg; el CR2 se
enlaza débilmente
C3d y C3dg
Los fragmentos proteolíticos de iC3b generados por el factor I y proteasas tipo tripsina incluyen plasmina, trombina,
etc. Tanto C3d como C3dg se enlazan a CR2 Cuando cada uno está unido a ambos, antígeno y CR2, aumenta la fuerza
del enlace del antígeno a las células B
C3c
Fragmento proteolítico de iC3b generado por el factor I y proteasas tipo tripsina El C3c se enlaza a CRIg en macrófagos
de tejido fijo
Factor B
Se enlaza a C3(H2O) y luego el factor D lo divide en dos fragmentos: Ba y Bb
Ba
Fragmento menor de la escisión del factor B mediada por el factor D
Puede inhibir la proliferación de células B activadas
Bb
Fragmento mayor de la escisión del factor B mediada por el factor D
Con la C3(H2O), actúa como la convertasa C3 en fase líquida
Con C3b, actúa como convertasa C3 enlazada a célula
Con dos moléculas de C3b, actúa como convertasa C5
Factor D
Enzima proteolítica que divide el factor B en Ba y Bb sólo cuando está enlazada a C3(H2O) o a C3b
Properdina
Estabiliza el complejo C3bBb en la superficie de las células microbianas
CUADRO 5–3
Proteínas del complemento del complejo de ataque a membrana (MAC)
Molécula
C5
Fragmentos
biológicamente activos
Función biológica
C5a
Anafilatoxina; el enlace a C5aR induce inflamación
C5b
Componente del complejo de ataque a membrana (MAC). Se enlaza a la membrana celular y facilita el
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enlace de otros componentes del MAC
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C6
Componente del MAC. Estabiliza a C5b. En ausencia de C6, el C5b se degrada rápidamente
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Factor D
Enzima proteolítica que divide el factor B en Ba y Bb sólo cuando está enlazada a C3(H2O) o a C3b
Properdina
Estabiliza el complejo C3bBb en la superficie de las células microbianas
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CUADRO 5–3
Proteínas del complemento del complejo de ataque a membrana (MAC)
Molécula
C5
Fragmentos
biológicamente activos
Función biológica
C5a
Anafilatoxina; el enlace a C5aR induce inflamación
C5b
Componente del complejo de ataque a membrana (MAC). Se enlaza a la membrana celular y facilita el
enlace de otros componentes del MAC
C6
Componente del MAC. Estabiliza a C5b. En ausencia de C6, el C5b se degrada rápidamente
C7
Componente del MAC. Se enlaza al C5bC6 e induce un cambio conformacional que permite al C7 insertarse
en el interior de la membrana
C8
Componente del MAC. Se enlaza al C5bC6C7 y crea un pequeño poro en la membrana
C9
Componente del MAC. De 10 a 19 moléculas de C9 se enlazan al C5bC6C7C8 y crean un gran poro en la
membrana
La vía clásica se inicia con el enlace del anticuerpo a los antígenos
La vía clásica de la activación del complemento se considera parte de la respuesta inmune adaptativa desde su inicio con la formación de
complejos antígeno-anticuerpo. Estos complejos pueden ser solubles o se pueden formar cuando un anticuerpo se enlaza a determinantes
antigénicos o epítopos, situados en las membranas de células virales, fúngicas, parasitarias o bacterianas. Los complejos solubles anticuerpoantígeno a menudo se denominan complejos inmunes. Sólo los complejos formados por antígenos con anticuerpos de la clase IgM o ciertas
subclases de anticuerpos IgG son capaces de activar la vía clásica del complemento (véase capítulo 12). La activación inicial implica interacción de
estos complejos anticuerpo-antígeno con los componentes del complemento C1, C2 y C4, normalmente encontrados en el plasma como precursores
inactivos o zimógenos.
La formación de un complejo antígeno-anticuerpo provoca cambios conformacionales en la porción no enlazante antigénica (Fc) de la molécula
anticuerpo. Este cambio conformacional expone un sitio de unión en el anticuerpo para el componente C1 del complemento. En el suero, C1 existe
como un complejo macromolecular, que consiste de una molécula de C1q y dos moléculas de las proteasas de serina C1r y C1s, mantenidas juntas en
un complejo Ca2+ estabilizado (C1qr2s2) (figura 5–3). La propia molécula C1q está compuesta por 18 cadenas polipeptídicas que se asocian para
formar seis brazos helicoidales triples, similares al colágeno, cuyas puntas se enlazan al dominio CH2 (véase figura 3–10a) del enlace antígeno de la
molécula anticuerpo.
FIGURA 5–3
Estructura del complejo macromolecular C1. La C1q interactúa con dos moléculas, C1r y C1s, para crear el complejo C1. La molécula C1q consiste
en cadenas de 18 en seis hélices triples tipo colágeno.
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FIGURA 5–3
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Estructura del complejo macromolecular C1. La C1q interactúa con dos moléculas, C1r y C1s, para crear el complejo C1. La molécula C1q consiste
en cadenas de 18 en seis hélices triples tipo colágeno.
Cada complejo macromolecular C1 se debe enlazar, al menos, a dos regiones constantes de anticuerpos para que ocurra una interacción C1qanticuerpo estable. En el suero, el IgM existe como un pentámero con la estructura básica de la inmunoglobulina de cuatro cadenas. En el IgM
circulante, no unido a antígeno, los brazos de unión a antígeno sobresalen en forma de estrella desde el ligeramente elevado núcleo central. La figura
5–4a) muestra la unidad pentamérica con los residuos del enlace C1q indicados en blanco. La figura 5–4b) muestra una proyección lateral de la misma
molécula, que ilustra la ligera protuberancia en el centro de esta. (Tenga en cuenta que el monómero azul oscuro se ha eliminado en esta figura para
permitir una mejor visualización del resto de la molécula.) En esta conformación relativamente plana, los sitios de enlace C1q no son fácilmente
accesibles para el ligando C1q. Sin embargo, cuando la IgM pentamérica está unida a un antígeno multivalente, sufre un cambio conformacional
sustancial, asumiendo una configuración de “presilla” (figura 5–4c) y revelando al menos tres sitios de unión para el C1q. Por tanto, una molécula de
IgM comprometida en un complejo anticuerpo-antígeno se puede unir al C1q, mientras que el IgM circulante, no unido a antígeno, no puede.
FIGURA 5–4
Modelos de IgM pentamérica e IgG hexamérica derivados de datos cristalográficos de rayos X. a) La forma de estrella de IgM pentamérica,
mostrando las ubicaciones de los sitios de unión para C1q (en blanco), que no son accesibles con facilidad en esta conformación planar. b) Visto de
lado, la forma de IgM pentamérica, en ausencia de antígeno, es cuasiplanar, en forma de hongo. Nótese la protuberancia ligeramente elevada en el
centro, lo cual impide que la molécula en forma de estrella de mar adopte una configuración completamente plana. En las partes b) y c), el monómero
azul oscuro de la parte a) se ha eliminado digitalmente para permitir una imagen más clara de la molécula. c) Cuando la IgM se enlaza a más de un
epítopo de un antígeno multivalente (puntos rojos) cambia su conformación de forma espectacular a una forma de “presilla” y expone los sitios de
unión para la C1q. d) Se muestra la forma de un complejo hexamérico de IgG. La línea de puntos encierra sólo un monómero IgG y se resalta en rojo el
residuo de lisina de unión a C1q, ubicado en la región CH2 de la molécula de IgG. [Partes a), b) y c) de Czajkowsky DM, Shao Z. The human IgM
pentamer is a mushroom-shaped molecule with a flexural bias. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009;106:14960. Figuras 4a), b),
y 5. Copyright (2009) National Academy of Sciences, USA. Parte d) vuelta a publicar con permiso de la American Association for the Advancement of
Science, de Diebolder C, Beurskens F, de Jong RN, et al. Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science. 2014 Mar
14;343(6176):1260–1263. Figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
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CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
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pentamer is a mushroom-shaped molecule with a flexural bias. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009;106:14960. Figuras 4a), b),
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y 5. Copyright (2009) National Academy of Sciences, USA. Parte d) vuelta a publicar con permiso de la American Association for the Advancement of
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Science, de Diebolder C, Beurskens F, de Jong RN, et al. Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science. 2014 Mar
14;343(6176):1260–1263. Figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
En contraste con la IgM pentamérica, la IgG monomérica contiene sólo un sitio por molécula de enlace al C1q. A pesar de que este sitio de unión C1q
está expuesto, su afinidad es demasiado baja para permitir la activación del complemento en ausencia de polimerización de anticuerpos.
Recientemente, los análisis estructurales han demostrado que cuando los anticuerpos IgG se enlazan a su antígeno hay residuos en la porción Fc del
anticuerpo antígeno-complejado que participan en el enlace Fc-Fc a moléculas de IgG adyacentes, lo que lleva a la formación de hexámeros de IgG que
se enlazan al C1q con alta afinidad y activan el complemento (figura 5–4d). Aunque los complejos de IgG más pequeños son capaces de algún grado de
activación del complemento, en correspondencia con su menor afinidad por el C1q, se reducirá la extensión de la actividad del complemento.
El C1q también es capaz de enlazarse directamente a una serie de ligandos, con independencia de IgM o IgG. Esto conduce a la activación de la cascada
del complemento. Por ejemplo, se puede enlazar al complejo de proteína C reactiva con residuos de fosfocolina, expuestos sobre las bacterias.
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También
se puede
enlazardel
a elementos
de daño tisular como el ADN, las anexinas A2 y A5 y las histonas en la superficie de las células apoptóticas,
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CAPÍTULO
5: El sistema
complemento,
que
resulta
en
la
opsonización
y
envolvimiento.
Como
veremos
más
adelante,
en
el
Recuadro
de
avances
5–2,
también
parece
que
se
enlaza
a
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moléculas aún no definidas en sinapsis incompleta y facilita su destrucción.
anticuerpo antígeno-complejado que participan en el enlace Fc-Fc a moléculas de IgG adyacentes, lo que lleva a la formación de hexámeros de IgG que
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se enlazan al C1q con alta afinidad y activan el complemento (figura 5–4d). Aunque los complejos de IgG más pequeños son capaces de algún grado de
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activación del complemento, en correspondencia con su menor afinidad por el C1q, se reducirá la extensión de la actividad del complemento.
El C1q también es capaz de enlazarse directamente a una serie de ligandos, con independencia de IgM o IgG. Esto conduce a la activación de la cascada
del complemento. Por ejemplo, se puede enlazar al complejo de proteína C reactiva con residuos de fosfocolina, expuestos sobre las bacterias.
También se puede enlazar a elementos de daño tisular como el ADN, las anexinas A2 y A5 y las histonas en la superficie de las células apoptóticas, lo
que resulta en la opsonización y envolvimiento. Como veremos más adelante, en el Recuadro de avances 5–2, también parece que se enlaza a
moléculas aún no definidas en sinapsis incompleta y facilita su destrucción.
Los intermediarios en la vía de activación clásica están representados esquemáticamente en la figura de panorama general 5–5. Las proteínas de
la vía clásica están enumeradas en el orden en que se descubrieron. Esto no se corresponde exactamente con el orden en que las proteínas actúan en
la vía (una desconexión que ha preocupado a generaciones de estudiantes de inmunología). Tenga en cuenta que el enlace de un componente al
siguiente siempre induce ya sea un cambio conformacional o una escisión enzimática, que permite la siguiente reacción en la secuencia.
FIGURA 5–5
DE PANORAMA GENERAL
Intermediarios en la vía clásica de activación del complemento hasta la formación de la convertasa C5
Los determinantes antigénicos están en rojo oscuro, los componentes iniciadores (anticuerpos con C1q) se muestran en verde, las enzimas activas, en
azul y las anafilatoxinas, en rojo brillante.
El enlace de C1q a los dominios CH2 de las regiones Fc de la molécula del complejo antígeno-anticuerpo provoca un cambio conformacional en una de
las moléculas C1r. Este cambio conformacional en la molécula C1r la convierte en una enzima proteasa de serina activa, que luego escinde y activa a su
molécula pareja C1r. Las dos proteasas C1r escinden y activan las dos moléculas C1s (véase figura de panorama general 5–5, parte 1).
Los C1 activados tienen dos sustratos, C4 y C2. El C4 se activa cuando el C1 hidroliza un pequeño fragmento (C4a) del término amino de una de sus
cadenas (véase figura de panorama general 5–5, parte 2). El fragmento C4b se enlaza en forma covalente a la superficie de la membrana objetivo en la
vecindad de C1, y luego se enlaza a C2. El enlace de C4b a la membrana se produce cuando un tioéster interno inestable en C4b se expone en la
escisión en C4 y reacciona con grupos hidroxilo o amino de proteínas o carbohidratos sobre la membrana celular. Esta reacción debe ocurrir
rápidamente, antes de que el tioéster inestable se hidrolice aún más y ya no pueda formar un enlace covalente con la superficie celular (figura 5–6).
De hecho, casi 90% del C4b se hidroliza antes de que pueda unirse a la superficie celular. El C4b también es capaz de formar enlaces covalentes con las
regiones constantes de las moléculas de anticuerpo involucradas en los complejos antígeno-anticuerpo.
FIGURA 5–6
El enlace del C4b a la superficie de la membrana microbiana se produce a través de un enlace tioéster por vía de un grupo amino o
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hidroxilo expuesto. a) Tanto el C3b como el C4b contienen enlaces tioéster altamente reactivos, sometidos a ataque nucleofílico por grupos
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CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
hidroxilo
o aminoHill.
en las
proteínas
y carbohidratos
la membrana
) La rotura
del enlace tioéster conduce a la formación de enlaces
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covalentes entre las macromoléculas de la membrana y los componentes del complemento. c) Si esta formación de enlace covalente no se produce
con rapidez después de la generación de los fragmentos C3b y C4b, el enlace tioéster se hidrolizará como se muestra.
De hecho, casi 90% del C4b se hidroliza antes de que pueda unirse a la superficie celular. El C4b también es capaz de formar enlaces covalentes con las
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regiones constantes de las moléculas de anticuerpo involucradas en los complejos antígeno-anticuerpo.
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FIGURA 5–6
El enlace del C4b a la superficie de la membrana microbiana se produce a través de un enlace tioéster por vía de un grupo amino o
hidroxilo expuesto. a) Tanto el C3b como el C4b contienen enlaces tioéster altamente reactivos, sometidos a ataque nucleofílico por grupos
hidroxilo o amino en las proteínas y carbohidratos de la membrana celular. b) La rotura del enlace tioéster conduce a la formación de enlaces
covalentes entre las macromoléculas de la membrana y los componentes del complemento. c) Si esta formación de enlace covalente no se produce
con rapidez después de la generación de los fragmentos C3b y C4b, el enlace tioéster se hidrolizará como se muestra.
Al enlazarse al C4b en la superficie de la membrana o en un complejo inmune, el C2 se vuelve susceptible a la escisión por la enzima C1 vecina. Un
fragmento C2b más pequeño se difunde lejos y deja atrás un complejo C4b2a enzimáticamente activo (figura de panorama general 5–5, parte 2). En
este complejo, C2a es el fragmento enzimáticamente activo, pero está activo sólo cuando está enlazado por el C4b. Este complejo C4b2a, como
aprendimos antes, es la convertasa C3 que convierte al C3 en su forma enzimáticamente activa.
Esta enzima convertasa C3 ligada a la membrana o ligada al complejo inmune C4b2a, ahora hidroliza al C3 y genera dos fragmentos desiguales: la
pequeña anafilatoxina C3a y el importante fragmento de pivote C3b. Una sola molécula convertasa C3 puede generar más de 200 moléculas de C3b,
dando como resultado una tremenda amplificación en este paso de la vía clásica.
La generación de C3b es un precursor esencial para muchas de las reacciones posteriores del sistema del complemento. Las deficiencias de los
componentes del complemento que actúan antes de la escisión de C3 dejan al hospedero extremadamente vulnerable, tanto a las enfermedades
infecciosas como a las autoinmunes, mientras que las deficiencias de los componentes posteriores en la vía son, por lo general, de menor
importancia. En particular, los pacientes con deficiencias en el propio C3 son inusualmente susceptibles a infecciones con bacterias grampositivas y
gramnegativas. Esto es porque el C3b actúa de tres formas importantes y diferentes para proteger al anfitrión:
De una manera muy similar al C4b, el C3b se enlaza en forma covalente a las superficies microbianas y proporciona una “señalización” molecular
que permite a las células fagocíticas con receptores C3b engullir los microbios señalizados. Este proceso se llama opsonización.
Tanto el C3b como el C4b se pueden unir a las porciones Fc de los anticuerpos, para participar en los complejos solubles antígeno-anticuerpo.
Estos complejos inmunes, señalizados con el C3b, son enlazados por receptores C3b sobre los fagocitos o eritrocitos. Son fagocitados o
transportados al hígado donde se destruyen.
Algunas moléculas de C3b se enlazan a la enzima C4b2a, localizada en la membrana, para formar el complejo trimolecular C4b2a3b convertasa
C5, enlazado a la membrana (véase figura de panorama general 5–5, partes 3 y 4). Como se verá más adelante, el componente C3b de este
complejo se enlaza a C5, y el complejo escinde luego a C5 en los dos fragmentos: C5b y C5a. La C4b2a3b es, por tanto, la convertasa C5 de la vía
clásica.
El trío de tareas realizadas por la molécula C3b la coloca justo en el centro de las vías de ataque del complemento. Así, el C3b es un componente central
en las tres vías de activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del complemento se produce por tres vías —clásica, lectina y alternativa— que convergen en una secuencia común de eventos y
conducen a la lisis de la membrana.
La vía clásica se inicia por anticuerpos de la clase IgM o IgG enlazados a un antígeno multivalente. A continuación, el C1 se enlaza a un
anticuerpo, activa las proteasas de serina asociadas a C1 que escinden el segundo y cuarto componentes del complemento, liberando C2a y los
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CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
C3a y C3b. El complejo C2a4b después se combina con una molécula C3b y forma una enzima proteasa de serina activa llamada convertasa C5,
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que divide a C5 en C5a y C5b.
complejo se enlaza a C5, y el complejo escinde luego a C5 en los dos fragmentos: C5b y C5a. La C4b2a3b es, por tanto, la convertasa C5 de la vía
clásica.
Universidad del Valle de Mexico ­­
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El trío de tareas realizadas por la molécula C3b la coloca justo en el centro de las vías de ataque del complemento. Así, el C3b es un componente central
en las tres vías de activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del complemento se produce por tres vías —clásica, lectina y alternativa— que convergen en una secuencia común de eventos y
conducen a la lisis de la membrana.
La vía clásica se inicia por anticuerpos de la clase IgM o IgG enlazados a un antígeno multivalente. A continuación, el C1 se enlaza a un
anticuerpo, activa las proteasas de serina asociadas a C1 que escinden el segundo y cuarto componentes del complemento, liberando C2a y los
fragmentos C2b, C4a y C4b. Los C2a y C4b se combinan para formar una proteasa de serina activa, llamada convertasa C3, que divide a C3 en
C3a y C3b. El complejo C2a4b después se combina con una molécula C3b y forma una enzima proteasa de serina activa llamada convertasa C5,
que divide a C5 en C5a y C5b.
La vía lectina se inicia cuando las proteínas solubles reconocen a los antígenos microbianos
La vía lectina de la activación del complemento, igual que la vía clásica, procede a través de la activación de una convertasa C3, compuesta de
C4b y C2a. Sin embargo, en lugar de depender de los anticuerpos para reconocer la amenaza microbiana e iniciar el proceso de activación del
complemento, esta vía utiliza lectinas —proteínas que reconocen componentes particulares de carbohidratos— como moléculas receptoras
específicas (figura 5–7). Como no se basa en anticuerpos del sistema inmune adaptativo, la vía lectina se considera un brazo de la inmunidad innata y
no de la adaptativa.
FIGURA 5–7
El inicio de la vía de lectina descansa en el reconocimiento del receptor de lectina de los carbohidratos en la superficie de las
células microbianas. Los receptores de lectina, como la MBL, se enlazan a los carbohidratos de la superficie de las células microbianas. Se enlazan a
las proteasas de serina de la familia MASP, que escinden el C2 y C4 para mediar en la formación de una convertasa C3 de la vía lectina.
La
lectina de2021­4­20
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manosa
(MBL),
primera lectina que demostró ser capaz de i