Gustavo A. Fontecha, PhD. Microbiología Básica Inmunología (1) TEXTOS GRATIS: Inmunología: Fundamentos. Roitt Inmunología: Lomonte Inmunología: Regueiro Microbiología y parasitología humana. Romero Cabello. Microbiología Médica. Murray, Rosenthal, Pfaller Microbiología Médica. Jawetz, Melnick, Adelberg 1 Microbiología Básica Inmunología (1) •Relación hospedero-parásito •Sistema inmune Generalidades: •Inmunidad innata. 2 Relación microorganismos- Homo sapiens Relaciones Beneficiosas Relaciones nocivas 3 Relaciones Beneficiosas 4 Generalidades de enfermedades infecciosas Lista de infecciones/enfermedades • • • • • • • • • • 1 2 3 4 5 6 7 8 9 … 5 H Taenia Macroscópicos Schistosoma 1M E L M I 10-2 N Filaria Microfilaria T O S 10-3 p R O T Ameba Microscopio de luz Z O Plasmodium Staphylococcus Poxvirus Microscopio electrónico O Influenza O B A C T 10-5 E R I A V I R U S p Poliovirus R 10-8 O T E Microorganismos Priones I N A 6 Microorganismos de importancia clínica • Virus • Bacterias • Micobaterias • Bacterias intracelulares • Hongos • Parásitos: • Protozoos. • Helmintos. • Nematodos. • Cestodos. • Trematodos. • Artrópodos. 7 Disease burden (DALYs) High income countries Disease burden (DALYs) Low income countries 8 ¿Qué es Inmunidad? Inmunitas (Latín): Exención de deberes civiles Protección ante la enfermedad (enfermedades infecciosas) Sistema inmune: Células + Moléculas Respuesta inmune: Respuesta ante agentes externos 9 ¿Qué es Respuesta Inmune? Son todos aquellos eventos desarrollados por el sistema inmune con el objeto de defender la integridad biológica del individuo frente a cualquier agresión (estimulo antigénico). 10 No todas las respuestas inmunes protegen de la enfermedad Polvo / ácaros Pelo de gato Polen 11 Respuesta contra los propios tejidos Autoinmunidad Esclerosis múltiple (mielina) Diabetes 1ª (células beta) Artritis reumatoide (tejido conectivo) Miastenia gravis (receptor acetilcolina) 12 Representative organ-specific and systemic autoimmune diseases Journal of Internal Medicine, 2015, 278; 369–395 13 Autoreconocimiento (CMH) Este es de los nuestros Este no es de los nuestros 14 Consecuencias del Sistema Inmune BENEFICIOS • Protección ante los invasores. • Eliminación de las propias alteraciones. DAÑOS • Molestias derivadas de la lucha: • Fiebre • Inflamación • Daño a los tejidos propios (Autoinmunidad) 15 Componentes del Sistema Inmune Sistema Inmune Específico Inespecífico (2ª línea de defensa) (1ª línea de defensa) Humoral Complemento Interferón TNF Celular Macrófagos Neutrófilos Humoral Anticuerpos Celular Células T Células B 16 Balance entre infección e inmunidad INFECCIÓN INMUNIDAD ENFERMEDAD = Dosis de infección + Virulencia Inmunidad 17 Respuesta a las infecciones ENFERMEDAD INMUNIDAD ESPECÍFICA INFECCIÓN INMUNIDAD INNATA 18 REINFECCIÓN Inmunidad INNATA Dos niveles de defensa ante agentes extraños ADAPTATIVA 19 Células inmunes 20 Inmunidad Dos niveles de defensa ante agentes extraños 21 Características de ambos tipos de inmunidad Inmunidad Innata • Siempre activa. • Respuesta rápida. • No requiere exposición previa (no es específica). • Carece de memoria. Inmunidad específica • Inactivo hasta que es expuesto a un agente externo (específica). • Respuesta lenta. • Respuesta intensa. • Protege mejor durante la segunda exposición. 22 Inmunidad… Dos niveles de defensa ante agentes extraños INNATA La respuesta inespecífica o innata es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere sensibilización previa 23 Respuesta Innata o Natural No desencadena memoria del encuentro con un organismo extraño 24 Inmunidad Innata o Natural Componentes: 1. Barreras físicas: Primera línea de defensa contra las infecciones. • Piel • Membranas mucosas (cilia y moco) Presente en neonatos de animales e invertebrados Es no-específica / ampliamente específica 25 Inmunidad Innata o Natural Componentes: 2. Factores fisiológicos • pH • Temperatura • Tensión de oxígeno • Microbiota comensal Presente en neonatos de animales e invertebrados Es no-específica / ampliamente específica 26 Inmunidad Innata o Natural Componentes: 3. Secreciones proteicas en líquidos corporales 1. Lisozima 2. Complemento 3. Quimiocinas / Interleucinas 4. Interferones 5. Lactoferrina y transferrina 6. Proteína C Reactiva 7. Sensores microbianos: 1. TLR 2. NOD-like receptos 3. Helicasas tipo RIG-1 y MDA-5 Presente en neonatos de animales e invertebrados Es no-específica / ampliamente específica Roy Lichtenstein, 1964 27 Inmunidad Innata o Natural Componentes: 4. Células fagocíticas 1. Macrófagos 2. Neutrófilos-Polimorfonucleares (PMN) 3. Linfocitos NK y LAK (linfocito agresor activado por linfocinas) 4. Eosinófilos 5. … Presente en neonatos de animales e invertebrados Es no-específica / ampliamente específica 28 Células fagocíticas Neutrófilos /PMN • Fagocitos mótiles. • Núcleos lobulados. • Ag CD66 en su superficie. (“Cluster of differentiation”) • Dos clases de gránulos. • Azurofílicos o primarios. • Proteínas catiónicas. • Proteasas (elastasa). • Catepsina G. • Lisozima. • Mieloperoxidasa. • Específicos o secundarios. • Lisozima. • NADPH oxidasa. • Lactoferrina. • Proteína de unión a B-12. 29 Cluster of Differentiation 30 Células fagocíticas Monocitos / Macrófagos • Núcleo arriñonado. • Ag CD14 en su superficie. • Con gránulos y lisosomas. 31 Monocitos-Macrófagos Receptores de opsoninas: ¡ Rec. Fc y de Complemento Lectinas: ¡ De unión a azúcares Rec. Tipo-toll (TLR): ¡ Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos PAMPs. Inician activación celular. Sus marcadores de superficie se corresponden con sus funciones celulares: CD14 de unión al LPS ¡ Captación de bacterias y promueve activación. Proteínas de presentación de antígenos. 32 Mecanismo de acción FAGOCITOS 1. Reconocimiento 2. Endocitosis 3. Formación del fagosoma 4. Formación del fagolisosoma 5. Digestión 6. Liberación 33 Ejemplo de respuesta innata o natural: Inflamación aguda 1. Penetración de barreras 2. Liberación de factores quimiotácticos 3. Activación de leucocitos 4. Liberación de señales de alarma (Complemento, quimiocinas) 5. Vasodilatación para permitir acceso a otros leucocitos 6. Fagocitosis / lisis. 7. Si no es eficaz: Respuesta específica de antígeno. 34 Inflamación 35 Eventos secundarios a un daño o infección 36 Señales SOS Estímulos de la inflamación •N-formil metionina (liberado por las bacterias) •Péptidos del sistema de coagulación •Productos del complemento (liberados por los macrófagos que han encontrado a las bacterias en los tejidos). •Citocinas (IDEM) •Estimulan a las céls. endoteliales a expresar moléculas de adhesión (ICAM-1 y selectinas) que se unen a los fagocitos. •Liberación de vasodilatadores. 37 Respuesta de los fagocitos a la inflamación •Adherencia vascular •Diapédesis •Quimiotaxis •Activación •Fagocitosis y muerte 38 Inicio de la Fagocitosis Los fagocitos tienen receptores de membrana de unión a agentes infecciosos: • Receptores Fc para IgG: • Requiere que la bacteria esté recubierta de IgG. • Receptores de complemento C3b: • Requiere del recubrimiento de las bacterias con esta molécula. 39 Inicio de la Fagocitosis Los fagocitos tienen receptores de membrana de unión a agentes infecciosos: • Receptores neutralizantes: • Contra una amplia variedad de polianioles en la superficie bacteriana. • Receptores tipo-Toll: • Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs). Además de la fagocitosis, se estimula la liberación de citocinas inflamatorias (IL1 / TNFα / IL-6). 40 Fagocitosis 41 Muerte por degradación intracelular Muerte intracelular Dependiente de oxígeno Dependiente de mieloperoxidasa Independiente de oxígeno Independiente de mieloperoxidasa 42 Muerte por degradación intracelular 43 Explosión Respiratoria Dependiente de oxígeno / Independiente de mieloperoxidasa Glucosa + NADP+ G6PD ----------------- Pentosa P + NADPH NADPH oxidasa NADPH + O2 -------------------------------------- NADP+ + O2Citocromo B Superóxido dismutasa 2O2- + 2H+ ------------------------------------------ H2O2 + 1O2 2O2- + H2O2 ------------------------- OH + OH- + O2 44 Explosión Respiratoria Dependiente de oxígeno / Dependiente de mieloperoxidasa • Se produce al unirse los gránulos azurófilos con el fagosoma H2O2+ Cl- Mieloperoxidasa ------------------------------- OCl-+ H2O 2OCl- + H2O --------------------------------- O2 + Cl- + H2O 45 Reacciones de destoxificación Una manera de autoprotección de los intermediarios tóxicos del oxígeno 2O2 + - 2H+ Superóxido dismutasa --------------------------------------- H2O2 + O2 Catalasa 2H2O2 -------------------------------------- H2O + O2 46 Muerte independiente de oxígeno • Proteínas catiónicas (Catepsina) liberadas al fagolisosoma: • Contra membrana • Lisozima: • Contra pared celular • Lactoferrina: • Quelador de hierro • Enzimas hidrolíticas Un mecanismo mucho menos eficiente 47 Muerte extracelular • Dependiente de óxido nítrico: • La unión de bacterias a los macrófagos induce la producción de TNF-α, que actúa autocrinamente para inducir el gen i-nos y la producción de NO (tóxico). TNF TNF IFN Nitric Oxide Óxido Nítrico 48 Muerte extracelular • Células asesinas no específicas: • NK: Linfocitos granulares grandes (CD56, CD16, CD3-). Matan ineficientemente células infectadas por virus y células malignas. • LAK (Lymphokine activated killer): NK estimuladas con IL2 e IFN-γ 49 ¿Cómo reconocen las células infectadas o malignas de las células normales? • NK y LAK: Dos tipos de receptores: • KAR (activador) • KIR (inhibidor) (MHC-1) •Las células normales expresan constitutivamente moléculas MHC clase I. •Las células infectadas o malignas tienen reprimida esta expresión. 50 INTERDEPENDENCIA Todos los componentes del sistema inmune innato o no específico están modulados por los productos del sistema inmune específico, tales como las interleucinas, interferón gamma, anticuerpos, etc. 51 • Ingrese a https://kahoot.com OBJETIVOS 1. Reconocer la importancia del sistema inmune para el combate de las infecciones y la enfermedad. 2. Distinguir entre la respuesta inmune innata (no específica) y adaptativa (específica). 3. Comprender el mecanismo de combate a las infecciones/enfermedad. 4. Conocer los componentes de la inmunidad humoral y celular de la inmunidad innata. 5. Comprender el mecanismo de acción de cada uno de los componentes de la inmunidad innata (humorales y celulares). 53
