Capítulo 29 Boron (1)

ERRNVPHGLFRVRUJ
C A P Í T U L O 29
TRANSPORTE DE OXÍGENO Y DIÓXIDO DE CARBONO EN LA SANGRE
Walter F. Boron
TRANSPORTE DE O2
La cantidad de O2 disuelto en la sangre es demasiado
pequeña para satisfacer las necesidades metabólicas
del cuerpo
La sangre transporta oxígeno en dos formas. Más del 98% del O2 se
une normalmente a la hemoglobina en el interior de los eritrocitos,
también conocidos como glóbulos rojos (v. págs. 434-435). Una
fracción muy pequeña se disuelve físicamente en las fases acuosas
del plasma sanguíneo y del citoplasma de las células sanguíneas
(predominantemente los eritrocitos). ¿Cuál es el significado del O2
que está unido a la hemoglobina?
Imagínese que exponemos 1 litro de plasma sanguíneo, inicialmente sin O2, a una atmósfera que tiene la misma Po2 que el aire
alveolar, 100 mmHg. El oxígeno se desplazará desde la atmósfera
hasta el plasma hasta que se alcance el equilibrio, momento en el
cual la concentración de O2 disuelto ([O2]Dis) en la sangre sigue la
ley de Henry (v. pág. 593):
[O2 ]Dis = kO2 ⋅ PO2
(29-1)
Si expresamos la Po2 en unidades de mmHg a 37 °C y la [O2]Dis
en unidades de (ml de O2 gaseoso)/(dl de sangre), entonces la
solubilidad ko2 es ∼0,003 ml de O2/(dl de sangre × mmHg). Para
la sangre arterial,
0,003 ml de O2
⋅100 mmHg
100 ml de sangre ⋅ mmHg
= 0,3 ml de O 2 /100 ml de sangre
[O2 ]dis =
(29-2)
¿Es esta capacidad de transporte de O2 adecuada para aportar
O2 a los tejidos del cuerpo? Si estos tejidos pudieran extraer todo
el O2 disuelto en la sangre arterial, de manera que no quedara
O2 en la sangre venosa, y si el gasto cardíaco (v. pág. 414) fuera
de 5.000 ml/min, entonces, de acuerdo con el principio de Fick
(v. pág. 423), el aporte de O2 disuelto a los tejidos sería:
Aporte de O2
O2
V
flujo sanguíneo
plasmática de O2
Concentración
5.000 ml de sangre
0,3 ml de O 2
=
⋅
min
100 ml de sangre
= 15 ml de O 2 /min
(29-3)
Sin embargo, el ser humano promedio de 70 kg consume en
reposo O 2 a una tasa de ∼250 ml/min. El O 2 disuelto podría
satisfacer las necesidades metabólicas del cuerpo solo si el gasto
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
cardíaco aumentara en un factor de 250/15, o casi 17 veces. Por
tanto, el cuerpo no puede utilizar el O2 disuelto como mecanismo
de transporte de O2.
La hemoglobina está formada por dos subunidades α
y dos β, cada una de las cuales tiene un «hemo»
que contiene hierro y una «globina» polipeptídica
La hemoglobina (Hb) normal del adulto es un tetrámero que tiene
un peso molecular de ∼68 kDa; cada monómero está formado
por un hemo y una globina (fig. 29-1A). El hemo es un compuesto
porfirínico coordinado con un único átomo de hierro. La globina
es un polipéptido, que puede ser una cadena α (141 aminoácidos) o
una cadena β (146 aminoácidos). La homología entre las cadenas α
y β es suficiente porque tienen conformaciones similares, una serie
de siete hélices que rodean un único hemo. Por tanto, la molécula
de Hb completa tiene la estequiometría [α(hemo)]2[β(hemo)]2 y
se puede unir a hasta cuatro moléculas de O2, una por cada átomo
de hierro. Los eritroblastos (v. págs. 431-433), que sintetizan la Hb,
coordinan de forma estricta la producción de cadenas α, cadenas β
y hemo.
Hemo es un término general para un ion metálico quelado a
un anillo de porfirina. En el caso de la Hb, el metal es hierro en
estado Fe2+ o ferroso (v. fig. 29-1B). La porfirina está formada por
cuatro anillos pirrólicos unidos entre sí que, a través de sus átomos
de nitrógeno, coordinan un único Fe2+ situado en el centro. Como
el complejo hierro-porfirina es rico en dobles enlaces conjugados,
absorbe fotones de energía relativamente baja (es decir, luz en el
intervalo visible). La interacción entre el O2, el Fe2+ y la porfirina
hace que el complejo tenga color rojo cuando está totalmente saturado de O2 (es decir, sangre arterial) y color morado cuando está
desprovisto de O2 (es decir, sangre venosa).
La Hb se puede unir al O2 solo cuando el hierro está en el estado
Fe2+. El Fe2+ de la Hb se puede oxidar a hierro férrico (Fe3+), de
forma espontánea o bajo la influencia de compuestos como los
nitritos y las sulfonamidas. La consecuencia de esta oxidación es
la formación de metahemoglobina (metHb), que no se puede unir
al O2. Dentro de los eritrocitos, una enzima que contiene hemo, la
metahemoglobina reductasa, utiliza la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) para reducir la metHb
y transformarla de nuevo en Hb, de manera que solo ∼el 1,5% de
la Hb total está en estado de metHb. En la infrecuente situación en
la que un defecto genético produce una carencia de esta enzima,
N29-1 la metHb puede representar el 25% o más de la Hb total.
Esta carencia conlleva una disminución de la capacidad de transporte de O2, lo que produce hipoxia tisular.
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647
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
647.e1
N29-1 Metahemoglobinemia
Colaboración de Walter Boron
en el retículo endoplásmico y en la membrana externa
mitocondrial, donde es importante para diversas reacciones
(p. ej., síntesis de ácidos grasos y colesterol, metabolismo de
fármacos mediado por el citocromo P-450). Una deficiencia
en la forma soluble de los eritrocitos (habitualmente causada
por mutaciones sustitutivas que reducen la estabilidad de
la enzima) produce metahemoglobinemia de tipo I, que
habitualmente no es grave. Una deficiencia en la forma unida a
la membrana produce metahemoglobinemia de tipo II, que
puede producir retraso mental grave y problemas neurológicos.
La enfermedad de tipo I se puede tratar con los agentes
reductores ácido ascórbico y azul de metileno, en monoterapia
o combinados.
3. Oxidación del Fe2+ de la Hb inducida por toxinas. La oxidación
del Fe2+ de la Hb a Fe3+ puede producirse por tres
mecanismos: (a) oxidación directa, promovida en condiciones
hipóxicas; (b) oxidación indirecta en presencia de O2 unido,
un mecanismo que es importante en la metahemoglobinemia
producida por nitritos, y (c) oxidación inducida por fármacos,
en la que los metabolitos de diversos fármacos (p. ej.,
aminobencenos y nitrobencenos) favorecen la oxidación.
BIBLIOGRAFÍA
Percy MJ, McFerran NV, Lappin TRJ. Disorders of oxidized haemo­
globin. Blood Rev 2005;19:61-8.
Prchal JT, Borgese N, Moore MR, et al. Congenital methemoglobine­
mia due to methemoglobin reductase deficiency in two unrelated
American Black families. Am J Med 1990;89:516-22.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El aumento de la cantidad de Hb con el hierro en estado oxidado
o Fe3+ (es decir, férrico) se conoce como metahemoglobinemia.
Como se señala en las páginas 647-648, el problema que surge es
que, con Fe3+ en el anillo porfirínico de la Hb, no se puede unir el
O2, con la consiguiente reducción de la capacidad de transporte
de O2 de la sangre. El hierro Fe2+ (es decir, ferroso) de la Hb se oxida
espontáneamente a Fe3+ y una familia de enzimas denominadas
metahemoglobina reductasas devuelve normalmente la Hb al
estado ferroso.
Puede producirse metahemoglobinemia por tres mecanismos:
1. Formas M mutantes de la Hb. Normalmente la porción
globínica de la Hb envuelve el anillo porfirínico de tal forma que
limita la accesibilidad del O2 al Fe2+. En las formas M de la Hb
(de las cuales se han identificado al menos ocho), mutaciones
puntuales en las cadenas de las globinas α o β permiten que
el O2 se aproxime más al Fe2+ y que lo oxide, en lugar de
unirse a él. Esta acción desplaza el equilibrio entre la velocidad,
normalmente lenta, de la oxidación y la de la actividad
reductásica hacia la formación de Fe3+.
2. Deficiencia genética (autosómica recesiva) de una
o de las dos variantes de las enzimas metahemoglobina
reductasas. La enzima es la dinucleótido de nicotinamida
y adenina reducido (NADH)–citocromo b5 reductasa
(cytb5: E.C.1.6.2.2). Están presentes dos variantes de splicing
(procesamiento diferencial del ARNm) que difieren en la
región N-terminal: (a) una forma soluble con 275 aminoácidos,
y (b) una forma unida a la membrana con 300 aminoácidos.
La forma unida a la membrana está presente principalmente
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648
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
Figura 29-1 Estructura de la hemoglobina.
El entorno que ofrece la porción de globina de la Hb es fundamental para la interacción O2-hemo. Para que sea útil, esta interacción debe ser totalmente reversible en condiciones fisiológicas, lo
que permite la captación y la liberación repetidas de O2. La interacción del O2 con el Fe2+ libre normalmente produce Fe3+; el ejemplo
más sencillo de esta reacción es el óxido. Incluso con hemo aislado,
el O2 oxida irreversiblemente el Fe2+ a Fe3+. Sin embargo, cuando el
hemo forma parte de la Hb, interacciones con ∼20 aminoácidos
envuelven el hemo de la globina, de manera que el O2 se une de
forma laxa y reversible al Fe2+. El residuo fundamental es una histidina que se une al Fe2+ y dona una carga negativa que estabiliza
el complejo Fe2+-O2. Esta histidina también es fundamental para
transmitir, al resto del tetrámero de la Hb, la información de que
una molécula de O2 está unida al Fe2+ o no. Cuando los cuatro
hemos no están unidos a O2, cada una de las cuatro histidinas tira
de su Fe2+ por encima del plano de su anillo porfirínico una distancia
de ∼0,06 nm (la conformación azul de la fig. 29-1C), con lo que se
distorsiona el anillo porfirínico. Así, el enlace Fe2+-histidina está
sometido a tensión en la desoxihemoglobina, tensión que transmite
al resto de la subunidad α o β, y desde aquí al resto de la molécula
de Hb. Los diversos componentes del tetrámero de Hb están tan
estrechamente entrelazados como si estuvieran unidos por un sistema perfectamente encajado de palancas y articulaciones, que nin­
guna subunidad individual puede abandonar este estado tenso (T)
salvo que lo abandonen juntas. Como la forma del hemo en el
estado T inhibe por mecanismos estéricos el acercamiento del O2,
la Hb vacía tiene una afinidad muy baja por el O2.
Cuando una molécula de O2 se une a uno de los átomos de
Fe2+, el Fe2+ tiende a descender hacia el plano del anillo porfirínico.
Si el Fe2+ realmente pudiera moverse, aplanaría el anillo y alivia­
ría la tensión del enlace Fe2+-histidina. Cuando se une un número
suficiente de moléculas de O2, se acumula suficiente energía para
que las cuatro subunidades de la Hb pasen simultáneamente al
estado relajado (R), independientemente de que estén unidas a
O2 o no. En este estado R, con el hemo aplanado, la molécula de
Hb tiene una afinidad por el O2 que es ∼150 veces mayor que en
el estado T. Así, cuando la Po2 es cero, todas las moléculas están
en el estado T y tienen una afinidad muy baja por el O2. Cuando la
Po2 es muy elevada, todas las moléculas de Hb están en el estado R y
tienen una elevada afinidad por el O2. A valores intermedios de Po2
hay un equilibrio entre las moléculas de Hb en los estados T y R.
La mioglobina (Mb) es otra proteína de unión al O2 que contiene hemo y que es específica del músculo (v. pág. 249). La porción
globínica de la Mb surgió en un fenómeno de duplicación génica
a partir de una globina primitiva. Duplicaciones adicionales en la
rama no relacionada con la Mb llevaron primero a las cadenas α y β
de la Hb, y después a otras cadenas similares a α y β (cuadro 29-1).
La Mb actúa como un monómero, homólogo a una cadena α o
β de la Hb. Aunque es capaz de unirse a una única molécula de
O2, la Mb tiene una afinidad por el O2 mucho mayor que la Hb.
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
649
CUADRO 29-1 Formas de la hemoglobina
L
a forma adulta de la hemoglobina normal (α2β2), conocida
como HbA, es tan solo una de las diversas formas normales que
están presentes durante la vida prenatal y posnatal. Algunas de
estas otras hemoglobinas contienen cadenas similares a las cade­
nas α (p. ej., α y ζ) o a las cadenas β (p. ej., β, γ, δ y ε), mientras que
otras presentan modificaciones postraduccionales. Los tres genes
de las cadenas similares a α (todos codifican 141 aminoácidos) se
agrupan en el cromosoma 16: en el extremo 5’ del grupo está el gen
de una cadena ζ, seguido por dos para la cadena α. También hay
seudogenes para ζ y α. Los cinco genes de las cadenas similares
a β (todos los cuales codifican 146 aminoácidos) están agrupados
en el cromosoma 11: comenzando en el extremo 5’ hay uno para ε,
seguido por dos para γ (γG codifica glicina en la posición 136, y γA
alanina), uno para δ y otro para β. También hay un seudogén para β.
Una región de control del locus regula la expresión de estas cadenas
similares a β durante el desarrollo (v. págs. 80-81).
Las cuatro hemoglobinas prenatales (tabla 29-1) están for­
madas por diversas combinaciones de dos cadenas similares a α
(p. ej., α y ζ) y dos cadenas similares a β (p. ej., ε y γ). En fases muy
tempranas de la vida, cuando la eritropoyesis se produce en el saco
vitelino, los productos de la hemoglobina son las tres hemoglobinas embrionarias. Cuando la eritropoyesis pasa a realizarse en el
hígado y el bazo, aproximadamente a las 10 semanas de gestación,
el producto de hemoglobina es la hemoglobina fetal, o HbF (α2γ2).
Los eritrocitos que contienen HbF tienen mayor afinidad por el O2
que los que contienen HbA, debido a las propiedades especiales de
las cadenas γ. La sangre del recién nacido contiene HbA y HbF; esta
última disminuye gradualmente cuando el lactante tiene 1 año de
edad hasta alcanzar las concentraciones mínimas que son caracterís­
ticas del adulto (raras veces >1-2% de la hemoglobina total). Cuando
se produce una sobrecarga intensa del sistema eritroide, como en
la hemólisis intensa (v. pág. 429), la insuficiencia de la médula ósea
o la recuperación después de un trasplante de médula ósea, los
precursores eritroides inmaduros pueden verse obligados a madurar
antes de que se hayan diferenciado lo suficiente para producir HbA.
En estas condiciones pueden aumentar mucho las concentraciones
circulantes de HbF. En algunos casos hereditarios la HbF persiste en
el adulto, sin consecuencias clínicamente importantes.
TABLA 29-1 Estructura de las subunidades de las
hemoglobinas prenatales y de componentes minoritarios
SUBUNIDAD
SIMILAR A α
SUBUNIDAD
SIMILAR A β
Gower 1
ζ
ε
Embrionaria
Gower 2
α
ε
Embrionaria
Portland
ζ
γ
Embrionaria
HbF (fetal)
α
γ
Fetal
HbA2
α
δ
Posnatal
HbA (adulto)
α
β
Posnatal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Hb
MOMENTO
DE EXPRESIÓN
Por tanto, en los capilares la Hb puede transferir su O2 hacia una
Mb situada en el interior de una célula muscular; esta Mb a su vez
transfiere el O2 hasta la siguiente Mb y así sucesivamente, lo que
acelera la difusión del O2 a través de la célula muscular. Debido a
la baja solubilidad del O2, esta acción es esencial: hay una cantidad
insuficiente de O2 disuelto para establecer un gradiente intracelular
de O2 suficientemente grande como para liberar cantidades adecuadas de O2 hacia las mitocondrias.
Incluso la sangre del adulto contiene varias hemoglobinas
minoritarias normales (tabla 29-2), que suponen el 5-10% de la
hemoglobina sanguínea total. En la hemoglobina HbA 2 (∼2,5%
de la hemoglobina total), las cadenas δ sustituyen a las cadenas
β de la HbA. Aunque se desconoce la importancia fisiológica de
la HbA2, las cadenas δ reducen la precipitación de la hemoglobina
drepanocítica (v. más adelante). Las otras tres hemoglobinas mino­
ritarias se deben a la glucosilación no enzimática de la HbA. Se
forma HbA1a, HbA1b y HbA1c cuando la glucosa-6-fosfato intracelular
reacciona con los grupos aminoterminales de las cadenas β de la
HbA. En la diabetes mellitus mal controlada, una enfermedad que
se caracteriza por disminución de la insulina o de la sensibilidad
a la insulina (v. cuadro 51-5) están elevadas las concentraciones
sanguíneas de glucosa y, con ellas, las concentraciones intracelulares
de glucosa-6-fosfato. En consecuencia, la hemoglobina glucosilada
puede representar el 10% o más de la hemoglobina total. Como la
glucosilación de la hemoglobina es irreversible, y como el eritrocito
tiene una media de vida de 120 días, las concentraciones de estas
hemoglobinas glucosiladas tienen utilidad clínica para evaluar el con­
trol a largo plazo de la glucemia en diabéticos.
Hay numerosas hemoglobinas anormales, la mayoría de las cua­
les están producidas por sustituciones de un único aminoácido en
una de las cadenas polipeptídicas. Una de las que tiene más impor­
tancia clínica es la HbS, o hemoglobina drepanocítica, en la que
una valina sustituye al glutamato que normalmente está presente
en la posición 6 de la cadena β. Aunque la HbS oxigenada tiene una
solubilidad normal, la HbS desoxigenada presenta aproximadamente
la mitad de solubilidad que la HbA desoxigenada. En consecuencia,
en entornos con poco O2, la HbS puede cristalizar en fibras largas, lo
que da a los eritrocitos un aspecto similar a una hoz (drepanocitos o
eritrocitos falciformes). Los drepanocitos pueden interrumpir el flujo
sanguíneo en vasos pequeños, lo que produce muchos de los sín­
tomas agudos de la «crisis drepanocítica», como dolor, insuficiencia
renal, hemorragias retinianas y necrosis ósea aséptica. Además, los
drepanocitos son propensos a la hemólisis (media de vida <20 días),
lo que produce una anemia hemolítica crónica.
TABLA 29-2 Composición de la Hb total de la sangre humana
del adulto
TIPO DE Hb
FRACCIÓN DE LA Hb TOTAL
HbA
∼92%
HbA1a
0,75%
HbA1b
1,5%
HbA1c
3-6%
HbA2
2,5%
Total
100%
La curva de disociación de la Hb-O2 tiene
forma sigmoidea por la cooperación
entre las cuatro subunidades de la molécula de Hb
Imagínese que exponemos sangre entera (v. págs. 429-431) a una
fase gaseosa con una Po2 que podemos establecer en cualquiera
de diversos valores (fig. 29-2). Por ejemplo, podríamos incubar
la sangre con una Po2 de 40 mmHg, típica de la sangre venosa
mixta, y centrifugar una muestra para separar el plasma de los
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650
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
(dl de sangre). El eje de ordenadas de la izquierda muestra los
mismos datos expresados como porcentaje de saturación de O2
de la Hb (So2 o «Sat»). Para calcular la So2 es necesario conocer
la cantidad máxima de O2 que se puede unir a la Hb a valores
extremadamente altos de Po2. Expresado como gramos de proteína
Hb, esta capacidad de O2 es ∼1,39 ml de O2/g de Hb, asumiendo
que no haya nada de metHb. En la vida real la capacidad de O 2
puede ser más próxima a 1,35 ml de O2/g de Hb porque el O2 no se
puede unir a Hb que esté en el estado Fe3+ (p. ej., MetHb) o, como
se plantea a continuación, que esté unida a monóxido de carbono.
Podemos traducir esta capacidad de O2 en un valor que representa
la cantidad máxima de O2 que se puede unir a la Hb presente en
100 ml de sangre. Si el contenido de Hb es 15 g de Hb/dl de sangre
(es decir, el valor normal para un varón adulto), entonces
Máxima cantidad de O 2 unida a la Hb
= (capacidad de O 2 de la Hb) × (contenido de Hb de la sangre)
1,35 ml de O 2 15 g de Hb
=
⋅
(29-4)
g de Hb
dl desangre
= ∼ 20,3 (ml de O 2 )/dl de sangre
La saturación porcentual de Hb es
Figura 29-2
Determinación del contenido de O2 del plasma sanguíneo y
los eritrocitos.
Figura 29-3 Curva de disociación de la Hb-O2 normal. El eje de ordenadas
de la derecha muestra el contenido de O2. Para la curva roja (contenido de
O2 de la Hb), asumimos una concentración de 15 g de Hb/dl de sangre y una
capacidad de transporte de O2 de 1,35 ml de O2/g de Hb. La curva marrón
es la suma de las curvas roja y verde. El eje de ordenadas de la izquierda,
que se refiere solo a la curva roja, muestra el porcentaje de saturación de
la Hb o So2.
eritrocitos, como se haría para medir el hematocrito (v. págs. 102
y 429). A continuación se podría determinar de forma individual el
contenido de O2 del plasma (es decir, el O2 disuelto) y los eritrocitos.
Si se sabe cuánta agua hay dentro de los eritrocitos, se puede restar
la cantidad de O2 disuelto en esta agua del O2 total, obteniéndo­
se la cantidad de O2 unido a la Hb.
Si se repite este ejercicio en un intervalo de valores de Po2 se
obtiene la curva roja de la figura 29-3. El eje de ordenadas de la
derecha muestra el O2 unido a la Hb en las unidades (ml de O2)/
Saturación % de Hb =
O2 unido realmente a la Hb
⋅100
capacidad de O2 de la Hb
(29-5)
Obsérvese que la curva de la figura 29-3 es sigmoidea, o con forma de S, debido a la cooperación entre los cuatro lugares de unión
al O2 de la molécula de Hb. A valores bajos de Po2, los aumentos
de la Po2 producen aumentos relativamente pequeños de la unión
al O2, lo que refleja la afinidad relativamente baja por el O2 de la
Hb en el estado T. A valores moderados de Po2, la cantidad de O2
unido aumenta más rápidamente con los aumentos de la Po2, lo que
refleja la mayor afinidad por el O2 a medida que más moléculas de
Hb pasan al estado R. La Po2 a la que la Hb está saturada a la mitad
se conoce como P50. Por último, la curva de Hb-O2 frente a Po2 se
aplana a valores muy elevados de Po2, a medida que se satura la
Hb. La diferencia de saturación de la Hb entre los valores bajos y
los valores altos de Po2 es la base de una importante herramienta
clínica, el oxímetro de pulso (cuadro 29-2).
A la Po 2 presente en la sangre arterial normal (Pao 2 ),
∼100 mmHg, la saturación de Hb (Sao2) es de ∼97,5%, o 19,7 ml
de O2/dl unidos a la Hb (tabla 29-3). El O2 disuelto (la curva
morada de la fig. 29-3) añadiría otros 0,3 ml de O2/dl adicionales
hasta un contenido total de O2 de 20,0 ml de O2/dl (punto a de
la curva marrón de la fig. 29-3). En la sangre venosa mixta, en la
que la Po2 (PvO2 ) es ∼40 mmHg, la saturación de la Hb (SvO2 ) es
∼75%, o 15,2 ml de O2/dl unido a la Hb (v. tabla 29-3). El O2 di­
suelto añadiría 0,1 ml de O2/dl hasta un total de 15,3 ml de O2/dl
(punto v de la fig. 29-3). La diferencia del contenido total de O2
entre los puntos a y v, la diferencia a-v, es la cantidad de O2 que
añaden los pulmones a la sangre en los capilares pulmonares,
que es la misma cantidad que extraen los tejidos de la sangre en
los capilares sistémicos:
Diferencia a − v
de contenido total de O2
Contenido de O2
Contenido de O2
la sangre arterial
la sangre venosa mixta
de
de
20,0 ml de O 15,3 ml de O
2
2
∆C(a − v)O2 =
−
dl de sangre
dl de sangre
4,7 ml de O2
=
dl de sangre
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(29-6)
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
651
CUADRO 29-2 Medición de la saturación de la Hb con oxígeno en la práctica clínica:
el oxímetro de pulso
L
os diferentes colores de la sangre venosa y arterial reflejan
la diferencia en la absorción de la luz entre la Hb oxigenada y
desoxigenada. Los médicos aprovechan habitualmente estas
diferencias para obtener mediciones sencillas y no invasivas de la
saturación de O2 arterial (Sao2) de la Hb en los pacientes. El oxímetro
de pulso (o pulsioxímetro) tiene una sonda que se fija a la oreja, un
dedo de la mano o cualquier parte del cuerpo en la que se pueda
acceder desde el exterior a vasos sanguíneos pulsátiles. En un lado
del lecho vascular pulsátil el oxímetro de pulso emite luz roja e infra­
rroja; en el otro lado detecta la luz que se transmite a través del lecho
capilar y calcula la absorción. Estas absorciones totales tienen dos
componentes: (1) un componente no pulsátil que se debe a los tejidos
estacionarios, incluyendo la sangre dentro de los capilares y las venas,
y (2) un componente pulsátil que se origina en la sangre que hay
dentro de las arteriolas y las arterias. La diferencia entre la absorción
total y la absorción no pulsátil es, por tanto, el componente pulsátil,
que representa únicamente la sangre arterial u oxigenada. Como la
Hb oxigenada y la Hb desoxigenada absorben la luz roja e infrarroja de
forma diferente, el oxímetro de pulso puede calcular la Sao2 a partir
del cociente de luz pulsátil absorbida con las dos longitudes de onda.
El oxímetro de pulso realiza esta magia utilizando un microprocesador
y un programa informático sofisticados para generar resultados que
tienen una elevada concordancia con los que ofrece el análisis de los
gases sanguíneos de una muestra de sangre arterial.
El oxímetro de pulso mide la saturación de O2 en la sangre arterial.
Como los capilares y las venas sistémicos no son pulsátiles, no
contribuyen a la medición. Por tanto, un paciente con cianosis peri­
férica (p. ej., puntas de los dedos moradas producidas por vasocons­
tricción inducida por el frío) pueden tener una saturación «central» (es
decir, arterial) de oxígeno perfectamente normal. Debe señalarse que
la oximetría de pulso no puede detectar la intoxicación por CO porque
los espectros de absorción de la Hb-CO y de la Hb-O2 son similares.
Los profesionales sanitarios utilizan habitualmente la oximetría
de pulso en pacientes hospitalizados, particularmente aquellos que
están en unidades de cuidados intensivos, donde es fundamental
la monitorización continua de la Sao2. Entre estos pacientes están
aquellos conectados a un respirador mecánico y otros con enfer­
medades menos graves que tienen cierto grado de deterioro res­
piratorio. La oximetría de pulso también se ha popularizado como
herramienta ambulatoria para detectar la presencia de hipoxemia
durante el sueño y, por tanto, para el cribado de la apnea del sueño
(cuadro 32-5). Debido a la naturaleza insidiosa de la hipoxia, los
pilotos de avionetas han empezado a utilizar oxímetros de pulso para
detectar la aparición de hipoxia a grandes altitudes.
TABLA 29-3 Resumen de la diferencia a- v en la composición de O2 de la sangre
O2 DISUELTO (ml/dl)
CONTENIDO DE
O2 TOTAL (ml/dl)
Po2 (mmHg)
SATURACIÓN DE Hb (So2)
O2 UNIDO A LA Hb (ml/dl)*
a
100
97,5%
19,7
0,3
20,0
v
40
75%
15,2
∼0,1
15,3
Diferencia a-v
60
22,5%
4,5
∼0,2
4,7
*Asumiendo un contenido de Hb de 15 g de Hb/dl de sangre y una capacidad de O2 de 1,35 ml de O2/g de Hb. En este caso la Hb totalmente saturada transportaría
20,3 ml de O2/dl de sangre.
De la diferencia a-v total de 4,7 ml de O2/dl, la Hb aporta
4,5 ml de O2/dl o casi el 96% del O2 que añaden los pulmones y
que extraen de la sangre los tejidos periféricos (v. tabla 29-3). ¿Es
esta diferencia a- v del contenido de O2 suficiente para satisfacer las
necesidades metabólicas del cuerpo (es decir, ∼250 ml de O2/min)?
Utilizando el principio de Fick, como hicimos en la ecuación 29-3,
vemos que la combinación de un gasto cardíaco de 5 l/min y una
diferencia a- v de 4,7 ml/dl sería casi adecuada:
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Consumo de O2
por los tejidos
O2
V
Diferencia a − v
Flujo sanguíneo
contenido total de O2
de
5.000 ml de sangre 4,7 ml de O 2
=
⋅
min
100 ml de sangre
= ∼ 235 ml de O2 /min
(29-7)
Aumentando el gasto cardíaco ∼6% o reduciendo la Po2 de la
sangre venosa mixta, el cuerpo podría satisfacer una necesidad de
250 ml de O2/min. Pasamos la vida moviéndonos sin cesar desde
el punto a de la figura 29-3 hasta el punto v (cuando liberamos O2
hacia los tejidos) y de nuevo hacia el punto a (cuando captamos
más O2 desde el aire alveolar).
Como la representación gráfica de la [O2]Dis en función de la Po2
es lineal (v. fig. 29-3, curva morada), la cantidad de O2 que puede
disolverse en el plasma sanguíneo no tiene un máximo teórico.
Por tanto, respirar O2 al 100% elevaría la Po2 arterial ∼6 veces,
de manera que habría ∼1,8 ml de O2 disueltos en cada decilitro de
sangre arterial. Aunque el O2 disuelto haría una contribución cada
vez mayor al transporte total de O2 en estas condiciones no fisioló­
gicas, la Hb seguiría transportando la inmensa mayor parte del O2.
Por tanto, la disminución del contenido de Hb de la sangre (conocida como anemia) puede reducir mucho la capacidad de transporte
de O2. El cuerpo puede compensar la disminución del contenido
de Hb de las mismas formas en las que, en el ejemplo anterior,
aumentamos la VO2 desde 235 hasta 250 ml de O2/min. Primero,
puede aumentar el gasto cardíaco. Segundo, puede aumentar la
extracción de O2, con lo que se reduce el contenido de O2 de la
sangre venosa mixta. La anemia produce palidez de las membranas
mucosas y la piel, lo que refleja la disminución del pigmento rojo,
la Hb. La alteración de la liberación de O2 puede producir letargo
y astenia. El consiguiente aumento del gasto cardíaco se puede
manifestar como palpitaciones y un soplo sistólico. La dificultad
respiratoria también puede formar parte del síndrome.
Si la disminución de la concentración de Hb es perjudicial,
entonces el aumento del contenido de Hb debería aumentar el
contenido máximo de O2 y de esta forma ofrecer una ventaja competitiva a los atletas. Incluso en personas normales, la [Hb] en el
citoplasma de los eritrocitos ya es muy elevada (v. pág. 434). La
hipoxia (p. ej., adaptación a grandes alturas) lleva a un aumento de
la producción de eritropoyetina (v. págs. 431-433),
N18-2 una
hormona que aumenta algo la cantidad de Hb por eritrocito, pero
que especialmente aumenta el número de eritrocitos. De hecho, en
la prensa internacional se ha dado mucha publicidad a varios casos
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
651.e1
N29-2 Interacciones de los H+ con la hemoglobina
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
Ahora dejemos que se desoxigene por completo esta Hb y se
devuelve la pK de la His-146 al valor que tenía al comienzo de este
ejemplo, ∼8,0. El pH en el interior del eritrocito sigue siendo 7,1. La
ecuación 28-5 nos dice que el cociente [R-NH3+]/[R-NH2] será 8:1.
Es decir, en 89 de cada 100 moléculas de Hb este grupo His-146
está protonado. Así, por cada 100 moléculas de Hb, se han captado
39 iones de H+ desde la solución para titular 39 grupos R-NH2 para
formar 39 grupos R-NH+3 adicionales en el residuo His-146.
El ejemplo anterior es un ejemplo extremo porque la Hb no está
totalmente desoxigenada en los capilares sistémicos. También es
un ejemplo simplificado en la medida en la que múltiples residuos
de la Hb contribuyen al efecto Bohr. Sin embargo, el ejemplo ilustra
de qué forma la Hb desoxigenada tiene una mayor capacidad de
amortiguar el exceso de protones.
En los párrafos anteriores hemos insistido en una cara de la
moneda fisiológica: la desoxigenación hace que la Hb sea un ácido
más débil (y por ello hace que la Hb capte H+). Sin embargo, tal y
como se resume en la reacción de la ecuación 29-9,
Hb(O2 )4 + 2H+  Hb(H+ )2 + 4O2
(NE29-1)
también es cierto lo contrario: la protonación de la Hb reduce la
afinidad de la Hb por el O2.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Como la mayoría de las proteínas, la Hb tiene muchos grupos titula­
bles. Sin embargo, los que tienen más importancia fisiológica son
aquellos cuyos valores de pK son próximos al pH fisiológico. Se
puede consultar una discusión general de los amortiguadores en
el pasaje que comienza en las páginas 628-633. Tiene un interés
particular el párrafo en el que se estudian los amortiguadores en un
sistema cerrado (v. págs. 630-633) y la figura 28-2B.
Varios grupos titulables de la molécula de Hb contribuyen al
efecto Bohr-pH. El grupo único más importante es la histidina del resi­
duo 146 de las cadenas β. Cuando la molécula de Hb está totalmente
desoxigenada (estado tenso), la His-146 protonada forma un puente
salino con el grupo aspartato, con carga negativa, en la posición 94 de
la misma cadena β. Este puente salino estabiliza la forma protonada
de la His-146, por lo que tiene una afinidad elevada por los H+ (es
decir, tiene un valor relativamente elevado de pK de ∼8,0).
Cuando la Hb está totalmente oxigenada (estado relajado), el
giro de la molécula de Hb rompe el puente salino y así desestabiliza
la forma protonada de la His-146, de manera que tiene una afini­
dad baja por los H+ y, por ende, un valor relativamente bajo de pK de
∼7,1. Esta pK es aproximadamente igual que el pH que hay dentro
de los eritrocitos. De acuerdo con la ecuación 28-5, el cociente
[R-NH3+]/[R-NH2] debe ser 1:1 (para que este grupo esté protonado
en 50 de cada 100 moléculas de Hb).
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652
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
en los que atletas de élite se han infundido eritrocitos o se han
inyectado eritropoyetina recombinante. Sin embargo, un aumento
excesivo del hematocrito (policitemia) tiene el efecto perjudicial
de aumentar la viscosidad de la sangre y, por tanto, la resistencia
vascular (v. págs. 437-439). Las consecuencias incluyen aumento
de la presión arterial en las circulaciones sistémica y pulmonar, y
desequilibrio entre ventilación y perfusión en el pulmón. Este de­
sequilibrio ventilación-perfusión produce hipoxia (v. pág. 693) y,
en consecuencia, desaturación de la Hb arterial. Así, el hematocrito
óptimo (probablemente ∼45%) corresponde al valor que consigue
el máximo contenido de Hb, pero con una viscosidad razonable de
la sangre.
El color púrpura de la Hb desaturada produce el signo físico
conocido como cianosis, el color morado de la piel y las membranas mucosas. La cianosis se debe no a la ausencia de Hb saturada
u oxigenada, sino a la presencia de Hb desaturada. Así, un paciente
anémico con poca Hb saturada podría tener demasiada poca Hb
insaturada para que se manifestara como cianosis. La capacidad
del médico de detectar cianosis también depende de otros factores,
como la pigmentación cutánea del paciente y las condiciones de
iluminación para la exploración física.
Los aumentos de la temperatura, la [CO2] y la [H+],
todos los cuales son característicos de los tejidos
metabólicamente activos, hacen que la Hb libere O2
Los tejidos metabólicamente activos no solo tienen un consumo
elevado de O2, sino que también están calientes, producen grandes
cantidades de CO2 y son ácidos. De hecho, la temperatura elevada,
la Pco2 elevada y el pH bajo de los tejidos metabólicamente activos
reducen la afinidad de la Hb por el O2 actuando en puntos distintos
al hemo para desplazar el equilibrio entre los estados T y R de la Hb
hacia el estado T, de baja afinidad. El efecto neto es que los tejidos
metabólicamente activos pueden señalizar a la Hb de los capilares sistémicos que liberen más O2 de lo habitual, mientras que los tejidos
menos activos pueden indicar a la Hb que libere menos. En los
capilares pulmonares (en los que la temperatura es menor que en
los tejidos activos, la Pco2 es relativamente baja y el pH es elevado)
estas mismas propiedades favorecen la captación de O2 por la Hb.
Temperatura El aumento de la temperatura hace que la curva de
disociación de la Hb-O2 se desplace hacia la derecha, mientras que la
disminución de la temperatura tiene el efecto contrario (fig. 29-4).
Si se comparan las tres curvas de disociación de la Hb-O2 de la
figura 29-4 a la Po2 de la sangre venosa mixta (40 mmHg), vemos
que la cantidad de O2 unida a la Hb es progresivamente menor al
aumentar la temperatura. En otras palabras, una temperatura elevada reduce la afinidad de la Hb por el O2 y da lugar a la liberación
de O2. Un mecanismo de este efecto de la temperatura pueden ser
pequeños cambios en los valores de pK de diversas cadenas laterales
aminoacídicas, que producen cambios de la carga neta y, por tanto,
un cambio de conformación.
La temperatura máxima que se alcanza en el músculo activo es
∼40 °C. Por supuesto, en la piel de las extremidades expuestas a un
frío extremo puede haber temperaturas muy bajas.
Ácido En 1904, Christian Bohr, un fisiólogo y padre del
físico atómico Niels Bohr, observó que la acidosis respiratoria
(v. pág. 633) desplaza la curva de disociación de la Hb-O2 hacia la
derecha (fig. 29-5A). Esta disminución de la afinidad por el O2 se
conoce como efecto Bohr. Fisiológicamente se produce una acidosis
respiratoria leve cuando los eritrocitos entran en los capilares sistémicos. Aquí, el aumento de la Pco2 extracelular hace que entre
Figura 29-4 Efecto de los cambios de temperatura sobre la curva de diso­
ciación de la Hb-O2.
CO2 en los eritrocitos, lo que da lugar a una disminución del pH
intracelular (v. pág. 646). Otros metabolitos ácidos también pueden
reducir el pH extracelular y, en consecuencia, el pH intracelular. Por
tanto, esta acidosis respiratoria intracelular tiene dos componentes,
la disminución del pH y el aumento de la Pco2. Ahora reconocemos
que ambos contribuyen a la desviación hacia la derecha de la curva
de disociación de la Hb-O2 que observó Bohr.
El efecto de la acidosis por sí sola sobre la curva de disociación
de la Hb-O2 (v. fig. 29-5B) (el efecto Bohr-pH) explica la mayor
parte del efecto Bohr total. Se puede demostrar fácilmente el efecto
Bohr-pH en una solución de Hb creando una acidosis metabólica
(p. ej., reduciendo el pH con una Pco2 fija). No debe ser sorprendente que la Hb sea sensible a los cambios de pH, porque la Hb es
un notable amortiguador de H+ (v. pág. 630):
Hb + H +  Hb − H +
(29-8)
Aunque la Hb tiene muchos grupos titulables, los que son
importantes aquí son aquellos cuyos valores de pK están en el
intervalo del pH fisiológico.
N29-2 Cuando acidificamos la
solución, elevando el cociente [Hb-H+]/[Hb] para los grupos susceptibles, modificamos la conformación de la molécula de Hb, con
lo que disminuye su afinidad por el O2:
Hb(O2 ) 4 + 2H+  Hb(H+ ) 2 + 4O2
(29-9)
Este es un ejemplo extremo en el que hemos añadido suficientes
H+ para hacer que la Hb libere todo su O2. En condiciones más
fisiológicas, la unión de ∼0,7 moles de H+ hace que la Hb libere
1 mol de O2. Esta propiedad es importante en los tejidos sistémicos,
en los que la [H+] es elevada. También ocurre lo contrario: la unión
del O2 produce un cambio de conformación en la molécula de Hb,
que reduce la afinidad de la Hb por los H+.
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
653
Figura 29-5
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Efecto de la acidosis y la hipercapnia sobre la curva de
disociación de la Hb-O2 (efecto Bohr).
Dióxido de carbono El efecto aislado de la hipercapnia por sí
misma sobre la curva de disociación de la O2 (v. fig. 29-5C) representa una pequeña porción del efecto Bohr total. La demostración
de este efecto Bohr-CO2 precisa que estudiemos la afinidad de la
Hb por el O2 a un pH fijo, aumentando la Pco2 y el HCO−3 de forma
proporcional, un ejemplo de hipercapnia isohídrica (v. pág. 641).
A medida que aumenta la Pco2, el CO2 se combina con grupos
amino no protonados de la Hb (Hb-NH2) para formar grupos car­
bamino (Hb-NH-COO−).
N29-3 Aunque la Hb tiene otros
grupos amino, solo los cuatro extremos aminoterminales de las
cadenas de globina son susceptibles a una formación apreciable de
carbamino, las cadenas β más que las α. Como los grupos amino
están en una forma protonada (Hb-NH+3) en equilibrio con una
forma no protonada, la reacción del CO2 con la Hb-NH2 tiende a
desplazar la Hb desde la forma Hb-NH+3 hacia la forma Hb-NHCOO−:
(29-10)
El efecto total de la formación de carbamino es, por tanto, un
desplazamiento negativo en la carga de una cadena lateral
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
N29-3 Interacciones del CO2
con la hemoglobina
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Como se indica en la página 653, el CO2 puede reaccionar rever­
siblemente con los cuatro grupos amino que constituyen los
cuatro extremos N-terminales de las cadenas de globina, las dos
cadenas α y, especialmente, las dos cadenas β. Como muestra
la ecuación 29-10 del texto, la interacción del CO 2 con estos
extremos amino-terminales hace que la carga neta del residuo
cambie desde una carga positiva (Hb-NH+3 ) hasta una carga nega­
tiva (Hb-NH-COO–). Una consecuencia es la formación de puentes
salinos (entre varios residuos de aminoácidos con carga positiva y
negativa) que tienden a estabilizar la forma desoxigenada (o ten­
sa) de la Hb. En consecuencia, en los capilares sistémicos el
aumento de la concentración de CO2 favorece la forma desoxi­
genada de la Hb, lo que es fundamental para la liberación de O2.
En otras palabras, concentraciones elevadas de CO2 hacen que
la curva de disociación de la Hb-O2 se desplace hacia la derecha
(v. fig. 29-5C).
En los pulmones se produce lo contrario, porque la unión
del O2 a la Hb produce una torsión de la molécula de Hb cuando
pasa del estado tenso al estado relajado. Esta torsión rompe los
puentes salinos ya mencionados y desestabiliza el compuesto
carbamino. En consecuencia, la molécula de Hb libera CO2, que
sale del eritrocito y difunde hacia el espacio aéreo alveolar.
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653.e1
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654
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
aminoacídica, lo que produce un cambio de conformación de la
Hb, con la consiguiente reducción de su afinidad por el O2:
(O2 )4 Hb-NH+3 + CO2  (O2 )3 Hb-NH-COO− + O2 + 2H +
(29-11)
Así, un aumento de la Pco2 hace que la Hb libere O2, lo cual es
importante en los tejidos sistémicos. Por el contrario, el aumento
de la Po2 hace que la Hb libere CO2, lo cual es importante en los
pulmones.
En conclusión, la curva de disociación de la Hb se desplaza
hacia la derecha en las condiciones predominantes en los capilares
de los tejidos sistémicos metabólicamente activos: aumento de la
temperatura (v. fig. 29-4), disminución del pH (v. fig. 29-5B) y
aumento de la Pco2 (v. fig. 29-5C). Estos desplazamientos hacia
la derecha son sinónimos de disminución de la afinidad por el O2.
Por tanto, tasas metabólicas elevadas favorecen la liberación
de O2 desde la Hb. Es evidente que la sangre no puede descargar
su O2 salvo que la sangre llegue hasta los tejidos. De hecho, en la
mayor parte de las arteriolas sistémicas, la hipercapnia y la acidosis
locales son también poderosos estímulos para la vasodilatación
(v. pág. 556), lo que incrementa la liberación de O2 hacia los tejidos
metabólicamente activos.
El 2,3-difosfoglicerato reduce la afinidad de la Hb
del adulto, pero no de la Hb fetal
Figura 29-6 Efecto del 2,3-DPG sobre la afinidad de la Hb por el O2. Después
La afinidad de la Hb por el O2 es muy sensible a la presencia del
metabolito glucolítico 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
N29-4 y,
en menor medida, de fosfatos orgánicos como el ATP. La concentración de 2,3-DPG es aproximadamente la misma que la de la Hb.
De hecho, el 2,3-DPG se une a la Hb con una estequiometría 1:1,
interactuando con una cavidad central que forman las dos cadenas β. Al pH fisiológico, el 2,3-DPG tiene un promedio de ∼3,5 cargas negativas, que interactúan con ocho residuos de aminoácido
con carga positiva en esta cavidad central. Sin embargo, la unión
del O2 modifica la forma de la cavidad central, desestabilizando la
Hb unida al DPG. En consecuencia, la Hb desoxigenada tiene una
afinidad por el 2,3-DPG 100 veces mayor que la Hb oxigenada. Por
el contrario, la unión del 2,3-DPG a la Hb desestabiliza la interacción de la Hb con el O2 y favorece la liberación de O2:
Hb(O2 )4 + 2,3-DPG  Hb(2,3-DPG) + 4O2
(29-12)
La consecuencia es la desviación hacia la derecha de la curva de
disociación de la Hb-O2 (fig. 29-6). Este efecto del 2,3-DPG sobre
la afinidad de la Hb por el O2 es importante tanto en la hipoxia
como para comprender la fisiología de la Hb fetal.
La reducción de la Po2 de los eritrocitos estimula la glucólisis,
que da lugar a mayores concentraciones de 2,3-DPG. De hecho, la
hipoxia crónica, la anemia y la aclimatación a grandes alturas se
asocian a aumento de las concentraciones de 2,3-DPG y, por tanto,
a menor afinidad de la Hb por el O2. La reducción de la afinidad
es una espada de doble filo. A la Po2 relativamente elevada de los
alvéolos, en los que la curva de disociación de la Hb-O2 es bastante
plana, esta disminución de la afinidad por el O2 reduce la captación
de O2, pero solo ligeramente. A la baja Po2 de los tejidos sistémicos,
en los que la curva de disociación de la Hb-O2 es muy pendiente,
esta disminución de la afinidad por el O2 aumenta mucho la liberación de O2. El efecto neto es una mayor liberación de O2 hacia
los tejidos que están realizando el metabolismo, lo que es más
importante que la Po2 en sí misma.
de que personas procedentes de tierras bajas pasarán aproximadamente
2 días a una altura de ∼4.500 m, su [2,3-DPG] citosólica aumentó ∼50%,
lo cual desplazó hacia la derecha la curva de disociación de la Hb-O2.
En la figura 29-7, la curva de disociación de la Hb-O2 de color
azul verdoso representa la Hb pura o «desnuda» (es decir, en
ausencia de CO2, 2,3-DPG y otros fosfatos orgánicos). La afinidad
de la Hb pura por el O2 es bastante elevada, como manifiesta la
desviación de la curva hacia la izquierda. La adición a la solución
únicamente de CO2 (curva naranja) o únicamente de 2,3-DPG
(curva verde) desplaza la curva algo hacia la derecha, y la adición
de ambos da la curva marrón, que es indistinguible de la curva roja
de los eritrocitos intactos en condiciones fisiológicas.
La hemoglobina fetal (HbF) de los eritrocitos fetales
(v. pág. 649) tiene mayor afinidad por el O2 que la Hb que hay dentro de los eritrocitos del adulto (HbA). Esta diferencia es fundamental para el feto, cuya sangre debe extraer O2 de la sangre materna
que hay en la placenta (v. pág. 1137). Sin embargo, la diferencia de
afinidades por el O2 no representa diferencias en las afinidades por
el O2 de la HbA y la HbF puras, que son prácticamente idénticas.
La diferencia crucial es que las cadenas γ de la HbF se unen al 2,3DPG con menos avidez que las cadenas β de la HbA. Con menos
2,3-DPG unido, la curva de disociación de la HbF está desplazada
hacia la izquierda, de forma similar a la curva de la HbA marcada
como «Hb + CO2» en la figura 29-7.
El O2 no es el único gas que se puede unir al Fe2+ de la Hb; el
monóxido de carbono (CO), el óxido nítrico (NO) y el H2S pueden
unirse también a la Hb y desplazarla hacia el estado R.
N29-5
En la intoxicación por CO (v. págs. 1224-1225), el CO se une a la
Hb con una afinidad ∼200 veces mayor que la afinidad por el O2.
Por tanto, la capacidad máxima de transporte de O2 disminuye en
la medida en la que el CO se une a la Hb. Sin embargo, el principal
motivo por el que el CO es tóxico es que, cuando desplaza la Hb
hacia el estado R, el CO incrementa la afinidad de la Hb por el O2 y
desplaza muy a la izquierda la curva de disociación de la Hb-O2.
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
654.e1
N29-4 2,3-DPG
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
El 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), también conocido como 2,3-bis­
fosfoglicerato (2,3-BPG), es un producto intermedio en una de las
últimas reacciones de la glucólisis (fig. 58-6A). La reacción en cues­
tión es 3-fosfoglicerato (3-PG) → 2-fosfoglicerato (2-PG), catalizada
por la fosfoglicerato mutasa (PGM):
En la reacción real catalizada por la mutasa, esta enzima activada
transfiere el grupo fosfato al 2-PG, formándose 2,3-DPG:
3-PG + PGM-P → 2,3-DPG + PGM
Por último, la enzima puede aceptar un grupo fosfato a partir del
2,3-difosfoglicerato, formándose 2-PG:
PGM
2-PG 
→ 3-PG
El mecanismo real es interesante. Inicialmente una cinasa especí­
fica activa la PGM transfiriendo un grupo fosfato desde la posición 2
del 2,3-DPG a un residuo de histidina de la enzima, creando PGM-P
y 3-PG:
2,3-DPG + PGM → 2-PG + PGM-P
Por tanto, el 2,3-DPG es un cofactor en la reacción de la mutasa.
También se forma y consume continuamente.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cinasa
2,3-DPG + PGM 
→ 3-PG + PGM-P
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654.e2
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
N29-5 Otros gases que se unen a la hemoglobina
Colaboración de Arthur DuBois, Emile Boulpaep y Walter Boron
El texto analiza con cierto detalle la interacción del O2 y el CO2 con
la Hb, revisa brevemente la interacción del CO con la Hb y menciona
las interacciones del NO y el H2S con la Hb.
Monóxido de carbono
Como se indica en el texto, la afinidad de la Hb por el CO es
∼200 veces mayor que por el O2. Así, cuando una molécula de
Hb totalmente oxigenada, Hb(O 2)4, está expuesta incluso a una
concentración baja de CO, una molécula de CO desplaza a una de
las moléculas de O2 de algunas de las moléculas de Hb, lo que
da lugar a Hb(O2)3(CO). Si el único efecto de la intoxicación por
CO fuera hacer ineficaz uno de los cuatro puntos de unión al O2,
entonces los síntomas no serían peores que una reducción del
hematocrito del 25% (p. ej., del 40% al 30%) o que la perfusión
de las arterias con sangre venosa mixta (que también tiene una
saturación de Hb-O 2 del 75%). Sin embargo, en la práctica, si
una única molécula de CO se une al 40% de las moléculas de Hb
de la sangre, el paciente experimentará síntomas, como se detalla
a continuación. ¿Por qué?
Base de la toxicidad del CO
El CO es tóxico por dos motivos. Primero, reduce el número de
puntos de unión disponibles para el transporte de O2. Segundo, la
unión del CO estabiliza la molécula de Hb en su estado relajado, lo
que desplaza la curva de disociación de la Hb-O2 muy a la izquierda
y hace que la Hb tenga más dificultad para liberar O2 de los capilares
sistémicos.
Cálculo de la saturación de CO de la Hb
Para calcular la concentración de HbCO se debe recordar que, cuan­
do la Hb está expuesta a CO, la [HbCO] será igual a la [HbO2] cuando
la Hb está expuesta a O2 a una concentración 210 veces mayor que
la [CO] en cuestión. Por ejemplo, la Hb está saturada al 50% con O2
(en equilibrio) cuando la Po2 es 28 mmHg. La concentración de HbCO
del 50% se alcanzará en estado de equilibrio con 28/210 mmHg de
CO, que serían tan solo 0,133 mmHg de CO. Como una atmósfera
de presión es 760 mmHg, 0,133 mmHg de CO equivalen a 0,133/760,
o 0,000175 atmósferas de CO, o 175 ppm de monóxido de carbono.
Esta concentración de CO incapacitaría gravemente o mataría a
una persona expuesta a ella durante un período prolongado. Sin
embargo, como se tardan 4 horas en llegar a la mitad de la concen­
tración en equilibrio final de HbCO, una exposición de 4 horas de
duración a 175 ppm de CO alveolar daría lugar a una concentración
de HbCO de 50%/2, o 25% de HbCO. Esta concentración produciría
en la persona cefalea e interferiría con sus funciones mentales. En
2 horas de exposición la HbCO sería 1/4 de la saturación del 50%, o
12,5% de HbCO. Esta menor concentración interferiría con la visión
nocturna y, debido a cierta interferencia con el transporte de O2,
elevaría el riesgo de angina en una persona con reducción del flujo
sanguíneo coronario.
Síntomas y tratamientos
Los síntomas de la intoxicación leve por CO pueden comenzar cuando
la saturación de la Hb con CO alcanza el 10%, es decir, cuando el 40%
de las moléculas de Hb se unen a un CO (25% de los sitios de una
molécula de Hb × 40% de moléculas de Hb = saturación del 10%).
Estos síntomas, que no son muy específicos, pueden incluir cefalea,
náuseas y vómitos.
En la intoxicación leve por CO el tratamiento es simplemente
eliminar el agente causal, lo que deja al cuerpo con una vida media
de ∼4 horas (es decir, el CO se disocia muy lentamente de la Hb,
tiene una velocidad de desaparición baja).
En la intoxicación por CO más grave el tratamiento recomendado
es hacer que el paciente respire O2 al 100%, lo que aumenta la
probabilidad de que el O2 desplace al CO de la Hb (es decir, aumenta
la velocidad de desaparición) y de esta forma se acelera la eliminación
de CO en un factor de ∼4 (vida media  60 minutos).
Cuando la saturación de la Hb con CO llega al 20-25% (es decir,
cuando en promedio el 80-100% de las moléculas de Hb están
unidas cada una a una molécula de CO) los síntomas son graves e
incluyen confusión, dolor torácico e inconsciencia. El tratamiento
es O2 al 100% hiperbárico —oxígeno administrado a alta presión
(OAP)— que tiene dos efectos positivos. Primero, el O2 hiperbárico
(es decir, a mayor Po2) acelera aún más el desplazamiento del CO
desde la Hb. Respirar O2 hiperbárico al 100% a 2,5 atmósferas de
presión reduce la vida media de eliminación a 20 minutos. Segundo,
el tratamiento con O2 hiperbárico puede aumentar la concentración
de O2 disuelto hasta tal punto que este O2 disuelto en la sangre
puede liberar suficiente O2 para satisfacer las necesidades metabóli­
cas del cuerpo (v. ecuaciones 29-1 a 29-3).
El CO alcanza una concentración letal con una saturación de Hb
de ∼50%.
Debe señalarse que la hiperventilación no es un tratamiento
eficaz de la intoxicación por CO. Un motivo de esta falta de eficacia
puede ser que la hiperventilación elimina CO2 y reduce la Pco2 arterial
(v. págs. 679-680). De acuerdo con el efecto Bohr, concentraciones
bajas de CO2 (p. ej., causadas por hiperventilación) desplazarían la
curva de disociación de la Hb-O2 hacia la izquierda, lo que empeoraría
el efecto de la intoxicación por CO. De hecho, Yandell Henderson
mostró que el uso de CO2 al 5% en O2 al 95% reducía el pH plas­
mático, lo que aceleraba el desplazamiento del CO de la HbCO,
además de aumentar la Po2 de los tejidos mediante el efecto Bohr
(comunicado por Arthur DuBois).
Óxido nítrico
La Hb también se une al NO. Esta interacción puede ayudar a garan­
tizar que los efectos del NO sean paracrinos en lugar de endocrinos,
es decir, que los efectos del NO estén restringidos a los lugares en
los que se libera. La diana fisiológica del NO es la guanilato-ciclasa
soluble (v. págs. 66-67), que se une al NO a través de un grupo
hemo, igual que la Hb.
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
655
Figura 29-7
Efecto de la adición de CO2 o 2,3-DPG a Hb pura. Las curvas
de color azul verdoso, naranja, verde y marrón son curvas de disociación de
la Hb-O2 para Hb pura (2 mM) en soluciones artificiales. La «Hb pura» está
desprovista de CO2 y 2,3-DPG. Cuando la solución tenía CO2 o 2,3-DPG, la
Pco2 era 40 mmHg y la [2,3-DPG] era 2,4 mM. El citosol de los eritrocitos
sanguíneos (curva roja) tenía la misma composición que las soluciones
artificiales.
Por tanto, cuando la Hb llega a los capilares sistémicos en la intoxicación por CO, su tenacidad por el O2 es tan elevada que la sangre
de color rojo brillante no puede liberar suficiente O 2 hacia los
tejidos.
TRANSPORTE DE CO2
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La sangre transporta el «CO2 total» principalmente
en forma de HCO−3
La sangre transporta CO2 y otros compuestos relacionados en cinco
formas:
N29-6
1. Dióxido de carbono disuelto. La [CO2]Dis sigue la ley de Henry
(v. pág. 593) y está en el intervalo milimolar tanto en el plasma
sanguíneo como en las células sanguíneas. Supone solo ∼5%
del CO2 total de la sangre arterial (porción dorada de la barra
más izquierda de la fig. 29-8).
2. Ácido carbónico. Se puede formar H2CO3 a partir de CO2 y
H2O, o a partir de H+ y HCO−3 (v. pág. 630). Como la constante de equilibrio que rige la reacción CO2 + H 2O  H 2CO3
es ∼0,0025, la [H2CO3] es solo 1/400 de la [CO2]. Por tanto, el
H2CO3 no es cuantitativamente importante para el transporte
de CO2.
3. Bicarbonato. El HCO−3 se puede formar de tres maneras. Primero, el H2CO3 se puede disociar en HCO−3 y H+. Segundo, el
CO2 se puede combinar directamente con OH− para formar
HCO−3 , que es la reacción catalizada por la anhidrasa carbónica.
N18-3 Tercero, se forma HCO−3 cuando el carbonato se combina con H+. En la sangre arterial la [HCO−3 ] es ∼24 mM, de
modo que el HCO−3 representa ∼90% del CO2 total (porción
morada de la barra más izquierda de la fig. 29-8).
4. Carbonato. El CO2−
3 se forma a partir de la disociación del
+
bicarbonato: HCO−3 → CO2−
3 + H . Como la pK de esta reacción
es muy elevada (∼10,3), la [CO2−
3 ] es solo ∼1/1.000 el valor
Figura 29-8
Componentes del «CO2 total de la sangre». La barra de la
izquierda (a) representa la sangre arterial; la barra del centro (v ), la sangre
venosa mixta, y la barra de la derecha, el incremento de CO2 que capta la
sangre en los capilares sistémicos.
del HCO−3 a pH 7,4. Por tanto, igual que en el caso del H2CO3,
el CO2−
3 no es cuantitativamente importante para el transporte
de CO2.
5. Compuestos carbamino. Con mucho, el compuesto carbamino
más importante es la carbaminohemoglobina (Hb-NH-COO−),
que se forma de manera rápida y reversible cuando el CO2 reacciona con grupos amino libres de la Hb (v. pág. 653). En la
sangre arterial los compuestos carbamino constituyen ∼5% de
la porción (azul) del CO2 total de la barra más izquierda de la
figura 29-8.
El motivo por el que agrupamos con el término CO2 total los
cinco compuestos relacionados con el CO2 que se han señalado
previamente es que el método que introdujo Van Slyke
N29-7
en la década de 1920, y que sigue siendo la base para la determinación del HCO−3 sanguíneo en los modernos laboratorios clínicos,
no puede distinguir entre los cinco compuestos.
El transporte de CO2 depende de forma crítica
de la anhidrasa carbónica, el intercambiador
de Cl-HCO3 y la Hb
La concentración total de CO2 en la sangre arterial es de ∼26 mM,
o ∼48 ml de CO2 gaseoso/dl (medido en condiciones STP). El
HCO−3 constituye ∼90% de estos 48 ml/dl y el CO2 y los compuestos
carbamino suponen ∼5% cada uno de ellos (barra a en la fig. 29-8).
A medida que la sangre atraviesa los lechos capilares sistémicos,
capta ∼4 ml/dl de CO2, de manera que el CO2 total de la sangre
venosa mixta es ∼52 ml/dl (barra v en la fig. 29-8). ¿En qué forma
transporta la sangre este incremento de 4 ml/dl de CO2 hasta los
pulmones? Aproximadamente el 10% de este incremento de CO2
se desplaza como CO2 disuelto, ∼69% como HCO−3 y ∼21% como
compuestos carbamino (las dos barras a la derecha de la fig. 29-8).
Por tanto, el CO2 disuelto y el CO2 unido a compuestos carbamino
son mucho más importantes para transportar hacia los pulmones
el incremento de CO2 de lo que se podría pensar, a la vista de su
contribución al CO2 total en la sangre arterial.
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
655.e1
N29-6 CO2 total
Colaboración de Walter Boron
La eTabla 29-1 que se presenta a continuación complementa a la figura 29-8.
eTABLA 29-1 Componentes del «CO2 total»
SANGRE ARTERIAL (Pco2 = 40 mmHg)
COMPONENTE
CONCENTRACIÓN
Dióxido de
carbono
disuelto
físicamente
CO2
Ácido
carbónico
Bicarbonato
SANGRE VENOSA MIXTA (Pco2= 46 mmHg)
CONTRIBUCIÓN FRACCIÓN
AL CO2 TOTAL
DEL CO2
(ml/dl)
TOTAL (%)
1,2 mM
2,4
5
H2CO3
3 µM
∼0
∼0
HCO−3
24 mM
43,2
CONCENTRACIÓN
CONTRIBUCIÓN FRACCIÓN
AL CO2 TOTAL
DEL CO2
(ml/dl)
TOTAL (%)
1,4 mM
2,8
5,3
∼3,5 µM
∼0
∼0
90
25,6 mM
46,0
88,5
30 µM
∼0
∼0
Carbonato
CO
30 µM
∼0
∼0
Compuestos
carbamino
R-NH-COO−
1,2 mM
2,4
5
1,6 mM
3,2
6,2
26,4 mM
48
100
28,6 mM
52
100
2−
3
Total
N29-7 Método manométrico de Van Slyke para determinar el CO2 total
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
En 1924, Van Slyke y Neill introdujeron una técnica para determinar
lo que actualmente se conoce como el «CO2 total» de la san­
gre
N29-6 y de otras soluciones. Esta técnica pasó rápidamente
a ser el método estándar para determinar el CO2 total en los labora­
torios de química clínica. Además, el método de Van Slyke es el
fundamento incluso de los modernos métodos automáticos para
determinar el CO2 total.
Aunque el método original exige una precisión meticulosa en el
laboratorio para obtener resultados fiables, el principio fundamental
es un proceso bastante sencillo en dos fases. Primero, se utiliza un
ácido (Van Slyke y Neill utilizaron ácido láctico 1 N) para titular prácti­
camente toda la carbamino-Hb, el carbonato (CO32−) y el bicarbonato
(HCO3−) a dióxido de carbono (CO2), que entra en la fase gaseosa.
Segundo, se utiliza un manómetro para medir la presión (P) de un
volumen (V) conocido de este CO2 gaseoso. La ley de los gases
ideales nos dice que:
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PV = nRT
(NE 29-2)
Aquí, n es el número de moléculas, R es la constante universal
de los gases y T es la temperatura absoluta. Así, con las corres­
pondientes correcciones por la no idealidad, se puede calcular el
número de moléculas de CO2.
Ahora analizaremos las reacciones de titulación con un poco más
de detalle. Para la titulación de la carbamino-Hb por los H+ del ácido
láctico, se producen dos reacciones en serie:
Hb-NH-COO + H → Hb-NH2 + CO2
Hb-NH2 + H+ → Hb-NH3+
−
+
(NE 29-3)
Estas reacciones son las opuestas a las que se muestran en la
ecuación 29-10.
La titulación del CO32− por los H+ del ácido láctico permite obtener
HCO−3 :
CO23− + H+ → HCO3−
(NE 29-4)
Por último, la titulación de este HCO3− recién formado, además
del HCO−3 preexistente (que es una cantidad mucho mayor en con­
diciones fisiológicas), por los H+ del ácido láctico da ácido carbónico
(H2CO3), que a su vez permite obtener CO2 y H2O:
HCO3− + H+ → H2CO3 → CO2 + H2O
(NE 29-5)
Como la pK que rige el equilibrio CO2 + H2O  H2CO3 es ∼2,6,
>99,7% del H2CO3 recién formado pasa a transformarse en CO2.
En la práctica, la técnica utilizada para generar el gas CO2 también
extrae una cantidad variable de O2 de la solución. En otras palabras,
en la fase gaseosa el CO2 está mezclado con una cantidad de O2
que es difícil de predecir. Por tanto, Van Slyke y Neill introdujeron
un paso adicional en su análisis: añadieron NaOH 1 N para convertir
todo el CO2 total en CO32−, lo que elimina el CO2 de la fase gaseosa.
Este último paso les permitía obtener, con precisión, la cantidad de
CO2 gaseoso en la fase gaseosa y de esta forma calcular la cantidad
de CO2 total que había estado en su muestra.
BIBLIOGRAFÍA
Simoni RD, Hill RL, Vaughan M. The determination of gases in blood
and other solutions by vacuum extraction and manometric mea­
surement. I. [Classics: A paper in a series reprinted to celebrate
the centenary of the JBC in 2005]. J Biol Chem 2002;277:e16.
Van Slyke DD, Neill JM. The determination of gases in blood and other
solutions by vacuum extraction and manometric measurement. I.
J Biol Chem 1924;61:523-73. [Disponible online en the JBC web­
site by accessing the commentary in the reference above.].
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656
SECCIÓN V • Sistema respiratorio
Figura 29-9 Transporte de CO2 desde los capilares sistémicos hasta los pulmones.
La figura 29-9 resume los fenómenos que se producen cuando
el incremento de CO2 entra en los capilares sistémicos. A medida
que las oxidaciones biológicas en las mitocondrias producen CO2,
este gas difunde fuera de las células, pasando por el espacio extracelular, a través del endotelio capilar y hacia el plasma sanguíneo.
Parte de este incremento de CO2 (∼11%) permanece en el plasma
sanguíneo durante el trayecto hasta los pulmones, pero la mayor
parte (∼89%), al menos inicialmente, entra en los eritrocitos.
Aproximadamente el 11% del incremento de CO2 en el plasma
viaja de tres formas:
1. CO2 disuelto. Aproximadamente el 6% del incremento del CO2
se mantiene disuelto en el plasma sanguíneo (para un hematocrito del 40%).
2. Compuestos carbamino. Una cantidad insignificante forma
compuestos carbamino con las proteínas plasmáticas.
3. Bicarbonato. Aproximadamente el 5% del incremento del CO2
forma HCO −3 en el plasma y se mantiene en el plasma:
CO2 + H2O → H2CO3 → H+ + HCO3−. La cantidad de HCO−3
que sigue este trayecto depende fundamentalmente de la capacidad de los amortiguadores distintos a HCO−3 (v. págs. 637-638),
que es muy baja en el plasma (∼5 mM/unidad de pH).
El ∼89% restante del incremento del CO2 entra en los eritrocitos, predominantemente a través de dos «canales de gases», la
acuaporina 1 (AQP1) y el complejo Rh.
N29-8 Este CO2 también
tiene tres destinos:
1. CO2 disuelto. Aproximadamente el 4% del incremento de CO2
se mantiene disuelto dentro de los eritrocitos.
2. Compuestos carbamino. Aproximadamente el 21% del incremento de CO2 forma compuestos carbamino con la Hb. ¿Por
qué viaja tanto CO2 como compuestos carbamino dentro de
los eritrocitos, mientras que lo hace tan poco en el plasma
sanguíneo? Primero, la concentración de Hb dentro de los eritrocitos (∼33 g/dl) es mucho mayor que la de la albúmina y
las globulinas en el plasma (∼7 g/dl). Segundo, la Hb forma
compuestos carbamino con mucha más facilidad que las princi­
pales proteínas plasmáticas. Además, la Hb forma compuestos
carbamino con mucha más facilidad cuando pierde el O2 en
los capilares sistémicos (inverso del efecto Bohr-CO2). Por último, la Hb es un amortiguador mucho mejor que las proteínas
plasmáticas para los H+ que se producen en la formación de
compuestos carbamino y se convierte en un amortiguador aún
mejor cuando pierde O2 en los capilares sistémicos (inverso del
efecto Bohr-pH).
3. Bicarbonato. Aproximadamente el 64% del incremento de CO2
forma HCO−3 . ¿Por qué se forma mucho más HCO−3 a partir del
CO2 en los eritrocitos que en el plasma? Primero, los eritrocitos
contienen una concentración elevada de anhidrasa carbónica
(v. pág. 434),
N18-3 que acelera mucho la conversión de CO2
en HCO−3 . En ausencia de esta enzima, apenas se formaría algo
de HCO−3 dentro de los eritrocitos durante el breve período que
la célula pasa en su tránsito a través de un capilar sistémico
típico. Segundo, el intercambiador de Cl-HCO 3 AE1
(v. págs. 124-125 y 434-435) transporta algo del HCO−3 recién
formado hacia el exterior de la célula, favoreciendo la producción de más HCO−3 . Esta captación de Cl− intercambiándolo
con HCO−3 se conoce como desplazamiento de cloruro o efecto
Hamburger. Tercero, la amortiguación de los H+ por la Hb
(v. punto 2 más arriba) también desplaza la reacción hacia la
derecha.
Los efectos combinados de los fenómenos intracelulares y
extracelulares descritos hacen que ∼10% del incremento de CO2
que se forma en los tejidos sistémicos sea transportado hacia los
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
656.e1
N29-8 Canales de gases
Colaboración de Walter Boron
se desplaza principalmente a través del poro central tanto de AmtB
como de RhAG.
Es interesante señalar que los canales de gases muestran
selectividad para los gases de la misma manera que los canales
iónicos tienen selectividad para los iones. Por ejemplo, AQP4 (que se
expresa en niveles elevados en la barrera hematoencefálica) y AQP5
(que se expresa en niveles elevados en los neumocitos alveolares
de tipo I) son casi totalmente selectivos para CO2 respecto a NH3.
AQP1 (que se expresa a niveles elevados en los eritrocitos) tiene
una selectividad intermedia para CO2/NH3, AmtB está desplazado
más hacia la selectividad por el NH 3, y RhAG (que se expresa a
niveles elevados en los eritrocitos) está aún más desplazado hacia la
selectividad por el NH3 respecto del CO2. Este trabajo es la primera
prueba de la selectividad de un canal proteico por diferentes gases
(Musa-Aziz y cols., 2009).
BIBLIOGRAFÍA
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Xenopus oocytes expressing aquaporin 1 or its C189S mutant.
Am J Physiol 1998;275:C1481-6.
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through AQP1. J Physiol 2002;542:17-29.
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Rhesus complex is a CO2 channel in the human red cell mem­
brane. FASEB J 2008;22:64-73.
Endeward V, Musa-Aziz R, Cooper GJ, et al. Evidence that aquaporin
1 is the major pathway for CO2 transport in the human erythrocyte
membrane. FASEB J 2006;20:1974-81.
Musa-Aziz R, Chen LM, Pelletier MF, Boron WF. Relative CO2/NH3
selectivities of AQP1, AQP4, AQP5, AmtB, and RhAG. Proc Natl
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Nakhoul NL, Davis BA, Romero MF, Boron WF. Effect of expressing
the water channel aquaporin-1 on the CO2 permeability of Xenopus
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Singh SK, Binder HJ, Geibel JP, Boron WF. An apical permeability
barrier to NH3/NH4+ in isolated, perfused colonic crypts. Proc Natl
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cellular membranes and membrane channels with molecular
dynamics. J Struct Biol 2007;157:534-44.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Tradicionalmente se consideraba que todos los gases atraviesan
todas las membranas celulares simplemente disolviéndose en la fase
lipídica de la membrana. La primera prueba de que se debía revisar
este dogma de los gases fue la observación de que las membranas
apicales de las células de las glándulas gástricas son impermeables
al CO2 y al NH3 (Waisbren y cols., 1994) y las membranas apicales de
las criptas colónicas son impermeables al NH3 (Singh y cols., 1995).
La baja permeabilidad a los gases y al H2O puede ser una propiedad
general de las membranas que se encuentran en entornos inhós­
pitos (Cooper y cols., 2002), incluyendo las agresiones mecánicas
que sufren los eritrocitos y las células del endotelio capilar. Las
células expuestas a estos entornos hostiles pueden haber adquirido
durante la evolución membranas robustas especializadas con una
composición lipídica específica o con revestimientos de proteínas u
oligosacáridos en la superficie de la membrana.
La segunda observación que puso en duda el dogma de los gases
fue el descubrimiento de que el CO2 pasa por el canal de agua AQP1
(Cooper y cols., 1998; Nakhoul y cols., 1998). Peter Agre compartió
el Premio Nobel de química de 2003 por descubrir las AQP y su
permeabilidad al H2O.
N5-7 La función fisiológica de las AQP
trasciende al agua. Por ejemplo, AQP7 y AQP9 transportan glicerol.
¿Podría tener importancia fisiológica la permeabilidad al CO2 de
AQP1? La primera prueba en ese sentido fue la demostración de que
una AQP tiene una participación fundamental en la captación de CO2
para la fotosíntesis en las hojas del tabaco (Uehlein y cols., 2003).
Endeward y cols. (2008) demostraron que aproximadamente la mitad
del CO2 que entra en los eritrocitos humanos pasa a través del canal
AQP1.
Las AQP forman homotetrámeros, y cada monómero tiene un
poro para el H2O. Simulaciones de dinámica molecular indican que
el CO2 podría pasar a continuación del H2O a través de cada uno de
los cuatro acuaporos, así como a través del poro central entre los
cuatro monómeros (Wang y cols., 2007). Estudios preliminares con
inhibidores realizados en el laboratorio de Boron confirman esta
predicción e indican que ∼40% del CO2 que pasa por AQP1 se des­
plaza a través de los cuatro acuaporos, mientras que el 60% restante
pasa por el poro central. Las simulaciones de dinámica molecular
indican que prácticamente todo el O2 pasa por el poro central.
Una segunda familia de canales de gases es la formada por las
proteínas Rh. La proteína bacteriana homóloga de Rh, AmtB, forma
un homotrímero y cada monómero parece tener un poro para NH3. La
proteína RhAG del complejo Rh humano en los eritrocitos es permea­
ble al NH3 y al CO2 (Endeward y cols., 2008). Trabajos preliminares del
laboratorio de Boron indican que el NH3 se mueve exclusivamente
a través de uno de los tres poros de amoníaco, mientras que el CO2
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
657
Figura 29-10 Curvas de disociación del CO2 (efecto Haldane).
pulmones en forma de CO2 disuelto, el 6% en el plasma y el 4%
dentro de los eritrocitos (porción dorada de la barra de la derecha
en la fig. 29-8). Aproximadamente el 21% se desplaza en forma
de compuestos carbamino, casi exclusivamente dentro de los eritrocitos en forma de carbamino-Hb (porción azul de la barra a la
derecha en la fig. 29-8). Por último, ∼69% del incremento de CO2
se desplaza en forma de HCO−3 , el 5% que se forma en el plasma y el
64% que se forma en el interior de los eritrocitos (porción morada
de la barra a la derecha en la fig. 29-8). Como durante la formación
de HCO−3 entra H2O en la célula, los eritrocitos se hinchan cuando
pasan por los capilares sistémicos.
Cuando la sangre venosa mixta (con una Pco2 de ∼46 mmHg)
llega a los capilares pulmonares (rodeados por alvéolos con una
Pco2 de solo ∼40 mmHg), el CO2 pasa de los eritrocitos y el plasma
sanguíneo hacia el espacio aéreo alveolar. Se invierten entonces
todas las reacciones que se han indicado previamente. En este
proceso salen de los eritrocitos Cl− y H2O, y las células se contraen.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La elevada Po2 en los pulmones hace que la sangre
libere CO2
El transporte de CO2 total en la sangre depende de los tres parámetros que se miden en una gasometría: la Pco2, el pH plasmático y la
Po2. Las tres gráficas de la porción principal de la figura 29-10 son
las curvas de disociación del CO2. Cada gráfica muestra la manera
en la que los cambios de la Pco2 afectan al contenido total de CO2 de
la sangre. Aunque el pH en sí mismo no aparece en este diagrama,
el pH disminuye cuando la Pco2 aumenta a lo largo del eje de abscisas (es decir, acidosis respiratoria; v. pág. 833). La gráfica azul es la
curva de disociación del CO2 cuando la Po2 es cero (So2  0% Hb).
Las dos gráficas siguientes son las curvas de disociación del CO2
para valores de Po2 de 40 mmHg (So2  75%; curva morada) y
100 mmHg (So2  97,5%; curva roja). La línea verde de la parte
inferior de la figura 29-10 muestra que el componente disuelto del
CO2 total aumenta tan solo ligeramente cuando aumenta la Pco2.
Deben reseñarse tres características de las curvas de disociación
del CO2 de la figura 29-10:
1. Relación casi lineal en el intervalo fisiológico de valores de
Pco2 y Po2 (v. fig. 29-10, recuadro). Por el contrario, la curva
de disociación del O2 es prácticamente no lineal en su intervalo
fisiológico (es decir, de 40 a 100 mmHg).
2. Desplazamiento hacia arriba de la curva al disminuir la Po2.
Para cualquier Pco2, el contenido total de CO2 aumenta a medida que disminuye la Po2 (o la saturación de Hb), el efecto
Haldane.
N29-9 Por tanto, cuando la sangre entra en los
capilares sistémicos y libera O2, la capacidad de transportar CO2
aumenta para que la sangre capte más CO2. Por el contrario,
cuando la sangre entra en los capilares pulmonares y fija O2, la
capacidad de transporte de CO2 disminuye, para que la sangre
libere más CO2 (tabla 29-4). El efecto Haldane es el reverso de
la moneda de los efectos Bohr-pH y Bohr-CO2. Primero, de la
misma manera que la unión a H+ reduce la afinidad de la Hb
por el O2 (v. ecuación 29-9), la unión al O2 desestabiliza la hemoglobina protonada (Hb-H+), lo que favorece la liberación de H+.
Por un mecanismo de acción de masas, estos H+ reducen la
capacidad de transporte de CO2 al favorecer la formación de
CO2 a partir de carbamino-Hb y HCO−3 (v. fig. 29-9). Segundo,
de la misma manera que la formación de un compuesto carbamino reduce la afinidad de la Hb por el O2 (v. ecuación 29-11),
la unión de O2 desestabiliza la carbamino-Hb (Hb-NH-COO–),
favoreciéndose la liberación de CO2.
3. Pendiente de la curva. Como las curvas de disociación del
CO2 (v. fig. 29-10) tienen mucha más pendiente que las curvas
de disociación del O2 (v. fig. 29-3), la Pco2 debe aumentar desde 40 mmHg en la sangre arterial hasta solo 46 mmHg en la
sangre venosa mixta para aumentar el contenido de CO2 en
la cifra de ∼4 ml/dl de CO2 necesaria para eliminar CO2 tan
rápidamente como lo producen las mitocondrias. Por el contrario, la Po2 debe disminuir desde 100 hasta 40 mmHg para
liberar suficiente O2 para satisfacer las necesidades metabólicas.
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
N29-9 John Scott Haldane
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
John Scott Haldane (1860–1936) nació en Edimburgo, donde se
licenció en medicina en 1884. Comenzó su carrera académica en
el Queen’s College de Dundee, antes de mudarse a Oxford. Se
atribuyen a Haldane varios descubrimientos notables:
• Mostró que concentraciones sanguíneas elevadas
de CO2 son un estímulo más potente para la respiración
que concentraciones bajas de O2 (1905).
• Desarrolló un método para la descompresión escalonada
de los buceadores a grandes profundidades para evitar la
enfermedad por descompresión cuando los buceadores
volvían a la superficie. Publicó las primeras tablas de
descompresión para buceadores (1908).
• Junto con Christiansen y Douglas, mostró que el
contenido de CO2 de la sangre disminuye al aumentar
la Po2, fenómeno conocido como efecto Haldane (1914).
Este efecto es responsable de aproximadamente la mitad
del intercambio de CO2 en la sangre.
Si se desea más información sobre Haldane, se pueden visitar
las siguientes páginas web:
1. http://www.geo.ed.ac.uk/scotgaz/people/famousfirst1349.html.
2. http://www.diegoweb.com/diving/cards/page2.html.
BIBLIOGRAFÍA
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Christiansen J, Douglas CG, Haldane JS. The absorption and
dissociation of carbon dioxide by human blood. J Physiol
1914;48:244-77.
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SECCIÓN V • Sistema respiratorio
TABLA 29-4 Factores que afectan a la cantidad de CO2 total transportado por la sangre
PARÁMETRO
EFECTOS DEL AUMENTO DEL PARÁMETRO
Pco2
Aumento de la [CO2]Dis (ley de Henry)
Aumento de la formación de HCO−3 (CO2 + H2O → HCO−3 + H+)
Aumento de la formación de carbamino (CO2 + Hb-NH+3 → Hb-NH-COO– + 2H+)
[Proteínas plasmáticas]
Aumento de la capacidad de amortiguación del plasma. La mayor capacidad de consumo de H+ favorece
indirectamente la formación de HCO−3
pH plasmático
Aumento de la formación de HCO−3 en el plasma (ecuación de Henderson-Hasselbalch)
Aumento del pH dentro del eritrocito, lo que favorece la formación de HCO−3 y carbamino-Hb
[Hb]
Aumento de la formación de carbamino-Hb (directo)
Aumenta la capacidad de amortiguación en el interior del eritrocito. La mayor capacidad de consumir H+ favorece
indirectamente la formación de HCO−3 y carbamino-Hb
Po2
Disminución de la capacidad de amortiguación de la Hb (inverso del efecto Bohr-pH). La menor capacidad
de consumir H+ reduce indirectamente la formación de HCO−3 y carbamino-Hb
Disminución de la formación de carbamino-Hb (inverso del efecto Bohr-CO2)
Figura 29-11 Diagrama de O2-CO2.
En el recuadro de la figura 29-10, el punto a de la curva roja
representa la sangre arterial, con una Pco2 de 40 mmHg y una
Po2 de 100 mmHg (So2  97,5%). El punto v de la curva morada
representa la sangre venosa mixta, con una Pco2 de 46 mmHg,
pero con una Po2 de tan solo 40 mmHg (So2  75%). La diferencia
entre los contenidos de CO2 total que representan los dos puntos
(es decir, 52 y 48 ml/dl) representa los 4 ml/dl de CO2 que capta
la sangre cuando atraviesa los capilares sistémicos. Si no fuera
por el efecto Haldane, la sangre permanecería en la curva roja y
el aumento de la Pco2 haría que el contenido de CO2 aumentara
tan solo ∼2,7 ml/dl. Así, a una Pco2 de 46 mmHg, la disminución
de la Po2 que se produce cuando la sangre fluye por los capilares
sistémicos permite que la sangre capte ∼50% más CO2 (es decir,
4, en lugar de 2,7 ml/dl). Visto de otra forma, si no fuera por el
efecto Haldane, la Pco2 de la sangre venosa mixta tendría que
aumentar hasta ∼49 mmHg para que la sangre transportara 4 ml/dl
de CO2. La tabla 29-4 resume la manera en la que los cambios en
los parámetros sanguíneos pueden influir en la cantidad de CO2
total que puede transportar la sangre.
El diagrama de O2-CO2 describe la interacción
entre la Po2 y la Pco2 en la sangre
Hemos visto que la Hb tiene una función fundamental en el
transporte de O2 desde los pulmones hasta los tejidos periféricos,
en el transporte de CO2 en la dirección contraria y en la amortiguación de los H +. Todas estas funciones están íntimamente
interrelacionadas: la Pco2 y el pH influyen en la curva de disociación de la Hb-O2 (efectos Bohr; v. fig. 29-5), y la Po2 influye
en la curva de disociación del CO2 (efecto Haldane; v. fig. 29-10).
Una forma útil de ilustrar esta dependencia mutua es el dia­
grama de O2-CO2, que revisaremos de nuevo en la página 691
para comprender las diferencias regionales entre la Po2 y la Pco2
alveolares.
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
correspondiente a 48 ml/dl. De forma similar, la sangre venosa
mixta (punto v ) está en la isopleta correspondiente a 52 ml/dl.
Si se sigue esta isopleta de 52 ml/dl desde una Po2 de 40 mmHg
(punto v ) hasta, por ejemplo, 100 mmHg, se vería que la sangre
podría transportar los mismos 52 ml/dl de CO2 solo si se aumentara
la Pco2 desde 46 hasta casi 50 mmHg. Por tanto, a medida que
aumenta la Po2, el contenido de CO2 de la sangre disminuye (efecto
Haldane). Si no fuera por el efecto Haldane, todas las curvas rojas
serían líneas horizontales. La sangre equilibrada con el aire inspirado (punto I) tendría un contenido de CO2 de cero.
En la figura 29-11, la curva verde que conecta los puntos v , a
e I representa todas las combinaciones posibles de Po2 y Pco2en
los pulmones normales.
BIBLIOGRAFÍA
La lista de referencias está disponible en www.StudentConsult.com.
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En un sistema de coordenadas con la Pco2 en el eje de ordenadas y la Po2 en el eje de abscisas, cada una de las curvas de la
figura 29-11 representa una isopleta de contenido de O2 idéntico
en la sangre entera (del griego isos [igual] + pletein [estar lleno]).
Por ejemplo, la sangre arterial (punto a) está en la isopleta correspondiente a un contenido de O2 de 20,0 ml/dl, con coordenadas de
Po2 = 100 mmHg y Pco2 = 40 mmHg. Si se sigue esta isopleta desde una Pco2 de 40 mmHg (punto a) hasta, por ejemplo, 46 mmHg,
vemos que la sangre podría transportar los mismos 20,0 ml/dl
de O2 solo si se aumenta la Po2 desde 100 hasta casi 105 mmHg.
Por tanto, a medida que aumenta la Pco2, el contenido de O2 de la
sangre disminuye (efecto Bohr). Si no fuera por el efecto Bohr, todas
las curvas azules serían líneas verticales. La sangre venosa mixta
(punto v ) está en la isopleta de contenido de O2 correspondiente
a 15,3 ml/dl, a una Po2 de 40 mmHg y una Pco2 de 46 mmHg. Si la
sangre estuviera equilibrada con el aire inspirado (punto I), tendría
una Po2 de 150 mmHg y una Pco2 de cero.
Cada una de las curvas rojas es una isopleta de contenido
de CO2 idéntico. La sangre arterial (punto a) está en la isopleta
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CAPÍTULO 29 • Transporte de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre
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