Diseño del CRD Bioestadística CONTENIDO 1. Introducción 2. Recogida de información: cuaderno de recogida de datos 3. Variables y entrada de datos 4. Seguridad, chequeo y depuración de la base de datos 5. Bibliografía Diseño del CRD | 3 Introducción Los estudios clínicos se realizan para probar la eficacia de un tratamiento o una intervención determinada en un grupo de sujetos, y las relaciones entre las variables se trazan sobre el uso del tratamiento en la población general. Para ello, los resultados que se reportan al final son tan buenos como la calidad de los datos recogidos y analizados. Un buen resultado de un estudio clínico es una conclusión que proporciona las respuestas correctas a las preguntas planteadas, no debe ser positivo o estadísticamente significativo. Una buena planificación del ensayo clínico es esencial para asegurar que el estudio se realiza sin problemas, todos los datos necesarios se recogen de una manera adecuada, el seguimiento del progreso en curso garantiza la seguridad del paciente, y que los resultados finales pueden ser analizados y publicados tan pronto como sea posible, después de la terminación del estudio. Para ello se necesita una buena administración del sistema de gestión de datos utilizando los recursos disponibles, es decir, conseguir la obtención de datos precisos y completos que responden a las preguntas de investigación adecuadas. Recogida de información: cuaderno de recogida de datos El éxito de un estudio de investigación se consigue con una buena identificación de los datos que se deben recoger para un ensayo clínico, el diseño de los formularios de recogida de información y de la base de datos. La identificación de los datos que deben recolectarse para el estudio es lo primero que se debe hacer, seguido del diseño de los formularios de recogida de datos, y por último, el diseño y configuración de la base de datos. Hay diferentes tipos de datos que se pueden recoger para un ensayo clínico al inicio y durante la fase de planificación de un estudio. • Datos de identificación: cada formulario tiene que registrar la información suficiente para una correcta identificación del paciente. Es decir, debe contener la identificación del paciente y un identificador del estudio, para, posteriormente, poder contactar con éste para correcciones de datos erróneos. • Datos para la investigación: estos datos proporcionan información que se analiza para responder a las preguntas que se hacen en los objetivos del ensayo. La identificación de estos datos se debe hacer durante la fase de desarrollo del protocolo. En la evaluación de los datos requeridos, se debe distinguir entre los datos necesarios para la atención clínica del paciente y los datos necesarios para responder a los objetivos de la investigación. Va a existir información que se registra en la historia clínica del paciente, pero no hay necesidad de consignarla en el cuaderno de recogida. Si se tienen ausencias de datos imprescindibles en esta fase, después de poner en marcha el ensayo clínico y empezar a recoger los datos, resultará difícil obtener los mismos de forma retrospectiva. Si no se corrige lo antes posible la falta de los datos hasta el análisis final, se tendrán problemas de validez del ensayo. Para evitar esto, durante las etapas de desarrollo se debe preparar un plan de análisis preliminar, indicando la información que se incluirá en el informe final del estudio. Esto ayudará a identificar los datos que deben estar disponibles para el análisis. Una vez que los datos se han definido, se desarrollan los formularios de recogida de datos (CRF). Cuyo objetivo es normalizar la recolección de datos de los pacientes incluidos en el ensayo clínico, para poder analizarlos y llegar a las conclusiones del estudio. Se trata, por tanto, de una herramienta con la que se debe ser capaz de: • Almacenar la información obtenida de pacientes incluidos en el estudio. • Trasmitir esa información a una base de datos para poder analizarlos. Sin embargo, por su nombre parece que se trata de un instrumento de recogida de datos, que los transformará en información cuantificable y que permitirá realizar las pruebas estadísticamente necesarias. Un cuaderno de recogida de datos (CRD) es un documento impreso o electrónico que está diseñado para recoger la información requerida para una investigación. La medición y el registro de los datos en los estudios son los pasos importantes e imprescindibles en el proceso global de gestión de datos, por lo que es importante que los CRFs se diseñen con claridad y facilidad de uso. Los CRFs deben diseñarse para permitir que los datos se puedan recoger de manera precisa, clara y sin ambigüedades, lo que garantiza la estandarización y la consistencia de la calidad de los mismos. El diseño del CRF tiene un impacto directo en la calidad de los datos recogidos para un estudio, por lo que vale la pena invertir tiempo en el diseño y desarrollo de los formularios, y desarrollar un instructivo amigable para el usuario. Por tanto, debe haber coherencia entre el protocolo y el CRF. Diseño del CRD | 4 Los cuadernos de recogida siempre deben estar disponibles antes de que se active el ensayo clínico. Empezar un ensayo clínico sin haber creado un CRF llevará a tener los datos incompletos e incoherentes. Es recomendable que los formularios se validen con algunos participantes en los ensayos prospectivos antes de la activación del estudio. La validación puede hacerse mediante la cumplimentación de los formularios propuestos, utilizando datos históricos de los registros médicos pertinentes disponibles en los centros. Este proceso permite identificar problemas que pueden ser corregidos antes de la aplicación de los formularios en los pacientes reales. El objetivo del CRF es recoger los datos que respondan a los objetivos del ensayo. Una vez que los datos requeridos han sido identificados se deberá decidir cómo organizarlos en los formularios. En el diseño de los formularios se debe establecer el periodo de recogida de los datos. Es decir, identificar todos los datos que se han de recolectar en el momento que se incluye al paciente en el estudio. Esto quiere decir que se deben recoger datos sobre el historial clínico del paciente, datos que confirman la elegibilidad del paciente, y los resultados de las pruebas de referencia requeridas por el protocolo. Además, se deben tener en cuenta los tiempos principales de la recogida de los datos durante todo o parte del protocolo de tratamiento (cada ciclo), y los recogidos cuando un paciente completa el tratamiento. También, se debe identificar dónde se recogerán los datos y por quién. A veces, el investigador y otro especialista por la realización de una prueba, recogen los datos que son almacenados en la historia clínica. Aunque son recogidos al mismo tiempo, sería más eficiente tener dos formularios diferentes para el registro de la información, uno para cada investigador, permitiendo que dos investigadores en paralelo completen los datos, en vez de esperar para completar cada uno la información necesaria. El propósito de los cuadernos es recoger datos completos y precisos para el ensayo clínico, y asegurar la estandarización y consistencia de los datos entre los centros participantes. Las personas que completan los datos en cada formulario deben ser capaces de responder a las preguntas y registrar las respuestas de forma no ambigua y eficiente, reduciendo al mínimo cualquier posibilidad de interpretaciones erróneas o errores de transcripción. Los diseños de los formularios deben ser similares y las convenciones de codificación deben ser consistentes para todos los datos. Además de ser coherentes, las preguntas del formulario deben cumplir varios aspectos en cuanto al formato. El formato del tipo de letra debe ser lo suficientemente grande como para leer con facilidad. La disposición de las preguntas del formulario debe ser agradable a la vista y debe permitir la entrada de datos con facilidad. El uso de diferentes tipos de letra, negrita, cursiva y subrayado puede ayudar a resaltar áreas de un formulario, pero sólo si se usa con moderación. Para asegurarse de que la respuesta a una pregunta se completa en el lugar correcto, el campo de respuesta debe estar situado cerca de la pregunta. Existen muchas formas y maneras de diseñar las preguntas en un formulario, ya que los métodos elegidos dependerán del tipo y la complejidad de los datos que se vayan a recoger, y de la persona encargada de completar el formulario. Es importante que el formulario sea fácil de seguir y que las instrucciones sean claras. La fecha de cada visita debe ser recogida en todos los formularios con el fin de mantenerlos en orden cronológico. Una forma de hacer más accesibles los formularios es crear secciones o módulos de preguntas que traten sobre el mismo tema (datos demográficos, antecedentes clínicos, evaluaciones de laboratorio, etc.), así la información será más fácil de recoger y llenar. Un CRF también puede contener cuestionarios y diarios de pacientes. Por tanto, la estructura de un cuaderno de recogida de datos suele ser la siguiente: • Formulario de criterios de selección, que ayuda a confeccionar la elegibilidad de los pacientes. • Formulario de datos demográficos, que permiten identificar diferencias en variables de respuesta que pueden estar asociadas a la edad, sexo, etc. • Visita basal, momento crítico donde se recogerá el estado del paciente antes de iniciar la intervención en estudio, de esta forma será posible evaluar el riesgo y la eficacia de aquel tratamiento posteriormente. Habitualmente la información de este módulo suele ser sobre anamnesis, exploración física, enfermedades concomitantes, signos y síntomas previstos, medicación concomitante, datos de laboratorio y cualquier tipo de prueba que permita valorar la gravedad de la enfermedad en estudio. Estas mismas pruebas se repetirán durante el ensayo para evaluar la eficacia del tratamiento. • Medicación del estudio: incluye la dosis administrada, dispensación y devolución de la medicación, para poder comprobar el cumplimiento del protocolo. • Visita de seguimiento: se incluirán formularios de exploración física y de evaluación de la enfermedad con la frecuencia establecida según protocolo, y evaluación de seguridad en cada visita programada. • Visita fin de estudio: es primordial recoger la fecha de finalización del paciente en el ensayo y en caso de finalización prematura, los motivos de ellos. Los motivos de abandono proporcionarán información importante de seguridad y/o indicarán problemas de implementación o diseño del protocolo que pueden tener un efecto importante en la validez de los resultados obtenidos. Diseño del CRD | 5 Las modificaciones de los cuadernos de recogida de datos después de la activación de un ensayo deben hacerse sólo cuando sean imprescindibles. Por ello, si es necesario hacer algún cambio se debe considerar lo siguiente: • Si se añade una pregunta, hay que pensar en donde debería ir en el formulario. Lo mejor es añadirla al final, así se reduce el proceso del cambio. • Si se incrementa otra posible respuesta a la lista de opciones para una pregunta, y las respuestas se registran como códigos numéricos, el siguiente número de código no utilizado en la secuencia debe ser asignado para la nueva opción. No debe ser insertado en el medio de opciones existentes ni ser reenumerado, ya que podría causar confusión en el análisis. Es imprescindible establecer qué datos se recogen, el diseño y desarrollo de la base de datos para un ensayo, ya que son asuntos primordiales para el éxito del mismo. Los errores durante la fase de planificación pueden ser muy perjudiciales por diversas razones. Problemas como no poder recoger datos importantes, recoger demasiados datos, diseño del formulario no claro y difícil de usar, o la construcción de una base de datos con una estructura ineficiente, pueden poner en peligro la calidad de los datos esenciales. Por ello, es imprescindible al comienzo de un estudio crear un Plan de Gestión de Datos (DMP), que aporta un valor añadido y planifica todas las actividades del proceso de gestión de datos para un estudio, ya que describe cada una de las actividades, desde la lista inicial de variables o diccionario de datos, hasta la transferencia final de los mismos para el análisis estadístico. Tener una planificación de trabajo desde el comienzo del ensayo ahorra tiempo. Los primeros planes de gestión de datos demandarán algo más de trabajo, pero después el tiempo se reduce cuantiosamente. Por consiguiente, para cada nuevo plan de gestión de datos que se crea, será menor el tiempo, ya que está basado en la experiencia de los anteriores. Variables y entrada de datos Las preguntas o variables pueden tener diferentes tipos de respuestas como: • Texto: información adicional, por ejemplo, nombre de algún medicamento, opinión del acompañante, etc. • Categóricas: valores que toman varios atributos, por ejemplo, resultados positivos o negativos de pruebas de laboratorio. • Cuantitativas: valores continuos, por ejemplo, edad, nivel de glucosa, etc. • Características del paciente: donde el investigador tendrá que seleccionar la opción de respuesta entre un listado de posibles elecciones. • Fechas: por ejemplo, fecha de inclusión en el estudio, fecha de fallecimiento, fechas de nacimiento, etc. Un parámetro a tener en cuenta es la unidad de medida adecuada que debe indicarse en el formulario de recogida. Sobre todo si hay posibilidad de que algunos centros participantes utilicen diferentes unidades a otros centros. Esto ocurre principalmente en ensayos internacionales. Por ello, los formularios deben permitir especificar las unidades utilizadas y/o la documentación proporcionada a los centros debe incluir un algoritmo de conversión estándar para el estudio. Diseño del CRD | 6 Cuando se recogen los valores categóricos y cuantitativos es importante especificar las unidades que se utilizan. Generalmente, es aconsejable recoger el valor real y las unidades, y realizar todas las conversiones centralmente para asegurar mayor precisión. También puede ser necesario recoger los rangos normales de los resultados de las pruebas de laboratorio, ya que éstos también pueden diferir entre laboratorios, y sin este valor es imposible saber si un resultado está dentro de los rangos normales o no. A la hora de crear una variable con formato fecha es imprescindible identificar el formato, sobre todo si el ensayo clínico es multicéntrico e internacional. Un tipo común de preguntas en un formulario es una en la que el usuario tiene que seleccionar la respuesta correcta de una lista de valores dados. Por ello, es importante seguir unas pautas claras: 1. Formular la pregunta con un texto sencillo para conservar el significado. La pregunta no tiene que ser planteada como una oración completa, sino como una frase clara y corta. 2. Usar una terminología que sea familiar para la persona que completa el formulario, ya que los miembros del equipo del ensayo que diseñan las preguntas pueden utilizar palabras y/o frases comunes en sus entornos, pero para quien tenga que rellenar y completar el formulario puede que no sean tan sencillas. 3. Hacer una pregunta que solo pueda tener una respuesta y no introducir preguntas compuestas que pueden ser confusas. En ocasiones no es fácil contemplar todas las posibles respuestas a una pregunta, y en estas circunstancias es aconsejable permitir la opción “otro” como una posible respuesta. Por ello se dejará un espacio para indicar o especificar esa opción no considerada. Principalmente, hay que tener en cuenta: • Evitar la duplicación de datos, es decir, mismos datos en diferentes ubicaciones en el CRF, a menos que sea necesario para una confirmación explícita. • Asegurarse de que las variables de seguridad y eficacia están incluidas en el CRF. • La confidencialidad del paciente debe mantenerse a través del uso del número de identificación del sujeto. • Los datos deben ser recogidos en un orden lógico. Esto reducirá al mínimo el error, especialmente cuando los datos sean trasladados de documentos de origen al CRF. • Limitar la cantidad de datos recogidos como texto libre, ya que esto complicará el análisis de los datos. El diseño de la base de datos de un ensayo clínico siempre debe seguir el protocolo correspondiente. Este proceso debe comenzar solamente una vez que el CRF está diseñado y aprobado por el equipo del proyecto, y se debe revisar para asegurar la adherencia al protocolo. Por eso debe pasar las diferentes fases: 1. Planificación: esta etapa es crítica para el éxito de cualquier ensayo clínico. Durante la fase de planificación se evalúan las necesidades del estudio y se determina la forma de satisfacer esas necesidades. Por tanto, se deben llevar a cabo las siguientes tareas: -- Revisar el protocolo, donde se detalla la descripción de la investigación, las hipótesis, la duración prevista y el número necesario de sujetos requeridos para alcanzar el objetivo del ensayo clínico. -- Revisar los formularios del CRF diseñados. -- Identificar a los proveedores de servicios que van a participar. La base de datos debe cumplir con las necesidades establecidas para la integridad, exactitud, fiabilidad y rendimiento esperado. Es decir, los datos del estudio deben ser almacenados en una base de datos con las siguientes características: • La base de datos almacenará los datos tal y como se define en el CRF y en el protocolo, en cuanto al número de participantes y visitas. • Habrá una identificación única para cada participante. • Habrá un sistema de seguridad basado en roles, impidiendo el acceso no autorizado a los datos. • Es recomendable hacer un registro de auditoría de la base de datos, ya que cualquier cambio que se realice queda registrado, indicando: quién lo cambia, cuándo lo cambia, el valor anterior al cambio y las razones para el cambio, lo que permite verificar verdaderamente todos los datos. 2. Estructura de los datos: esta fase permite definir la organización de datos que mejor se ajuste a los objetivos del ensayo. Para ello, se realiza una regulación de la estructura y se elabora un diccionario para la documentación de la estructura de los datos. El diccionario de datos contiene una descripción de todos los datos que deben recogerse, el tipo y los rangos de valores válidos. Por lo que debe contener la siguiente información en cada variable: -- Nombre de la variable. -- Descripción: detalla brevemente la variable. -- Formato de la variable: número entero, número con decimal, fechas, hora o texto. Diseño del CRD | 7 -- Formulario. -- Condiciones que se deben cumplir antes de una variable para que pueda ser completada. -- Estado de la variable: obligatoria u opcional. -- Categorías: posibles valores que puede tomar. 3. Diseño y desarrollo: en esta fase se diseña una interfaz fácil de usar para el personal de entrada de datos, y los documentos producidos en la fase de análisis de la base de datos se utilizan para crear la base de datos de recogida de datos. 4. Testeo, UAT y validación: esta etapa consiste en el diseño y programación de los edit checks de la base de datos, las pruebas de aceptación del usuario (UAT) y la validación de toda la base de datos. 5. Implementación: esta fase se lleva a cabo cuando se ha validado la base y antes de que los usuarios sean entrenados para el uso del CRF y entrada de los datos reales. Por tanto, con esta fase se prueba que las etapas anteriores se han realizado correctamente. 6. Mantenimiento y modificaciones: esta fase consiste en controlar la base de datos para identificar errores del sistema y funcionales. A veces, es imprescindible modificar la base de datos validados para subsanar los errores o por una enmienda al protocolo. La labor de la persona a cargo de esta fase es hacer un acopio de varias modificaciones para minimizar los cambios en la base de datos. Una vez efectuados los cambios en la base de datos, se debe hacer un testeo para asegurar que todos los campos y validaciones asociadas son correctas. Por consiguiente, lo primero que hay que plantearse en el diseño de un CRD es qué información se quiere recoger en los formularios para contestar a la pregunta de investigación, es decir, qué variables. En este caso, se refiere a las variables o a cualquier dato que deba contener el CRD, que cambiará de un paciente a otro. La información necesaria que se debe almacenar es aquella que ayude a analizar el objetivo principal y los objetivos secundarios, es decir, la variable principal y las variables secundarias. Además, existe un conjunto de información relativa a acontecimientos adversos, requisitos propios de protocolo e información relativa al cumplimiento del protocolo, tales como, elegibilidad de los pacientes y tratamiento administrado. También es obligatorio recoger información complementaria acerca de posibles factores de confusión y variables pronósticas, ya que el efecto del tratamiento debe reportarse y corregirse en el análisis estadístico, para poder establecer el verdadero efecto de la intervención en el ensayo. El rigor de la entrada de los datos es primordial en cualquier ensayo clínico, ya que cualquier valor inexacto en la base de datos producirá resultados imprecisos. Por lo que se necesita de unos controles de calidad en el sistema de entrada de los datos. La entrada de datos debe tener unos controles de calidad. Los controles ocurren mediante la revisión manual de los datos introducidos, o mediante el desarrollo de controles automáticos de intervalos de valores, tipos de datos, y relaciones lógicas entre los datos. El alcance de la comprobación lógica dependerá de la complejidad de los datos. Cuando los datos estén incompletos en los formularios de recogida se deberían activar alertas de validación programada en la base de datos, apareciendo un aviso en la pantalla de entrada, de tal manera que se pueda modificar el valor del error rápidamente. Esto conllevará a la creación de una query, que no será subsanada y archivada hasta que no se llene con un valor admisible para ese campo. Los procesos de control de calidad proporcionan una revisión sistemática y justa de los datos y control de los criterios de valoración del estudio. Estos controles se efectúan manualmente, electrónicamente, o mediante una combinación de ambos. Por tanto, los datos de los ensayos clínicos deben realizar controles de calidad para probar que los datos están completos y son fieles a la realidad. Para corroborar que los datos de los sujetos son correctos se realizará un listado, donde se documentarán los controles que se deben efectuar y la gestión que se debe llevar a cabo si se presentan errores. Las incoherencias demandan una consulta (query) al centro participante, para ser subsanado el error. Hasta entonces, los datos no pasarán el control de entrada. Seguridad, chequeo y depuración de la base de datos El proceso de validación de la base de datos consiste en la certificación de los formularios específicos de ésta en un ensayo. El uso de una base de datos validada es un requisito de buena práctica en gestión de datos, ya que se asegura y garantiza la calidad e integridad de los mismos. Por tanto, la validación de la base de datos se inicia una vez que el CRF es aprobado y la base de datos está diseñada y programada. Esto debe estar desarrollado y validado antes de la entrada del primer sujeto en el ensayo clínico. Diseño del CRD | 8 Una vez diseñada la base de datos, se deben evaluar los riesgos de ésta, es decir, en qué datos se espera que se produzcan mayores porcentajes de error, y establecer los datos que se deben verificar, para llevar a cabo la especificación de los edit checks necesarios en el Plan de Validación de Datos. El documento de validación englobará todos los edit checks que se produzcan para poner a prueba la consistencia y seguridad de los datos. El Plan de Validación de Datos debe abarcar los campos que se llenan para cada uno de los edit checks: • Número de edit check: identificador único para cada condición del ensayo. • Check: instrucciones que deben seguirse a fin de probar el requisito. Los edit check necesitan datos ficticios para ser testados, ya que se quiere comprobar con estos datos, que los formularios recogerán la información que se espera obtener durante el ensayo. Si al ejecutar los edit checks se obtienen mensajes de error, se deberá cotejar con los datos reales del ensayo, para comprobar y certificar que tienen un comportamiento exacto. Es decir, que no existen discrepancias entre los resultados de las pruebas y los esperados. Por tanto, se deben justificar los resultados de la validación de la base de datos. Los errores provenientes de la fase de validación serán registrados y conllevarán a producir los cambios oportunos. Lo mismo ocurre, si se hace cualquier cambio en el protocolo que afecte al proceso del registro de datos en la base, por lo tanto, deberá complementarse y justificarse en la documentación. Una vez incluidas las nuevas variables y/o cambios, las modificaciones producidas por los errores en la base de datos se deben probar y validar, para aceptarlos como válidos. El número de edit check depende de los datos que se necesiten comprobar en el ensayo clínico, pero estos deben estar indicados en el Plan de Validación de Datos y cuando serán programados. Una vez complementada la base de datos y hecha la validación de los edit checks, deben iniciarse las pruebas de aceptación del usuario (UAT). Estas pruebas consisten en que algunos usuarios de la base de datos garanticen que el procedimiento es práctico y fácil de usar. En esta fase, que es la última, se deben comprobar todos los formularios creados en el ensayo clínico. El encargado de esto es el investigador principal, que debe realizar las pruebas de aceptación del usuario para cada estudio, y valorar qué usuarios deben participar en el UAT, estableciendo la decisión en la complejidad del CRF y/o la experiencia de los usuarios. Si se supera esta prueba, es decir, que el investigador principal ha aprobado la base de datos, el diccionario de datos y los casos de prueba utilizados para la validación de los edit checks, se podrá pasar a la fase de producción. Por tanto, se tendrá ya la base de datos final, que se utilizará en el análisis de datos. Otro aspecto importante para asegurarse de la honradez, eficacia y precisión de los datos introducidos en la base de datos es realizar una limpieza o validación de mismos. Diseño del CRD | 9 Estos procedimientos o actividades de limpieza de datos deben contener una revisión manual de los datos y edit checks, donde se reconozcan los datos equívocos o no válidos, datos que faltan, violaciones de protocolo y justificaciones de relación. Los controles de calidad de validación en los edit checks de los datos se realizan de acuerdo a las instrucciones acordadas, a las buenas prácticas clínicas y a los requisitos reglamentarios. Estos deben implantarse y elaborarse durante la entrada de datos por el centro, además de utilizar otras instrucciones de justificación de datos después de la entrada de estos. Existen variables introducidas en el cuaderno de recogida de datos que deben estar completas y correctas, tales como, las pertenecientes a los objetivos principales, medidas de seguridad y las características que describan información de los sujetos dentro de la base de datos clínica. La depuración de los datos contiene: • Comprobación a los datos de las variables cuantitativas, asegurar que están dentro del rango de valores. • Búsqueda y eliminación de entradas de datos duplicados. • Determinación de valores missing, donde se requiere que los datos estén completos. • Demostración de la coherencia y la lógica de los datos a través del CRF. • Confirmación de acontecimientos adversos que determinan la finalidad del ensayo, a través de formularios y que esté indicada como causa de finalización. • Identificación de violaciones del protocolo. Siempre que haya una modificación o cambio de instrucciones de validación o del protocolo durante la ejecución del ensayo, se deben comprobar mediante la validación de todos los datos de la base clínica. Para ello, se deben elaborar y documentar las nuevas normas de validación. La periodicidad de la limpieza de los datos será establecida de acuerdo con las determinaciones del ensayo clínico y el conteo de inclusión de los pacientes. En el caso de las queries, se pueden hacer de forma continua, cada vez que se actualicen las bases de datos en los centros. Por tanto, dependerán de la frecuencia, periodicidad de las visitas y reclutamientos de los pacientes. Si se detectan datos erróneos, las queries electrónicas crearán instantáneamente la alerta y pueden generar una respuesta inmediata, ya que el investigador puede corregirla en ese momento. En cambio, si el control es manual, la query indicará y describirá el problema hallado en los datos y las medidas a realizar. El investigador principal es la persona que deberá corregir las disconformidades, aunque el monitor también recibirá las queries. Las medidas tomadas para subsanar las queries serán examinadas para poder cerrar la alerta, aunque todas las listas de checks de validación serán de nuevo ejecutadas, para verificar que no hay datos incorrectos. Antes de cualquier cierre de la base o bloqueo de los datos, ya sea por análisis intermedio o final del ensayo, debe verificarse que se han recogido todos los datos establecidos en el protocolo, y que hay disconformidades entre variables, entre codificaciones por centros o medidas recogidas, por ejemplo, la altura en centímetros y/o metros. Por ello, habrá que validar los formularios de recogida de datos y cuadernos para conseguir la integridad de los datos. Resumiendo, cuando se reúne la información en los cuadernos de recogida de datos, hay que tener en cuenta la naturaleza de cada una de las variables cuantitativas o cualitativas, si la información recogida está basada en el criterio del evaluador o investigador, si las respuestas de las preguntas son abiertas o cerradas y si los instrumentos de medida han sido validados para medir la variable de interés. Lo mejor es que los instrumentos de medida estén validados antes de utilizarse, así se tendrán herramientas que mostrarán validez y precisión (cumplimiento, fidelidad y reproducibilidad) para medir la variable de interés. El formato del cuaderno de recogida de datos es un punto importante a tener en cuenta, ya que es el diseño del CRD, que puede ser en papel o electrónico. Los CRD electrónicos son más habituales en la práctica, ya que aceleran el proceso de corrección y traspaso de los datos de la base, lo que dará calidad a la información recogida. Además, los CRD electrónicos no dejan variables abiertas, es decir, el investigador no puede escribir la respuesta, su opinión. Por consiguiente, la entrada de datos suele ser bastante rápida y automática. La opción de elegir un formato del cuaderno de recogida de datos, electrónica o papel, depende de los recursos disponibles de los centros participantes. La calidad e integridad en los datos clínicos son decisivas, para ello, el cuaderno de recogida de datos debe diseñarse para la recolección de datos de las visitas, pruebas y actividades requeridas por el protocolo. Por tanto, debe hacerse un buen diseño y desarrollo del CRD, para tener un importante diseño y entrada de datos, una mediación y codificación, un mantenimiento constante del almacenamiento, una revisión de los datos, un procedimiento de las discrepancias, y principalmente una privacidad de los pacientes. La confidencialidad de los datos de los pacientes debe ser primordial en el diseño del CRD. Para disociar a los pacientes se le establece un número de identificación a cada uno en el ensayo. Diseño del CRD | 10 Por tanto, no se deben recoger datos en el CRD que revelen la identidad del paciente, es decir, nombre y apellidos, iniciales, número de historia clínica, dirección, DNI, etc. En algunos comités de ética de investigación consideran la fecha de nacimiento del paciente como datos identificativos del paciente, por lo que es mejor indicar la edad que tiene el paciente a la hora de entrar en el ensayo, así se evitarán problemas éticos. Se debe recordar que todos los sujetos deben primero firmar la hoja de consentimiento informado antes de incluirlos en el ensayo, para poder acceder a sus datos adecuadamente anonimizados, para la transferencia a una base de datos que será propiedad del promotor, y poder empezar a cumplimentar los formularios destinados a criterios de inclusión y exclusión. Bibliografía 1. Pocock SJ. Clinical trials A practical approach. 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