Canalopatías Musculares - NeuroMuscular Sant Pau

Canalopatías Musculares
Juan J Vílchez
Servicio de Neurologia. Hospital Universitari La Fe
I. Concepto de Canalopatía muscular
Canalopatías musculares es el término genérico que define un conjunto de
enfermedades causadas por una alteración de los canales iónicos
dependientes del voltaje (CIDV). Abarca diferentes categorías como los
síndromes miotónicos, las parálisis periódicas y la hipertermia maligna.
Los CIDV se encargan del control del intercambio de iones de un
compartimento celular a otro, siendo responsables de fenómenos como el
potencial de acción muscular y del proceso excitación-contracción muscular.
Sistema de Excitación (Figura 1-3)
El sistema de excitación muscular lo constituye la membrana celular que
prolonga mediante invaginaciones tubulares transversales, denominadas
túbulos T, que aseguran la transmisión uniforme del potencial de acción al
interior de la fibra muscular. A ambos lados de los túbulos T se sitúan vesículas
del retículo sarcoplámico (RS) que almacenan y liberan el calcio intracelular
que pone en marcha la contracción muscular.
El fenómeno del acoplamiento de la excitación-contracción muscular se realiza
en las tríadas que son estructuras especializada de los TT ricas en canales de
calcio tipo L, sensibles al cambio de voltaje. En íntima conexión está la región
del RS que es rica en canales de rianodina cuya apertura libera el calcio al
compartimento intracelular que
Canales Iónicos (figura 4-5)
El canal del sodio dependiente del voltaje muscular ((NaV1.4) está
compuesto por dos subunidades alfa y beta. La subunidad alfa es la que forma
el poro propiamente dicho y confiere la actividad del canal. Contiene cuatro
dominios (D1-D4), cada uno de ellos compuestos de seis proteínas de
membrana (S1-S6) conectadas de forma similar. El segmento S4 rico en
aminoácidos con carga positiva actúa como el sensor que responde a los
cambios de voltaje. Las mutaciones que alteran la función del gen NaV1.4 se
sitúan en diferentes regiones con repercusiones funcionales distintas que dan
paso a diferentes situaciones patológicas: parálisis periódicas, paramiotonía
congénita, miotonía dependiente del canal del sodio y a una forma de
hipertermia maligna.
El canal cloro (CLCN-1) es diferente de la de los canales del sodio y del
calcio. Está constituido por dos subunidades idénticas ensambladas en
antiparalelo, rodeando cada una de ellas su propio poro. Los defectos del canal
del cloro son responsables tanto e la miotonía congénita como de la dsitrofia
miotónica 1 y 2.
El canal del calcio del músculo está formado por cinco subunidades.
La subunidad de tipo alfa-1 determina la especificidad del canal, siendo
sensible a las dihidropiridinas (L). Esta subunidad tiene una estructura similar a
su homóloga del canal del sodio: está formada por cuatro dominios (D1-D4)
constituido cada uno cada uno por seis proteínas de membrana (S1-S6). La
región S4 también confiere la sensibilidad al voltaje en el canal. Las patologías
musculares derivadas de la disfunción de este canal incluye la parálisis
periódica hipopotasémica y la hipertermia maligna
El receptor de rianodina (RYR1) está compuestos de cuatro subunidades
idénticas. Controla el flujo de calcio del retículo sarcoplásmico al cito-plasma y
desempeña un papel importante en la activación del mecanismo contráctil. Las
mutaciones en el receptor de la rianodina se asocian con
miopatías de núcleos centrales e hipertermia maligna.
Los canales del potasio forman el grupo más ubicuo y variado de
canales de iones de voltaje de entrada. Están compuestos por monotetrámeros
o heterotetrámeros con cuatro subunidades alfa. Las mutaciones en los genes
de los canales del K+de voltaje de entrada están asociadas con la parálisis
periódica hipopotasémica y con el síndrome de Anderson-Tawil
II. SINDROMES MIOTONICOS
La miotonía es un estado de hiperexcitabilidad y de dificultad de relajación
muscular. Se expresa con rigidez y torpeza para realizar los movimientos con
rapidez. Clínicamente se demuestra provocando una contracción voluntaria o
mediante percusión del músculo. Se puede comprobar al intentar abrir
rápidamente la mano tras apretar fuertemente el puño, mostrando una apertura
incompleta mientras los dedos permanecen con actitud de garra durante unos
cuantos segundos. Para provocar la miotonía mediante la percusión se debe
elegir los relieves musculares más adecuados y con mayor expresión,
observando el hoyuelo que deja la contracción en el lugar de la percusión y la
persistencia en la postura si la contracción provoca el desplazamiento de un
segmento. Por ejemplo, la percusión de la eminencia tenar provoca una
abducción forzada del pulgar que tarda varios segundos para relajarse y volver
gradualmente a la posición de reposo; asimismo la percusión de los músculos
extensores de dedos en la cara posterior del antebrazo provoca una extensión
duradera de los dedos y muñeca, cuando en condiciones normales vuelven
enseguida a la posición de reposo.
Generalmente la miotonía empeora con el frio y mejora con la repetición del
movimiento que es un fenómeno denominado “calentamiento”. Al fenómeno
contrario: empeoramiento con la repetición, se denomina paramiotonía
La miotonía se caracteriza por la presencia de actividad eléctrica espontánea
que se registra mediante el EMG en forma de descargas miotónicas
características. Al insertar la aguja y al percutir, se observan salvas de
potenciales repetitivos sufren muchos altibajos de amplitud y frecuencia; emiten
el sonido un característico de un avión cayendo en picado o el de aceleración
de una motocicleta. El EMG sirve para distinguir otros síndromes de
hiperexcitabilidad que cursan sin actividad eléctrica como son el “rippling”,
“moulding” o las contracturas.
III. FORMAS CLINICAS DE MIOTONIA
Esencialmente se dividen en dos grandes grupos: miotonías no distróficas y
miotonía distrófica. El primer grupo se caracteriza porque las manifestaciones
se restringen al músculo y lo constituyen miotonía congénita, paramiotonía
congénita y miotonía de los canales de Sodio. La distrofia miotónica se
caracteriza por la afectación simultánea de otros órganos, distinguiéndose dos
formas: DM1 y DM2.
Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1)
Se trata de la miopatía hereditaria más frecuente Tiene una herencia
dominante y su prevalencia en países occidentales se estima en 4x106. Está
causada por mutaciones en una región no codificante del gen de la proteína
“cinasa de la distrofia miotónica” (DMPK). Normalmente contiene de 5 a 35
secuencias repetidas del trinucleótido (CTG), pero en la DM1 se expanden por
encima de un umbral de 50 repeticiones, pudiendo llegar a alcanzar cifras de
centenas o miles. En general, el tamaño de la expansión guarda relación
directa con la gravedad de la enfermedad. Por otra parte la expansión tiende a
crecer con cada meiosis, justificando el fenómeno de anticipación que es tan
característico de la DM1; es decir que las generaciones sucesivas presentan la
enfermedad en edad más temprana y de forma más grave. Excepcionalmente
puede ocurrir una reducción a la inversa en sujetos con herencia paterna en los
que el cuadro clínico puede volver a la normalidad manifestarse de forma leve.
Los mecanismos patogénicos de la enfermedad son complejos y distintos. Se
va avanzado en su conocimiento sobre todo a través de modelos animales,
aunque todavía existen muchos aspectos desconocidos. La expansión de los
trinucleótidos parece actuar en al menos en dos sentidos: a) por un lado la
expansión pueden activar o desactivar funciones de genes vecinos (ver figura
x) a través de mecanismos epigenéticos; por ejemplo un ratón deficiente en el
gen SIX5 presenta cataratas, trastornos de conducción cardíaca y anomalías
en músculo; o modelos deficientes en DMPK presentan cardiomiopatía. b) Los
segmentos de DNA que contiene las secuencias CTG expandidos produce un
RNA con repeticiones CUG que atraen y secuestran proteínas que actúan
como reguladoras de “splicing” , dando lugar a transcritos anómalos de mRNA
como los del canal iónico del cloro del músculo o del receptor de la insulina
Según la edad de presentación se distinguen varias formas clínicas de DM1:
congénita, infantil, adulto y tardía. En realidad constituyen un continuum de la
enfermedad.
La DM1del adulto es la forma más habitual. Se suele presentar en la segunda
o tercera década de la vida con miotonía y debilidad muscular como síntomas
principales. Inicialmente se afectan los músculos distales cefálicos y del cuello.
Suele ser llamativa la dificultad para la manipulación y dificultad la marcha que
puede llegar a adoptar la forma e un estepage y de unos pies caídos. La cara
suele ser alargada con una expresión de tristeza que se acentúa por el
hundimiento de las sienes debido a la atrofia de los músculos maseteros y
temporales. Conforme la enfermedad avanza aparece ptosis palpebral y atonía
para el cierre de párpados y labios. También es muy frecuente la afectación
orofaríngea que se traduce en problemas de vocalización y disfagia. Puede
aparecer luxación recurrente de la mandíbula cuando se fuerza la apertura de
la boca con un bostezo o al morder una manzana. Los músculos esternocleidomastoideos a menudo se hallan atróficos y débiles. Con el tiempo la
debilidad muscular distal se va acentuando y se extiende a los músculos
proximales pélvico-femorales y escapulo-humerales. Los enfermos de mediana
edad suelen tener dificultad par subir escaleras e incorporarse o sufrir caídas
repetidas. Finalmente pueden quedar confinados en silla de ruedas.
Los pacientes no se suelen quejar espontáneamente de la miotonía, pero al
preguntarles mayoritariamente admiten tener problemas para soltar los objetos
después de asirlos con fuerza, especialmente si hace frío. Su presencia se
puede detectar fácilmente con las maniobras de provocación señaladas
previamente. En fases avanzadas la miotonía de la mano puede desaparecer
que suelen atrofiar los músculos; no obstante puede hacerse visible en
músculos del antebrazo o en deltoides.
De forma regular la enfermedad afecta a otros órganos. Las cataratas son
casi constantes. Con lámpara de hendidura aparecen manchas subcapsulares
policromadas . La cardiológicamente suele presentarse alteraciones de la
conducción y arritmias que pueden causar muerte súbita, incluso en fases
tempranas. Las complicaciones respiratorias son también habituales debido a
la debilidad del diafragma que ocasiona hipoventilación y neumonías
frecuentes; a la larga muchos pacientes llegan a requerir ventilación asistida.
Existe además una respuesta anormal de los centros respiratorios que no
obedece a retención de monóxido de carbono. Se asocia a mayor sensibilidad
a fármacos depresores y a la anestesia. Un problema frecuente es la
somnolencia diurna excesiva es que a veces se confunde con narcolepsia; se
asocia a una alteración del patrón de sueño nocturno. Otras anomalías del
SNC son trastornos de la personalidad y alteraciones del humor
Las anomalías endocrinas incluyen alteraciones de tiroides, páncreas,
hipotálamo y gónadas. La atrofia testicular causa infertilidad masculina,
mientras que las mujeres son frecuentes los abortos y las irregularidades
menstruales. La diabetes mellitus franca no es muy frecuente, pero la prueba
de intolerancia suele mostrar niveles anormalmente altos de glucosa que se
asocia a una secreción aumentada de insulina debida a una resistencia
anómala del receptor. La afectación del músculo liso condiciona la
presentación de numerosos problemas como colelitiasis, alteraciones del
peristaltismo como disfagia, estreñimiento y disfunción de las vías urinarias.
En las pruebas de laboratorio puede detectarse a menudo enzimas séricas
musculares alteradas y niveles bajos de inmunoglobulina G. En la biopsia
muscular pueden presentar alteraciones bastante típicas como atrofia de fibras
tipo I, centralización de núcleos, presencia de masas sarcoplásmicas o de
fibras en anillo. El EMG suele detectar las descargas miotónicas y además
unidades motoras de carácter miopático. En la RM de cabeza pueden
observarse también anomalías como atrofia cerebral, aumento de señales de la
sustancia blanca en imágenes potenciadas en T2 y engrosamiento de la
bóveda craneal.
La prueba diagnóstica definitiva para la DM1se obtiene mediante el análisis
de ADN. Se deben solicitar a los pacientes con rasgos de la enfermedad y en
individuos de riesgo. El diagnóstico prenatal es fiable y utiliza biopsias de
vellosidades coriónicas o cultivos de células amnióticas.
El tratamiento de la DM1 en la actualidad de soporte incluye el uso de ortosis
o férulas para corregir el pie caído. Cuando la miotonía es muy acusada se
puede mexiletina y acetazolamida. Los ejercicios respiratorios y el drenaje
postural y la ventilación asistida pueden ser necesarios en las formas graves.
El seguimiento cardiológico, al menos mediante ECG y Holter debe realizarse
de forma sistmática. El modafinilo puede emplearse para mejorar la
hipersomnia. Hay perspectivas muy interesantes
Distrofia miotónica congénita. Se presenta en niños con una expansión CTG
exagerada que reciben por trasmisión materna, especialmente si el tamaño de
la expansión de la madre es importante. Las manifestaciones principales son
hipotonía, parálisis facial, retraso del desarrollo, problemas para alimentarse e
infecciones. También son características las dismorfias como labio superior en
V invertida o «boca de tiburón» (fig.) y el pie zambo. Estos niños sufren
posteriormente un retraso mental importante.
La distrofia miotónica infantil se caracteriza por el retraso intelectual y
algunos rasgos dismórficos faciales mas o menos manifiestos. Los síntomas
musculares no suelen aparecer hasta más tarde. En cambio la DM1 tardía
suele cursar como portadores asintomáticos cuya única manifestación suele
ser las cataratas en edad no muy avanzada
Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2)
Denominada miopatía miotónica proximal (PROMM), se transmite con herencia
autosómica dominante a través de una mutación en el gen que codifica la
proteína ZNF9. Consiste en una expansión de repeticiones del tetranucleótido
CCTG que codifican un pre-ARNm que actúa de forma similar a la DM1. Se
presenta en la edad adulta sobre todo con rigidez y dolor muscular que afecta
preferentemente a muslos. La miotonía aparece con intensidad variable y con
oscilaciones diarias y estacionales, siendo característico el fenómeno de
“calentamiento”; es decir, la rigidez desaparece después de movimientos
repetidos. Las cataratas forman parte de la enfermedad, pero la atrofia gonadal
y los trastornos de conducción cardíaca son menos frecuentes. El pronóstico es
relativamente bueno.
En las pruebas de laboratorio manifiestan una CK elevada y el EMG suele
registrar la miotonía, aunque a veces hay que buscarla detenidamente. La
biopsias muscular muestran características semejantes a las de la DM1. El
diagnóstico se sustenta en el estudio genético
Miotonía congénita.
Está causada por mutaciones del gen del canal del cloro que se pueden
trasmitir de forma autosómica dominante o recesiva.
La enfermedad autosómica dominante la describió Thomsen después de
observarla en los miembros de su propia familia. Los síntomas se manifiestan
sobre todo en los músculos proximales y manos, haciéndose más ostensibles
tras el reposo. Al iniciar la actividad los músculos aparecen rígidos y los
movimientos se ejecutan en bloque, con lentitud y torpeza a modo de un robot.
Si la actividad continúa se va adquiriendo flexibilidad.
En la forma recesiva, descrita por Becker, la miotonía suele ser más intensa y
se manifiesta también en piernas en cara y la lengua. Además la hipertrofia
muscular puede ser muy manifesta y con el tiempo se puede desarrollar una
debilidad permanente.
Paramiotonía congénita (PMC)
La paramiotonía congénita una forma de miotonía en la que la rigidez muscular
se acentúa con los ejercicios repetidos y con el frio. Está causada por
mutaciones del gen del canal del sodio SCN4A que se trasmite de forma
autosómica dominante
La PMC afecta sobre todo a los músculos de la cara, los ojos, la lengua y las
manos. Se nota por la rigidez de la expresión, disminución de las hendiduras
palpebrales, y el hoyuelo de la barbilla por la contracción de los músculos del
mentón. Los pacientes se quejan también de dolor muscular y rigidez de los
miembros sobre todo cuando se enfrían. La paramiotonía o miotonía paradójica
se puede comprobar con la repetición vigorosa del cierre de los ojos la
dificultad de relajación va aumentando hasta que los ojos permanecen
cerrados. El frío empeora la monotonía y a la vez ocasiona debilidad muscular.
Cuando el músculo se enfría suficientemente desaparece la miotonía y el
músculo queda flácido y paralizado. La debilidad puede continuar incluso
después de recobrar la temperatura ambiente. La contracción voluntaria
intensa puede desencadenar también una disminución duradera de la fuerza,
que es síntoma independiente de la miotonía. Algún caso puede presentar
ocasionalmente parálisis episódicas hiperkaliemicas típicas
Miotonía de los Canales del sodio (MCS)
La miotonía de los MCSs es un trastorno hereditario dominante debido a
mutaciones de los canales del sodio SCN4A. Se caracteriza por rigidez
muscular que se exacerba con el ejercicio o la ingestión de potasio. El
inicio en la adolescencia se caracteriza por crisis de rigidez que afecta a los
músculos extraoculares, bulbares y de las extremidades.
Como en la miotonía congénita la rigidez puede mejorar al inicio del
calentamiento, pero la miotonía se agrava de nuevo durante el
ejercicio o después de un descanso y el paciente quedar incapacitado. Se
puede agravarse con el frio, pero a diferencia de la PMC no se acompaña de
debilidad de los muscular. La mexiletina y la acetazolamida pueden actuar
favorablemente.
IV. PARALISIS PERIODICAS
La parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP).
Se hereda de forma autosómica dominante. Obedecen a mutaciones en la
subunidades alfa de los genes del canal del calcio sensible a la dihidropiridina
(CACNA1S) o la del canal del sodio SCN4A. Se restringen un número reducido
de mutaciones comunes, lo que facilita el diagnóstico genético; en todas ellas
se produce una sustitución de arginina por histidina en el segmento S4. Una de
ellas, Arg528His en el gen CACNA1S, cursa con penetrancia incompleta en las
mujeres, traduciéndose en predominio masculino de la enfermedad
Las enfermedad aparece habitualmente en la segunda década de la vida. La
crisis se inicia con una sensación de pesadez o dolor en las piernas o espalda
seguida de debilidad de los músculos proximales. También puede aparecer
debilidad distal. La parálisis puede dejar pléjico y postrado al paciente, pero los
músculos respiratorios suelen estar preservados. Las crisis pueden durar horas
o hasta un día. La recuperación se presenta con la misma rapidez que la
instauración. La frecuencia puede oscilar entre varias crisis al día o a intervalos
de semanas o meses. Los factores desencadenantes son reposo tras el
ejercicio intenso, sobrecarga de hidratos de carbono y cualquier causa que
provoque liberación de adrenalina. A partir de la cuarta década hay tendencia a
la mejoría espontánea. Algunos casos desarrollan debilidad muscular
permanente.
Durante la crisis se puede comprobar la caída de la concentración de potasio
en suero y presencia de cambios en el ECG como prolongación de PR y del
intervalo QT, aplanamiento de la onda T y aparición de ondas U. El EMG de los
músculos paralizados muestra ausencia de actividad eléctrica
Si no se ha podido valorar alguna crisis espontánea, se puede realizar pruebas
de provocación. Consiste en la administración de 2 a 5 g/kg de glucosa oral,
que se puede reforzar asociando 0,1 U/kg de insulina. Se debe monitorizar el
ECG antes y durante la prueba. La concentración de K se mide cada 15-30
minutos. El cambio máximo suele producir a las 3 horas, pero se debe controlar
paciente durante la 12 horas siguientes.
La histología muscular puede ser normal o mostrar cambios miopáticos y
presencia de vacuolas, especialmente en los casos con debilidad permanente.
Los agregados tubulares aparecen con mutaciones del canal del sodio.
Las crisis de parálisis deben tratarse con 5-10 g de potasio oral, pudiendo
repetirse al cabo de una hora si la crisis no cede. Como tratamiento preventivo
se utilizan inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y
diclorfenamida). Complementariamente se pueden usar ahorradores de K como
triamtereno y espironolactona, además de recomendar una dieta baja en sodio
e hidratos de carbono.
Parálisis periodica hipopotasémicas asociadas a tirotoxicosis
Se trata de un cuadro de tirotoxicosis que se acompaña episodios típicos de
HypoPP. Se presentan sobre todo en los asiáticos, a veces con herencia
autosómica dominante, pero son más frecuentes los casos esporádicos con un
predominio de hombres. Se han identificado mutaciones del gen Kir2.6 que
regula la corriente interior del potasio que se expresa en músculo y su
transcripción está regulada por la hormona tiroidea
Parálisis periódica hiperpotasémica familiar (HyperPP).
Suelen deberse a mutaciones en la subunidad alfa del canal del sodio, Tiene
una herencia autosómica dominante con penetrancia alta, y sin predominio de
sexo. Se presenta en la infancia o en la adolescencia. Cuando aparece la crisis
en un lactante interrumpen bruscamente el llanto y repentinamente
permanecen completamente quietos en la cuna con una mirada extraña,
especialmente si han estado expuestos al frío. En la adolescencia, las crisis
suelen estar más definidas. Aparecen en el descanso después del ejercicio;
otros factores desencadenantes pueden ser la exposición al frío, la anestesia,
el sueño o alimentos ricos en potasio como los zumos. La debilidad es más
ligera que la de la parálisis periódica hipopotasémica y la duración también
más corta. Se puede abortar la crisis realizando movimientos al inico de los
síntomas. Puede diferenciarse dos clases de crisis: las ligeras que cursan con
sensación de fatiga y leve debilidad durante menos de una hora; la crisis
fuertes presentan parálisis intensa que deja al paciente postrado incapaz de
levantarse. La frecuencia varía entre dos o tres crisis ligeras al día hasta
intensos ataques separados por meses. Con los años puede quedar una
debilidad residual.
Las pruebas de laboratorio pueden mostrar los cambios ECG de
hiperpotasemia. La CK en suero puede estar elevada durante o después de la
crisis. Si es necesario se puede realizar la prueba de provocación, aunque
extremando el cuidado. Se administra 1 mEq/kg. de potasio oral. La máxima
concentración se produce de 90 a 180 minutos después de la administración.
La biopsia muscular muestra cambios miopáticos y pueden observarse
agregados tubulares, especialmente en casos con debilidad permanente.
Las crisis ordinarias no suelen a requerir tratamiento dado que son ligeras y
breves. Los pacientes aprenden a tomar un terrón de azúcar o ingerir una
bebida dulce para evitar la crisis. Si la debilidad es más intensa se recomienda
la administración intravenosa de gluconato cálcico. El cloruro sódico también
puede abortar las crisis. Como tratamiento preventivo se puede probar los
inhibidores de la anhidrasa carbónica y la hidroclorotiazida.
Síndrome de Andersen-Tawil (SAT).
Se caracteriza por parálisis periódica, disritmias cardíacas y signos dismórficos.
El trastorno se hereda de forma autosómica dominante y está causado por
mutaciones en el gen del canal del potasio (KCNJ2). El riesgo
de complicaciones cardíacas es tan alto que las pruebas de provocación
hiperpotasémica o hipopotasémica no son aconsejables. Algunos
miembros de familias afectadas tienen solamente manifestaciones del
síndrome (p. ej., clinodactilia o intervalo QT anormal).
V. Susceptibilidad a la Hipertermia Maligna (SHM)
Se trata de una afección hereditaria caracterizada por una contracción
muscular mantenida tras la exposición a anestésicos volátiles o relajantes
musculares despolarizantes. Además, la contractura generalizada se suele
acompañar de hipertermia, tormenta vegetativa y puede derivar en graves
complicaciones con riesgo vital (edema cerebral, insuficuencia renal, síndrome
de coagulación diseminada). No se conoce la incidencia exacta ya que
presenta grandes variaciones geográficas. La herencia es autosómica
dominante con una presentación compleja puesto que no todos los sujetos
susceptibles pueden desencadenar la crisis; y a la inversa: una persona en
riesgo sin haber presentado síntomas en una exposición no está exenta de
sufrir un ataque en anestesias posteriores. Su origen es heterogéneo ya que se
han identificado mutaciones en tres genes diferentes y al menos dos loci de
genes no reconocidos. Las mutaciones del gen de la rianodina (RYND I) son la
causa más conocida y fecuente de SHM; además se pueden expresar con
otros fenotipos como una miopatía congénita Central Core o Multiminicore, la
Distrofia Muscular Congénita o simplemente una HiperCKemia asintomática. A
veces en el seno de una familia puede haber portadores de la mutación que
presenten indistintamente algunos de los síndromes referidos, o simplemente o
ser asintomáticos. Otros genes implicados en la SHM son mutaciones en el
canal del sodio (SCNA4) y el canal del calcio (CACNL2A).
La presencia de HiperCKemia en personas asintomáticas se puede considerar
como un riesgo potencial de HM. Sin embargo este criterio aislado puede
resultar un planteamiento equívoco puesto que, como ya se ha señalado,
sujetos sensibles pueden tener una CK normal; y a la inversa, se ha
comprobado que bastantes personas con hiperCKemia no son susceptibles de
sufrir HM. En la actualidad el único procedimiento seguro para identificar a
sujetos susceptibles es el test de la contracción muscular con cafeína y
halotano. Sin embargo este procedimiento, cuya sensibilidad y especificidad es
próxima al 99%, requiere una nueva biopsia muscular y solamente está
disponible en pocos centros especializados en el ámbito mundial.
VI. Orientacion al diagnostico de las canalopatías
Electrofisiología Clínica
Electrofisiología clínica puede ayudar a distinguir entre diferentes tipos
genéticos de canalopatías musculares. El protocolo incluye el uso combinado
de Electromiografía (EMG) y la medición de los potenciales de acción
muscular compuesto (CMAP), tras las pruebas de esfuerzo de corta ( 10-20
seg) y larga duración (3-6 min), ambas en condiciones de temperatura
ambiente y tras enfriamiento.
El registro EMG es útil no solo para demostrar la presencia de las descargas
sino también si empeoran con la exposición al frío o tras administrar potasio. El
enfriamiento puede demostrar un patrón característico de paramiotonía con
aparecion de potenciales de fibrilación de baja amplitud, que se hacen más
intensos conforme la temperatura se aproxima a los 30 °C. Esta actividad
desaparece completamente si continúa el enfriamiento.
Las pruebas de esfuerzo pueden arrojar patrones muy orientativos:

Los pacientes con miotonía congénita recesiva normalmente
presentanun patrón de Fournier de tipo II que consiste en una caída
transitoriaen amplitud CMAP con el test de esfuerzo en corto y después
sufre una ligera caída con el test de esfuerzo largo.

La miotonía congénita dominante presentan un patrón tipo III sin
caída del CMAP o con ligera disminución tras enfriamiento.

Los pacientes con paramiotonía congénita muestran típicamente un
patrón tipo I con una disminución de la CMAP después del ejercicio
corto seguido de una disminución gradual con el ejercicio mantenido. La
disminución de la CMAP se agrava con el enfriamiento; en algunos
casos este sólo aparece después de enfriamiento.

Los pacientes con la miotonía de los canales de sodio presentan
respuestas normales a las pruebas de ejercicio corto y largo (patrón III),
incluso después de enfriamiento; su único su único hallazgo puede ser
la miotonía en EMG .

En la HyperPP hay un patrón de tipo IV, consistente un aumento de
CMAP después de un la prueba de esfuerzo corta. Con la prueba de
esfuerzo de largo, hay una aumento inicial de la CMAP seguido por una
disminución posterior. También pueden presentar miotonía en EMG.
Diagnóstico Genético
El diagnóstico de las diferentes canalopatías musculares se basa en la
demostración de la mutación genética responsable. Sin embargo la secuencia
de la totalidad de todos los genes implicados en las canalopatías musculares
es una tarea compleja y económicamente muy costosa. Con el desarrollo de
las nuevas tecnologías de secuenciación es posible que en breve se pueda
implantar un 'chips' de canalopatías musculares, pero en la actualidad no deja
de ser una quimera. Actualmente las pruebas genéticas de secuenciación se
pueden hacer de una forma eficiente si se realizan mediante una estrategia
jerarquía guiada por el fenotipo clínico en combinación con los resultados de
electrofisiología.
La figura 7 ilustra el algoritmo de secuenciación propuesto por Raya y Hanna
(referencia 1). Como ejemplo, en pacientes con miotonía más acusada en
miembros inferiores, que presentan el fenómeno de calentamiento y que
experimentan pocos cambios con el frío, se inicia la secuenciación del exón del
canal del cloro y, si es negativo, se pasa a secuenciar los exones 22 y 24
canales de sodio. En pacientes con paramiotonía palpebral y de extremidades
superiores inicialmente se secuencia exones SCN4A 22 y 24 bis. Si es
negativo, se secuencia exón 24 ter y si sigue siendo negativa toda exones del
gen SCN4A. Si se sospecha una HyperPP, con miotonía clínica o EMG, se
abordan los exones exones 13 y 24b del gen SCN4A, y se hace extenivo al
exón 22 y el resto del exón 24 si resulta negativo, y si todavía negativo
proceder a la secuenciación todos los exones de codificación SCN4A.
Si se sospecha parálisis periódica hipopotasémica, inicialmente secuencia los
exones 11 y 30 del CACNA1S, y si es negativo que se emprende la
secuenciación de todos los segmentos S4 en CACNA1S y SCN4A antes de
pasar a la secuenciación secuenciación completa deambos de estos genes.
Ante una parálisis periódica HyperPP o no claramente hipopotasémica se
secuencia los exones 11 y 30 del gen CACNA1S y 13 y 24 ter del gen SCN4A
y si es negativa se extienden segmentos S4 en ambos genes antes de abordar
la secuenciación del resto de los exones de ambos da genes.
En los pacientes con un fenotipo de ATS, que secuencia exón 2 de KCNJ2, y si
es negativo se aplica el protocolo de parálisis periódica hipopotasémica.
BIBLIOGRAFIA
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