NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA INDICE 1. LINFOMA 1.1. Linfoma No Hodgkin (LNH) sistémico Linfoma de células B difuso Linfoma de Burkitt 1.2. Linfoma primario de cavidades 1.3. Linfoma cerebral primario 1.4. Linfoma de Hodgkin (LH) 1.5. Enfermedad de Castleman 2. SARCOMA DE KAPOSI 3. CÁNCER CERVICAL NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 1 de 55 1.- LINFOMA: Entre un 35-40% de los pacientes con infección por el VIH desarrollaran cáncer a lo largo de su vida, de ellos un 10% desarrollaran un LNH. Diferentes series han hallado una incidencia de cáncer de 4% año, y de LNH de 1,2% año. Con la llegada y uso generalizado del tratamiento antirretroviral (TAR), el riesgo de presentar LNH se redujo considerablemente, desde entonces ha permanecido estable aunque sigue siendo superior al riesgo que presenta la población general. 1.1: LINFOMA NO HODGKIN: Constituye la segunda neoplasia más frecuente en pacientes con el VIH, después del Sarcoma de Kaposi. Incluido como enfermedad definitoria de SIDA desde 1987. La mayoría de estos linfomas son de estirpe B, cursan con mayor grado de malignidad y más afectación extranodal respecto a estos mismos linfomas en la población seronegativa, ya que el 60% de ellos se diagnostican en fase avanzadas y con afectación extraganglionar. Epidemiologia: En la era pre-TAR representaban 3-5% de los nuevos diagnósticos de SIDA y representaban el 12-16% de la mortalidad anual. Con el TAR la incidencia se redujo de forma importante de 3,1 por 100 pacientes año a 0,4 por 100 pacientes año. Los LNH relacionados con SIDA se pueden subdividir en 3 grupos - LNH sistémico - Linfoma primario del SNC - Linfoma primario de cavidades La mayoría son LNH sistémicos, 15% linfoma primario del SNC y < 1% linfoma primario de cavidades. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 2 de 55 La clasificación de la OMS subdivide al LNH en subtipos, los más frecuentes en los pacientes con infección VIH son: - LNH difuso de célula B (75%) - Linfoma de Burkitt (LB) (25%) - Linfoma plasmablástico (< 5%) - Linfoma de células T (1-3%) - Linfoma de células B indolente (< 10%) Los linfomas de células T y los de células B indolentes, aunque son más frecuentes en los pacientes con infección VIH (15 veces más frecuentes) no son enfermedad definitoria de SIDA. Factores de riesgo y patogenia: Factores relacionados con la infección por el VIH: El propio VIH no ha demostrado tener propiamente un papel oncogénico, pero condiciona un deterioro progresivo de la inmunidad. Los pacientes diagnosticados de LNH generalmente están en fase avanzadas de la infección, con recuentos de linfocitos CD4 bajos, generalmente < 100 cel/µl, diferentes estudios han mostrado un aumento de riesgo, 15 veces superior de presentar LNH en aquellos pacientes con CD4 < 50 cel/µl respecto a aquellos con más de 500 cel/µl. También se ha demostrado que los pacientes con nadir de CD4 bajo también tienen más riesgo de presentar LNH, aunque esta relación no es tan fuerte. El linfoma de Burkitt (LB) aparece en pacientes más jóvenes y con inmunidad preservada, presentándose típicamente con CD4 > 200 cel/µl. La carga viral (CV) del VIH también representa un factor de riesgo para el desarrollo del LNH. Se ha observado que pacientes con CV > 100.000 copias/ml tienen más riesgo, e incluso en pacientes con CV detectable a pesar del TAR. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 3 de 55 El TAR, como se ha expuesto anteriormente, ha conllevado un cambio en la incidencia del LHN. No se han visto diferencias en función del tipo de tratamiento; los pacientes tratados con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) o con inhibidores de la proteasa (IP) son equivalentes en este sentido. Independientemente de la CV y recuento de CD4, los pacientes con el VIH presentan diferentes tipos de disfunción/anormalidades de las células B (bajos niveles de anticuerpos específicos a patógenos, baja respuesta a vacunas, niveles elevados de inmunoglobulinas totales, cadenas ligeras libres en suero, CD30 soluble) que pueden favorecer el riesgo de LNH en pacientes con inmunidad preservada. Factores no relacionados con la infección por el VIH: Los antecedentes familiares de proceso linfoproliferativo, sobre todo en familiares de primer grado, es un factor de riesgo conocido en población general, presumiblemente aplicable a población con infección VIH, aunque no existen datos al respecto. Factores genéticos, como la deleción CCR5-32 que comporta una infección VIH “más favorable” también estaría relacionada con menor riesgo de linfoma por una menor respuesta mitogénica en respuesta a RANTES. Los pacientes con polimorfismos en los genes que codifican el receptor a la quimiocina CXCR-4 presentarían de 2-4 veces más riesgo de desarrollar LNH. En relación con las coinfecciones virales por el virus Epstein Barr (VEB) y por herpes virus humano-8 (HHV-8), se ha hallado infección directa por estos virus en células malignas de pacientes con linfoma relacionado con SIDA. La patogenia del LNH en el contexto de la infección VIH no queda clara, la inmunodepresión y la desregulación inmune conduce a una pérdida en el control de otras infecciones (VEB, HHV-8), esto conlleva a una expansión clonal de células B que NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 4 de 55 no completan su diferenciación, con alteración/desregulación en oncogenes (MYC-C, BLC-6, p53) Clínica: La presentación clínica varía en función del tipo de linfoma y de las áreas afectadas. Los pacientes con el VIH y linfoma presentan, respecto a los pacientes sin infección VIH, más síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna…), más afectación extranodal, más localizaciones inusuales y estadios más avanzados al diagnóstico. Generalmente, los síntomas iniciales son: adenopatías difusas, fiebre de bajo grado y alteraciones hematológicas y/o bioquímicas menores e inespecíficas que nos pueden confundir con cuadros de origen infeccioso. Se puede presentar como fiebre sin foco, con grandes adenopatías que condicionan clínica por efecto masa o infiltración La afectación extranodal más frecuente (30-50%) es la afectación gastrointestinal, sobre todo gástrica o duodenal, aunque puede afectar a cualquier parte y en múltiples ocasiones es multifocal. Los pacientes pueden presentar dolor abdominal, diarrea o complicaciones como sangrado, obstrucción, perforación. La afectación hepática (un tercio de los casos), puede ser silente con elevación de enzimas hepáticas, presentar dolor o síntomas y signos de obstrucción del tracto biliar. En pulmones se puede presentar como un nódulo pulmonar, infiltrado multinodular o intersticial. La afectación pleural se observa en el 70% de los casos con afectación pulmonar. La médula ósea está afectada en un 25-35% de los casos en el momento del diagnóstico, se manifiesta como clínica inespecífica (astenia, sangrado…) en la analítica se observan citopenias periféricas (anemia, neutropenia o plaquetopenia). La afectación del SNC o meninges ocurre entre 5-20% de los casos, sobre todo como una meningitis linfomatosa, es más frecuente en el LB y en casos de gran afectación NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 5 de 55 extranodal. Algunos pacientes con afectación leptomeníngea pueden estar asintomáticos o presentar cefalea, radiculalgia, lumbalgia o cervicalgia inespecífica, alteración del estado mental, debilidad o alteraciones focales de la sensibilidad. Los factores de riesgo para la afectación del SNC son: - Linfoma de Burkitt - Afectación médula ósea - Afectación extranodal múltiple con elevación LDH - Afectación senos paranasales - Afectación paraespinal - CD4 < 100 cel/µl - Presencia de VEB en el tumor primario. Diagnóstico: Aunque el diagnóstico se sospeche con pruebas de imagen, el diagnóstico definitivo de linfoma requiere una biopsia. La punción aspiración con aguja fina, no es un método diagnóstico adecuado, ya que generalmente no proporciona el material suficiente para realizar todas las técnicas diagnósticas necesarias y un resultado negativo no descarta linfoma. La biopsia es la técnica de elección, un estudio previo con tomografía por emisión de positrones (PET) con 2[18F]-desoxiglucosa no puede indicar que adenopatía es más metabólicamente activa y de la que se puede obtener más rendimiento. Una exéresis de una adenopatía permite obtener el material suficiente para diagnóstico histológico, inmunológico y molecular. Para el estudio de extensión de debe realizar una anamnesis y exploración física completa, una extracción sanguínea con hemograma, bioquímica que incluya LDH. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 6 de 55 Si existe sospecha clínica de afectación del tracto digestivo es realizaran endoscopias digestiva altas y bajas con biopsia, estas pueden mostrar una o múltiples masas polipoides o úlceras bien definidas, se debe realizar biopsia de la lesión y de la mucosa aparentemente normal (no es rara la afectación multifocal con apariencia de mucosa normal). El TAC con y sin contraste no sirve para la valoración de la afectación hepática o esplénica (lesiones hipodensas) y nos puede sugerir la presencia de linfoma de intestino delgado (lesiones con infiltración anular, engrosamientos de pared o lesiones focales cavitadas). La laparotomía/laparoscopia se reserva para los pacientes que requieren cirugía por complicación. La afectación pulmonar se evalúa con Rx torácica y TAC, sobre todo se observarán adenopatías hiliares y/o mediastínicas (50%), derrame pleural (40%), consolidación lobar (40%), infiltrados reticulares (24%) o masas (24%). La biopsia pulmonar abierta es la técnica que ofrece mejor rendimiento (75%), seguida de la biopsia transbronquial (58%) y la biopsia transtorácica con aguja (5-10%). El lavado transbronquial nos permite descartar infecciones oportunistas concomitantes. El derrame pleural característicamente es un exudado linfocítico con LDH elevada, la citología pleural y la biopsia nos ofrece un rendimiento elevado (75%). Si existe clínica de afectación del SNC se deberá realizar una resonancia magnética de cerebro y medula espinal y si existe sospecha de afectación leptomeníngea o se trata de un LB o existen más de 2 factores de riesgo (descritos anteriormente) se realizará posteriormente una punción lumbar (citología, glucosa, proteínas, citometría de flujo, PCR VEB…), observaremos un líquido cefalorraquídeo (LCR) con pleocitosis linfocítica, con proteínas elevadas, glucosa normal. En ocasiones la citología puede ser confusa, en estos casos la citometría de flujo no será de ayuda. El diagnostico diferencial se realizará con infecciones oportunistas, infecciones diseminadas por micobacterias o hongos, enfermedad multicéntrica de Castleman, sarcoma de Kaposi… NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 7 de 55 Anatomía patológica: Los subtipos más frecuentes que encontraremos son: - Linfoma No Hodgkin de célula B difuso: Las células tienen una apariencia centroblástica o inmunoblástica y frecuentemente una diferenciación plasmocitoide. Desde el punto de vista histoquímico las células expresan marcadores pan-B, CD5, CD23, CD43 e IgM de superficie. De cara al pronóstico y tratamiento es importante conocer la presencia de marcadores de proliferación celular Ki-67 y proteína p53 - Linfoma de Burkitt: Crecimiento difuso de linfocitos B de tamaño medio, citoplasma basófilo, núcleo redondo y varios nucleólos periféricos. Fenómenos apoptóticos frecuentes con macrófagos con restos celulares fagocitados. Los marcadores de proliferación celular (Ki-67) están presenten en el 99% de los casos, además las células expresan marcadores pan-B. Estadiaje: La valoración completa se realizará con historia clínica, exploración física, analítica general, TAC toraco-abdominal-pélvico, idealmente combinado con PET con 2-[18F]desoxiglucosa, biopsia de medula ósea, punción lumbar (si clínica, LB, afectación senos paranasales o afectación paraespinal o > 2 factores de riesgo), en caso de existir clínica en SNC realizar RM cerebral y espinal. El estadiaje se realiza según la clasificación de Ann Arbor NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 8 de 55 CLASIFICACIÓN DE ANN ARBOR Estadio I: Enfermedad confinada a una sola región ganglionar Estadio II: Enfermedad en ≥ 2 regiones confinadas a un solo lado del diafragma. Estadio III: Enfermedad en ≥ 2 regiones a ambos lados del diafragma. Estadio IV: Enfermedad diseminada con afectación extraganglionar, que no sea extensión por contigüidad de una adenopatía adyacente. Se completa con: A: ausencia de síntomas sistémicos B: presencia de síntomas sistémicos E: enfermedad extraganglionar (en caso de no existir afectación ganglionar se considera IE) Factores pronósticos: En función del estadiaje y del tipo histológico. Además de los factores pronósticos clásicos como la edad, tipos histológicos agresivos (LB, linfoma linfoblástico), estadios III/IV, estudios inmunofenotípicos, elevación de la LDH, afectación de > 2 regiones extranodales y el estado funcional, en los pacientes VIH, se ha observado que el recuento de linfocitos CD4 < 100 cel/µl, el diagnóstico previo de SIDA, el diagnóstico de linfoma durante el tratamiento ARV y una CV elevada al diagnóstico de linfoma, también son factores de mal pronóstico El uso del tratamiento antirretroviral de alta actividad ha ofrecido un cambio pronóstico importante a nivel de remisión y de supervivencia global. Estudios han observado que incluso el 83% de los pacientes sobreviven a los dos años desde la introducción del TAR. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 9 de 55 En la era pre-TAR, la supervivencia global de los linfomas relacionados con el SIDA era de 18-46 semanas (en función de la presencia o no de factores de mal pronóstico). Se ha observado en estudios retrospectivos que el LB presentaría una supervivencia de 53% y 50% a los 2 y 5 años respectivamente y el linfoma de célula B difuso de 56% y 44%. Tratamiento: La base del tratamiento del linfoma no Hodgkin de célula B difuso es la QT, con intención curativa. Como en los pacientes seronegativos la elección del tratamiento se basa en el subtipo y en el estadiaje. Los resultados en la era pre-TAR eran peores que a los de la población general, y esto se debía a varios factores, propios del tumor (mayor masa tumoral, mayor expresión del gen de multirresistencia al tratamiento (MDR-1)) y factores propios del paciente (inmunosupresión producida por el propio y agravada por el tratamiento quimioterápico) que motivaba en muchos casos a administrar dosis reducidas de citostáticos. Pero desde la llegada del TAR, el pronóstico ha mejorado, con mayores supervivencias y remisiones completas. En el linfoma no Hodgkin difuso de célula B, nos plantearemos tratamiento con CHOP (ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona), en caso de positividad para CD20 (la mayoría) y CD4 > 50 cel/µl añadiríamos rituximab; el tratamiento con EPOCH (etopósido + adriamicina + vincristina + ciclofosfamida + prednisona) con o sin rituximab es una alternativa. En estadio IA se puede asociar radioterapia local. El linfoma de Burkitt, se planteará tratamiento según esquema CODOX-M/IVAC en caso de pacientes con sistema inmune preservado. Esta pauta alterna un ciclo de CODOX-M (ciclofosfamida + adriamincina + vincristina + metotrexate) o con ciclo de NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 10 de 55 IVAC (ifosfamida + etopósido + arabinósido de citosina). En caso de intolerancia se puede plantear R-EPOCH. En los pacientes con afectación leptomeníngea y en los LB (aunque no haya evidencia de afectación leptomeníngea) se realizará concomitantemente tratamiento intratecal con metotrexate + citarabina. Estos fármacos también se usarán para la profilaxis de la meningitis linfomatosa un menor número de días. Durante la QT, el recuento de CD4 disminuye, incluso hasta un 50%, con lo que debemos aplicar las mismas pautas de profilaxis primaria o secundaria para las enfermedades oportunistas. En caso de neutropenia, se puede usar estimulantes de colonias granulocíticas (GCSF). En caso de recidiva, se plantearán tratamientos de segunda línea, con incluso trasplante de médula ósea (TMO). Hasta la fecha no existía evidencia de los resultados del TMO en pacientes con el VIH, ya que la infección por el VIH representaba un criterio de exclusión para el trasplante. Recientemente se ha publicado un estudio que muestra que en pacientes con el VIH y diagnosticados de recidivas linfomas quimiosensibles presentan una supervivencia a los 2 años del 82% y una probabilidad de estar libre de enfermedad a los dos años de 79,8% Todos los pacientes con el VIH diagnosticados de linfoma deben recibir tratamiento antirretroviral, valorando los posibles efectos secundarios de cada uno de ellos, las posibles interacciones y toxicidades (por ejemplo: más riesgo de neutropenia en pacientes tratados con inhibidores de proteasa), ajustando dosis siempre que sea necesario y administrando tratamiento de profilaxis para las infecciones oportunistas antes del descenso de linfocitos CD4 por la quimioterapia. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 11 de 55 1.2. LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES. Muy poco común, en la era pre-TAR < 1-4% de los linfomas definitorios de SIDA. Casi exclusivo de los pacientes con el VIH (también en pacientes con trasplante de órgano sólido y pacientes con hepatitis crónica C). Más común en varones. Relacionado con HHV-8 y VEB. Se origina en superficies serosas y la clínica dependerá del órgano afectado: 60-90% pleura, > 30 % pericardio, peritoneo (30-60%), articulaciones y meninges. El derrame es un exudado, en ocasiones hemático. La citología demuestra: células grandes basófilas, núcleos polilobulados y generalmente múltiples nucleólos, las células muestran positividad para el HHV-8, elemento clave para el diagnóstico; son negativas para los marcadores pan-B y expresan el CD45. Para el estudio de extensión se debe realizar TAC torácico, abdominal y pélvico y se recomienda tomografía de emisión de positrones (PET), el resto de las exploraciones dependerán en función de la clínica; la analítica debe comprender hemograma, LDH y bioquímica hepática y renal. El estudio de extensión de Ann-Arbor no es válido en este tipo de linfoma y el Índice pronóstico internacional no está validado para estos pacientes. No existe un tratamiento estándar y no se disponen estudios comparativos, se puede plantear CHOP o EPOCH y en pacientes seleccionados trasplante de progenitores hematopoyéticos autogénico; junto con en el TAR. Con estos tratamientos se consigue en la mayoría de los casos una remisión completa, pero con recidiva a corto plazo, siendo el pronóstico muy malo con una supervivencia media de 3-6 meses. 1.3. LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO (LCP): Es un linfoma limitado al sistema nervioso central, y sin afectación sistémica. Es un linfoma No Hodgkin de célula grande, de estirpe B y con células tumorales expresando VEB. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 12 de 55 Epidemiologia En EEUU, es la segunda causa más frecuente de lesión cerebral expansiva de los pacientes con SIDA, después de la toxoplasmosis (5%), y representa el 0.6% de las causas diagnósticas de SIDA. Estudios europeos han observado su incidencia y la reducción de esta después de la llegada del tratamiento de alta actividad, pasando de representar 5,33 casos por 1.000 pacientes año a 0,32 casos por 1.000 pacientes año. Representa el 15% de los LNH relacionados con SIDA, y solo el 1% de los LNH en población general, algunos autores reportan que la incidencia es 1,000 veces superior en pacientes VIH que en pacientes seronegativos. Clínica: Se presenta en pacientes con inmunidad muy deteriorada (CD4 < 50 cel/µl). En un tercio de los casos corresponde a la enfermedad definitoria de SIDA. Típicamente se presenta como una lesión focal, con síntomas que varían en función de la localización, y también con síntomas encefalopáticos no focales (letargia, confusión...). La mayoría tienen una localización supratentorial (75%), y la afectación cerebelosa y medular son poco frecuentes. Diagnóstico: TAC craneal: es la primera prueba que realizar ante un paciente con focalidad neurológica. Es una exploración inespecífica, ya en mayoría de ocasiones los hallazgos no permiten un diagnóstico diferencial con la toxoplasmosis. Generalmente, son lesiones más grandes, únicas, con márgenes irregulares, que captan contraste (incluso en anillo), las masas no son homogéneas ya que en su interior pueden existir áreas de necrosis y de hemorragia. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 13 de 55 RM craneal: es más sensible, para la lesión pequeña, y nos ofrece una mejor imagen anatómica, aunque tampoco es específica. Existen datos radiológicos (TAC y/o RM) que nos pueden ayudar en el diagnóstico: - Lesiones en cuerpo calloso, periventriculares o en áreas periependimaria es más probable que sean por linfoma. Menos de un 10% de los linfomas tienen una localización subtentorial - Lesiones de más de 4 cm es más probable que sea linfoma - El LCP y la toxoplasmosis cerebral producen efecto masa, por lo contrario la leucoencefalopatía multifocal progresiva acostumbra a presentarse sin edema perilesional Es importante realizar estas exploraciones antes del inicio de corticoides, su uso puede convertir lesiones captantes en no captantes. En ausencia de manifestaciones severas (herniación cerebral, etc..) estas exploraciones se deben realizar antes del inicio del tratamiento corticoide PET craneal: Nos muestra lesiones que captan Talio-201. Tiene una sensibilidad del 75% y una especificidad del 97%, para algunos autores su positividad sería indicación de biopsia cerebral. El tratamiento antitoxoplasma puede causas falsos negativos. Estudios posteriores, que el índice de retención de Talio puede ser útil en el diagnóstico de estas lesiones, se ha visto que la ausencia de consumo de Talio en las fases iniciales excluye el diagnóstico de linfoma con alto grado seguridad. Punción lumbar: si las lesiones afectan a las menínges o son periventriculares, en un 20% se pueden hallar células tumorales en el LCR. Podemos hallar una pleocitosis, una hipeproteinorraquia, y se pueden detectar linfocitos monoclonales de apariencia neoplásica, por técnicas de amplificación por PCR se pueden detectar secuencias del genoma del VEB. Esta determinación de PCR tiene una alta sensibilidad (80-90%), una alta especificidad (casi 100%), pero un bajo valor predictivo positivo (29% en estudios). NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 14 de 55 Algunos autores han usado esta técnica de PCR en LCR para monitorizar respuesta al tratamiento. La determinación del marcador CD23 de célula B soluble en LCR puede ayudar también en el diagnóstico Biopsia cerebral estereoatáxica: es la técnica diagnóstica que se debe realizar siempre que sea posible. En manos expertas, presenta una morbilidad del 8,4% y una mortalidad del 2,9%. El esquema diagnóstico que proponen los expertos, ante un paciente con diagnóstico de masa cerebral, se debe realizar una punción lumbar (citología, PCR VEB, PCR JC), solicitar serologías toxoplasma. Se inicia tratamiento empírico antitoxoplasma que se mantiene durante 2 semanas, si existe mejora clínica y radiológica se completa el tratamiento. En caso, de serología negativa y si no existe buena respuesta al tratamiento se recomienda una biopsia cerebral esteroatáxica. Pronóstico: No requiere ningún estudio de estadiaje, ya que es enfermedad exclusiva del SNC, aunque en este espacio puede afectar a diferentes componentes (5-20% afectación ocular) Sin tratamiento específico la supervivencia es de 1-3 meses, y con tratamiento de 3-18 meses, estudios han detectado que en la era TAR el 29% de los pacientes sobreviven más de 2 años. Tratamiento: El tratamiento optimo no está definido. Se basa en: Tratamiento antirretroviral: Debe estar presente en todos los pacientes diagnosticados de linfoma cerebral primario. Que además de los beneficios inmunológicos, se cree que algunos fármacos ARV, pueden incrementar la NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 15 de 55 radiosensibilidad de las células B del linfoma. Existen estudios recientes que valoran tratar el LCP únicamente con ARVs. Quimioterapia: Pocos estudios, con pocos pacientes. Diferentes expertos aconsejan, Metotrexate a altas dosis (3 gr/m2 de 4 a 8 ciclos) + Corticoides + ARV ofrece una paliación de 12 -18 meses. Se recomienda suspender corticoides lo más pronto posible, para evitar los efectos secundarios. Existen otros esquemas de tratamiento, como: Metotrexate + Tiotepa + Procarbacina, Rituximab + Metotrexate, Procarbacina + Vincristina con resultados similares (aunque son estudios con muy pocos pacientes). Metotrexate + Temozolomida + Rituximab - Radioterapia: Históricamente, era el tratamiento estándar para el LCP junto a corticoides. Los pacientes presentaban buenas respuestas, pero con supervivencias cortas y con efectos secundarios neurológicos severos - Trasplante de progenitores hematopoyéticos autogénico: en fase de estudio en pacientes sin infección VIH después de inducción con metotrexate a dosis elevadas 1.4- LINFOMA DE HODGKIN (LH) No es una enfermedad definitoria de SIDA, aunque se conoce que los pacientes con infección VIH, tienen más riesgo (> 5-25 veces) de presentar un LH, respecto a la población seronegativa. Actualmente representa una de las neoplasias no relacionadas con SIDA más frecuentes. En los pacientes con VIH y LH, podemos encontrar el VEB en la mayoría de los casos (75-100% según diferentes series publicadas), en comparación con los pacientes con LH seronegativos (20-50%). El papel de la inmunodepresión en la patogenia del LH no queda claro, algunos estudios muestran un mayor riesgo con CD4 < 200 cel/µl, otros observan una NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 16 de 55 disminución de CD4 en los meses previos al diagnóstico de LH, otros estudios refieren un aumento de riesgo en los primeros meses de inicio del tratamiento ARV, por lo contrario, otros estudios no hallan relación con el recuento de CD4. En los pacientes con infección VIH, afecta más a hombres (no diferencias entre sexos en LH seronegativos) y la edad media en el momento del diagnóstico es superior (4044 vs 35-39 años). Los pacientes con LH y VIH, presenta más frecuentemente síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna) respecto a los pacientes VIH negativos, 57,4% vs 34,2%, respectivamente; presentan estadios más avanzados al diagnóstico (estadio IV, 41,5% vs 17%), con más afectación extranodal: la medula ósea, el hígado y bazo son las localizaciones extranodales más frecuentes; se han publicados localizaciones inusuales como tracto gastrointestinal y SNC). Además, siendo los más frecuentes aquellos con histologías de peor pronóstico (celularidad mixta y depleción linfocitaria). El diagnóstico se realiza con biopsia de la adenopatía o tejidos con lesiones sospechosas, biopsia de medula ósea y el estadiaje con TAC toraco-abdominal y/o PET. Se estadio se obtiene según la Clasificación de Ann-Arbor Factores relacionados con el pronóstico: El índice de Hasenclever, también es aplicable a la población con infección por VIH, incluye 7 factores cada uno de ellos reduce la posibilidad de control de la enfermedad, a los 5 años, de un 7-8%, son edad ≥ 45 años, sexo masculino, estadio IV, albúmina < 4 g/dl, hemoglobina < 10.5 g/dl, leucocitos ≥ 16 x 109 /L y linfocitos < 0.6 x 109/L. Tratamiento: El tratamiento es el mismo que plantearíamos a un paciente seronegativo. En primera línea nos plantearíamos un esquema de tratamiento como ABVD (doxorrubicina + bleomicina + vinblastina + dacarbazina) el número de ciclos dependerá de los factores pronósticos y se puede combinar con RT NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 17 de 55 En caso de pacientes con enfermedad avanzada se pueden plantear en primera línea otros esquemas de tratamiento: Brentuximab vedotina + doxorrubicina + vinblastina + dacarbazina (BV + AVD) que en estudios en pacientes seronegativos ha mostrada un mayor porcentaje de pacientes libres de enfermedad, aunque no ha mostrado una mayor supervivencia respecto al esquema clásico ABVD. Lo mismo ocurre con el tratamiento BEACOPP escalado (bleomicina + etopósido + doxorrubicina + ciclofosfamida + vincristina + procarbazina + prednisona) En caso de resistencia a la quimioterapia de primera línea o recidiva se puede plantear esquemas terapéuticos de quimioterapia de segunda línea como: ESHAP (etopósido, + metilprednisolona + dosis alta de citarabina + cisplatino), DHAP (Dexametasona + dosis alta de citarabina + cisplatino) o ICE (ifosfamida + carboplatino + etopósido). valorando consolidación con trasplante de progenitores hematopoyéticos autogénico y en casos seleccionados trasplante de progenitores alogénico. En caso de LH refractarios o nueva recaída se puede plantear inmunoterapia con brentuximab vedotina 1.5 ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICÉNTRICA (ECM): Descrita por Benjamín Castleman en 1956. Se observa más frecuentemente en pacientes con infección VIH y en pacientes con tratamiento inmunosupresor posttrasplante de órgano sólido. También conocida como hiperplasia angiofolicular. No se ha hallado relación con el recuento de linfocitos CD4, ni con el uso de tratamiento ARV de alta actividad. Asimismo, tampoco se ha observado relación con el recuento de CD4 y el riesgo de recidiva. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 18 de 55 Epidemiologia: Los pacientes con ECM con infección VIH son más jóvenes que los pacientes con ECM sin VIH. El 65% de sexo masculino. Estudios que comparan la incidencia de la ECM – VIH a lo largo del tiempo se observa que la incidencia ha aumentado, en la época pre-HAART la incidencia era de 0,6/10.000 pacientes-año y en épocas HAART (2002-2007) era de 8,3/10.000 pacientes-año. Etiopatogenia Es poco conocida. El HHV-8 se puede hallar en ganglio linfático. Más del 50 % de las células del manto presentan marcadores inmunohistoquímicos para HHV-8, como LANA-1 (antígeno nuclear asociado a latencia), estas células expresan y produce IL-6 viral (vIL-6), factor clave para la hiperproliferación de células B, inhiben la apoptosis celular y estimulan la producción de IL-6 humana (conjuntamente a otros productos genéticos virales). La IL-6 humana y en menor medida la vIL-6, son proteínas multifuncional que están involucradas en procesos de proliferación, diferenciación y maduración, son las responsables de la clínica (producción hepática de reactantes de fase aguda), es además un factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas e induce el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Clínica: La presentación clínica es variable, en función de las áreas linfáticas afectadas y los niveles de citoquinas (IL-6, VEGF). Son síntomas/signos inespecíficos sugestivos de enfermedad inflamatoria/infecciosa. Menos de un 10% de los pacientes están asintomáticos. El diagnóstico debe conllevar un alto grado de sospecha. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 19 de 55 Todos los pacientes presentan fiebre, la mayoría se acompaña de sudoración nocturna, debilidad y pérdida de peso. En una revisión, se halló que la mayoría de los pacientes presentaban adenopatías periféricas generalizadas (96%) que con la progresión el 50% pueden presentar adenopatías mediastínicas o mesentéricas. Esplenomegalia (86%), hepatomegalia (63%), pérdida de peso, afectación pulmonar (35%), edemas (29%), ascitis (6%). También se han descrito alteraciones cutáneas (rash, hemangiomas, pénfigo), afectación SNC, neuropatía periférica. La ECM, se puede hallar en el contexto de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y lesiones óseas escleróticas). A nivel respiratorio, los pacientes pueden presentar tos o disnea y en ocasiones se asocia a un infiltrado intersticial pulmonar en ausencia de infección (en la biopsia se encontrará infiltrado linfocítico y de células plasmáticas) parecido a la neumonía linfocítica intersticial. Algunas series han observado, que más del 70% de los pacientes con ECM presentan concomitantemente sarcoma de Kaposi (SK). Asimismo, es frecuente encontrar en una misma biopsia ganglionar hallazgos de ECM y de SK Analíticamente, típicamente los pacientes presentan anemia leve (raramente < 8 g/dl), trombocitosis, hipergammaglobulinemia policlonal, hipoalbuminemia, elevación de velocidad de sedimentación glomerular (VSG), estos hallazgos están relacionados con los niveles elevados de IL-6, y también elevación de la LDH y la PCR. En ocasiones se puede acompañar de anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune y déficit adquirido del factor VIII. No existen unos criterios que sean el “gold standard” para el diagnóstico de la actividad de la ECM, un grupo francés definieron una serie de criterios; se requiere fiebre, elevación de la PCR > 20mg/L en ausencia de otras causas y 3 de los siguientes: NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 20 de 55 - Linfadenopatía periférica - Esplenomegalia - Edemas - Derrame pleural - Ascitis - Tos - Obstrucción nasal - Xerostomía - Síntomas SNC - Ictericia - Anemia hemolítica autoinmune. La evolución es variable, la mayoría de los pacientes presentan una presentación aguda, en un intervalo entre el inicio de síntomas y el diagnóstico de 3 meses. Debemos establecer un elevado grado de sospecha de ECM ante un paciente con fiebre, adenopatías, esplenomegalia y con PCR elevada. Diagnóstico: Biopsia del ganglio linfático. Se observan expansiones nodales que preservan parte de la estructura ganglionar intactas. Proliferación policlonal de células B y células plasmáticas. Existen 3 variantes: la variante hialino-vascular, la variante de células plasmática HHV-8 negativa y la más frecuente en población VIH, la variante de células plasmática HHV-8 positiva. Detección y cuantificación HHV-8 en plasma o en células mononucleares de sangre periférica. Muy elevados en la ECM, a diferencia del SK. Tienen relación con la enfermedad sintomática. Algunos autores han sugerido una CV-HHV-8 > 1.000 NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 21 de 55 copias/mL podría ser un buen punto de corte para discriminar ECM de otros diagnósticos con una especificidad del 94.7% y un valor predictivo negativo de 97.3%. Radiografía de tórax: Nos puede mostrar, infiltrados reticulares, opacidades en ground glass, ensanchamiento mediastínico, derrame pleural. TAC pulmonar: Múltiples adenopatías mediastínicas de 1-3 cm, patología intersticial pulmonar, nódulos subpleurales, engrosamientos septos interlobulillares, áreas de ground glass. 2[18F] desoxiglucosa PET: Actualmente la técnica recomendada por diferentes autores. Nos muestra captación de las adenopatías media SUV 4,8 (rango de 2,6 a 9,3). Nos puede ayudar a conocer que adenopatía es la más activa desde un punto de vista metabólico, de la que se puede obtener más rendimiento. Determinación de IL-6 y IL-10: Relacionadas con la actividad clínica de la enfermedad Tratamiento y pronóstico: En los pacientes con ECM e infección VIH, la elección del tratamiento dependerá de la presencia o no de la infección por el HHV-8 y de la agresividad clínica de la propia enfermedad. En los pacientes sin evidencia de disfunción orgánica, se propone tratamientos con Rituximab en monoterapia. Estudios con pocos pacientes han demostrado una respuesta radiológica del 67%, una supervivencia a los dos años del 95% y una supervivencia libre de enfermedad a los dos años de 79%. Los expertos sugieren tratar a los pacientes con ECM y VIH sintomáticos y con enfermedad agresiva (evidencia de disfunción/lesión orgánica, afectación pulmonar, anemia hemolítica y gran afectación del estado funcional) con una combinación de Rituximab + quimioterapia. La mayoría de los estudios usan el etopósido o doxorrubicina como único agente quimioterápico, aunque hay estudios NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 22 de 55 con combinación (CHOP). El tratamiento quimioterápico que acompaña al rituximab no queda claro. Un estudio con 13 pacientes con esquema de tratamiento basado en Rituximab (375 mg/m2) + Etopósido iv (100 mg/ m2) semana (durante 4 semanas) consiguió supervivencia a los 2 años del 100% y una supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 85%. Se conoce que la presentación de ECM no está relacionada con un recuento de CD4 bajos, que la mayoría de los pacientes diagnosticados de ECM están con tratamiento ARV eficaz, se cree que el tratamiento ARV en si tiene poco papel en el control de la ECM. A pesar de ello, se aconseja mantener o iniciar tratamiento ARV en todos estos pacientes para evitar infecciones oportunistas añadidas y reducir en la medida de lo posible la bajada de CD4 relacionada con el tratamiento con Rituximab y/o Quimioterapia. Se aconseja además iniciar profilaxis para las infecciones oportunistas en aquellos pacientes con riesgo de bajada de CD4. Los fármacos antivirales (ganciclovir, cidofovir, valganciclovir) con actividad demostrada in vitro para HHV-8, han demostrado poco papel en el tratamiento en forma de monoterapia, algunos expertos sugieren añadir Ganciclovir al tratamiento con Rituximab + Etopósido, en aquellos casos con enfermedad sintomática y agresiva. También se usan en la fase de mantenimiento. Existen tratamientos anti IL-6, Tocilizumab (anticuerpo monoclonal frente al receptor de la IL-6; aprobado en Japón), Siltuximab (anticuerpo monoclonal anti IL-6; aprobados recientemente en Europa para la ECM en VIH negativos), consiguen resolución de síntomas. Valoración de la respuesta: Se realiza mediante historia clínica, exploración física, analítica (hemograma, LDH, bioquímica, IL-6, PCR, determinación de inmunoglobulinas), los expertos recomiendan NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 23 de 55 que la mejor exploración de imagen para valorar respuesta es el 2[18F] desoxiglucosa PET-TC que nos mostrara la reducción del tamaño y de la actividad de las masas. En caso de persistencia de actividad, se puede plantear nuevo ciclo de tratamiento. En caso de respuesta, se debe seguir al paciente para valorar recidiva y aparición de complicaciones, sobre todo complicaciones neoplásicas, como el Sarcoma de Kaposi (puede empeorar / aparecer durante el tratamiento), LNH, LH. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 24 de 55 Bibliografía recomendada linfomas: - Centers for Disease Control. Revision of the case definition of acquired immunodeficiency síndrome for nacional reporting-United Status. Centers for - - Disease Control; Department of Health and Human Services. Ann Intern Med 1985 103 (3); 402-403. - P. Miralles Martin. Linfomas asociados a la infección por el VIH. En VIH y enfermedades asociadas. Ed Julio Collazos Gonzalez, Juan Carlos López Bernaldo de Quirós, Enric Pedrol Clotet. - Carbone A. AIDS- related non-Hodgkin’s lymphoma: from pathology abd molecular patogénesis to treatment. Hum Pathol 2002;33:392-404. - . Armitage JO, Cavalli F, Longo DL. Text Atlas of Lymphomas. 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El inicio de la infección VIH va ligada al SK, con la descripción en San Francisco, de 26 casos de SK en varones sanos homosexuales, que además presentaban infecciones oportunistas, no fue hasta años más tarde cuando se demostró que la inmunodepresión era por la infección por el VIH. En 1994, Chang aisló el genoma de un gamma herpesvirus de lesiones de SK, se conoció como KSHV (Kaposi Sarcoma associated herpesvirus) también conocido como herpesvirus humano-8 (HHV-8), actualmente se considera uno de los virus más oncogénicos conocidos, se ha asociado, además de al SK, a la enfermedad de Castleman multicéntrica y linfoma primario de cavidades. La prevalencia de infección por HHV-8 es elevada, en Europa se ha visto una seropositividad del 20-30% (España 6-8%) y Estados Unidos de un 1,3-4,4%. El SK es un cáncer multicéntrico angioproliferativo de origen endotelial con una gran heterogeneidad patológica y clínica. 2.1 Epidemiologia: Se ha categorizado el SK en 4 tipos: SK clásico o esporádico: • Afecta sobre todo a varones (10-15 ♂:1♀) del área Mediterránea y de Europa del Este (varones con ascendencia judía o italiana), de 50-80 años. Muchos estudios han NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 31 de 55 demostrado una predisposición genética ciertos haplotipos del HLA (human leucocyte antigen), diplotipos receptor β IL-8 y IL-13. • Presenta un curso indolente, sin presentar afectación mucosa, ganglionar o visceral. Afecta predominantemente a las EEII. Pero en el 37% de los casos se asocia a una segunda neoplasia. • El tabaquismo parece protector. • Una serie italiana lo relaciona con el baño infrecuente, asma o alergia SK endémico africano: • Sobre todo, adultos jóvenes de 15-40 años y niños de 2-13 años de raza negra de África Central (♂=♀). • Puede presentar un curso indolente (forma nodular) o una forma rápidamente progresiva (niños). • En algunos países puede representar el 9% de los tumores. SK asociado a trasplantes o inmunosupresión: • En pacientes que reciben inmunosupresión después de un trasplante de órgano sólido. No se ha descrito en inmunodeficiencias congénitas. • Se puede presentar 15-30 meses después del trasplante. • La afectación visceral es común. • (2,3 ♂:1♀), en estudios se ha visto una predisposición genética en aquellos pacientes con polimorfismos del promotor de IL-6 • Se han descrito casos de remisión después de la retirada de los inmunosupresores. El uso de nuevos fármacos, como el sirolimus, con actividad antitumoral asociada, ha reducido la incidencia y en algún estudio el cambio de ciclosporina a sirolimus ha comportado la remisión de las lesiones. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 32 de 55 SK epidémico asociado al VIH: • Sobre todo, en varones homosexuales. La edad de presentación es de 20-54 años. Predisposición genética con genotipos FcγRIIIA • Es el SK que presenta peor pronóstico (sobre todo sí: otras infecciones oportunistas, CD4 < 200 cel/µl y/o clínica sistémica). Solamente < 1/6 de los casos se produce en pacientes con más de 500 CD4. • Neoplasia más frecuente en la población VIH. En San Francisco, presentaba una incidencia de 32,1/100.000 que con la llegada de la HAART se redujo al 2,8/100.000. Actualmente, el SK sigue siendo la segunda enfermedad neoplásica más frecuente en pacientes con infección VIH a nivel mundial, ya que es el cáncer más frecuente en los países del África subsahariana. • Es el responsable de 2-3 % de los diagnósticos de SIDA en pacientes homosexuales y es la presentación inicial del 15% de ellos. • Relacionado con la infección HHV-8 • El tabaquismo parece ser protector para el SK. 2.2- Patogenia El HHV-8, está relacionado con la mayoría de SK, se ha detectado en la saliva y en el semen de los varones infectados. Se ha identificado en la mayoría de las células tumorales, aunque solamente en 1-5% de las células contienen virus replicativo. El virus presenta unas glicoproteínas que se adhieren a los receptores de las células endoteliales circulantes, las infecta y es capaz de mantenerse en el núcleo. Este virus presenta dos formas de replicación, una latente en la que solamente expresa una mínima cantidad de genes y no hay producción de viriones infecciosos, en esta etapa el virus escapa de las respuestas del huésped; posteriormente presenta una fase lítica en la que se esparce el virus a las células diana. En ambas fases el HHV-8 codifica una NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 33 de 55 gran cantidad de oncogenes y de genes antiapoptóticos que inducen a la proliferación celular, transformación, señalización celular, producción de citoquinas, evasión inmune y angiogénesis. Además, expresa metaloproteinasas de la matriz y moléculas proangiogénicas que conducen a una desestabilización vascular y migración de células infectadas. Además, el HHV-8 es capaz de interferir en la respuesta inflamatoria del huésped. Las células inflamatorias del huésped segregan moléculas que estimulan la angiogénesis y el crecimiento de las células fusiformes. A pesar de que la infección por HHV-8 es necesaria para el desarrollo del SK, no es suficiente por sí solo, se necesitan otros factores como la predisposición genética y la inmunosupresión; en pacientes con trasplante de órgano sólido el riesgo de presentar SK es de más de 50 veces y en el caso de los pacientes con infección VIH no tratada es de más de 20.000 veces. Con el tratamiento ARV, el riesgo de presentar SK se reduce en más del 90%, pero sigue siendo más frecuente que en población general. El VIH puede actuar a través de varios mecanismos: - a través de la depleción de linfocitos CD4 que conlleva a un control del HHV-8 disminuido y con ello una pérdida de control inmune en las células tumorales - disrregulación inmunológica que presentan los pacientes VIH. - proteínas virales (Tat) que puede aumentar el crecimiento de las células fusiformes del SK. 2-3 Clínica y pruebas complementarias: El SK epidémico se suele manifestar de forma diseminada y agresiva, con lesiones que afectan a piel, mucosas, ganglios linfáticos, tracto gastrointestinal, pulmones, etc. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 34 de 55 Afectación de piel y mucosas: El SK se presenta típicamente como lesiones cutáneas múltiples en forma de máculas, pápulas o nódulos de color rojo-púrpura o azulado. Presentan un tamaño de 0.5 a 2 cm. Inicialmente se comportan como lesiones asintomáticas, no palpables y que al crecer se sobre elevan formando placas a nódulos, estas lesiones no son pruriginosas. Tienen un crecimiento continuo centrífugo, y en ocasiones pueden coalescer formando grandes placas que pueden llegar a ulcerarse y sangrar (signo de mal pronóstico). Pueden aparecer en cualquier localización, pero afecta sobre todo cabeza, cuello, extremidades inferiores y zonas acras (nariz, orejas), la afectación de la planta de los pies puede ser dolorosa. El 50% de los pacientes presentan afectación mucosa, con lesiones en paladar, encías, amígdalas, lengua, y en el 15% de los casos esta puede ser la primera presentación. Estas lesiones suelen ser asintomáticas, pero pueden presentarse como odinofagia, disfagia y sangrado. También se han descrito casos con afectación en la conjuntiva. Afectación ganglionar: Afecta a 15-47% de los pacientes, generalmente asintomática, pero puede presentarse como linfedema sobre todo de extremidades o facial, por obstrucción de los vasos linfáticos. El diagnostico diferencial se debe realizar con otras infecciones oportunistas que cursen con afectación ganglionar (micobacterias) o con linfomas. Afectación tracto gastrointestinal: Las lesiones suelen ser asintomáticas. Esta afectación se presenta en aproximadamente el 50% de los pacientes, aunque en estudios autopsicos este porcentaje aumenta hasta el 80%. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 35 de 55 Se puede afectar cualquier tramo del tubo digestivo, aunque sobre todo afecta a estómago y duodeno. La afectación gastrointestinal indica una infección VIH más avanzada. Los síntomas que pueden aparecer son: odinofagia, disfagia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, hematemesis, hematoquecia, melenas, obstrucción intestinal… El estudio endoscópico muestra lesiones submucosas planas o papulares rojo azuladas, la confirmación diagnóstica por anatomía patológica es dificultosa, por el elevado riesgo de sangrado de dichas lesiones y para el diagnóstico suele ser suficiente la visualización de las lesiones, sobre todo si existe afectación cutánea concomitante, aunque se han descrito casos de afectación gastrointestinal sin afectación cutánea. Afectación pulmonar La incidencia de afectación pulmonar por el Sarcoma de Kaposi (SK) varía según el tipo de serie consultada, las series clínicas nos muestran una incidencia del 6-32% de los que presentan enfermedad cutánea, pero los resultados presentados de series necrópsicas muestran incidencias del 47-75%. El 15% de los pacientes con SK pulmonar aislada, sin afectación cutánea aparente Los pacientes presentan tos, disnea, dolor torácico, sibilancias y/o hemoptisis. La Rx torácica es inespecífica, puede mostrar infiltrados nodulares o difusos, se puede observar adenopatías mediastínicas. La TAC tiene más sensibilidad para las lesiones, pero la especificidad es baja. La gammagrafía pulmonar es la más sensible para el SK, ya que las lesiones captan talio-201 y tecnecio-99, pero no captan galio-67, a diferencia de las lesiones de origen infeccioso. La broncoscopia, muestra lesiones sobreelevadas rojizas, siendo estas lo suficientemente características para establecer un diagnóstico NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 36 de 55 (sobre todo si existen lesiones cutáneas acompañantes), realizar una biopsia comporta un elevado riesgo de hemorragia. El derrame pleural presente en el 50% de los pacientes con SK pulmonar, es un factor de mal pronóstico, tiende a ser bilateral y es un exudado serohemático y la citología suele ser negativa, la videotoracoscopia es la única técnica para confirmar el diagnostico de SK pleural. 2-4 Estadiaje: El estadiaje TNM tradicional no puede ser utilizado en el caso del SK, actualmente se usa el sistema propuesto para el SK asociado al SIDA por el comité oncológico del AIDS Clinical Trials Group (ACTG), este sistema incluye 3 variables: • Localización del tumor (T) • Situación inmunológica (I) • Enfermedad sistémica (S) Y para cada variable se subdividen en grupos de buen pronóstico (0) y grupos de mal pronóstico (1) Grupos de buen pronóstico: T0: Confinado a la piel y/o ganglios linfáticos y/o una enfermedad oral no nodular limitada al paladar. I0: CD4 > 150 cel/ml S0: No historia de infecciones oportunistas, muguet, fiebre inexplicable, pérdida de peso involuntaria < 10% o diarrea persistente > 2 semanas. Indice de Karnofsky > 70 Grupos de mal pronóstico: T1: Tumor con edema o ulceración asociada, SK oral extenso, SK gastrointestinal, SK en otras localizaciones no ganglionares. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 37 de 55 I1: CD4 < 150 cel7ml S1. Historia de infecciones oportunistas, muguet, fiebre inexplicable, sudoración nocturna, pérdida de peso involuntarias > 10%, otras enfermedades asociadas al VIH (linfoma, enfermedad neurológica) Índice de Karnofsky < 70 La mayoría de los estudios pronósticos se realizaron en la época pre-HAART, actualmente parece que el papel de los CD4 no es tan importante, considerándose de buen pronóstico: T0S0, T1S0 y T0S1 y se considera de mal pronóstico los T1S1. El grupo T1S1, presentan supervivencias a los 3 años del 51%, con una supervivencia media de 38 meses. El grupo T0S0 presenta una supervivencia de 88%, el T1S0 de 80% y el T0S1 81% a los 3 años respectivamente. Posteriormente, se ha propuesto otras clasificaciones, Stebbing identificó 4 factores pronósticos: enfermedad definitoria de SIDA, edad ≥ 50 años, recuento de CD4 y estadio S, a partir de estos factores estableció un índice pronóstico para guiar a la decisión terapéutica. 2-5 Tratamiento: Tratamiento antirretroviral: Es el primer paso para el tratamiento del SK epidémico, todos los pacientes con SK deberían recibir tratamiento ARV. Su uso ha reducido la incidencia y ha cambiado el curso pronóstico de la enfermedad, con regresión clínica e histológica en el tamaño y número de lesiones por SK existentes. El control inmuno-virológico es parte del tratamiento del SK. Responden el 20-80% de los pacientes en función del estadio de la enfermedad y de los tratamientos ARV previos. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 38 de 55 El tratamiento debe ser individualizado. Los IPs han demostrado tener cierta actividad antitumoral, aunque distintos estudios no han mostrado diferencias en la respuesta en función del tratamiento ARV prescrito (IP vs ITINAN vs IP/r). La HAART se puede plantear como tratamiento único en pacientes con enfermedad no visceral. Valorar la posibilidad de un fenómeno de reconstitución inmune, con un empeoramiento de las lesiones, en las primeras semanas después de haber iniciado el tratamiento ARV. Se han descrito casos fatales por esta reconstitución inmune. El contexto clínico del SK es crucial para la selección del tratamiento apropiado, además del tratamiento ARV Tratamiento local: Para tratamiento paliativo en enfermedad local avanzada y para tratamiento cosmético. Asimismo, se puede plantear para enfermedad local limitada. Existen diferentes tipos de tratamiento, radioterapia, electron beam therapy, cirugía, tratamientos intralesionales con alcaloides de la vinca o bleomicina, crioterapia, fotocoagulación con láser, retinoides tópicos. El manejo del derrame pleural es complejo, el tratamiento quimioterápico es poco efectivo para controlarlo, y las pleurodesis químicas con tetraciclinas responden mal. Se requiere a menudo toracocentesis repetidas o drenaje pleural. Se ha publicado que la pleurodesis con talco puede ser efectiva para el control sintomático de estos pacientes. Tratamiento sistémico: Se reserva para pacientes que no responden al tratamiento con ARV, con afectación sintomática, rápidamente progresiva, con afectación visceral y con empeoramiento en el contexto de una reconstitución inmune. Ofrece una respuesta del 30-70%, en la mayoría de los casos solamente parcial. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 39 de 55 1. Quimioterapia: La FDA ha aprobado para esta indicación basada resultados de eficacia clínica y perfil razonable de efectos adversos 3 fármacos: 2 antraciclinas liposomales pegiladas (doxorrubicina y daunorrubicina) y un paclitaxel Las formas liposomales ofrecen una mejora de perfil farmacocinético y una menor cardiotoxicidad. En los estudios, doxorrubicina consigue una respuesta de 46-59%, con un tiempo medio de remisión de 3-5 meses. La daunorrubicina, ofrece una respuesta del 25%, con estabilidad de enfermedad del 62% y una media de duración de respuesta de 175 días. Las antraciclinas liposomales, presentan efectos adversos como mielotoxicidad, estomatitis… El uso de paclitaxel se reserva a pacientes refractarios a la primera línea de quimioterapia, ofrece respuestas del 59% con un tiempo medio en remisión de 7-10 meses, tiene más efectos secundarios como mielotoxicidad, neuropatía periférica y disfunción renal. Existen estudios que muestran que el tratamiento con Docetaxel es seguro y efectivo con un 42% de respuesta parcial, los efectos secundarios más frecuente es la neutropenia. Ambos tratamientos se metabolizan por citocromo p-450, con lo que, necesitaremos ajustes de dosis cuando se usan de forma concomitante con IPs e ITINAN. En caso de progresión a pesar del tratamiento QT de primera línea, existen estudios con pocos pacientes con Irinotecan, Talidomida, Lenalidimida, IL-12, COL-3 (inhibidor potente de las metaloproteinasas de la matriz), imatinib bevacizumab (anticuerpo monoclonal frente al factor de crecimiento del endotelio vascular) NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 40 de 55 2. Inmunomodulación con Interferón: En pacientes con CD4 > 150-200 cel/µl y conjuntamente con ARVs. El tiempo hasta la respuesta es largo (4-6 meses), con lo que se debe usar, solamente en aquellos casos donde no se requiera una respuesta clínica. Responden el 40% de los casos, en función de la extensión de la enfermedad, estado inmunológico (los inmunocompetentes presentan una respuesta que puede ser 4 veces mejor), tratamientos previos con QT, niveles de β-2-microglobulina. El uso de Interferón + QT no ofrece mejores resultados que ambos tratamientos por separado. El Interferón-α presenta actividad anti-VIH, con efecto sinérgico cuando se usa con HAART a dosis bajas 1MU/m². NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 41 de 55 Bibliografía recomendada para el SK - Friedman-Kien AE, Laubenstein L, Marmor M, Hymes K, Green J, Ragaz A et al. Kaposi’s sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men-New Cork and California. MMWR 1981;30:350-358. - Friedman-Kien AE, Saltzman BR. Clinical manifestations of classical, endemic African, and epidemia AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. J Am Acad Dermatol 1990;22:1237-1250. - Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, Culpepper J, Knowles DM et al. 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El cáncer de cérvix es más frecuente en aquellas mujeres con relaciones sexuales y gestaciones precoces, alta paridad, promiscuidad sexual, tabaquismo (considerado como factor de riesgo independiente, por el efecto inmunosupresor de distintos componentes del humo de tabaco) y con historia previa de infecciones de transmisión sexual. En las mujeres infectadas con el VIH el cáncer de cérvix y sus lesiones precursoras (lesiones escamosas intraepiteliales) son las manifestaciones ginecológicas más frecuentes, siendo considerada como enfermedad definitoria de SIDA desde 1993 y la displasia grave o carcinoma “in situ” como categoría B. Las mujeres con infección por VIH tienen 9 veces más riesgo de presentar cáncer de cérvix invasivo que las mujeres sin infección VIH. Además, se presenta en edades más tempranas. Algunos estudios no han mostrado reducción del cáncer de cérvix como resultado del tratamiento ARV Definiciones: Lesiones escamosas intraepiteliales: espectro de epitelios escamosos anormales que van desde epitelios con alteraciones estructurales y maduración (diferenciados) hasta epitelios con ausencia total de diferenciación. Se considera un proceso continuo que evoluciona desde forma leves de displasia y que culmina en el carcinoma in situ; puede afectar al epitelio superficial y también al epitelio localizado en los repliegues glandulares, existiendo siempre integridad de la membrana basal del epitelio. Se cree que las pacientes con infección VIH presentan lesiones intraepiteliales con una incidencia anual de 11,5 casos por cada 100 mujeres infectadas. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 45 de 55 Cáncer de cérvix: En el continuum de las lesiones intraepiteliales, existe una invasión del estroma. La prevalencia de cáncer de cérvix y/o lesiones precancerosas en las mujeres infectadas se estima del 20-47% Etiología: La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es un factor determinante para el desarrollo de lesiones escamosos intraepiteliales cervicales y del cáncer invasivo de cuello de útero. Existen más de 40 genotipos que pueden infectar el tracto genital humano, de estos más de 15 se consideran genotipos de alto riesgo para desarrollar cáncer cervical. En población seronegativa, la infección por el VPH no es persistente, desapareciendo en el 90% de las ocasiones a los 3 años. Las mujeres con infección VIH tienen más riesgo de presentar infección persistente por el VPH, estudios recientes han demostrado una prevalencia superior al 40% en las mujeres con VIH, frente al 10% de las mujeres no infectadas. Los VPH 17, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58% causan más del 90% de los cánceres invasivos, las mujeres con infección VIH presentan en múltiples ocasiones infecciones por más de un genotipo de VPH El genotipo más frecuentemente hallado, solo o en combinación en el VPH-16. El VPH infecta el epitelio metaplásico cervical, persiste con progresión clonal del epitelio infectado hacia un pre-cáncer cervical hasta que se produce la invasión Diferentes estudios han demostrado, que la inmunosupresión, definida con recuento de CD4 < 200 cel/µl, está relacionada con mayor persistencia de la infección por VPH y mayor frecuencia de citología cervical alterada. El efecto del tratamiento ARV y la historia natural de la infección por VPH es controvertida, algunos estudios no hallan relación entre el tratamiento y la persistencia de la infección por VPH, por lo contrario NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 46 de 55 otros estudios muestran que las pacientes con tratamiento ARV eficaz muestran menor incidencia de lesiones citológicas en los controles prospectivos e incluso muestran mejoras citológicas/remisiones en las pacientes con lesión cervical a las que se les introduce el tratamiento. Clínica: Gracias a los controles ginecológicos periódicos y a la eficacia del screening la mayoría de los diagnósticos se realizan antes de la aparición de síntomas, pero se pueden manifestar como sangrado intermenstrual, sangrado postcoital (infrecuente), sangrado postmenopáusico. Cuando existe dolor local, pélvico y/o lumbosacro, generalmente estamos delante de una enfermedad avanzada. Diagnóstico: - Citología: per se no es una prueba diagnóstica de cáncer de cérvix; una citología positiva debe considerarse como una señal de alarma que debe conducir a más estudios. Las guías de la EACS (European AIDS Clinical Society) recomiendan citología cervical a todas las mujeres sexualmente activas (intervalo mínimo de 30 a 59 años) cada 1-3 años, adaptando las recomendaciones para población general. El Documento de consenso de la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida y Grupo de Estudio de Sida, sobre la Asistencia en el ámbito sanitario a las mujeres con infección por el VIH (marzo de 2013), recomienda revisiones con test de Papanicolau que deben efectuarse cada 6 meses tras el diagnóstico de la infección por VIH y anualmente una vez obtenidos 2 resultados negativos. En el caso de las mujeres con infección por VPH documentada se recomienda mantener estos controles cada 6 meses. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 47 de 55 Desde un punto de vista citológico, las lesiones se clasifican según el Sistema de clasificación de Bethesda como: ASCUS (células epiteliales escamosas de significado incierto), LSI (Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado) y HSIL (lesión escamosa intraepitelial de alto grado) - Colposcopia: Se recomienda realizar anualmente, junto a la citología - Biopsia: La técnica diagnóstica, ya que es la única que puede evaluar la invasión en profundidad. La biopsia nos clasifica las lesiones como: Neoplasia intraepitelial cervical (CIN)-1: Corresponde a una lesión de bajo grado, solamente se observan cambios displásicos en el tercio basal del epitelio cervical. En el 70-90% de los casos regresan de forma espontánea. CIN-2: Lesión de alto grado con cambios displásicos en dos tercios basales del epitelio cervical. En 50% regresan espontáneamente. CIN-3: Lesión de alto grado, anteriormente conocida como displasia severa o carcinoma “in situ”. Afecta a todo el espesor del epitelio. Progresa hacia carcinoma invasivo en el 70% de los casos. En la Grafica 1 se muestra Actitud a seguir tras la primera citología para despistaje de carcinoma de cérvix en las mujeres con infección por VIH. NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 48 de 55 Gráfica 1: CITOLOGÍA NORMAL NORMAL ANORMAL ANORMAL ASCUS LSIL HSIL SI PCR VPH - POSITIVA NEGATIVA CONTROL SEMESTRAL CONTROL ANUAL COLPOSCOPIA BIOPSIA Estudio de extensión: Tiene un estadiaje clínico, se debe realizar una Figura 4: Actitud a seguir tras la primera citología para despistaje de carcinoma de cérvix en las mujeres Figura 2: Esquema para el diagnóstico y manejo de la displasia anogenital asociada al VPH con infección por VIH. exploración ginecológica completa. Se completará con estudios de imagen como TAC ASCUS: Células escamosas atípicas de significado incierto; LSIL: Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado; HSIL: Lesión escamosa intraepitelial de alto grado. abdomino-pélvico, urografía intravenosa (valorar compresión o invasión de uréteres. Clasificación del cáncer de cérvix según la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia). - Estadio I: Limitado al cuello uterino - Ia1: Invasión estromal en profundidad < a 3 mm. Extensión horizontal < 7mm - Ia2: Invasión estromal en profundidad de 3 a 5 mm. Extensión horizontal > 7 mm - Ib1: Tumor infiltrante con un tamaño ≤ 4cm - Ib2: Tumor infiltrante con un tamaño > 4 cm. - Estadio II:de Extendido fuera delycuello, llegar a pared y/o extensión Documento consenso de la SPNS GESIDAsin sobre la Asistencia en pélvica el 65 ámbito sanitario a las mujeres con infección por el VIH. a la vagina, sin llegar al 1/3 inferior. - IIa: Afecta a vagina, sin llegar al 1/3 inferior - IIb: Afecta al parametrio, sin llegar a la pared pélvica. Estadio III: Tumor extendido al 1/3 inferior de la vagina y pared pélvica NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 49 de 55 - IIIa: Extensión a 1/3 inferior de la vagina, pero no afecta a pared pélvica - IIIb: Extensión a la pared pélvica. Si existe hidronefrosis o anulación renal, aunque el tumor se incluya en los estadios I o II Estadio IV: Extensión fuera de la pelvis o afectación de mucosa rectal o vesical. - IVa: Extensión a órganos pélvicos vecinos - IVb: Extensión a distancia. Tratamiento: El tratamiento debe ser el mismo que el realizado en pacientes seronegativas, además del tratamiento ARV, el diagnostico de CIN ya es criterio de inicio de tratamiento ARV independientemente del recuento de linfocitos CD4. 1.- Lesiones precancerosas: tratamiento local con criocirugía, ablación con láser, conización con bisturí frío o con asa diatérmica. Son técnicas eficaces en población general, pero en las mujeres infectadas por el VIH, debido a las características de la enfermedad, con este tratamiento las lesiones persisten o recurren en el 39-62% de los casos. Posteriormente se recomendará citología cada 3 meses. Otros tratamientos: βcarotenos orales o interferón sistémico o local, retinoides, 5FU tópico. El papel del tratamiento HAART no parece ofrecer beneficios en el tratamiento de las lesiones precancerosas. 2.- Cáncer de cérvix: El tratamiento es multidisciplinar, con combinación de diferentes estrategias terapéuticas según el estadio: Estadio Ia: Cirugía con asa diatérmica (Ia1), se puede plantear histerectomía simple o radical +/- linfadenectomia (Ia2) NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 50 de 55 Estadio Ib o II: Histerectomía radical con linfadenectomia. La radioterapia externa + radioterapia intracavitaria: se puede plantear como tratamiento único, aunque generalmente se considera adecuado usarla como complementaria a la cirugía. Estadio III o IV. Quimioterapia: Como tratamiento paliativo en enfermedad avanzada y en recidivas, también asociadas a otras terapias como tratamiento curativo (estadio Ib o lI con gran volumen tumoral o márgenes, parametrios y/o ganglios positivos). Los fármacos de elección son el cisplatino (como efectos secundarios destacar la mielotoxicidad y la neuropatía) y el topotecan (mielotoxicidad, toxicidad gastrointestinal, rash cutáneo) Pronóstico: El cáncer cervical invasivo, en pacientes con infección VIH, respecto a mujeres seronegativas, se presenta con mayor agresividad, una progresión más rápida, con lesiones más persistentes, mayor número de recurrencias y un menor tiempo transcurrido hasta la recurrencia. Se ha visto en estudios que la recurrencia es más frecuente en pacientes con CD4 < 200 cel/µl. Los principales factores que influyen en el pronóstico son la cantidad de masa tumoral y la extensión. Los estadios limitados (I) presenta una supervivencia a los 5 años del 93% y los estadios avanzados (IV) 15% a los 5 años. Vacunación VPH. La vacunación frente VPH previene de la infección y de las lesiones precancerosas, no existe consenso aún sobre la edad de vacunación y tampoco existe aún una recomendación internacional sobre la vacunación en mujeres infectadas. No es una vacuna de virus vivos, en España, se administran de forma oficial 3 dosis a las mujeres entre 11 y 14 años (aunque se puede administrar posteriormente) El esquema será 0, 1 NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 51 de 55 y 6 meses para la bivalente y 0, 2 y 6 meses para la cuadrivalente. Se necesitan estudios a largo plazo, para conocer la protección que se alcanza NEOPLASIAS ASOCIADAS AL VIH. LINFOMA Dra. ELISABETH DEIG Página 52 de 55 Bibliografía recomendada para cáncer cervical: - Centers for Disease Control: 1993 revised classification system for HIV infection and expended case surveillance definition for AIDS among adolescents and adults. 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