Espina bífida: una revisión de la genética, fisiopatología y Terapias celulares emergentes

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Diario de
De desarrollo
Biología
Revisar
Espina bífida: una revisión de la genética, fisiopatología y
Terapias celulares emergentes
Abd-Elrahman Said Hassan 1,2,*, Yimeng Lina Du
2
, Su Yeon Lee 1,2, Aijun Wang 1,2 y Diana Lee Farmer 1,2*
1
División de Cirugía Pediátrica General, Torácica y Fetal, Centro Médico de la Universidad de California,
Sacramento, CA 95817, EE. UU.; [email protected] (SYL); [email protected] (AW)
2
Centro de Bioingeniería Quirúrgica, Departamento de Cirugía, Universidad de California Davis, Sacramento,
CA 95817, EE. UU.; [email protected] * Correspondencia: [email protected] (A.-ESH);
[email protected] (DLF)
Resumen: La espina bífida es el defecto congénito más común del sistema nervioso central que puede presagiar
una discapacidad de por vida para los afectados. Si bien los fundamentos completos de esta enfermedad aún no
se comprenden por completo, ha habido grandes avances en los fundamentos genéticos y moleculares de esta
enfermedad. Además, el tratamiento de la espina bífida ha tenido grandes avances, desde el cierre quirúrgico del
defecto después del nacimiento hasta la reparación intrauterina de última generación. Esta revisión abordará la
genética, la embriología y la fisiopatología y concluirá con una discusión sobre la terapia actual, así como el primer
ensayo clínico aprobado por la FDA que utiliza células madre como tratamiento para la espina bífida.
Palabras clave: cirugía pediátrica; cirugía fetal; Células madre
Cita: Hassan, A.-ES; Du, YL;
Lee, SY; Wang, A.; Agricultor, DL
Espina bífida: una revisión de la
1. Introducción
La espina bífida (SB) es el defecto congénito más común del sistema nervioso central.
Si bien se puede sobrevivir, el defecto presagia una discapacidad de por vida para todos los afectados. El
genética, la fisiopatología y las
mielomeningocele (MMC) es la forma más grave de SB y se caracteriza por una médula espinal extruida contenida
terapias celulares emergentes. J. Dev.
dentro de un saco de líquido cefalorraquídeo. Los defectos del tubo neural cerrado (NTD), un defecto mucho
Biol. 2022, 10, 22. https://doi.org/10.3390/
jdb10020022
Editores académicos: Julia
Thom Oxford y Makenna Hardy
Recibido: 16 diciembre 2021
Aceptado: 23 de mayo de 2022
Publicado: 6 junio 2022
menos grave, existen y a menudo se asocian con una morbilidad más baja que la propia espina bífida [1]. Estudios
recientes han demostrado una tasa de incidencia de aproximadamente 3,63 por 10 000 nacidos vivos en los
Estados Unidos y una tasa de incidencia de 18,6 por 10 000 en todo el mundo [2,3].
Además, aunque la tasa de mortalidad se ha reducido a aproximadamente el 8% para los bebés nacidos vivos con
SB, todavía es más de 10 veces más alta que el promedio nacional de todos los nacimientos en los EE . UU . [4,5].
Los que sobreviven padecen deterioro motor, disfunción intestinal y vesical, así como secuelas neurológicas. En
particular, las malformaciones de Arnold-Chiari II (el desplazamiento hacia abajo del vermis cerebeloso y las
amígdalas) están asociadas con la SB y se sabe que tienen efectos sobre las funciones motoras, de los nervios
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral
craneales y cognitivas, todo lo cual afecta la calidad de vida de los pacientes con SB. y sus familias.
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aciones.
Copyright: © 2022 por los autores.
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
Este artículo es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos y
Nuestra comprensión de los defectos del tubo neural ha mejorado drásticamente en las
últimas décadas, pero quedan preguntas sobre el mecanismo de formación, las medidas
preventivas y los tratamientos curativos. Se ha implicado una intrincada relación entre factores
ambientales, genéticos y maternos en la etiología y patogenia de esta malformación congénita [6,7].
Actualmente, se cree que el componente genético contribuye a aproximadamente el 60-70 % del riesgo de defectos
del tubo neural y, como tal, la identificación de loci genéticos adicionales en humanos es un área de estudio en
curso [8]. Esto se ve subrayado por los aproximadamente 250 genes identificados en el modelo murino de defectos
del tubo neural solos, que van desde variaciones espontáneas, inducidas químicamente y eliminatorias [6].
condiciones de Creative Commons
Licencia de atribución (CC BY) (https://
En esta revisión, analizaremos la genética y la embriología involucradas en la BS y los NTD, exploraremos
creativecommons.org/licenses/by/
el metabolismo del folato, abordaremos brevemente la fisiopatología y las opciones de reparación quirúrgica, y
4.0/).
revisaremos el trabajo anterior y actual en terapias basadas en células madre.
J. Dev. Biol. 2022, 10, 22. https://doi.org/10.3390/jdb10020022
https://www.mdpi.com/journal/jdb
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2. Embriología
El tubo neural es una estructura transitoria que se forma durante el desarrollo de un embrión;
es el precursor del sistema nervioso central, que está compuesto por el cerebro y la médula espinal.
En los embriones humanos, todo este proceso ocurre entre los días 17 y 28 después de la
fecundación [7]. Las actividades requeridas para formar un tubo neural normal incluyen la apoptosis,
la migración de la cresta neural, la proliferación neuroepitelial, la contracción de los microfilamentos
del citoesqueleto apical y la flexión en los puntos de flexión dorsolateral [8]. Cualquier aberración
durante la embriogénesis puede resultar en una falla del tubo neural y un defecto del tubo neural
resultante. El cierre del tubo neural se puede resumir sucintamente mediante el plegamiento, la
elevación, el cierre y la fusión secuenciales del tubo neural a lo largo de la línea media dorsal, lo
que permite la separación funcional del tejido no neuronal del propio tubo neural. Todo este proceso
y secuencia de eventos se denomina neurulación, que se puede subdividir en neurulación primaria y secunda
Durante la neurulación primaria, se forman el cerebro y la médula espinal, específicamente los
segmentos que se extienden desde el bulbo raquídeo hasta el ensanchamiento lumbar medio. La
neurulación primaria es responsable de la formación, plegamiento y fusión de la placa neural a lo largo de la línea me
En embriones de ratón, el acto de neurulación primaria se inicia en el límite entre la columna
cervical y el futuro cerebro posterior. El cierre se extiende bidireccionalmente desde este punto.
Un segundo sitio de origen del cierre surge en el límite del prosencéfalo y el mesencéfalo; este cierre también se
propaga bidireccionalmente. Un tercer evento de cierre también se origina en el extremo rostral del prosencéfalo.
El cierre entre estos tres sitios de iniciación conduce a la finalización de la neurulación craneal y espinal, lo que
proporciona un neuroporo anterior, posterior y posterior cerrado [9]. Se sugiere que estos eventos, como se
observan en ratones, son similares en embriones humanos con algunas diferencias clave [10,11]. En particular,
la existencia de un segundo evento de cierre (Cierre 2) sigue siendo incierta y la formación de cerebro puede
ocurrir como una progresión directa de la neurulación desde los sitios de inicio del Cierre 1 al Cierre 3 [12]. Esto
puede deberse a las diferencias en la posición del Cierre 2 en las poblaciones humanas, como se ve entre las
cepas de ratones, o que los primates han evolucionado para no requerir un sitio de inicio del Cierre 2 dado un
cerebro más pequeño en la etapa correspondiente en comparación con los ratones [12, 13].
Las aberraciones en el cierre del tubo neural durante la neurulación primaria pueden provocar una gran
cantidad de defectos del tubo neural, incluido el SB. La naturaleza discontinua de la neurulación conduce a
defectos específicos, dependiendo de dónde ocurran las fallas y de qué parte del tubo neural quede sin fusionar.
Como se señaló, la suma de los tres sitios de cierre da como resultado una neurulación craneal y espinal completa
y, por lo tanto, un neuroporo anterior, posterior y rombencéfalo cerrado. Las fallas en el sitio de cierre inicial
conducen a defectos a lo largo del mesencéfalo hasta la parte inferior de la columna, creando una condición
conocida como craneorraquisquisis (ausencia del cerebro y la bóveda craneal con un defecto óseo contiguo de la
columna). La anencefalia (ausencia de porciones importantes del encéfalo, el cráneo y el cuero cabelludo) se
debe a fallas o anomalías en el proceso de neurulación craneal. La espina bífida es el resultado de una neurulación
caudal incompleta [1].
La neurulación secundaria es responsable de la porción inferior de la médula espinal, que
incluye la médula lumbar distal, el cono medular y el filum terminale. Este proceso se compone de
canalización y diferenciación regresiva. La canalización es el proceso por el cual el tubo neural se
alarga caudalmente hacia el neuroporo posterior. A medida que se fusionan la notocorda y el
epitelio neural, se forma una masa celular caudal. Dentro de esta masa celular, múltiples
microquistes se fusionan y forman una estructura tubular revestida de epéndimo, que luego se
fusiona con el tubo neural desde arriba, creando un tubo neural primario continuo [7,14].
En humanos, el desarrollo y cierre del tubo neural se completa 28 días después de la concepción. Después
del día 38, hay necrosis celular controlada a lo largo del tubo neural caudal, lo que da como resultado la
formación de cordón lumbar distal, cono medular y filum terminale.
Este proceso de diferenciación regresiva es responsable de eliminar gran parte de la masa celular caudal; a
diferencia de los humanos, en los ratones, la yema de la cola se desarrolla para la eventual formación de una cola [14].
Los trastornos de la neurulación secundaria también pueden dar lugar a otras lesiones congénitas, como
agenesia caudal, quistes presacros, anomalías del intestino posterior, lipomas caudales y una miríada
de anomalías anorrectales y genitourinarias [15,16]. Una lesión nombrada más recientemente, la médula
medular retenida (RMC), descrita como una estructura alargada similar a la médula espinal que continúa
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al fondo de saco, se ha atribuido a una detención total o parcial de la neurulación
secundaria [15,17]. Aparece como un cono bajo, pero con un componente que no funciona.
Si bien originalmente se pensó que eran raros, se encuentran con mayor frecuencia en el entorno clínico y pueden
estar asociados con las lesiones congénitas mencionadas anteriormente. Los pacientes con trastornos de la
neurulación secundaria suelen presentar incontinencia, infecciones frecuentes del tracto urinario, vejiga neurógena
y anomalías urodinámicas, así como déficits neurológicos [16].
Existen dos mecanismos propuestos para las ETD. Primero, el tubo neural no se cierra debido a
anormalidades en el comportamiento celular (proliferación ineficiente, muerte celular desorganizada y movimiento
celular colectivo deficiente). En segundo lugar, el tubo neural cerrado se vuelve a abrir, posiblemente debido a
una ruptura en las uniones de adhesión célula-célula críticas [18,19].
3. Genética
A pesar de que la historia familiar es un factor de riesgo para el desarrollo de SB, los patrones de recurrencia
no se atribuyen a un solo locus genético. En cambio, SB es un rasgo complejo causado por una combinación de
variantes en múltiples loci e involucra múltiples genes [20].
3.1. Defectos del tubo neural en modelos animales
Se han identificado más de 240 mutantes y cepas de defectos del tubo neural en ratones [6].
De los NTD de ratones , se han identificado algunos procesos celulares, incluida la vía de polaridad
celular plana (PCP) , la apoptosis celular, la transcripción de ADN y la vía canónica Wnt/beta-catenina.
La polarización apical-basal de las células es crítica para la morfogénesis y función de los tejidos maduros.
VANGL1 y VANGL2 son homólogos de mamíferos de un gen de Drosophila necesario para que la PCP desarrolle
los tejidos de los ojos, las alas y las patas [21,22]. Los genes VANGL1 y VANGl2 se expresan en las porciones
dorsales del tubo neural y son esenciales para la morfogénesis de los vertebrados [23]. Canción et al. demostraron
que la PCP es crucial para vincular la información del patrón anteroposterior con la asimetría izquierda-derecha
de la notocorda antes del flujo nodal hacia la izquierda a través de la notocorda posterior [23]. Por lo tanto, las
células de la notocorda que carecen de la expresión de VANGL1 y VANG2 tienen una distribución de cilios
aleatoria, lo que conduce a un flujo nodal turbulento y una simetría interrumpida [24]. Torbán et al. también
demostraron que solo los ratones heterocigotos para las mutaciones VANGL1 y VANGL2 mostraban profundos
defectos de desarrollo, incluida la craneorraquisquisis grave [25].
El establecimiento de PCP implica la vía Wnt/Frizzled-PCP. En el modelo de drosófila , las proteínas
incluyen cadherina Flamingo, proteína transmembrana Frizzled (Fz) y proteínas citoplasmáticas
Disheveled (Dsh), Diego (Dgo) y Prickle (Pk). Las mutaciones en estas proteínas conducen a la pérdida
de polaridad y al reordenamiento del citoesqueleto [26]. Además, se ha demostrado que los homólogos
de ratón de Flamingo (CELSR), Disheveled (DVL), Frizzled (FZD) y Prickle (Pk) contribuyen a la etiología
de los defectos del tubo neural [27]. Los efectores específicos de tejido PCP no centrales también juegan
un papel importante en el desarrollo de NTD. El gen Fuzzy planar cell polarity (FUZ), un efector específico
de tejido, está involucrado en el movimiento direccional de las células y es esencial para la formación del
tubo neural en ratones y humanos [24]. Un estudio demostró que los ratones Fuzzy knockout presentaban
defectos del tubo neural y propuso que las mutaciones en el gen FUZ pueden explicar los defectos del
tubo neural humanos. Humphries et al.; el grupo introdujo la mutación de mamíferos en Drosophila y
reveló diferentes comportamientos fenotípicos y funcionales defectuosos, lo que sugiere una relación
causal entre la PCP y los defectos del tubo neural [28].
Otras mutaciones que conducen a SB en ratones involucran la transcripción de ADN y la apoptosis.
Específicamente, se sugiere que el factor de transcripción Foxc2 (MFH-1) media la extensa esqueletogénesis en
células derivadas de la cresta neural y el mesodermo [29]. El gen Traf4 está implicado en la apoptosis. Las
mutaciones en este gen conducen a la incapacidad de las proteínas de ensamblaje del nucleosoma para unirse a
la cromatina en condensación en la apoptosis y la desregulación de la proliferación de células neuronales [30].
Por último, las mutaciones genéticas en la vía canónica Wnt/beta-catenina se han estudiado en el modelo
de ratón SB y se ha demostrado que están implicadas en SB humana. Reguladores para hueso
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La formación durante el crecimiento y la remodelación del esqueleto incluye la proteína 6 relacionada con el
receptor de lipoproteínas (LRP6) en la vía canónica Wnt/beta-catenina. Está implicado en el crecimiento del
esqueleto axial y las estructuras del tubo neural [31]. Ley et al. han descubierto que varias variantes de un solo
nucleótido en LRP6 predisponen a los embriones a defectos del tubo neural [32]. También se sabe que el
complejo mediador (MED) tiene efectos reguladores significativos en la señalización de WNT y está asociado
con el cierre del tubo neural [33]. Estudios recientes que utilizan la tecnología CRISPR/Cas9 para generar
modelos de ratones knock-in proporcionaron una fuerte evidencia entre las variantes funcionales de los genes
MED y algunas etiologías de NTD [34]. La señalización canónica de Wnt también está implicada en la
regulación de la expresión de PAX3 y como objetivo de PAX3. La mutación del factor de transcripción PAX3
conduce a defectos en el cierre del tubo neural y se puede prevenir con ácido fólico [35]. Estudios recientes
muestran que la ganancia de función de la beta catenina y la pérdida de función de PAX3 producen efectos
aditivos en los defectos del tubo neural debido a sus interacciones [36].
3.2. Genética Humana
Dependiendo del gen afectado, los patrones de herencia de SB varían en humanos. Los estudios han
indicado una herencia autosómica dominante de SB y otros NTD en múltiples loci, incluido el gen VANGL1, el
gen VANGL2, el gen FUZ, el gen CELSR1 y el gen TBXT [32,37–39]. A pesar de la identificación de los genes
individuales, es importante señalar que cada vez más evidencia reciente apunta hacia un modelo omnigénico
de espina bífida, lo que sugiere que la espina bífida humana es causada por una serie de variantes genéticas
y su interacción con factores ambientales [40, 41].
Se han identificado varias mutaciones sin sentido heterocigotas del gen VANGL1 y se han asociado con
varios defectos del tubo neural en humanos [39]. En una revisión de Marello et al., se sugirió una fuerte
asociación entre las variantes raras de VANGL1 y los defectos del tubo neural. Además, Lei et al. y Kibar et al.
secuenció el gen VANGL2 en poblaciones con diversas formas de defectos del tubo neural y sugirió que las
mutaciones en el gen VANGL2 pueden predisponer a los fetos humanos a los defectos del tubo neural [32,37].
Otros estudios propusieron mutaciones indirectas que afectan la función VANGL2 asociadas con los defectos
del tubo neural. La mutación heterocigótica del marco de lectura del gen CELSR1 se encuentra asociada con
SB en un estudio de 192 pacientes en California [32]. Su mecanismo se basa en la interacción entre la proteína
CELSR1 y el gen VANGL2, ya que la mutación provoca un menor reclutamiento de VANGL2 para el contacto
célula a célula. Se han identificado otras mutaciones heterocigóticas sin sentido en el gen FUZ y se han
relacionado con defectos del tubo neural en la población italiana; el equipo de investigación encontró cinco
mutaciones sin sentido en el gen FUZ que interfieren con la generación de cilios, el movimiento direccional de
las células o ambos [42].
Otros genes mutantes que son factores de riesgo para la espina bífida incluyen el gen CCL2. El gen
CCL2 controla los niveles de exportación de proteína quimiotáctica 1 (MCP) de monocitos después del
tratamiento con interleucina-1-beta in vitro [43]. Los estudios de investigación han demostrado que la hipertermia
del primer trimestre se asocia con un aumento del doble de la espina bífida [44]. Por lo tanto, la inflamación y
la temperatura corporal elevada, especialmente la señalización de moléculas como las quimiocinas, pueden
estar involucradas en la causa de la espina bífida. Jensen et al. encontraron que el polimorfismo del promotor
CCL2 A(-2518)G está asociado con la espina bífida y se especula que esto se debe a la respuesta sistémica y
local menos intensa de los alelos a la infección [45].
Además, un gen mutante TBXT, específicamente la variante alélica de transmisión TIVS7-2 [38], también
se ha relacionado con el meningomielocele. TBXT está codificado por el gen T y es vital para la formación y
diferenciación del mesodermo posterior y el desarrollo axial en vertebrados. Aunque estudios posteriores
demostraron que el mutante TIVS7-2 está asociado con un mayor riesgo de SB, el mecanismo patogénico
sigue sin estar claro [46,47].
Dado que se ha demostrado que la suplementación con folato previene hasta el 70 % de los defectos del
tubo neural en humanos, las mutaciones genéticas de las enzimas involucradas en el metabolismo de la
homocisteína-folato también se han estudiado ampliamente en humanos [48,49]. Estas enzimas metabólicas
incluyen metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), metionina sintasa (MS), síntesis de cobalamina coenzima
y cistationina b-sintasa (CBS). El polimorfismo SNP R653Q en el gen MTHFR1 se ha observado en defectos
del tubo neural en poblaciones irlandesas e italianas [50–52]. Otros estudios han demostrado que MTHFR
1298 AC combinado con alternancia de MTHFR 677 CT aumenta la
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riesgo de espina bífida [53]. Se han observado efectos similares en el polimorfismo de la MS y la 5metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa reductasa (MTRR).
Doolin et al. concluyó que las variantes en el polimorfismo MS 2756A-G y el polimorfismo MTRR 66A-G
aumentan el riesgo de espina bífida según el genotipo materno [54]. También se ha considerado la interacción
entre genes y nutrientes . Christensen et al. encontró que el polimorfismo MTHFR y el estado bajo de folato
combinados se asocian con un mayor riesgo de defectos del tubo neural que cualquiera de las variables por sí
sola [55]. También se demostró que el polimorfismo 66A-G en el gen MTRR combinado con niveles bajos de
B12 en suero en madres y niños aumenta el riesgo de espina bífida [56].
La secuenciación del exoma completo (NGS) de próxima generación permitió la identificación de
variantes en nuevos genes candidatos que anteriormente no estaban implicados en SB en humanos. A través
de NGS, las variantes de novo con pérdida de función de los genes SHROOM3, PAX3, GRHL3 y MYO1E están
vinculadas al desarrollo de defectos del tubo neural; sus mecanismos propuestos incluyen la generación de
variantes de truncamiento de proteínas y defectos del factor de transcripción [57–59]. Recientemente, también
se descubrió que variantes raras y novedosas de novo en los genes RXRÿ, DTX1 y COL15A1 y variantes
recesivas ligadas al cromosoma X ARHGAP36, TKTL1, AMOT, GPR50 y NKRF contribuyen a los defectos del tubo neura
Además, con la secuenciación del exoma, más evidencia vincula los genes de la vía PCP con el desarrollo de
SB y craneorraquisquisis. Los genes identificados incluyen CELSR1, PRICKLE1, FZD6, SCRIB, PTK7, VANGL1
y los nuevos genes FREM2 y DISP2 [61–65]. Debido a las complejidades genéticas y la naturaleza omnigénica
de los defectos del tubo neural, los objetivos genéticos clínicamente significativos variarán de un individuo a
otro. Por lo tanto, la secuenciación del genoma es un paso crucial hacia una mejor comprensión de las
implicaciones genéticas en las NTD y la medicina de precisión para la BS.
4. Factores no genéticos
4.1. Factores maternos
Tanto la diabetes como la obesidad materna se han relacionado con un mayor riesgo de defectos del
tubo neural [66,67]. Se cree que los efectos teratogénicos de la hiperglucemia y la hiperinsulinemia contribuyen
al aumento de la muerte celular en el neuroepitelio de la placa neural [68]. Hay un aumento de 2 a 10 y de 1,5
a 3,5 veces en el riesgo de madres con diabetes y obesidad, respectivamente; el riesgo parece aumentar a
medida que aumenta el índice de masa corporal de la madre [1]. Además, este riesgo no solo surge en los hijos
de diabetes tipo 2 (insulinorresistentes), sino que también está presente para los hijos de madres con diabetes
tipo 1 (insulinodependientes); el asesoramiento y la atención prenatales son cruciales en esta población [69,70].
Además, el estado nutricional materno inadecuado se ha asociado con un mayor riesgo de defectos del tubo
neural; las deficiencias de folato, zinc y B12 han sido todos factores de riesgo implicados; sin embargo, la
deficiencia de folato tiene el mayor apoyo [71–74].
El consumo de alcohol y cafeína también fueron factores de riesgo potenciales [75,76]. Como se señaló
anteriormente, se ha planteado la hipótesis de que la hipertermia materna , ya sea por fiebre o por factores
ambientales, tiene un efecto teratogénico sobre el embrión en desarrollo [44]. Una revisión sistemática y
metanálisis de Moretti et al. encontraron un cociente de probabilidades significativamente mayor de 1,92 (IC
del 95 % = 1,61–2,29) para los defectos del tubo neural en embarazos afectados por hipertermia materna [77].
Si bien la fuente de calor varió desde fiebre materna hasta saunas o incluso ejercicio, el riesgo elevado se mantuvo consta
4.2. medicamentos
El fármaco más conocido responsable de los defectos del tubo neural es el valproato (ácido valproico),
un fármaco antiepiléptico (FAE). Esto fue informado por primera vez por Robert et al., quienes notaron una
asociación con mujeres que estaban siendo tratadas por su trastorno convulsivo con valproato y la aparición
de espina bífida en esos embarazos [78]. Se cree que el mecanismo es secundario a la acción del valproato
como inhibidor de la histona desacetilasa, que interrumpe el equilibrio de acetilación y desacetilación de
proteínas, lo que lleva a la falla de la neurulación. Se cree que el mecanismo de esto se debe a una interrupción
en la vía de señalización de Wnt [79]. Estudios adicionales han investigado otros AED (carbamazepina,
fenitoína y lamotrigina) y han encontrado que el valproato sigue teniendo el perfil de riesgo más grave para el
desarrollo de
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feto; el riesgo parece depender de la dosis, con la recomendación de evitar el valproato, si es posible,
o de lo contrario limitar su dosis [80-83].
5. Metabolismo del folato
Los folatos son compuestos de ácido fólico que se refieren a una clase de vitaminas esenciales solubles en
agua, que se encuentran principalmente en frutas y verduras de hoja verde [84]. El ácido fólico es un compuesto
sintético, utilizado principalmente en productos farmacéuticos y suplementos dietéticos, debido a su estabilidad química.
El término general "folato" se refiere a todos estos compuestos, ya sean naturales o sintéticos.
El ácido fólico (pteroilglutamato) es la forma de folato más oxidada y debe someterse a una reducción
para ser biológicamente activo. Este proceso ocurre en dos pasos a través de la misma enzima
(dihidrofolato reductasa), primero a dihidrofolato, luego a su forma activa, tetrahidrofolato. Todas las
células proliferativas utilizan folato de esta manera [84]. La adición de una sola unidad de carbono y los
pasos de reducción producen 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), que es la forma predominante que se
encuentra en el plasma [8].
El mecanismo exacto de cómo la suplementación con folato rescata los defectos del tubo neural
no está claro, pero una hipótesis se centra en su capacidad para recuperar una alteración en el
crecimiento celular en el neuroepitelio de la placa neural y el pliegue neural [82]. Dada la rapidez con
la que crece el neuroepitelio, hay una alta tasa de síntesis de ácido nucleico que debe cumplirse para
facilitar este crecimiento. La forma activa de folato, 5-MTHF, es un componente fundamental en la
síntesis de ácidos nucleicos y se genera mediante la conversión de tetrahidrofolato en 5-MTHF a través
del sistema de escisión de glicina (GCS) [83]. El GCS es una serie de enzimas que forman parte de las
vías catabólicas de glicina y serina más destacadas y de la generación de 5 -MTHF, uno de los pocos
donantes de C1 en la biosíntesis de vertebrados; también se expresa en gran medida en el neuroepitelio
[83,85]. Una de las funciones principales del folato en el metabolismo es transportar grupos de un solo
carbono [86]. Estos intercambios de grupos de carbono se utilizan para la modificación o biosíntesis de
una variedad de moléculas y procesos biosintéticos, incluida la síntesis de ADN y la modificación de
ADN y ARN; el folato actúa como donante o aceptor de unidades de un carbono y funciona como una
coenzima involucrada en estos procesos [84]. Estas reacciones se clasifican como metabolismo de un
carbono mediado por folato, reacciones clave que ocurren a través de vías interconectadas entre el
citosol, el núcleo y las mitocondrias [86].
En los mamíferos, el folato es absorbido del plasma (como 5-MTHF) por los receptores de
folato hacia el citosol a través de la endocitosis. Una vez en la célula, se añaden más residuos de
glutamato adicionales (poliglutamación), lo que evita que esta forma de folato abandone la célula [8].
FOLR1, un gen responsable de codificar una proteína implicada en el transporte de folato a las células
neuroepiteliales y de la cresta neural, se ha estudiado en el modelo murino; la proteína en sí se expresa
principalmente en las células epiteliales del plexo coroideo, riñón, ovarios y placenta. Se observaron
defectos en el cráneo, el tubo neural y el tejido cardíaco en el contexto de la inactivación funcional de
FOLR1 [87,88]. Sin embargo, estos defectos se salvaron cuando los embriones heterocigotos se
complementaron con folato, siempre que la disminución de la capacidad para absorber 5-MTHF pudiera
suplantarse proporcionando folato adicional [89].
Además, se cree que la suplementación con folato previene los defectos del tubo neural
mediante la modulación de procesos epigenéticos, como la metilación del ADN [90,91]. El papel de
la metilación es particularmente importante dada la extensa metilación de la cromatina que ocurre
durante la embriogénesis temprana [92]. Además, en el modelo murino, el trabajo anterior ha
demostrado un aumento de las tasas de defectos del tubo neural con la interrupción de la metilación
[93–95]. Las interrupciones en el ciclo de metilación pueden conducir a niveles alterados de Sadenosilmetionina y S-adenosilhomocisteína. En el ciclo de metilación, la S-adenosilmetionina es el
donante clave del grupo metilo; La S-adenosilhomocisteína se genera por la pérdida de un grupo
metilo de la S-adenosilmetionina [96,97]. Los niveles elevados de S-adenosilhomocisteína son un
fuerte inhibidor de las metiltransferasas y se eliminan mediante la conversión a homocisteína [8]. Si
la proporción de S-adenosilmetionina y S adenosilhomocisteína se empuja hacia S-adenosilmetionina,
entonces la célula ya no está preparada para la metilación continua [8]. Linden et al. demostraron el
ensanchamiento del neuroporo anterior en embriones de pollo cuando se trataron con inhibidores de
la metilación [98]. Toriyama y sus colegas demostraron que la interrupción de la metilación también comprome
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cierre del tubo neural y puede estar relacionado con la disfunción en la ciliogénesis, un proceso
citoesquelético clave implicado en el cierre del tubo neural [99]. Los efectos de la interferencia de la
metilación en la neurulación y vías adicionales todavía están bajo investigación.
Como se señaló, las transferencias de fracciones de 1 carbono dan como resultado subproductos
metabólicos que deben eliminarse, como la homocisteína. Steegers-Theunissen et al. demostraron que un
grupo de mujeres con embarazos anteriores afectados por defectos del tubo neural tenían concentraciones
plasmáticas elevadas de homocisteína, a pesar de los niveles normales de folato, lo que quizás indica que
los niveles de homocisteína son un marcador del metabolismo disfuncional del folato [100]. Una mutación
específica, C677 T, en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa es una causa conocida de las
concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína; se ha observado que este polimorfismo es más
frecuente en madres de hijos con defectos del tubo neural que en los controles [101]. Sin embargo, no se ha
demostrado que la incidencia de defectos del tubo neural sea elevada en ciertos modelos murinos de
hiperhomocisteinemia [102,103]. Para aclarar aún más el papel de la homocisteína, Yang et al. realizó una
revisión sistemática y un metanálisis ; notaron un nivel ligeramente más alto de homocisteína en el plasma
materno en madres con hijos afectados por defectos del tubo neural. Sin embargo, notaron que la
heterogeneidad del tiempo de muestreo de sangre, así como la presencia o ausencia de suplementos de
folato, eran factores de confusión que debían tenerse en cuenta [104]. La verdadera contribución relativa del
metabolismo de la homocisteína a la aparición de NTD permanece y se justifica un mayor estudio.
Hoy en día, la disminución de la incidencia de defectos del tubo neural se debe en gran parte a la
prevención de la deficiencia de folato , un factor de riesgo que estuvo implicado ya en la década de 1960,
pero que no se apreció por completo hasta finales de la década de 1980 y principios de la de 1990 [105].
Numerosos estudios demostraron una relación entre niveles más bajos de folato materno y una menor
incidencia de defectos del tubo neural; Ensayos clínicos aleatorizados adicionales ayudaron a establecer la
recomendación de 4 mg/día para madres de alto riesgo, definidas como mujeres con un embarazo anterior
complicado por un defecto del tubo neural [106–111]. Los métodos disponibles para aumentar el consumo de
folato fueron a través de alteraciones en los hábitos dietéticos, el uso de suplementos y la fortificación de los
alimentos. En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) autorizó el enriquecimiento con
folato y, en 1998, lo exigió [112]. A partir de 2021, más de 78 países han exigido la fortificación con ácido
fólico en su harina [113]. A pesar de la creciente evidencia de una menor incidencia de defectos del tubo
neural con suplementos de folato, todavía hay muchos países que renuncian a la fortificación y continúan
teniendo un número significativo de partos complicados por defectos del tubo neural [113]. Si bien se ha
demostrado que la deficiencia de folato es una causa de los defectos del tubo neural, existen modelos de
ratones, así como poblaciones humanas, que desarrollan defectos del tubo neural a pesar de la suplementación
con folato, lo que nuevamente subraya la compleja relación genética y ambiental involucrada en este proceso [114].
6. Fisiopatología Como
se señaló anteriormente, la lesión primaria en SB se debe al trastorno en la neurulación primaria. Con
este proceso interrumpido, la médula espinal, que normalmente estaría protegida, ahora está expuesta al
entorno fetal. En una serie de experimentos con fetos de ratas y cerdos, Heffez et al. describió la hipótesis de
la lesión de "dos golpes" para la destrucción y el daño de la médula espinal como la teoría predominante
sobre cómo la médula expuesta finalmente sucumbe a la discapacidad neurológica [115,116]. Inicialmente,
el neuroepitelio expuesto se diferenciará y se desarrollará correctamente, pero los "segundos golpes" de la
exposición al líquido amniótico y el trauma mecánico del cordón expuesto en el útero finalmente conducen a
la muerte y pérdida de células neuronales. El trabajo de Stiefel et al. en modelos de ratones mutantes ha
respaldado esta hipótesis, además de las observaciones clínicas de pérdida neonatal rápida de la función
motora, a pesar de la presencia de movimiento de apariencia normal en el útero [117-119]. Este modelo para
la etiología de los defectos funcionales neurológicos observados en los defectos del tubo neural provocó
intentos de cierre de la lesión durante el desarrollo fetal con la esperanza de mejorar los efectos del trauma
mecánico y amniótico. Además, los estudios en un modelo de cordero fetal que sugirieron que la hernia del
cerebro posterior asociada con la malformación de Chiari podría revertirse mediante el cierre del defecto
abierto de la médula espinal respaldaron aún más la idea de que los defectos funcionales podrían recuperarse
mediante reparación en el útero [120].
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7. Gestión
No existe un tratamiento médico o quirúrgico único que pueda mejorar o recuperar por
completo la constelación de síntomas y déficits que se desarrollan asociados con SB y
MMC. Sin embargo, muchas intervenciones pueden mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
El tratamiento inicial implica la estabilización/reanimación básica (es decir, mantener caliente al lactante,
proporcionar oxígeno y limpiar las fosas nasales si es necesario), con cuidado para evitar un mayor daño de
la médula espinal expuesta (si no se cerró antes del parto) [121,122]. La atención al posible compromiso de
los nervios craneales y la protección de las vías respiratorias es primordial. La causa más común de muerte
neonatal es el compromiso de las vías respiratorias debido a la incapacidad para tragar en aquellos con
malformaciones de Chiari II graves.
7.1. Chiari II e hidrocefalia
El MMC generalmente se asocia con una malformación de Chiari II, que es cuando una parte del
cerebelo y el tronco encefálico se empujan hacia el foramen magnum [114]. La malformación resulta del
defecto MMC abierto que crea un efecto similar a una tracción del tronco encefálico desde el defecto abierto
debajo. Esto da como resultado una médula, un tronco encefálico y un cuarto ventrículo alargados. La
circulación alterada del líquido cefalorraquídeo (LCR) aumenta la presión dentro de los ventrículos y conduce
a una hidrocefalia secundaria (acumulación de líquidos dentro de los ventrículos del cerebro). Sin embargo,
la hidrocefalia puede ocurrir con SB no asociada con MMC o malformación de Chiari II. Debido a la
interrupción de la circulación del LCR, la mayoría de los pacientes requerirán una derivación ventrículo
peritoneal (procedimiento para eliminar el exceso de líquido cefalorraquídeo de los ventrículos del cerebro
mediante la derivación de líquido hacia el abdomen) para aliviar el aumento de la presión. La necesidad de
derivación parece vagamente relacionada con el nivel de la lesión, siendo más probable que las lesiones
cefálicas necesiten intervención [123]. La infección y el mal funcionamiento de la derivación requieren
muchas revisiones y reemplazos operativos de la derivación, y el mal funcionamiento de la derivación no
tratado o no reconocido puede provocar hidrocefalia grave y lesiones cerebrales asociadas.
7.2. Intestino, vejiga y disfunción sexual
Dependiendo de los niveles de la médula espinal afectados, muchos pacientes con SB sufren
disfunción intestinal y vesical además de parálisis de las extremidades inferiores. La función urinaria tiene
un enfoque múltiple, desde el uso de medicamentos para mejorar la continencia, la cirugía para crear
continencia y el cateterismo intermitente simple y limpio para vaciar la vejiga de manera simple y efectiva
[124]. El manejo de la vejiga no tratado y mal manejado puede provocar hidronefrosis y, en última instancia,
provocar disfunción renal y la necesidad de diálisis y trasplante de riñón. En cuanto a la función intestinal,
los recién nacidos, los bebés y los niños requerirán un control intestinal dedicado e intenso que, en su forma
más simple, implica laxantes, enemas y supositorios, pero también puede implicar una intervención quirúrgica
para proporcionar medios adecuados de vaciamiento intestinal y, ocasionalmente, necesidad de colostomía.
Dada la mayor esperanza de vida de las personas que viven con SB, existe una necesidad cada vez
mayor de comprender los problemas de salud relacionados con los adultos. En cuanto a la disfunción sexual,
existen datos limitados sobre el efecto de SB en la salud y la actividad sexual. Dos revisiones sistemáticas de
Streur et al. y Hughes et al. observó una tendencia clara en la disfunción sexual para hombres y mujeres
[125,126]. En particular, aunque algunos hombres (56-96%) pueden lograr una erección, es posible que no
sea adecuada para la penetración y, cuando existe, la eyaculación a menudo es goteante o retrógrada (como
lo demuestra el semen en la orina). Solo entre el 20% y el 67% de los hombres también informan la capacidad
de alcanzar el orgasmo . En las mujeres, el deseo sexual parece menos afectado, pero hay una variedad de
personas con dispareunia (dolor en el área genital o la pelvis durante las relaciones sexuales), probablemente
relacionado con el prolapso de órganos pélvicos [127]. También se reduce la capacidad de alcanzar el
orgasmo. Por supuesto, los estudios que intentan caracterizar la salud sexual en la población de pacientes
con SB están limitados por sus pequeños tamaños de muestra y la utilización de cuestionarios no validados
en esta población; existe la necesidad de entablar un diálogo sobre salud sexual a una edad más temprana
para ayudar a normalizar la actividad sexual y la salud sexual [125,126,128].
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7.3. Función motora de las extremidades
Se sabe que el deterioro de la función motora ocurre en pacientes con espina bífida; sus deficiencias físicas van desde
deficiencias motoras y sensoriales hasta dificultades con la postura y la deambulación. El nivel de la función motora está
directamente relacionado con el nivel de la lesión espinal, y la capacidad para deambular disminuye con las lesiones más
proximales [129,130]. Los déficits motores tienden a progresar con la edad y el peso del niño. La mayoría de los pacientes con
lesiones cervicales y torácicas no sobreviven hasta la edad adulta; aquellos con lesiones en L2 y por encima casi siempre
dependen de una silla de ruedas [129]. En cuanto a las lesiones en el nivel lumbar inferior (L5) y sacro, estos pacientes suelen
tener una mejor fuerza motora y pueden seguir deambulando hasta la edad adulta [131,132]. Además, aproximadamente el 75
% de los que nacen con espina bífida sobreviven hasta la edad adulta. Las deformidades de los pies, como los acropaquias,
también se asocian con la espina bífida y los especialistas ortopédicos deben tratarlas pronto.
En general, el manejo complejo de pacientes con SB requiere un equipo multidisciplinario que
involucre muchas subespecialidades pediátricas (fisiatras expertos en rehabilitación, cirugía general,
neurocirugía, urología, ortopedia y gastroenterología) y personal auxiliar crítico, incluidos
fisioterapeutas, trabajadores sociales y cuidadores. coordinadores. También se debe enfatizar mucho
el papel de la familia en el manejo de todos los aspectos físicos y sociales de esta enfermedad.
7.4. Intervención Fetal
Durante el último siglo, el tratamiento inicial de la BS ha sido el cierre quirúrgico dentro de las
primeras 48 h del nacimiento [114,133]. El objetivo de la cirugía posnatal es el cierre del defecto
abierto para minimizar el riesgo de infección. Desafortunadamente, en este enfoque, gran parte del
daño preexistente de la médula espinal, que resulta de lesiones secundarias en el útero, no se puede
revertir. Los primeros esfuerzos para reparar estos defectos en el paciente fetal eventualmente
llevaron a un ensayo aleatorizado, el Estudio de Manejo del Mielomeningocele (MOMS), para evaluar
si la reparación intrauterina del mielomeningocele entre las semanas 19 y 25 de gestación era superior
a la reparación posnatal estándar [134– 137]. En diciembre de 2010, la Junta de Monitoreo y Seguridad
de Datos detuvo la inscripción después de 183 de los 200 pacientes planificados debido a la eficacia
de la cirugía fetal. El ensayo MOMS demostró una reducción significativa en la colocación de
derivaciones ventriculoperitoneales al año de edad después de la cirugía fetal (grupo prenatal: 40%;
grupo posnatal 82%). Se observó una mejora general de la función neuromotora, demostrada por el
hallazgo de una mejora de dos o más niveles de la función motora que condujo a una deambulación
independiente en el 42 % del grupo de cirugía fetal, en comparación con el 21 % del grupo de cirugía
posnatal. Un seguimiento de 30 meses corroboró los hallazgos originales. Además, en comparación
con la reparación posnatal, la reparación prenatal de pacientes con MMC demostró una puntuación
mejorada en una combinación de función mental y motora. Los resultados secundarios, incluida la
función motora y la probabilidad de caminar por sí mismos, mejoraron [138]. Los resultados a los 6
años de los ensayos MOMS fueron revisados en un análisis secundario por Houtrow et al.; demostraron
que los niños con reparación prenatal tenían una mejor calidad de la marcha, podían realizar
habilidades de movilidad de mayor nivel y tenían menos probabilidades de tener un nivel de función
motora peor que su nivel anatómico [139]. La evaluación continua de los resultados a largo plazo de
los pacientes en el ensayo MOMS será crucial para determinar la longevidad de los resultados
observados hasta el momento, pero también para estudiar la mejora potencial en la calidad de vida de estos pa
Actualmente, existen varias opciones para manejar un embarazo complicado por SB, incluida la
interrupción del embarazo, la cesárea seguida de reparación posnatal o la reparación fetal de última
generación para pacientes elegibles. Si bien la terapia fetal proporciona una mejora significativa en
los efectos de la malformación de Chiari, las mejoras en la función neurológica de la extremidad distal,
aunque prometedoras, dejan espacio para la mejora, con el 58% de los niños afectados que aún no
pueden caminar de forma independiente. Además, todavía existen muchos centros en el país que
carecen de la infraestructura, la capacitación y el personal de apoyo necesarios; por lo tanto, si bien
la intervención fetal ofrece esperanza, sigue siendo una intervención altamente especializada con una
difusión global limitada.
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Las indicaciones, contraindicaciones y técnicas para la reparación fetal están más allá del alcance de
esta discusión. Sin embargo, es de interés una discusión sobre nuevos tratamientos prometedores,
específicamente la inclusión de células madre para la terapia fetal.
7.5. Terapias Celulares In Utero
La terapia celular ha generado un interés significativo en las últimas dos décadas como un aumento
potencial de la reparación prenatal de MMC. Los experimentos iniciales con células madre comenzaron con
células madre embrionarias humanas, células madre de la cresta neural, células madre pluripotentes inducidas,
células madre de líquido amniótico humano y, más recientemente, células madre mesenquimales. Gran parte
de este trabajo se centró en modelos murinos, ovinos y aviares.
Las células madre embrionarias humanas (hESC) fueron introducidas por primera vez por Lee et al. [140].
Utilizaron un modelo de embrión de pollo de MMC e inyectaron hESC en la cavidad amniótica de un NTD
abierto en la columna creado quirúrgicamente, tanto inmediatamente como 24 h después de la incisión [141].
Los investigadores encontraron que los defectos del tubo neural inducidos quirúrgicamente se volvieron a cerrar
significativamente más en el grupo tratado con células madre en comparación con los grupos de control y
vehículo. Propusieron que los posibles mecanismos de las hESC sean las moléculas que promueven la
reparación de estructuras o el retorno de la función, incluidos los factores de crecimiento o los transmisores
neurales, y el pegamento mecánico y el efecto puente en lugar del reemplazo celular directo. Utilizando el
mismo modelo en 2010, el grupo evaluó una línea de células madre neurales (F3) y células madre de médula ósea human
Descubrieron que las células madre de la médula ósea mejoran la recuperación de los defectos del tubo neural. Por el contrario,
la línea de células madre neurales (F3) carecía de capacidades de reconexión debido a la baja tasa de supervivencia de las
células madre.
Las células madre neurales prenatales (NSC) para la reparación fetal de SB fueron introducidas por Fauza et al. [143].
Las NSC ejercen un efecto protector con sus factores neurotróficos y neuroprotectores, promoviendo así la supervivencia y la
regeneración de los elementos neurales. Usando el modelo de cordero fetal, encontraron que las NSC retienen un estado
indiferenciado y producen factores neurotróficos después del parto en la médula espinal fetal.
Saadai et al. [144]. Descubrieron que las células madre de la cresta neural derivadas de células
madre pluripotentes inducidas por humanos tenían una viabilidad superior al 95 % y demostraron
diferenciación neuronal in vitro. Las células madre iPSC de la cresta neural sobrevivieron, se integraron y
se diferenciaron en el linaje neuronal en el modelo de cordero fetal de MMC. Las células madre pluripotentes
inducidas por humanos, derivadas del líquido amniótico, también se aplicaron a la piel artificial en un modelo
de rata de MMC y mostraron diferenciación en queratinocitos al agregar Y-27632 y factor de crecimiento
epidérmico (EGF) [145].
Las células estromales mesenquimales (MSC) de una variedad de fuentes se han mostrado
prometedoras más recientemente. La terapia de MSC derivada del líquido amniótico se introdujo como una
posible terapia prenatal para un modelo de MMC en ratas por Abe et al. [146]. El mecanismo propuesto es
la secreción del factor de crecimiento de los hepatocitos que conduce a la cobertura de la médula espinal.
En un modelo de conejo, Shieh et al. mostró que una inyección intraamniótica concentrada de MSC o una
terapia con células madre transamnióticas (TRASCET) podría ser una opción prometedora para el manejo
prenatal de la SB [147]. Sus estudios muestran una cobertura similar a la piel parcial o completa de SB en
roedores y conejos en comparación con los grupos de control.
Las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (BM-MSC, por sus siglas en inglés) también han llevado
a un mejor cierre de la médula espinal en modelos de ratas con SB, que se cree que están asociadas con la expresión del factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) y el factor de crecimiento neural (NGF, por sus siglas en
inglés). [148]. Estudios posteriores de Li et al. mostró un aumento del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y del factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF) en las células trasplantadas [149].
Finalmente, nuestro grupo ha demostrado que el tratamiento in utero con células estromales mesenquimales derivadas
de placenta (PMSC) mejoró la función motora y aumentó la preservación de neuronas grandes dentro de la médula espinal en
modelos MMC fetales ovinos [150,151].
Más recientemente, un primer ensayo clínico de fase 1/2a aprobado por la FDA en humanos está
aplicando PMSC de grado clínico, sembradas en una matriz extracelular aprobada por la FDA, para aumentar
la cirugía fetal y la reparación de MMC. La Terapia Celular para la Reparación In Utero del Mielomeningocele
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(CuRe) Trial es el primer ensayo clínico que utiliza células madre para la reparación fetal de MMC.
La capacidad regenerativa del entorno fetal y las EMSP pueden proporcionar el siguiente paso
para mejorar los resultados de los niños afectados por esta devastadora enfermedad.
8. Conclusiones
El defecto congénito sobreviviente más común del sistema nervioso central, SB, continúa
empujándonos a comprender los mecanismos celulares del desarrollo embriológico.
Si bien ha habido grandes avances en la comprensión de los pasos de la neurulación, todavía nos
falta nuestra capacidad para corregir los déficits que conducen a los defectos del tubo neural. Nuestra
esperanza actual es que las terapias novedosas y el manejo médico y quirúrgico optimizado
proporcionen mejores resultados y calidad de vida para estos pacientes, hasta que se entiendan tan
bien los fundamentos biológicos completos del desarrollo embrionario que la prevención, y no la
intervención, sea el tratamiento. de elección.
Contribuciones de los autores: Conceptualización, A.-ESH; redacción—preparación del borrador original, A.-ESH y YLD; redacción
—revisión y edición, A.-ESH, YLD, SYL, AW y DLF; adquisición de fondos, A.-ESH, AW y DLF Todos los autores han leído y están
de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.
Financiamiento: Este trabajo fue financiado en parte por las subvenciones NIH (5RO1NS100761 y 1RO1NS115860), las
subvenciones del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM) (CLIN1-11404 y CLIN2-12129), las subvenciones de
investigación de los Hospitales Shriners para Niños (85108-NCA-19 y 85135-NCA-21). El proyecto también fue apoyado por el Centro
Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, Institutos Nacionales de Salud, a través de la subvención número UL1
TR001860 para el autor A.-ESH El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las
opiniones oficiales de los NIH .
Agradecimientos: Los autores desean agradecer a Nora Lelivelt y Alexandra Iavorovschi por su apoyo con la redacción científica y
la edición.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
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