Cunningham FISIOLOGÍA VETERINARIA ACABA DE ADQUIRIR MÁS QUE UN LIBRO ACTIVE LOS RECURSOS EN LÍNEA QUE ACOMPAÑAN SU LIBRO REGISTRÁNDOSE EN http://evolve.elsevier.com/Klein/physiology Una vez se registre, tendrá acceso a las siguientes HERRAMIENTAS DE ESTUDIO GRATUITAS: • Animaciones • Casos clínicos • Glosario • Preguntas prácticas de autoevaluación Todos los recursos electrónicos acompañan la edición original, por lo que se encuentran en lengua inglesa REGÍSTRESE HOY Front matter iii QUINTA EDICIÓN Cunningham FISIOLOGÍA VETERINARIA Bradley G. Klein, PhD Profesor Asociado de Neurociencias Departamento de Ciencias Biomédicas y Biopatología Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine Virginia Polytechnic Institute and State University Blacksburg, Virginia, EE. UU. Edición en español de la quinta edición de la obra original en inglés Cunningham's Textbook of Veterinary Physiology Copyright © MMXIII by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Revisión científica Pedro L. Lorenzo González Decano de la Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid María Arias Álvarez María del Mar Blanco Gutiérrez Gonzalo Costa Buitrago Rosa M.ª García García Esperanza Gómez-Lucia Duato Ángeles García Pascual Alfredo González Gil Alicia Labadia Mazuecos Luis Revuelta Rueda Rosana Picazo González Domingo Triguero Robles Dpto. Fisiología (Fisiología Animal), Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid Pilar García Rebollar Dpto. de Producción Animal, Escuela Técnica Superior de Ingenieros Agrónomos de Madrid, Universidad Politécnica de Madrid © 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21, 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN edición original: 978-1-4377-2361-8 ISBN edición española (versión impresa): 978-84-9022-317-8 ISBN edición española (versión electrónica): 978-84-9022-422-9 Depósito legal (versión impresa): B. 20.686-2013 Depósito legal (versión electrónica): B. 20.687-2013 Servicios editoriales: Fotoletra, S.A. Advertencia La veterinaria es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El Editor Este libro está dedicado a los estudiantes de Veterinaria de todo el mundo porque son ellos los que hacen placentera y valiosa, y dan sentido a nuestra labor de enseñanza Página deliberadamente en blanco COLABORADORES S. Ansar Ahmed, DVM, PhD Jefe del Departamento Departamento de Ciencias Biomédicas y Biopatología Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine Virginia Polytechnic Institute and State University Blacksburg, Virginia Bradley G. Klein, PhD Profesor Asociado en Neurociencias Departamento de Ciencias Biomédicas y Biopatología Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine Virginia Polytechnic Institute and State University Blacksburg, Virginia Steven P. Brinsko, DVM, MS, PhD, DACT Profesor y Jefe de Teriogenología Departamento de Ciencias Médicas de Grandes Animales College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences Texas A&M University College Station, Texas N. Edward Robinson, BVetMed, PhD, MRCVS, DACVIM Matilda R. Wilson, Profesora Departamento de Medicina y Fisiología de Grandes Animales Facultad de Medicina Veterinaria Michigan State University East Lansing, Michigan James G. Cunningham, DVM, PhD Profesor Emérito Departamentos de Fisiología y Ciencias Médicas de Pequeños Animales College of Veterinary Medicine Michigan State University East Lansing, Michigan Juan E. Romano, DVM, MS, PhD, DACT Profesor Asociado Departamento de Medicina de Grandes Animales Facultad de Medicina Veterinaria y Ciencias Biomédicas Texas A&M University College Station, Texas Autumn P. Davidson, DVM, MS, DACVIM (Medicina Interna) Profesor Veterinary Medicine Teaching Hospital Department of Medicine and Epidemiology School of Veterinary Medicine University of California-Davis Davis, California Deborah S. Greco, DVM, PhD, DACVIM Investigadora Principal Nestle Purina Petcare St. Louis, Missouri Steven R. Heidemann, PhD Profesor Departamento de Fisiología Michigan State University East Lansing, Michigan Thomas H. Herdt, DVM, MS, DACVIM, DACVN Profesor y Jefe de Nutrición Departamento de Medicina de Grandes Animales y Centro de Diagnóstico de la Población y la Salud Animal College of Veterinary Medicine Michigan State University East Lansing, Michigan Ayman I. Sayegh, DVM, MS, PhD Profesor Departamento de Ciencias Biomédicas Facultad de Medicina Veterinaria Tuskegee University Tuskegee, Alabama Gerhardt G. Schurig, DVM, MS, PhD Profesor y Decano Departamento de Ciencias Biomédicas y Biopatología Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine Virginia Polytechnic Institute and State University Blacksburg, Virginia † George H. Stabenfeldt, DVM, PhD† Profesor Departamento de Reproducción Facultad de Medicina Veterinaria University of California-Davis Davis, California Robert B. Stephenson, PhD Profesor Asociado Departmento de Fisiología Michigan State University East Lansing, Michigan † Fallecido vii viii Colaboradores Jill W. Verlander, DVM Científica Asociada Departamento de Medicina División de Nefrología, Hipertensión y Trasplantes Renales Facultad de Medicina University of Florida Gainesville, Florida Sharon G. Witonsky, DVM, PhD, DACVIM Profesora Asociada Servicio de Campo Equino Departamento de Medicina de Grandes Animales Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine Virginia Polytechnic Institute and State University Blacksburg, Virginia PREFACIO La fisiología es el estudio de las funciones normales del organismo, de las moléculas, las células, los aparatos y sistemas, y las interrelaciones entre todos ellos. Puesto que la medicina estudia las funciones anormales del organismo, para comprender los mecanismos de la enfermedad primero hay que comprender la fisiología en condiciones normales. Es por eso que la fisiología, junto con otras disciplinas básicas en medicina, figura en los primeros cursos de los planes de estudios de Veterinaria. La fisiología es un área muy amplia y los estudiantes de Veterinaria no suelen tener tiempo para aprender todo lo que involucra. Por esta razón, hemos hecho un esfuerzo para circunscribir los conceptos presentados en este libro a los que pueden encontrarse durante la práctica de la medicina veterinaria. Puesto que la fisiología también abarca muchas disciplinas científicas y muchos niveles de análisis, los autores no se han limitado al campo de la fisiología, sino que han incluido otros como la neurociencia, la biología celular y la biología molecular. Varios de los autores son también veterinarios, pero todos ellos han consultado los contenidos que incluir con profesionales de la práctica clínica veterinaria. Los capítulos que tratan sobre el sistema inmunitario y el cáncer ponen de relieve la estrecha relación que existe entre el conocimiento de las células y la biología molecular, las funciones fisiológicas y la medicina veterinaria. Este libro está destinado a los alumnos del primer año de Veterinaria. Su objetivo es introducirlos en los principios y los conceptos de la fisiología que tienen que ver con la práctica de la medicina veterinaria. Otros objetivos son dar a conocer al lector la fisiopatología y las técnicas de resolución de problemas a fin de ayudarle a comprender la relación que existe entre la fisiología y la práctica de la medicina veterinaria. Nuestra intención es que este libro sea totalmente accesible a los estudiantes. Los conceptos nuevos se introducen en el texto por medio de puntos clave al comienzo de cada capítulo, cuyo propósito es resumir la idea básica. Los puntos clave, que resumen estos conceptos nuevos, ayudan al lector a explorar el capítulo o a repasarlo con miras a un examen. Al final de cada capítulo presentamos al menos un caso clínico, que tiene por objeto demostrar al lector cómo se aplica el conocimiento de la fisiología al diagnóstico y el tratamiento de los pacientes veterinarios. También proporcionan al estudiante una manera más de considerar los principios y los conceptos presentados, y pueden servir como base para discutir más casos clínicos en clase. Los capítulos, asimismo, incluyen preguntas prácticas de autoevaluación para que los alumnos puedan repasar el contenido del libro. La breve bibliografía que incorpora cada capítulo orienta al lector hacia libros de texto más avanzados. La página web Evolve de Elsevier suministra recursos en lengua inglesa que acompañan este texto: preguntas prácticas y casos clínicos adicionales, así como animaciones tridimensionales. Contiene también un glosario que se irá enriqueciendo en futuras ediciones; todos los términos incluidos en él se encuentran en cursiva en el texto impreso. Además de asegurarnos de que la información de esta última edición es exacta y está actualizada, algunas de las mejoras más notables son la mayor cantidad de figuras y de casos clínicos dentro del texto; la reorganización del capítulo sobre fisiología y metabolismo gastrointestinales; la inclusión de contenidos sobre micción, aferencia visceral e hiperaldosteronismo (síndrome de Conn); la ampliación de la información sobre el electrocardiograma y los sonidos cardíacos, los transportadores del sistema renal, el hipotiroidismo felino, los péptidos intestinales, y la motilidad del rumen y el flujo digestivo. Hemos incorporado también la experiencia de dos autores, los Drs. Ayman I. Sayegh y Juan E. Romano, en las áreas de fisiología gastrointestinal y fisiología de la reproducción masculina, respectivamente. No obstante, siempre son bienvenidas las sugerencias sobre cómo mejorar este texto en futuras ediciones. Queremos dar las gracias especialmente al ilustrador médico del libro, el Sr. George Barile, autor de las nuevas ilustraciones para esta edición, y a la Sra. Jeanne Robertson que revisó casi todo el material gráfico. Muchas gracias también a las personas de Elsevier que fueron clave para la producción de esta quinta edición; entre ellos, Kate Dobson, Carol O’Connell, Heidi Pohlman, Penny Rudolph, Shelly Stringer y, en especial, Brandi Graham, que, a la hora de enfrentarse a muchísimas crisis y complicaciones, siempre mantuvo la cabeza fría y un trato agradable. Los Drs. Virginia Buechner-Maxwell, Ian Herring, William Huckle y Bonnie Smith aportaron generosamente sus valiosas opiniones sobre diversos aspectos del libro, que no hicieron más que mejorarlo. Pero, además, este libro no existiría sin la invalorable experiencia de los autores y editores de las secciones, que trabajaron duramente para hacer de este el mejor texto de fisiología posible. Tenemos una enorme deuda con el Dr. Jim Cunningham, cuya visión, orientación y experiencia dieron a luz Fisiología veterinaria y lo convirtieron en un éxito. En esta edición seguimos utilizando el estilo didáctico impuesto por el Dr. Cunningham, que seguramente continuará estando vigente en ediciones posteriores. Y finalmente, damos las gracias sinceras a los muchos estudiantes de Veterinaria cuyas sugerencias y mejoras han desembocado en esta edición actual. Brad Klein ix Página deliberadamente en blanco ÍNDICE DE CONTENIDOS Sección I: La célula Steven R. Heidemann 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica 1 Caso clínico: Edema periférico 25 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad 27 Caso clínico: Perro que sufre un colapso mientras está corriendo 46 Sección II: Neurofisiología Bradley G. Klein y James G. Cunningham Capítulo 16 revisado por John H. Rossmeisl, Jr. 3 Introducción al sistema nervioso 48 Caso clínico: Trastorno neurológico en un caballo 52 4 La neurona 53 Casos clínicos: Hipoglucemia 58 Intoxicación salina de un cerdo vietnamita 59 5 La sinapsis 61 Casos clínicos: Miastenia grave 66 Tétano 66 6 Fisiología del músculo 68 Casos clínicos: Vaca que se cae después del parto 75 Hipertermia maligna 75 7 Concepto de reflejo 77 Caso clínico: Traumatismo en un potro 79 8 Receptores del músculo esquelético 81 Casos clínicos: Mononeuropatía del nervio femoral 85 Parálisis del nervio obturador de una vaca después de parir 85 9 Concepto de neurona motora inferior y superior y sus alteraciones 87 Casos clínicos: Lesión de la neurona motora inferior 89 Lesión de la neurona motora superior 89 10 Control central del movimiento 91 Casos clínicos: Lesión focal de la corteza motora 100 Vaca con hipomagnesemia 101 xi xii ÍNDICE DE CONTENIDOS 11 El sistema vestibular 103 Casos clínicos: Síndrome vestibular en un perro 109 Vestibulopatía en un caballo 109 12 El cerebelo 111 Casos clínicos: Hipoplasia cerebelosa 116 Ternero recién nacido incapaz de levantarse 116 13 El sistema nervioso autónomo 118 Casos clínicos: Síndrome de Horner 127 Cólico por administración de atropina para una úlcera de la córnea 127 14 El sistema visual 129 Casos clínicos: Hemianopsia homónima 135 Uveítis en un caballo 135 15 Líquido cefalorraquídeo y barrera hematoencefálica 138 Casos clínicos: Aumento de la presión intracraneal 143 Potrillo con convulsiones 143 16 Electroencefalograma y potenciales evocados sensitivos 145 Caso clínico: Tumor cerebral 150 17 Audición 152 Caso clínico: Sordera congénita 157 Sección III: Fisiología cardiovascular Robert B. Stephenson 18 Generalidades sobre la función cardiovascular 158 Casos clínicos: Cabrita apática 168 Cólico y shock endotóxico equino secundario a una parasitación por Strongylus 168 19 Actividad eléctrica del corazón 171 Caso clínico: Bloqueo auriculoventricular de tercer grado 185 20 El electrocardiograma 188 Caso clínico: Miocardiopatía dilatada con taquicardia auricular paroxística 197 21 El corazón como bomba 200 Casos clínicos: Estenosis pulmonar 210 Intolerancia al ejercicio en una yegua veterana 211 22 Circulaciones pulmonar y sistémica 213 Casos clínicos: Filariasis canina (enfermedad del gusano cardíaco) con embolia pulmonar 222 Síndrome del potrillo aturdido: encefalopatía hipóxica isquémica 222 ÍNDICE DE CONTENIDOS 23 Capilares e intercambio de líquidos 224 Caso clínico: Enteropatía aguda con pérdida de proteínas en un caballo 232 24 Control local del flujo sanguíneo 235 Casos clínicos: Conducto arterioso persistente 240 Endotoxemia en una potranca 241 25 Control neuronal y hormonal de la volemia y la presión arterial 243 Caso clínico: Hemorragia intraoperatoria 250 26 Respuestas cardiovasculares integradas 252 Casos clínicos: Intolerancia al ejercicio secundaria a una insuficiencia cardíaca congestiva 259 Reticuloperitonitis traumática en una vaca 260 Sección IV: Fisiología del tracto gastrointestinal Thomas H. Herdt y Ayman I. Sayegh 27 Regulación de las funciones gastrointestinales 263 28 Movimientos del tracto gastrointestinal 274 Caso clínico: Rabia equina 285 29 Secreciones del aparato digestivo 288 Casos clínicos: Caballo con dolor y pérdida de peso 294 Perro con pancreatitis 295 30 Digestión y absorción: los procesos no fermentativos 297 Casos clínicos: Diarrea con deshidratación y acidosis en un ternero 317 Atrofia pancreática juvenil en un perro 318 31 Digestión: procesos fermentativos 320 Casos clínicos: Toxemia por consumo excesivo de cereales 339 Cólico por obstrucción 340 32 Utilización postabsortiva de los nutrientes 342 Casos clínicos: Lipidosis hepática en una gata 356 Hiperlipemia en un caballo 356 Sección V: Endocrinología Deborah S. Greco y †George H. Stabenfeldt 33 El sistema endocrino 359 Casos clínicos: Enfermedad de Cushing equina 372 Yegua con agalactia 373 34 Las glándulas endocrinas y su función 374 Casos clínicos: Diabetes mellitus 405 Tumor en el páncreas de un pastor alemán 405 xiii xiv ÍNDICE DE CONTENIDOS Sección VI: Reproducción y lactancia Autumn P. Davidson y †George H. Stabenfeldt Capítulo 40 de Juan E. Romano y Steven P. Brinsko 35 Control del desarrollo de las gónadas y los gametos 408 Caso clínico: Insensibilidad a los andrógenos 414 36 Control de la ovulación y del cuerpo lúteo 416 Casos clínicos: Infertilidad en una yegua 420 Fase luteínica persistente en una yegua 421 37 Ciclos reproductores 423 Casos clínicos: Atractivo sexual en perras castradas 429 Intento de que una yegua quede preñada 429 38 Gestación y parto 431 Casos clínicos: Gestación prolongada 436 Muerte prematura del embrión de una yegua 437 39 La glándula mamaria 439 Casos clínicos: Yegua gestante que no tiene leche suficiente ni desarrollo de la ubre 449 Isoeritrólisis neonatal 449 40 Fisiología reproductora del macho 451 Casos clínicos: Infertilidad en un semental 458 Infertilidad en un toro 459 Sección VII: Fisiología renal Jill W. Verlander 41 Filtración glomerular 460 Casos clínicos: Insuficiencia renal crónica 467 Glomerulonefritis 467 42 Reabsorción de solutos 469 Casos clínicos: Glucosuria 478 Hipoadrenocorticismo 478 43 Equilibrio hídrico 481 Casos clínicos: Diabetes insípida 485 Insuficiencia renal crónica 486 44 Equilibrio ácidobásico 488 Casos clínicos: Acidosis respiratoria con compensación renal 493 Alcalosis metabólica con aciduria paradójica 493 ÍNDICE DE CONTENIDOS Sección VIII: Función respiratoria N. Edward Robinson 45 Visión general de la función respiratoria: ventilación pulmonar 495 Casos clínicos: Fibrosis pulmonar canina 504 Enfermedad crónica de las vías respiratorias en el caballo 504 46 Vascularización pulmonar 506 Casos clínicos Mal de altura en una novilla 511 Semental con epistaxis bilateral después de correr 511 47 Intercambio gaseoso 513 Casos clínicos Hipoventilación en un bulldog 519 Hipoxemia en un caballo clydesdale anestesiado 519 48 El transporte de gases en la sangre 522 Casos clínicos: Infestación de pulgas en un gato 527 Fibrilación auricular en un caballo 527 49 Control de la ventilación 529 Casos clínicos: Hipoxemia con hiperventilación en un cachorro de samoyedo 534 Hipoventilación en un san bernardo anestesiado 534 50 Funciones no respiratorias del pulmón 536 Casos clínicos: Pleuritis en un caballo pura sangre 540 Insuficiencia mitral en un perro 541 Sección IX: Homeostasis N. Edward Robinson 51 Transporte de oxígeno fetal y neonatal 543 Caso clínico: Conducto arterioso persistente en un pomerania 547 52 Homeostasis acidobásica 549 Casos clínicos: Obstrucción del tracto respiratorio superior en un boston terrier 555 Torsión del abomaso en una vaca 556 Diarrea neonatal en un potrillo 557 53 Termorregulación 559 Casos clínicos: Gripe porcina 567 Golpe de calor en un boston terrier 567 Sección X: Sistema inmunitario S. Ansar Ahmed y Gerhardt G. Schurig 54 Antígenos e inmunidad innata 569 Casos clínicos: Linfadenomegalia en un potro 575 Ternera con infección recurrente 576 xv xvi ÍNDICE DE CONTENIDOS 55 Respuesta inmunitaria específica: inmunidad adquirida 578 Caso clínico: Potro enfermizo 585 Apéndice Respuestas de las preguntas prácticas 587 Índice alfabético 588 Casos clínicos Editados por Sharon G. Witonsky SECCIÓN I La célula Steven R. Heidemann CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica PUNTOS CLAVE 1. Todo cambio fisiológico está mediado por proteínas. 2. La función proteica depende de la forma de la proteína y de sus cambios. 3. Una serie de reacciones enzimáticas convierten la tirosina en las moléculas señalizadoras dopamina, noradrenalina y adrenalina. 4. La contracción muscular, su inicio y su cese dependen de la unión específica y de las propiedades alostéricas de las proteínas. 5. Las membranas biológicas son un mosaico de proteínas incluidas en una bicapa fosfolipídica. Transporte 1. Solo pequeñas moléculas no cargadas y moléculas lipídicas pueden traspasar las biomembranas sin ayuda de proteínas. 2. Las moléculas se mueven de una manera espontánea desde regiones de alta energía libre a regiones de baja energía libre. 3. Las principales ecuaciones del transporte resumen las contribuciones de varias fuerzas conductoras. 4. La hipótesis de Starling relaciona el flujo de un líquido a través de los capilares con la presión hidrostática y la osmótica. 5. Las proteínas de membrana cuyas funciones son transporte selectivo, catálisis y acoplamiento pueden bombear iones/moléculas a regiones de mayor energía libre. 6. Muchas proteínas de membrana facilitan el transporte selectivo de iones/ moléculas desde un potencial electroquímico alto a bajo. 7. El transporte pasivo de K+ a través de la membrana plasmática crea un potencial eléctrico. L a fisiología es el estudio de la regulación de los cambios que ocurren dentro de los organismos (en este caso, animales superiores). Nuestro conocimiento de la fisiología ha cambiado mucho en los últimos 30 años como resultado del estudio de las bases moleculares de la regulación biológica. Este capítulo resume (y simplifica considerablemente) el conocimiento actual de las bases moleculares y celulares de dicha regulación. La mayoría de los principios pueden aplicarse a todas las células animales. La ruta seguida ha sido la anatomía funcional molecular; esto es, se estudia la estructura molecular de la célula haciendo particular énfasis en la función fisiológica, en un animal sano, de las moléculas y estructuras supramoleculares responsables de dicha función. Solo se discuten los aspectos de la función celular en animales superiores que aportan claridad a la fisiología médica; referimos al lector a la lista de textos que aparece al final de este capítulo, si desea información más completa sobre la célula. Presentamos una revisión de conceptos básicos y de vocabulario. Sin embargo, en la discusión se supone que el lector está familiarizado © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 8. La organización espacial de las proteínas de transporte activo y pasivo permite al material atravesar la célula por completo. 9. La fusión de membranas permite una combinación de compartimentalización y transporte de material. Transmisión y transducción de la información 1. La señalización celular se produce muchas veces mediante una larga secuencia de interacciones moleculares. 2. Las rutas de señalización comienzan con la unión de una molécula extracelular a un receptor. 3. La información fisiológica específica es inherente al complejo receptor/ ligando, no a la hormona/neurotransmisor. 4. Los receptores acoplados a la proteína G constituyen la familia más grande (una «superfamilia») de receptores e intervienen en la regulación de casi todos los procesos fisiológicos. 5. La mayoría de la información ligada a la proteína G se envía al citoplasma mediante «segundos mensajeros». 6. El transporte de Ca2+ a través de las membranas plasmática e intracelular es un importante segundo mensajero. 7. El AMP cíclico se produce por la activación de una enzima de membrana como respuesta a la unión de hormonas/neurotransmisores a sus receptores. 8. La hidrólisis mediada por el receptor de un fosfolípido de la membrana plasmática poco habitual produce dos segundos mensajeros diferentes con distintas acciones. 9. Las hormonas esteroideas y otras señales lipídicas interaccionan con receptores nucleares, que son factores de transcripción intracelulares. con la célula y sus moléculas constituyentes, tal y como se presentan en los cursos de biología general y bioquímica de pregrado. Todo cambio fisiológico está mediado por proteínas Todo cambio fisiológico está mediado por una única clase de macromoléculas poliméricas (moléculas grandes): las proteínas. La función proteica puede subdividirse en varias categorías: catálisis, reacción de acoplamiento, transporte, estructura y señalización. La catálisis es la capacidad para incrementar sensiblemente la velocidad de una reacción química sin alterar el equilibrio de la misma. La mayoría de las reacciones bioquímicas se producen a un ritmo fisiológicamente útil solo cuando actúan unas proteínas catalizadoras denominadas enzimas. Más adelante en este capítulo aparecen ejemplos de catálisis enzimáticas en la síntesis de una determinada clase de moléculas reguladoras fisiológicas, las catecolaminas. En un acoplamiento, dos reacciones se unen con transferencia de energía. La energía de una reacción espontánea (similar al agua 1 2 SECCIÓN I La célula fluyendo cuesta abajo) se canaliza hacia una reacción no espontánea (p. ej., serrar madera), por lo que la suma de ambas es espontánea, o sea, la energía liberada por la reacción «cuesta abajo» se utiliza para llevar a cabo la reacción «cuesta arriba». Esta es la función básica de un motor: la quema de la gasolina en la «cuesta abajo» se conjuga con el movimiento del coche «cuesta arriba». La capacidad de las proteínas para conjugar reacciones espontáneas y no espontáneas permite a las células ser como motores químicos, utilizando la energía química para realizar varias tareas. Una de estas tareas, la contracción del músculo estriado, se discute más adelante haciendo especial hincapié en las proteínas implicadas en esta acción. Las proteínas proporcionan una ruta para el transporte de membrana de la mayoría de las moléculas, y de todos los iones, dentro y fuera de la célula. El transporte, en general, y el transporte proteico se discuten con más detalle después del estudio de la bicapa lipídica de la membrana, su mayor obstáculo. Las proteínas que forman filamentos y unen las células entre sí y con su entorno, son responsables de la estructura y organización celular y de las uniones multicelulares (p. ej., tejidos y órganos de los animales). La estructura interna de la célula muscular, así como su capacidad para trabajar, están gobernadas por las propiedades de las proteínas musculares que se analizan más adelante. En su nivel más básico, la señalización requiere solo una diferencia o cambio controlado. En el ser humano se produce a través de circuitos eléctricos abiertos y cerrados (telegrafía), bocanadas de humo en el aire y complejas manchas negras sobre un fondo que contraste (números y letras). Como se discute a continuación, una propiedad fundamental de las proteínas es su capacidad para cambiar de forma. La célula puede utilizar dichos cambios de forma de las proteínas directamente para enviar señales, siendo la función de algunas proteínas meramente informativa, es decir, cambian de forma para transmitir y transferir información. La información puede definirse como «cualquier diferencia que marca la diferencia» o, de una manera más sencilla, «cualquier diferencia que regula algo». Las funciones de catálisis, acoplamiento, transporte, estructurales y de señalización pueden combinarse en una única molécula proteica. Como se hará aparente, estas proteínas multifuncionales realizan muchas funciones fisiológicas importantes. También es importante el hecho de que un cambio en una o más de estas funciones puede utilizarse para enviar información, para servir como señal intracelular. Por tanto, además de las proteínas que solo portan información, los cambios en la actividad enzimática o el transporte de iones pueden «marcar la diferencia», transmitiendo información y desencadenando una respuesta adecuada. La función proteica depende de la forma de la proteína y de sus cambios La función proteica se basa en dos características moleculares: 1) las proteínas pueden unirse muy específicamente a otras moléculas y 2) las proteínas cambian de forma, lo que, en definitiva, altera sus propiedades de unión y su función. La especificidad de unión de la proteína se debe a su compleja estructura tridimensional. En la superficie de las proteínas existen surcos o muescas, llamados sitios de unión, que permiten interacciones específicas con una molécula de forma complementaria que se conoce como ligando. Este mecanismo de complementariedad que sustenta la unión es similar al de la forma de interacción entre una cerradura y su llave. Algunos aspectos de la analogía cerradura-llave son de gran valor. Como una cerradura, solo una pequeña parte de la proteína participa en la unión. Esta es muy específica; pequeños cambios en la forma del sitio de unión (el ojo de la cerradura) o en la del ligando (llave) pueden originar cambios mayores en el comportamiento de la proteína (cerradura). Como la cerradura y la llave, la interacción de formas complementarias sirve como función de reconocimiento; solo moléculas con la forma correcta afectan a la función de la proteína. Esta función de reconocimiento desempeña un papel principal en la transferencia de información. La proteína reconoce una determinada señal uniéndose a ella, lo que provoca su cambio de forma y función. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de las cerraduras, las proteínas suelen presentar varios sitios de unión para múltiples ligandos. De este modo, la forma tridimensional de una proteína, su conformación, determina su función. Una de las fuerzas principales que estabilizan la conformación proteica es la interacción hidrófoba. Los aminoácidos lipídicos hidrófobos («temerosos del agua») tienden a congregarse en el medio de la proteína, lejos del agua; mientras que los hidrófilos («amigos del agua») se disponen en la superficie externa de la molécula, interaccionando con el abundante agua celular. La interacción hidrófoba es también importante para estabilizar la de las proteínas con los lípidos de las membranas biológicas, como se discutirá en breve. Asimismo, la forma de la proteína se estabiliza por puentes de hidrógeno que se forman entre los pares de aminoácidos polares en la cadena polipeptídica (proteína). Las mismas fuerzas débiles responsables de la conformación de la proteína, mantienen el ligando en el sitio de unión. La posición de éste se estabiliza por puentes de hidrógeno entre sus grupos polares y los de los aminoácidos que revisten el sitio de unión, al igual que los puentes de hidrógeno del interior de la cadena polipeptídica estabilizan la forma del polipéptido. Precisamente porque estas fuerzas son responsables de la forma de la proteína y de sus propiedades de unión, la forma influye en la unión y esta a su vez puede influir sobre la forma. La capacidad de las proteínas para cambiar de forma se denomina alosterismo (del griego «otra forma»). Los cambios alostéricos en la conformación de una proteína ocurren de cuatro maneras generales. Una de ellas, como se acaba de mencionar, es que la mayoría de las proteínas varían de forma en función de los ligandos unidos a determinados sitios de unión (Fig. 1-1, A). La secuencia (unión de ligando específico → cambio en la forma de la proteína → cambio en las propiedades de unión y en la función de la proteína → este cambio regula algo) es un mecanismo molecular habitual que sustenta el control fisiológico. Este método no implica una alteración de la estructura covalente de la proteína. Sin embargo, existe una segunda vía que produce cambios conformacionales mediante la modificación covalente de uno o más grupos laterales de los aminoácidos de la proteína (véase Fig. 1-1, B). El más frecuente de estos cambios, con diferencia, es la adición covalente de un grupo fosfato al grupo hidroxilo (–OH) de la cadena lateral de los residuos de serina, treonina y tirosina en la proteína. Esta modificación se llama fosforilación. Dado que el grupo fosfato está muy cargado, la fosforilación de la proteína altera los puentes de hidrógeno y otras interacciones electrostáticas dentro de la cadena proteica, lo que produce la modificación de su conformación y propiedades funcionales. En un tercer método, algunas proteínas de relevancia fisiológica cambian su forma como respuesta a los campos eléctricos que las rodean (v. fig. 1-1, C). Estas responden a los cambios de voltaje alterando la posición de los aminoácidos cargados, y por consiguiente su forma. El cuarto método es el menos estudiado (no mostrado). La forma de algunas proteínas varía como respuesta a fuerzas mecánicas. Aunque esto no es sorprendente, ya que ocurre, al menos en cierta medida, en todos los sólidos y sustancias similares a sólidos, no se conoce mucho acerca de la mecanosensibilidad de las proteínas. El mejor ejemplo de esto lo constituye una proteína implicada en los primeros acontecimientos de la audición que cambia su transporte de iones a causa de la estimulación mecánica por el sonido (pequeños cambios de la presión del aire en las ondas). La importancia de la unión específica y del alosterismo puede apreciarse mejor con dos ejemplos de sus papeles en la función CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica 3 FIGURA 1-1 Tres mecanismos habituales de cambio de la forma alostérica de las proteínas. A, Unión de ligandos. La unión de ligandos a una localización alostérica (sitio B) de una proteína cambia la conformación de la proteína de tal modo que el sitio de unión A se altera; el ligando ya no se une al sitio A debido al acontecimiento de unión al sitio B. B, Fosforilación. El añadido de un grupo fosfato a un residuo de serina, treonina o tirosina de una proteína altera la conformación de la proteína y cambia sus características de unión. En este ejemplo hipotético, la fosforilación activa una proteína que de otra manera estaría inactiva. Por medio de este mecanismo se inactivan algunas proteínas. ATP, Adenosín trifosfato; ADP, adenosín difosfato. C, Proteínas que dependen del voltaje. La conformación de algunas proteínas, especialmente los canales iónicos, queda alterada por el campo eléctrico que las rodea. Aquí se ve la apertura (activación) de un canal accionado por el Ca2+ y dependiente del voltaje cuando se despolariza la membrana. fisiológica. El primer ejemplo es el papel que desempeñan las enzimas en la síntesis de tres moléculas de señalización pequeñas, con estructuras similares y no proteicas. Este ejemplo muestra cómo la unión específica es importante para la función catalizadora y cómo el alosterismo es la base de la regulación de la síntesis. El segundo ejemplo es más complejo: el papel de las proteínas en la contracción muscular, en la que estas pueden explotar sus propiedades básicas de especificidad de unión y de cambio de forma alostérico para desempeñar más de una función al mismo tiempo; las proteínas musculares tienen un papel estructural, catalizador y acoplan la hidrólisis descendente del adenosín trifosfato (ATP) para realizar el trabajo mecánico, es decir la ascensión cargando peso. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Una serie de reacciones enzimáticas convierten la tirosina en las moléculas señalizadoras dopamina, noradrenalina y adrenalina En la figura 1-2 aparece un diagrama de la serie de reacciones mediante las que el aminoácido tirosina se convierte en tres moléculas de señalización diferentes: (1) dopamina, un neurotransmisor cerebral; (2) noradrenalina, neurotransmisor del cerebro y del sistema nervioso periférico autónomo, y (3) adrenalina, neurotransmisor del sistema autónomo y hormona. Las tres comparten una estructura similar; contienen un anillo fenólico (benceno) con dos grupos hidroxilos (es decir, catecol) y un grupo amino (de ahí, catecolaminas). Están entre el gran número de moléculas que funcionan como neurotransmisores; esto es, la información codificada eléctricamente y enviada a través de las células nerviosas provoca la liberación de un agente químico, el neurotransmisor, en la terminal neuronal próxima a una célula diana, como por ejemplo otra neurona, un músculo o una célula endocrina. Dicha información se transmite a la célula diana a través de la unión del neurotransmisor con proteínas de la superficie FIGURA 1-2 Vía biosintética de la adrenalina. El aminoácido tirosina se metaboliza en los neurotransmisores dopamina, noradrenalina y adrenalina. El diagrama muestra los nombres y las fórmulas estructurales de cada compuesto de la vía y los nombres de las enzimas que catalizan cada reacción. DOPA, Dihidroxifenilalanina. 4 SECCIÓN I La célula de la misma. Es obvio que la síntesis del neurotransmisor adecuado es esencial para la función nerviosa y la regulación fisiológica. El primer paso de la biosíntesis de catecolaminas implica la unión de la tirosina con la enzima tirosina hidroxilasa, que cataliza la adición de otro grupo hidroxilo al fenilo para formar la dihi­ droxifenilalanina, casi siempre denominada DOPA. Este grupo hidro­ xilo altera la interacción enzima-ligando; la llave ya no se ajusta al hueco de la cerradura. La DOPA se libera de la tirosina hidroxilasa, y a continuación se une a otra enzima, la descarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos. Como su nombre implica, esta enzima cataliza la eliminación del grupo carboxilo y convierte la DOPA en dopamina, que a su vez se transforma en noradrenalina por la acción de la dopamina hidroxilasa, que añade otro grupo hidroxilo, esta vez al carbono dos del grupo lateral de la dopamina. Por último, la adición de un grupo metilo al nitrógeno del grupo amino por la acción de la feniletanolamina-N-metil transferasa da origen a la adrenalina. Nótese la especificidad de unión de las enzimas: aunque las estructuras de las catecolaminas son todas similares entre sí, enzimas diferentes se unen a cada una de ellas (p. ej., la adrenalina no se une a la dopamina hidroxilasa). En esta ruta, las propiedades alostéricas de una enzima proporcionan un buen ejemplo de regulación fisiológica. Ciertas hormonas y neurotransmisores provocan la fosforilación de la tirosina hidroxilasa, la primera enzima de la ruta, con lo que aumentan su actividad. En otras palabras, dicha fosforilación incrementa la velocidad a la que esta cataliza la conversión de tirosina en DOPA. Dado que este paso es el más lento, un aumento de la actividad de esta proteína incrementa la tasa neta de síntesis de todas las catecolaminas. El descenso regulado en la velocidad de síntesis de estas moléculas se alcanza a través de un mecanismo alostérico diferente: la unión de los productos finales a la enzima. La dopamina, la noradrenalina y la adrenalina pueden unirse a la tirosina hidroxilasa en un sitio diferente al de la tirosina. Estas uniones inhiben la actividad enzimática. La inhibición de la ruta por sus propios productos finales hace de este un mecanismo clásico de control alostérico, denominado inhibición por producto final. Muchas sustancias regulan su propia síntesis mediante la inhibición de una enzima inicial de la ruta. Si la célula tiene suficiente producto final, este inhibe la síntesis mediante cambios alostéricos en la enzima. Esto es un ejemplo de la siguiente secuencia: unión específica → cambio de la forma de la proteína → cambio de las propiedades de unión de la proteína y de su función → este cambio ejerce un efecto regulador. La contracción muscular, su inicio y su cese dependen de la unión específica y de las propiedades alostéricas de las proteínas En los vertebrados hay tres tipos de tejido muscular: (1) músculo esquelético, que es el responsable de la capacidad de los animales para moverse; (2) músculo cardíaco, que solo se encuentra en el corazón, aunque su estructura es similar al esquelético, y (3) el músculo liso, que rodea los órganos huecos como los vasos sanguíneos, el intestino y el útero. Los tres producen fuerzas tensiles por contracción y acortamiento de la longitud del músculo, y toda la contracción muscular se produce por la unión y las propiedades alostéricas de dos proteínas: actina y miosina. El inicio y cese de la contracción en el músculo esquelético y cardíaco dependen de otras dos proteínas: troponina y tropomiosina. Sin embargo, en el músculo liso dependen de un sistema diferente con distintas proteínas y que se discutirá más adelante en este mismo capítulo. La miosina es una proteína grande que tiene forma de palo de golf con dos cabezas. Su cola alargada se corresponde con el mango del palo de golf, y tiene dos protuberancias en uno de los extremos que, como en los palos de golf, se denominan cabezas. Las colas de la miosina se unen de forma específica unas con otras formando agregados FIGURA 1-3 Ensamblaje de la miosina y la actina para formar la estructura filamentosa. Las colas de miosina se agregan entre ellas para constituir un filamento grueso, subestructura del músculo estriado. Los monómeros actina (G-actina) son una cadena polipeptídica única que forma una proteína globular que puede unirse a otros monómeros actina para formar filamentos actínicos, también llamados microfilamentos. El filamento actínico es la estructura básica de los filamentos finos del músculo estriado; los filamentos finos también contienen troponina y tropomiosina que forman parte de su estructura. bipolares llamados filamentos gruesos (fig. 1-3). Las cabezas unen de forma específica ATP y otra proteína muscular, actina. La actina se une a sí misma para formar filamentos largos y finos que se denominan filamentos finos en el músculo y actina F (actina filamentosa) en otros tipos celulares. Los filamentos de actina desempeñan un papel arquitectónico importante en todas las células animales. Aunque esta proteína está mejor estudiada en las células del músculo, la forma de todas las células animales y su capacidad para migrar por el medio dependen de ella. Estos filamentos pueden «tejerse» de varias maneras para formar estructuras diferentes como haces a modo de cuerda y redes que recuerdan a los tejidos. Estos haces y redes de actina se utilizan para mantener la célula en una forma determinada, como las cuerdas que sujetan la tela cosida de una tienda. La figura 1-4 muestra la interacción entre miosina, ATP y actina para producir contracción y fuerza en el músculo. Paso A. El ATP se une a una cabeza de miosina; en esta conformación la miosina tiene poca capacidad para unirse a la actina. Paso B. Una actividad enzimática asociada a la cabeza de la miosina, una adenosín trifosfatasa (ATPasa), produce la rápida hidrólisis parcial del ATP a adenosín difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi), que permanecen unidos a la miosina. Con el ADP y el Pi unidos, la forma de la miosina es ligeramente diferente y se une con avidez a los filamentos de actina más próximos. Paso C. Cuando la miosina se une a la actina, lo que se denomina formación de puentes, la cabeza de la primera acopla la hidrólisis completa del ATP con la flexión enérgica de su cabeza. Este cambio alostérico produce el deslizamiento del filamento de actina sobre el filamento grueso. Dichos deslizamientos ponen a los filamentos de actina bajo tensión, lo que a su vez causa la contracción muscular (acortamiento) en sentido contrario a la carga del músculo (es decir, elevación de un peso o bombeo de la sangre). CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica 5 FIGURA 1-4 Demostración de fuerza de la actomiosina. A, La cabeza de miosina se ha unido a adenosín trifos- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. fato (ATP). En esta forma, la miosina tiene poca afinidad con la actina para unirse a ella. B, el ATP es parcialmente hidrolizado en adenosín trifosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi); la hidrólisis es parcial porque los productos permanecen unidos a la cabeza de miosina. La modificación en la que se une a la miosina (ADP y Pi, no ATP) tiene la conformación de miosina, de modo que se une a la actina con gran afinidad. C, La hidrólisis está realizada: miosina libera ADP y Pi. Este cambio en el que se une a la cabeza de miosina provoca un cambio alostérico en dicha cabeza: ésta se flexiona. Puesto que la cabeza de miosina sigue unida al filamento fino, la flexión hace que el filamento se deslice hasta sobrepasar el filamento grueso. D, una nueva molécula de ATP se une a la cabeza de miosina; como en el paso A, la miosina tiene poca afinidad por la actina en este estado por lo que la cabeza se libera del filamento fino y la flexión termina. Toda contracción muscular depende de este mecanismo de desplazamiento de los filamentos de actina y de miosina. Este mismo cambio alostérico de la miosina también altera sus propiedades de unión por lo que se liberan el ADP y el Pi. Paso D. La unión de una nueva molécula de ATP a la cabeza de miosina origina de nuevo un cambio en la forma de la proteína; la cabeza se desdobla y pierde su afinidad por la actina, se rompen los puentes y el ciclo puede empezar de nuevo. El rigor mortis de los animales muertos se debe a la ausencia de nuevo ATP que se una a las cabezas de miosina, que permanecerán en el paso C (esto es, unidas a la actina). La rigidez del músculo se debe a que está completamente entrelazado. Este motor de la actomiosina utiliza las propiedades de unión y alostéricas de las proteínas para: 1) crear filamentos estructurales capaces de resistir y transmitir una fuerza mecánica, 2) catalizar la hidrólisis del ATP y 3) acoplar la hidrólisis «cuesta abajo» del ATP con la «cuesta arriba» de la contracción para producir fuerza. Solo para una proteína, la miosina, existen numerosos ejemplos de la secuencia característica descrita: unión específica → cambio de la forma de la proteína → cambio de las propiedades de unión y de la función proteica → estos cambios marcan la diferencia. Este sistema de proteínas contráctiles requiere algún tipo de control para que, por ejemplo, el corazón lata rítmicamente y se coordine la contracción del músculo esquelético. A nivel del organismo, la contracción del músculo esquelético y cardíaco está principalmente bajo el control de estímulos nerviosos procedentes de los nervios y de otras células eléctricamente activas (v. cap. 6). La transmisión de la excitación eléctrica al sistema actomiosina se denomina acoplamiento excitación-contracción, que en todos los tipos de músculo depende de las variaciones intracelulares de la concentración del ion calcio (Ca2+). En los músculos esquelético y cardíaco, pero no en el músculo liso, este acoplamiento requiere otras dos proteínas de filamento fino, la troponina y tropomiosina. (El acoplamiento excitación-contracción en el músculo liso se trata más adelante en este mismo capítulo). En los músculos estriados, la troponina se une a la tropomiosina y al Ca2+. La tropomiosina es una proteína alargada y fina que se une al surco del filamento de actina de forma que su posicionamiento en la parte superior o interior, permite o evita el acceso de la cabeza de miosina al filamento fino (fig. 1-5). El acoplamiento excitación-contracción del músculo estriado funciona de la siguiente manera: Paso A. La excitación eléctrica de una célula muscular estriada causa un incremento en la concentración intracelular de Ca2+. Paso B. El exceso de Ca2+ se une a la troponina, lo que produce un cambio alostérico en la misma. Paso C. Puesto que el Ca2+ se une a la troponina, que a su vez lo hace a la tropomiosina, el cambio inducido por el Ca2+ en la conformación de la troponina se transmite a la molécula de tropomiosina. Cuando la troponina une Ca2+, la tropomiosina cambia su interacción con la actina de tal forma que se expone su sitio para la formación de puentes. (La tropomiosina se acomoda en el surco de la actina, exteriorizando la actina a la cabeza de la miosina.) Mientras que la tropomiosina une el Ca2+, el músculo se contrae de acuerdo con el ciclo de actomiosina esbozado con anterioridad. Paso D. Sin embargo, cuando la concentración de Ca2+ desciende hasta un valor normal, la troponina no sigue unida al ion, lo que provoca el desplazamiento de tropomiosina hacia la parte superior del surco del filamento grueso y bloquea de nuevo los sitios de unión de la miosina a la actina. Las cabezas de la miosina no pueden continuar unidas y cesa la contracción muscular. Al igual que ocurre con la generación de fuerza debida a la actomiosina en sí misma, su regulación también muestra muchos ejemplos de su función de unión específica. La unión específica de Ca2+ a la troponina supone un uso puramente informativo de las funciones de unión y de cambio de forma; esto es, la troponina no es un catalizador, no transporta ni tiene función estructural, sino que transmite la señal de «comenzar» a la siguiente proteína. El papel de la unión de la tropomiosina a la actina no solo es regulador sino también estructural; la tropomiosina estabiliza el filamento de actina, cuya unión disminuye la probabilidad de que se produzca su desensamblaje en subunidades de actina. El cambio en la geometría de unión de la tropomiosina, que regula de forma directa el acceso de la miosina a la actina, es buen ejemplo de la importancia de los cambios alostéricos y de la siguiente secuencia: unión específica (troponina a tropomiosina) → cambio de forma de proteína (tropomiosina) → cambio de las propiedades de unión de la proteínas (tropomiosina a actina) → diferencia en la posición de la tropomiosina, lo que a su vez regula el motor actomiosina. Las membranas biológicas son un mosaico de proteínas incluidas en una bicapa fosfolipídica Antes de continuar la discusión de la base celular del control fisiológico hay que introducir una estructura básica adicional, la bicapa fosfolipídica de las biomembranas celulares. Los fosfolípidos son moléculas con dos largas colas de ácidos grasos hidrófobos y una 6 SECCIÓN I La célula FIGURA 1-5 Regulación de la actomiosina ATPasa y contracción del músculo estriado por Ca2+. A, en ausencia de altas concentraciones de Ca2+, tropomiosina se asienta en el surco del filamento de actina para obstruir los sitios de unión de la miosina en la actina. B, en presencia de concentraciones más altas de Ca2+, el ion se une a la troponina causando un cambio alostérico en la interacción de troponina con tropomiosina. A su vez, este cambio alostérico modifica la interacción de la tropomiosina con el filamento de actina para exponer los sitios de unión de la actina en la miosina. FIGURA 1-6 Modelo de mosaico fluido para biomembranas. Las biomembranas consisten en una bicapa lipídica en la que están incrustadas las proteínas de membrana. cabeza que contiene un grupo fosfato hidrófilo cargado. En las condiciones acuosas adecuadas, estas moléculas forman una estructura espontánea organizada de membrana, más o memos similar a la película de una burbuja de jabón. Esta película laminar está compuesta por dos capas (una bicapa) de fosfolípidos. En ambas capas, las cabezas hidrófilas que apuntan hacia el exterior establecen puentes de hidrógeno con el agua, y las colas hidrófobas se disponen hacia el interior, manteniendo juntos unos ácidos grasos con otros y lejos del agua. Las proteínas incluidas en esta bicapa lipídica se denominan proteínas de membrana intrínsecas o solo proteínas de membrana, y forman la típica estructura de biomembranas de mosaico fluido según se muestra en la figura 1-6. Todas las membranas biológicas comparten esta estructura, ya sea la membrana plasmática exterior que separa el citoplasma del líquido extracelular o las que rodean los orgánulos membranosos intracelulares, como el retículo endoplásmico o los lisosomas. La denominación de «mosaico fluido» se debe a la disposición de las proteínas en forma de mosaico entre los fosfolípidos y a la fluidez de la capa fosfolipídica; las proteínas se pueden mover y difundir en el plano de la bicapa «como témpanos flotando en un mar de fosfolípidos» (acertada frase de S. J. Singer, uno de los creadores de este modelo). Las biomembranas son otras estructuras moleculares esenciales para el control fisiológico. La estructura básica de mosaico fluido desempeña cuatro amplias funciones: 1) compartimentalización, 2) transporte selectivo, 3) procesamiento y transmisión de la información y 4) organización de las reacciones bioquímicas en el espacio. La compartimentalización es la capacidad para separar y segregar diferentes regiones por su composición y función. Por ejemplo, el lisosoma es un orgánulo membranoso intracelular que contiene enzimas hidrolíticas (digestivas) para la digestión celular. La membrana lisosomal compartimentaliza estas enzimas potencialmente peligrosas, separándolas del resto del citoplasma. El rigor mortis, mencionado con anterioridad, que empieza poco después de la muerte es transitorio porque los lisosomas empiezan a romperse y liberan sus enzimas, que digieren los entrecruzamientos de actomiosina. Claramente, la membrana no puede mantener un compartimento perfectamente sellado; el material ha de entrar y salir de la célula y de sus compartimentos internos. El transporte selectivo se debe, en parte, a las propiedades de la bicapa fosfolipídica aunque, sobre todo, a las proteínas de la membrana. Estas proteínas son de forma característica selectivas en sus funciones de transporte; por ejemplo, la que constituye el canal iónico especializado en la señalización neuronal CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica es 15 veces más permeable a los iones sodio (Na+) que a los iones potasio (K+). El transporte es un tema principal de la fisiología celular y se discutirá con mayor detalle más adelante. Si las células de un organismo tienen que responder a cambios externos, han de recibir información acerca del estado del mundo exterior. Al igual que los animales superiores tienen órganos sensoriales –ojos, oídos, nariz y así sucesivamente– en la superficie del cuerpo, también las células tienen la mayoría de sus aparatos de procesamiento y de transmisión de información en la superficie externa. Hay proteínas intrínsecas en la membrana plasmática, denominadas receptores de membrana, que solo desempeñan una función informativa ya comentada. A primera vista, podría parecer extraño que una membrana fluida pueda proporcionar una organización espacial en la que se den reacciones bioquímicas. Sin embargo, volviendo a la analogía de los «témpanos en un mar fosfolipídico», las colisiones aleatorias son mucho más probables entre el material de la membrana bidimensional superficial que entre el material que se desplaza en el volumen tridimensional del citoplasma. (¡Si el Titanic hubiera podido sumergirse o volar, habría tenido rutas alternativas para evitar el témpano!) Esta probabilidad de colisión bastante mayor es explotada por las células en numerosos procesos fisiológicos. Las membranas pueden también estar acotadas en distintas regiones, lo que limita la difusión de las proteínas. Por ejemplo, algunas células del riñón presentan dos regiones membranales bastante diferentes con respecto a las proteínas de transporte, lo que es importante para regular el equilibrio hidroelectrolítico en el animal. TRANSPORTE Solo pequeñas moléculas no cargadas y moléculas lipídicas pueden traspasar las biomembranas sin ayuda de proteínas Las partículas cargadas (iones) no atraviesan una bicapa fosfolipídica pura a causa de su interior hidrófobo. Las moléculas polares (moléculas que no tienen carga neta, aunque sí desequilibrio eléctrico) con un peso molecular mayor de 100 daltons, tampoco son capaces de traspasar una bicapa lipídica pura con facilidad, lo que excluye todas las moléculas de azúcar (monosacáridos), aminoácidos, nucleósidos y otros polímeros: polisacáridos, proteínas y ácidos nucleicos. Por otro lado, algunas moléculas polares fundamentales, como el agua y la urea, son lo bastante pequeñas como para atravesarla. Las moléculas pequeñas, de tamaño moderado o grandes que son liposolubles pasan fácilmente a través de una bicapa lipídica pura. Entre estas se incluyen algunas de relevancia fisiológica como O2, N2 y las hormonas esteroideas (v. caps. 33 y 34). Sin embargo, muchas moléculas sintéticas tóxicas, como los insecticidas también se encuentran dentro de esta categoría. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las moléculas se mueven de una manera espontánea desde regiones de alta energía libre a regiones de baja energía libre La mayoría de las moléculas bioquímicas no atraviesan por sí mismas una bicapa lipídica. Su transporte requiere la existencia de una ruta proteica y una fuerza que provoque el movimiento a lo largo de la misma. Antes de detallar el papel de las proteínas de membrana como transportadores, se deben considerar los factores energéticos que participan en el transporte. Todos nosotros estamos familiarizados con el hecho de que los objetos caen de forma espontánea como consecuencia de la gravedad. Esta es una manifestación de que el movimiento se produce para minimizar la energía potencial de un objeto. De hecho, todos los cambios del universo (tanto a gran escala como a escala de partículas subatómicas) se dan para minimizar la energía potencial del sistema, también llamada energía libre. El movimiento de las moléculas se 7 ve muy afectado por fuerzas como concentración, presión (ambas parte del potencial químico) y voltaje (potencial eléctrico). El desplazamiento espontáneo de las moléculas se produce de una región de mayor concentración a otra de menor concentración, de alta a baja presión, y de alto a bajo potencial eléctrico. Cada uno de estos factores (concentración, presión y potencial eléctrico) es una fuente de energía libre. El transporte de una molécula no depende necesariamente de ninguno de ellos, sino que la suma de todas las contribuciones de energía libre es su determinante, y se suele expresar como el potencial electroquímico por mol. Este es la energía libre de una sustancia, de todas las fuentes, por mol de la misma. Para que el transporte sea espontáneo ha de existir una diferencia en el potencial electroquímico de la sustancia entre dos regiones, que suelen ser dos compartimentos separados por una membrana. Esta diferencia de potencial electroquímico se denomina fuerza conductora. Por lo general, los estudiantes tienen poca dificultad para entender la dirección del flujo espontáneo siempre que solo un factor contribuya al potencial electroquímico: presión, concentración o voltaje. Sin embargo, para comprender el transporte fisiológico, tanto a través de las células como de los tejidos, se requiere el entendimiento de la contribución de cada factor a la fuerza conductora. Por ejemplo, el paso de un líquido desde los capilares del sistema vascular depende del equilibrio entre la diferencia de presión hidrostática y la diferencia de concentración de solutos (presión osmótica) a través de los capilares. De forma similar, el movimiento de los iones Na+ y K+ a través de la membrana plasmática de las células nerviosas depende de las fuerzas conductoras, a las que contribuyen tanto la diferencia de voltaje como las diferencias de concentraciones iónicas a través de la membrana. El material se mueve espontáneamente desde regiones de alto potencial electroquímico a otras de bajo potencial. Este transporte se denomina difusión o transporte pasivo. El movimiento neto de material (difusión) se detiene cuando la diferencia electroquímica entre las regiones es igual a cero. El estado en el cual la energía libre o la diferencia de potencial electroquímico es cero se denomina equilibrio. Equilibrio significa «balance», no igualdad, y se alcanza cuando la energía libre (potencial electroquímico) está equilibrada; el valor en un lado es el mismo que en el otro. En la mayoría de los casos, las fuentes de energía libre de ambos lados nunca llegan a igualarse; las concentraciones, las presiones y los voltajes permanecen diferentes, sin embargo sus diferencias se «equilibran», por lo que la suma de energía libre es cero. El equilibrio es un concepto muy importante porque describe el estado hacia el cual tiene lugar el cambio si no se introduce trabajo en el sistema. Cuando el sistema alcanza el equilibrio, no se producen más cambios netos a no ser que se realice algún trabajo. Las palabras «cambio neto» son importantes. En el equilibrio las moléculas continúan moviéndose e intercambiando posiciones en una dirección o en otra, por tanto no existe flujo neto de material. Si la célula requiere el desplazamiento de sustancias desde un potencial electroquímico bajo a otro alto (es decir, en la dirección opuesta al equilibrio), incrementando la diferencia de energía libre entre las dos regiones, se debe aportar necesariamente alguna fuerza conductora o algún trabajo a cambio de una disminución en la energía libre. Este tipo de transporte es el transporte activo y utiliza proteínas que combinan las funciones de transporte y de acoplamiento de reacciones; la proteína acopla el movimiento de material «cuesta arriba» con una reacción «cuesta abajo» como la hidrólisis de ATP. Las principales ecuaciones del transporte resumen las contribuciones de varias fuerzas conductoras Puede resultar útil desarrollar algunos aspectos cuantitativos del transporte, empezando con ejemplos simples y desarrollando ecuaciones para el efecto de más de una fuerza conductora. Estas ecuaciones se pueden ver como el resumen de las leyes físicas. En la mayoría 8 SECCIÓN I La célula de los casos, describen fenómenos con los que han experimentado las personas que viven en una sociedad tecnológica. En ellas, c representa la concentración, V el volumen, P la presión y así sucesivamente. Estos son conceptos bastante habituales, ya que es importante pensar en estas ecuaciones en términos de la vida cotidiana, no como símbolos abstractos. Una de ellas relaciona el equilibrio entre una fuerza conductora hidrostática (la presión) debida al movimiento del agua, y la fuerza conductora resultado de una diferencia de potencial químico. Recuérdese que ósmosis es el desplazamiento de agua a través de una membrana semipermeable en respuesta a su diferencia de potencial electroquímico a ambos lados de la membrana (fig. 1-7). El potencial químico es menor en 1 l de agua en el que se han disuelto 2 mmol de cloruro sódico (NaCl) que en 1 l con solo 1 mmol. Si estas dos soluciones se separan por una bicapa lipídica pura, los iones de Na+ y Cl– no pueden moverse para equilibrar las concentraciones; sin embargo, el agua sí se mueve con libertad del lado con mayor potencial acuoso (baja concentración de soluto) hacia el de menor potencial (mayor concentración de soluto). Por tanto, el agua sigue al soluto (un buen resumen de la ósmosis) y este movimiento hídrico diluye la solución 2 mmol. Sin embargo, dicho desplazamiento nunca llega a producir concentraciones iguales de sales. Más bien, cuando el agua se mueve aparece otra fuerza conductora. La presión hidrostática del agua se incrementa en el lado hacia el cual se mueve, aumentando el potencial electroquímico en esa zona. Cuando este se equilibra con el descenso del potencial del agua por las sales disueltas, el movimiento neto del agua cesa, lo que hace que se iguale el potencial electroquímico a ambos lados de la membrana. La figura 1-7 ilustra la diferencia de potencial inicial del agua a causa de la diferencia de concentración del material disuelto. Una explicación adecuada de por qué el agua en una solución tiene un potencial químico menor que el agua pura (y por qué dicho potencial en una solución concentrada es inferior al de una diluida) excede el objetivo de este capítulo. Sin embargo, los lectores familiarizados con el concepto de entropía podrán entender que el trastorno de un sistema aumenta con la introducción de partículas diferentes dentro de una sustancia pura y con el número de las mismas introducidas. Se puede realizar una analogía con un bote con una mezcla de azúcar y sal; este está más desordenado, por tanto la entropía es mayor que en un bote con solo sal pura o azúcar pura. Asimismo, el trastorno del sistema se incrementa cuanto más azúcar se añade a la sal (hasta el 50:50); una pizca de azúcar en un bote de sal aumenta ligeramente el trastorno. Puesto que un incremento en la entropía causa un descenso en la energía libre, conforme aumenta la fracción molar de soluto de una solución disminuye la energía libre. La ósmosis es importante para las células y los tejidos porque, en general, el agua puede moverse libremente a través de ellos, mientras que la mayoría del material disuelto no puede. Dada la diferencia de concentración de algunas sustancias no permeables, la ecuación de Van’t Hoff relaciona la presión de agua requerida para llevar el sistema al equilibrio (la energía libre debida a la diferencia de presión a través de la membrana que equilibra exactamente otra energía libre opuesta, resultado de una diferencia de concentración): FIGURA 1-7 Ósmosis. En el tiempo (t) = 0, una membrana bicapa lipídica Π = ΦiRT∆c (proteínas sin transporte) que contiene sales diluidas a diferentes concentraciones, separa dos compartimentos. En el t = 2 minutos, los iones salinos no pueden desplazarse por la membrana para equilibrar su concentración, pero el agua sí puede. El agua pasa desde la región de más alto potencial acuoso (poca sal) a la de más bajo potencial acuoso (mucha sal). El agua continúa atravesando la bicapa lipídica hasta el t = equilibrio; la diferencia en altura del agua entre los dos lados crea una diferencia de presión que es igual pero opuesta a la diferencia en el potencial de agua entre los dos lados. Es decir: la diferencia en energía libre que resulta de distintas concentraciones de sal queda equilibrada por una diferencia de energía libre igual pero opuesta causada por la presión. Π = iRT∆c Presión Π = osmótica, la fuerza conductora del movimiento del agua expresada en atmósferas como presión hidrostática equivalente (1 atm = 1,03 kg/cm2 = 760 mmHg). La presión osmótica se representa como Π para distinguirla de otras formas de presión. i = Número de iones formados por la disociación de los solutos (p. ej., 2 en el caso de NaCl, 3 para CaCl2). R = Constante del gas (0,082 l atm/mol grado). T = Temperatura en grados Kelvin (0 °C = 273 °K). RT es una medida de la energía libre de 1 mol de materia en función de la temperatura, a 0 °C, RT = 22,4 l atm/mol. ∆c = Diferencia de concentración molar de una sustancia impermeable a ambos lados de la membrana. Esta ecuación resume el equilibrio de las fuerzas conductoras; el valor de la presión hidrostática Π (osmótica) es la misma fuerza conductora para una diferencia de concentración en particular, ∆c. La presión osmótica depende solo de la diferencia de concentración de la sustancia, no es necesario tener en cuenta ninguna otra propiedad de la misma. (Estos fenómenos que dependen solo de la concentración, como la presión osmótica, la depresión del punto de congelación y la elevación del punto de ebullición, se denominan propiedades coligativas.) La ecuación de Van’t Hoff es estrictamente cierta solo para soluciones ideales a las que, en nuestro menos que ideal mundo, solo se aproximan las muy diluidas. Las soluciones reales requieren un «factor de corrección» denominado coeficiente osmótico, simbolizado por Φ (phi), que puede obtenerse de una tabla e insertarse en la ecuación de la siguiente forma: El término Φic para una determinada sustancia representa la concentración osmóticamente eficaz de dicha sustancia, y se suele denominar concentración osmótica u osmolar, medida en Osm/l. En general, la concentración osmolar de una sustancia es el producto de su concentración normal y el número de iones formados por ella; el coeficiente osmótico aporta una pequeña corrección. La osmolaridad de una solución de NaCl 100 mmol (0,1 mol) es 0,93 (Φ para NaCl) × 2 (NaCl → Na+ + Cl–) × 0,1 mol = 0,186 Osm = 186 mOsm. Esta ecuación resume un fenómeno fundamental para la función fisiológica. Cuanto mayor sea la diferencia de concentración de una CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica sustancia impermeable a ambos lados de una membrana, mayor es la tendencia del agua a moverse hacia el lado más concentrado (el agua sigue al soluto). De hecho, si se introducen algunos valores en esta ecuación, son sorprendentes las altas presiones requeridas para equilibrar pequeñas diferencias de concentración. Por ejemplo, una diferencia de concentración de 0,1 mol (5,8 g/l) de NaCl se equilibra con una presión (4,2 atm) igual a una columna de agua de 43 metros de altura (los submarinistas han de tener cuidado con «la enfermedad de los buzos» cuando ascienden desde profundidades superiores a los 21 metros). La importancia de esto reside en que una pequeña diferencia de concentración puede producir una fuerza muy potente para mover agua. El cuerpo utiliza esto de forma eficaz para transportar agua en muchos tejidos: iones/moléculas se transportan hacia dentro y fuera de los distintos compartimentos → el agua les sigue por ósmosis. La hipótesis de Starling relaciona el flujo de un líquido a través de los capilares con la presión hidrostática y la osmótica Un excelente ejemplo práctico de cómo el equilibrio de las fuerzas conductoras es responsable del flujo de agua y de sustancias permeables a través de membranas semipermeables, es el paso de agua e iones a través de la monocapa de células (células endoteliales) que componen los capilares sanguíneos. De hecho, esta capa celular constituye una membrana semipermeable con cualidades diferentes para el transporte en relación a la simple bicapa lipídica de la membrana. Las uniones entre células son lo bastante permeables como para que pequeñas moléculas e iones difundan entre compartimentos, aunque las grandes, sobre todo proteínas, son incapaces de atravesar estos agujeros. La diferencia de concentración de proteínas entre la sangre y la solución acuosa que rodea las células de los tejidos, denominada líquido extracelular (LEC) o intersticial (LIT), crea una presión osmótica para movimiento del agua con todas sus pequeñas moléculas e iones disueltos. Esta presión osmótica que resulta de la disolución de proteínas tiene un nombre especial: presión osmótica coloidal o presión oncótica. Las proteínas están más concentradas en la sangre que en el líquido intersticial, lo que produce una presión oncótica de 0,02-0,03 atm (15-25 mmHg), que conduce el agua al interior del capilar. De acuerdo con solo esta fuerza conductora, podría esperarse que el capilar se llenara de agua, lo que produciría la deshidratación de los espacios tisulares. Sin embargo, el corazón es una bomba que ejerce una verdadera presión hidrostática sobre la sangre, la cual tiende a conducir el agua (y otras moléculas permeables) fuera de los capilares. La fuerza conductora neta es la suma algebraica de la diferencia de presión oncótica y la presión hidrostática entre los ca­ p­ilares y el líquido intersticial: © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fuerza neta conductora en el capilar = (Pc − Pi ) − (π c − π i ) Pc = Presión hidrostática en el capilar. Pi = Presión hidrostática en el espacio intersticial (normalmente próxima a 0). πc = Presión oncótica del plasma sanguíneo en el capilar (alrededor de 28 mmHg). πi = Presión oncótica del líquido intersticial (cercana a 5 mmHg, aunque depende de cada tejido). Esta ecuación tiene una enorme relevancia en el funcionamiento del aparato circulatorio. En el extremo arterial de los capilares, la presión hidrostática (Pc) es elevada, cercana a 35 mmHg. Al introducir este número en la ecuación junto con los demás datos, se observa una presión neta en los capilares de +12 mmHg, valor que permite la salida del líquido fuera del capilar en el lado arterial (filtración capilar). Este flujo líquido a través de la resistencia del capilar causa un descenso de la presión, por lo que la presión hidrostática en el 9 lado venoso es baja (Pc = 15 mmHg). Las presiones oncóticas no varían; por tanto, la fuerza neta de conducción en el lado venoso es de –8 mmHg; asimismo, hay una absorción neta de líquido hacia el interior del capilar venoso (reabsorción capilar). Esta redistribución alcanza su función principal en el sistema circulatorio; ya que de esta forma, el líquido de la sangre circula entre las células para después volver al sistema circulatorio. Las alteraciones patológicas de este sistema enfatizan la importancia fisiológica del equilibrio entre las fuerzas conductoras para el transporte. En todos los mamíferos, y en especial en caballos y perros, aparece con frecuencia enfermedad hepática crónica en la que la capacidad del hígado para sintetizar y secretar una proteína sanguínea fundamental, la seroalbúmina, se encuentra deteriorada. El descenso de la concentración de esta proteína disminuye la presión oncótica de la sangre. Como resultado de esto, en el lado arterial hay más fuerza para conducir el líquido fuera de los capilares y menos para la absorción neta del mismo en el lado venoso, lo que hace que los espacios tisulares de los animales enfermos se llenen de líquido, un síntoma doloroso y detectable a simple vista denominado edema. El apartado Casos Clínicos del final del capítulo aporta otro ejemplo de edema en el que el aumento de la presión hidrostática en las venas y capilares causa una mayor filtración capilar y menor reabsorción. Las proteínas de membrana cuyas funciones son transporte selectivo, catálisis y acoplamiento pueden bombear iones/moléculas a regiones de mayor energía libre La ecuación de Van’t Hoff y la hipótesis de Starling explican el transporte pasivo (p. ej., el movimiento de la materia en la dirección de menor potencial electroquímico). Sin embargo, la célula transporta muchos iones/moléculas en contra de sus potenciales electroquímicos, lo que requiere por parte de la célula un gasto de energía. Este transporte (es decir, entrada de trabajo) se denomina transporte activo, y depende de proteínas intrínsecas de membrana que utilizan uniones específicas y alosterismo para realizar la doble función de transporte selectivo y acoplamiento de reacciones. Muchas de ellas, pero no todas, obtienen la energía para el transporte de la hidrólisis de ATP, y deben funcionar también como enzimas (ATPasas). Un ejemplo importante del transporte activo es la bomba Na+,K+ (también conocida como la ATPasa Na+, K+). Esta proteína intrínseca de membrana está compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas (2 a y 2 b) y su masa molecular es de alrededor de 300.000 daltons. Cataliza la hidrólisis de ATP y conjuga la energía obtenida con el movimiento de Na+ fuera de la célula y de K+ al interior de la misma. Esta bomba de iones crea y mantiene un gran gradiente de concentración para los dos iones a ambos lados de la membrana celular (tabla 1-1). La figura 1-8 muestra el conocimiento actual de la estructura de esta proteína y esboza el ciclo de unión y de cambios conformacionales en los que se basa su función de transporte. La ATPasa Na+,K+ bombea tres Na+ fuera de la célula y dos K+ al interior de la misma por cada ATP hidrolizado. Las direcciones en las que se bombean los iones originan una alta concentración de Na+ en el espacio extracelular y una baja concentración dentro, mientras que la intracelular de K+ es elevada y baja fuera de la célula. La dirección diferente de bombeo para los dos iones depende de las diferencias de especificidad de unión que la proteína tiene en sus dos estados conformacionales. La capacidad de la proteína para acoplar el transporte con la rotura enzimática del ATP permite que este se dé en contra de los gradientes de concentración, de potenciales electrostáticos bajos a altos para ambos iones. En el caso particular de la bomba de Na+,K+, el número de cargas eléctricas transportadas es asimétrico; salen tres cargas positivas por cada dos cargas positivas que entran. Esta asimetría significa que la bomba de Na+,K+ es electrógena, contribuyendo de 10 SECCIÓN I La célula TABLA 1-1 Concentraciones de diversas sustancias en los fluidos intracelular, extracelular y plasmático Concentración (mmol/l) Na+ K+ Ca2+ Mg2+ Cl– HCO3– Fosfato Glucosa Proteína Intracelular Extracelular Plasma 15 150 0,0001 12 10 10 40 1 4,0 140 5 1 1.5 110 30 2 5,6 0,2 142 4 2,5 1,5 103 27 1 5,6 2,5 FIGURA 1-9 Transporte secundario activo que ejemplifica la absorción de nutrientes por el epitelio intestinal. Los nutrientes como la glucosa y los aminoácidos deben ser activamente transportados desde una concentración relativamente baja en el lumen del intestino hacia concentraciones más altas dentro de las células que revisten el mismo. Este proceso de transporte activo se sirve del gradiente de concentración de los iones de Na+ establecidos por la Na+, K+-ATPasa (v. fig. 1-8) como fuente de energía para el proceso de transporte activo. En otras palabras, la energía liberada por la difusión pasiva de Na+ al interior de la célula a lo largo de su gradiente de concentración se acopla con el transporte de glucosa o aminoácidos que necesitan energía, contra sus gradientes de concentración. Así, la proteína de transporte secundario activo tanto desempeña una función de transporte como acopla el transporte «descendente» del Na+ al transporte «ascendente» de nutrientes. En el organismo hay muchos procesos de transporte secundario activo como este. Por ejemplo, el mismo mecanismo que se muestra aquí se utiliza para reabsorber nutrientes de la sangre filtrada por el riñón. FIGURA 1-8 Ciclo hipotético de transporte de la Na+, K+-ATPasa. Los cambios en la configuración de esta proteína de transporte impulsada por la hidrólisis de ATP y los acontecimientos ligados a los iones hacen que tres iones de Na+ salgan de la célula contra un gradiente de concentración y que dos iones de K+ entren en la célula, también contra un gradiente de concentración, por cada ATP hidrolizado.\ (Basado en un diagrama del Dr. Seth Hootman.) forma menor al potencial eléctrico (voltaje) de las membranas celulares, como se discutirá en profundidad más adelante. Diferentes proteínas intrínsecas de membrana transportan activamente una amplia variedad de iones y moléculas en contra de su gradiente electroquímico. Muchas de ellas, como la bomba de Na+,K+, acopla la energía requerida para el transporte «ascendente» con la hidrólisis «descendente» del ATP. Sin embargo, cualquier posible fuente de energía libre puede conjugarse con dicho transporte. De hecho, el propio gradiente de Na+ establecido por la bomba de Na+,K+ se suele utilizar como fuente de energía; esto es, el flujo de Na+ «descendente» desde el exterior al interior celular es una reacción espontánea cuya energía puede ser conjugada con alguna reacción «ascendente» (fig. 1-9). Por ejemplo, el transporte de glucosa y de muchos aminoácidos desde el bolo alimenticio en el intestino delgado hasta el interior de las células que lo recubren es un proceso de transporte activo, y requiere la existencia de un gradiente de concentración de Na+. Las proteínas transportadas de la membrana plasmática de las células epiteliales del intestino acoplan la difusión espontánea de Na+ a su interior con dicho transporte con gasto de energía de azúcares o aminoácidos. La concentración de estos nutrientes es mayor dentro que fuera de la célula, por lo que han de transportarse de forma activa a expensas de la energía acumulada por el gradiente electroquímico de Na+. En otras palabras, la energía de la difusión de Na+ «cuesta abajo» se acopla con el transporte «cuesta arriba» de nutrientes. Este transporte activo se denomina transporte activo secundario, ya que depende del gradiente de concentración de Na+ establecido por el transporte activo primario de la bomba de Na+,K+. Existen numerosos ejemplos de transporte. Los aquí descritos son casos en los que dos iones/moléculas deben transportarse juntos o no transportarse; este tipo se denomina cotransporte. El cotransporte puede implicar: un proceso de transporte pasivo (difusión) con un transporte activo, como en los ejemplos del párrafo anterior, dos procesos de transporte activo, como la ATPasa Na+, K+, o dos procesos de difusión. En el primer caso, el cotransporte es necesario por cuestiones energéticas, ya que se requiere el flujo de un ion para que el otro se mueva. En los otros dos casos, dicha necesidad se debe a una restricción basada en las propiedades de unión de la proteína transportadora: no puede unir uno (un ligando) sin el otro. Las proteínas que cotransportan ambas sustancias en la misma dirección se denominan simportes o simportadoras. El cotransportador de Na+/ CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica glucosa en el intestino es un simporte. Aquellas que transportan las dos sustancias en direcciones opuestas, como la ATPasa Na+,K+, se denominan antiportes o antiportadoras, y las que transportan solo una molécula o ion se llaman uniportes o uniportadoras. Muchas proteínas de membrana facilitan el transporte selectivo de iones/moléculas desde un potencial electroquímico alto a bajo El movimiento de iones y de moléculas polares de tamaño mediano y grande requiere una molécula proteica que sirva como vía de paso a través de la obstrucción que supone la bicapa de fosfolípidos. Si la sustancia se mueve en la dirección natural de su gradiente electroquímico (movimiento de alto a bajo), el proceso de transporte se denomina difusión facilitada. Las proteínas de membrana que median en este proceso son canales o transportadores (fig. 1-10), que se distinguen entre sí por el grado de interacción con la sustancia transportada. Los transportadores (fig. 1-10, A) unen la sustancia trasportada según el modelo llave-cerradura, por lo que la unión entre ambos es muy específica. El transporte mediado por transportador suele ser más lento que la difusión mediada por canales, por la relativa 11 lentitud de los procesos de unión y desunión. La bomba de Na+,K+ y el simporte de Na+/glucosa son ejemplos de transportadores. Los canales se pueden imaginar como una proteína con forma de «donut» incluida en la bicapa fosfolipídica. El agujero del donut es un poro en la membrana a través del cual se transportan pequeños iones como Na+, K+, Ca+, Cl– y H+. Aunque la mayoría de los canales transportan iones, hay un tipo de canales para flujo de agua denominados acuaporinas. (Aunque el agua puede atravesar una bicapa fosfolipídica pura, para algunas funciones este transporte es demasiado lento. Por ejemplo, las células renales son particularmente ricas en acuaporinas, necesarias para la función renal del equilibrio hídrico.) Para todos los canales, el tamaño del poro y la interacción del material transportado con los grupos laterales de los aminoácidos que recubren el poro permiten que los canales de membrana sean selectivos. Solo moléculas o iones específicos pueden moverse a través de un determinado canal. El movimiento del material a través de canales es casi tan rápido como la difusión simple a través de un espacio lleno de agua con un área igual a la del poro del canal. Las membranas plasmáticas de la mayoría de las células tienen pérdidas pasivas de iones, sobre todo de K+, que suelen deberse a la existencia de unos canales de pérdida que permanecen abiertos © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 1-10 Tipos de proteínas de trans- porte que median para facilitar la difusión. En todos los casos el ion se traslada desde una región de alto potencial (que aquí se muestra como alta concentración) a otra de bajo potencial. A, portadores. En algunos casos el material es portado por una proteína de transporte que se une estrechamente al material y el complejo se mueve a través de la bicapa lipídica. B, canales de fuga. Se cree que estos canales no se abren y cierran como los canales con puertas, y por lo tanto soportan una pequeña pero persistente fuga de un ion en particular por el poro. Aunque durante mucho tiempo se conjeturó su existencia, los canales de fuga sin puerta bien diferenciados se han identificado y aislado hace poco, contrariamente a las fugas por los canales normales con puertas. La selectividad de estos y otros canales se basa en el tamaño del poro y en las débiles interacciones de los iones con los átomos que revisten el poro. C, canales de ligando con puertas. Nuevamente la proteína de transporte forma un poro a través de la membrana. En el caso de los canales con puerta, el acceso del ion al interior del poro está controlado por esa puerta, que es una subestructura de la proteína de transporte capaz de abrir y cerrar el poro. En los canales de ligando con puertas la apertura y el cierre de la puerta están controlados por la unión de un ligando al canal. D, los canales dependientes del voltaje son similares a los de ligando con puertas, salvo que la apertura y el cierre de la puerta están controlados por el campo eléctrico que rodea el canal. 12 SECCIÓN I La célula todo el tiempo (fig. 1-10, B). Sin embargo, la mayoría de los canales iónicos se abren o cierran en respuesta a señales y se denominan canales regulados. La apertura y cierre del canal son ejemplos de las propiedades alostéricas de las proteínas. Las mismas señales responsables de los cambios alostéricos en general (unión a ligando, fosforilación y diferencias de voltaje) también controlan la apertura y cierre de los canales regulados, como se muestra en la figura 1-10. (Como estos canales se conocen muy poco desde un punto de vista mecánico, no se tratarán en este capítulo.) Los canales que se abren en respuesta a la unión del ligando se denominan canales regulados por ligando (fig. 1-10, C). El receptor nicotínico para la acetilcolina es un ejemplo de este tipo y se encuentra en las membranas del músculo esquelético que están directamente debajo de las neuronas aferentes, en la membrana de las neuronas de los ganglios autónomos y en el cerebro. Como su nombre indica, este receptor se une a la nicotina y al neurotransmisor acetilcolina. En ambos casos, el canal se abre en respuesta a la unión del ligando. Este canal nicotínico para la acetilcolina desempeña un papel clave en la transmisión del estímulo eléctrico desde las neuronas a las células del músculo esquelético. Brevemente, las neuronas motoras liberan acetilcolina en respuesta a la señal eléctrica que desciende por ellas. Esta acetilcolina se une al canal dependiente de ligando del músculo esquelético y lo abre. El flujo de Na+ hacia el interior de la célula muscular inicia una respuesta eléctrica en el músculo, que causa la liberación de Ca2+ (a través de canales regulados del retículo endoplásmico), lo que a su vez produce la contracción. (Esta breve explicación de la transmisión neuromuscular, presentada solo para dar una orientación sobre la función de los canales de acetilcolina, se amplía en los capítulos 5 y 6.) En el caso del receptor/canal nicotínico para la acetilcolina, la unión específica y las propiedades alostéricas de la proteína tienen la doble función de transporte selectivo a través de la membrana y de recepción y transmisión de información por parte de la célula muscular. Los canales que se abren en respuesta a los cambios de voltaje a través de la membrana se denominan canales dependientes de voltaje (fig. 1-10, D). Este tipo de canal es, en gran parte, responsable de la capacidad de las neuronas para transmitir la información a toda la célula y para liberar neurotransmisores. Existe un intervalo de potenciales de membrana que producen la apertura de los canales dependientes de voltaje, este es el intervalo de activación del canal, cuyo valor mínimo es el umbral del canal. El intervalo de activación y el umbral varían de un canal a otro, en función de la conformación de la proteína y de las propiedades eléctricas de los grupos laterales de los aminoácidos que forman la puerta del canal. Además de una configuración abierta y cerrada, muchos canales dependientes de voltaje tienen una tercera conformación, denominada inactivada. Esta, igual que la cerrada, impide la difusión de iones a través del canal, y al contrario, no se abre inmediatamente en respuesta a los cambios de potencial de membrana. La inactivación puede verse como un obligado período de reposo del canal. Los canales dependientes de voltaje que no se inactivan, solo presentan la conformación abierta y la cerrada, y adquieren una u otra dependiendo del potencial de membrana. En la discusión sobre la función de las proteínas, se apuntó que cualquiera de sus funciones puede utilizarse para transmitir información siempre que una diferencia en la función proteica induzca un cambio en la célula. Los canales regulados, tanto por ligando como por voltaje, son los candidatos ideales para la transmisión de información, ya que cambian sus funciones: abriendo y cerrando, permitiendo o deteniendo el transporte. De hecho, la función fisiológica exclusiva del receptor/canal nicotínico de la acetilcolina, descrita con anterioridad, es la transmisión de información: transforma la estimulación química de la neurona sobre el músculo, en una estimulación eléctrica (véase el apartado que sigue) de la membrana muscular, llevando a la contracción muscular. El transporte pasivo de K+ a través de la membrana plasmática crea un potencial eléctrico Como acabamos de decir, los canales iónicos regulados pueden convertir la información química en información eléctrica. En el organismo animal, la señalización eléctrica es el resultado de los desequilibrios eléctricos mantenidos a través de la membrana plasmática en casi todas las células: estas mantienen una diferencia de potencial eléctrico a ambos lados de sus membranas plasmáticas. En otras palabras, la membrana celular es una pila; si se conectan electrodos a los dos bordes de la misma, o en el interior y el exterior de una célula, se crea una diferencia de potencial entre ellos, o entre ambos lados. Si se proporciona un camino para el desplazamiento de las cargas eléctricas (un hilo metálico con electrones libres en el caso de una pila, o canales de membrana a través de los cuales los iones puedan moverse en el caso de la célula), se produce un flujo de una corriente eléctrica desde el potencial eléctrico más alto al más bajo. La gran variedad de dispositivos a pilas que existen en nuestra sociedad sugiere de cuántas maneras puede aprovecharse este potencial eléctrico. La fisiología animal también explota el potencial eléctrico basal de la membrana plasmática, denominado potencial de reposo. La palabra «reposo» se añade para diferenciar el potencial inicial de los valores de potencial de membrana instantáneos que aparecen durante el paso de una corriente de membrana. Dicho potencial de reposo es el resultado indirecto de la existencia de gradientes de concentración de iones a ambos lados de la membrana plasmática causada por la actividad de la ATPasa Na+,K+. En parte, este potencial de membrana se debe a un número asimétrico de iones bombeados por la ATPasa Na+,K+. Sin embargo, la mayoría se debe al flujo pasivo de K+ a través de los canales de pérdida como respuesta al gradiente de concentración (alta dentro, baja fuera), que origina una fuerza conductora eléctrica (voltaje) que compensa exactamente la fuerza conductora debida a la concentración. La concentración intracelular de K+ es de alrededor de 150 mmol, y la del líquido intersticial es de unos 5 mmol. En consecuencia, el K+ tiende a difundir desde el citoplasma a través del canal de pérdida hacia el líquido intersticial. Sin embargo, cuando este ion abandona por sí solo el citoplasma sin uno negativo que lo acompañe, se origina un desequilibrio eléctrico, ya que en el interior de la célula se crea una carga negativa no neutralizada, mientras que el exterior tiene ahora iones K+ no equilibrados con cargas negativas. La célula ha construido una diferencia de potencial eléctrico a ambos lados de la membrana plasmática, con el citoplasma cargado negativamente con respecto al líquido intersticial. Esta fuerza conductora (potencial eléctrico) aumenta hasta que equilibra la fuerza conductora de la concentración de K+. Esta situación es análoga a la ósmosis: el flujo de agua conducida por concentración a través de una membrana semipermeable crea una fuerza motora diferente (presión) que con el tiempo equilibra la fuerza conductora de la concentración. Al igual que en el caso del potencial de reposo de la membrana, el flujo conductor de concentración de K+ a través de la membrana semipermeable (semipermeable en el sentido de que iones negativos no acompañan al K+) crea una fuerza conductora diferente (un voltaje eléctrico) que en ocasiones equilibra la fuerza de la concentración. Como en el caso de la ósmosis, se utiliza una ecuación que relaciona la magnitud del gradiente de concentración con la del potencial eléctrico que proporciona un equilibrio exacto. Esta ecuación se denomina ecuación de Nernst: E x = RT/zF ln([X exterior ]/[X interior ]) Ex = Potencial de equilibrio para un ion X. RT = C onstante de los gases multiplicada por la temperatura absoluta. z = Valencia eléctrica del ion (+1 para Na+ y K+, –1 para el Cl–, y así sucesivamente). CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica F = C onstante de Faraday (la cantidad de carga eléctrica en culombios que hay en un mol de iones: 96.500 culombios/ mol). ln = Logaritmo neperiano (es decir, log de base e) [X] = Concentración del ion X. Puede obtenerse una forma simplificada de la ecuación si se considera el hecho de que R y F son constantes, T es prácticamente constante en condiciones fisiológicas, y el logaritmo neperiano (ln) de un número es 2,3 veces el logaritmo decimal (log10): E x = −60mV/z log([X interior ]/[X exterior ]) Dado que la situación de balance entre la fuerza conductora eléctrica y la de la concentración es el equilibrio, el valor del potencial eléctrico se denomina potencial de equilibrio de un ion. Si se aplican las concentraciones de K+ dentro (150 mmol) y fuera (5 mmol) de la célula, el potencial de equilibrio para este ion es E K+ = −60mV/ +1 × log150 / 5 = −60mV log30 = −60mV ×1,47 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. = −88,2mV En realidad, la medida del potencial de reposo a ambos lados de la membrana muscular es de –90 mV. Existen numerosos aspectos de esta ecuación que se deben analizar. Si el potencial de equilibrio para un determinado ion es igual que el potencial de membrana, la fuerza conductora neta para dicho ion es cero. En este caso no hay movimiento neto, incluso en presencia de canales abiertos del todo que crean una vía a través de la membrana. Sin embargo, en el caso de cualquier gradiente para un ion específico, si el valor del potencial de membrana no es el potencial de equilibrio para dicho ion, aparece una fuerza conductora para transportarlo. En otras palabras, cuando el potencial de membrana es distinto al potencial de equilibrio, el ion fluye a través de la membrana si está abierto el canal adecuado. Por tanto, el potencial de equilibrio para un ion aporta una «base» para comparar con el potencial de membrana real que determina la tendencia de un ion a moverse a través de la misma. Si el valor de dicho potencial tiene el mismo signo que el de equilibrio pero es de menor magnitud, la fuerza conductora de concentración determina la dirección del flujo del ion. Si dicho valor es de signo opuesto al del potencial de equilibrio, las fuerzas eléctrica y de concentración actúan sobre el ion en la misma dirección. Los flujos de iones a través de la membrana plasmática (corrientes eléctricas), como respuesta al equilibrio de fuerzas entre concentración y voltaje, ocasionan cambios eléctricos en las neuronas que son la base del sistema nervioso, como se discute en el cap. 4. Sería razonable, pero incorrecto, asumir que el transporte de iones necesario para crear un potencial eléctrico altera de forma considerable el gradiente de concentración. Sin embargo, esto no es cierto debido a la gran cantidad de energía requerida para separar cargas eléctricas. La separación de cargas surgidas del transporte de unos cuantos iones equilibra un gradiente bastante importante. De hecho, se mueven tan pocos iones que no pueden detectarse por medios químicos. Por tanto, de forma rutinaria se utilizan métodos de medida eléctricos, y no químicos, para determinar el transporte de iones en la célula. Los grandes cambios de voltaje causados por pequeñas variaciones de la concentración de iones también significan la persistencia del fenómeno eléctrico en la membrana durante muchas horas, incluso si la ATPasa Na+,K+ se inactiva por la acción de una toxina. En otras palabras, a la cantidad en la que el K+ se pierde a través de la membrana plasmática, serían necesarias horas para que se disipase un gradiente de concentración del ion. Utilizando la analogía de la pila, la ATPasa Na+,K+ es como un recargador. Una 13 radio portátil no necesita una recarga constante, ya que se almacena energía suficiente en la pila para que pueda funcionar durante un período de tiempo considerable, aunque en último término se necesita el recargador de pilas. De forma similar, el gradiente de concentración de K+ almacena la suficiente energía como para mantener el potencial de membrana durante un período de tiempo. La ATPasa Na+,K+ no es necesaria a cada minuto, aunque al final se necesita para mantener el gradiente de concentración del cual depende el potencial de reposo de la membrana. La organización espacial de las proteínas de transporte activo y pasivo permite al material atravesar la célula por completo Aunque las macromoléculas y las biomembranas claramente son la base de la función fisiológica, muchos de los fenómenos que ocurren en el animal sano no son inicialmente aparentes como una simple suma de las partes. Un ejemplo interesante es la organización espacial de las proteínas transportadoras de la membrana plasmática; así los iones pueden moverse a través de la célula, de un compartimento extracelular a otro. Esto se llama transporte transcelular o, puesto que es típico que suceda en una capa de células epiteliales, transporte epitelial. Este transporte epitelial es importante en el riñón (v. cap. 42). La membrana plasmática de las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón tiene dos regiones diferentes. Las regiones de la membrana apical miran hacia el lumen del túbulo y hacia el líquido que será la orina, y las regiones basolaterales están cerca de los capilares y de la sangre. La superficie apical contiene canales de escape sin puerta, mientras que la basolateral contiene moléculas de ATPasa Na+, K+. (Las proteínas de membrana de una región tienen limitada su capacidad para difundir hacia las otras por unas «verjas» de proteínas de membrana denominadas uniones estrechas.) En la superficie apical, el Na+ difunde al interior de la célula desde el líquido que constituirá la orina, conducido tanto por el gradiente de concentración de membrana como por el potencial de reposo de la misma. Cuando está dentro de la célula, el Na+ es bombeado a través de la superficie basolateral a la sangre, esencialmente por la ATPasa Na+, K+, lo que permite la reabsorción renal y, por tanto, su conservación. Mientras que la ATPasa Na+, K+ permanezca restringida a la superficie basolateral y el canal pasivo a la membrana apical, el Na+ puede atravesar la célula desde el flujo urinario del túbulo a la sangre en los capilares. Si cualquiera de las dos proteínas perdiera su restricción espacial, el Na+ se transportaría hacia dentro y fuera de la célula en la misma superficie, consumiendo ATP sin la existencia de transporte neto de Na+ del lumen al capilar. La fusión de membranas permite una combinación de compartimentalización y transporte de material Las moléculas impermeables pueden transportarse a través de la membrana celular por medio de otros mecanismos distintos a las proteínas de membrana. Este método supone el uso de las membranas como compartimentos transportadores. La bicapa lipídica de las membranas biológicas comparte una estructura similar a la de las burbujas de jabón. Al igual que estas, las pequeñas vesículas de biomembranas (esencialmente «burbujas membranosas») pueden fundirse para formar superficies mayores. Una de estas superficies puede pellizcarse (lo que requiere la fusión de dos superficies de membrana), dando lugar a vesículas más pequeñas. Cuando estos procesos ocurren en la membrana plasmática se denominan exocitosis y endocitosis, respectivamente (fig. 1-11). De manera más general, el pellizco de la membrana o la fusión de dos vesículas de membrana (como en el caso de las membranas internas) se denomina fusión de membrana, con independencia de la dirección. La fusión de membrana aporta una buena explicación para el tráfico de vesículas de membranas en la célula. Este tráfico crea vesículas intracelulares, 14 SECCIÓN I La célula FIGURA 1-11 Dos procesos de fusión de membranas: exocitosis y endocito- sis. Arriba, en la exocitosis, una vesícula del citoplasma unida a la membrana (1) hace contacto y se funde con la membrana plasmática (2). Mientras la membrana de la vesícula forma un continuo con la membrana plasmática, el contenido de la vesícula se libera al espacio extracelular (3). Debajo, en la endocitosis, parte del material del espacio extracelular está rodeado por la membrana plasmática (1), que sigue invaginándose hasta que sus bordes pueden fundirse (2), pellizcando una vesícula a partir de la membrana plasmática (3). La fusión de la membrana puede suceder entre dos compartimentos cualesquiera dentro de células separadas por membrana bicapa lipídica, no solo entre el citoplasma y el espacio extracelular, como se ve aquí. renueva la membrana plasmática añadiendo membrana sintetizada de novo y transporta material dentro de la célula y a través de la membrana plasmática. Ya que el transporte se compartimentaliza dentro de una burbuja membranosa, las sustancias pueden transportarse específicamente hacia una zona de la célula u otra. También, se pueden producir cambios en el «cargamento» de un determinado FIGURA 1-12 Procesos de fusión de la membrana que participan en la absorción de colesterol por las células. Comenzando a la izquierda, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que contiene colesterol se une a una proteína receptora de LDL de la membrana plasmática y sufre endocitosis, formando un endosoma. El receptor se desprende de su ligando LDL en el endosoma. La parte LDL del endosoma se funde con un lisosoma para digerir la LDL y produce colesterol libre, mientras la parte del endosoma que contiene el receptor arranca una vesícula para regresar a la membrana plasmática, reciclando así el receptor. (Basado en Alberts B, Bray D, Lewis J, et al: Molecular biology of the cell, Nueva York, 1983, Garland.) compartimento de membrana particular, como ocurre en el transporte del colesterol. La exocitosis y la endocitosis son procesos fundamentales en el transporte del colesterol (fig. 1-12). El colesterol es un lípido esencial en muchas biomembranas animales, constituyendo cerca de un 15% de la porción lipídica de la membrana plasmática de los animales que también presenta un 60% de fosfolípidos. Asimismo, es la base para la síntesis de un grupo completo de hormonas denominadas esteroides (v. caps. 33 y 34). El colesterol puede ser sintetizado por los animales y también es incorporado por los carnívoros en su dieta. Dado que es una sustancia liposoluble, atraviesa la membrana plasmática de las células que revisten el intestino sin la mediación de proteínas. Sin embargo, el trasporte del colesterol exógeno por la sangre requiere la formación de un complejo con una molécula proteica para formar lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para captar el colesterol de la circulación, las células se unen a estas lipoproteínas a través de proteínas de membrana intrínsecas que actúan como receptores de LDL, según se muestra en la figura 1-12. El complejo receptor/LDL difunde en el plano de la membrana hacia regiones específicas para formar depresiones recubiertas que se introducen en el citoplasma por endocitosis. Además del transporte, otra función de la endocitosis mediada por receptor es concentrar el material extracelular antes de su internalización. Las depresiones recubiertas no entran en la célula hasta que no se hayan capturado las LDL de un volumen de líquido extracelular mucho mayor que el que la célula podría «beber». Las vesículas de membrana formadas durante esta endocitosis se fusionan posteriormente para formar un endosoma. Este se acidifica, lo que causa la disociación del complejo LDL-receptor. A continuación, por mecanismos desconocidos, el endosoma se separa y forma vesículas membranosas que contienen los receptores de LDL libres. Dichas vesículas vuelven a la membrana plasmática con la que se fusionan por exocitosis. Este proceso de reciclaje se produce para capturar más LDL. Los datos experimentales sugieren que una sola molécula receptora de LDL puede circular entre la membrana plasmática y la vesícula endosomal más de 100 veces antes de perder su actividad. Mientras tanto, la lipoproteína se vierte a otra vesícula endosomal, que se fusiona con el lisosoma. Este contiene enzimas hidrolíticas, que digieren la lipoproteína LDL. El colesterol queda ahora a disposición de la célula para la síntesis de esteroides o para su incorporación a la membrana. Otras moléculas también se reciclan vía endocitosis. Por ejemplo, como ocurre con el receptor de LDL, muchos receptores de señal (que se discuten en la siguiente sección) se reciclan vía endocitosis dentro de la célula que los ha liberado, ahorrando a esta el esfuerzo de tener que producir nuevos receptores. No todas las moléculas que sufren endocitosis se reciclan. Muchas se degradan tras la fusión de CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica los endosomas con un lisosoma. De hecho, como se describe más adelante, este es un método para regular el número de receptores de la membrana plasmática. TRANSMISIÓN Y TRANSDUCCIÓN DE LA INFORMACIÓN La señalización celular suele producirse mediante una larga secuencia de interacciones moleculares © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Una de las áreas de la fisiología celular que ha progresado con mayor rapidez ha sido el entendimiento del mecanismo por el cual señales extracelulares como hormonas, factores de crecimiento y neurotransmisores, alteran la función celular, lo que en definitiva afecta a la función tisular, del órgano y del animal. A nivel molecular, casi todas las señalizaciones químicas comparten un mecanismo con una «estrategia» común: las señales se envían como una larga cadena de interacciones químicas causa-efecto transmitidas entre muchos pasos químicos secuenciales. De hecho, las rutas de señalización química se estructuran como las caprichosas «máquinas» de los dibujos de Rube Goldberg (1883-1970), famoso dibujante estadounidense. La figura 1-13 muestra un dibujo que realizó en 1928 de un extravagante artilugio (un «chisme de Rube Goldberg» que serviría para abrir de forma automática la puerta del garaje, cuya versión real aún no se había inventado. El coche (A) llega, empuja el martillo (B), el cual enciende el petardo (C) que asusta al conejo (D) que tiene una cuerda atada (F) a la pata y que provoca el disparo de la pistola (G), y así sucesivamente, hasta llegar a una conexión con un aspersor giratorio que hace que se abra la puerta corredera del garaje (tampoco se habían inventado aún las puertas de apertura vertical). Aunque nosotros nos perdemos gran parte del humor de esta parodia (nuestra actitud frente a las máquinas ha cambiado mucho desde los tiempos de Goldberg), sus artilugios constituyen una analogía sorprendentemente útil con el mecanismo global de señalización química celular. De la misma manera que el mecanismo de apertura de la puerta del garaje de la figura 1-13 depende de una serie de interacciones secuenciales causa-efecto, la señalización química se produce a través de una serie de cambios causa-efecto en la forma y unión de las proteínas. Al igual que los complejos sucesos del aparato de Goldberg están ligados para activar la apertura de la puerta del garaje, también lo está la cascada de cambios en la función y forma proteicas para señalizar y accionar fenómenos fisiológicos. El anterior ejemplo de la contracción muscular ilustra muy bien la ruta de causas y efectos y la analogía con el mecanismo de Rube Goldberg. La excitación eléctrica (A) de una célula muscular incrementa la concentración de Ca2+ intracelular (B), lo que origina la unión del Ca2+ con la troponina (C). Esto, a su vez, altera la fijación de la tropomiosina (D) a la actina (E), permitiendo su enlace con las cabezas de miosina (F), lo que conduce a la formación de puentes (G) e hidrólisis del ATP y a la contracción. 15 Como indica este ejemplo, la secuencia causa-efecto, tanto para la señalización química como para el mecanismo de Rube Goldberg, es compleja. Ambos implican muchos elementos diferentes, ninguno de los cuales puede identificarse como el controlador, pues todos participan en el control. Esto es importante puesto que se crean diversos sitios para la regulación y la acción terapéutica de fármacos. Así como al incrementar el calibre de la pistola en el sistema de apertura de la puerta del garaje se podría cambiar el tiempo de respuesta para que esta se abra, de la misma forma la unión de un fármaco a un elemento en la mitad de la ruta de señalización celular podría incrementar o disminuir la respuesta fisiológica final a, por ejemplo, una hormona determinada. También se relaciona con la complejidad la poca obviedad de la cadena de causas y efectos; se debe memorizar la secuencia concreta que conecta una señal determinada (la unión de la adrenalina a un receptor en el músculo cardíaco) con un resultado específico (incremento del gasto cardíaco). Sin embargo, cuando se ha entendido la secuencia, lo que debería ocurrir a continuación puede predecirse a partir del estado de un elemento de la cadena. Por último, los aparatos de Rube Goldberg se construyeron con objetos caseros razonablemente normales, como el cubo, la pecera, el aspersor e incluso pistolas. De forma similar, los elementos de las rutas de señalización química están a menudo muy conservados y las mismas moléculas, o el mismo tipo, se utilizan en una amplia variedad de rutas diferentes de estímulo-respuesta. Las rutas de señalización comienzan con la unión de una molécula extracelular a un receptor Además de la secuencia de tipo Rube Goldberg de las rutas de señalización, otro aspecto de la «estrategia» global de la transmisión de información celular es que las rutas de señalización casi siempre comienzan cuando una molécula de señalización del entorno se une a una molécula de proteína especializada en la transferencia de información, denominada receptor. El receptor de LDL ya comentado (fig. 1-12) participa en el transporte de material al interior de las células, pero la mayoría de los otros receptores restantes son proteínas cuya función es transmitir y transducir la información a la célula desde el medio extracelular. Los receptores distinguen entre el gran número de moléculas de señalización externa (varias hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, etc.) a través del habitual mecanismo proteico de uniones muy específicas. Existen tres amplias clases de receptores, denominadas familias de receptores, que son especialmente importantes para las funciones fisiológicas, y que se analizan en este capítulo y en el capítulo 2. Dos de estas familias, la de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y la del receptor tirosina cinasas (TKR), son proteínas intrínsecas de la membrana plasmática. Estos receptores de la FIGURA 1-13 El aparato de Rube Goldberg (abridor de puerta de garaje, aprox. 1928) como analogía de la característica secuencial del complejo causa-efecto de la señalización química celular. El automóvil (A) entra en el acceso y hace que el martillo (B) encienda la parte superior del juguete (C), asustando al conejo (D) que se mete en su madriguera (E) y hace que la pistola (G) se dispare, y así sucesivamente, hasta que por último se abre la puerta del garaje (R). Como se explica en el texto, esta «fantasiosa máquina» es una analogía de la señalización química en el interior de las células debido a los muchos elementos de control, su conexión con la secuencia de causa-efecto y el empleo de elementos de la vida diaria, similar al uso de las proteínas que la evolución ha conservado en las células como señalizadoras. 16 SECCIÓN I La célula membrana se unen a la molécula de señalización en el medio extracelular y después se comunica la señal al interior de la célula a través de una secuencia de Rube Goldberg del tipo «las diferencias que marcan la diferencia». La tercera clase de receptores son los receptores nucleares. Estas no son proteínas de membrana sino más bien proteínas intracelulares que transducen las señales a partir de moléculas lipídicas que pueden penetrar fácilmente en la célula. La moléculas de señalización que se fijan a los receptores nucleares y los activan son, entre otras, las hormonas esteroideas y tiroideas, las moléculas de grasa de la dieta y los derivados de las vitaminas A y D. La ruta de transducción de la información de los receptores nucleares es más simple que la de los receptores de membrana, puesto que los receptores nucleares son reguladores directos de la transcripción genética, es decir, son factores de transcripción. La unión de la molécula de señalización activa el receptor nuclear, que entonces puede unirse directamente a regiones específicas del ADN y estimular la unión de la ARN polimerasa al, y por lo tanto la producción del, ARN mensajero a partir del gen o genes particulares en esa región del ADN. Más adelante en este mismo capítulo se muestra el ejemplo de la producción de la proteína específica del huevo en las gallinas. La información fisiológica específica es inherente al complejo receptor/ligando, no a la hormona/ neurotransmisor Antes de tratar con mayor detalle los receptores específicos, resulta útil profundizar en algunos puntos importantes sobre la naturaleza y regulación de la transferencia de información entre la señal molecular externa y el receptor. En este libro se proporcionan datos de que la misma hormona, y en particular la misma molécula neurotransmisora, puede unirse a diferentes receptores que envían a la célula diferente información a partir de la misma señal externa. Por ejemplo, la acetilcolina se une a dos receptores distintos: el canal iónico nicotínico (ya descrito) y el receptor muscarínico, que es un GPCR y no un canal iónico y transmite una información completamente diferente. La propia hormona/neurotransmisor por sí sola no contiene ninguna información específica; más bien es una simple señal, como el timbre del teléfono. Uno debe contestar al teléfono para obtener la información, que en el caso de la hormona/neurotransmisor está contenida en la forma tridimensional del receptor, cuyo cambio conformacional al unirse a la hormona/neurotransmisor es el mensaje específico para la célula. Las propias células pueden hacerse más o menos sensibles a dicha señal. Por ejemplo, la mayoría responden a un período prolongado de exposición a la hormona/neurotransmisor reduciendo su sensibilidad a esa molécula. Una forma es internalizar los receptores mediante endocitosis, fusionar el endosoma con un lisosoma y digerir el receptor. Típicamente, este proceso disminuye el número de receptores como respuesta a una concentración elevada de ligando constante. Esto se denomina regulación negativa del receptor y permite a la célula adaptarse a altas concentraciones de ligando; la interacción receptor-ligando es un verdadero equilibrio químico. La proporción de complejos receptor-ligando, que determina la respuesta fisiológica, depende de la concentración de ambos. En presencia de una alta concentración de ligando, una disminución en el número de receptores normaliza la proporción normal de receptores unidos/no unidos, lo que posibilita una respuesta celular a incrementos y disminuciones del ligando, incluso a altas concentraciones de este. Otra forma de regular la respuesta a una hormona/ neurotransmisor es alterar la unión al receptor (p. ej., a través de fosforilaciones), para que su afinidad por el ligando se reduzca (desensibilización) o aumente (hipersensibilización). Al parecer, los receptores nucleares dependen menos de la regulación a corto plazo de la sensibilidad, pero para poder seguir actuando algunos de ellos requieren renovarse constantemente mediante descomposición proteolítica y nueva síntesis. Los receptores acoplados a la proteína G constituyen la familia más grande (una «superfamilia») de receptores e intervienen en la regulación de casi todos los procesos fisiológicos Sería difícil exagerar la importancia y la versatilidad del procesamiento de información que comienza cuando una molécula de señalización se une a los receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Los seres humanos tienen aproximadamente 900 GPCR (tabla 1-2), y los animales que dependen más del olfato tienen un número incluso mayor (los roedores tienen aproximadamente 1.300), ya que el olfato está mediado por diferentes sustancias aromáticas que se unen a diferentes GPCR. Se estima que entre el 40% y el 50% de todos los fármacos que se comercializan actúan en una ruta de los GPCR, lo que ilustra la importancia de los GPCR para la medicina. Todos los GPCR comparten una forma molecular similar; son una proteína de membrana integral formada por una única cadena polipeptídica que atraviesa la membrana plasmática siete veces, lo que recuerda una serpiente (fig. 1-14), por lo que también se conocen como receptores siete-transmembrana, heptahelicales y receptores serpentina, aunque el nombre GPCR desvela mejor su mecanismo, ya que todos ellos comparten el mismo «paso siguiente» en la secuencia de señalización de Rube Goldberg: activan un «interruptor» molecular que se conoce como proteína G porque es una guanosín trifosfatasa (GTPasa). Los GPCR se unen a un tipo particular de proteína G (otra de las muchas «familias» de proteínas informativas), que es una proteína trimérica asociada a la membrana y formada por subunidades a, b y g, por lo que se denomina proteína G heterotrimérica («tres subunidades diferentes»). Las proteínas G heterotriméricas se unen directamente al dominio citoplasmático de un GPCR. Aunque no son proteínas de membrana intrínsecas, las proteínas G heterotriméricas se asocian estrechamente a la membrana plasmática a través de moléculas lipídicas que se añaden tras la traslación a las subunidades y que se insertan dentro de la bicapa lipídica (fig. 1-14). Como se ha indicado, las proteínas G son «interruptores» moleculares y también GTPasas que se activan cuando una molécula de señalización se une a su GPCR análogo. Es decir, además de unirse a los GPCR, las proteínas G también se unen al guanosín trifosfato (GTP) y lo hidrolizan para formar guanosín difosfato (GDP). La unión y la hidrólisis de GTP a GDP es la base del mecanismo bioquímico del interruptor. En la figura 1-15, A, el GPCR no estimulado no se une a la proteína G heterotrimérica, que está en estado «desconectado» porque la subunidad a tiene GDP y las subunidades b y g están unidas a él. En la figura 1-15, B, un ligando de señalización se une a su GPCR, activando el receptor y la proteína G. La activación de la proteína G hace que se disocie el complejo b/g de la subunidad a, lo que permite que esta subunidad intercambie el GDP por GTP. La función «activada» principal de la proteína G está representada por la subunidad G〈 con el GTP unido a ella. La subunidad Ga unida al GTP estimula diversas enzimas y canales iónicos que envían la señal al interior del citoplasma (fig. 1-15, C), como se analiza en la siguiente sección. Sin embargo, aunque antes se pensaba que el complejo Gbg era solo un factor de inhibición de la subunidad Ga, se ha descubierto que activa determinados canales del K+ e inhibe determinados canales del Ca2+ dependientes del voltaje. Después de estimular el siguiente elemento de la ruta de señalización, la subunidad Ga unida al GTP activada se desactiva debido a su actividad GTPasa intrínseca (fig. 1-15, D), es decir, el GTP unido se hidroliza a GDP y el complejo Gbg vuelve a unirse a la subunidad Ga, que retorna a su estado inactivo (así como el complejo Gbg ), hasta que otro ligando se una al receptor. Como se ha mencionado antes, uno de los aspectos de la analogía de Rube Goldberg es que los mismos tipos conservados de CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica 17 TABLA 1-2 Lista parcial de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) Receptor/Familia de receptores* a-Adrenérgico b-Adrenérgico Angiotensina Calcitonina Cannabinoides Dopamina Frizzled Gastrina Glucagón Histamina Muscarínicos Olfativos Opioides Opsinas Prostaglandinas Serotonina‡ Vasopresina Ejemplo de función Ligandos farmacológicos Regula la vasculatura Regula el corazón y la vasculatura Principal regulador de la tensión arterial Regula la resorción ósea Desconocidos pero abundantes en el cerebro Movimiento, cognición y emociones Regula la proliferación y la diferenciación, en especial de las células troncales Regula la secreción de ácido por el estómago Regula la respuesta a la «inanición» Participa en la inflamación y la alergia Secreción de hormonas y neurotransmisores Participan en el olfato Participan en la analgesia Intervienen en la transducción de la luz en la retina Vasodilatación Regula la motilidad del intestino, el estado de ánimo, la alimentación, los ritmos circadianos Regula el balance hídrico del organismo Fenilefrina, oximetazolina Atenolol, propranolol Losartán † Marihuana y derivados Clorpromazina, bromocriptina † Pentagastrina Exendin-4 Difenhidramina, clorfeniramina Atropina, carbacol † Morfina, codeína, heroína † Sulprostona Sumatriptán, ketanserina Terlipresina, desmopresina © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. *En la mayoria de los casos el receptor recibe el nombre de su ligando. † Ninguno que se conozca comúnmente. ‡ Un miembro de la familia de receptores de la serotonina no está acoplado a la proteína G. moléculas suelen utilizarse en muchas rutas diferentes. Entre las muchas «diferencias que marcan la diferencia» de la proteína para transmitir la información, una de las que más se utilizan es la GTPasa, que puede estar activada o desactivada dependiendo de si está unida al GTP o al GDP. Así, las proteínas G heterotriméricas que se acoplan a los GPCR son solo un tipo de proteína GTPasa que actúa como interruptor en las rutas de señalización. La mayoría de los demás miembros de la superfamilia de la proteína G (GTPasa) son más simples y se asemejan a una subunidad Ga sola. Por ejemplo, una clase de estas «proteínas G pequeñas», denominada Rab, interviene en los procesos de fusión de la membrana que son la base de la exocitosis y la endocitosis, que se han discutido antes. Todas las proteínas G comparten sitios de unión al GTP y de hidrólisis enzimática que se han conservado a través de la evolución, y un mecanismo de activación y desactivación similar: cuando el GTP está unido, la proteína está «activada», y cuando el GDP está unido, la proteína está «desactivada». En el capítulo 2 se analiza una proteína G pequeña especial, Ras, que desempeña una función fundamental en la regulación de la división celular y cuya disfunción desempeña un papel principal en el cáncer. Por lo tanto, las proteínas G en general se analizan en el capítulo 2, y esta discusión se centra en los mecanismos de señalización relacionados específicamente con la proteína G heterotrimérica. FIGURA 1-14 El receptor acoplado a la proteína G (GPCR) y la proteína G heterotrimérica. Los cientos de GPCR comparten una forma proteínica similar, que repta siete veces dentro y fuera de la membrana. Es por eso que los GPCR se denominan también receptores de serpentina y receptores heptahelicales. Estos receptores interactúan con una molécula guanosintrifosfatasa (GTPasa) asociada a la membrana compuesta de tres unidades polipeptídicas (heterotriméricas). La proteína G heterotrimérica no es una proteína membranosa intrínseca, pero se asocia a la membrana por medio de colas lipídicas insertadas en la membrana. La mayoría de la información ligada a la proteína G se envía al citoplasma mediante «segundos mensajeros» Como se ha mencionado antes, la proteína G (heterotrimérica) activa estimula una enzima o un canal iónico asociado a la membrana plasmática. El cambio resultante de la función del canal iónico o de la enzima puede alterar el potencial de membrana o hacer que cambie la concentración citoplasmática de determinados moléculas/iones. Los iones y moléculas del citoplasma que están ligados a las uniones receptor-ligando se denominan segundos mensajeros. Un segundo 18 SECCIÓN I La célula FIGURA 1-15 Ciclo obligado de la proteína G heterotrimérica, una GTPasa que actúa como «interruptor» molecular. Para más detalles véase el texto. A, el GPCR no estimulado no se une a la proteína G heterotrimérica. B, el ligando de señalización se une a su GPCR, activando el receptor y la proteína G. C, la subunidad Ga unida a la GTP estimula una cantidad de enzimas y canales iónicos diferentes que envían la señal al interior del citoplasma. D, después de estimular el elemento que sigue en la ruta señalizadora, la subunidad Ga activada unida al GTP vuelve a la inactividad, o sea se «apaga» debido a su actividad intrínseca de GTPasa. mensajero es un ion o una molécula que transporta la información al interior del citoplasma de una célula en respuesta a una señal que se produce en la superficie externa de la célula (el primer mensaje), como la unión de una hormona o un neurotransmisor, o un suceso eléctrico. La mayoría de la información ligada a la proteína G se transduce dentro del citoplasma de esta forma. Uno de los mayores avances en cuanto a la comprensión de las bases moleculares de la señalización fisiológica es el conocimiento de que solo existen unos pocos sistemas de segundos mensajeros en las células animales, el más importante de los cuales incluye lo siguiente (fig. 1-16): 1. La proteína G activa una enzima fosfolipasa C (PLC) que produce dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) (fig. 1-19 y la discusión posterior). 2. Cambios de la concentración de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). 3. Cambios de la concentración de Ca2+ dentro del citoplasma. Evidentemente, existen muchos más GPCR que segundos mensajeros, lo que significa que varios sucesos mediados por receptores se han convertido dentro de la misma señal intracelular. ¿Cómo clasifica la célula esta información? Las distintas células responden de forma diferente al mismo ion/molécula segundo mensajero debido a la especialización de la función y a la constitución de la célula (es decir, el estado diferenciado se consigue durante el desarrollo del animal). Por ejemplo, las células musculares lisas responden de forma diferente a la activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina (tabla 1-2) que las células nerviosas porque estas dos células tienen proteínas diferentes que son responsables de la especialización de sus funciones. Sin embargo, esto es solo una parte de la solución, y la especificidad de la respuesta al mismo segundo mensajero y a la activación de receptores parecidos o idénticos sigue siendo un importante interrogante dentro de la fisiología. CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica 19 FIGURA 1-16 La subunidad a activada de la proteína G (Ga) puede activar las enzimas y los canales iónicos, causando una señalización por segundo mensajero dentro del citoplasma. Tres segundos mensajeros principales envían la información del GPCR al citoplasma. Estos mensajeros surgen de la activación de los canales iónicos y enzimas estimulados por la Ga. Los segundos mensajeros son (1) aumentos en la concentración de inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) en el citoplasma y aumentos en la concentración de diacilglicerol (DAG) en la membrana plasmática, ambos resultados de la descomposición de un raro fosfolípido de la membrana, el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) por la fosfolipasa C, otra enzima estimulada por la Ga; (2) cambios en la concentración del AMP cíclico (AMPc), un producto especial de la descomposición hidrolítica de ATP creada por la enzima adenilil ciclasa, capaz de ser activada o inhibida por las subunidades a; y (3) cambios en la concentración de Ca2+ dentro del citoplasma, que resultan del transporte de Ca2+ a través de los canales con puertas, estimulado por Ga. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El transporte de Ca2+ a través de las membranas plasmática e intracelular es un importante segundo mensajero El transporte de iones de Ca2+ a través de las membranas plasmática e intracelulares (p. ej., retículo endoplásmico) por canales regulados es un importante sistema de segundo mensajero para la transferencia de información fisiológica. Los datos existentes sugieren que el principal papel del Ca2+ dentro de las células es como señal fisiológica. En el compartimento extracelular, la función fisiológica básica de este ion es como principal mineral del hueso. El Ca2+ es un excelente ion para actuar como segundo mensajero porque su concentración citoplásmica es muy baja, alrededor de 10–7 mol/l en una célula en reposo. Un aumento de su concentración intracelular puede: 1) detectarse con facilidad a causa de sus niveles basales tan bajos y 2) conseguirse fácilmente porque la concentración de Ca2+ [Ca2+] en el líquido extracelular y en algunos compartimentos celulares, como el retículo endoplásmico y la mitocondria, es 104 veces superior a la del citoplasma (tabla 1-1). Por tanto, existe una enorme fuerza con­ ductora para el Ca2+ hacia el citoplasma, en la mayoría de las circuns­ tancias. Aunque muchos GPCR utilizan Ca2+ como parte de su ruta intracelular, la interacción es más compleja de lo habitual, como se ya se ha comentado brevemente. Por lo tanto, en este texto se va a analizar un ejemplo más simple y muy importante del Ca2+ como segundo mensajero, y que ya se ha mencionado antes: la función del Ca2+ en la regulación de la actomiosín ATPasa del músculo. Elevadas concentraciones citoplasmáticas de Ca2+ alteran la función celular al unirse a cualquiera de las proteínas que fijan Ca2+ y que sirven como proteínas de control, entre las que se encuentra la troponina, ya mencionada. En una revisión del ejemplo de contracción del músculo estriado desde el punto de vista del Ca2+, este (segundo mensajero) difunde a través de canales regulados en el retículo endoplásmico (retículo sarcoplásmico) del músculo en respuesta a sucesos eléctricos (primer mensaje) en la membrana plasmática de la célula muscular. Esta difusión desde los almacenes del retículo sarcoplásmico incrementa la [Ca2+] en el citoplasma de la célula muscular, donde se une a la troponina. Esta unión causa la modificación de la interacción de la troponina con la tropomiosina, que se desplaza para permitir el acceso de las cabezas de miosina a la actina de los filamentos finos. La actomiosín ATPasa se activa y se produce la contracción muscular. La calmodulina es una proteína ligante de Ca2+ que desempeña una importante función de control en casi todas las células animales. Al igual que la troponina, la calmodulina une Ca2+ cuando su concentración citoplásmica aumenta. El complejo Ca2+/calmodulina activa un gran número de procesos celulares diferentes. En la mayoría de los casos, pero no en todos, dicho complejo se une y activa a una enzima, una de las cuales, la proteín cinasa, participa en el acoplamiento excitación-contracción en el músculo liso (fig. 1-17), que no se ha comentado previamente con los tipos de músculo estriado. En general, las proteín cinasas catalizan la hidrólisis de ATP y la acoplan a la fosforilación simultánea de otras proteínas: 2+ /calmodulina activada ATP + Proteína Ca → Proteína fosfato + ADP Proteína cinasa En el caso del músculo liso, la proteín cinasa concreta es la miosín cinasa, la cual, como su nombre implica, fosforila específicamente miosina. Esta fosforilación incrementa la afinidad de las cabezas de miosina por los filamentos de actina, permitiendo de esta forma su entrecruzamiento. En la formación de puentes, la miosina golpea el filamento fino produciendo su deslizamiento, la contracción y la producción de fuerza por el músculo liso. La contracción cesa por la escisión del fosfato de la miosina por la acción de otra enzima: miosín fosfatasa. Por tanto, el inicio de la contracción del músculo liso implica una secuencia de Rube Goldberg en la que la estimulación ambiental de una célula de músculo liso causa un incremento en la [Ca2+] intracelular, el segundo mensajero, lo que a su vez conduce a una cascada de causas y efectos. El aumento en la [Ca2+] intracelular provoca la formación del complejo Ca2+/calmodulina que activa la miosín cinasa. Esta enzima fosforila la cabeza de miosina, permitiendo su unión con la actina, que a su vez conduce a la activación de actomiosina, la cual provoca el deslizamiento de filamentos que se observa en la contracción muscular a nivel tisular. En el análisis del Ca2+ como segundo mensajero destaca una de sus principales funciones fisiológicas: como segundo mensajero 20 SECCIÓN I La célula FIGURA 1-17 El papel del Ca2+ y la calmodulina en la regulación de la contracción del músculo liso. La regulación del músculo liso es más compleja que la del estriado, y lo que se explica aquí es solo una simplificación. Se puede estimular al músculo liso para que se contraiga con una diversidad de estímulos, como señales nerviosas y señales químicas solubles, como se muestra aquí. Todas estas señales externas estimulan el aumento del [Ca2+] intracelular, que hace que el músculo liso se contraiga. En presencia de un aumento del [Ca2+] intracelular, los iones del Ca2+ se unen a calmodulina y la activan por medio de un cambio de configuración. En el citoplasma del músculo liso, el complejo Ca2+/ calmodulina activado activa la miosín cinasa, que cataliza la fosforilación de miosina. La miosina fosforilada y activada a su vez cataliza la hidrólisis de ATP dependiente de la actina (ciclo de puentes). Así, la contracción del músculo liso queda regulada por los filamentos gruesos porque los cambios de la miosina activan los puentes mientras que la contracción del músculo estriado está controlada por los filamentos finos porque los que activan los puentes son los cambios en la troponina y la tropomiosina de los filamentos finos. que participa en la contracción de todos los tipos de músculos (liso, cardíaco y estriado), aunque los detalles de cada ruta son diferentes. El AMP cíclico se produce por la activación de una enzima de membrana como respuesta a la unión de hormonas/neurotransmisores a sus receptores Los cambios en la actividad de enzimas de membrana constituyen importantes mecanismos de transmisión de información a través de la membrana celular, y la mayoría de los GPCR los utilizan. La unión de una molécula señalizadora a receptores de la cara extracelular de la membrana plasmática cambia la actividad de una enzima localizada en la cara citoplásmica. La enzima cataliza una reacción catabólica que produce una serie de productos, algunos de los cuales son segundos mensajeros. Un importante sistema de segundos mensajeros, y el primero descubierto, es la hidrólisis del ATP a adenosín-3’,5’monofosfato cíclico (AMPc) por acción de la enzima adenilil ciclasa CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica 21 FIGURA 1-18 Actividad de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) como segundo mensajero. El AMP cíclico se © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. genera por la activación, enlazada al GPCR, de la adenilil ciclasa, haciendo que el ATP se hidrolice en AMPc. El AMPc así generado se une a una proteína cinasa específica, la proteína cinasa A, y la activa; ésta a su vez puede fosforilar y modificar la actividad de diversos sustratos celulares. Cuando se genera, el AMPc se descompone por obra de la fosfodiesterasa (PDE), que hidroliza el AMPc y lo convierte en una adenosín monofosfato «normal» (es decir, 59 AMP). (antes denominada adenil ciclasa o adenilato ciclasa). El AMPc es el segundo mensajero y la adenilil ciclasa se activa o inactiva por la unión de varias hormonas y neurotransmisores a receptores de la su­ perficie celular. Como se resume en la figura 1-18, tres proteínas de membrana distintas interactúan para producir AMPc: 1) cualquiera de los distintos receptores, incluyendo los GPCR; 2) la proteína G heterotrimérica, y 3) la proteína catalítica que en realidad hidroliza el ATP a AMPc. Su interacción proporciona un ejemplo de la capacidad de las biomembranas para organizar reacciones bioquímicas en el espacio. La probabilidad de que las tres proteínas choquen y, por tanto, interaccionen, es mucho mayor en el «mar de fosfolípidos» bidimensional que en el citoplasma tridimensional. Un gran número de hormonas/neurotransmisores diferentes que se unen a diferentes receptores de membrana utilizan AMPc para transmitir la información a través de la membrana. Entre los GPCR (tabla 1-2) y sus hormonas/neurotransmisores que utilizan AMPc como segundo mensajero se encuentran los receptores b-adrenérgicos, que unen adrenalina o noradrenalina incrementando la producción de AMPc y proporcionando un importante sistema de regulación a casi todos los tejidos. El mensaje de hambre que conlleva la unión del glucagón a su receptor (v. cap. 34) se transmite al citoplasma por un aumento de AMPc. La unión de vasopresina (hormona antidiurética, ADH) a sus receptores en las células renales utiliza AMPc para regular la producción de orina (v. cap. 33). Numerosos fármacos terapéuticos se unen a estos mismos receptores y actúan de forma similar o impiden la acción fisiológica de la hormona/neurotransmisor que se suele unir al receptor. Tras la unión del ligando, el complejo receptor-ligando es capaz de unir y activar la proteína G reguladora (fig. 1-15, B). Esta cambia de forma y se une a la subunidad catalizadora, alterando su forma y regulando su capacidad de unión a ATP, e hidroliza dicha subunidad a AMPc (fig. 1-18). En el sistema adenilato ciclasa existen dos tipos de proteínas G, que se diferencian por su subunidad a. La Gs (más específicamente, Gas, s por stimulatory, estimuladora) activa la subunidad catalítica; esta es la proteína G de la figura 1-18. Una proteína G diferente, la subunidad a de Gi, inhibe la adenilil ciclasa cuando se activa. Algunas enfermedades se deben a la unión de toxinas bacterianas a las proteínas G. Los síntomas del cólera resultan, en parte, de la unión de la toxina de la bacteria Vibrio cholerae a la Gs y su activación irreversible, lo que a su vez activa irreversiblemente la subunidad catalítica. La toxina pertussis (tos ferina) se une de forma irreversible a la Gi y la activa, inhibiendo de este modo la función enzimática. Como sugiere la proteína G inhibidora (Gi), los descensos regulados de la concentración de AMPc son una parte importante del sistema de segundo mensajero del mismo. Dos mecanismos producen esos descensos: disminución en la tasa de producción del AMPc o aumento de la eliminación del AMPc tras su formación. Lo primero se consigue a través de la inhibición por Gi de la subunidad catalítica. Ciertos receptores inhibidores interaccionan de forma específica con Gi. El opio y sus derivados, como la codeína y la morfina, 22 SECCIÓN I La célula son ejemplos de moléculas señalizadoras que se unen a receptores inhibidores, activan Gi e inhiben la producción de AMPc. Otros ejemplos son la noradrenalina y adrenalina, que actúan a través de receptores a2-adrenérgicos. Hay que recordar que estos mismos neurotransmisores activan la adenilil ciclasa cuando se unen a receptores b-adrenérgicos. Esto es otro ejemplo del principio de que el complejo receptor-ligando contiene la información, no la propia hormona/neurotransmisor. La eliminación del AMPc tras su formación está regulada por la enzima fosfodiesterasa (PDE) de nucleótido cíclico. Esta enzima hidroliza la unión 3’ éster del fosfato al azúcar para producir 5’AMP «plano» (fig. 1-18). Al igual que la miosín cinasa (comentada con anterioridad), la fosfodiesterasa es una enzima activada por Ca2+/ calmodulina, por lo que en muchas células las actividades de los sistemas de segundo mensajero del Ca2+ y del AMPc antagonizan entre sí. El incremento o disminución de las concentraciones de AMPc afecta a la función celular a través de su interacción con una proteín cinasa determinada, denominada proteín cinasa dependiente de AMPc, o proteín cinasa A (PKA). Esta enzima es distinta de la dependiente de Ca2+/calmodulina comentada previamente, pero su forma de acción básica es similar. La unión de AMPc activa la proteín cinasa A, por tanto cuanto mayor es la concentración de AMPc en la célula, mayor es el número de moléculas de proteín cinasa A activadas. La cinasa activada se une a proteínas y ATP, hidrolizando el ATP y fosforilando la proteína. Como se ha mostrado en varios ejemplos, esta fosforilación altera la actividad de la proteína diana y su función característica particular: catálisis, transporte, acoplamiento, etc. Los mamíferos responden a estímulos de estrés incrementando la fuerza y frecuencia de la contracción cardíaca, entre otros efectos fisiológicos. Este aumento en la fuerza demuestra el papel del AMPc como un segundo mensajero y el papel del Ca2+ en la señalización GPCR, y es otro ejemplo más del mecanismo fisiológico de Rube Goldberg basado en cambios alostéricos en las proteínas. El estímulo de estrés induce a la médula suprarrenal a liberar adrenalina a la sangre y los nervios simpáticos liberan noradrenalina al corazón. Ambas catecolaminas se unen a receptores GPCR b-adrenérgicos en las células del músculo cardíaco. Esta interacción receptor-ligando estimula la adenilil ciclasa por medio de G s, aumenta la [AMPc] intracelular, y por tanto también la actividad de la proteín cinasa A. Esta fosforila numerosos sustratos en los cardiomiocitos, entre los que se encuentran los canales de Ca2+ dependientes de voltaje en la membrana plasmática. En estado fosforilado, estos canales de alguna forma se mantienen abiertos más tiempo como respuesta a potenciales de membrana por encima del umbral, lo que permite la entrada de más Ca2+ a la célula para un determinado estímulo eléctrico que a niveles más bajos de AMPc. Asimismo, el aumento de Ca2+ permite que se una más troponina al Ca2+, desaparece más tropomiosina del camino de las cabezas de miosina, se forman más uniones y se produce más fuerza. (¡A Rube Goldberg le hubiera encantado la fisiología moderna!) Otro nucleótido cíclico, el guanosín monofosfato cíclico (GMPc) también actúa como segundo mensajero, aunque no se utiliza tan ampliamente como el AMP cíclico. El GMP cíclico es el segundo mensajero estimulado por opsinas (tabla 1-2) en los bastones de la retina, que son la base de la visión, y también causa la relajación de algún músculo liso vascular, incluido el responsable de la erección del pene y la congestión del clítoris (es decir, el flujo sanguíneo en el cuerpo cavernoso de ambos tejidos). La función del GMPc en la erección está regulada por su activación de las proteín cinasas del GMPc, parecida a la acción del AMPc a través de la proteín cinasa A. La activación de la proteín cinasa dependiente de GMPc produce la relajación de ciertos músculos lisos, incluyendo los responsables del flujo sanguíneo en el cuerpo cavernoso. Esto tiene una importante relación clínica: el sildenafil (Viagra) inhibe el catabolismo del GMPc por una fosfodiesterasa de nucleótido cíclico, por tanto aumenta el flujo sanguíneo en el pene y facilita la erección; sin embargo, esto solo ocurre si las señales neuronales (es decir, la estimulación sexual) han estimulado la producción de GMPc en primer lugar. Esto es un buen ejemplo de cómo las rutas de señalización celular con varios pasos proporcionan diferentes posibles sitios para una adecuada intervención terapéutica: un fármaco que simplemente estimule la producción de GMPc podría provocar erecciones inadecuadas, mientras que la inhibición de su degradación ayuda a una erección oportuna. Aunque utilizado sobre todo por hombres, el sildenafil en ocasiones se emplea para ayudar a los sementales a cubrir a las yeguas. Además de activar las proteín cinasas, el AMPc y el GMPc también se unen directamente a, y abren, una clase de canales iónicos regulados por ligando, los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos. Estos canales son atípicos porque su estructura se parece a la de los canales de K+ regulados por voltaje, pero se abren por la unión directa con un nucleótido cíclico. Estos canales desempeñan una función importante para el olfato, para el que el AMPc es el segundo mensajero importante. En la visión, como se ha indicado antes, el GMPc es el segundo mensajero, y las mutaciones de los canales de iones regulados por nucleótidos cíclicos de los conos son responsables de la mayoría de las formas de ceguera completa de los colores (que es rara). Los ejemplos de control fisiológico mediante segundo mensajero que se han analizado hasta ahora son cambios cortos de la escala de tiempo (segundos a horas), que históricamente han sido competencia de los «fisiólogos». Sin embargo, cada vez está más claro que la mayoría, si no todas, las señales principales tienen efectos a largo plazo (días o semanas) basados en los cambios de la transcripción genética, que a su vez participa en los cambios del crecimiento, la diferenciación y la conducta a largo plazo. Por ejemplo, ahora se sabe que el AMP cíclico es un regulador importante de la transcripción genética que controla el aprendizaje, la producción de gametos y la división celular. El efecto del AMPc sobre la expresión genética es el resultado de la fosforilación de la proteín cinasa A de un factor de transcripción específico asociado a la señalización del AMPc (la «proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico» o CREB). Puesto que el análisis de las funciones de transcripción de las rutas de señalización fisiológicas «clásicas» se sale del ámbito de este texto, cuando se habla de las rutas de señalización es importante tener en cuenta la advertencia del primer párrafo: ¡aquí solo se ofrece una explicación muy simplificada de las funciones celulares! La hidrólisis mediada por receptor de un fosfolípido de la membrana plasmática poco habitual produce dos segundos mensajeros diferentes con distintas acciones Otro sistema de segundo mensajero se diferencia del de Ca2+ o AMPc en que se producen dos segundos mensajeros distintos como resultado de la activación enzimática por un único complejo receptorligando. El fosfatidil inositol (PI) es un fosfolípido de membrana que puede aceptar grupos de fosfato adicionales por reacciones con los grupos –OH en el inositol (fig. 1-19). El fosfatidil inositol 4,5 bifostato (PIP2) es el fosfolípido de membrana que se rompe para producir dos importantes segundos mensajeros, el diacilglicerol (DAG) y el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), por una enzima mediada por receptor llamada fosfolipasa C (PLC), o fosfoinositidasa. Aunque esta ruta controla muchos procesos distintos, desempeña un papel particularmente importante en el control del crecimiento y de la secreción mediada por receptor. El efecto de la acción de acetilcolina a través de receptores muscarínicos (no el receptor nicotínico/canal iónico de la sinapsis músculo-nervio) a menudo se transmite y transduce a través de la activación de la ruta PIP2. CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica 23 FIGURA 1-19 Hidrólisis de un lípido de membrana para producir dos segundos mensajeros. Después de la © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. activación de un receptor adecuado y de la proteína G, el raro fosfolípido de membrana que se ve a la izquierda, fosfatidilinositol 4, 5-bisfosfato (PIP2), se hidroliza en dos segundos mensajeros individuales por obra de la fosfolipasa C. La «cabeza» fosfato de la molécula de PIP2 se separa para producir el mensajero soluble inositol 1, 4, 5-trisfosfato (IP3), que moviliza el Ca2+ intracelular, y también el mensajero lipídico diacilglicerol (DAG), que permanece en la membrana y activa la proteín cinasa C. Los sucesos implicados en la producción mediada por receptor de IP3 y DAG a partir de PIP2 son similares a los de la producción de AMPc. El sistema de membrana parece estar compuesto por tres proteínas de membrana intrínsecas diferentes: 1) cualquiera de los diferentes GPCR, incluidos el receptor muscarínico de acetilcolina y los receptores de algunos factores de crecimiento, 2) una proteína G heterotrimérica, similar pero no idéntica a la Gs de la ruta del AMPc y 3) la enzima hidrolítica fosfolipasa C. Una hormona/neurotransmisor o factor de crecimiento se une al receptor y forma un complejo receptor-ligando, que activa la proteína G, que a su vez activa la enzima hidrolítica. Solo se conoce una actividad G estimuladora para la fosfolipasa C; no existen datos que apoyen la existencia de una actividad G inhibidora en este sistema. La activación de la enzima hidrolítica aumenta la concentración de IP3, que es hidrosoluble y por tanto difunde a través del citoplasma. El IP3 se une a los canales de Ca2+ dependientes de ligando en el retículo endoplásmico y los abre. Esto produce la liberación de Ca2+ desde este compartimento con alta [Ca2+] al citoplasma, con lo que este ion se convierte en el «tercer mensajero» en este sistema (aunque este término no se utiliza) y es otro ejemplo de la función del Ca2+ en la señalización GPCR. El consecuente aumento en la [Ca2+] intracelular afecta a la función celular a través del mismo mecanismo descrito anteriormente para el Ca2+, como un segundo mensajero (p. ej., uniéndose a calmodulina; el complejo Ca2+/calmodulina a su vez activa varias enzimas). Por ejemplo, en la secreción mediada por receptor, la unión de acetilcolina a los receptores muscarínicos en el páncreas (el órgano que secreta las enzimas digestivas) causa una mayor degradación de PIP2 y un incremento del IP3 citoplásmico. Este abre los canales de Ca2+ dependientes de ligando en el retículo endoplásmico y se incrementa la [Ca2+] intracelular. A partir de aquí, el proceso es de forma similar al de la contracción del músculo liso. La calmodulina se une al Ca2+ y el complejo formado activa una proteín cinasa. Sin embargo, en vez de activar miosina, como ocurre en el músculo liso, la activación de esta enzima causa la exocitosis de vesículas secretoras (burbujas de membrana llenas de producto secretor) con la membrana plasmática, liberando las enzimas al espacio extracelular contiguo al intestino. La activación de fosfolipasa C también produce DAG, sin embargo, al no ser hidrosoluble difunde en la membrana plasmática, uniéndose y activando una proteín cinasa de membrana, la proteín cinasa C (PKC). PKC no es una proteína intrínseca de membrana y se puede unir de manera reversible a la cara citoplásmica de la membrana plasmática. Esta enzima fosforila otras proteínas y cambia su actividad. Por su carácter de enzima unida a membrana, la mayoría de los datos indican que fosforila proteínas de membrana, como receptores y canales iónicos, regulando su función. En el caso de la respuesta secretora a algunos estímulos de hormonas/neurotransmisores, por lo general la PKC actúa de forma independiente, aunque su efecto se suma al de IP3 para producir la respuesta. Sin embargo, como en el caso de AMPc y la proteín cinasa A, se ha puesto mucho interés en los efectos a largo plazo de la activación de PKC, en particular su papel en el control del crecimiento y en el cáncer. Un tipo de agentes químicos que desde hace tiempo se sabe que promueven el inicio del cáncer, los ésteres de forbol, son 24 SECCIÓN I La célula unos poderosos sustitutos del DAG en la activación de PKC. Se ha descubierto que PCK activa indirectamente un importante factor de transcripción que participa en la proliferación celular, el factor nuclear kappa B (NF-kB). Así, DAG, como segundo mensajero y como el AMPc, tiene tanto efectos a corto plazo como efectos de transcripción a largo plazo. Las hormonas esteroideas y otras señales lipídicas interaccionan con receptores nucleares, que son factores de transcripción intracelulares Los receptores nucleares son otra amplia clase de proteínas especializadas en la transmisión y transducción de información. Debido a su gran número y a su diversidad forman una «superfamilia» de receptores relacionados que se han conservado a través de la evolución, como los GPCR. Todos los receptores nucleares son factores de transcripción que responden a la unión de su señal lipídica análoga regulando qué genes se expresarán dentro de determinadas células en condiciones concretas. Por consiguiente, una de las características que conservan los receptores nucleares es su dominio de unión con el ADN, el cual puede unirse directamente a secuencias específicas de ADN (regiones promotoras) que controlan la expresión de los genes adyacentes (fig. 1-20). Como todas las demás proteínas, la función de unión de los receptores nucleares con el ADN se basa en su forma. Por ejemplo, el receptor se une al ADN por una parte de la proteína con forma de «dedos» mediante un ion de cinc. Estos dedos de cinc, que también se encuentran en muchos otros factores FIGURA 1-20 Acción de la hormona esteroidea ilustrada por el control de la expresión de ovoalbúmina mediada por estrógenos en las gallinas. La hormona esteroidea estrógeno penetra pasivamente la bicapa lipídica debido a la liposolubilidad del esteroide. Dentro de la célula, el estrógeno se une a un receptor citoplásmico, el receptor estrogénico. La unión del estrógeno a su receptor hace que la proteína receptora cambie de configuración, lo que a su vez cambia la actividad de unión al ADN del receptor. El complejo hormona/receptor entra en el núcleo y se une a las secuencias reguladoras del ADN, el elemento de respuesta del estrógeno. Esta unión, por su parte, activa la polimerasa del ácido ribonucleico (ARN). Esto inicia la transcripción del gen ovoalbúmina, un gen que responde al estrógeno, para producir ARN mensajero (ARNm), que en última instancia se traduce en la proteína ovoalbúmina que será secretada. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 1 Bases moleculares y celulares de la regulación fisiológica de transcripción, encajan en los surcos de la doble hélice de ADN en las regiones de respuesta. Hay que recordar que las hormonas esteroideas son liposolubles y por tanto pueden difundir a través de la bicapa lipídica sin la ayuda de proteínas de transporte. Las hormonas tiroideas son también lipofílicas y difunden a través de la bicapa lipídica. Además, varios nutrientes liposolubles también son moléculas de señalización, como las vitaminas A y D. La vitamina A es necesaria para la visión porque es el cofactor del enlace covalente de los GPCR opsina, pero también desempeña una función en el desarrollo embrionario. La vitamina D controla el metabolismo del Ca2+. De forma parecida, las grasas saturadas e insaturadas de la dieta también producen señales que controlan su propia degradación y metabolismo, y que regulan la diferenciación de los adipocitos (tejido adiposo). Consecuentemente, los receptores de estas señales lipídicas son proteínas solubles en las células diana. La localización celular de los receptores nucleares varía, algunos receptores pueden encontrarse en el citoplasma antes de unirse al ligando, mientras que otros solo se encuentran dentro del núcleo (después de haberse sintetizado en el citoplasma), pero tras su activación, todos desempeñan su función como factores de transcripción dentro del núcleo. El nutriente/hormona liposoluble difunde desde la sangre al interior de la célula, donde se une a su receptor, y el complejo hormona/receptor, como en ejemplos anteriores, es la entidad fisiológicamente activa que en última instancia desencadena una respuesta celular. Como se ha mencionado antes, puesto que el complejo del receptor nuclear es un factor de transcripción, las hormonas esteroideas y tiroideas no necesitan un segundo mensajero, el propio complejo hormona/receptor es activo dentro de la célula y modifica la expresión genética. Un ejemplo bien estudiado de este mecanismo, con cierta importancia en la medicina veterinaria, es la acción del estrógeno en el aparato reproductor de hembras de pollo (fig. 1-20). El estrógeno es la principal hormona sexual de las hembras de aves y mamíferos y, por supuesto, las gallinas ponen huevos cuyo embrión y yema están rodeados por «clara». La proteína principal de la clara del huevo es la ovoalbúmina, secretada por las células epiteliales del oviducto del ave cuando el huevo se desliza por él. Así, una de las zonas diana de estrógenos en las gallinas son las células epiteliales del oviducto. La hormona entra en el citoplasma de estas células y se une a su receptor, denominado receptor de estrógeno. El complejo hormona/receptor, aunque no el receptor sin ligando, es capaz de mediar la transcripción génica específica de estrógeno y específica sobre todo de hembras. El complejo receptor de estrógeno se une a una secuencia de ADN, denominada elemento de respuesta a estrógeno, que controla la transcripción de un gen próximo, en este caso, para la ovoalbúmina. En otras células de la hembra, la unión del receptor de estrógeno a los elementos de respuesta de estrógeno de otros genes podría causar la transcripción de estos otros genes específicos femeninos y, en último término, su traducción a proteínas (p. ej., las proteínas de la yema del huevo). Diferentes esteroides se unen a receptores distintos (p. ej., la hormona sexual masculina testosterona se une al receptor de testosterona) que, a su vez, se unen a diferentes elementos de respuesta, lo que conduce a la expresión de diferentes genes (p. ej., la expresión de genes específicos masculinos). La expresión génica diferencial y su regulación siempre han sido estudiados principalmente por biólogos moleculares, aunque ha ganado mucha importancia en fisiología, y pronto lo hará en medicina veterinaria. El ser humano tendrá menos escrúpulos para controlar la expresión génica en animales que en su propia especie (un factor bien ilustrado mediante los estudios sobre cáncer realizados en ratones, como se tratará en el capítulo que sigue). En realidad, es posible que en un futuro próximo saber cómo controlar la expresión génica sea más importante para los estudiantes de veterinaria que para los de medicina. 25 CASO CLÍNICO EDEMA PERIFÉRICO Historia. Examina una vaca de 2 años que ha estado paciendo en un pasto de baja calidad. El propietario afirma que la vaca parece tener poco apetito, camina con lentitud y permanece apartada del resto del rebaño. Ha desarrollado tumefacciones bajo la piel de las ubres y del tórax ventral. Exploración clínica. La exploración clínica muestra una vaca apática que permanece en un pasto con restos de objetos metálicos. El estudio del aparato cardiovascular revela las venas yugulares distendidas y ruidos cardíacos anómalos caracterizados por borborigmos irregulares en todo el ciclo cardíaco que amortiguan drásticamente el primer y segundo ruido cardíaco. Se observa un edema subcutáneo (tumefacción) en el pecho y el abdomen, aunque es más prominente en las áreas ventrales del tórax, donde la presión deja una huella (edema depresible). Comentario. Esta historia es característica de una vaca con reticulopericarditis traumática por objeto punzante. La vaca pace en un pasto en el que hay restos de objetos metálicos, clavos, alambres, etc. Puesto que estos objetos son más pesados que la comida, se depositan en el retículo, una cámara del estómago localizada en posición caudal al diafragma y corazón. Con las contracciones del retículo, los objetos metálicos migran a través de la pared reticular, el diafragma y el pericardio, dando lugar a una respuesta inflamatoria de este (pericarditis). El resultado se debe tanto a la inflamación como a las infecciones bacterianas secundarias que pueden producirse a partir de los objetos metálicos contaminados que, antes de penetrar en el pericardio, atraviesan distintas regiones del aparato gastrointestinal que contienen numerosos microorganismos. Un exudado inflamatorio llena el saco pericárdico, amortigua los ruidos cardíacos y, si en el exudado hay gas, puede oírse un borborigmo en la auscultación. Como este líquido exudativo llena el saco pericárdico, limita la eficacia de bombeo del corazón al limitar su llenado durante la diástole y obstruir el retorno venoso al corazón (v. cap. 21). Como resultado se produce una insuficiencia cardíaca izquierda porque el corazón no puede bombear la sangre hacia el organismo, por lo que la sangre se acumula y causa un incremento de la presión hidrostática en venas y capilares, lo que favorece la filtración capilar frente a la reabsorción, el agua sale del capilar y se acumula en el espacio intersticial. Esta acumulación de líquido, sobre todo debida al incremento de la filtración capilar, clínicamente se observa como un edema. La otra causa habitual de edema es la disminución de la presión osmótica coloidal capilar debido a la disminución de proteínas séricas, aunque no desempeña ningún papel en la reticulopericarditis traumática. Tratamiento. El tratamiento incluye la extracción quirúrgica del objeto u objetos extraños, antiinflamatorios y la administración de antibioterapia para la pericarditis. Incluso aunque exista una inflamación considerable, la infección bacteriana secundaria suele contribuir a la respuesta. Sin embargo, en casos avanzados, como el que se menciona aquí, el tratamiento a menudo no tiene éxito. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. Un incremento en el K+ extracelular: a. No tiene efecto sobre el potencial de reposo de la membrana. b. Provoca la disminución del potencial de reposo de la membrana (es decir, provoca que el interior se haga menos negativo con respecto al exterior). c. Provoca el aumento del potencial de reposo de la membrana (es decir, provoca que el interior se haga más negativo con respecto al exterior). 26 SECCIÓN I La célula d. Aumenta la concentración potencial de K+ a través de la membrana plasmática. e. Necesita la bomba de Na+,K+ para trabajar más y bombear el K+. d. Se podría sospechar un incremento en las concentraciones proteicas del líquido extracelular. e. La reabsorción del líquido en el lado venoso del lecho capilar disminuiría. 2. Las proteínas G son similares a los receptores en que ambos: a. Se unen a moléculas señalizadoras extracelulares. b. Interaccionan directamente con las subunidades catalíticas de la adenilil ciclasa. c. Sus estados activado e inactivado son dependientes de la unión de ligando. d. Son moléculas proteicas extracelulares. e. Activan directamente una actividad proteín cinasa. 5. Una sustancia X presenta concentración mucho mayor en el exterior de una célula que en el citoplasma, pero no se produce su transporte desde el líquido extracelular al citoplasma. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es inaplicable con esta situación? a. La sustancia X tiene el mismo potencial electroquímico fuera y dentro de la célula. b. La sustancia X es grande, poco liposoluble y no tiene una proteína transportadora en la membrana. c. La sustancia X es un ion y el potencial de membrana medido es el potencial de equilibrio calculado por la ecuación de Nernst. d. La sustancia X es una molécula esteroidea. e. La sustancia X se transporta de forma activa desde la célula al líquido extracelular. 3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto al Ca2+ intracelular es falsa? a. Es un segundo mensajero para hormonas y neurotransmisores. b. Es el responsable del acoplamiento excitación-contracción en el músculo liso. c. Un incremento en su concentración en una terminal nerviosa estimula la liberación de un neurotransmisor. d. Activa la proteín cinasa A. e. Su concentración aumenta en presencia de IP3. 4. Si en un capilar determinado la presión oncótica plasmática aumenta y la hidrostática se mantiene constante: a. Se filtraría más plasma sanguíneo desde los capilares. b. El efecto transporte sería similar a la disminución de la presión hidrostática. c. Se podría sospechar una deficiencia en los niveles proteicos en sangre. BIBLIOGRAFÍA Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular biology of the cell, 5ª ed. Nueva York, 2007, Garland Science. Lodish H, Berk A, Kaiser CA, et al: Molecular cell biology, 6ª ed. San Francisco, 2007, WH Freeman. Luttrell LM: Reviews in molecular biology and biotechnology: transmembrane signaling by G protein-coupled receptors, Mol Biotechnol 39(3):239–264, 2008. Novac N, Heinzel T: Nuclear receptors: overview and classification, Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3(4):335–346, 2004. Valberg SJ: Diseases of muscles. En Smith BP, editor: Large animal internal medicine, 4ª ed. St Louis, 2008, Mosby. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad PUNTOS CLAVE 1. El cáncer se produce debido a la disfunción genética de la regulación del ciclo celular, la esperanza de vida de la célula y el suicidio celular. Control del ciclo celular (proliferación) 1. La división celular es el resultado de un ciclo celular muy preciso. 2. Las cinasas dependientes de ciclina son los «motores» que impulsan el ciclo celular. 3. Los «motores» CDK están controlados tanto por mecanismos de aceleración (oncogén) como de freno (supresor tumoral). Ruta del factor de crecimiento: estimulador principal de la proliferación celular 1. Los factores de crecimiento que se unen al receptor tirosina cinasa y lo activan estimulan el ciclo celular. 2. El oncogén ras interviene en muchos cánceres y sirve como modelo para comprender las «proteínas G pequeñas». 3. La ruta MAP cinasa induce la expresión de las ciclinas y de otros estimuladores del ciclo celular. 4. La ruta MAP cinasa también participa en la estimulación del ciclo celular por la adherencia celular. Supresores tumorales: inhibidores del ciclo celular 1. Los supresores tumorales dirigen los puntos de control del ciclo celular. T radicionalmente, en los seres humanos y en los animales domésticos el cáncer se detectaba (y todavía es así en muchos casos) cuando los clínicos palpaban una masa anormal de células, células tumorales, por lo que, intuitivamente, el cáncer es una enfermedad que afecta al crecimiento celular. En los últimos 25 años se han realizado enormes progresos sobre el conocimiento de varias rutas de control normales que regulan el crecimiento celular y sobre los errores que se producen en estas rutas de «Rube Goldberg» (v. cap. 1) cuando existe un cáncer. La primera ruta que debía desentrañarse, y que durante mucho tiempo se había supuesto que desempeñaba una función importante en el cáncer, era la ruta que controla la proliferación celular. Se sabía que la proliferación celular se produce mediante un ciclo regular muy preciso de duplicación cromosómica seguido por una división mitótica, denominada ciclo celular. Sin embargo, no se sabía casi nada sobre el control molecular del ciclo celular. Los progresos surgieron del estudio de las células cancerosas y también (muy importante) del estudio de las proteínas sintetizadas en los huevos fecundados del erizo de mar, de cómo ovulan las ranas y de la división celular de las levaduras. El crecimiento celular no solo depende de las células nuevas que se están formando, sino © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 2. Las proteínas retinoblastoma y P53 son los «porteros» principales del ciclo celular. Mecanismos que regulan el suicidio celular y la esperanza de vida de la célula 1. La apoptosis es el proceso de suicidio celular. 2. La resistencia a la apoptosis a través de la ruta intrínseca es una marca distintiva del cáncer. 3. Las secuencias de ADN de los extremos de los cromosomas determinan la esperanza de vida de la célula. Origen de los tumores y diseminación del cáncer 1. Las células cancerosas pueden estar relacionadas con las células madre. 2. Generalmente, la muerte causada por el cáncer es el resultado de su diseminación, no del tumor original. 3. El crecimiento de los tumores sólidos depende del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Expectativas del tratamiento contra el cáncer 1. El futuro del tratamiento contra el cáncer es esperanzador, pero supone un gran desafío. también de las células que mueren. Estudiando en profundidad los antecedentes y el destino de todas las células que se originan durante el desarrollo embrionario de una lombriz de tierra (un nematodo) se descubrió que las células están programadas para «suicidarse», es decir, las células pueden matarse a sí mismas de forma activa utilizando un sistema metabólico si tienen lesiones internas, como mutaciones o estrés oxidativo. Este sorprendente descubrimiento condujo rápidamente a la comprensión de que las células cancerosas no solo se dividen de forma inadecuada, sino que también son resistentes a la muerte programada, por lo que continúan dividiéndose a pesar de tener lesiones internas. El proceso general final que afecta al crecimiento celular es la esperanza de vida característica que tienen las células normales (como los organismos de los que forman parte). Aunque hacía tiempo que se sabía que las células cancerosas eran «inmortales» y que podían dividirse indefinidamente, no se comprendió cómo envejecen las células o cómo se vuelven inmortales hasta que no se estudió el proceso de la duplicación cromosómica en un protozoo ciliado, parecido al conocido Paramecium de los laboratorios de biología universitarios. Como ilustra este ejemplo, los conocimientos sobre la proliferación celular, la esperanza de vida de las células y el suicidio celular 27 28 SECCIÓN I La célula FIGURA 2-1 Base clónica del cáncer. El cáncer es consecuencia de la acumulación de mutaciones en la des- cendencia de las células somáticas (sin gametos) del organismo. A partir de una célula normal, las mutaciones suceden por azar o por influencias medioambientales como las radiaciones o los productos químicos cancerígenos, y se acumulan para causar el cáncer. proceden en gran parte del estudio de problemas que en principio parecían alejados del cáncer que se observa en la clínica. Así, los últimos progresos sobre el cáncer son un ejemplo extraordinariamente espectacular de la importancia que tiene conocer la biología básica para comprender la medicina. La gran mayoría de los estudios sobre el cáncer se realizan en seres humanos y en ratones, el modelo animal por excelencia para el cáncer, y utilizando células cultivadas procedentes de tumores humanos y murinos. El número muy inferior de estudios sobre los animales domésticos indica que, generalmente, pueden aplicarse los mismos principios derivados de los seres humanos y de los ratones. Sin embargo, también hay que aclarar que algunos aspectos del cáncer son diferentes en los seres humanos y en los ratones, por lo que es probable que el cáncer tenga algunas características «especiales» en cada especie. En el caso de los animales domésticos, es sabido que la frecuencia de aparición de diversos cánceres varía según la raza. La bibliografía al final de este capítulo incluye un artículo en el que se compara el cáncer humano con la biología del cáncer en los perros. Los médicos veterinarios deben evaluar minuciosamente la aplicación de sus conocimientos sobre el cáncer humano y murino en sus pacientes. El cáncer se produce debido a la disfunción genética de la regulación del ciclo celular, la esperanza de vida de la célula y el suicidio celular El cáncer es una enfermedad genética (generalmente no hereditaria) y únicamente celular. Como se muestra en la figura 2-1, los tumores y otros cánceres se originan a partir de la división de una única célula mutante cuyos descendientes van acumulando más mutaciones, por lo que cada vez tienen más errores con respecto al control de la proliferación celular, la esperanza de vida y la muerte celular. Es decir, el cáncer es una enfermedad genética causada por la acumulación de mutaciones en las células del organismo, como las que recubren el epitelio pulmonar o el epitelio secretor de las glándulas mamarias. Puede trazarse la ascendencia de todas las células de un tumor hasta una célula única que desarrolló una primera mutación perjudicial. Generalmente, esta primera mutación se produce en un gen que controla la proliferación, por lo que la célula produce una proteína mutante1 que es un regulador disfuncional, más permisivo, del ciclo celular. Esta mayor «permisividad» proporciona más oportunidades para proliferar a la célula mutante, que, de esta forma, tiene una ventaja selectiva si se compara con sus células vecinas normales. Quizá debido a esta ventaja selectiva, o a la exposición continuada a mutágenos (p. ej., humo del tabaco, productos químicos agrícolas), un descendiente de esta célula acumula otra mutación que también afecta a algún aspecto del ciclo celular o de la muerte celular. Esto duplica la ventaja selectiva de la célula mutante, y la espiral descendente de células en división, cada vez con más anomalías, empieza a girar fuera de control. Los investigadores están de acuerdo en que esta acumulación de mutaciones en genes individuales es necesaria para que se desarrolle el cáncer, pero algunos piensan que no es suficiente, y argumentan que solo aparece el cáncer cuando la acumulación de mutaciones conduce más adelante a una inestabilidad genética a gran escala, de forma que se ganan y se pierden cromosomas completos. La mayoría de los tumores espontáneos tienen células con grupos anormales de cromosomas, un fenómeno que se denomina aneuploidía. Todavía no se ha determinado si la aneuploidía es necesaria para el cáncer, pero no existen discrepancias sobre que los genes que controlan el crecimiento tienen algún tipo de alteración grave en las células cancerosas. Las mutaciones que dan lugar al cáncer son del mismo tipo que las mutaciones que subyacen a las leyes familiares de Mendel de la herencia, e incluyen los cambios de los pares de bases, las deleciones o adiciones de nucleótidos en el gen y las translocaciones de una parte de un cromosoma a otro. Sin embargo, es importante entender que las células en las que se producen las mutaciones son diferentes de las células en que se basan las leyes de Mendel. La herencia mendeliana deriva de mutaciones que se producen en la línea germinal del organismo. Estas son las células que se convertirán en gametos, ya sea 1 Puesto que habrá muchos ejemplos en los que el gen y la proteína llevan el mismo nombre, en este capítulo se adopta una convención muy utilizada pero en absoluto universal para distinguir entre los genes y sus proteínas relacionadas: los nombres de los genes estarán en cursiva y todas en minúsculas (p.ej. ras), mientras que la proteína llevará la primera letra del nombre en mayúsculas y en redonda (p.ej. Ras). Se empleará este acuerdo en toda la obra preferentemente en las convenciones según las especies que aplica la literatura. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad espermatozoides u óvulos, y cuyo ácido desoxirribonucleico (ADN) se transmitirá a todas las células de la descendencia. Las mutaciones que dan lugar al cáncer se producen en las células no reproductoras de todo el organismo, denominadas células somáticas, y se transmiten solo a un número limitado de otras células somáticas mediante división celular, no a la descendencia a través de la reproducción sexual. Así, aunque el cáncer es una enfermedad genética, solo en alrededor del 10% de los casos es una «enfermedad hereditaria», es decir, el resultado de una mutación heredada de un progenitor. En general, parece que el cáncer es el resultado de una acumulación de mutaciones que produce inestabilidad genética en un linaje particular de células somáticas. Tradicionalmente, los cánceres se han clasificado dependiendo del tipo de célula implicada. Los carcinomas son cánceres de células epiteliales, los sarcomas derivan del tejido conjuntivo o del músculo y las leucemias son cánceres de las células que dan lugar a la sangre. Existen muchas subdivisiones que se basan en los tipos celulares específicos y en la localización de los tumores. Sin embargo, estos nombres solo son tradicionales, no reflejan las diferencias fundamentales de la biología del cáncer. En cambio, ahora está claro que los cánceres de todos los tipos comparten modalidades muy similares de disfunciones que controlan la proliferación celular, el suicidio celular y la esperanza de vida de la célula. CONTROL DEL CICLO CELULAR (PROLIFERACIÓN) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La división celular es el resultado de un ciclo celular muy preciso El «dispositivo Rube Goldberg» que controla el crecimiento celular es especialmente complejo, y tiene muchos, muchos más componentes que el «mecanismo que abre la puerta del garaje» de la figura 1-13. Para explicar estas rutas, empezaremos por el ciclo celular que, como el mecanismo de la puerta de la casa, está cerca del sistema de control. Es decir, la mayoría de los elementos de control alimentan la «cascada» para controlar el ciclo celular, o se entrecruzan con algún aspecto del control del ciclo celular. En la figura 2-2 se muestra el diagrama clásico del ciclo celular en el que la célula cambia de estado a través de la división, desplazándose progresivamente alrededor del diagrama en el sentido de las agujas del reloj. El ciclo celular de la mayoría de las células de los mamíferos varía entre 18 y 30 horas en un cultivo. Primero se identificaron dos fases del ciclo celular, en las que parece que tienen lugar los eventos más importantes de este. Una es la fase S (síntesis), en la que se duplica el ADN. La segunda es la fase M (mitosis), en la que los cromosomas duplicados se separan hacia los lados opuestos de la célula y el citoplasma se divide. Además de la necesidad evidente de que tengan lugar estos eventos para que las células se reproduzcan, obsérvese que ambas fases deben ser muy precisas. Para la célula es fundamental que la síntesis de ADN produzca exactamente el doble de la cantidad original de ADN, ni más ni menos. De lo contrario, no habría dos copias idénticas del material genético que se transmite a dos células idénticas. De forma parecida, el mecanismo que divide los cromosomas duplicados durante la mitosis debe distribuirlos entre las células hijas de forma que cada una reciba exactamente el mismo número de cromosomas y de los mismos tipos que la otra, o las células serían aneuploides. Tanto si el ADN no se duplica con preci­ sión como si los cromosomas no se distribuyen de forma adecuada, los «puntos de control» detienen el ciclo celular, como se describe más adelante. Sin embargo, los sucesos que tienen lugar durante las fases G1 y G2 siguen siendo un misterio. La «G» es el símbolo de gap (palabra inglesa que significa «intervalo») debido a que durante décadas no se ha sabido qué ocurre en esos momentos. Aunque se sospechaba que la célula se preparaba a sí misma para la síntesis de ADN duran- 29 FIGURA 2-2 Ciclo celular de los mamíferos. La proliferación celular se produce por una progresión de fases cronométricas en la cual tienen lugar acontecimientos característicos. La más conocida es la fase M (mitosis), en la que el citoplasma y los cromosomas duplicados se distribuyen a las células hijas. Luego las células entran en G1, y aquí se «decide» si seguir adelante con el ciclo celular o no; este es el punto R (restricción). Después los acontecimientos de G1 permiten que se produzca la fase S (síntesis), durante la cual se duplica el ADN, que ahora tiene exactamente dos copias. Después de la síntesis del ADN la célula se prepara para la mitosis durante el G1, y así se completa el ciclo. Aunque en los cultivos celulares habitualmente repiten el ciclo continuamente, la mayor parte de las células del organismo solo se dividen ocasionalmente. Estas células en reposo, así como las que nunca se dividen después de la diferenciación, como las neuronas, están en G0, una fase de no división. Con una estimulación adecuada, las células pueden salir del G0 y se dice que vuelven a entrar en el ciclo celular. te la fase G1 y se preparaba para la mitosis durante la fase G2, fue difícil determinar la naturaleza de estas «formas de preparación». A mediados de la década de 1980, los primeros trabajos realizados con oocitos de rana revelaron que durante las fases G1 y G2 se activan proteína cinasas especializadas en dirigir la célula hacia las fases S y M, respectivamente. Estas proteínas cinasas especiales se denominan ahora cinasas dependientes de ciclina (CDK). Las cinasas dependientes de ciclina son los «motores» que impulsan el ciclo celular En el capítulo 1 se mencionó que las proteína cinasas, que son enzimas que fosforilan otras proteínas, son elementos importantes de las rutas de señalización. Por ejemplo, el segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico (AMPc) actúa activando la proteína cinasa A (v. fig. 1-18) y el diacilglicerol como segundo mensajero activa la proteína cinasa C (v. fig. 1-19). Las proteína cinasas desempeñan una función principal en muchos aspectos del control del ciclo celular y, mucho más importante, cuando se activan las CDK pueden hacer directamente que una célula entre en la fase S o en mitosis, esté preparada o no. Las CDK activas están formadas por dos tipos diferentes de subunidades proteicas (fig. 2-3). Las subunidades catalíticas (que se numeran como CDK1, CDK2, etc.) son las unidades que tienen actividad enzimática para hidrolizar el adenosín trifosfato (ATP) y transferir el grupo fosfato a un sustrato proteico. La otra subunidad es un activador de la subunidad catalítica y se denomina ciclina; la cantidad de esta proteína aumenta y disminuye a lo largo del ciclo celular (es decir, la concentración de proteína aumenta y disminuye cíclicamente durante el ciclo celular). Existen ciclinas diferentes específicas para varias CDK y para las distintas fases del ciclo celular. Las distintas ciclinas se identifican con letras, como ciclina A y ciclina 30 SECCIÓN I La célula FIGURA 2-3 Activación de los «motores» de ciclina-CDK del ciclo celular. La activación de las cinasas dependientes de la ciclina depende de la asociación de una ciclina con una subunidad catalítica y luego un patrón apropiado de fosforilaciones inhibidoras y estimuladoras sobre la subunidad catalítica. «decisión» que toma la célula para realizar la síntesis de ADN. Esta decisión se denomina punto R (restricción) y se analiza en la sección posterior que trata sobre los supresores tumorales. Dada la importancia de las ciclinas y las CDK dirigiendo el ciclo celular, podría esperarse que tuvieran alguna relación con el cáncer. La sobreexpresión de la ciclina D se asocia al cáncer de mama en los seres humanos y los ratones, y su supresión proporciona cierta protección contra el cáncer de mama en los ratones. En prácticamente todos los mielomas múltiples, un tipo de leucemia, se observa sobreexpresión de ciclina D. La sobreexpresión de ciclina A se ha asociado a algunos cánceres de pulmón y al cáncer de testículo en los seres humanos, y la sobreexpresión de ciclina E se ha asociado a determinadas leucemias humanas. Curiosamente, al contrario que la subunidad ciclina, no se ha observado que la subunidad enzimática CDK sea un mutante en ningún cáncer común. Los «motores» CDK están controlados tanto por mecanismos de aceleración (oncogén) como de freno (supresor tumoral) FIGURA 2-4 Ciclinas y CDK sobre el ciclo celular. Las diferentes fases del ciclo celular se asocian a diferentes complejos ciclina-CDK y son impulsadas por ellas, como se puede ver aquí. B. Las ciclinas deben alcanzar una concentración umbral para activar la subunidad catalítica, y dicho umbral se alcanza debido a la acumulación de proteínas nuevas que se sintetizan durante las fases G. Cuando las ciclinas se han unido a su subunidad catalítica adecuada, el complejo ciclina-CDK, como un conjunto, se activa alcanzando un estado particular de fosforilación. Existen sitios inhibidores de la fosforilación alrededor del aminoácido 15 de la sub-unidad catalítica, que deben desfosforilarse. También hay un sitio estimulador de la fosforilación en el aminoácido 167, que debe fosforilarse por la actividad ciclina-CDK. Cuando se activa, la CDK fosforila varios sustratos asociados a la fase S o a la M. Por ejemplo, el complejo ciclina-CDK responsable de la mitosis fosforila directamente los filamentos de proteína que consolidan la membrana nuclear (láminas). Esta fosforilación hace que los filamentos se disocien, permitiendo así que se disuelva la membrana nuclear, que es uno de los primeros eventos de la mitosis. Las distintas fases del ciclo celular están controladas por diferentes pares ciclina-CDK, como se muestra en la figura 2-4. Así, el complejo formado por CDK1 y ciclina B o ciclina A es el complejo CDK responsable de conducir a la célula hacia la mitosis. Las ciclinas E y A que interactúan con CDK2 desempeñan funciones importantes iniciando y manteniendo la síntesis de ADN en la fase S. La ciclina D que interactúa con CDK4 o CDK6 interviene al final de G1 en la Los complejos ciclina-CDK están controlados tanto por rutas estimuladoras como inhibidoras, de forma análoga a como el motor de un coche está controlado por el acelerador y el freno. El mecanismo acelerador es en gran medida el resultado de los estímulos del entorno de la célula. Es decir, para que la célula se divida debe recibir varias señales del entorno, moléculas señalizadoras tanto solubles como insolubles que se encuentran en los tejidos. Sin embargo, las rutas que envían señales inhibidoras del ciclo celular, los «frenos» de la división celular, son en gran medida internas y se activan debido a lesiones o al estrés de la célula. En general, estas señales inhibidoras son como los dispositivos de seguridad de un coche. Igual que no debe arrancarse un coche que no tenga engranajes, la célula no debe dividirse si en la síntesis de ADN no se han duplicado exactamente todos los genes y cromosomas, o si el huso mitótico tiene algún error. Las señales del entorno que estimulan la división celular pueden ser tan simples e inespecíficas como la disponibilidad de nutrientes, hasta el punto de que las células solo se dividen cuando han doblado aproximadamente su tamaño a lo largo del crecimiento sintético. Sin embargo, en el cáncer participan sobre todo dos estimuladores más específicos del ciclo celular. Uno es la respuesta a los factores de crecimiento solubles que se encuentran en la circulación y en el líquido extracelular que rodea las células (v. cap. 1). Los factores de crecimiento son proteínas secretadas por distintos tipos de células, y son necesarios para la división, y por tanto, para la supervivencia, de las células normales, no cancerosas. Sin embargo, las células cancerosas pueden sobrevivir con una pequeña estimulación, o ninguna, por parte de los factores de crecimiento, porque adquieren la capacidad de sintetizar sus propios factores de crecimiento o de activar los elementos de la cascada en la ruta de señalización. La segunda ruta estimuladora que tiene importancia general en el cáncer es la adherencia celular. Las células de los organismos © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad pluricelulares deben adherirse firmemente unas a otras y a la matriz que las rodea, de forma parecida a los tendones; si no, seríamos gelatina, jugo o burbujas en el suelo. Sin embargo, la unión de las células a lo que les rodea también es una fuente de información específica y compleja de la fisiología celular. Uno de los mensajes más importantes es una señal «de permiso» para la división. Las células normales deben estar ancladas a un sustrato con el fin de responder a otras señales para dividirse. Es decir, la mayoría de las células animales normales muestran un crecimiento dependiente del anclaje. Por este motivo, cuando se cultivan células de vertebrados, crecen sobre la superficie de una placa o un matraz, no en suspensión como lo hacen las bacterias. Nuevamente, las células cancerosas han perdido esta restricción normal de la proliferación, y muchas células cancerosas pueden dividirse y sobrevivir en suspensión. La prueba más común de la ausencia o no de la dependencia del anclaje es el crecimiento en agar blando: las células cancerosas se dividen y forman colonias cuando están suspendidas en agar blando, pero las células normales no. Así, las células cancerosas pueden sobrevivir sin estar ancladas y trasladarse suspendidas en la circulación hasta un tejido diferente del tumor original. De esta forma, el cáncer puede diseminarse por el organismo, un proceso que se denomina metástasis y que finalmente es la causa de la muerte en la mayoría de los casos de cáncer. Las rutas «Rube Goldberg» que son la base de las señales proliferativas de los factores de crecimiento y la adherencia son similares y se entrecruzan. Estos dispositivos «aceleradores» comienzan cuando una señal soluble se une a un receptor del factor de crecimiento y una señal «en estado sólido» se une al tejido circundante. Sin embargo, ambas rutas convergen rápidamente en la misma ruta de estimulación para mantener la división celular. Estas rutas estimuladoras están dirigidas por proteínas que, originalmente, se identificó que eran codificadas por genes de los virus que causaban cáncer en los animales, por lo que se denominaron oncogenes, literalmente «genes del cáncer». Se produjo un avance mayor cuando se descubrió que estos oncogenes realmente derivan del genoma del huésped, no de genes codificados normalmente por el virus. Es decir, los virus habían robado los genes del control del ciclo celular de las células de su huésped animal. Siendo virus, no tuvieron cuidado de los genes que robaron del ciclo celular del animal. Los genes robados mutan hacia reguladores irracionales del ciclo celular. Por consiguiente, se descubrió que los mismos genes que se encontraron en los virus podían explicar muchos cánceres espontáneos de los seres humanos y muchos tumores experimentales que se ha-bían provocado en los ratones durante mucho tiempo. El hallazgo de que el cáncer está causado por genes anormales del huésped ayudó a confirmar que el cáncer es una enfermedad genética somática causada por mutaciones de las células tumorales. Un análisis más a fondo reveló que estos oncogenes suelen codificar los estimuladores normales del ciclo celular, y las mutaciones tenían el efecto de activar de forma permanente un elemento de la ruta del ciclo celular. Puede observarse su funcionamiento basado en el dibujo de Rube Goldberg de la figura 1-13. Obsérvese que todos los elementos del sistema que abre la puerta del garaje son estimuladores; si cualquiera de ellos se activa, se envía una señal «en cascada» que hará que se abra la puerta del garaje. Si la pecera del dibujo «mutara» produciéndose una fuga, se enviaría una señal de «activación» en cascadade la pecera aunque no hubiera entrado ningún coche en el camino. Ocurre lo mismo con los elementos de los oncogenes que controlan el ciclo celular. Si uno de los elementos muta para «activarse» a sí mismo, es decir, se produce una mutación de ganancia de función, estimulará la división celular y contribuirá al cáncer. Volviendo a la analogía del coche, los oncogenes representan un pedal del acelerador atascado. Las versiones de los oncogenes que se comportan con normalidad (una pecera estanca antes de que se produzca el disparo, fig. 1-13) se denominan protooncogenes. Así, 31 en el sentido estricto de la palabra, los equivalentes normales de los «oncogenes» son los «protooncogenes.» Sin embargo, puesto que el uso de esta palabra es complicado, las versiones normales también lo denominan informalmente oncogenes cada vez con más frecuencia y, generalmente, se deduce del contexto si se está hablando de la versión normal o de la versión mutante. Las moléculas y los eventos moleculares de la ruta del oncogén (también llamada ruta del «factor de crecimiento» o ruta MAP cinasa) se analizan más adelante. Los mecanismos para detener el ciclo celular, los «frenos», se denominan puntos de control. El avance por el ciclo celular depende de que se alcancen las condiciones adecuadas dentro de la célula antes de tomar una «decisión» sobre seguir adelante con la división. El primero de estos puntos de control actúa antes de la fase S. Durante la fase G1, la célula se comprueba a sí misma, especialmente con respecto a las lesiones del ADN. La célula dispone de unas rutas sofisticadas para detectar y reparar las lesiones del ADN, como las bases mal pareadas detectadas en la doble hélice. Sin embargo, la síntesis de ADN debe retrasarse para que se realicen las reparaciones necesarias; el punto de control está «conectado». Si el ADN se repara correctamente, el punto de control se desconecta y, tras el retraso, la célula continúa hacia la fase S. Sin embargo, si la lesión del ADN no puede repararse, el sistema del punto de control indica una consecuencia más grave. Si el punto de control no se desconecta después de alrededor de un día, la célula «se suicida». De este modo, el punto de control (o mecanismo de frenado) está ligado tanto al motor CDK como al proceso de suicidio celular, como se describe más adelante. De forma parecida, el segundo punto de control se encuentra en la mitosis y comprueba si se ha ensamblado correctamente el huso mitótico y si los cromosomas se han alineado de la forma adecuada. Otra vez, si se detecta un error, existen mecanismos para repararlo, y si la célula se repara de forma adecuada continúa hacia la fase M tras el retraso causado por la reparación. Si no puede repararse, la célula se suicida. A continuación se ofrece una descripción detallada de las moléculas, y las relaciones entre ellas, que son la base de las rutas de los oncogenes («aceleradores») y de las rutas de los puntos de control («frenos»), comenzando por la función de los factores de crecimiento. RUTA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO: ESTIMULADOR PRINCIPAL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Los factores de crecimiento que se unen al receptor tirosina cinasa y lo activan estimulan el ciclo celular La ruta del factor de crecimiento/oncogén comienza con los factores de crecimiento cuyo funcionamiento ya se conoce, como se discute en el capítulo 1: se unen a un receptor proteico intrínseco de la membrana y lo activan. Los receptores del factor de crecimiento pertenecen a la tercera familia de receptores que envían señales al entorno, la familia de los receptores tirosina cinasa. Esta familia de transductores de la señal tiene algunas similitudes con los receptores que se acoplan a la proteína G (GPCR), y también algunas diferencias importantes. Los receptores tirosina cinasa (RTK) no necesitan segundos mensajeros, ya que actúan a través de la actividad de la proteína cinasa (como muchos GPCR). La estructura de los RTK permite que al unirse al ligando (un factor de crecimiento) por la parte extracelular del receptor, la parte citoplasmática de la proteína active directamente las proteína cinasas. El propio receptor es una enzima (fig. 2-5). Así, el RTK transporta el mensaje a través de la membrana plasmática, sin que sea necesario un segundo mensajero. Los RTK añaden de forma específica un grupo fosfato a un residuo tirosina de la proteína sustrato. Esto difiere de las proteínas cinasas que se discuten en el capítulo 1 (A y C), que añaden el grupo fosfato a residuos serina o treonina. La fosforilación de los residuos tirosina dentro de una proteína está muy especializada (aunque no es exclusiva) en controlar las rutas del crecimiento celular, y, por tanto, la actividad 32 SECCIÓN I La célula FIGURA 2-5 Ruta del factor de crecimiento/oncogén. El diagrama muestra la ruta estimuladora por la que los factores de crecimiento causan la división celular. Los factores de crecimiento se unen a los receptores de membrana (tirosina cinasas receptoras, RTK) que son proteínas cinasas ellas mismas. Como se ve aquí, después de la activación por unión a un factor de crecimiento, la primera proteína en ser fosforilada en los residuos tirosínicos es la proteína receptora misma. A su vez, ésta causa que una pequeña proteína G, Ras, intercambie GDP por GTP y así se «active». La Ras activada a su vez activa la primera proteína cinasa en una ruta conservada de tres cinasas, llamada la ruta MAP cinasa. Si se desean más detalles sobre la Ras y la ruta MAP cinasa, véase el texto. Finalmente, esta serie de fosforilaciones activadoras causa la activación de factores de transcripción como Myc, que a su vez provoca la expresión de los genes directamente implicados en la estimulación del ciclo celular (p.ej. expresión de ciclina D). En esta ruta, las mutaciones de ganancia de función de las RTK, de Ras y de Myc son especialmente importantes para los cánceres humanos. de la tirosina cinasa generalmente se asocia a la estimulación de la proliferación. Los factores de crecimiento que se unen a los RTK son demasiado diversos para tener cabida en este capítulo. Es más, una similitud importante para los estudiantes es que todos estos factores se han nombrado pésimamente, por lo que el factor no puede juzgarse por su nombre. A veces el nombre de los factores de crecimiento contiene «factor de crecimiento», algunos se denominan como «citocinas» y algunos se denominan «factores estimulantes de colonias» (por el crecimiento de colonias en agar blando, como ya se ha mencionado). El hecho de que sus nombres reflejen su historia pero raramente su función más general crea aún más confusión. Así, el «factor de crecimiento epidérmico» estimula la división celular en muchos tipos de células, y no solo en las células de la piel, pero se descubrió utilizando células cutáneas. Otra similitud, más importante, entre los factores de crecimiento es que, sea cual sea su nombre, como ocurre con los numerosos ligandos que se unen a los GPCR y a los receptores nucleares, comparten una ruta básica que se ha conservado y una «estrategia» para controlar sus efectores descendentes, en este caso los motores de CDH del ciclo celular. La activación de los RTK por los factores de crecimiento estimula una ruta en la que participa el interruptor molecular de las proteínas G, y Ras (mencionadas en el capítulo 1), y utiliza una cascada de proteína cinasas (tirosina y serinatreonina) denominada ruta MAP cinasa. Por último, la ruta MAP cinasa activa los factores de transcripción, que controlan la expresión de las ciclinas y otros reguladores directos de los CDK (fig. 2-5). El oncogén ras interviene en muchos cánceres y sirve como modelo para comprender las «proteínas G pequeñas» Tras la activación del RTK, el siguiente paso importante de la ruta factor de crecimiento/oncogén en las células normales es la activación de la proteína producto del protooncogén ras. Las investigaciones sobre cómo actúa revelaron que la proteína Ras es un miembro importante de la «familia de proteínas G pequeñas» de reguladores moleculares, todos los cuales tienen actividad guanosina trifosfatasa (GTPasa) intrínseca y funcionan como «interruptores» moleculares. Estas proteínas controlan muchas funciones celulares básicas, y la proteína G heterotrimérica evolucionó a partir de proteínas predecesoras de tipo Ras (v. cap. 1). De hecho, en las levaduras es la proteína Ras, no una proteína G heterotrimérica, la que controla la adenilciclasa y la fosfolipasa C (v. fig. 1-18). En la figura 2-6 se ilustra el ciclo de trabajo de este interruptor y sus similitudes principales con la subunidad alfa (Ga) CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad FIGURA 2-6 Ciclo de trabajo de « activación y desactivación» de Ras mo- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. lecular. Ras sirve de modelo a la actividad de las pequeñas proteínas G, de la cuales hay cientos en la célula. El mecanismo molecular de Ras es similar al de la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica que se explica en el cap. 1 y que evolucionó de proteínas similares a Ras. Como se ve aquí, cuando está unida a GDP Ras está en estado «desactivado». La activación de RTK causa el intercambio de nucleótidos: GDP se pierde y GTP se une. En su forma unida a GTP, Ras está en estado «activado» y envía una señal estimuladora, en este caso a Raf en la ruta MAP cinasa (v. fig. 2-4). Normalmente Ras regresa rápidamente al estado de desactivación porque una actividad GTPasa intrínseca de la proteína Ras hidroliza el GTP y lo convierte en GDP. Este ciclo activación-desactivación dependiente del nucleótido es característico de todas las proteínas G pequeñas normales. de las proteínas G heterotriméricas. Ras, otras proteínas G pequeñas y Ga están activadas cuando están unidas a guanosín trifosfato (GTP) (debido a la activación del receptor), y están inactivadas cuando la proteína G hidroliza su GTP de forma que queda unida a guanosín difosfato (GDP). Puede observarse cómo este gen puede descubrirse como un oncogén, es decir, un gen en el que una mutación con pérdida de función contribuye al desarrollo del cáncer. Si la actividad GTPasa se pierde debido a una mutación, este interruptor enzimático simple queda atrapado en la posición «activado» (el pedal del acelerador está atascado), y seguirá enviando una señal de activación corriente abajo a la maquinaria del ciclo celular sin la presencia de factores de crecimiento o la activación de los RTK. De hecho, estas mutaciones en Ras son la base de su función oncogénica, y se estima que en el 30% de los cánceres humanos existen mutaciones activadoras del gen ras. Otras proteínas G pequeñas controlan una gran cantidad de funciones celulares, incluyendo algunas relacionadas con el cáncer. La subfamilia Rho de proteínas G pequeñas está relacionada directamente con la diseminación del cáncer porque ayuda a regular el ensamblaje y la actividad de la actina. Como se describe más adelante, la diseminación del cáncer depende de la capacidad de las células para migrar a través de los tejidos. Este movimiento «de avance» a su vez depende de un mecanismo parecido al muscular basado en la actina y la miosina (v. fig. 1-4). Aunque las actividades básicas de interruptor de Ras y Rho son las mismas, como se muestra en la figura 2-6, Rho se conecta a la actina, mientras que cuando Ras está activada, activa los elementos de la ruta MAP cinasa. La ruta MAP cinasa induce la expresión de las ciclinas y de otros estimuladores del ciclo celular Cuando Ras está unida a GTP, activa secuencialmente una serie de proteína cinasas, denominadas Raf, Mek y Erk. Raf fosforila y activa Mek, que a su vez fosforila y activa Erk, como se muestra en la 33 figura 2-5. Este trío de cinasas se denomina ruta de la proteína cinasa activada por mitógeno, o MAP cinasa (un mitógeno es un estimulador de la mitosis, como un factor de crecimiento). Si una de estas tres proteínas sufre una mutación con ganancia de función que activa de forma irreversible la proteína cinasa, se envía una señal estimuladora hacia el resto de la ruta. Así, como ocurre con ras, estos tres genes de cinasa actúan como oncogenes. Hay un ejemplo importante de mutación de ganancia de función entre las tres MAP cinasas que afecta a la primera de ellas, Raf. Una mutación de un único aminoácido en el dominio cinasa de Raf (sustitución de glutamato por valina normal en el aminoácido 600) provoca que Raf se active de forma permanente en alrededor del 50% de los melanomas humanos, un tipo de cáncer sumamente mortal, y también es habitual en los cánceres de tiroides. Como ya se ha dicho en el caso de las mutaciones en Ras, la activación de Raf envía una señal estimuladora no regulada de la cascada a las otras MAP cinasas, lo que causa la proliferación no regulada de las células cancerosas. Progresos clínicos recientes con respecto al melanoma ejemplifican la importancia de comprender qué mutaciones en especial intervienen en el cáncer de un paciente determinado. Un fármaco de nueva creación, vemurafenib, se enfoca sobre la Raf mutante y prolonga significativamente la expectativa de vida de esos pacientes con melanoma que tienen una mutación de raf, pero no causa efecto alguno en los casos de melanoma con Raf/raf. Raf, Mek y Erk son un ejemplo específico de otro «módulo» general conservado pero diverso, de transducción de información. Existen otros tríos de MAP cinasa además de Raf, Mek y Erk. Aunque no merece la pena asignar nombres a todas las distintas rutas específicas, debe indicarse que los elementos de estos tríos tienen un grupo sistemático de nombres. Raf es una MAP cinasa, cinasa, cinasa (una MAPKKK). Mek es una MAP cinasa, cinasa (MAPKK), y la proteína Erk es la propia MAP cinasa (MAPK). Este lenguaje es complicado, pero se utiliza mucho y tiene lógica, como se indica en la figura 2-5. Cuando está activada, Erk activa uno o más factores de transcripción que controlan la transcripción y la translación de un regulador clave del motor ciclina CDK. Uno de estos factores de transcripción, Myc, es codificado por otro importante oncogén/protooncogén. Como ocurre con ras, el gen myc ha sufrido una mutación en un gran número de casos de tumores humanos, originando una forma oncogénica capaz de activar el ciclo celular. Como se muestra en la figura 2-5, la proteína Myc participa en la transcripción de varias ciclinas y de la subunidad catalítica CDK2, y desempeña una función importante permitiendo que la célula pase de G1 a la fase S. Myc también participa en muchos eventos de la transcripción relacionados con el crecimiento celular, la diferenciación y el cáncer. Esto completa la ruta estimuladora del crecimiento que comienza con un factor de crecimiento unido a su receptor RTK que, a través de Ras, una cascada MAP cinasa y un factor de transcripción, produce una «aceleración» directa de un motor ciclina-CDK. Esta misma ruta se utiliza de forma parecida para transducir la información sobre el otro estimulador principal de la división celular, la adherencia celular. La ruta MAP cinasa también participa en la estimulación del ciclo celular por la adherencia celular Como se ha indicado antes, el otro mecanismo acelerador principal que regula los motores ciclina-CDK del ciclo celular es la adherencia celular que, como ocurre en la estimulación del factor de crecimiento, al final estimula los pares ciclina-CDK a través de la ruta MAP cinasa. En el crecimiento y la proliferación normales participan dos tipos de contacto celular. El más evidente es la adherencia entre una célula y otra; la mayoría de las células están firmemente unidas a sus células vecinas. El segundo tipo es la adherencia de la célula a una matriz extracelular (MEC) de proteínas fibrosas. El 80% de los cánceres de los seres humanos y de los ratones se originan a partir de células 34 SECCIÓN I La célula FIGURA 2-7 Funciones de adhesión celular a través de la ruta MAP cinasa para estimular la división celular. Además de la estimulación de la proliferación por el factor de crecimiento que se muestra en la figura 2-5, las células epiteliales normales también requieren de la estimulación de la ruta MAP cinasa por adhesión a la matriz extracelular. Los receptores de la adhesión son proteínas de membrana integrales llamadas integrinas, activadas por las proteínas de unión de la matriz extracelular. La activación de las integrinas causa la activación de dos proteínas cinasas, Src y la cinasa de adhesión focal (Fak), que a su vez activa la ruta MAP cinasa. e­ piteliales (carcinomas), y todas las capas epiteliales están ancladas a una MEC. Las proteínas de adherencia que se unen a otras células o a la MEC son receptores de adherencia, y son responsables de los aspectos mecánicos de la unión, pero también actúan de forma parecida a otros receptores transduciendo la información a través de la membrana plasmática. En este caso, los receptores de adherencia comunican la información de que la célula está anclada y puede dividirse. Tanto la adherencia entre células como la adherencia entre las células y la MEC activan la ruta MAP cinasa, de forma parecida a los factores de crecimiento, pero en este caso el intermediario Ras tiene menos importancia. En la figura 2-7 se muestra la activación de la ruta MAP cinasa como resultado de la adherencia entre la célula y la MEC. Los receptores de adherencia que se unen a la MEC se denominan integrinas, y activan la ruta MAP cinasa mediante dos intermediarios importantes que son oncogenes. Uno es Src («sark»), una proteína tirosina cinasa y el primer oncogén (src) que se descubrió. A diferencia del RTK, que se ha descrito anteriormente, Src no es un receptor, aunque se localiza en la cara interna de la membrana plasmática, donde puede interactuar con los receptores de adherencia. Otro intermediario importante también es una proteína tirosina cinasa que se denomina Fak (focal adhesion kinase [cinasa de adherencia focal]). Como antes, la activación de Src y Fak activa la ruta MAP cinasa, lo que estimula la división celular. Una vez más, la mutación o sobreexpresión de src y fak envía estímulos inadecuados al mecanismo del ciclo celular, lo que facilita la aparición del cáncer. Como los onco- genes mutantes, fak se asocia a los melanomas agresivos en los seres humanos. El oncogén src recibió este apelativo debido a su capa­ cidad para provocar sarcomas en los pollos (del inglés sarcomas in chickens). Existen varias rutas estimuladoras del crecimiento que actúan de forma muy parecida a las rutas del factor de crecimiento y la adherencia. En la mayoría de las rutas estimuladoras participan las proteína cinasas y las proteínas G controlando la transcripción de los genes que codifican las proteínas que forman parte de, o están muy relacionadas con, el funcionamiento del motor ciclina-CDK. Después de haber introducido los conceptos básicos sobre las rutas estimuladoras del ciclo celular, vamos a dirigir nuestra atención del mismo modo a las rutas de tipo Rube Goldberg que son los frenos del ciclo celular. SUPRESORES TUMORALES: INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR Los supresores tumorales dirigen los puntos de control del ciclo celular Como se ha mencionado antes, la maquinaria del ciclo celular también tiene mecanismos de «freno» cruciales que actúan como puntos de control. Los componentes de los mecanismos de freno y de los puntos de control se descubrieron fusionando una célula normal con una célula cancerosa del mismo tipo, para formar una célula híbrida CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad 35 FIGURA 2-8 Proteína retinoblastoma y la transición de G1 a S. A, En las células quiescentes o las que están al © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. principio de G1, la proteína retinoblastoma (Prb) se encuentra en estado no fosforilado por lo que es un inhibidor directo del factor de transcripción E2F. El principal complejo CDK de G1, ciclina D con CDK4 o CDK6, fosforila la Prb liberando su inhibición del E2F. B, Luego el E2F activado participa en la expresión de una variedad de genes necesarios para la fase S, incluyendo las ciclinas y las CDK de la fase S y subunidades de la ADN polimerasa. con dos núcleos. Invariablemente, la célula híbrida resultante mostraba una regulación normal del crecimiento. Aparentemente, una copia normal de uno o varios genes presentes en la célula normal era capaz de suprimir la actividad alterada de un gen mutante en la célula cancerosa. Estos genes y las proteínas que codifican se denominaron supresores tumorales. Los supresores tumorales desempeñan varias funciones diferentes de frenado y comprobación, y pueden dividirse en dos grandes grupos, porteros y cuidadores. Los porteros son genes y proteínas que participan en la maquinaria de los puntos de control existentes conectando la lesión celular con una pausa del ciclo celular. Así, P53 («proteína de 53 kilodalton») es un portero con una participación importante en la ruta que detecta las lesiones del ADN; provoca una pausa en el ciclo celular y, si la lesión no puede repararse, envía señales a la célula para que se someta a una muerte programada. Se cree que en aproximadamente el 50% de los cánceres humanos existe una mutación de p53. Generalmente, los cuidadores son proteínas que participan en la reparación de las lesiones o en el mantenimiento normal de las proteínas imprescindibles del ciclo celular. Un ejemplo de un gen y proteína cuidadores en los seres humanos es Brca1 («breast cancer 1» [cáncer de mama 1]). Normalmente, esta proteína participa en la reparación de las incongruencias de los nucleótidos (p. ej., G emparejado con T en vez de con C en la cadena del ADN complementario), y en algunas familias se ha encontrado su gen mutante en el cáncer de mama familiar (hereditario). Puede apreciarse que, cuando funcionan correctamente, estos genes y proteínas pueden suprimir la actividad tumoral y la proliferación celular. Cuando actúan, el ADN se repara antes de que la célula intente dividirse, lo que tiende a prevenir las mutaciones y otros tipos de inestabilidad genética. Sin embargo, la mutación con pérdida de función de estos genes significa que la célula ha perdido la capacidad para detectar o reparar las lesiones del ADN. Por ejemplo, cuando P53 no es funcional, es posible que incluso una célula muy dañada no reciba una señal adecuada para suicidarse, y esta célula mutante puede continuar dividiéndose. Así, los genes supresores de tumores se han asociado a mutaciones con pérdida de función en el cáncer, no a mutaciones con ganancia de función como en el caso de los oncogenes. Volviendo a la analogía de los coches y los frenos, las mutaciones de los genes supresores de los tumores equivaldrían a una avería del sistema de frenos o directamente a que el coche no tuviera frenos. Nos hemos centrado en dos supresores tumorales de tipo portero porque su función e importancia en el cáncer están claras. La función de los cuidadores, como Brca1, es más compleja y menos conocida (v. la bibliografía recomendada sobre brca). Las proteínas retinoblastoma y P53 son los «porteros» principales del ciclo celular El retinoblastoma es un cáncer infantil hereditario y raro de la retina del ojo. A pesar de su rareza y de que no puede reproducirse en los ratones, ha desempeñado un importante papel en el estudio del cáncer. Un estudio estadístico de la enfermedad llevado a cabo a principios de la década de 1970 proporcionó las mejores pruebas disponibles entonces de que el cáncer es una enfermedad genética. Alfred Knudsen demostró que los niños con retinoblastoma heredaban una copia mutante de uno de sus progenitores (una «mutación de la línea germinal»), pero requerían una segunda mutación somática en las células que dan lugar a la retina. La «hipótesis de los dos aciertos» fue un precursor de la idea de que el cáncer se desarrolla por la acumulación de mutaciones en un linaje celular. (Los tumores del retinoblastoma requieren que se acumulen más mutaciones además de que los dos genes retinoblastoma sean mutantes.) Por tanto, el gen retinoblastoma, rb, fue el primer gen supresor tumoral que se clonó. Los estudios de la proteína codificada, Prb, demostraron que desempeña un papel fundamental en el control de la transición desde G1 a la fase S del ciclo celular. La proteína retinoblastoma es un represor de un factor de transcripción cuya actividad es necesaria para que la célula entre en la fase S desde G1 (fig. 2-8). El factor de transcripción es E2F, que controla la expresión de una amplia variedad de genes/proteínas necesarios para la síntesis de ADN, incluyendo ciclina A, CDK1 (fig. 2-4) y subunidades de la ADN polimerasa. La Prb es un potente inhibidor 36 SECCIÓN I La célula de E2F solo cuando está unida a E2F directamente, lo que requiere que Prb esté en un estado no fosforilado (v. figs. 1-1, B, y 1-17). La represión de E2F se libera debido a la fosforilación de RB por los pares ciclina-CDK que actúan al principio de G1 en el ciclo celular. Como se ha mencionado, la estimulación del factor de crecimiento de la ruta MAP cinasa da lugar a la expresión de la ciclina D (fig. 2-5), que a su vez se empareja con CDK4 o con CDK6 para formar una CDK activa. Uno de los sustratos de ciclina D/CDK4,6 es la proteína retinoblastoma. Cuando CDK4,6 fosforila Prb, esta se libera de E2F, lo que permite que este factor de transcripción fomente la actividad de la ARN polimerasa sobre los genes con regiones promotoras de E2F (fig. 2-8). Esta liberación de la inhibición de Prb por la fosforilación mediada por CDK constituye el mecanismo molecular en que se basa la «decisión» del punto R para dividirse finalmente en G1 que se ha mencionado antes y que se muestra en la figura 2-2. Si las dos copias de rb son mutantes, como en el retinoblastoma, no habrá moléculas represoras activas que se unan a E2F, y la decisión siempre será dividirse, independientemente de otras condiciones. E2F fomenta la expresión incontrolada de los genes de la fase S tanto si CDK4,6 se ha activado (en parte) o no por los factores de crecimiento y la adhesión, lo que contribuye al crecimiento sin control y al cáncer. A la inversa, en su forma normal, no mutante, Prb tiende a suprimir la formación de tumores actuando como un portero, dejando que la célula solo «cruce la frontera» entre G1 y la fase S si se reciben señales normales del factor de crecimiento y la adherencia. Así, Prb desempeña una función crucial de portero en el control del ciclo celular normal, sano. El otro portero fundamental entre G1 y la fase S es P53. A diferencia de Prb, P53 no participa en los ciclos celulares sanos; solo se activa en respuesta a las lesiones celulares, generalmente lesiones del ADN, o al estrés, como una concentración baja de O2 o la activación de un oncogén (fig. 2-9). La función de P53 es asegurarse de que las células estresadas/lesionadas se reparen o, si no es posible, se suiciden antes de permitir que se replique su ADN. Como portero, el mecanismo de P53 también es más directo que el de Prb; P53 es un factor de transcripción, y su activación estimula la expresión de una proteína que es un potente inhibidor general de todos los motores ciclina/ CDK. Como factor de transcripción, P53 también media la expresión de los genes que codifican los estimuladores de la muerte celular, como se ha mencionado brevemente. El que la célula responda a P53 parando el ciclo celular para poder repararse o suicidándose depende de múltiples factores, pero uno de los más importantes es la presencia de un oncogén. Normalmente, la actividad de P53 para detener el ciclo celular predomina sobre su actividad de inducir la muerte. Sin embargo, en presencia de oncogenes, incluyendo myc, prevalece el suicidio. Esto ilustra claramente la actividad supresora tumoral normal de P53: aunque una célula que expresa un oncogén tenderá hacia un aumento de la proliferación, el mismo oncogén, actuando a través de P53, activa una ruta de muerte para prevenir que la población de células mutantes se extienda. La activación de P53 se produce en parte a través de mecanismos conocidos debido a los ejemplos del control de las proteínas mencionados anteriormente, incluyendo la fosforilación y la unión con otras proteínas. Además, la actividad de P53 también está regulada simplemente por el aumento de su concentración dentro de la célula. Es decir, P53 se sintetiza normalmente de forma continua pero lenta a través de todo el ciclo celular, y normalmente se descompone a un ritmo similar. En las células sanas, la semivida de una molécula de P53 es de aproximadamente 30 minutos, pero aumenta de tres a siete veces en respuesta a las lesiones del ADN. Se ha demostrado que incluso una rotura de la cadena doble del ADN aumenta rápidamente la concentración de P53 en algunas células. Una vez más, se puede apreciar claramente cómo P53 actúa como portero y como supresor tumoral. Cuando P53 está activado impide que una célula con un error en el ADN cruce la frontera entre G1 y S (su función como FIGURA 2-9 P53 y la respuesta a la lesión del ADN. Normalmente P53 se mantiene a bajos niveles en la célula por medio de síntesis y degradaciones continuas. La lesión del ADN inhibe la degradación, permitiendo que P53 aumente hasta niveles funcionales. La P53 es, por sí sola, un factor de transcripción y entre sus dianas está p21, cuya proteína es un potente inhibidor de todos los complejos ciclina-CDK. Así, la regulación al alza de P53 causa la detención del ciclo celular, por lo general al inhibir la fosforilación de Prb, como se ve aquí. Posteriormente, si el ADN se repara, P53 vuelve a tener una concentración baja. Si el ADN sigue lesionado, P53 provoca una respuesta apoptósica al mediar la expresión de proteínas proapoptóticas, como se explica en el texto. portero), lo que a su vez impide que las células mutantes acumulen más mutaciones (su función como supresor tumoral). Sin embargo, si el gen p53 sufre una mutación con pérdida de función y la proteína no puede actuar como factor de transcripción, una célula dañada sería capaz de dividirse, aumentado así la probabilidad de acumular más lesiones y dar lugar a un posible cáncer. Así, p53/P53 es uno de los genes individuales y proteínas más importantes relacionados con el cáncer en los seres humanos; incluso la revista Science la nombró la «molécula del año» en 1993. En aproximadamente el 50% de los tumores humanos existe una mutación en p53, la mayoría de las cuales impiden la unión del ADN, neutralizando la actividad de su factor de transcripción. Cuando el gen p53 fue eliminado (knocked out) en los ratones, el 74% de los animales desarrollaron cáncer a los 6 meses de edad (adulto jóven). Entre los ratones de experimentación que tenían una o dos copias normales del gen, solo 1 de cada 100 animales desarrolló un tumor a los 9 meses. Además de un punto de control para la fase S en la que la lesión del ADN proporciona una señal reguladora importante, el otro punto de CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad control principal actúa durante la mitosis. Este punto de control responde a las anomalías del huso mitótico o a las lesiones y anomalías del grupo de cromosomas del interior del huso. Una vez más, puede apreciarse fácilmente cómo las mutaciones que alteran estos «dispositivos de seguridad» pueden dar lugar a más lesiones, por ejemplo distribuyendo ambos cromosomas duplicados en una célula hija y ninguna copia de estos cromosomas en la otra célula hija, lo que conduciría directamente a la aneuploidía. Entre los cánceres humanos, en el cáncer de colon se encuentran con frecuencia mutaciones en los genes del punto de control mitótico. Sin embargo, dejamos el tema de los puntos de control mitóticos en este nivel algo intuitivo y no vamos a analizar el mecanismo molecular con detalle. Tal esfuerzo requeriría un análisis muy extenso de la estructura, las funciones y el control del huso mitótico basado en microtúbulos, más adecuado para un curso de biología celular que de fisiología animal. En su lugar vamos a analizar los controles del crecimiento celular diferentes de la proliferación y a resumir 37 brevemente los conocimientos sobre la muerte celular programada y el control de la esperanza de vida de la célula. MECANISMOS QUE REGULAN EL SUICIDIO CELULAR Y LA ESPERANZA DE VIDA DE LA CÉLULA La apoptosis es el proceso de suicidio celular El proceso de muerte celular producida por una lesión externa que implica inflamación celular, rotura y participación de la respuesta inflamatoria se describió hace más de 100 años. Esta forma de muerte celular se denomina necrosis y es tan familiar debido a la experiencia con los cortes o las abrasiones. En la década de 1970 se describió un proceso diferente de la muerte celular en el que las células se encogen, el ADN se fragmenta de forma sistemática, se forman burbujas dinámicas en la membrana plasmática y la célula se rompe en trozos pequeños que son absorbidos rápidamente por las células vecinas (fig. 2-10). Esta FIGURA 2-10 Necrosis frente a apop- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. tosis. La necrosis es la muerte celular como resultado de un daño externo a la célula que causa su apertura y la liberación del contenido celular, lo cual provoca una inflamación. La apoptosis es la muerte celular como consecuencia de mecanismos intrínsecos en los que la célula se descompone en fragmentos que luego son fagocitados por las células vecinas. Esto no causa ninguna reacción inflamatoria y es tan «limpia» que la apoptosis es difícil de observar. 38 SECCIÓN I La célula FIGURA 2-11 Rutas extrínseca e intrínseca de la apoptosis. Para más detalles véase el texto. forma «ordenada y limpia» de muerte celular se denomina apoptosis (del griego «caída»). La apoptosis se ignoró durante los siguientes 20 años, hasta que en los estudios sobre el desarrollo de los nematodos se descubrieron genes cuya única función era controlar la apoptosis. Los estudios posteriores revelaron los mecanismos altamente conservados de la apoptosis y su importancia para el desarrollo normal, la función inmune y la enfermedad. La resistencia a la apoptosis es un factor que contribuye claramente al cáncer. (A la inversa, el exceso de apoptosis desempeña un papel importante en los trastornos neurodegenerativos y los accidentes cerebrovasculares.) Para la práctica clínica es especialmente importante el hecho de que la mayoría de los fármacos contra el cáncer y la radioterapia eliminan las células diana (y desgraciadamente muchas células espectadoras) estimulando la apoptosis. Existen dos rutas que dan lugar a la apoptosis. La ruta intrínseca de la apoptosis responde a las lesiones internas o al estrés procedente del interior de la célula. La ruta extrínseca comienza cuando una molécula de señalización se une a un «receptor de mortalidad» en la superficie celular (fig. 2-11). Sin embargo, ambas rutas convergen en los mismos «ejecutores». Las caspasas son una familia de enzimas proteolíticas que tienen un aminoácido cisteína en su sitio activo (la «c» de caspasa) y que se unen a las proteínas sustrato por un aminoácido aspartato («asp» de caspasa). De forma parecida a muchas otras proteínas, incluyendo las enzimas digestivas y los factores de la coagulación de la sangre, las caspasas se activan a sí mismas mediante escisión proteolítica. Es decir, como se creía en un principio, la proteasa contiene un péptido inhibidor que debe estar separado para permitir la proteólisis activa por la enzima. En el caso de las caspasas, la proteasa activadora es otra caspasa. Así, las caspasas se dividen en caspasas activadoras, que responden directamente a uno u otro elemento de la ruta intrínseca o extrínseca, y la cascada de caspasas ejecutoras, que dan lugar a la escisión específica de las estructuras celulares. Entre otras tareas, las caspasas ejecutoras escinden las proteínas del citoesqueleto, lo que hace que la célula se encoja, y activan las enzimas que degradan el ADN participando en la fragmentación sistemática del ADN. La ruta extrínseca básica de la apoptosis, que también se denomina «vía del receptor de muerte», es inusualmente corta y simple considerando el resultado extremo e irreversible. Una señal extracelular, que puede ser soluble o estar unida a la superficie de otra célula, se une a un receptor de mortalidad de la célula destinada a suicidarse y lo activa. El dominio citoplásmico del receptor de mortalidad recluta una o dos proteínas adaptadoras que activan directamente una caspasa de activación, que a su vez activa una o más caspasas ejecutoras (fig. 2-11). La caspasa de activación de la ruta extrínseca también puede «entrecruzarse» con la ruta intrínseca, descrita brevemente, para aumentar la extensión de la activación de la caspasa. La ruta extrínseca desempeña una función principal en la regulación del sistema inmune, donde la gran mayoría de las células inmunes que se generan inicialmente se eliminan. El papel de la ruta extrínseca en el cáncer es más limitado. El algunos tipos de cánceres se produce sobreexpresión de los «receptores señuelo», que se unen a las señales de mortalidad y atenúan, en vez de activar, la respuesta apoptósica. Resulta curioso que las células cancerosas suelen ser sensibles a una ruta extrínseca, incluyendo la que participa en la eliminación de las células inmunes, pero sus homólogas normales no. Existe la esperanza de que en el futuro pueda utilizarse esta diferencia de sensibilidad a las señales de mortalidad extrínsecas para el tratamiento del cáncer. La resistencia a la apoptosis a través de la ruta intrínseca es una marca distintiva del cáncer La lesión celular interna o el estrés, incluyendo las lesiones del ADN, la ausencia de anclaje celular, el hipermetabolismo o el hipometabolismo del oxígeno, la activación de oncogenes y las lesiones por radiación, pueden estimular la ruta intrínseca de la apoptosis en las células normales. La mayoría las células cancerosas, o quizá todas, son más resistentes que las células normales a la apoptosis a través de esta © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad ruta. La resistencia a la apoptosis no solo aumenta la probabilidad de que la célula sea capaz de acumular más lesiones genéticas, sino que también reduce la posibilidad de que las células cancerosas puedan eliminarse. Esto se debe a que la actividad antitumoral del sistema inmune, así como la mayoría de los tratamientos de quimioterapia y radioterapia, depende de la apoptosis. Así, la resistencia a la apoptosis suele significar resistencia al tratamiento. La ruta intrínseca es mucho más compleja que la ruta extrínseca, y esta discusión se centra en los tres elementos principales de la ruta relacionados con la activación de las caspasas: P53, la mitocondria y la familia Bcl de proteínas (fig. 2-11). Esta familia de proteínas se descubrió en un cáncer («Bcl» procede del inglés B-cell lymphoma [linfoma de células B], un tipo de leucemia en el que se descubrió la primera de estas proteínas) e incluye tanto miembros proapoptósicos como antiapoptósicos. El equilibrio entre ellos determina si la célula morirá o vivirá. La resistencia de las células cancerosas a la apoptosis no se debe solo a las mutaciones, como las que se han descrito para p53, sino también a la falta de expresión de mediadores proapoptósicos y a la sobreexpresión de proteínas antiapoptósicas. Comenzaremos con la mitocondria, conocido como «la central eléctrica» de la célula responsable de producir ATP, y que también es el punto de control central de la ruta intrínseca de la apoptosis. Hay que recordar que la mitocondria tiene una membrana interna, responsable del transporte de electrones, y una membrana externa, responsable de la compartimentalización de esta organela. Las señales proapoptósicas hacen que la membrana externa de la mitocondria se vuelva permeable y libere varias proteínas proapoptósicas que normalmente no se hallan en el citoplasma. Entre las más importantes se encuentra el citocromo c, una proteína transportadora de electrones que está unida débilmente a la membrana interna. En el citoplasma, el citocromo c estimula la formación de un complejo multiproteína (el apoptosoma) que estimula directamente la actividad de una caspasa activadora (caspasa-9), que finalmente da lugar a la activación de las caspasas ejecutoras. ¿Qué es lo que determina la magnitud de la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial? Los miembros de la familia Bcl son los reguladores principales de la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial. Los miembros proapoptósicos de esta familia, como Bax, dan lugar a la permeabilización uniéndose para formar canales en la membrana externa a través de los cuales puede pasar el citocromo c. También pueden hacer que los canales a través de los cuales el ATP entra normalmente en el citoplasma se abran más de lo habitual. Al parecer, los miembros antiapoptósicos de la familia, como Bcl-2, actúan uniéndose a los miembros proapoptósicos, inhibiendo su actividad. En una célula sana, los miembros Bcl antiapoptósicos se encuentran en una concentración suficientemente alta para neutralizar la actividad proapoptósica. Las lesiones aumentan la cantidad de moléculas Bcl proapoptósicas y provocan la permeabilización de la membrana. Así, el equilibrio entre los miembros pro y antiapoptósicos de la familia controla el estado de permeabilidad de la mitocondria y la supervivencia de la célula. Puesto que la familia Bcl tiene alrededor de 20 miembros diferentes, el equilibrio entre las moléculas Bcl pro y antiapoptósicas tiene múltiples controles, pero la actividad de P53 es la más importante. Hay que recordar que cuando se activa (p. ej., debido a una lesión del ADN), P53 actúa como un factor de transcripción, y activa mediante transcripción al menos tres genes Bcl proapoptósicos diferentes, que incluyen Bax y también la especialmente potente proteína proapoptósica PUMA. En cascada, P53 también activa la transcripción del gen activador de caspasa-9 y del gen de un componente citoplasmático principal del apoptosoma. Además de actuar como un factor de transcripción activador, P53 actúa como factor de transcripción inhibidor de algunos genes, como el de la proteína Bcl-2 antiapoptósica. Por último, e independientemente de la transcripción, P53 activada puede 39 activar directamente Bax, lo que es necesario para su capacidad de ensamblarse con las estructuras del canal. Debido a estos múltiples efectos sobre los genes y las proteínas apoptósicas, se considera que P53 es un punto de control fundamental de la apoptosis, además de actuar sobre la regulación del ciclo celular. Como se ha mencionado antes en la discusión sobre P53, la importancia de la apoptosis en la formación de tumores es que cuando la apoptosis es normal, casi todas las células dañadas se eliminan. Sin apoptosis, las células dañadas sobreviven y acumulan más lesiones, lo que ilustra por qué deben producirse varias mutaciones y disfunciones para que los tumores alcancen una fase clínicamente significativa. La resistencia de las células cancerosas a la apoptosis se origina debido a muchos tipos de mutaciones y alteraciones de la expresión normal de los genes. Quizás la más importante sea la mutación del gen p53, que elimina su unión con el ADN y por tanto su actividad de transcripción. Existe una proteína relacionada con la actividad de P53 que participa en la descomposición proteolítica normal de P53 (v. la discusión anterior). La sobreexpresión de esta proteína (MDM2) en varios cánceres de los tejidos blandos impide que se acumule P53 hasta alcanzar niveles activos, por lo que inhibe tanto la pausa del ciclo celular como la apoptosis. En varios cánceres humanos, incluyendo el 60% de los linfomas foliculares humanos y también algunos cánceres de pulmón, el melanoma y el cáncer de próstata, se observa sobreexpresión de la proteína Bcl-2 antiapoptósica. Otra lesión apoptósica frecuente que se observa en el cáncer es la sobreexpresión de proteínas que se unen a caspasas y las inactivan directamente, así como la mutación o la pérdida de la expresión de las propias caspasas. Las secuencias de ADN de los extremos de los cromosomas determinan la esperanza de vida de la célula La disfunción principal final del control del crecimiento que se encuentra en las células cancerosas es la última que se ha descubierto, aunque también parece ser la lesión molecular individual más común en el cáncer: la expresión de una transcriptasa inversa denominada telomerasa. (Una transcriptasa inversa es cualquier enzima que sintetiza ADN a partir de una plantilla de ARN.) La telomerasa es responsable de la replicación de los telómeros, las regiones especializadas, no codificadoras, del ADN que se encuentran en los extremos de los cromosomas. Sin embargo, normalmente la telomerasa solo se expresa en las células embrionarias y en las células madre de los adultos. (Las células madre son células normales especializadas que tienen un potencial de replicación ilimitado, como las células que generan gametos y las células formadoras de sangre de la médula ósea, como se discutirá más adelante.) La gran mayoría de las células somáticas normales no expresan telomerasa, pero sí se expresa en el 85-90% de todos los cánceres y es el determinante principal de la «inmortalidad» de las células cancerosas. Las telomerasas son segmentos de ADN muy repetitivo, y representan cientos de repeticiones de la secuencia de nucleótidos simples TTAGGG (en los vertebrados) que se encuentran en los extremos de los cromosomas. Los telómeros actúan como protecciones de los extremos de los cromosomas, impidiendo que se unan entre sí. También impiden que los extremos de los cromosomas se reconozcan como sitios dañados del ADN (roturas del ADN de cadena doble). Lo más importante para el cáncer es que los telómeros impiden que se pierda ADN de codificación en los extremos cromosómicos en cada ciclo de duplicación del ADN; esto es necesario porque las ADN polimerasas normales tienen una limitación grave: no pueden duplicar completamente el extremo de una molécula de ADN de doble cadena, por lo que los extremos de los cromosomas se van acortando con cada ciclo de la duplicación del ADN. (En las bacterias se resuelve este problema porque tienen cromosomas con ADN circular.) Los telómeros son ADN consumible que se encuentra en los extremos de los cromosomas y cuyo acortamiento progresivo no 40 SECCIÓN I La célula compromete la función de codificación del genoma. Aunque se pierda la secuencia que no codifica, el acortamiento de los telómeros desempeña una función importante en la célula: es una especie de reloj que mide el número de veces que se ha dividido la célula, y la longitud del telómero refleja la edad de esta. Aunque no se conoce bien el mecanismo, las células pueden detectar la longitud de sus telómeros y, cuando alcanzan un tamaño críticamente corto, la célula deja de dividirse y se dice que está senescente (senescencia en latín significa «envejecimiento»). Como se ha indicado antes, la esperanza de vida de las células es finita; una célula de un ser humano de mediana edad se dividirá de 20 a 40 veces en un cultivo antes de la senescencia. Cuando se colocan en un cultivo, el número de divisiones celulares siguientes antes de la senescencia refleja la longitud original de los telómeros. Además, se ha demostrado que algunos trastornos degenerativos, como la cirrosis hepática, aceleran el acortamiento de los telómeros. En principio, la senescencia es un bloqueo poderoso contra el cáncer, puesto que la célula dañada original (fig. 2-1) sería incapaz de dividirse el número suficiente de veces para que su descendencia acumulara las mutaciones múltiples necesarias para producir un tumor. La expresión de la telomerasa (y otros medios menos comunes de elongación de los telómeros) elimina de forma eficaz este bloqueo para el desarrollo del cáncer haciendo que las células se vuelvan inmortales. La telomerasa tiene tanto proteína como componentes ARN. La proteína proporciona la transcriptasa inversa catalítica, permitiendo que la enzima alargue la secuencia telomerasa basada en la plantilla de ARN que transporta. Es decir, el componente ARN de la telomerasa es complementario a la secuencia de ADN del telómero y se utiliza como plantilla para la replicación del ADN del telómero. La telomerasa no se expresa en las células somáticas normales de los adultos, excepto en las células madre, como se ha mencionado antes. Sin embargo, las células de los cultivos tisulares inmortales expresan telomerasa, como las células cancerosas. La expresión experimental de la telomerasa en las células humanas aumenta de forma espectacular la esperanza de vida duplicativa de las células. De esta forma, la expresión de la telomerasa que se observa en la gran mayoría de los cánceres humanos permite a estas células dividirse indefinidamente, lo que supone otra ventaja selectiva, de forma que pueden acumular otras lesiones a lo largo del tiempo. En las últimas secciones de este capítulo se volverá a prestar atención a las células cancerígenas en el contexto de un tumor, que es una población de células cancerosas que interactúan entre sí y con el tejido normal circundante. La discusión sobre los controles del crecimiento intrínseco de las células normales y cancerosas terminará con un resultado experimental que parece confirmar la importancia de los tipos de lesiones que se han analizado hasta el momento. En este experimento se demostró que eran suficientes cuatro cambios genéticos para transformar las células renales humanas normales en células cancerosas capaces de formar tumores cuando se trasplantaban a un ratón huésped (sin sistema inmune). Los cuatro cambios genéticos que se «diseñaron» dentro de las células fueron una mutación activadora del oncogén ras, la inactivación de las proteínas retinoblastoma y P53, y la expresión de la subunidad catalítica de la telomerasa. Así, la lesión de los genes o la expresión de estas moléculas, que se destacan aquí, refleja las necesidades mínimas para que una célula normal crezca como un cáncer. ORIGEN DE LOS TUMORES Y DISEMINACIÓN DEL CÁNCER Las células cancerosas pueden estar relacionadas con las células madre Como se ha indicado en la sección anterior, algunas células adultas normales tienen un potencial de duplicación ilimitado. Son las «células madre», término que ha aparecido mucho en las noticias FIGURA 2-12 Células madre. Las células madre son células que se auto- rrenuevan, con un potencial de duplicación alto, en ocasiones ilimitado. Su proliferación proporciona células madre adicionales y células progenitoras. Estas últimas se dividen y finalmente se diferencian para convertirse en uno o más tipos de células somáticas diferenciadas especializadas para determinadas tareas (p.ej. los eritrocitos y los monocitos de la sangre). últimamente. Una célula madre es una célula autorrenovable con un gran potencial de duplicación y que también puede dar lugar a células diferenciadas. Típicamente, la división de las células madre produce una célula que continúa siendo una célula madre, mientras que la otra célula hija se diferencia en una célula especializada con la esperanza de vida limitada habitual (fig. 2-12). La célula que continúa siendo una célula madre no pierde ninguna capacidad de desarrollo y puede dividirse indefinidamente, produciendo más células madre y más células diferenciadas. Últimamente, la prensa ha prestado mucha atención a las células madre embrionarias. Se trata de células embrionarias que pueden seguir produciendo células madre o células diferenciadas, en principio de todos y cada uno de los tipos celulares del organismo. Por otro lado, incluso en los adultos, el mantenimiento de muchos tejidos normales depende básicamente de las células madre. Sin embargo, las células madre adultas solo pueden diferenciarse en un grupo limitado de tipos celulares diferentes, no en todos los tipos de células que existen en el organismo. Lo más conocido es que las distintas células de la sangre se originan a partir de la división de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea; una célula hija sigue siendo una célula madre en la médula ósea, mientras que la otra se diferencia para convertirse en uno de los distintos tipos de células sanguíneas (pero la célula madre sanguínea solo puede formar células sanguíneas, no células que no sean de la sangre). Las células que recubren el intestino y las células de la piel también se originan a partir de una población estable de células madre adultas, algunas de cuyas descendientes se diferencian en células intestinales y cutáneas especializadas. Por este motivo, la quimioterapia que se utiliza para intentar causar la apoptosis de las células cancerosas también afecta a estas poblaciones de células madre normales; los efectos secundarios comunes de la quimioterapia son anemia, alopecia y trastornos digestivos. Las células cancerosas se parecen a las células madre por su inmortalidad, pero la relación entre ellas puede ir más allá. Basándose en la presentación realizada hasta ahora, puede tenerse la imagen mental de un tumor formado por una población uniforme de células © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad muy dañadas, y que cualquiera de ellas podría formar un tumor nuevo si se trasplantara. En realidad, los verdaderos tumores no son una población homogénea de células, sino que están formados por una variedad de células que se diferencian significativamente por su fenotipo, a pesar de que todas son descendientes clonales de una única célula somática, como se muestra en la figura 2-1. (No hay que olvidar que todas las células somáticas del organismo son descendientes clonales del óvulo fecundado, por lo que las diferencias fenotípicas que se originan dentro de las líneas clonales no son una sorpresa en sí mismas.) Es más, los experimentos realizados con varios cánceres han demostrado que solo el 1% o menos de las células tumorales son capaces de formar otro tumor, incluso en el mismo paciente (o ratón). Así, los tumores pueden contener una pequeña subpoblación de células madre cancerosas que son responsables de producir las células heterogéneas del tumor y que son las únicas que pueden continuar el crecimiento del cáncer. Esto también daría a los tumores la capacidad para adaptarse a su entorno; puesto que las células madre pueden diferenciarse de varias formas, se seleccionarían las células diferenciadas que permiten el crecimiento continuado y la supervivencia. Esta hipótesis solo se ha confirmado de modo convincente en las leucemias, pero también puede aplicarse a otros tipos de cáncer. También en las leucemias, las células madre cancerosas expresan algunas proteínas marcadores características de las células madre hematopoyéticas normales. Además, solo las células madre de la leucemia que expresan determinados marcadores normales son capaces de formar nuevos cánceres cuando se trasplantan. Finalmente, una posible relación entre el cáncer y las células madre puede consistir en que para producir células cancerosas las modificaciones genéticas que se resumen en este capítulo deban suceder en una célula madre de un adulto normal. También en este caso el mejor ejemplo a favor de ese tipo de mecanismos proviene de las leucemias. Pero la sangre es original no solo porque es líquida en vez de ser un tejido sólido, y no tenemos muy claro que otros tipos de cáncer se comportan de forma similar. Desde luego, los resultados recientes sobre el melanoma, cáncer de piel que por lo general es mortal y que mencionamos antes en el contexto de la ruta de la MAP cinasa, desafían algunos de los conceptos de la hipótesis cancerosa sobre las células madre. Por ejemplo, un porcentaje relativamente grande de las células del melanoma, aproximadamente el 25% de las células tumorales, son capaces de originar un tumor después de trasplantadas. Esta alta frecuencia no se corresponde con la idea que tienen los científicos sobre las células madre. Más preocupante aún: hay pruebas que indican que la capacidad de las células del melanoma para formar nuevos tumores es transitoria. Es como si la «maternidad» de las células de melanoma fuera inestable y apareciera y desapareciera. Así, la hipótesis de las células madre en el cáncer se presta a la controversia. Por un lado, los tumores que muestran características de las células madre plantean la posibilidad de que el tratamiento contra el cáncer quizás debería dirigirse principalmente a las células madre del cáncer y no a la mayoría de las células del tumor. Y podría ser posible utilizar los marcadores de las células madre como diana de los fármacos, para evitar que la gran mayoría de las células del organismo sufran los efectos secundarios del tratamiento. Por otro lado, no sabemos cuántos cánceres o tumores individuales, demostrarán que se ajustan al modelo de las células madre o no. En la bibliografía al final de este capítulo se recomienda un estudio sobre las «premisas, las promesas y los retos» de las células madre cancerosas. La muerte causada por cáncer generalmente es resultado de su diseminación y no del tumor original La muerte causada por el cáncer suele ser el resultado de la diseminación del cáncer desde el tumor inicial, el tumor primario, hasta 41 varios sitios distantes. Este proceso por el cual las células cancerosas colonizan otros tejidos se denomina metástasis. En algunos tipos de cáncer, como la leucemia y el cáncer cerebral, el propio tumor primario puede ser mortal. Por el contrario, el tumor primario del melanoma, es más pequeño que un lunar, se localiza en la piel y no se convierte en potencialmente mortal hasta que las células cancerosas se diseminan. Aunque la metástasis es el aspecto más letal del cáncer, se sabe mucho menos sobre ella que sobre las disfunciones de las células que crecen dando lugar al tumor primario. El aspecto que mejor se conoce de la metástasis es que se produce mediante un proceso en varios pasos que se denomina cascada metastásica. En este proceso, paso a paso, las células escapan del tumor primario, pasando a través de las barreras tisulares hasta llegar al sistema circulatorio. Estas células se transportan hasta que salen del sistema circulatorio para invadir un nuevo tejido (fig. 2-13). Los pasos de la cascada metastásica indican que es especialmente importante que se alteren tres grandes tipos de funciones celulares: la adherencia celular, la motilidad celular y la secreción de proteasas. Tampoco aquí sabemos cómo se producen estas alteraciones a partir de la alteración genética del crecimiento en el tumor primario, pero se ha sugerido que están relacionadas con la mutación causada por la inestabilidad genética del tumor primario. El primer paso de la cascada metastásica es la pérdida de la adherencia celular de la célula cancerosa, tanto con las células vecinas como con la MEC. Como consecuencia, muchos tipos de células cancerosas muestran una expresión muy reducida del receptor de adherencia entre las células, el E-cadherina, importante para la adhesión epitelial. De forma parecida, las células tumorales primarias muestran una amplia variedad de anomalías en cuanto al número y el tipo de receptores de adherencia célula-MEC que expresan. Además de que las células se desprendan del tumor primario, lo que les permite escapar, otra hipótesis es que estos cambios en las moléculas de adherencia de la célula son la base de la curiosa tendencia de varios tipos de cáncer a hacer metástasis preferentemente en determinados tejidos. Por ejemplo, el melanoma tiene una gran tendencia a metastatizarse en el cerebro y en el hueso. Un grupo especial de moléculas de adherencia anormales (para la piel) del melanoma puede representar un «código postal» que favorece la entrega en un sitio distante determinado. Una vez que las células metastásicas pueden escapar del tumor primario debido a la alteración de la adherencia, deben viajar a través del sistema circulatorio, entrar en la circulación (lo que se denomina intravasación) para «hacer autostop» por todo el organismo. Aunque generalmente «circulación» se refiere altorrente sanguíneo, las células cancerosas también pueden diseminarse viajando dentro del sistema linfático, que recoge el líquido tisular extracelular para devolverlo a la sangre. De hecho, la invasión de los ganglios linfáticos, que son los sitios colectores principales del líquido extracelular y los desechos, es una prueba común de la metástasis inicial. Sin embargo, por cualquier ruta, la capacidad de las células para la intravasación depende de la alteración de la motilidad normal y de la expresión de las proteasas. La mayoría de los tipos de células animales son capaces de moverse «arrastrándose» utilizando mecanismos actina y miosina similares a los de la contracción muscular (v. fig. 1-4). Este desplazamiento de arrastre es parecido a la motilidad de las amebas. Mediante técnicas de imagen, se ha visualizado directamente la migración de las células del cáncer de mama, que se observan como células solitarias con morfología ameboide. Todo el sistema de actina y miosina de la mayoría de las células cancerosas está alterado, lo que causa cambios de la forma de la célula y su capacidad y tendencia para moverse. Por ejemplo, las células cutáneas normales son bastante inmóviles, pero las células del melanoma son muy móviles. Esta falta de regulación del sistema actomiosina se debe en parte a las mutaciones de la familia Rho de proteínas G pequeñas de tipo Ras, que ya se ha mencionado 42 SECCIÓN I La célula FIGURA 2-13 Cascada metastásica, la ruta del tumor primario al tumor metastásico. Las células del tumor primario alteran su adhesión celular y sus propiedades de movilidad para migrar fuera del sitio del tumor primario (1). Estas células segregan proteasas para abrirse camino a través del tejido circundante (2). Luego se introducen en la vasculatura (3), proceso llamado intravasación, desde donde son llevadas pasivamente por toda la circulación (4). En algún punto se adhieren a los lados del vaso sanguíneo y salen de la vasculatura (5), proceso llamado extravasación. Algunas células metastásicas son capaces de colonizar la nueva localización para formar un tumor metastásico nuevo y letal (6). brevemente. Las mutaciones de rho son comunes entre las células del melanoma muy metastásico, pero estas mutaciones son raras en las líneas celulares del melanoma poco metastásico. Puesto que las células de los tejidos sólidos están hacinadas juntas, parece que el aumento de la motilidad está facilitado por la secreción de proteasas que digieren algunos «obstáculos» de la matriz celular en la ruta de las células cancerosas. En hasta aproximadamente el 80% de los cánceres humanos se originan células epiteliales. Como se ha mencionado antes, todas las células epiteliales están unidas a una MEC, que se caracteriza por un tipo especial de colágeno. Generalmente, las proteasas específicas para este tipo de colágeno se sobreexpresan en las células metastásicas. El número de proteasas diferentes y la cantidad neta de proteasas secretadas tienden a aumentar cuando aumenta el potencial metastásico. Además, parece que las células cancerosas tienen la capacidad de hacer que las células normales circundantes aumenten su secreción de proteasas. Las proteasas no solo ayudan a la intravasación de las células metastásicas, sino que también estimulan la supervivencia y la proliferación celular por mecanismos que no se conocen. Sin embargo, no toda la MEC representa un obstáculo para el movimiento que debe degradarse proteolíticamente. Parece que algunos tipos de MEC proporcionan rutas estimuladoras para las células que migran, para que continúen hacia la circulación. La quimioatracción también facilita la migración hacia la circulación; al parecer, el factor de crecimiento epidérmico atrae a las células del cáncer de mama. Tras la intravasación, las células metastásicas se desplazan por la circulación hasta que pueden unirse a las paredes vasculares. Después, invirtiendo el proceso de la intravasación, la célula sale de la circulación, lo que se denomina extravasación. Como podría esperarse, esto también depende de cambios de la adherencia, la motilidad y la secreción de proteasas. Tras la extravasación, las células metastásicas deben ser capaces de sobrevivir y proliferar en este nuevo entorno. Menos de 1 de cada 10.000 células que escapan del tumor primario colonizan con éxito una nueva localización. Antes se asumía que esta alta proporción de fracaso reflejaba un «transporte extremadamente desigual» en el sistema circulatorio. Las pruebas más recientes indican que el factor limitante de la metástasis es la supervivencia de la célula en la nueva localización, lo que representa otro ejemplo de la selección natural, la «microevolución» que se produce en el cáncer. El entorno extraño ejerce una fuerte presión selectiva negativa sobre las células cancerosas que llegan, y la gran mayoría no sobrevive. Irónicamente, la idea actual sobre la metástasis es parecida a la «hipótesis © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad de la semilla y la tierra», que se propuso por primera vez en 1889. La metástasis requiere que una célula cancerosa del tumor primario (la semilla) sea capaz de llevar a cabo todos los pasos de la cascada metastásica (selección), y la célula metastásica debe colonizar una región (la tierra) adecuada para que pueda crecer después. Las células normales no pueden sobrevivir en una localización nueva dentro del mismo organismo. Los distintos tejidos tienen diferentes entornos químicos (p. ej., mezclas distintas de los factores de crecimiento), y están especializados para la supervivencia y el crecimiento de los tipos de células particulares que se encuentran en la zona. En el proceso de la metástasis tienen que seleccionarse las células capaces de crecer en un entorno extraño. Se cree que la mayoría de las células metastásicas se vuelven inactivas en su nueva localización, y que deben producirse y seleccionarse otros cambios genéticos para que puedan crecer de forma descontrolada. Los genes cuyos productos intervienen en la adaptación de las células a un entorno en especial se llaman genes jardineros, una nueva alusión a la visión actual de las metástasis y su semejanza a la jardinería. Se ha postulado que en estos genes jardineros las mutaciones permiten que crezcan en un medioambiente extraño y menos del 1% de las micrometástasis crecen hasta alcanzar un tamaño clínicamente importante. Un aspecto fundamental de este proceso de selección para el crecimiento descontrolado en la localización exterior es la secreción por las célu­ las cancerosas y de las células circundantes de varios mediadores que estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos para irrigar el tumor. Otra característica clave de la selección es la remodelación de la MEC local, que normalmente es necesaria para la proliferación. Estos fenómenos de la inducción de la irrigación sanguínea y la remodelación de la MEC son otros aspectos de la metástasis que no se conocen bien. De hecho, se sabe poco sobre cómo la metástasis conduce realmente a la muerte, excepto que suele producir una atrofia profunda y progresiva del músculo esquelético y la grasa del organismo, denominada caquexia. Este proceso consuntivo afecta hasta el 80% de los pacientes con cáncer y posiblemente sea responsable de una tercera parte de las muertes. Algunos resultados de experimentos recientes, también realizados en ratones, indican que la inhibición de la caquexia, incluso sin inhibir el crecimiento del tumor, alarga drásticamente la expectativa de vida de los animales. La caquexia es compleja, pero parece deberse. en gran medida, a que las células cancerosas liberan moléculas señalizadoras que estimulan anormalmente las vías de desarrollo de las células musculares y lipídicas. A su vez, la activación de estas vías del desarrollo lleva a niveles anormalmente altos de degradación de la grasa y las proteínas de las células afectadas. Otros posibles mecanismos de la caquexia son las reacciones inflamatorias generalizadas que atacan otros aspectos de la fisiología del paciente en general. Es posible que la presencia de células extrañas, seleccionadas para que puedan crecer en una localización anormal, hace que se movilicen todos los mecanismos de defensa del organismo y ataquen al propio organismo, una pesadilla de «fuego amigo» biológico según la actual jerga militar. Posiblemente, la «extrañeza» del tumor metastásico explique esta respuesta tan inapropiada, que los tumores primarios no suelen provocar. Es por este motivo, en parte, que cuando se elimina completamente el tumor primario antes de que se produzca la metástasis, suele producirse la recuperación completa. En otros casos, la muerte causada por la enfermedad metastásica, como la muerte causada por algunos tumores primarios, se debe a que las células cancerosas simplemente devastan un órgano vital, causando insuficiencia orgánica. El crecimiento de los tumores sólidos depende del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos Los tumores, como los tejidos normales, necesitan vasos sanguíneos que les aporten oxígeno y nutrientes y eliminen los productos de 43 desecho. Se ha prestado mucha atención al desarrollo de los capilares tumorales porque es un paso que limita la tasa de crecimiento y la progresión del tumor. Tanto los tumores primarios como los metastásicos requieren nuevos vasos; sin ellos, el diámetro del tumor no superaría un tamaño de aproximadamente 1 a 2 mm, sería demasiado pequeño y no podría verse ni palparse. Se han encontrado tumores latentes de este tamaño en autopsias de personas que no murieron a causa del cáncer, ya que no en todos los tumores se desarrolla la irrigación sanguínea necesaria para su crecimiento, por lo que la capacidad de los tumores para estimular la formación de vasos sanguíneos nuevos es un paso distintivo e importante de la progresión del tumor. De esto se deduce que también es un paso relativamente temprano de la progresión del tumor, pero aquí se ha mencionado después de la metástasis porque la mayoría de los vasos nuevos se forman a partir de capilares existentes que invaden regiones nuevas del tejido, compartiendo algunas características con la metástasis. En la discusión del capítulo 1 sobre la hipótesis de Starling se indica que los capilares sanguíneos están formados principalmente por una capa única de un tipo de células epiteliales especializadas, las células endoteliales. Los primeros capilares del embrión se forman mediante vasculogenia, la diferenciación de las células precursoras (angioblastos) para formar una red básica de capilares. Sin embargo, la mayoría de los capilares nuevos se forman mediante angiogenia, la germinación y ramificación de los capilares existentes para irrigar las nuevas regiones tisulares. Los vasos sanguíneos más grandes, como las arteriolas y las venas, se desarrollan a partir del crecimiento posterior de los capilares. En los adultos, normalmente solo tiene lugar la angiogenia, y depende de procesos celulares invasivos parecidos a los que tienen lugar en la metástasis: proliferación de las células endoteliales existentes, migración de las células hacia la región que va a irrigarse (lo que supone cambios de la función de la actina y de la adhesión a las células circundantes) y remodelación de la MEC circundante de forma que las células que se extienden se intercalan entre las células del tejido para formar al final un tubo hueco. Aunque las células cancerosas del tumor son anormales, las células endoteliales que forman los nuevos capilares son normales. Así, los capilares del tumor pueden originarse mediante vasculogenia (debido al entorno anormal del tumor) o, principalmente, mediante angiogenia. De forma parecida, las células endoteliales de los capilares del tumor responden a las señales estimuladoras e inhibidoras normales de la angiogenia. No obstante, las características patológicas del tumor estimulan el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos, cuyo patrón, composición y función son diferentes de las de los capilares normales. En el tejido adulto normal, excepto el aparato reproductor femenino, las células endoteliales son de las que proliferan más despacio. Solo 1 de cada 10.000 células endoteliales del adulto se dividen en algún momento, comparado con el 10% de las células epiteliales del intestino. La angiogenia normal está muy regulada por factores tanto estimuladores como inhibidores. Los factores estimuladores incluyen las lesiones y la hipoxia, que a su vez provocan la secreción de factores de crecimiento angiogénico como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, «vedge-eff»). Este factor de crecimiento estimula la proliferación y migración de las células endoteliales y suprime la apoptosis. El VEGF también aumenta la permeabilidad de los vasos existentes. Los factores inhibidores comprenden la trombospondina-1, que es un componente de la MEC que inhibe la proliferación y la motilidad de las células endoteliales, y también factores solubles como la angiostatina, que estimula la apoptosis de las células endoteliales en proliferación, y la endostatina, que inhibe la migración de las células endoteliales. El crecimiento, la estasis o la regresión de los capilares dependen del equilibrio entre los estímulos pro y antiangiogénicos tanto como la vida y la muerte celular dependen del equilibrio entre las señales pro y antiapoptósicas que se ha analizado antes. 44 SECCIÓN I La célula La quiescencia relativa de los capilares normales contrasta mucho con los capilares de los tumores, que se han comparado con «las heridas que nunca cicatrizan», ya que crecen y se remodelan continuamente. Las células endoteliales del tumor se dividen con una frecuencia de 20 a 40 veces superior a las células endoteliales normales, y generalmente los tumores tienen una densidad vascular mucho mayor que los tejidos normales. Como resultado, la estructura y función de la vascularización de los tumores es anormal. Los vasos de los tumores pueden mostrar combinaciones extrañas de las estructuras de capilares, venas y arteriolas y suelen incorporar células cancerosas como parte de la pared de los vasos. Estos vasos tienden a estar enrollados y dilatados, a seguir caminos tortuosos e incluso a estancarse, por lo que el flujo sanguíneo también es anormal, los vasos son más permeables que los vasos normales y en algunos casos la sangre fluye de un lado a otro en vez de circular. Quizás el factor más importante de esta patología vascular es la alta concentración de VEGF en y alrededor de los tumores. La mayoría de los tumores humanos secretan grandes cantidades de VEGF y también hacen que los tejidos circundantes secreten VEGF. Muchos de los datos procedentes de los experimentos con ratones apoyan la función crucial del VEGF en la angiogenia y el crecimiento del tumor. Los anticuerpos contra el VEGF suprimen el crecimiento de los tumores existentes; las células cancerosas manipuladas para que no puedan expresar el VEGF son incapaces de formar tumores, y la inhibición del receptor del VEGF inhibe el crecimiento de diversos tumores. En parte, la secreción del VEGF por las células tumorales parece que es el resultado de las condiciones hipóxicas iniciales del tumor avascular. Normalmente, la hipoxia es un fuerte inductor de la producción del VEGF, y el centro de muchos tumores sólidos muestra células necrosadas que indican mortalidad por falta de oxígeno. Además, la lesión genética de las células en su progresión hacia el cáncer también parece contribuir a la sobreexpresión del VEGF. Se ha demostrado que las mutaciones de ras y la sobreexpresión de Bcl-2, el factor antiapoptósico, desempeñan funciones importantes en ese sentido. Los vasos tumorales también son considerablemente más permeables que los vasos normales, hasta el punto de ser casi hemorrágicos, lo que también se cree que está causado por la sobreexpresión del VEGF (que también se denomina «factor de permeabilidad vascular»). La gran permeabilidad de los vasos del tumor tiene varias consecuencias con respecto a la fisiología del tumor, la diseminación y el tratamiento. Se cree que la gran permeabilidad vascular de los tumores facilita la metástasis porque esta requiere la intravasación de las células tumorales en la circulación, que es más probable cuanto más aumenta la permeabilidad. Los vasos más permeables también alteran el transporte de líquido capilar, como se explicó en el capítulo 1. Hay que recordar que la filtración y la reabsorción capilar dependen del equilibrio entre las fuerzas hidrostáticas y oncóticas a través de la pared capilar. La filtración de líquido desde los vasos tumorales distiende el espacio intersticial, aumentando su presión hidrostática y reduciendo el gradiente de presión a través de la pared capilar. El gradiente de la presión oncótica también disminuye debido a la filtración de proteínas en el espacio intersticial, de forma que la presión oncótica del espacio intersticial se aproxima a la de la sangre. El resultado es una presión neta del líquido intersticial anormalmente alta, que puede provocar el colapso de algunos vasos, dando lugar a hipoxia de los tejidos circundantes y a regulación positiva de la expresión del VEGF. El aumento de la presión del líquido intersticial también disminuye el transporte de líquido desde la sangre hacia el tumor. Parece que este intercambio pobre de líquidos inhibe la liberación de fármacos quimioterapéuticos desde la sangre hasta el tumor. Los estudios sobre la quimioterapia del cáncer de mama y del melanoma demuestran que los tumores con presión alta del líquido intersticial tienden a responder peor al tratamiento. Como ocurre con los demás descubrimientos sobre la biología tumoral, se está estudiando con mucho interés la posi-bilidad de controlar la angiogenia del tumor con fines terapéuticos. Mientras escribimos esto se están ensayando alrededor de una docena de compuestos antiangiogénicos. Uno de ellos, el bevacizumab (Avastin, un anticuerpo contra VEGF) se ha aceptado como primera línea de tratamiento para el cáncer de colon metastásico, aun cuando este mismo fármaco ha demostrado hace muy poco ser ineficaz en el cáncer de mama. A diferencia de la mayoría de los tratamientos contra el cáncer, que se dirigen hacia las células cancerosas anormales, el objetivo del tratamiento antiangiogénico serían las células endoteliales normales. Estas células no son inestables genéticamente, por lo que es menos probable que desarrollen resistencia al fármaco (v. la discusión siguiente). Además, puesto que las células endoteliales normales son inusualmente quiescentes, la inhibición de la angiogenia produciría menos efectos secundarios que las quimioterapias habituales. Sin embargo, como ocurre con otros tratamientos dirigidos a las células, los inhibidores de la angiogenia que han demostrado unos resultados espectaculares en los estudios preclínicos han tenido mucho menos éxito en el tratamiento de los pacientes. EXPECTATIVAS DEL TRATAMIENTO CONTRA EL CÁNCER El futuro del tratamiento contra el cáncer es esperanzador, pero supone un gran desafío La mayor parte de los actuales tratamientos anticancerosos utilizan pocos o ninguno de los avances conseguidos en nuestro conocimiento sobre la base molecular del cáncer. Es cierto que la disminución de la mortalidad (humana) por cáncer en el mundo industrializado se debe principalmente a que hay mejores exploraciones mamarias y del colon y también a las medidas preventivas (p.ej. los consejos contra el tabaco). Tanto la quimio como la radioterapia son tratamientos citotóxicos no selectivos (a nivel celular), que tienen por objeto reducir el tamaño general de los tumores, pero también poseen serios efectos secundarios debido a su citotoxicidad general. Los estudios clínicos para probar nuevos fármacos anticáncer casi siempre incluyen un gran número de pacientes sin pensar en investigar qué mutaciones particulares subyacen en el tumor de cada paciente. Esta situación está comenzando a cambiar cada vez más, para ser un tratamiento dirigido en el que se tiene en cuenta el genotipo del tumor y, de ser posible se administran preferentemente fármacos dirigidos a esas mutaciones. Un ejemplo de ese tratamiento dirigido, que mencionamos antes, es el uso de vemurafenib que va dirigido a las mutaciones de Raf que se ven en algunos (no en todos) melanomas. Aquí damos otros ejemplos de tratamientos dirigidos, pero tanto el devenir de esos tratamientos como la práctica del diagnóstico molecular siguen siendo difíciles y en ocasiones decepcionantes por tres causas comunes de fracaso del tratamiento que reflejan las propiedades fundamentales del cáncer. En la bibliografía de este capítulo hay más información acerca de la terapia dirigida en el artículo «The evolving war on cancer» («La guerra que se está librando contra el cáncer»). En primer lugar, a pesar de su éxito con Raf y el melanoma, los marcadores moleculares únicos no han demostrado ser muy útiles para mejorar el diagnóstico debido a la acumulación de mutaciones, junto con las diferencias de este proceso entre los distintos individuos. Por ejemplo, los resultados de la evaluación de las diferentes mutaciones que se producen en genes tan importantes como ras o p53 en el cáncer de mama han sido contradictorios en cuanto a predecir la evolución de la enfermedad, posiblemente porque estas mutaciones tienen efectos diferentes, dependiendo de las demás mutaciones implicadas y de su interacción con los alelos normales de cada paciente. Como resultado, parece que serán necesarias «marcas» multiproteína/multigén. Si estas marcas pueden desarrollarse como análisis © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad de líquidos corporales u otras pruebas relativamente no invasivas, el tratamiento del cáncer mejorará, ya que realizar el diagnóstico tan pronto como sea posible es crucial para que el pronóstico sea favorable. El segundo tema común es que los múltiples tipos de lesiones genéticas y procesos selectivos necesarios para el cáncer también actúan produciendo resistencia al tratamiento. Es decir, el estado genético inestable y anormal de las células cancerosas que produce las anomalías del crecimiento también produce respuestas anómalas a los fármacos y otras intervenciones. Irónicamente, un ejemplo vívido es uno de los éxitos notables, podría decirse que es el protagonista del tratamiento dirigido contra el cáncer. Se sabe que la leucemia mieloide crónica (LMC) comienza con una mutación especializada (una translocación cromosómica particular) que altera el gen para una tirosina cinasa específica, Abl, de forma que se convierte en un oncogén activado. Se desarrolló un inhibidor bastante específico de esta tirosina cinasa, el imatinib, que bloquea la unión con el ATP, neutralizando la actividad cinasa. Este inhibidor ha sido muy beneficioso para los pacientes en la fase crónica, temprana, de la LMC, que es debilitante pero no mortal. En muchos pacientes, este fármaco produce la remisión completa de la LMC, evitando que progrese hasta la fase aguda, que es mortal. Sin embargo, algunos pacientes han desarrollado resistencia; en la mayoría de estos casos el oncogén abl ha mutado otra vez de forma que se recupera la unión con el ATP a pesar del imatinib. Y lo que es más lamentable, el análisis cuidadoso de la sangre de los pacientes con LMC que están en remisión indica un compartimento residual de células leucémicas (aparentemente células madre cancerosas) que puede dar lugar al desarrollo de resistencia en los años siguientes. No obstante, actualmente se están realizando ensayos clínicos de más de 20 inhibidores de proteína cinasas «específicos», y los profesionales tendrán a su disposición más fármacos con la eficacia de imatinib, a pesar de sus limitaciones. Además de las mutaciones categóricas que provocan el cáncer, se han mencionado varios ejemplos en los que los cambios de la expresión genética de proteínas normales estimulan el desarrollo del cáncer. Tal situación constituye la base de otro éxito precoz del tratamiento dirigido basado en una única lesión genética. El cáncer de pulmón de células no pequeñas es la principal causa de muerte por cáncer en los EE.UU. Del 40% al 80% de estos cánceres sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE), que es una RTK como ya explicamos antes. El gefitinib (Iressa) bloquea el sitio de unión de ATP al RFCE, inhibiendo la actividad de la cinasa de forma similar al Gleevec. Como ocurre con vemurafenib y las mutaciones raf, gefitinib ha demostrado efectividad en aquellos pacientes cuyo cáncer de pulmón de células no pequeñas depende de la mutación del receptor, pero no en los que tienen un RFCE normal. Sin embargo, los cambios de la expresión genética también constituyen un reto para el tratamiento del cáncer, especialmente en lo que respecta a la resistencia al fármaco, cuyo mecanismo es la base de otro ejemplo general del obstáculo para el tratamiento que representa el estado genético de las células cancerosas. La resistencia a múltiples fármacos (RMF) es un fenotipo en el que las células desarrollan resistencia a muchos fármacos quimioterapéuticos que se utilizan actualmente y que al principio eran eficaces para una amplia variedad de cánceres. Este es el resultado de la sobreexpresión de una bomba proteica que hace que el fármaco salga de la célula. Igual que se seleccionan las células cancerosas por su capacidad para proliferar de forma continua, la administración del fármaco se selecciona para las variantes de las células cancerosas con cambios en su expresión genética, de forma que la bomba de salida reduce la eficacia del fármaco. Así, el nuevo fármaco desarrollado no solo debe competir con la genética del cáncer, sino también con los genes y la expresión de los genes relacionados con la resistencia farmacológica. 45 (Un aspecto interesante de la bomba de salida del fármaco que suele expresarse en las células cancerosas es que ¡también se expresa en las células madre normales!) El tercer tema común que se identifica como un obstáculo para los tratamientos moleculares contra el cáncer es que, como se ha analizado, el cáncer refleja las disfunciones fisiológicas a un nivel particularmente fundamental. No es fácil interferir con estas funciones sin comprometer a los mecanismos compensadores implicados que normalmente actúan como «soporte» de las funciones más importantes. Al nivel más simple, las intervenciones que alteran estos mecanismos básicos de la vida y la muerte celular suelen ser demasiado destructivas para la fisiología de algunas células normales, por lo que no resultan útiles. Por ejemplo, aunque vemurafenib, el inhibidor de Raf que mencionamos anteriormente, y gefitinib, el inhibidor de RFCE, han demostrado ser eficaces contra algunos cánceres, muchos otros inhibidores de la ruta factor de crecimiento/MAP cinasa (fig. 2-5) que han sido prometedores en las células cultivadas y en los ratones han resultado demasiado tóxicos para su uso terapéutico. Otros resultados indican que los tratamientos eficaces deben parecerse mucho a la biología molecular normal de la célula. Los experimentos dirigidos a p53 son notables a este respecto. Puesto que la mutación de un gen p53 predispone al cáncer (si se perdiera la otra copia, se perdería un importante punto de control), la activación de la copia normal que queda podría proteger contra el cáncer. Ese aumento de la actividad de P53 protegió a los ratones contra el cáncer, pero se acortó considerablemente la esperanza de vida de estos ratones y se observaron signos de envejecimiento prematuro. Dada esta participación inesperada de P53 en el envejecimiento, puede deducirse que los protooncogenes y los genes supresores de tumores tienen múltiples funciones que complican el desarrollo de los tratamientos. En los experimentos en que la expresión de P53 activada se limitaba al tejido mamario, los ratones también estaban protegidos contra el cáncer, pero el coste fue la inhibición de la lactación y del tejido mamario. Los mejores resultados contra el cáncer obtenidos a partir de la manipulación experimental de la expresión de P53 proceden de los experimentos en que se introdujeron en ratones cromosomas artificiales completos con el gen p53 y todos sus elementos de control normales. Estos ratones eran más resistentes al cáncer inducido químicamente y no se produjeron efectos aparentes sobre el envejecimiento. Sin embargo, la introducción de genes con todos los elementos de control importantes es demasiado difícil para que resulte un tratamiento práctico. Por último, la importancia de estos genes y proteínas normales para la función celular significa que suelen tener mecanismos de control redundantes. Parece que esto puede aplicarse a otro «sospechoso habitual» del cáncer, Ras/ras. La evidencia de que es necesaria la asociación con la membrana plasmática mediante las «colas» lipídicas para la actividad de Ras (de forma parecida a la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica, v. fig. 1-14) han dado lugar al desarrollo de fármacos, los inhibidores de la farnesil transferasa (FTI), que bloquean la adición de la cola lipídica. Aunque se ha demostrado que los FTI son clínicamente útiles contra algunos tipos de cáncer en algunos pacientes, sus efectos son muy variables. Una idea es que los FTI solo inhiben una ruta de asociación entre la membrana y Ras. Si se utilizan solos, estos fármacos solo tienen efectos discretos sobre los tumores, pero si se combinan con los fármacos quimioterapéuticos estándar, los FTI actúan relativamente bien sobre algunos cánceres. Sin embargo, el hecho de que los inhibidores no afecten a algunos cánceres muy relacionados con las mutaciones de ras, como el cáncer de pulmón, es muy desconcertante. Es más, algunos tumores ras independientes fueron sensibles a los FTI. Actualmente se cree que es posible que estos fármacos no actúen solo a través de la asociación entre la membrana y Ras. 46 SECCIÓN I La célula Como se señaló anteriormente, los tratamientos habituales de quimioterapia y radioterapia son muy tóxicos según los estándares habituales de la práctica clínica. El tratamiento contra el cáncer es un ejemplo médico típico de que «los hombres se agarran a un clavo ardiendo». Así, la cantidad de éxitos claros del tratamiento dirigido basado en los avances en nuestra comprensión molecular del cáncer se consideran esperanzadores. Pero la eficacia de los tratamientos químicos está matizada por el enorme éxito contra las enfermedades infecciosas tratadas con antibióticos y vacunas,y la prevención de las enfermedades orgánicas, p.ej. la cardiovasculopatía, con fármacos dirigidos al RFCE. Estos pueden ser modelos poco realistas del éxito contra la enfermedad a un nivel profundamente celular, genético, como el cáncer. Para los veterinarios constituiría un avance muy bienvenido el uso de un animal doméstico como modelo del cáncer, en especial para el desarrollo de tratamientos. La bibliografía de este capítulo incluye un artículo en colaboración por un amplio grupo de veterinarios que describe las posibles ventajas del perro como modelo del cáncer. CASO CLÍNICO PERRO QUE SUFRE UN COLAPSO MIENTRAS ESTÁ CORRIENDO Historia. Una perra golden retriever, castrada, de 10 años de edad, ha sufrido un colapso esta mañana temprano mientras corría en la calle. La perra sigue muy letárgica y no quiere moverse. Exploración clínica. La perra tiene las mucosas pálidas y la temperatura normal. El tiempo de llenado capilar es prolongado. La frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria están aumentadas. Cuando se palpa el abdomen parece que tiene líquido, y la perra tiene dolores. Comentario. Basándose en la historia y en la exploración física, es posible que la perra tenga una hemorragia intraabdominal. El hemangiosarcoma es un tumor frecuente en los perros ancianos y se origina a partir de una célula endotelial modificada. Los perros suelen llevarse a la clínica tras haber sufrido un colapso cuando el tumor, que se localiza en el bazo, produce una hemorragia interna. Suele realizarse una esplenectomía urgente (se extirpa el bazo). En algunos casos, los perros pueden mostrar otros signos clínicos inespecíficos (inapetencia, letargia), y puede hacerse un diagnóstico antes de que el perro sufra un colapso debido a una hemorragia aguda. El diagnóstico suele hacerse combinando varias técnicas, incluyendo radiología, ecografía, biopsia, histopatología e inmunohistoquímica, para determinar la naturaleza del tumor. En muchos casos, cuando se hace el diagnóstico el tumor ya ha metastatizado, generalmente por vía hematógena, en otros órganos. Afecta con más frecuencia al pulmón y al hígado, pero también puede afectar al riñón, el músculo, el cerebro, el mesenterio, la piel y los ganglios linfáticos. Recientemente se ha demostrado que los hemangiosarcomas caninos expresan el factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGF-b). Cuando se suprimió esta señalización del RTK en un modelo de ratones utilizando imatinib, se suprimió la línea celular canina. Tratamiento. El tratamiento depende de la fase en la que se diagnostica el tumor, como en este caso, el animal se presenta con shock y hemorragia. En estos casos se estabiliza al paciente, se realiza la cirugía y se extirpa el bazo (en este paciente). El pronóstico general de estos pacientes es malo porque normalmente el tumor ha metastatizado cuando se hace el diagnóstico inicial. En estos casos la radioterapia es paliativa, y a veces se utiliza cuando hay una masa local grande que no puede extirparse. Generalmente, la quimioterapia es el tratamiento de elección, aunque la supervivencia media de estos perros no suele ser muy larga. Los fármacos suelen incluir el protocolo VAC: doxorubicina, ciclofosfamida y vincristina. La doxorubicina inhibe la síntesis de ADN, la síntesis de ARN dependiente de ADN y la síntesis de proteínas, y actúa a lo largo de todo el ciclo celular. La ciclofosfamida inhibe la duplicación del ADN, así como la transcripción y la duplicación del ARN. La vincristina se une a proteínas microtubulares específicas para inhibir la división celular. Las complicaciones que se asocian a la quimioterapia incluyen la mielosupresión y la sepsis. Todavía se están probando tratamientos experimentales y dirigidos a las células endoteliales, el bloqueo de los factores de adhesión y la inhibición de los factores de crecimiento asociados al crecimiento de las células endoteliales. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. ¿Cuál de los siguientes elementos se asocia a la estimulación normal de la proliferación celular? a. Oncogenes. b. Genes supresores tumorales. c. Telomerasa. d. Protooncogenes. e. Caspasas. 2. En la ruta del factor de crecimiento, el factor de crecimiento se une primero a _____________ lo que da lugar a la activación de __________________, que a su vez activa una cascada de enzimas _____________ que altera la transcripción. a. receptores acoplados a proteína G, proteínas G, adenilil ciclasa; b. receptor de tirosina cinasas, Ras, MAP cinasa; c. receptor de tirosina cinasas, Bcl-2, caspasa; d. cinasas dependientes de ciclina, Prb, telomerasa; e. supresores tumorales, oncogenes, punto de control. 3. ¿Cuál de los siguientes elementos media la apoptosis? a. Telomerasa. b. Citocromo c. c. Receptor de tirosina cinasas. d. Cinasas dependientes de ciclina. e. Ciclinas. 4. El supresor tumoral Prb es un/una ___________________ y participa en la regulación de los ciclos celulares de las células ________________, mientras que P53 es un/una _____________ y participa en la regulación del ciclo celular de las células _____________. a. inhibidor de la transcripción, sanas, factor de transcripción, sanas; b. factor de transcripción, dañadas, inhibidor de la apoptosis, sanas; c. caspasa, dañadas, inhibidor de la transcripción, dañadas; d. inhibidor de la transcripción, sanas, receptor de tirosina cinasa, sanas; e. inhibidor de la transcripción, sanas, factor de transcripción, dañadas. 5. Las células madre normales son parecidas a las células cancerosas, pero se diferencian de las células somáticas normales en que tanto las células madre normales como las células cancerosas: a. Están ocultas para los puntos de control del ciclo celular. b. Tienen ciclos celulares independientes de la activación de cinasas dependientes de ciclina. c. Tienen telomerasa activada. d. Son resistentes a la apoptosis en respuesta a las lesiones del ADN. e. Son capaces de metastatizarse a tejidos distantes, extraños. CAPÍTULO 2 Cáncer: proliferación celular, esperanza de vida y mortalidad VOCABULARIO © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Este capítulo es especial porque contiene gran cantidad de términos especializados sobre el cáncer y los temas relacionados, palabras que generalmente no se utilizarán en los capítulos siguientes. Debe familiarizarse con estos términos y ser capaz de definirlos y de establecer su función en las células normales, y si son diferentes y de qué forma en las células cancerosas. aneuploidía angiogenia apoptosis (rutas extrínseca e intrínseca) caquexia cascada metastásica caspasas (activadoras y ejecutoras) células madre células somáticas ciclina ciclo celular (fase G1, fase S, fase G2, fase M) cinasa dependiente de ciclina (CDK) crecimiento dependiente del anclaje extravasación familia Bcl fenotipo MDR intravasación línea germinal metástasis mutación con ganancia de función mutación con pérdida de función mutación somática oncogenes punto de control Ras retinoblastoma (Prb) ruta MAP cinasa supresor tumoral telomerasa 47 telómeros tratamiento dirigido tumor primario P53 vasculogenia VEGF BIBLIOGRAFÍA Chan SR, Blackburn EH. Telomeres and telomerase. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 2004;359(1441):109-21. Clevers H. The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med 2011;17(3):313-9. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344(14):1084-6. Haber DA, Gray NS, Baselga J. The evolving war on cancer. Cell 2011; 145(1):19-24. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646-74. Harris SL, Levine AJ. The p53 pathway: positive and negative feedback loops. Oncogene 2005;24(17):2899-908. Hengartner MO. The biochemistry of apoptosis. Nature 2000;407(6805): 770-6. Khanna C, Lindblad-Tho K, Vail D, et al. The dog as a cancer model. Nat Biotechnol 2006;24(9):1065-6. Khanna C, Paoloni MC. Cancer biology in dogs. En: Ostrander EA, Giger U, Lindblad-Tho K, editors. The dog and its genome. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2005. Klopfleisch R, von Euler H, Sarli G, et al. Molecular carcinogenesis of canine mammary tumors: news from an old disease. Vet Pathol 2011;48(1):98-116. Krontiris TG. Oncogenes. N Engl J Med 1995;333(5):303-6. Langley RR, Fidler I. The seed and soil hypothesis revisited–the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. Int J Cancer 2011;128(11):2527-35. Tisdale MJ. Molecular pathways leading to cancer cachexia. Physiology (Bethesda) 2005;20:340-8. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell 2002;108(2):171-82. SECCIÓN II Neurofisiología Bradley G. Klein y James G. Cunningham Capítulo 16 revisado por John H. Rossmeisl, Jr. CAPÍTULO 3 Introducción al sistema nervioso PUNTOS CLAVE 1. La neurona es la principal unidad funcional del sistema nervioso. 2. El sistema nervioso del mamífero se divide en dos partes: el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. 3. El sistema nervioso central puede dividirse en seis regiones anatómicas. E l sistema nervioso es el primer sistema multicelular descrito en este libro ya que es uno de los sistemas de coordinación más importante del cuerpo y porque al aclararse muchos conceptos concernientes al sistema nervioso se pueden comprender otros sistemas orgánicos. La mayor parte de las patologías en neurología veterinaria, incluyen entre sus signos clínicos, anomalías del movimiento (p. ej., crisis epilépticas, parálisis), por lo que en los siguientes capítulos se tratará la fisiología del control muscular, de la postura y del movimiento. Como la oftalmología veterinaria es una subespecialidad extensa, se hace una especial referencia a la fisiología de la visión. También se analizan en la sección II otros sistemas sensitivos, cuya disfunción puede causar una sintomatología clínica fácilmente reconocible (p. ej., el sistema vestibular, la audición). La comprensión del sistema nervioso autónomo es esencial para entender gran parte de la farmacología y el control reflejo de muchas de las funciones orgánicas más críticas. De igual manera, conocer el funcionamiento de la barrera hematoencefálica y del sistema del líquido cefalorraquídeo resulta esencial para interpretar de forma adecuada los resultados de pruebas diagnósticas como el análisis del líquido cefalorraquídeo obtenido mediante punción y la homeostasia del microentorno celular del sistema nervioso central. Dada su importancia clínica dentro de la medicina veterinaria, también se describen el electroencefalograma y los potenciales evocados sensitivos. Debido a las limitaciones de espacio, solo se tratarán los conceptos fisiológicos básicos imprescindibles para entender los mecanismos de la enfermedad y la práctica de la medicina veterinaria. Para un estudio más detallado de la neurofisiología, el lector puede recurrir a los textos mencionados en la bibliografía. La neurona es la principal unidad funcional del sistema nervioso La unidad funcional más importante del sistema nervioso es la neurona, un tipo de célula cuya morfología varía considerablemente según su localización en el sistema nervioso. Casi todas las neuronas tienen una zona de la membrana celular para recibir información, conocida habitualmente como dendritas; un cuerpo celular, o soma, que contiene los orgánulos para casi toda la actividad metabólica de la célula; una extensión de la membrana celular que transporta información denominada axón, y una terminal presináptica que se encuentra al final del axón para transmitir información a otras 48 4. El sistema nervioso central está protegido por las meninges y por el líquido cefalorraquídeo. 5. El sistema nervioso recoge e integra la información sensitiva, planifica una respuesta y genera un resultado motor. células. El axón suele estar recubierto por una capa grasa denominada vaina de mielina, que aumenta la velocidad con que se transfiere la información a lo largo del axón. Las neuronas no están aisladas: suelen estar interconectadas dentro de circuitos o rutas neurales que cumplen una función específica (fig. 3-1). Los circuitos/las rutas neurales que tienen una función semejante suelen llamarse colectivamente sistemas neurales. Por ejemplo, la ruta retinotectal informa a los ojos para que se orienten por reflejo hacia la posición de una fuente de luz, en tanto que la ruta retinohipotalámica lleva información que afecta a los ritmos fisiológicos del organismo como respuesta a los ciclos de luz-oscuridad. Estas rutas neurales individuales forman parte del sistema visual. El otro tipo celular del sistema nervioso es la célula glial. Las células gliales tienen un papel importante en la producción de las vainas mielínicas de los axones en la modulación del crecimiento de neuronas en formación o dañadas, en la amortiguación de las concentraciones de potasio y neurotransmisores, en la formación de contactos entre las neuronas (sinapsis), y también participan en determinadas respuestas inmunitarias del sistema nervioso. Estas células no producen potenciales de acción, aunque cada vez parece más evidente que pueden detectar indirectamente la actividad eléctrica de las neuronas y utilizar esta información para modular la eficacia de la comunicación neuronal. Sin embargo, no todas las acciones de las células de la glía son beneficiosas para el sistema nervioso, puesto que a ellas se atribuyen ciertas respuestas neuroinflamatorias características de algunas enfermedades neurodegenerativas y la aparición de algunos trastornos de dolor crónico. El sistema nervioso del mamífero se divide en dos partes: el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico El sistema nervioso central (SNC) está formado por el cerebro y la médula espinal (cuadro 3-1) y se encuentra rodeado por una serie de huesos. El cerebro está cubierto por el cráneo y la médula espinal por las vértebras cervicales, torácicas y lumbares, además de ligamentos. El sistema nervioso periférico (SNP) está formado por nervios espinales y craneales que transmiten las señales eléctricas, denominadas potenciales de acción, desde o hacia el SNC. Estos nervios son haces de axones del SNP. Los axones que transmiten los potenciales de acción hacia el SNC se denominan aferentes, y los que transmiten las señales desde el SNC se denominan eferentes. Funcionalmente, los elementos del SNP pueden agruparse en dos subsistemas: motor © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 3 Introducción al sistema nervioso 49 FIGURA 3-1 Cada una de las neuronas suele estar interconectada dentro de los circuitos o rutas neurales. Los circuitos/las rutas neurales que tienen funciones semejantes se denominan colectivamente, sistemas neurales. CUADRO 3-1 Organización del sistema nervioso Sistema nervioso central (SNC) Encéfalo Médula espinal Sistema nervioso periférico (SNP) Eferente (motor) Somático: al músculo esquelético Visceral: al músculo cardíaco a los músculos lisos a las glándulas exocrinas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Aferente (sensorial) Somático: desde la piel desde la retina desde el laberinto membranoso Visceral: desde los órganos torácicos y abdominales desde el epitelio olfativo desde las papilas gustativas y sensitivo. Los elementos de los nervios craneales y espinales que tienen funciones motoras son: 1) los axones de las neuronas eferentes somáticas, que conducen las órdenes del potencial de acción desde el SNC hasta las zonas de unión, denominadas sinapsis, en el músculo esquelético, y 2) los axones de las neuronas eferentes viscerales, que conducen los potenciales de acción hacia las sinapsis con neuronas periféricas que controlan el músculo liso, el músculo cardíaco y algunas glándulas. Los componentes del SNP que tienen una función sensitiva son los axones de las neuronas aferentes, que conducen los mensajes del potencial de acción desde los receptores sensitivos periféricos hasta el SNC. Estos receptores son responsables, directa o indirectamente, de transducir la información del exterior o el interior del organismo en potenciales de acción que viajan hacia el sistema nervioso central, y de codificar la intensidad de la estimulación del receptor, modificando la frecuencia de los potenciales a medida que la intensidad de la estimulación varía. Los componentes sensitivos de los nervios craneales y espinales son los axones de: 1) las neuronas aferentes somáticas y 2) las neuronas aferentes viscerales. Los axones aferentes somáticos conducen los potenciales de acción que se generan debido a la estimulación de los receptores, como los fotorreceptores del ojo, los auditivos del oído o los de estiramiento del músculo esquelético. Los axones aferentes viscerales conducen los potenciales de acción que se generan en los receptores de estiramiento o en los quimiorreceptores (p. ej., O2, CO2) localizados en los órganos viscerales del tórax y el abdomen, al sistema nervioso central. Los axones viscerales aferentes y eferentes forman parte del sistema nervioso autónomo, la parte del SNP y del SNC responsable del control involuntario del músculo liso, del músculo cardíaco, de algunas glándulas y de muchas funciones fisiológicas vitales (p. ej., la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la digestión). Los axones de los nervios periféricos convergen para formar un único nervio espinal en cada uno de los orificios intervertebrales. Los nervios periféricos sensitivos y motores están separados en el canal espinal; los primeros penetran en la médula espinal a través de las raíces nerviosas dorsales, mientras que los motores salen de la médula por las raíces ventrales (fig. 3-2). El SNP y el SNC difieren en la capacidad regenerativa de los axones neurales tras una lesión física. Los axones de los nervios periféricos pueden volver a crecer lentamente y a reconectarse con sus objetivos periféricos. Los axones lesionados del SNC no pueden regenerarse de forma eficaz, debido en gran medida a las características inhibidoras de su entorno local. Se ha demostrado que, ciertas modificaciones experimentales de este entorno, pueden inducir la regeneración axonal del SNC. El sistema nervioso central puede dividirse en seis regiones anatómicas El SNC tiene una organización longitudinal, que se caracteriza porque las partes filogenéticamente más antiguas se encuentran en la zona más caudal y las partes más recientes en la zona rostral. El SNC puede dividirse en seis regiones (fig. 3-3): la médula espinal y cinco regiones cerebrales principales. En dirección caudorrostral, estas regiones cerebrales son: el bulbo raquídeo, la protuberancia, el mesencéfalo, el diencéfalo y el telencéfalo. (En ocasiones se considera que el cerebelo, una estructura cerebral que se encuentra dorsalmente a la protuberancia y al bulbo raquídeo, es la séptima parte principal del SNC.) El bulbo raquídeo, la protuberancia y el mesencéfalo forman el tronco del encéfalo, y el diencéfalo y el telencéfalo forman el prosencéfalo. En general, la médula espinal, el tronco del encéfalo y el prosencéfalo representan una jerarquía de la organización funcional. La médula espinal recibe la entrada sensitiva de, y proporciona la salida motora hacia el tronco y las extremidades; el tronco del encéfalo realiza estas funciones para la cabeza y la cara. La información sensitiva que accede al tronco del encéfalo se transmite al prosencéfalo, donde tienen lugar las formas de procesamiento de información más sofisticadas. La información sensitiva que llega a la médula espinal se transmite al prosencéfalo a través del tronco del encéfalo. El prosencéfalo también genera las respuestas motoras más sofisticadas, que se envían al tronco del encéfalo para que la cabeza y la cara se 50 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 3-2 La médula espinal y las tres membranas meníngeas en el interior del canal vertebral. Los potenciales de acción generados sobre los aferentes sensoriales penetran en la médula espinal por medio de los axones de las raíces dorsales. Los generados en eferentes motoras salen de la médula espinal por los axones de las raíces ventrales (De Gardner E: Fundamentals of neurology, 3ª ed., Filadelfia, 1959, Saunders.) FIGURA 3-3 El sistema nervioso central (SNC) tiene una organización longitudinal en la que las partes filogenéticamente más antiguas son caudales y las más recientes son rostrales. El SNC puede dividirse en seis regiones principales: la médula espinal, el bulbo raquídeo, la protuberancia, el mesencéfalo, el diencéfalo y el telencéfalo (hemisferios cerebrales). muevan, o a la médula espinal para que se muevan el tronco y las extremidades. El prosencéfalo también puede enviar órdenes motoras directamente a la médula espinal. Los haces de axones que van de una localización a otra dentro del SNC se llaman tractos. Cada una de las seis regiones del SNC tiene características anatómicas y funcionales diferentes, entre las que se incluyen: 1. La médula espinal es la región más caudal del SNC. Los axones de las raíces dorsales sensitivas conducen los potenciales de acción generados por la estimulación de los receptores sensoriales de la piel, los músculos, los tendones, las articulaciones y los órganos viscerales, a la médula espinal. La médula espinal contiene los cuerpos celulares y las dendritas de las neuronas motoras cuyos axones salen a través de las raíces ventrales para llegar al músculo esquelético o alcanzar el músculo liso. También se encuentran en ella los fascículos axonales que transportan la información sensitiva al cerebro y las órdenes motoras desde el cerebro hasta las neuronas motoras. La médula espinal aislada puede controlar los reflejos simples, como los reflejos de estiramiento muscular y la retirada de las extremidades cuando actúa un estímulo doloroso. 2. El bulbo raquídeo se localiza rostralmente a la médula espinal y se parece mucho a ella. También recibe información de los receptores sensitivos externos e internos del organismo y envía órdenes motoras a los músculos esqueléticos y lisos a través de los nervios craneales. En la cabeza y en la región del cuello se localizan grandes poblaciones de estos receptores y músculos. Los cuerpos celulares de las neuronas del bulbo que reciben entradas sensitivas de los nervios craneales o envían respuestas motoras se agrupan en agregados denominados núcleos nerviosos craneales sensitivos y motores, respectivamente. Los núcleos nerviosos craneales del bulbo raquídeo desempeñan un papel fundamental para las funciones vitales de los sistemas respiratorio y cardiovascular y para distintos aspectos relacionados con la alimentación (p. ej., gusto, movimiento de la lengua, deglución, digestión) y la vocalización. 3. La protuberancia se localiza rostralmente al bulbo raquídeo y contiene los cuerpos celulares de un gran número de neuronas en una cadena de dos neuronas que transmite información desde la corteza cerebral hasta el cerebelo. El cerebelo no es una parte del tronco del encéfalo, pero suele describirse junto con la protuberancia porque tienen un origen embrionario similar. El cerebelo es importante para el movimiento coordinado, preciso y fino, y para el aprendizaje motor. Los núcleos nerviosos craneales de la protuberancia desempeñan funciones importantes recibiendo CAPÍTULO 3 Introducción al sistema nervioso © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. la información sensitiva sobre el tacto facial y realizando el control motor de la masticación. 4. El mesencéfalo, o cerebro medio, discurre rostralmente a la protuberancia y contiene los colículos superiores e inferiores, que son importantes para el procesamiento y la transmisión de la información visual y auditiva que se integra en otros niveles del cerebro. El mesencéfalo también contiene núcleos de los nervios craneales que controlan directamente los movimientos oculares y que provocan la constricción de las pupilas. Algunas regiones del cerebro medio coordinan especialmente los movimientos reflejos de los ojos. Cada región del tronco del encéfalo contiene fascículos axonales que conducen los potenciales de acción hacia o desde el prosencéfalo, así como fascículos que conducen los potenciales de acción hacia y desde la médula espinal. Todas las regiones del tronco del encéfalo contienen una parte de la formación reticular, un complejo en forma de red constituido por un complejo en forma de red integrado por numerosas agrupaciones de cuerpos celulares (núcleos) y por proyecciones axonales escasamente organizadas, que se localiza cerca de la línea media y que desempeña importantes funciones para la regulación de la consciencia y el despertar, la percepción del dolor y los reflejos espinales, así como para el movimiento. 5. En el diencéfalo se encuentran el tálamo y el hipotálamo, que son estructuras grandes formadas por varios subnúcleos. El tálamo es una estación repetidora y un modulador de la información que llega a la corteza cerebral procedente de los sistemas sensitivos y de otras regiones del cerebro. El hipotálamo regula el sistema nervioso autónomo, controla la secreción hormonal de la hipófisis y desempeña una función principal para los aspectos fisiológicos y conductuales de la homeostasis (p. ej., mantenimiento de la temperatura y la presión arterial, alimentación). 6. El telencéfalo, que normalmente se conoce como hemisferios cerebrales, está formado por la corteza cerebral y un pequeño número de estructuras subcorticales destacadas, como los ganglios basales y el hipocampo. La corteza cerebral interviene en las formas más complejas de la integración sensorial y la percepción sensorial consciente. También formula y ejecuta secuencias del movimiento voluntario. Los ganglios basales son una colección de núcleos que modulan las funciones motoras de la corteza cerebral, y el hipocampo desempeña una función importante para la memoria y el aprendizaje espacial. En relación ala función del hipocampo, resulta de gran interés que sea una de las poquísimas regiones del cerebro en la que tienen lugar procesos de neurogenia en mamíferos adultos. 51 El sistema nervioso central está protegido por las meninges y por el líquido cefalorraquídeo Todo el sistema nervioso central está rodeado por tres membranas protectoras denominadas meninges: la piamadre, la aracnoides y la duramadre (fig. 3-2). La membrana más interna es la piamadre; establece contacto directo con el sistema nervioso central, y consta de un estrato simple de fibroblastos situados sobre la superficie externa del cerebro y la médula espinal. La membrana media, la aracnoides, denominada así porque se parece a la tela de una araña, formada por varios estratos de fibroblastos, que constituyen una capa fina, separada de la piamadre por líquido cefalorraquídeo, que ocupa el el espacio subaracnoideo. La meninge más externa es la duramadre, una membrana mucho más gruesa constiuida por fibroblastos, que protege el sistema nervioso central. En la cavidad craneal, la duramadre suele unirse con la superficie interna del hueso. El líquido cefalorraquídeo (LCR) es un líquido claro e incoloro, que se encuentra en el espacio subaracnoideo, el canal central de la médula espinal y el sistema ventricular del cerebro (v. cap. 15). Se produce sobre todo en los ventrículos cerebrales, fluye según un gradiente de presión desde estos al espacio subaracnoideo, y desde aquí al sistema venoso. Es un líquido dinámico, que se renueva varias veces al día. Puesto que el LCR puede intercambiarse libremente con el líquido extracelular del SNC, es un determinante importante del microentorno neuronal, porque transporta al exterior los productos del metabolismo celular y proporcion ciertos micronutrientes. Es así mismo un importante instrumento para el diagnóstico de infecciones, procesos inflamatorios o tumorales en el SNC. También amortigua los impactos físicos del movimiento corporal sobre el SNC. El sistema nervioso recoge e integra la información sensitiva, planifica una respuesta y genera un resultado motor En términos sencillos, el sistema nervioso: 1) recoge la información sensitiva de su entorno interno o externo; 2) integra, de forma consciente o inconsciente, las distintas entradas para formular un plan de respuesta, y 3) produce una salida motora final que puede cambiar el entorno (externo o interno) o mantenerlo constante (fig. 3-4). Recoger la información sensitiva y ejecutar la respuesta motora final son las funciones principales del SNP, mientras que la integración se realiza principalmente por el SNC. Como se analiza en el capítulo 4, estas mismas funciones se llevan a cabo a nivel de las neuronas de forma individual, lo que constituye la base funcional del sistema nervioso. FIGURA 3-4 Organización funcional general del sistema nervioso. La información sensorial y la respuesta motora son básicamente responsabilidad del SNP. Uno de los cometidos principales del SNC es la integración. 52 SECCIÓN II Neurofisiología CASO CLÍNICO TRASTORNO NEUROLÓGICO EN UN CABALLO Historia. Un cliente llama y pide que se examine a una potrilla árabe de 4 meses. La potrilla ha sido suya desde que nació y siempre ha parecido algo torpe comparada con los demás potros. Sin embargo, cree que está empeorando y dice que tropieza cuando sale al campo. A veces se cae cuando está jugando con otros potros y parece que está muy rígida, casi perfora el suelo cuando camina. Exploración clínica. La potrilla está alegre y alerta. La temperatura, el pulso y la respiración son normales. Las anomalías se limitan a la exploración neurológica. Presenta debilidad (paresia) tanto de las extremidades traseras como delanteras (grado II), aunque las extremidades delanteras están peor (grado III). También presenta un retraso considerable de la propiocepción consciente (ataxia de grado III en las extremidades delanteras y de grado II en las extremidades traseras), que se aprecia en la exploración. Durante la marcha, parece que la potrilla golpea el suelo (hipermetría) y arrastra la punta de los cascos hacia delante por el suelo. No se detectan otras deficiencias neurológicas. Comentario. Esta potrilla tiene mieloencefalopatía degenerativa equina. Es difícil realizar el diagnóstico antemortem, pero la exclusión de otras causas es importante. Las concentraciones séricas de vitamina E suelen ser bajas, aunque no excesivamente. El diagnóstico definitivo se hace en la necropsia. No se conoce bien la patogenia de la enfermedad, pero los factores de riesgo incluyen las dietas bajas en vitamina E, el uso de insecticidas, mantener a los animales en lugares sucios y el contacto con conservantes de la madera. Se producen cambios histológicos importantes en el bulbo raquídeo y en la médula espinal. Se observa una degeneración neuronal difusa de la materia blanca y se produce astrocitosis y acumulación de pigmentos de tipo lipofucsina en las regiones afectadas. La desmielinización es notable. Los animales con esta enfermedad sufren pérdida de neuronas funcionales, así como de la vaina de mielina que las recubre, lo que afecta mucho a la capacidad para conducir los impulsos. Clínicamente, esto afecta a la capacidad del animal para responder a los estímulos externos y para iniciar respuestas conscientes. Tratamiento. El único tratamiento que puede administrarse es el tratamiento de apoyo. Se ha demostrado que mantener a los animales en pastos verdes tiene cierto efecto protector. Los suplementos de vitamina E pueden mejorar el estado de algunos caballos y frenar un poco el progreso de la enfermedad. Existe cierta predisposición familiar en los caballos árabes, los appaloosa, los pura sangre y los caballos de paso fino. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. ¿Qué parte de la neurona se considera, principalmente, que es el componente que recibe la información? a. El axón. b. La terminal presináptica. c. El cuerpo celular. d. Las dendritas. e. La mielina. 2. ¿Cuál de las siguientes no es una característica de las células gliales? a. Producción de potenciales de acción. b. Respuestas inmunitarias del sistema nervioso. c. Producción de las vainas mielínicas de los axones. d. Modulación del crecimiento de las neuronas en desarrollo o dañadas. e. Amortiguación de las concentraciones extracelulares de algunos iones y neurotransmisores. 3. Los elementos de los nervios espinales y craneales que trasmiten las órdenes (potenciales de acción) desde el SNC hasta las sinapsis en los músculos esqueléticos son: a. Los axones de las neuronas eferentes viscerales. b. Los axones de las neuronas aferentes somáticas. c. Los axones de las neuronas eferentes somáticas. d. Las raíces dorsales. e. Los axones de las neuronas aferentes viscerales. 4. ¿De qué división principal del cerebro forman parte el tálamo y el hipotálamo? a. El bulbo raquídeo. b. La protuberancia. c. El mesencéfalo. d. El diencéfalo. e. El telencéfalo. BIBLIOGRAFÍA Allen NJ, Barres BA. Glia – more than just brain glue. Nature 2009; 457(7230):675-7. Behan M. Organization of the nervous system. En Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva york: Oxford University Press; 2010. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12 ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Kitchell RL. Introduction to the nervous system. En Evans HE, editor. Miller’s anatomy of the dog. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 1993. Kitchell RL, Evans HE. The spinal nerves. En Evans HE, editor. Miller’s anatomy of the dog. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 1993. Matthews HK. Spinal cord, vertebral and intracranial trauma. En Reed SM, Bayly WM, editors. Equine internal medicine. Filadelfia: Saunders; 1998. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, et al. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract 2010;10(3):167-84. CAPÍTULO 4 La neurona PUNTOS CLAVE 1. Las neuronas constan de cuatro regiones anatómicas distintas. 2. En la membrana de la célula nerviosa existe un potencial eléctrico de reposo. 3. El potencial de reposo de la membrana es el resultado de tres determinantes principales. E xisten dos tipos principales de células en el sistema nervioso: la neurona y la célula glial (v. cap. 3). La neurona es la unidad funcional básica del sistema nervioso. La gran cantidad de neuronas y sus interconexiones son las responsables de la complejidad del sistema nervioso. El número de neuronas del sistema nervioso de los vertebrados varía enormemente. En los mamíferos pequeños (como el ratón) hay 100 millones, en los seres humanos unos 100.000 millones y más de 200.000 millones en las ballenas y los elefantes: muchas más neuronas en el sistema nervioso que personas en la Tierra, y entre 10 y 50 veces más células gliales. El apoyo estructural y funcional que proporcionan las células gliales a las neuronas y su capacidad para modular la comunicación neuronal contribuyen de forma muy importante a la integridad operativa del sistema nervioso. La cantidad de células en el sistema nervioso es enorme, sin embargo, sabiendo que todas ellas tienen elementos comunes, resulta más fácil comprenderlas. Las neuronas constan de cuatro regiones anatómicas distintas Las neuronas típicas tienen cuatro regiones definidas morfológicamente (fig. 4-1): las dendritas, el cuerpo celular, el axón y las terminales presinápticas del axón. Estas cuatro regiones anatómicas son de gran importancia en las cuatro funciones eléctricas y químicas más importantes de la neurona: la recepción de las señales desde las terminales presinápticas de otras neuronas (o dendritas), la integración de estas señales, a menudo opuestas (en el segmento inicial del axón), la transmisión de los impulsos del potencial de acción a lo largo del axón y la activación de una célula adyacente en la terminal presináptica. En conjunto, estas funciones son análogas a la labor general del sistema nervioso: recoger información del entorno, integrar dicha información y producir una respuesta que puede cambiar el entorno. El cuerpo celular (que también se denomina soma o pericarion) tiene una función crítica en la fabricación de proteínas esenciales para el funcionamiento neuronal. Existen cuatro organelas especialmente importantes para realizar dicha función: el núcleo, que contiene el diseño para la síntesis de las proteínas; los ribosomas libres, que sintetizan las proteínas citosólicas; el retículo endoplásmico rugoso, en el que se sintetizan las proteínas secretoras y de membrana; y el aparato de Golgi, que procesa y organiza los componentes secretores y de membrana para el transporte. El cuerpo celular suele ramificarse © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 4. El potencial de reposo de la membrana puede cambiar con las señales sinápticas de una célula presináptica. 5. Los potenciales de acción empiezan en el segmento inicial del axón y se extienden en toda su longitud. en varias prolongaciones denominadas dendritas, cuya superficie y extensión exceden las del cuerpo celular. Las dendritas, al recibir las señales de las otras neuronas, son el principal aparato receptor de las neuronas. Estas señales, por lo general de naturaleza química, actúan sobre proteínas receptoras especializadas (receptores) que residen en las dendritas. El cuerpo celular también da origen al axón, una prolongación tubular que suele ser larga (en algunos animales grandes puede medir más de 1 m). El axón es la unidad conductora de las neuronas, transmite el impulso eléctrico (el potencial de acción) desde su segmento inicial a la altura del cuerpo celular hasta el extremo, muchas veces está distante, a la terminal presináptica. Los axones adultos intactos no tienen ribosomas, por tanto normalmente no pueden sintetizar proteínas. Las macromoléculas se sintetizan en el cuerpo celular y se transportan a lo largo del axón hacia las terminales presinápticas mediante un proceso denominado transporte axoplásmico. Los axones grandes están rodeados por una cubierta aislante, lipídica, llamada mielina. En el sistema nervioso periférico, la mielina está formada por las células de Schwann, que son células gliales especializadas que se enrollan alrededor del axón de forma parecida al papel higiénico sobre el rollo de cartón. En el sistema nervioso central, unas células gliales denominadas oligodendrocitos realizan una función similar. La vaina de mielina se interrumpe a intervalos regulares por espacios denominados nódulos de Ranvier. La vaina de mielina aumenta significativamente la velocidad a la que se conduce el potencial de acción a lo largo del axón. Cerca de su extremo los axones se ramifican en varias terminales especializadas llamadas terminales presinápticas (o «botones sinápticos») que, cuando reciben rápidamente un potencial de acción, transmiten señales químicas a una célula adyacente, El lugar de contacto se denomina sinapsis (v. la ampliación de la fig. 4-1), formada por la terminal presináptica de una célula (célula presináptica), la superficie receptora de la célula adyacente (célula postsináptica) y el espacio entre ambas (hendidura sináptica). Las terminales presinápticas contienen vesículas sinápticas llenas del transmisor químico que pueden liberar su contenido en la hendidura sináptica. Las terminales de un axón suelen contactar con la superficie receptora de una célula nerviosa o muscular adyacente, con frecuencia sobre las dendritas de la célula nerviosa, aunque en ocasiones este contacto se realiza sobre el cuerpo celular o sobre el extremo de otro axón (p. ej., para la inhibición presináptica). En muchas neuronas, las terminales presinápticas suelen hacer sinapsis sobre pequeñas protrusiones de 53 54 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 4-2 Morfología de una neurona de la corteza cerebral de un ma- FIGURA 4-1 La neurona típica consta de cuatro regiones funcionalmente importantes. El cuerpo celular que fabrica proteínas que mantienen a la neurona; las dendritas que reciben señales de otras neuronas; el axón que integra esas señales y transmite potenciales de acción a determinadas distancias a lo largo de la célula, y las células adyacentes a las señales terminales presinápticas. Dentro del círculo se ve una magnificación de la sinapsis señalada. la membrana dendrítica denominadas espinas dendríticas (fig. 4-2 y véase Capítulo 5). La superficie receptora de la célula postsináptica contiene receptores especializados para los receptores químicos que se liberan desde la terminal presináptica. Las funciones de señalización de los componentes morfológicos de la neurona se resumen como sigue (fig. 4-3): Los receptores, generalmente dendríticos, reciben las señales neuroquímicas enviadas por las terminales presinápticas de muchas otras neuronas. Después de que los receptores las hayan transducido de una forma diferente (cambios de bajo voltaje), estas señales neuroquímicas se integran en el segmento inicial del axón. Según los resultados de esa integración, en el axón se puede generar un potencial de acción (cambio de alto voltaje). El potencial de acción se traslada muy rápidamente a las terminales presinápticas, generalmente distantes, a fin de inducir la liberación del neurotransmisor químico hacia otra neurona o célula muscular. En la membrana de la célula nerviosa existe un potencial eléctrico de reposo Las células nerviosas, como otras células del organismo, poseen una carga eléctrica, o voltaje, que puede medirse a través de su membrana celular externa (potencial de reposo de la membrana). Sin embargo, en las células nerviosas y musculares este potencial eléctrico es especial porque su magnitud y su signo pueden variar al recibir la señal sináptica de otras células o en un receptor como respuesta a la transducción de alguna forma de energía ambiental. Cuando el potencial de membrana de un nervio o músculo disminuye lo suficiente, se produce un cambio espectacular denominado potencial de acción. mífero visible por el método de tinción de Golgi. Se ven el cuerpo celular (pericarión), las dendritas y las partes proximales del axón. A lo largo de las dendritas se aprecian diminutas espinas dendríticas. El cuerpo celular tiene un diámetro de aproximadamente 20 mm. (La imagen es cortesía del Dr. Ceylan Isgor.) Este potencial de acción se desplaza a lo largo de toda la longitud axonal (v. la explicación más adelante). El origen del potencial eléctrico de reposo de la membrana es complicado, sobre todo de forma cuantitativa. Sin embargo, en términos cualitativos, el potencial de reposo se debe a la separación diferencial de iones cargados, en especial sodio (Na+) y potasio (K+), a través de la membrana y la consiguiente permeabilidad de la membrana en reposo para esos iones que difunden según los gradientes de concentración (v. cap. 1). Incluso cuando la concentración neta de iones cargados positiva y negativamente es similar tanto en el líquido intracelular como en el extracelular, se acumula un exceso de cationes positivos justo por fuera de la membrana celular, y un exceso de aniones negativos inmediatamente por dentro de la membrana (fig. 4-4). Esto hace que el interior de la célula esté cargado negativamente con respecto al exterior celular. La magnitud de la diferencia eléctrica resultante (o voltaje) oscila entre 40 y 90 mV, aunque en las células nerviosas de los mamíferos suele ser de alrededor de 70 mV. Dado que de forma arbitraria se considera que el líquido extracelular tiene 0 mV, el potencial de reposo de la membrana es de –70 mV, más negativo el lado interno que el externo. El potencial de reposo de la membrana es resultado de tres determinantes principales Tres factores principales provocan el potencial de reposo de la membrana. • La bomba Na+, K+ . Las membranas celulares tienen una bomba dependiente de energía que bombea iones Na+ hacia el exterior celular e iones K+ hacia el interior en contra de sus gradientes de concentración. Esto mantiene la distribución diferencial a través de la membrana de cada uno de los tipos de iones cargados, que es la base de su capacidad para producir un voltaje por toda la membrana. La bomba por sí misma genera parte del potencial de reposo de la membrana porque expulsa tres moléculas de Na+ por CAPÍTULO 4 La neurona 55 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 4-3 Vista general de la comunicación neural. PA, potencial de acción; PPSE, potencial postsináptico excitatorio; PPSI, potencial post sináptico inhibidor. (Partes modificadas de Klein BG: Membrane potentials: the generation and conduction of electrical signals in neurons. In Reece WO, editor: Duke's physiology of domestic animals, 12ª ed, Ithaca, NY, 2004, Comstock Publishing.) FIGURA 4-4 Las concentraciones netas de cargas positivas y negativas son similares tanto en el espacio intracelular como en el extracelular. Sin embargo, las cargas positivas se acumulan inmediatamente fuera de la membrana celular (azul) y las negativas se acumulan inmediatamente dentro de la membrana celular (azul más claro). cada dos de K+ que introduce, lo que provoca una concentración de cationes positivos fuera de la membrana. • Un tipo de ion se acercará al equilibrio dinámico si puede fluir a través de la membrana. Utilizando el K+ como ejemplo, la diferencia de concentración a ambos lados de la membrana que mantiene activamente la bomba Na+,K+ produce un gradiente de concentración o «fuerza de conducción química», que intenta empujar el ion pasivamente a través de la membrana desde la zona de más concentración (el interior de la célula) hacia la zona de menos concentración (el exterior de la célula). Si el K+ puede fluir a través de los canales iónicos de la membrana, cuando sale de la célula se crea una carga negativa sin oposición en el interior (que suele deberse a las macromoléculas de proteína cargadas negativamente atrapadas en el interior de la célula) que genera un gradiente eléctrico, o «fuerza de conducción eléctrica», que atrae al K+ al interior de la célula. Estos gradientes opuestos producen un equilibrio dinámico, incluso aunque siga habiendo más K+ en el interior que en el exterior, así como un desequilibrio de cargas a través de la membrana. Esta distribución desigual de la carga en el equilibrio dinámico produce un voltaje a través de la membrana denominado potencial de equilibrio del ion. Cuando un ion puede fluir a través de un canal de la membrana, fluye hacia su estado de equilibrio, lo que dirige el voltaje a través de la membrana hacia su potencial de equilibrio. • Distinta permeabilidad de la membrana para la difusión de iones. La membrana en reposo es mucho más permeable a los iones K+ que a los iones Na+, porque en la membrana hay muchos más canales para el K+ que para el Na+. Esto significa que los iones K+ pueden aproximarse más a su estado de equilibrio dinámico, y al potencial de equilibrio, que los iones Na+, que tienen dificultad para atravesar la membrana. Por tanto, el potencial de equilibrio de los iones K+, más permeables (alrededor de –90 mV en las neuronas de la mayoría de los mamíferos), influirá más sobre el valor del potencial de membrana en reposo que el potencial de equilibrio de los iones Na+, menos permeables (alrededor de 56 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 4-5 Potenciales postsinápticos. A, El potencial postsináptico excitatorio (PPSE) impulsa al potencial de membrana hacia el umbral. B, El potencial postsináptico inhibidor (PPSI) impulsa al potencial de membrana lejos del umbral. –70 mV en las neuronas de la mayoría de los mamíferos). Por tanto, como se ha mencionado anteriormente, el potencial de reposo de la membrana de las neuronas de muchos mamíferos es de aproximadamente –70 mV, cerca del potencial de equilibrio del K+. Estos tres determinantes (la bomba Na+,K+, el movimiento de un ion permeable hacia el equilibrio dinámico y la permeabilidad diferencial de la membrana) son el origen principal del potencial de reposo de la membrana. La magnitud de este potencial puede predecirse mediante las ecuaciones de Nernst y Goldman. Se aconseja al lector acudir al capítulo 1 y a la bibliografía para un mejor entendimiento cuantitativo del potencial de reposo de la membrana. El análisis del potencial de reposo de la membrana implica una serie de consecuencias clínicas importantes. La bomba Na+,K+ requiere energía en forma de adenosín trifosfato (ATP), que procede del metabolismo celular de la glucosa y el oxígeno. De hecho, se estima que la bomba consume del 50 al 70% de la energía que deriva del ATP del cerebro. Dado que la neurona no puede almacenar ni la glucosa ni el oxígeno, cualquier cosa que prive al sistema nervioso de cualquiera de ellas causará el deterioro de la bomba y provocará serios problemas neurológicos. Por fortuna, las hormonas y otras fuerzas suelen mantener los niveles de glucosa y oxígeno dentro de unos límites poco variables. Ya que el Na+ y el K+ son los principales iones que definen el potencial de reposo de la membrana, es necesaria una regulación cuidadosa de sus niveles séricos. El sistema endocrino (cap. 33) y el riñón (cap. 41) mantienen estos niveles iónicos dentro de unos límites estrechos. Cualquier alteración de los mismos también puede provocar problemas neurológicos graves. El potencial de reposo de la membrana puede cambiar con las señales sinápticas de una célula presináptica Aunque casi todas las células del cuerpo tienen un potencial de reposo de la membrana, las neuronas y las células musculares se caracterizan porque su potencial puede alterarse por la señal sináptica de una célula adyacente. Los neurotransmisores liberados desde un terminal axonal presináptico se unen a los receptores de la membrana postsináptica, produciendo la apertura o el cierre de los canales iónicos selectivos y cambiando el potencial de membrana de la célula postsináptica. A pesar de existir miles de millones de sinapsis en el sistema nervioso, existen solo dos formas por las que una señal presináptica pueda alterar el potencial de membrana postsináptico: haciéndolo más negativo o más positivo (menos negativo). Cada cambio depende de la naturaleza del receptor activado por el transmisor químico que se libera desde las vesículas sinápticas del terminal axonal presináptico. El cambio del potencial de membrana postsináptico se denomina potencial postsináptico. Si una transmisión sináptica química conduce a un potencial postsináptico más positivo que el nivel de reposo (p. ej., de –75 mV a –65 mV), se dice que es un potencial postsináptico excitatorio (PPSE) (fig. 4-5, A), ya que dicha transmisión sináptica aumenta las probabilidades de que se alcance el umbral necesario para desencadenar un potencial de acción en el segmento inicial del axón de la célula postsináptica. Cuando el PPSE cambia el potencial de membrana postsináptico a un valor más positivo, se dice que la membrana está despolarizada. La membrana puede despolarizarse si la interacción entre el transmisor químico y su receptor en la membrana postsináptica (regulado por ligando) abre los canales del Na+, lo que permite que los iones de Na+ se difundan hacia el interior de la neurona, cuando fluyen hacia el equilibrio a través de la membrana, modificando el potencial de membrana hacia el potencial de equilibrio más positivo del sodio. Los canales iónicos que normalmente cambian su conductividad cuando el neurotransmisor se une a su receptor son los canales iónicos regulados por ligando o regulados químicamente (v. cap. 1). Puesto que el transmisor químico se destruye rápidamente en la sinapsis, este cambio del potencial es transitorio, solo de unos pocos milisegundos y, puesto que el cambio del flujo de iones que se produce debido a la activación del receptor es limitado, la magnitud del potencial postsináptico suele ser bastante pequeña (p. ej., 2 a 3 mV), sin embargo es máxima en la sinapsis. Aunque la despolarización se extiende sobre la membrana postsináptica, disminuye al aumentar la distancia recorrida desde la sinapsis, de manera muy similar a la disminución de la amplitud de las ondas que provoca una piedra al caer al agua a medida que se alejan del punto central. Si la interacción del neurotransmisor presináptico con el receptor postsináptico produce la apertura de los canales de K+ regulados químicamente en la membrana, este saldría de la célula y el potencial de membrana se acercaría incluso más al potencial de equilibrio para el K+ (–90 mV). Este cambio desde el potencial de reposo a un potencial de membrana más negativo se denomina hiperpolariza­ ción. Esta hiperpolarización de la membrana postsináptica se denomina potencial postsináptico inhibitorio (PPSI) (fig. 4-5, B), porque reduce la probabilidad de generar un potencial de acción en el segmento inicial del axón. Como ocurre con el excitatorio, el inhibitorio se extiende a lo largo de la membrana neuronal, y la intensidad de la hiperpolarización disminuye a medida que se aleja de la sinapsis que la produce. Se debe tener en cuenta que hasta ahora solo hemos hablado de dos de los efectos mediados por el receptor sobre los canales iónicos accionados químicamente y responsables de generar PPSE o PPSI. CAPÍTULO 4 La neurona 57 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los potenciales de acción empiezan en el segmento inicial del axón y se extienden en toda su longitud Los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios son el resultado inmediato de potenciales de acción sobre la membrana y su transmisión sináptica desde muchas células presinápticas. La integración de estos potenciales postsinápticos es importante para determinar si, en última instancia, el neurotransmisor se liberará en el terminal de la neurona. Sin embargo, su magnitud disminuye a medida que se extienden a lo largo de la membrana de la célula postsináptica. Puesto que muchas células nerviosas y musculares son largas, la célula requiere un mecanismo para enviar la señal eléctrica desde su extremo receptor de información en la membrana postsináptica dendrítica o somática hasta la zona de transmisión de la misma en el terminal del axón, casi siempre largo. Este consiste en un acontecimiento explosivo conocido como potencial de acción: una señal eléctrica que se regenera y que comienza en el segmento inicial del axón, que se dispara debido a la integración de los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios y que se extiende rápidamente a lo largo del axón sin disminuir su magnitud. Los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios pueden sumarse respectivamente en la membrana postsináptica para producir cambios del potencial de membrana más grandes que los que produce una señal individual. En el segmento inicial del axón se promedian los potenciales que se forman. Si solo llegan unos pocos potenciales postsinápticos excitatorios, el potencial de membrana no se hará lo suficientemente negativo como para alcanzar su potencial umbral (suele ser de 10 a 20 mV más positivo que el potencial de reposo) y provocar un potencial de acción en el axón. Sin embargo, si llegan muchos excitatorios o inhibitorios, el potencial de membrana se hace lo bastante positivo para alcanzar su umbral y crear un potencial de acción, que es la consecuencia de aperturas consecutivas de canales iónicos de la membrana dependientes del voltaje, primero para el sodio y poco después para el potasio. Los cambios bruscos en el potencial de membrana que caracterizan al potencial de acción pueden describirse como sigue: primero, se produce una despolarización espectacular y contraria del potencial de membrana axonal en el que en realidad el interior de la célula se carga más positivamente que el exterior, seguida de una repolarización de la membrana, en la que el potencial de membrana vuelve a caer hacia el potencial de reposo. La fase de despolarización se debe a la apertura inmediata de muchos canales de Na+ regulados por voltaje, con la consiguiente entrada en la célula de iones Na+ que intentan fluir hacia su equilibrio. A medida que prosigue esta fase, los canales de Na + se inactivan de forma espontánea, al tiempo que se van abriendo los canales de K+, lo que permite la salida de incluso más iones K+ según estos se desplazan para alcanzar su estado de equilibrio. Esto detiene la despo­ larización y permite el comienzo de la repolarización. Mientras progresa la repolarización, el potencial de membrana pasa de forma temporal de su nivel de reposo hasta un estado de hiperpolarización que puede atribuirse a la salida de iones K+ a través de los canales de K+ regulados por voltaje, además de a la salida a través de los canales de pérdida del K+, haciendo que el potencial de membrana esté incluso más próximo al potencial de equilibrio del K+ (–90 mV) que en reposo. Después, el potencial de membrana vuelve a su estado de reposo cuando los canales de K+ regulados por voltaje se cierran gradualmente. En casi todas las neuronas la duración de todo el potencial de acción es de 2-3 mseg, aunque es un poco mayor en la célula muscular. La figura 4-6 ilustra esta secuencia de acontecimientos en la neurona. Para comprender estos complicados conceptos puede ser útil una analogía. Imagine el potencial de reposo de la membrana nerviosa FIGURA 4-6 El potencial de membrana del axón cambia radicalmente durante un potencial de acción. Después de alcanzar el umbral acumulando potenciales postsinápticos (PPS), la membrana axonal se despolariza, se repolariza, se hiperpolariza y luego vuelve a su potencial original en reposo. (Modificado a partir de Sherwood L: Human physiology: from cells to systems, St Paul, 1989, Wadsworth.) como un inodoro. Como el nervio, el inodoro almacena energía potencial llenando su depósito de agua (el nervio lo hace generando el potencial de reposo de la membrana). Si se tira de la cadena con suavidad, cae un poco de agua, pero no la suficiente como para generar un ciclo de limpieza (muy parecido al PPSE sin potencial de acción). Sin embargo, si se mantiene apretado el botón lo suficiente, se desencadena el ciclo de limpieza, el cual debe completarse, incluido el llenado del depósito, antes de poder iniciar otro ciclo. El potencial de acción es como este ciclo de limpieza. Se dispara cuando se alcanza el umbral crítico de la despolarización, y debe seguir su curso, incluyendo el restablecimiento del potencial de reposo de la membrana, antes de poder generar otro potencial de acción. Puesto que el llenado del depósito lleva un tiempo limitado, solo pueden completarse un número determinado de ciclos en una hora, aunque se tire de la cadena cada vez que el depósito se llene. De forma parecida, dado que el potencial de acción tiene una duración limitada, el número de potenciales de acción por segundo que pueden generarse en un axón también es limitado. (Sin embargo, tanto para el inodoro como para las neuronas pueden utilizarse estrategias para poder limpiar o producir un potencial de acción antes de que el tanque esté completamente lleno o antes de que la membrana haya vuelto por completo al potencial de reposo.) Algunas toxinas animales, como la tetrodoxina que produce el pez globo japonés, pueden bloquear los canales de N+ regulados por voltaje, lo que interfiere con la generación de los potenciales de acción en los axones. Muchos anestésicos locales (como la lidocaína), que son clínicamente eficaces y se utilizan de forma controlada, tienen un mecanismo de acción similar. El potencial de acción se extiende activamente desde su origen en el segmento inicial hasta la terminal del axón. El flujo espectacular de iones Na+ que acompaña a la despolarización del potencial de acción en este segmento provoca la diseminación pasiva de estas cargas positivas hacia el segmento en reposo adyacente de la membrana. Esta migración de las cargas positivas a la superficie interna de la membrana, denominada corriente electrotónica, despolariza el segmento adyacente hasta el umbral, por lo que los canales del Na+ regulados por voltaje se abren, lo que genera un potencial de acción que a su vez desencadena un ciclo similar en la membrana adyacente, y a lo largo del axón. De esta forma el potencial de acción se extiende desde el segmento inicial del axón hasta la terminal presináptica en su extremo (fig. 4-7). 58 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 4-7 El potencial de acción, que se genera en el segmento inicial del axón (Tiempo 1, región 1), se desplaza hacia abajo por el axón no mielinado a medida que las cargas positivas migran pasivamente a la membrana inmediatamente adyacente para desencadenar ahí un potencial de acción (Tiempo 2, región 2). (Tomado de Sherwood L: Human physiology: from cells to systems, St Paul, 1989, Wadsworth.) La velocidad de conducción del potencial de acción a lo largo del axón es variable. El diámetro interno y el grado de mielinización del axón desempeñan una función fundamental en la determinación de la velocidad de conducción del potencial de acción. En los axones pequeños no mielinizados, es relativamente baja (p. ej., 0,5 metros/ segundo [m/seg]); sin embargo, en los axones de gran diámetro y muy mielinizados, dicha velocidad es superior a 90 m/seg (de forma que una distancia cercana a la longitud de un campo de fútbol se recorrería en 1 seg). Esto ocurre porque la corriente electrotónica pasiva, responsable de desencadenar el potencial de acción en la siguiente placa adyacente de la membrana axonal, viaja más deprisa y más lejos a lo largo de los axones más anchos o a lo largo de las placas mielinizadas del axón. En los axones mielinizados, el intercambio de iones a través de la membrana, y por lo tanto la generación del potencial de acción, solo puede producirse en los nódulos de Ranvier desnudos, donde hay una gran densidad de canales del Na+ regulados por voltaje. El potencial de acción parece saltar funcionalmente de nódulo en nódulo (conducción saltatoria) en los axones mielinizados por la transmisión rápida de la corriente electrotónica a lo largo de las placas mielinizadas (internódulos) y el proceso relativamente lento del intercambio de iones en los nódulos (fig. 4-8). Puede apreciarse lo que la mielina facilita normalmente la velocidad de la conducción del potencial de acción si se analizan las enfermedades que atacan a la mielina, como la polirradiculoneuritis idiopática aguda («parálisis del coonhound»), que se asocia a un enlentecimiento de las señales eléctricas evocadas a lo largo de los nervios sensitivos y motores, y a depresión de los reflejos espinales. CASOS CLÍNICOS HIPOGLUCEMIA Historia. Usted examina a un perro Bóxer de 8 años que presenta crisis epilépticas, debilidad y confusión durante los momentos relacionados con las comidas. Exploración clínica. Los resultados de la exploración física del perro, incluida la neurológica, se encontraban dentro de los límites normales. Sin embargo, la glucosa sérica en ayunas era de 29 mg/dl (normal entre 70 y 110 mg/dl) y la relación entre los niveles séricos de insulina y glucosa se encontraba muy elevada. Comentario. Las neuronas dependen sobre todo de la glucosa y el oxígeno para producir energía en forma de ATP, y no pueden almacenar cantidades apreciables de glucosa. El ATP es necesario para mantener el potencial eléctrico de membrana normal. La falta de glucosa, y por tanto de ATP, provoca un mal funcionamiento del cerebro, que se suele manifestar con crisis epilépticas, debilidad y confusión. En este animal, los signos eran más llamativos a la hora de comer porque se estimulaba la secreción de insulina, ya fuera por la comida o psicológicamente por la anticipación del alimento, lo que provocaba hipoglucemia. CAPÍTULO 4 La neurona 59 FIGURA 4-8 La conducción saltatoria de los potenciales de acción en los axones mielinados es más rápida que la conducción de potenciales de acción en los axones no mielinados porque la corriente local pasiva fluye con mucha rapidez bajo la mielina para desencadenar un potencial de acción en el nódulo siguiente. Así, el potencial de acción parece saltar funcionalmente de nódulo a nódulo. (Modificado a partir de Sherwood L: Human physiology: from cells to systems, St Paul, 1989, Wadsworth.) En este caso, es probable que el aumento del índice insulina/glucosa se deba a la presencia de un tumor pancreático secretor de insulina. Puesto que la insulina facilita el transporte de glucosa a través de las membranas celulares, su exceso produce un mayor paso de glucosa sérica hacia el citoplasma de otras células del organismo, privando a las neuronas cerebrales de este metabolito esencial. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento. Los insulinomas por lo general se pueden detectar y extirpar mediante cirugía del páncreas. Tras la extirpación quirúrgica del tumor se recomienda administrar un tratamiento médico para mantener la normoglucemia. La medicación incluye glucocorticoides para estimular la gluconeogenia, diazóxido para inhibir la secreción de insulina, estreptozocina, que es tóxico para las células beta, y somatostatina, que aumenta la gluconeogenia. Este tipo de tumor con frecuencia produce metástasis, lo que significa que el tumor persiste en otras partes, como en el hígado o cualquier otra localización, con la consiguiente producción de un exceso de insulina. INTOXICACIÓN SALINA DE UN CERDO VIETNAMITA Historia. Un cliente le llama para explicarle que hace poco un amigo le regaló una joven cerda vietnamita, que durante la primera semana o así estuvo bien pero ahora se comporta de forma «rara». Parece deprimida y no tan activa, tropieza con los objetos, carece de coordinación y casi no responde cuando la llaman. También parece no estar comiendo o bebiendo bien y a veces se le escapan las heces. Han venido dándole comida para perros ya que no han podido ir a la tienda desde que la cerdita llegó a su casa. Han hablado con la persona que les dio el animal y el hombre les dijo que todos los demás cerdos están bien. Exploración clínica. La cerda parece deprimida y no responde con normalidad. Tiene los ojos hundidos por la deshidratación y los ruidos gastrointestinales han aumentado. Un breve examen neurológico demuestra depresión, ataxia (descoordinación) que afecta tanto las patas delanteras como las traseras, y ceguera. Usted extrae sangre para un hemograma completo y un perfil bioquímico. También habla con el propietario sobre la posibilidad de realizar una punción raquídea para recoger una muestra de LCR para analizarlo e identificar la causa de los signos clínicos, si no se pueden determinar con la sangre extraída. Comentario. El análisis de sangre muestra concentraciones notablemente aumentadas de sodio y cloruro (hipernatremia/hipercloremia) así como una nefropatía (aumento del nitrógeno ureico [BUN] y de la creatinina). Esta cerda vientamita tiene una intoxicación por sal debido a la excesiva cantidad de sodio que contiene la comida para perros. Las altas concentraciones de sodio ingeridas aumentan dicha concentración. Este sodio de la sangre se difunde de forma pasiva y llega al LCR y al cerebro. La mayor cantidad de sodio en el cerebro disminuye los mecanismos de transporte dependientes de la ATP y la glucólisis anaeróbica, que normalmente tendría que eliminar el sodio. Las mayores concentraciones de sodio causan un desplazamiento pasivo del líquido para equilibrar las concentraciones de electrolitos y de líquido, lo que provoca hinchazón (edema) y también inflamación. Tratamiento. Se debe tratar a los animales con líquidos que contengan sodio porque si las concentraciones de este electrolito disminuyen con demasiada rapidez, el edema cerebral puede aumentar. El pronóstico es reservado. 60 SECCIÓN II Neurofisiología PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. Al tratar pacientes críticos con líquidos intravenosos, ¿qué dos iones son más importantes para el potencial de la membrana nerviosa? a. Na+ y Cl–. b. K+ y Cl–. c. Ca2+ y Cl–. d. K+ y Ca2+. e. Na+ y K+. 2. La energía requerida por la bomba de Na+ y K+ de la membrana nerviosa proviene del ATP. En las neuronas, esta energía se obtiene casi exclusivamente del metabolismo del oxígeno y: a. Aminoácidos. b. Ácidos grasos. c. Glucosa. d. Glucógeno. e. Proteínas. 3. Si la frecuencia de potenciales postsinápticos inhibidores sobre una membrana nerviosa disminuye y la de los potenciales post­ sinápticos excitadores permanece igual, ¿qué sucede con los potenciales de acción de la membrana de la célula nerviosa? a. Aumenta la frecuencia de los potenciales de acción. b. Disminuye la frecuencia de los potenciales de acción. c. La frecuencia de los potenciales de acción no varía. d. Los potenciales de acción desaparecerían. e. Aumentaría la velocidad de conducción de los potenciales de acción. 4. Durante un potencial postsináptico excitatorio en una membrana nerviosa, ¿cuál de los siguientes es el flujo iónico más importante? a. La salida de iones de sodio. b. La entrada de iones de sodio. c. La salida de iones de potasio. d. Los iones de potasio bombeados por la bomba Na+,K+. e. Ninguna de las anteriores. 5. Elija la afirmación incorrecta: a. La velocidad de conducción de los potenciales de acción es menor en los nervios mielinizados que en los no mielinizados. b. La velocidad de conducción de los potenciales de acción es mayor en los nervios mielinizados que en los no mielinizados. c. En la conducción saltatoria de los potenciales de acción, parece que estos saltan funcionalmente de un nódulo (de Ranvier) a otro. d. Los potenciales de acción son de igual magnitud en el segmento inicial y en el extremo del axón. BIBLIOGRAFÍA Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. Garrett LD. Insulinomas: a review and what’s new. Proceedings ACVIM 2003. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Klein BG. Membrane potentials: the generation and conduction of electrical signals in neurons. En Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Smith MO, George LW. Diseases of the nervous system. En Smith BP, editor. Large animal internal medicine. 4ª ed. St. Louis: Mosby; 2009. CAPÍTULO 5 La sinapsis PUNTOS CLAVE 1. La anatomía de la sinapsis neuromuscular se especializa en la comunicación sináptica en un solo sentido. 2. El potencial de acción de la neurona presináptica desencadena un potencial de acción sobre la célula muscular mediante la liberación de acetilcolina. L as neuronas se comunican entre sí y con otras células del cuerpo, como las musculares o las secretoras. En el capítulo 4 se analizó cómo se genera el potencial de acción y cómo se conduce rápidamente a través del axón hasta llegar a la terminal presináptica. Mediante estos procesos, la neurona puede comunicarse rápidamente con sus terminales presinápticas, que suelen localizarse lejos de su cuerpo celular, para iniciar la transferencia de información a otras células. Dicha comunicación entre las células se produce rápidamente, y con frecuencia focalmente, en las uniones especializadas llamadas sinapsis (de la palabra griega que significa «unión»). La transmisión sináptica entre las células puede ser eléctrica o química. En las sinapsis eléctricas, el mediador para la transmisión de la señal es el flujo de corriente iónica entre las células presinápticas y las postsinápticas. Al parecer, la sinapsis eléctrica está más extendida en el sistema nervioso de los mamíferos de lo que se creía al principio, pero, con más frecuencia, la transmisión está mediada por un mensajero químico, que se libera desde las terminales presinápticas a causa del potencial de acción que se produce, y se difunde rápidamente hacia la membrana celular postsináptica, donde se une con su receptor e inicia un cambio funcional postsináptico, con frecuencia produciendo un potencial postsináptico. La sinapsis química mejor conocida es la que se produce entre una neurona motora y una célula del músculo esquelético (fibra): la sinapsis neuromuscular, también conocida como unión neuromuscular (fig. 5-1). Puesto que en la sección II de este libro se ha dado mucha importancia a la postura y la locomoción, en este capítulo se analiza la sinapsis. La sinapsis neuromuscular es muy parecida a la sinapsis interneuronal, aunque existe una mayor variedad de tipos de transmisión sináptica interneuronal, como también se ha comentado. La anatomía de la unión neuromuscular se especializa en la comunicación sinápticaen un solo sentido El cuerpo celular de las neuronas motoras que hacen sinapsis con el músculo esquelético se localiza dentro del sistema nervioso central (SNC), ya sea en la médula espinal o en el tronco del encéfalo. Los axones de estas neuronas motoras viajan dentro de los nervios periféricos hasta el músculo, dónde cada neurona motora hace sinapsis con varias fibras (células) individuales del músculo. Sin embargo, cada fibra del músculo esquelético recibe una entrada sináptica de una sola neurona motora, que controla su contracción. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3. Existen más formas de transmisión específicas en la sinapsis entre las neuronas que en la sinapsis neuromuscular. La sinapsis neuromuscular, como la mayoría de las sinapsis químicas, tiene (1) un lado presináptico, (2) un pequeño espacio entre la neurona y la fibra muscular (hendidura sináptica) y (3) un lado postsináptico (fig. 5-1). La zona presináptica está formada por la porción terminal (transmisora) de la neurona motora. Esta terminal presináptica tiene un aspecto hinchado, parece un botón, por lo que también se conoce como botón sináptico. En la terminal (o botón sináptico) hay un gran número de vesículas de almacenamiento membranosas, las vesículas sinápticas, que contienen una sustancia química transmisora, en este caso acetilcolina. Estas vesículas están alineadas formando filas a lo largo de la superficie interna de la membrana de la terminal (fig. 5-2). La región de la membrana presináptica que se asocia a cada fila doble de vesículas se denomina zona activa, y es el sitio donde las vesículas sinápticas liberarán acetilcolina en la hendidura sináptica. La terminal nerviosa presináptica también tiene mitocondrias, que indican el metabolismo activo que tiene lugar en el citoplasma. Algunos productos mitocondriales (p. ej., acetil-CoA, ATP) desempeñan una función en la síntesis local de acetilcolina y en su desplazamiento para introducirse en las vesículas sinápticas. Las membranas celulares presináptica (neuronal) y postsináptica (músculo) se encuentran separadas por un espacio estrecho, la hendidura sináptica, de aproximadamente 50 nm de ancho (figs. 5-1 y 5-2). Esta hendidura contiene líquido extracelular y una lámina basal, formada por una matriz de moléculas, que es una región especializada de la membrana basal muscular. Algunas de estas moléculas de la matriz median la adherencia sináptica entre la neurona y el músculo. La membrana de la célula muscular postsináptica posee varias características especiales que facilitan la transmisión sináptica. En la cara directamente opuesta al terminal presináptico, la membrana de la célula muscular postsináptica contiene receptores para el transmisor de acetilcolina (figs. 5-1 y 5-2). En esta región, la membrana tiene una serie de invaginaciones o pliegues, que aumentan la superficie donde se localizan los receptores de acetilcolina. Estos receptores son más abundantes en las entradas de estos pliegues, y estas entradas están alineadas estrechamente con las zonas activas de las terminales presinápticas desde las que se libera acetilcolina. Así, la región focal de la neurona donde se libera el neurotransmisor se complementa con la localización focal de los receptores en la fibra muscular. Dado que el neurotransmisor solo se encuentra en el lado presináptico de la sinapsis, la transmisión solo puede realizarse desde 61 62 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 5-1 Sinapsis entre una motoneurona y una fibra de músculo esquelético. La unión neuromuscular tiene un lado presináptico (neuronal), un espacio estrecho entre la neurona y la fibra muscular llamado hendidura sináptica y un lado postsináptico (muscular). ACh, Acetilcolina. el nervio hacia el músculo, y no al contrario. Además, debe observarse que una neurona motora da lugar a varios terminales presinápticos (botones sinápticos) para una fibra muscular individual. Este grupo de terminales se localiza en una región limitada de la fibra muscular. Como se ha dicho, con el objetivo de activar la contracción de las fibras musculares, la señalización del neurotransmisor por la sinapsis neuromuscular favorece al nervio en dirección muscular. Pero existen ciertas evidencias de que otro tipo de moléculas del músculo quizás intervengan durante el desarrollo, la diferenciación y el funcionamiento normal de los terminales neuromotores presinápticos. El potencial de acción de la neurona presináptica desencadena un potencial de acción sobre la célula muscular mediante la liberación de acetilcolina La función de la sinapsis neuromuscular es transmitir un mensaje químico de forma unidireccional entre una neurona motora y una CAPÍTULO 5 La sinapsis 63 FIGURA 5-2 Las vesículas sinápticas llenas de acetilcolina presináptica se alinean en las zonas activas cerca © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. de los canales del Ca2+ dependientes del voltaje. La acetilcolina liberada se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina en los pliegues de unión sobre la membrana de la fibra muscular postsináptica. (Tomado con modificaciones de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA: Neuroscience: exploring the brain, 3ª ed, Filadelfia, 2007, Lippincott, Williams & Wilkins.) célula del músculo esquelético (fibra), con una frecuencia establecida por el sistema nervioso central. La llegada de un potencial de acción a la terminal de la neurona motora desencadena la liberación de la acetilcolina, que a continuación se une a los receptores de acetilcolina de la membrana postsináptica de la célula muscular y genera un potencial de acción a lo largo de la misma, que finalmente provoca la contracción de la fibra. El potencial de acción en la neurona motora se forma en el segmento inicial del axón y viaja a lo largo del mismo, llegando en último término a la terminal presináptica (v. cap. 4). Como se ha mencionado antes, el intercambio de iones Na+ y K+, a través de los canales de Na+ y K+ dependientes del voltaje en el axón, es el responsable de generar el potencial de acción y conducirlo hasta la terminal. Sin embargo, cuando el potencial de acción llega a la membrana presináptica, la onda de despolarización abre los canales del Ca2+ dependientes del voltaje que se localizan en esta región (fig. 5-2); como el Ca2+ fluye hacia el equilibrio a través de la membrana, entra en la terminal presináptica. Este aumento de Ca2+ intracelular es fundamental para que se libere el neurotransmisor desde la terminal. Hay que recordar que las vesículas sinápticas que contienen acetilcolina se encuentran alineadas en las zonas activas de la terminal presináptica, donde quedarán retenidas por la acción de las proteínas de unión que se encuentran, respectivamente, en la membrana de las vesículas (sinaptobrevina) y en la superficie interna de la membrana de la terminal (sintaxina y SNAP-25) (fig. 5-3), y que mantienen a las vesículas cerca del lugar por donde entra el Ca2+, puesto que que los canales de Ca2+ dependientes del voltaje se localizan cerca de estas zonas activas. Cuando el Ca2+ entra, se une a otra proteína en la membrana de la vesícula sináptica (sinaptotagmina), lo que desencadena la fusión de la vesícula con la membrana presináptica, la apertura de la vesícula y la liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica. Una vez que se ha liberado el neurotransmisor, la membrana de la vesícula se recupera en la terminal presináptica y puede reciclarse para volver a formar una vesícula que se llene de nuevo de acetilcolina sintetizada en el citoplasma. Algunas toxinas bacterianas (p. ej., botulínica, tetánica) pueden destruir las proteínas de unión que se acoplan a las vesículas, lo que interfiere con la capacidad de las vesículas para liberar su contenido en la hendidura sináptica. El neurotransmisor liberado se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a sus receptores específicos, los receptores nicotínicos de acetilcolina, en la membrana muscular postsináptica. El tipo específico de receptor de acetilcolina que se encuentra en la unión neuromuscular se denomina así porque también puede unirse al alcaloide nicotina. El receptor nicotínico de acetilcolina tiene subtipos y no todos ellos se encuentran en el músculo esquelético. Algunos residen en determinadas neuronas de los sistemas nerviosos central y periférico. El receptor nicotínico de acetilcolina es realmente un canal iónico dependiente del ligando (v. cap. 1), permeable a los cationes pequeños y con dos sitios de unión para la molécula de acetilcolina. Cuando la acetilcolina se une a estos dos loci, el canal se abre y, entre otros desplazamientos iónicos, los iones Na+ pasan al interior de la célula muscular, para alcanzar el equilibrio, lo que contribuye a una 64 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 5-3 Liberación de acetilcolina (ACh) de una vesícula sináptica en la zona activa de un terminal de motoneurona. A, La sinaptobrevina es una proteína de unión sobre la vesícula sináptica. SNAP-25 y sintaxina son proteínas de unión en la membrana terminal. Sinaptotagmina es una proteína de vesícula que hace las veces de molécula sensora del calcio. B y C, La proteína de unión de la vesícula se entrelaza con las proteínas de unión del interior de la membrana terminal para anclar la vesícula a la membrana terminal. D, La despolarización de la membrana terminal como consecuencia del potencial de acción abre los canales del Ca2+ dependientes del voltaje. El Ca2+ penetra en la terminal y se une a sinaptotagmina. Esta unión causa la fusión de las membranas de la vesícula y terminal y libera ACh dentro de la hendidura sináptica por exocitosis. (Modificado de Boron WF, Boulpaep EL: Medical physiology, 2ª ed, Filadelfia, 2009, Saunders.) despolarización de la membrana de la célula muscular postsináptica análoga a un potencial postsináptico excitador (PPSE). Sin embargo, en la sinapsis neuromuscular, el potencial postsináptico unitario es suficiente para abrir los canales de Na+ dependientes del voltaje en la profundidad de los pliegues de la unión, lo que genera un potencial de acción sobre la membrana de la célula muscular. La unión de la acetilcolina con su receptor dura poco tiempo (aproximadamente 1 mseg). Al liberarse, se destruye por la acción de la enzima acetilcolinesterasa que, anclada a la lámina basal de la hendidura sináptica, inactiva el neurotransmisor mediante su fragmentación en moléculas de ácido acético y de colina (fig. 5-4). La colina, un precursor de la síntesis de acetilcolina, puede transportarse hacia la terminal presináptica por medio de una proteína transportadora de gran afinidad que hay en la membrana terminal y reciclarse durante la síntesis de acetilcolina. Las sustancias químicas que inhiben la acetilcolinesterasa, como algunos insecticidas organofosforados (p. ej. malatión, clorpirifós) y los gases nerviosos (p. ej., sarina), pueden prolongar de forma anormal la presencia de acetilcolina en la sinapsis, lo que suele tener consecuencias fisiológicas desastrosas. Dado que la acetilcolina se destruye con rapidez después de su unión con el receptor de la membrana muscular, y debido a que no existe una cantidad suficiente de neurotransmisor como para que se produzcan más uniones hasta que se desarrolle otro potencial de acción en la neurona motora, la relación entre los potenciales de acción de las membranas celulares neuronal y muscular es cercana a 1:1. Existen más formas de transmisión específicas en la sinapsis entre las neuronas que en la sinapsis neuromuscular Como se ha mencionado antes, existen algunas diferencias notables entre la transmisión sináptica de la sinapsis neuromuscular y la transmisión sináptica entre neuronas. Aunque la acetilcolina es el neurotransmisor responsable del efecto postsináptico primario en la sinapsis neuromuscular, pueden utilizarse otros neurotransmisores para producir el efecto postsinápti co principal en las sinapsis entre neuronas (cuadro 5-1). Es más, no todos estos neurotransmisores se liberan desde zonas activas morfológicamente diferentes, aunque parece que su liberación desde la terminal sigue sdependiendo de Ca2+. En estos casos, la liberación desde la terminal no siempre se produce directamente en la hendidura sináptica, lo que da lugar a CAPÍTULO 5 La sinapsis 65 CUADRO 5-1 Principales clases de neurotransmisores Aminoácidos Glutamato Glicina Ácido g-aminobutírico (GABA) Aminas Acetilcolina Serotonina Histamina Catecolaminas Dopamina Noradrenalina Adrenalina Péptidos* Sustancia P Vasopresina Somatostatina Opioides Leu-encefalina Metaencefalina b-endorfina Purinas Adenosina Trifosfato de adenosina (ATP) FIGURA 5-4 Inactivación sináptica de acetilcolina (ACh). La ACh liberada © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. se descompone enzimáticamente en colina y ácido acético por acción de la acetilcolinesterasa sináptica. La colina se transporta activamente de vuelta a la terminal y se puede reutilizar en la síntesis de ACh. ChAT, Colina acetiltransferasa. una distribución postsináptica del neurotransmisor más amplia. Lo in­ teresante es que algunas moléculas que en ocasiones se llaman neurotransmisores atípicos o no tradicionales (p. ej. los endocannabinoides, el óxido nítrico) en realidad se producen en una neurona postsináptica siguiendo la tradicional transmisión por sinapsis, pero luego se difun­ den hacia atrás por la hendidura sináptica para influir sobre la función de la terminal presináptica. Por consiguiente es posible que la comun­ icación de neurona a neurona no esté tan especializada para la co­ municación en un solo sentido como la unión neuromuscular. La membrana postsináptica de una sinapsis entre neuronas puede ser el soma, las dendritas o incluso las terminales de la neurona postsináptica, y en estas sinapsis no se observan pliegues de unión. Sin embargo, la membrana postsináptica dendrítica suele poseer pequeñas protrusiones denominadas espinas dendríticas (v. cap. 4). Como los pliegues de unión de las células musculares, estas espinas aumentan la superficie de la membrana postsináptica y, debido a sus cuellos estrechos, se cree que proporcionan una forma de aislamiento bioquímico entre las sinapsis cercanas. Es más, las espinas pueden cambiar de tamaño y de forma a lo largo de la vida de los animales, modulando la eficacia funcional de la sinapsis. Por lo tanto se cree que es posible que las espinas intervengan en el aprendizaje y la memoria. Mientras que la liberación del neurotransmisor en la sinapsis neuromuscular siempre produce excitación postsináptica (despolarización de la membrana), la liberación en la sinapsis entre neuronas puede causar excitación o inhibición (hiperpolarización de la membrana). Sin embargo, las sinapsis en las espinas dendríticas casi siempre son excitadoras. Atípicos (No tradicionales) Gases Óxido nítrico Monóxido de carbono Cannabinoides endógenos (Endocannabinoides) Anandamida 2-Araquidonilglicerol *La lista de neurotransmisores peptídicos no es completa. En la sinapsis neuromuscular, el receptor postsináptico es casi exclusivamente el receptor nicotínico de acetilcolina, un canal iónico dependiente de ligando. En las sinapsis entre las neuronas existe una variedad mucho mayor de receptores, que pueden diferenciarse del receptor nicotínico de acetilcolina no solo por el neurotransmisor con que se unen, sino también por el mecanismo del receptor (p. ej. la proteína G acoplada; v. cap. 1). Además, en una única neurona suelen encontrarse varios tipos diferentes de receptores de neurotransmisores. Cuando se utilizan neurotransmisores diferentes a acetilcolina en las sinapsis entre neuronas, dependiendo del transmisor, el fin de su actividad puede conseguirse mediante: 1) recaptación mediada por trasportador del propio neurotransmisor en la terminal de liberación, o 2) una forma de degradación enzimática menos específica y a veces más lenta que la que realiza la acetilcolinesterasa. Además, a pesar de que la difusión simple del neurotransmisor lejos de la sinapsis contribuye en cierta medida a la finalización de la acción de la mayor parte de los neurotransmisores, es posible que esta modalidad intervenga de forma más importante en algunos neurotransmisores que en otros. Por último, en las sinapsis entre neuronas, un único potencial de acción en una neurona presináptica raramente produce un potencial de acción completo en la neurona postsináptica. Es necesario que se 66 SECCIÓN II Neurofisiología sumen, de alguna forma, varias entradas presinápticas para que se genere un potencial de acción postsináptico. Como se explica en el capítulo 6, los potenciales de acción que actúan sobre la membrana de la célula muscular provocan su contracción o acortamiento mecánico. Si esta contracción se combina con el acortamiento de muchas células musculares, se produce el movimiento corporal. CASOS CLÍNICOS MIASTENIA GRAVE Historia. Usted examina a una hembra de Pastor Alemán de 5 años cuyo dueño asegura que el perro se debilita con el ejercicio. También afirma que recientemente, justo después de comer, ha empezado a vomitar los alimentos en bolos con forma de cilindro. Exploración clínica. Todas las anomalías de la exploración física se refieren al sistema neuromuscular. Tras el reposo, los resultados de la exploración neurológica estaban dentro de los límites normales. Sin embargo, incluso con el ejercicio moderado, el perro mostraba una debilidad progresiva, sobre todo en las extremidades delanteras. La inyección intravenosa de un inhibidor de la acetilcolinesterasa, el edrofonio, eliminaba los signos clínicos de debilidad. Las radiografías de tórax revelaron un agrandamiento del esófago y el timo. Comentario. La historia de un agrandamiento esofágico (megaesófago) y la respuesta al inhibidor de la colinesterasa confirman el diagnóstico de miastenia grave (debilidad muscular grave). Esta enfermedad está provocada por un fallo de la transmisión de acetilcolina en la sinapsis neuromuscular, que se debe a la producción de anticuerpos contra los propios receptores de la acetilcolina. Los anticuerpos anormales se unen a los receptores para formar complejos que impiden que la acetilcolina se una a sus receptores, por lo que no se produce despolarización en la membrana postsináptica de las células. Los anticuerpos también alteran los pliegues de la unión y el número de receptores disponibles para unirse al transmisor. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa impiden el metabolismo de la acetilcolina, por lo que esta se demora en la sinapsis y tiene más tiempo para unirse a los receptores, lo que facilita la transmisión normal. La gran cantidad de músculo esquelético en el esófago del perro explica su agrandamiento a causa de la parálisis. Estos pacientes suelen regurgitar los bolos alimenticios formados poco después de comer. La miastenia grave puede asociarse con masas mediastínicas, por lo general del timo. Los autoanticuerpos que produce el organismo suelen actuar contra antígenos del timo o los receptores de acetilcolina. Además de esta causa de miastenia grave, también es frecuente la miastenia grave idiopática. Tratamiento. Son frecuentes las remisiones espontáneas, depen- diendo de la causa. Hasta entonces, se suelen administrar a diario inhibidores de la acetilcolinesterasa por vía oral. También puede ser necesario extirpar quirúrgicamente las masas mediastínicas. TÉTANO Historia. Un cliente le llama porque su caballo, un Quarter Horse castrado de 6 años, pisó un clavo con el pie delantero derecho hace unos días. Fue posible extraer el clavo y se desinfectó la extremidad pero ahora el animal se ve deprimido y no quiere moverse. Exploración clínica. El caballo tiene temperatura alta (fiebre) y aumento de la frecuencia cardíaca (taquicardia), así como aumento de los pulsos de las arterias digitales que ven al pie delantero derecho. La pata está caliente, hinchada y dolorida. El animal parece muy sensible a cualquier tipo de estimulación. Ya se le han vencido las fechas de sus vacunas. Comentario. Al producirse un corte o una herida puede haber exposición al Clostridium tetani. Esta bacteria contiene una neurotoxina, la tetanoespasmina, que bloquea la liberación sináptica de glicina y de ácido gammaaminobutírico (GABA) al descomponer la proteína sinaptobrevina que se une a las vesículas sinápticas. El bloqueo de la liberación de estos transmisores, que normalmente causaría efecto inhibidor de las motoneuronas que inervan los músculos esqueléticos, produce una excitación anormal de esas motoneuronas. Así, pues, el músculo está constantemente estimulado y ello se manifiesta en hipertonía y espasmos musculares. Los animales afectados pueden quedar con la cabeza y el cuello rígidos y también caminar con rigidez. Cuando se echan es posible que adopten la postura del caballete (patas abiertas). Los espasmos musculares, incluida la rigidez de mandíbula y belfos, son fáciles de provocar así como la retracción del ojo con presencia de un tercer párpado. Muchas veces se ven afectados los músculos respiratorios. Al no funcionar bien estos, los animales pueden contraer neumonía por aspiración e hipoxia, que con frecuencia son la causa de la muerte. Tratamiento. Es difícil tratar a los caballos cuando muestran los signos clínicos de la toxicidad. Se les puede dar una antitoxina para ayudarles a absorber las toxinas que estén presenten. En algunas situaciones también se vacuna a los caballos contra el tétanos para estimular la respuesta de sus anticuerpos. Se les administra antibióticos para matar el Clostridium. Además, puesto que son muy sensibles a la estimulación, se les deja en un sitio tranquilo y con frecuencia es necesario sedarlos. En los afectados el pronóstico es malo y la mortalidad de aproximadamente el 80%. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. En la sinapsis neuromuscular, los iones Ca2+ son necesarios para: a. La unión del transmisor con el receptor postsináptico. b. Facilitar la difusión del transmisor hacia la membrana postsináptica. c. Fragmentar el transmisor en la hendidura sináptica, y por tanto desactivar el transmisor. d. Fusionar la vesícula sináptica con la membrana presináptica, liberando así el transmisor. e. Metabolizar el transmisor en la vesícula presináptica. 2. Un fármaco que impidiera la liberación de acetilcolina en la unión sináptica neuromuscular, ¿qué signos clínicos ocasionaría? a. Convulsiones y exceso de contracciones musculares. b. Parálisis. c. Ningún efecto sobre el movimiento del animal. 3. De las siguientes afirmaciones sobre la finalización de la acción sináptica en la sinapsis neuromuscular, ¿cuál es verdadera? a. La responsable es la recaptación de las moléculas intactas de acetilcolina en la terminal de la neurona motora. b. La única responsable es la difusión de la acetilcolina desde la sinapsis. c. La acetilcolinesterasa descompone rápidamente la acetilcolina en colina y ácido acético. d. La única responsable es la disociación de la acetilcolina desde el receptor muscarínico tras haber permanecido unida varios segundos. CAPÍTULO 5 La sinapsis 4. Varios fármacos antagonistas compiten con la acetilcolina por el receptor postsináptico de la unión neuromuscular. Si se administra una sobredosis de esos agentes, ¿qué tendría que hacer el antídoto en la sinapsis? a. Reducir la liberación de acetilcolina. b. Reducir la eficacia de la acetilcolinesterasa. c. Disminuir la afluencia de Ca2+ hacia la terminal de la neurona motora. d. Disminuir la frecuencia del potencial de acción en la neurona motora. e. Ninguna de las anteriores. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 5. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la sinapsis entre neuronas es falsa? a. La membrana postsináptica siempre es una dendrita. b. Las espinas dendríticas aumentan la superficie de la membrana postsináptica. c. Generalmente, un único potencial de acción en la membrana presináptica no es suficiente para producir un potencial de acción en la neurona postsináptica. d. El neurotransmisor no siempre se libera desde una zona activa morfológicamente diferente de la terminal presináptica. e. Dependiendo del neurotransmisor presináptico liberado y del receptor postsináptico activado, la membrana postsináptica puede despolarizarse o hiperpolarizarse. 67 BIBLIOGRAFÍA Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed Filadelfia: Saunders; 2009. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed Nueva York: Oxford University Press; 2010. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed Filadelfia: Saunders; 2011. Hall ZW, Sanes JR. Synaptic structure and development: the neuromuscular junction. Cell 1993;72(suppl):99-121. Hughes BW, Kusner LL, Kaminski HJ. Molecular architecture of the neuromuscular junction. Muscle Nerve 2006;33(4):445-61. Klein BG. Synaptic transmission and the neurotransmitter life cycle. En: Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Li XM, Dong XP, Luo SW. Retrograde regulation of motoneuron differentiation by muscle beta-catenin. Nat Neurosci 2008;11(3):262-8. Meyer JS, Quenzer LF. Psychopharmacology: drugs, the brain, and behavior. Sunderland, Mass: Sinauer; 2005. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience. 2ª ed Nueva York: McGrawHill; 2009. Smith MO, George LW. Diseases of the nervous system. In: Smith BP, editor. Large animal internal medicine. 4ª ed St Louis: Mosby Elsevier; 2009. CAPÍTULO 6 Fisiología del músculo PUNTOS CLAVE 1. Todo movimiento es el resultado de la contracción del músculo esquelético a través de una articulación móvil. 2. En cualquier músculo esquelético existen varios niveles de organización. 3. Los potenciales de acción sobre el sarcolema se extienden al interior de la célula por los túbulos transversos. 4. El potencial de acción en el sarcolema se acopla indirectamente con el mecanismo de la contracción mediante la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico. 5. El desplazamiento de la actina sobre la molécula de miosina provoca el acortamiento del sarcómero. E xisten tres tipos de músculo en el cuerpo: esquelético, cardíaco y liso. El músculo esquelético supone el 40% del cuerpo, mientras que el 10% corresponde al cardíaco y liso. Casi todos los pacientes veterinarios con enfermedades del sistema neuromuscular tienen alteraciones del movimiento, por tanto es importante comprender cómo funciona el músculo esquelético y cómo está controlado por el sistema nervioso. En muchos otros trastornos clínicos (p. ej., miocardiopatía dilatada, hipertensión, hipertrofia del detrusor), así como en algunos mecanismos farmacológicos (p. ej., fármacos simpaticomiméticos, antagonistas del receptor adrenérgico), sobresalen las anomalías de los músculos cardíaco y liso. En este capítulo se explica la fisiología del músculo esquelético y se compara brevemente con los músculos cardíaco y liso. Del músculo cardíaco se habla de manera más extensa en los capítulos de la sección III, mientras que las funciones del músculo liso en otros sistemas del cuerpo se citan a lo largo de todo este libro. El movimiento del cuerpo es resultado de la contracción del músculo esquelético por una articulación móvil El músculo esquelético está formado por un «vientre» muscular central contráctil y dos tendones, uno a cada lado. El músculo y sus tendones se colocan de forma que su origen se encuentre en un hueso y su inserción en otro diferente, abarcando una articulación. Cuando el músculo se contrae, se acorta la distancia entre los tendones de origen e inserción, los huesos se mueven uno con respecto del otro y se dobla la articulación (fig. 6-1). Cuando se activa por la señal del nervio motor, el músculo esquelético solo puede acortarse. Casi todas las articulaciones tienen uno o más músculos en ambas caras, bien para disminuir su ángulo (flexión) o bien para aumentarlo (extensión). Los movimientos corporales realizados por un animal son el resultado de la contracción del músculo esquelético que cruza una articulación móvil. Esto es importante para comprender la anatomía y la fisiología de dicho músculo antes de exponer cómo el sistema nervioso organiza la contracción de grupos de células musculares para realizar movimientos intencionados. 68 6. Casi todas las fibras del músculo esquelético se clasifican en dos tipos: contracción rápida o lenta. 7. La fuerza de contracción de los músculos se modifica al variar el número de unidades motoras activas o la velocidad de activación de la unidad motora. 8. El electromiograma es la medida clínica de la conducta eléctrica en el músculo esquelético. 9. La estructura de los músculos cardíaco y liso es diferente de la del músculo esquelético. 10. La función de los iones Ca2+ en el acoplamiento excitación-contracción de los músculos cardíaco y liso es diferente de la del músculo esquelético. En cualquier músculo esquelético existen varios niveles de organización La figura 6-2 ilustra los diferentes niveles de organización del músculo esquelético típico. Si observamos el interior del músculo durante la disección, vemos que está formado por una cantidad variable de células musculares (generalmente denominadas fibras musculares) que se extienden varios centímetros entre los tendones de origen e inserción. Su diámetro varía entre 5-100 mm y contienen varios núcleos, muchas mitocondrias y otros orgánulos intracelulares. La membrana limitante externa se denomina sarcolema, y consiste en una verdadera membrana celular, llamada membrana plasmática, y una capa externa de polisacáridos que se une a los tendones en los extremos de las células. Cada célula muscular está inervada por una sola neurona motora, y la región de la sinapsis neuromuscular se localiza cerca del centro de la fibra con respecto a los extremos. Cada fibra muscular se compone de sucesivas subunidades más pequeñas (fig. 6-2) y contiene varios cientos o miles de miofibrillas orientadas en paralelo a lo largo de su eje longitudinal, como un puñado de espaguetis. Cada miofibrilla está formada por una serie de sarcómeros repetidos, la unidad contráctil básica de la fibra muscular, que pueden contarse por decenas de miles. El sarcómero tiene un disco en cada extremo denominado disco Z, y está compuesto por varios tipos de moléculas proteicas grandes, responsables de la contracción muscular, muchas de las cuales están polimerizadas. Existen numerosos filamentos delgados de proteínas, llamados actina, que se unen a los discos Z y se extienden hacia el centro del sarcómero, como dedos paralelos que se apuntan uno a otro. Cada filamento de actina está formado por dos cadenas helicoidales trenzadas de actina y otras dos de tropomiosina unidas entre sí formando una hélice más grande (v. cap. 1. y fig. 1-5). De forma intermitente a lo largo de las moléculas de tropomiosina se colocan las moléculas de una proteína globular compleja denominada troponina, con afinidad por los iones de calcio (Ca2+). Suspendidos entre los ligamentos finos de actina y paralelos a ellos se encuentran © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 6 Fisiología del músculo 69 FIGURA 6-2 El músculo esquelético normal tiene varios niveles de organiFIGURA 6-1 Los movimientos corporales son resultado de la contracción © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. (acortamiento) de un músculo esquelético adherido a lo largo de una articulación móvil. La contracción del músculo disminuirá el ángulo de flexión de la articulación A (la articulación femorotibial) y aumentará el ángulo flexor en la articulación B (la articulación del tarso). Esto provocará los movimientos respectivos alrededor de las articulaciones señaladas por las flechas. otros filamentos más gruesos de los polímeros proteicos de miosina (fig. 6-3). La molécula de miosina contiene una cola de hélices trenzadas y dos cabezas globulares que pueden unirse a adenosín trifosfato (ATP) y a actina (v. figs. 1-3 y 1-4). Aproximadamente 500 cabezas de miosina de un filamento grueso de miosina forman puentes de unión que interactúan con la actina para acortar el sarcómero cuando las cabezas de miosina se flexionan y se relajan. El sarcómero también contiene una proteína grande, la titina, que ayuda a mantener la estrecha relación entre actina y miosina, así como la longitud del reposo durante la relajación. Debajo de la membrana plasmática de la célula muscular se encuentra el retículo sarcoplásmico, una organela de almacenamiento intracelular que forma una red reticulada alrededor de las miofibrillas (fig. 6-3). Este gran saco de almacenamiento secuestra el Ca2+ cuando el músculo está relajado, y es análogo al retículo endoplásmico liso de otras células. Perpendicularmente al eje longitudinal de la fibra muscular se encuentran unos tubos de membrana plasmática formados por invaginaciones periódicas del sarcolema (fig. 6-4). Estos túbulos transversos, o túbulos T, atraviesan el diámetro de la fibra muscular, de forma parecida a una pajita para beber flexible que atraviesa perpendicularmente el manojo de espaguetis (miofibrillas) que se ha mencionado antes. Los túbulos T serpentean alrededor de las miofibrillas, formando uniones con la red del retículo sarcoplásmico zación. Se asignan las letras H y Z a las bandas que se aprecian al examinar el músculo esquelético en el microscopio. que rodea las miofibrillas (fig. 6-5). Estos túbulos contienen líquido extracelular y son importantes porque permiten que la membrana plasmática, eléctricamente excitable, de la fibra muscular transmita la despolarización del potencial de acción al interior de la fibra. Los potenciales de acción sobre el sarcolema se extienden al interior de la célula por los túbulos transversos Las células del músculo esquelético tienen un potencial de reposo de la membrana, como las neuronas, y la membrana de las células musculares puede despolarizarse por transmisión sináptica en la sinapsis neuromuscular (v. cap. 5). En esta sinapsis, la acetilcolina liberada por la neurona motora activa los receptores nicotínicos de acetilcolina del sarcolema de la célula muscular. La despolarización resultante es suficiente para abrir los canales de sodio (Na+) dependientes del voltaje, que también se encuentran en los pliegues de la unión del sarcolema (v. fig. 5-1), para desencadenar un potencial de acción en la fibra muscular. Así, los potenciales de acción de la fibra muscular se generan en el sarcolema de la sinapsis neuromuscular. Cuando se genera un potencial de acción cerca del centro de la fibra muscular, se extiende en ambas direcciones a lo largo de la fibra muscular por mecanismos similares a la transmisión del potencial de acción por los axones nerviosos no mielinizados. Sin embargo, al contrario que en estos, los potenciales de acción del sarcolema también se transmiten hacia el interior de la fibra muscular a través de los túbulos T (fig. 6-5), lo que permite su llegada al retículo sarcoplásmico, incluso en las zonas más internas de la fibra muscular. Las consecuencias de esto son fundamentales para el acoplamiento de la excitación (potencial de acción) con la contracción (acortamiento) de los sarcómeros de las miofibrillas. 70 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 6-3 Disposición en paralelo de los filamentos de actina y miosina en un sarcómero. Arriba, Vista de uno de los extremos del sarcómero. Abajo, Vista de la organización de los filamentos observados respectivamente en cada uno de los tres puntos de sección transversal que se indican en la parte superior de la figura. (Modificación a partir de Boron WF, Boulpaep EL: Medical physiology, 2ª ed, Filadelfia, 2009, Saunders.) FIGURA 6-4 Diagrama del músculo esquelético que muestra la yuxtaposición de fibrillas musculares, túbulos transversos (T) y retículos sarcoplásmicos. (Dibujo basado en Bloom W, Fawcett DW: A textbook of histology, Filadelfia, 1986, WB Saunders. Modificado a partir de Peachey LD: J Cell Biol 25:209, 1965. Dibujo de Sylvia Colard Keene. En Guyton AC, Hall JE: Textbook of medical physiology, 11ª ed, Filadelfia, 2006, Saunders.) CAPÍTULO 6 Fisiología del músculo 71 concentración dentro del sarcoplasma, inundando el sarcómero y desencadenando una contracción. Cuando el potencial de acción se ha transmitido, se bombea el Ca2+ otra vez al retículo sarcoplásmico y se produce la relajación. Este ciclo se conoce como acoplamiento excitación-contracción. La relación entre el potencial de acción sobre los túbulos transversos y la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico está regulada por canales de Ca2+ dependientes del voltaje en el túbulo T y por canales lentos de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (fig. 6-5). Se cree que en el músculo esquelético existe un acoplamiento mecánico de estos dos tipos de canales; el potencial de acción que abre los canales de Ca2+ dependientes del voltaje de los túbulos T provoca un cambio estructural directo de los canales lentos de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico, lo que permite que los iones Ca2+ almacenados salgan del retículo sarcoplásmico y lleguen al sarcoplasma. El movimiento de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ abiertos sobre el túbulo T, y la sensibilidad de los canales lentos de Ca2+ desempeñan un papel más importante en el acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardíaco que en el músculo esquelético (v. comentario más adelante). El desplazamiento de la actina sobre la molécula de miosina provoca el acortamiento del sarcómero FIGURA 6-5 Relación entre los túbulos T (TT) y el retículo sarcoplásmico (RS) durante el acoplamiento excitación-contracción. 1, La propagación del potencial de acción causa la despolarización de la membrana de los TT. 2, La despolarización provoca la apertura de los agregados del canal de Ca 2+ dependiente del voltaje en la membrana de los TT. 3, La apertura de los canales de liberación de Ca2+ en la membrana del RS es consecuencia del acoplamiento mecánico con apertura de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje en los TT. 4, Se libera Ca2+ del RS al interior del sarcoplasma, donde puede bañar los sarcómeros (que no se muestran) para inducir la contracción. (Modificado a partir de Boron WF, Boulpaep EL: Medical physiology: a cellular and molecular approach, edición actualizada, Filadelfia, 2005, Saunders.) La figura 6-6 ilustra el sarcómero en estado de relajación y en su estado más corto, contraído; el sarcómero cambia al estado de relajación cuando dispone de iones Ca2+. Ante la presencia de iones Ca2+ y la cantidad suficiente de adenosín trifosfato (ATP), los filamentos finos de actina se deslizan en paralelo a lo largo de los filamentos gruesos de miosina debido al movimiento repetitivo de las cabezas de la molécula de miosina, por lo que los sarcómeros se acortan. Puesto que cada miofibrilla está formada por una serie lineal de sarcómeros que se repiten y están conectados, el resultado neto es el acortamiento físico de la distancia entre los dos extremos del músculo. En el capítulo 1 se ofrece una explicación molecular más detallada de este mecanismo de deslizamiento de los filamentos que hace que se acorte el sarcómero, como un ejemplo de la especificidad de la unión y de las interacciones alostéricas de las proteínas; y a continuación se ofrece un breve un resumen de estos procesos. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El potencial de acción en el sarcolema se acopla indirectamente con el mecanismo de la contracción mediante la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico Mientras que en la neurona el aumento del Ca2+ citoplásmico en el terminal es imprescindible para que se inicie el proceso de liberación del neurotransmisor, el aumento de Ca2+ en el sarcoplasma (citoplasma de la célula muscular) es fundamental para iniciar la contracción. En reposo, los iones Ca2+ se bombean hacia el exterior del sarcoplasma, almacenándose en el retículo sarcoplásmico, mediante una bomba dependiente de la energía junto con proteínas fijadoras del Ca2+. Esto deja una concentración de Ca2+ demasiado baja en el sarcoplasma para desencadenar una contracción. Sin embargo, cuando un potencial de acción se transmite a lo largo de la superficie de la fibra muscular y entra en el centro de la fibra a través de los túbulos T, la despolarización llega a la unión entre los túbulos y al retículo endoplásmico (fig. 6-5), que liberan los iones de Ca2+ que tenía almacenados. Estos iones de Ca2+ se difunden por gradiente de FIGURA 6-6 Deslizamiento de actina a lo largo de la molécula de miosina, que produce el acortamiento físico (contracción) del sarcómero. 72 SECCIÓN II Neurofisiología En varios puntos a lo largo del filamento fino de actina existen sitios que pueden unirse a la cabeza de la molécula de miosina (v. figs. 1-4 y 1-5 y el texto acompañante del cap. 1). En ausencia de iones Ca2+ estos sitios pueden estar inhibidos o cubiertos por moléculas de tropomiosina que normalmente se entrecruzan dentro de la hélice de actina. En presencia de Ca2+ unido a troponina, una molécula reguladora que se une a tropomiosina, la molécula de troponina sufre un cambio estructural. Se cree que este cambio es la causa de que la tropomiosina se desplace y deje al descubierto el sitio de unión con la miosina en el filamento fino de actina, lo que permite la unión entre la actina y la miosina. A través de un ciclo que incluye la unión con ATP y su hidrólisis (a ADP + fosfato) y la posterior disociación del fosfato, las cabezas de miosina se relajan y flexionan alternativamente mientras se separan y se unen, respectivamente, a los sitios de unión expuestos sobre el filamento fino de actina (fig. 6-7), haciendo que los filamentos finos de actina se deslicen en paralelo a lo largo de los filamentos gruesos de miosina para que se acorte el sarcómero (fig. 6-6). En ausencia de Ca2+, los sitios de unión entre la miosina y la actina vuelven a bloquearse, y el sarcómero se relaja. Casi todas las fibras del músculo esquelético se clasifican en dos tipos: contracción rápida o lenta Las fibras del músculo esquelético con tiempos cortos de contracción en ocasiones se denominan fibras rápidas. Tienden a ser más gruesas, con más retículo sarcoplásmico que facilita la liberación rápida de iones Ca2+, y poseen una menor cantidad de mitocondrias e irrigación, ya que el metabolismo aeróbico es menos importante. Las fibras rápidas se fatigan muy deprisa, pero están muy bien adaptadas para el salto, la aceleración y otros movimientos breves y fuertes. Por el contrario, las fibras lentas son más delgadas, tienen muchas mitocondrias e irrigación y una gran cantidad de mioglobina, una globulina que contiene hierro y almacena oxígeno, parecida a la hemoglobina. Estas fibras dependen aún más del metabolismo oxidativo, son menos sensibles a la fatiga y están mejor adaptadas para la contracción sostenida de los músculos extensores antigravitatorios. Dado que en los músculos lentos existe más mioglobina, a veces se conocen como músculos rojos, mientras que los rápidos se llaman músculos blancos. Existe un tercer tipo de fibras, una subclase de las fibras rápidas, con propiedades intermedias entre las fibras rápidas y lentas. Por lo general, la parte interior del músculo está formada por una mezcla de estos tres tipos, cuya proporción varía de acuerdo con la función de ese músculo. De alguna forma, la composición puede cambiar con el ejercicio, como en el caso del entrenamiento de atletas para distintos acontecimientos deportivos. La fuerza de contracción de los músculos se modifica al variar el número de unidades motoras activas o la velocidad de activación de la unidad motora Incluso a pesar de que cada fibra muscular está inervada por una sola neurona, cada axón de la neurona motora se ramifica para alcanzar el músculo e inervar varias fibras musculares. La unidad motora se define como una neurona motora alfa (a) y todas las fibras musculares extrafusales (estriadas que generan fuerza), que esta inerva (fig. 6-8, A). Todas las fibras musculares de cada unidad motora realizan el mismo tipo de función (p. ej., contracción rápida o lenta), y cuando un potencial de acción actúa sobre la neurona motora, todas las fibras musculares se contraen a la vez. En las unidades motoras existe una relación entre el tipo funcional de la fibra muscular inervada, el número de fibras musculares inervadas y el tamaño de la neurona motora. Las unidades motoras pequeñas tienden a estar formadas por una neurona motora con un cuerpo celular pequeño y un axón fino, con una velocidad de conducción más lenta, que inerva un número pequeño de fibras lentas. Las unidades motoras FIGURA 6-7 La unión de actina y miosina y la flexión de las cabezas de miosina hace deslizar la actina a lo largo de los filamentos de miosina. Arriba, El ATP unido a la cabeza de miosina se ha hidrolizado para formar ADP y fosfato inorgánico (P). En este estado la cabeza de miosina está en reposo y separada de actina. Abajo, La cabeza de miosina en reposo se ha fijado a actina, formando un entrecruzamiento. La disociación de P de la cabeza de miosina provoca que la cabeza se flexione, estirando el filamento de actina a lo largo de miosina. Esto se ha llamado golpe de energía. (Dibujado a partir de Boron WF, Boulpaep EL: Medical physiology, 2ª ed, Filadelfia, 2009, Saunders.) grandes poseen una neurona motora con un cuerpo grande y un axón ancho con una velocidad de conducción rápida que inerva un gran número de fibras rápidas. La activación de una unidad motora pequeña produce un aumento de la fuerza contráctil del músculo más pequeño, más lento y que produce menos fatiga que la activación de una unidad motora grande. Los cuerpos de las neuronas de todas las unidades motoras de un músculo determinado forman un grupo dentro del sistema nervioso central (SNC) que se denomina compartimento de la neurona motora de ese músculo (fig. 6-8, B). En cada compartimento de la neurona motora de cada músculo existen unidades motoras de varios tamaños. En los músculos con una proporción mayor de unidades motoras más pequeñas el control de la fuerza contráctil tiende a ser más fino. Aunque el potencial de acción de una neurona motora produce una contracción breve y simultánea de todas las fibras musculares de la unidad motora, el patrón de excitación de las unidades que se originan en el interior del SNC produce la contracción escalonada y suave que la mayoría de los músculos son capaces de realizar. El sistema nervioso puede ordenar que un músculo se contraiga con más fuerza, sobre todo aumentando el número de unidades motoras que se contraen al mismo tiempo (reclutamiento o sumación espacial). También puede hacerlo mediante el aumento de la frecuencia de activación de una unidad motora, de forma que la contracción siguiente comience antes de la relajación de la contracción anterior (sumación temporal). La sumación espacial de las unidades motoras para aumentar la fuerza contráctil se produce de forma ordenada, según el tamaño de la unidad motora, activándose primero las unidades más pequeñas, con lo que la fuerza aumenta gradualmente en cantidades pequeñas y más precisas cuando se requiere una fuerza muscular lenta. Cuando la fuerza requerida aumenta, se van añadiendo progresivamente aumentos más rápidos y grandes de la fuerza contráctil debido a la activación ordenada de las unidades motoras más grandes. Esto da lugar a un suavizamiento global de la contracción, manteniendo el movimiento tan preciso como sea CAPÍTULO 6 Fisiología del músculo 73 colocados sobre la piel, o insertados en el centro del músculo, pueden registrar un potencial eléctrico sumatorio cuando el músculo se contrae. Esta medición, cuando se visualiza, se conoce como electromiograma (EMG) y es el equivalente para el músculo esquelético del electrocardiograma (ECG) para el músculo cardíaco. El EMG, que suele utilizarse junto con el análisis de la conducción nerviosa, es útil para determinar si la debilidad o la parálisis se deben a enfermedades del propio músculo, la unión neuromuscular, la neurona motora o el sistema nervioso central. La estructura de los músculos cardíaco y liso es diferente de la del músculo esquelético FIGURA 6-8 Inervación del músculo esquelético por las motoneuronas a del © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. sistema nervioso central (SNC). A, Una unidad motora es una motoneurona a y todas las fibras musculares que inerva. B, Los cuerpos celulares neuronales de todas las unidades motoras de un único músculo forman un agrupamiento dentro del SNC llamado compartimento de la neurona motora de ese músculo. (Dibujado a partir de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA: Neuroscience: exploring the brain, 3ª ed, Filadelfia, 2007, Lippincott, Williams & Wilkins.) posible hasta que se necesiten incrementos más grandes y más groseros, generalmente cuando ya se ha producido una tensión significativa en el músculo. En algunos músculos esqueléticos, el sistema nervioso puede ordenar que un porcentaje de unidades motoras permanezcan activas durante períodos largos (se alternan varias unidades motoras), acortando continuamente la distancia entre los tendones de origen e inserción. Cuando el centro del músculo al completo se contrae sin relajarse, se dice que está en tetania. La tetanización del músculo cardíaco podría ser mortal, porque debe relajarse para permitir el llenado del corazón antes de contraerse para bombear la sangre. En el capítulo 19 se explica cómo el músculo cardíaco evita la tetania. El electromiograma es la medida clínica de la conducta eléctrica en el músculo esquelético Cuando un potencial de acción se extiende a lo largo de la fibra muscular, una pequeña parte de la corriente eléctrica generada se escapa de la fibra e incluso llega a la piel que la cubre. Los electrodos Igual que el esquelético, el músculo cardíaco es estriado y contiene retículo sarcoplásmico y miofibrillas; el componente contráctil fundamental está formado por las subunidades de actina y miosina (v. fig. 19-1). El músculo cardíaco también contiene túbulos transversos, sin embargo difiere del esquelético en varios aspectos importantes. Las fibras largas del músculo esquelético están aisladas eléctricamente unas de otras, mientras que las células musculares cardíacas, más cortas, están asociadas eléctricamente unas a otras a través de discos intercalados de extremo a extremo que contienen uniones en hendidura, que proporcionan continuidad entre el citoplasma de las células adyacentes, por lo que los potenciales de acción pueden extenderse desde una célula a otra a través de dichos discos intercalados sin la necesidad de ninguna neurotransmisión química. Las células del músculo cardíaco también poseen extensiones parecidas a ramas que forman conexiones con algunas de sus vecinas paralelas. De hecho, como se explica en el capítulo 19, los potenciales de acción se forman de manera espontánea en determinadas células musculares especializadas del corazón, y a continuación se extienden a través de una gran población de células musculares cardíacas como si fueran un sincitio funcional, lo que da lugar a la contracción coordinada de una región amplia del músculo cardíaco. La frecuencia de dichos potenciales y la fuerza de la contracción que provocan se encuentran bajo la influencia del sistema nervioso autónomo, aunque dicha inervación no es necesaria para generar los potenciales de acción. Las células del músculo liso, como los miocitos, son más pequeñas y cortas que las esqueléticas. No contienen túbulos T y el retículo sarcoplásmico está poco desarrollado (fig. 6-9). Estas células dependen principalmente de la difusión transmembrana de los iones de Ca2+ desde el líquido extracelular para provocar las interacciones actina-miosina responsables de la contracción (v. la exposición siguiente). Aunque el solapamiento entre las moléculas de actina y miosina forma las unidades contráctiles de las células del músculo liso, la distribución de estas unidades carece de la regularidad estructural responsable del aspecto estriado de las células musculares esqueléticas y cardíacas. Los filamentos de actina están anclados a los cuerpos densos (en vez de a los discos Z), que se encuentran dentro del citoplasma así como en la membrana celular. Por lo tanto, puede parecer que estas células se arrugan cuando se contraen. Algunos tejidos de células musculares lisas, generalmente denominados músculo liso visceral o músculo liso unitario, tienen uniones en hendidura entre las células y actúan de forma parecida a un sincitio funcional con transmisión del potencial de acción de una célula a otra y contracciones coordinadas, como ocurre en el músculo cardíaco. El músculo liso visceral es abundante en el aparato gastrointestinal y otros órganos de las cavidades torácica y abdominal. Este tipo de músculo liso se describe con más detalle en el capítulo 28. Otro tipo de tejido de células musculares lisas, conocido habitualmente como músculo liso multiunitario, tiene células musculares aisladas eléctricamente que pueden contraerse independientemente unas de otras. Estos músculos pueden encontrarse, por ejemplo, en el iris y 74 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 6-9 Organización general de la célula de un músculo liso. No hay túbulos T y el retículo sarcoplásmico está poco desarrollado. La difusión transmembranosa del Ca2+, a través de los canales del Ca2+ dependientes del voltaje en las cavéolas, desempeña un papel importante en el inicio de la contracción. Hay presentes actina y miosina, con la actina anclada a los cuerpos densos. La activación del complejo actina-miosina es capaz de cambiar la forma de la célula. (Modificado de Guyton AC, Hall JE: Textbook of medical physiology, 11ª ed, Filadelfia, 2006, Saunders.) el cuerpo ciliar del ojo, donde se requiere un control preciso de la contracción. El tejido muscular liso está inervado por neuronas del sistema nervioso autónomo. Al contrario que en las uniones neuromusculares del músculo esquelético, en las uniones con el músculo liso puede liberarse tanto acetilcolina como noradrenalina (por neuronas diferentes), las células del músculo liso pueden excitarse o inhibirse por conexión presináptica, y una única célula muscular lisa puede tener conexión presináptica de más de una neurona. El músculo liso visceral tiende a estar inervado de forma más difusa por una neurona autónoma, y el neurotransmisor se libera a más distancia desde la célula del músculo liso, si se compara con una unión neuromuscular esquelética más focal. En el músculo liso multiunitario es más frecuente encontrar una conexión sináptica en cada célula y una hendidura sináptica ancha parecida a la de la unión neuromuscular esquelética. Además de estar controlados por las neuronas autónomas, varios tipos de tejido muscular liso pueden contraerse en respuesta a actividad eléctrica autoinducida, la acción hormonal o por estiramiento. La función de los iones Ca2+ en el acoplamiento excitación-contracción de los músculos cardíaco y liso es diferente de la del músculo esquelético La contracción en las células musculares cardíacas y lisas se produce por el deslizamiento conjunto de los filamentos proteicos de actina y miosina, igual que en el músculo esquelético. Este deslizamiento requiere ATP y no se produce en ausencia de iones Ca2+, igual que en el músculo esquelético. Sin embargo, el origen de estos iones Ca2+ intracitoplásmicos es diferente. En el músculo esquelético el Ca 2+ se secuestra en el retículo sarcoplásmico. La llegada del potencial de acción al sarcolema y los túbulos T libera Ca2+ del retículo sarcoplásmico, el cual se difunde por el citoplasma donde desencadena la contracción. Aquí, la apertura mecánica de los canales de liberación de Ca2+, inducidos por Ca2+ del retículo sarcoplásmico, debida a la apertura de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje del túbulo T es el vehículo más importante del ascenso del Ca2+ citoplásmico. Cuando pasa el potencial de acción, el Ca2+ se bombea de nuevo hacia el interior del retículo sarcoplásmico y se produce la relajación. En el músculo esquelético la contracción necesita poco o nada del Ca2+ extracelular (el lumen del túbulo T es una prolongación del espacio extracelular) obtenido a través de los canales del Ca2+ del túbulo T dependientes del voltaje. En el músculo cardíaco, el retículo sarcoplásmico no está tan desarrollado como en el músculo esquelético, por lo que la entrada de Ca2+ extracelular a través de los canales del Ca2+ del túbulo T dependiente del voltaje, y la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico son importantes para desencadenar la contracción. En el músculo cardíaco, la llegada del potencial de acción a lo largo de la membrana celular y de los túbulos T abre los canales de Ca2+, permitiendo que el Ca2+ extracelular entre en el citoplasma. Algunos de estos iones Ca2+ activan los canales lentos de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, y estas fuentes combinadas aumentan el Ca2+ citoplásmico que desencadena la contracción. Si se utilizan fármacos antihipertensivos denominados antagonistas del calcio para bloquear la entrada de los iones Ca2+ extracelulares, la fuerza de contracción disminuye. Cuando el potencial de acción ha pasado, la relajación muscular tiene lugar principalmente porque el Ca2+ citoplásmico se bombea otra vez al retículo sarcoplásmico, aunque algunos iones Ca2+ se transportan al espacio extracelular a través del sarcolema. En muchas células musculares lisas el retículo sarcoplásmico está poco desarrollado, y el flujo de Ca2+ extracelular desempeña la función principal para el inicio del proceso contráctil. Incluso aunque las células musculares lisas no tienen túbulos T, se produce este flujo de Ca2+ sobre la despolarización de la membrana, mediante la activación de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje que se localizan en las depresiones poco profundas de la membrana (caveolas) (fig. 6-7). Los antagonistas del calcio interfieren con este proceso y pueden relajar el músculo liso de las paredes arteriales, por lo que las arterias se dilatan y la presión arterial disminuye. En muchas células musculares lisas la contracción termina principalmente debido al transporte de Ca2+ hacia el espacio extracelular, que es un proceso bastante lento. Cierta estimulación mediada por receptores de las células del músculo liso por parte de neuronas o de hormonas no lleva a la despolarización de la membrana celular, pero de todos modos puede conducir a la contracción de la célula del músculo liso. Por ejemplo, la activación de algunos receptores de membrana acoplados a la proteína G de algunos músculos lisos (v. fig. 1-19), como los que emplea la ruta del segundo mensajero inositol trifosfato diacilglicerol (IP3-DAG) es capaz de inducir la liberación de las reservas de Ca2+ del retículo sarcoplásmico de la célula muscular lisa, lo que lleva a una contracción. El mecanismo por el que el Ca2+ provoca el ciclo de entrecruzamiento entre la actina y la miosina en el músculo liso es diferente al de los músculos esquelético y cardíaco (v. fig. 1-17). En estos últimos, el ciclo depende principalmente de la inhibición, inducida por el Ca2+, del bloqueo de la tropomiosina en el sitio de unión de la actina. En el músculo liso, el ciclo depende del aumento, inducido por el Ca2+, CAPÍTULO 6 Fisiología del músculo de la actividad de la ATPasa de la cabeza de miosina, otro proceso lento. Este aumento de la actividad de la ATPasa aparece cuando el Ca2+ intracelular aumentado inicia una cadena de acontecimientos que llevan a la fosforilación de la cabeza de miosina. CASOS CLÍNICOS VACA QUE SE CAE DESPUÉS DEL PARTO Historia. Una vaca Jersey de 4 años ha parido esta mañana a primera hora; es su segundo ternero. El ganadero le ha llamado porque, aunque la vaca se quedó de pie después del parto, parecía descoordinada. Ahora, unas horas después, la vaca está tumbada y parece torpe. Le han ofrecido agua, pero la ha rechazado. No hay otras vacas afectadas. Esta vaca no tiene antecedentes de problemas médicos. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Exploración clínica. La vaca parece torpe y no le presta mucha atención a usted ni a lo que ocurre en el establo. Su temperatura es ligeramente baja, y la frecuencia cardíaca es un poco alta. La respiración es normal. Está algo deshidratada. Tiene las orejas frías al tacto, los pulsos periféricos son débiles y las contracciones del rumen han disminuido. En la exploración no parece que tenga ninguna lesión que le impida ponerse de pie. La exploración neurológica breve que usted realiza es normal, pero la vaca tiene una curva con forma de S en la columna vertebral. 75 Comentario. En la mayoría de las especies que contraen hipertermia maligna existe un defecto en el receptor de rianodina (otro nombre para el canal de liberación de Ca2+,– Ca2+ dependiente, en el retículo sarcoplásmico). Esto produce un aumento de liberación de Ca2+ en el sarcoplasma, que estimula los músculos. La activación incontrolada de los músculos causa rigidez y debido a las contracciones musculares constantes el cerdo tiene lesiones musculares y consume grandes cantidades de oxígeno. Por consiguiente aumentan las enzimas de los músculos y el animal se vuelve acidósico por la energía y el consumo de oxígeno. Tratamiento. Se puede administrar dantroleno para que disminuya la liberación de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico. No se conoce el mecanismo exacto, pero debido a que interfiere con la secreción de Ca2+, éste ya no puede provocar las contracciones. El resultado es una relajación muscular. Además es necesario ventilar bien a los pacientes para normalizar los gases de la sangre. Con frecuencia se dan líquidos para disminuir la acumulación de creatina cinasa en el músculo, la sangre y los riñones. Si están rehidratados, es posible que se normalice el estado acido-básico de los pacientes por la corrección de la acidosis láctica. Pero si fuera necesario, se dará bicarbonato para corregir dicho estado. PREGUNTAS PRÁCTICAS Comentario. Lo más probable es que esta vaca tenga hipocalcemia, debido a la alta demanda de calcio que tiene lugar al final de la gestación, durante el desarrollo del ternero y a la producción de calostro y de leche. Como se ha revisado en este capítulo, el calcio es imprescindible para las contracciones musculares, y también colabora en la estabilización de la membrana de los nervios periféricos. Las deficiencias pueden causar tetania leve, que a veces se observa en las vacas con hipocalcemia. Además, el calcio interviene en la liberación de acetilcolina (ACh) en las uniones neuromusculares. La hipocalcemia produce disminución de la liberación de ACh, lo que causa parálisis. Todos los signos clínicos (hipotermia, taquicardia, pulsos débiles, paresia, extremidades frías, curva con forma de S en la espina y disminución de las contracciones del rumen) pueden atribuirse a la hipocalcemia. El diagnóstico definitivo puede realizarse midiendo el calcio ionizado. Sin embargo, la mayoría de los veterinarios y los ganaderos tratan este trastorno basándose en los signos clínicos, y la respuesta al tratamiento confirma el diagnóstico. 1. ¿De cuál de las siguientes estructuras forman parte la troponina y la tropomiosina? a. Filamento grueso de miosina. b. Sarcolema. c. Túbulos T. d. Filamento fino de actina. e. Retículo sarcoplásmico. Tratamiento. Las vacas se tratan con gluconato cálcico administrado por vía intravenosa lenta. En la mayoría ellas los signos clínicos mejoran durante el tratamiento. Recuperan el ánimo, la contractilidad del rumen y la circulación periférica mejoran, y la temperatura corporal interna se normaliza. La mayoría de las vacas intentan ponerse de pie después del tratamiento, que generalmente es de 2 g/100 kg, aproximadamente. Algunas vacas pueden tener recaídas, y deberá repetirse el tratamiento. 3. El sistema nervioso central puede hacer que la parte central del músculo esquelético se contraiga con más fuerza si: a. Provoca la contracción simultánea de más unidades motoras. b. Aumenta la cantidad de acetilcolina liberada durante cada transmisión sináptica neuromuscular. c. Aumenta la frecuencia de los potenciales de acción en el axón de la neurona motora a. d. a y c. e. b y c. HIPERTERMIA MALIGNA Historia. Le llaman para actuar como asistente en el hospital vete- rinario. Los especialistas en animales grandes y los anestesiólogos acaban de anestesiar un cerdo con halotano. El animal comienza a sufrir espasmos y su temperatura aumenta. Exploración clínica. Han cerrado el halotano. El cerdo está rígido, con la temperatura y las frecuencias cardíaca (taquicárdico) y respiratoria (taquipneico) en aumento. Los análisis demuestran que sus enzimas musculares también han aumentado debido a lesiones musculares y que está acidósico. 2. Los potenciales de acción de las células del músculo esquelético desencadenan la liberación desde el retículo sarcoplásmico, ¿de qué ion crítico para el proceso contráctil del músculo? a. Ca2+. b. Na+. c. K+. – d. Cl . – e. HCO3 . 4. ¿Cuál de las siguientes estructuras no se encuentra en el músculo liso? a. Filamentos de actina. b. Filamentos de miosina. c. Túbulos T. d. Canales de calcio dependientes del voltaje. e. Retículo sarcoplásmico. 5. Elija la afirmación incorrecta: a. Las membranas de las fibras muscular y nerviosa son parecidas porque ambas tienen potencial de reposo. 76 SECCIÓN II Neurofisiología b. Un músculo completo, como el gastrocnemio, puede contraerse con más fuerza al aumentar el número de unidades motoras que se contraen. c. El sistema de túbulos transversos de la membrana muscular transmite el potencial de acción hacia el interior de la célula. d. La membrana de la célula muscular transmite los potenciales de acción por conducción saltatoria. e. El acortamiento de un músculo esquelético durante la contracción se debe al deslizamiento de los filamentos de actina y miosina. 6. ¿Cuál de las siguientes estructuras es menos probable que se asocie a los músculos que participan principalmente con movimientos breves y potentes? a. Cuerpo de la neurona motora a grande. b. Unidad motora pequeña. c. Fibras de contracción rápida. d. Músculo blanco. e. Unidad motora grande. BIBLIOGRAFÍA Bailey JG. Muscle physiology. En: Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Hunt E, Blackwelder JT. Disorders of calcium metabolism. En: Smith BP, editor. Large animal internal medicine. 3ª ed. St Louis: Mosby; 2002. Jiang D, Chen W, Xiao J, et al. Reduced threshold for luminal Ca2+ activation of RyR1 underlies a causal mechanism of porcine malignant hyperthermia. J Biol Chem 2008;283(30):20813-20. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, editors. Principles of neural science. 4ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2000. Matthews GG. Cellular physiology of nerve and muscle. 4ª ed. Malden, Mass: Wiley-Blackwell; 2003. Rosenberg H, Davis M, James D, et al. Malignant hyperthermia. Orphanet J Rare Dis 2007;2:21-35. CAPÍTULO 7 Concepto de reflejo PUNTOS CLAVE 1. El arco reflejo tiene cinco componentes fundamentales. 2. Los arcos reflejos pueden ser segmentarios o intersegmentarios. E l arco reflejo, el sustrato neural de un reflejo, es fundamental para la fisiología de la postura y el movimiento, así como para la exploración clínica del sistema nervioso. El reflejo puede definirse como una respuesta del sistema nervioso a un estímulo involuntaria y cuantitativamente invariable. Los reflejos son el ejemplo de la conducta más simple de la función general del sistema nervioso: entrada sensorial, integración y salida motora. Suelen ser críticos para la supervivencia y, además, formar parte de conductas más complejas. La anatomía y la función de un arco reflejo ya están desarrolladas por completo en el momento del nacimiento. El arco reflejo tiene cinco componentes fundamentales Todos los arcos reflejos constan de cinco componentes básicos (fig. 7-1). Si falla cualquiera de ellos, la respuesta refleja se altera. 1. Todos los arcos reflejos empiezan en un receptor sensorial. Existen muchos tipos de receptores sensoriales en el cuerpo, pero comparten una función común: transducen algún tipo de energía ambiental, o la presencia de una sustancia química del entorno, en una respuesta celular que, directa o indirectamente, produce potenciales de acción en una neurona sensitiva. En otras palabras, estos receptores recogen las señales del entorno y las convierten en un formato comprensible para el sistema nervioso. Por ejemplo, los receptores de la retina transducen la luz; los de la piel transducen calor, frío, presión y otros estímulos cutáneos; los receptores de los husos musculares, estiramiento; y los receptores gustativos transducen los estímulos químicos de las sustancias que se ingieren. Un receptor sensitivo primario es una neurona con una región especializada en la transducción de estímulos (v. figs. 7-2 y 14-6, fotorreceptores de la retina). Un receptor sensitivo secundario es una célula no neural especializada en la transducción de estímulos que a su vez afecta a la actividad neural liberando neurotransmisores sobre una neurona (v. figs. 7-2 y 11-2, las células de pelo vestibular). Los potenciales de acción procedentes de la transducción de un estímulo se generan a lo largo de las neuronas sensitivas con una frecuencia proporcional a la intensidad del estímulo transducido. Esta proporcionalidad entre la intensidad del estímulo y la frecuencia de los potenciales de acción de la neurona sensitiva resultantes se denomina código de frecuencia y es la forma por la que el receptor comunica al sistema nervioso central (SNC) la intensidad de la luz, calor, estiramiento, etc., que ha transducido. Los estímulos más fuertes también activan un número mayor de receptores sensitivos, lo que se conoce como código de población de la intensidad del estímulo. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3. Los arcos reflejos están muy extendidos en el sistema nervioso y constituyen una parte importante de la exploración neurológica de un paciente. 2. El siguiente componente de un arco reflejo, que se ha mencionado antes, es la neurona sensitiva (nervio aferente), que transporta los potenciales de acción que se han generado por la activación del receptor hasta el SNC. El receptor puede ser una región muy especializada, generalmente periférica, de la neurona sensitiva (receptores primarios), o puede estar físicamente separado de la neurona sensitiva, formando una sinapsis (receptores secundarios). Las neuronas sensitivas entran en la médula espinal por las raíces dorsales o entran en el cerebro a través de los nervios craneales. 3. El tercer componente del arco reflejo es una sinapsis en el SNC. En realidad, en la mayoría de los arcos reflejos nos encontramos con varias sinapsis en serie (polisinápticos), aunque algunos arcos reflejos que se originan en los husos musculares son monosinápticos. En los reflejos polisinápticos, una o más neuronas se sitúan entre la neurona sensitiva, que va al SNC, y la neurona motora, estas neuronas que se interponen se denominan interneuronas y pueden considerarse una parte de este tercer componente del arco reflejo. 4. El cuarto componente es la neurona motora (nervio eferente), que conduce los potenciales de acción desde el SNC hacia la sinapsis con el órgano diana (efector). Las neuronas motoras salen de la médula espinal por las raíces ventrales o abandonan el cerebro a través de los nervios craneales. 5. El último componente es algún órgano diana (órgano efector) que produce la respuesta refleja. Suele ser un músculo, como por ejemplo las fibras musculares esqueléticas del cuádriceps crural, en el caso del reflejo rotuliano (estiramiento muscular), o el músculo liso del iris, en el caso del reflejo pupilar a la luz. La diana también podría ser una glándula, como una de las salivales en el reflejo salival. En realidad, en los mamíferos, la respuesta refleja final a un estímulo nunca es, o en raras ocasiones, el producto de un arco reflejo monosináptico que actúa de forma aislada. Incluso aunque una neurona sensitiva participe en un arco reflejo monosináptico, suele enviar ramas al SNC que participan en los circuitos del reflejo polisináptico. Además, incluso las respuestas reflejas más simples de los mamíferos suelen implicar tanto la excitación de un músculo o músculos determinados como la inhibición de otro músculo o músculos (generalmente antagónicos). El reflejo rotuliano es un buen ejemplo (v. fig. 8-3). Con respecto a las neuronas sensitivas individuales que son la base de este reflejo, algunas ramas terminales forman conexiones monosinápticas excitadoras con las neuronas 77 78 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 7-1 Un arco reflejo consta de cinco componentes fundamentales: 1, un receptor; 2, una neurona sensitiva; 3, una o más sinapsis en el SNC; 4, una motoneurona y 5, un órgano diana, generalmente un músculo. (De Lahunta A, editor: Veterinary neuroanatomy and clinical neurology, 2ª ed, Filadelfia, 1983, Saunders.) motoras que activan el músculo cuádriceps. Otras ramas terminales de la misma neurona sensitiva participan en un circuito disináptico que inhibe las neuronas motoras que inervan el músculo antagónico posterior del muslo. Además, los reflejos no actúan de forma aislada del resto del sistema nervioso. Las entradas desde otras regiones del sistema nervioso, que actúan sobre los componentes del SNC de un arco reflejo, pueden modular la sensibilidad de la respuesta refleja. Por ejemplo, si la entrada desde el cerebro a la médula espinal está dañada, los reflejos de esa región de la médula se vuelven exagerados. Los arcos reflejos pueden ser segmentarios o intersegmentarios Un reflejo segmentario es aquél en el que el arco reflejo solo atraviesa un pequeño segmento rostrocaudal del SNC (fig. 7-3, A). En este caso, la entrada de la neurona sensitiva en el SNC, el circuito del SNC y la salida de la neurona motora tienen una localización rostrocaudal parecida. El reflejo de estiramiento del cuádriceps (reflejo rotuliano) y el fotomotor del ojo son ejemplos de este tipo de reflejos, ya que solo utilizan, respectivamente, un número pequeño de segmentos de la médula espinal (p. ej., L4-L6) o una región rostrocaudal pequeña del tronco del encéfalo. En el reflejo intersegmentario el arco reflejo atraviesa muchos segmentos de la médula espinal o varias divisiones cerebrales principales (p. ej., la médula o el mesencéfalo). En un tipo de reflejo intersegmentario, la salida de la neurona motora se localiza, o se extiende, a una distancia rostral o caudal considerable desde la localización de la entrada de la neurona sensitiva en el SNC (fig. 7-3, B). Entre los ejemplos se incluyen los reflejos vestibuloespinales que dan lugar a ajustes posturales en respuesta a la aceleración o a la inclinación de la cabeza. La entrada sensitiva, que se origina en el aparato vestibular FIGURA 7-2 Receptores sensoriales primario y secundario, Un receptor sensitivo primario (izquierda) es una neurona con un extremo periférico especializada en la transducción de estímulos. En este caso en particular, el extremo periférico encapsulado de la neurona transduce el estímulo. El receptor secundario (derecha) es una célula no neuronal de transducción del estímulo, que posteriormente libera el neurotransmisor a una neurona adyacente. del oído interno, entra en el SNC cerca del borde pontomedular del tronco del encéfalo, y las neuronas motoras salen de la médula espinal, sobre un gran número de segmentos. En algunos reflejos intersegmentarios, la entrada de la neurona sensitiva y la salida de la neurona motora se encuentran en una localización rostrocaudal parecida, pero el circuito del SNC que discurre entre ellas llega hasta una región distante del SNC, y regresa desde ella (fig. 7-3, C). Estos reflejos se denominan a veces reflejos intersegmentarios de bucle largo. La reacción postural propioceptiva suele asociarse a esta categoría. Esta reacción consiste en que, cuando el veterinario flexiona la zarpa del animal hasta que su superficie dorsal toca el suelo o la superficie de la mesa, el animal coloca inmediatamente la zarpa en su posición normal, con la almohadilla hacia abajo. El circuito sensitivomotor de esta reacción discurre desde los nervios periféricos de la extremidad y los segmentos de la médula espinal asociados, atraviesa todo el camino a través de la corteza cerebral, y regresa hasta los segmentos de la médula espinal y los nervios periféricos de la extremidad. CAPÍTULO 7 Concepto de reflejo 79 FIGURA 7-3 Reflejos segmentario e intersegmentario. A, En el reflejo segmentario la entrada de la neurona sensorial, los circuitos del SNC y la salida de la motoneurona atraviesan solo unos pocos segmentos rostrocaudales del SNC. B, Los arcos reflejos intersegmentarios atraviesan varios segmentos del SNC. En algunos reflejos intersegmentarios la entrada de la neurona sensitiva y la salida de la motoneurona están separados por varios segmentos. C, El arco reflejo intersegmentario de bucle largo atraviesa varios segmentos del SNC, auque la entrada sensitiva y la salida motora se localizan en estrecha proximidad rostrocaudal. Las líneas horizontales delimitan segmentos de médula raquídea (p. ej. L1, L2) o divisiones encefálicas importantes (p.ej. bulbo raquídeo, protuberancia). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los arcos reflejos están muy extendidos en el sistema nervioso y constituyen una parte importante de la exploración neurológica de un paciente Los arcos reflejos son ubicuos en el sistema nervioso y son la base de muchas de las respuestas subconscientes, involuntarias, de los animales a su entorno. La mayor parte de la exploración clínica veterinaria del sistema nervioso incluye respuestas reflejas evocadas, como el reflejo pupilar a la luz, el de estiramiento muscular (rotuliano) y el flexor. Si cualquiera de los cinco componentes del reflejo no funciona bien, la respuesta refleja esperada se altera o no aparece. Para realizar una exploración neurológica que permita localizar las lesiones es importante conocer la anatomía general, la fisiología y la respuesta clínica normal de los reflejos más habituales. Por ejemplo, si la pupila no se contrae cuando recibe luz pero las respuestas a otros estímulos visuales, como la evitación cuando se acerca rápidamente un objeto, son normales, lo más probable es que el problema no se encuentre en los componentes del receptor sensitivo o de la neurona sensitiva del arco reflejo. En los capítulos posteriores se analizan con detalle algunos de estos reflejos. CASO CLÍNICO TRAUMATISMO EN UN POTRO Historia. Recibe una llamada de unos clientes que están muy preocupados por su potro Tennessee Walking Horse de 4 meses de edad. Por la mañana parecía normal cuando lo dejaron salir a pastar con su madre, pero por la tarde ni el potro ni su madre volvieron para que les dieran de comer. Los dueños salieron a buscarlos y encontraron a la madre junto al potro, que no podía levantarse. Estaba tumbado de costado y parecía incapaz de colocarse sobre el esternón. Cuando intentaron ayudarlo a cambiar de postura, el potro empezó a dar golpes, intentando huir. Les dice a los dueños que no muevan al potro y que irá a verlos enseguida. Exploración clínica. El potro parece atento, pero siente mucho dolor y no puede ponerse de pie. La temperatura, el pulso y la respiración están levemente aumentados. A lo largo del área cervical, en la región C1 a C3, se aprecia una tumefacción, que está dura (hueso) y tiene algo de líquido (inflamación). La zona inflamada crepita (sonido de chisporroteo causado por la fricción de los fragmentos de hueso), lo que hace pensar que hay una fractura. No se observa inflamación o traumatismos en otras zonas. La exploración neurológica revela que los nervios craneales son normales. Los reflejos del bíceps y el tríceps de las patas delanteras están aumentados en ambos lados. Existe dolor profundo y aumento bilateral de la sensibilidad cutánea. En las extremidades posteriores, las respuestas femoral, ciática y tibial están aumentadas. Comentario. Aunque es difícil localizar una fractura de forma definitiva, la anamnesis y la exploración indican que lo más probable es que exista una fractura en la región de C1 a C3. Lo mejor para realizar el diagnóstico definitivo sería una radiografía. Las pruebas neurológicas del bíceps, el tríceps, ciática, femoral y tibial craneal evalúan los 80 SECCIÓN II Neurofisiología arcos reflejos segmentarios. Las fracturas cervicales altas afectan a las vías motoras descendentes que inervan tanto las extremidades torácicas como las pelvianas. Desde el punto de inicio, los reflejos segmentarios comprobados implican a los husos musculares, que detectan el estiramiento, seguidos por las fibras sensoriales de los nervios periféricos, la raíz dorsal y su ganglio, y las ramas centrales de las fibras sensoriales que se proyectan sobre la célula del cuerno ventral del mismo segmento espinal. La ruta eferente implica la célula del cuerno ventral (neurona motora inferior), seguida por la raíz ventral, las fibras motoras del nervio periférico, la unión neuromuscular y las fibras musculares que se están comprobando. La presencia exagerada de los reflejos segmentarios indica un cambio de la modulación de estos reflejos debido a la lesión de las vías motoras descendentes que atraviesan el área de la lesión. Tratamiento. El pronóstico de este potro es malo. Basándose en la exploración física y los signos clínicos, es probable que exista una fractura, y hay pocas esperanzas de que se recupere. Las complicaciones asociadas al manejo del potro cuando la fractura se está curando son enormes. Es posible que la fractura no cicatrice y el potro tenga deficiencias neurológicas residuales graves. En la mayoría de los casos se realiza la eutanasia inmediatamente debido al mal pronóstico. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. ¿Cuál de los siguientes no siempre forma parte del arco reflejo? a. Receptor. b. Neurona sensitiva (aferente del SNC). c. Interneurona del sistema nervioso central (SNC). d. Neurona motora (eferente del SNC). e. Órgano diana (efector). 2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los receptores sensoriales es falsa? a. Transducen las señales del entorno, directa o indirectamente, en potenciales de acción neuronales. b. Un receptor primario puede ser una región periférica especializada de una neurona sensitiva. c. Transducen directamente los potenciales de acción del SNC en actividad física de un órgano diana. d. Son el componente inicial de un arco reflejo. 3. Cuando aumenta la intensidad con la que un receptor se estimula, ¿qué ocurre con la frecuencia de los potenciales de acción a lo largo de la neurona sensitiva de dicho receptor? a. Aumenta. b. Disminuye. c. No cambia. 4. ¿Cuál de los siguientes no es un ejemplo de reflejo segmentario? a. Reflejo de estiramiento del cuádriceps. b. Reflejo pupilar a la luz. c. Reflejos posturales vestibuloespinales. 5. Un arco reflejo intersegmentario es aquel en el que: a. El recorrido del arco se limita a uno o a un pequeño número de segmentos del SNC. b. No hay órgano diana. c. No hay receptor. d. El recorrido del arco atraviesa varios segmentos del SNC. e. b y c son correctas. BIBLIOGRAFÍA Bailey JG. Muscle physiology. En: Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Binder MD. Peripheral motor control: spinal reflex actions of muscle, joint and cutaneous receptors. En: Patton HD, Fuchs AF, Hille B, editors. Textbook of physiology. 21ª ed. Filadelfia: Saunders; 1989. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Divers TJ, Smith MO. Spinal fractures and luxations and spinal cord trauma. En: Smith BP, editor. Large animal internal medicine. 3ª ed. St Louis: Mosby; 2002. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, editors. Principles of neural science. 4ª ed. New York: McGraw-Hill; 2000. Lorenz MD, Coates JR, Kent M. Handbook of veterinary neurology. 5ª ed. Filadelfia: Saunders; 2010. CAPÍTULO 8 Receptores del músculo esquelético PUNTOS CLAVE 1. El receptor de estiramiento del huso muscular es un grupo de fibras musculares encapsuladas y especializadas, con inervación sensitiva y motora independiente. 2. El huso muscular transmite la información sobre la longitud del músculo al sistema nervioso central. 3. El estiramiento muscular y los potenciales de acción a lo largo de las neuronas sensitivas del huso provocan la contracción refleja de las fibras musculares extrafusales. E l movimiento, una característica de todos los animales, es el producto final de la contracción del músculo esquelético y está coordinado por el sistema nervioso central (SNC) mediante su control de la unidad motora (v. cap. 6). Para controlar el movimiento corporal correctamente, el SNC debe: 1) evaluar el efecto de la gravedad sobre un gran número de músculos del cuerpo, 2) determinar la posición inicial de las partes del cuerpo que se van a mover y 3) detectar las discrepancias que puedan existir entre el movimiento que se intenta realizar y el movimiento que se está realizando realmente. Una vez que se detectan estas discrepancias, se pueden realizar los ajustes adecuados. En los músculos esqueléticos de los mamíferos, han evolucionado dos importantes sistemas de receptores para proporcionar al SNC la información que se ha indicado anteriormente: el huso muscular y el órgano tendinoso de Golgi (fig. 8-1). Los husos musculares, dispuestos en paralelo a las fibras contráctiles del músculo esquelético, informan sobre la longitud del músculo. El órgano tendinoso de Golgi, dispuesto en serie con las mismas fibras, detecta la tensión muscular. En este capítulo se exponen la anatomía y fisiología de estos dos sistemas. La utilización por parte del SNC de la información suministrada por estos receptores para coordinar la postura y la locomoción se analiza en el capítulo 10. Parte de esta información se utiliza en los arcos reflejos del tipo que se describe en el capítulo 7. El receptor de estiramiento del huso muscular es un grupo de fibras musculares encapsuladas y especializadas, con inervación sensitiva y motora independiente El huso muscular es un grupo encapsulado de fibras pequeñas, delgadas y especializadas del músculo esquelético compuesto por un número de fibras de 3 a 12 (fig. 8-2). Dado que su cápsula tiene forma de huso (fusiforme) se denominan fibras musculares intrafusales. Las fibras musculares que provocan acortamiento físico del músculo (la mayoría de las fibras del vientre muscular), localizadas fuera de la cápsula, se llaman fibras musculares extrafusales. Estas ocupan la longitud de todo el músculo, desde el tendón de origen hasta el de inserción. Las fibras intrafusales y sus cápsulas son mucho más cortas (entre 4 y 10 mm). Además, los extremos de las fibras musculares © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 4. El sistema nervioso central puede controlar la sensibilidad del huso directamente mediante las neuronas motoras gamma (g)⋅ 5. El órgano tendinoso de Golgi se encuentra situado en serie con el músculo y el tendón y percibe la tensión muscular. 6. Los receptores sensitivos libres (no pertenecientes a un órgano) de articulaciones y músculos suministran información sobre la posición y el movimiento de las articulaciones y sobre los estímulos dolorosos de articulaciones y músculos. intrafusales están unidos a la matriz extracelular, y se disponen en paralelo, a la longitud de las fibras musculares extrafusales. Por lo tanto, cuando el músculo está estirado, las fibras musculares extrafusales se alargan y las fibras intrafusales del huso muscular también están estiradas. A diferencia de las fibras musculares extrafusales, los elementos contráctiles de las fibras intrafusales solo se encuentran en sus extremos, no en su región central (ecuatorial). Por lo tanto, sus polos pueden contraerse, pero no su región ecuatorial. Esta contracción no contribuye directamente al acortamiento de las fibras musculares, pero puede tensar la región de la fibra intrafusal que se encuentra entre los dos polos. Como se analiza más adelante, esto puede tener un efecto espectacular sobre la sensibilidad del huso muscular para transducir el estiramiento muscular. Las neuronas sensitivas del huso se originan en la región ecuatorial de las fibras musculares intrafusales y transportan los potenciales de acción desde el huso hasta el SNC a través de los nervios periféricos. Estas vías aferentes del SNC entran en la médula espinal a través de las raíces dorsales (fig. 8-3). Las regiones polares, contráctiles, de las fibras musculares intrafusales están inervadas por neuronas motoras denominadas neuronas motoras gamma (g), mientras que las fibras musculares extrafusales (que producen el acortamiento físico del músculo) están inervadas por diferentes poblaciones de neuronas motoras (las que constituyen las unidades motoras) denominadas neuronas motoras alfa (a). Aunque las neuronas motoras g se dirigen a las fibras musculares intrafusales y las neuronas motoras a a las fibras extrafusales, los cuerpos celulares de ambos tipos de neuronas se encuentran en el asta ventral de la médula espinal, y sus axones la abandonan a través de las raíces ventrales. El huso muscular transmite la información sobre la longitud del músculo al sistema nervioso central Como se ha mencionado, cuando se estira un músculo pueden estirarse las fibras intrafusales del huso muscular que se encuentran en paralelo con las fibras musculares extrafusales. El estiramiento (alargamiento) del segmento ecuatorial de las fibras intrafusales produce potenciales de acción a lo largo de las neuronas sensitivas 81 82 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 8-1 Los músculos esqueléticos poseen dos importantes receptores: el huso muscular y el órgano tendinoso de Golgi. Las fibras musculares intrafusales (huso muscular) están dispuestas en paralelo a las fibras musculares extrafusales; el órgano tendinoso de Golgi está dispuesto en serie con las fibras extrafusales. Las flechas indican la dirección del flujo del potencial de acción a lo largo de los respectivos axones. (Modificado de Kandel ER, Schwartz JH: Principles of neural science, 2ª ed, Nueva York, 1985, Elsevier Science.) del huso. Se cree que cuando el segmento ecuatorial se alarga, se abren los canales iónicos sensibles al estiramiento en las neuronas sensitivas, lo que da lugar a la despolarización de la membrana y a que se genere un potencial de acción. Los potenciales de acción se generan a lo largo de la salida de la neurona sensitiva del huso muscular en proporción a la cantidad de alargamiento de la parte central de las fibras musculares intrafusales. Existen varias subclases de fibras intrafusales (saco nuclear dinámico, saco nuclear estático, y cadena nuclear) y neuronas sensitivas del huso (Ia, II). Esta variedad permite que la neurona sensitiva del huso pueda detectar no sólo el cambio de longitud durante la fase dinámica del alargamiento muscular, sino también la proporción del alargamiento, así como la longitud en la fase estable del músculo cuando el animal mantiene la articulación en reposo (fig. 8-4). Cuando un músculo se mantiene en una longitud constante, como cuando una articulación está en reposo, normalmente el huso muscular está lo bastante estirado para generar potenciales de acción con una frecuencia estable en la salida de la neurona sensitiva del huso muscular. Debido a esta descarga de fase estable, el huso muscular tiene la capacidad de informar al SNC no sólo de un alargamiento posterior del músculo, que podría provocar un aumento proporcional de la descarga del potencial de acción, sino también de un acortamiento del músculo, que podría dar lugar a una disminución proporcional de la descarga del potencial de acción desde la fase estable (fig. 8-4). El estiramiento muscular y los potenciales de acción a lo largo de las neuronas sensitivas del huso provocan la contracción refleja de las fibras musculares extrafusales Las neuronas sensitivas del huso muscular entran en el SNC, donde realizan conexiones monosinápticas y excitadoras con las neuronas motoras a, que regresan a las fibras extrafusales del mismo músculo (fig. 8-3). Por lo tanto, cuando un músculo determinado se estira, puede producirse una contracción refleja, rápida, del mismo músculo, que recupera su longitud original. Al estirarse el músculo se alargan las fibras musculares intrafusales del huso, por lo que aumenta la frecuencia de la descarga del potencial de acción a lo largo de las neuronas sensitivas del huso. Esto produce un aumento de la frecuencia del potencial de acción en las neuronas motoras a que hacen sinapsis con las neuronas sensitivas del huso. Ello a su vez provoca la contracción de las fibras extrafusales inervadas por las neuronas motoras a, lo cual da lugar a la contracción (acortamiento) del músculo. Dicha contracción del músculo produce un acortamiento de la región ecuatorial del huso muscular, que más adelante disminuye la frecuencia de los potenciales de acción que se producen en las neuronas sensitivas del huso hasta el nivel anterior al estiramiento, terminando la respuesta. (El ciclo es un sistema clásico de retroalimentación negativa.) Este reflejo puede provocarse golpeando el tendón rotuliano, que es el tendón de inserción del músculo cuádriceps, con un objeto romo. Debido a que este tendón va sobre una «polea» (la rótula), el golpe produce un estiramiento longitudinal de todo el cuádriceps, estirando también los husos musculares. Los potenciales de acción de las neuronas sensitivas del huso entran en la médula lumbar a través de las raíces dorsales y provocan potenciales postsinápticos excitatorios (PPSE) en las neuronas motoras a de las unidades motoras que vuelven hacia el cuádriceps (fig. 8-3). Todo ello provoca la contracción del músculo y la consiguiente extensión de la articulación de la rodilla, lo que constituye un ejemplo de reflejo de estiramiento muscular o miotático. Cuando se aplica al músculo cuádriceps se denomina reflejo rotuliano, aunque estos mecanismos existen en todos los músculos. Sin embargo, este es el músculo en el que es más fácil evocar el reflejo de estiramiento, porque es uno de los pocos tendones que van sobre una polea sesamoidea antes de insertarse en el siguiente hueso. Debido a esta polea debajo del tendón, la flexión lateral del tendón, por el golpe del martillo de reflejos, provoca un estiramiento longitudinal del músculo y, por tanto, el reflejo. Al golpear otros tendones solo se consigue un movimiento lateral del vientre muscular y no resulta fácil provocar un reflejo de estiramiento. Por tanto, en la exploración neurológica clínica de la mayoría de los animales, el reflejo rotuliano es el reflejo de estiramiento que se suele provocar con mayor frecuencia.. El órgano del huso muscular y el reflejo de estiramiento permiten al SNC realizar ajustes automáticos, generalmente inconscientes, del estiramiento muscular producido por pequeños cambios de la posición corporal o la carga de un músculo. Mediante estos ajustes el músculo puede recuperar su longitud original, lo que suele llevar a la articulación a su posición original. La exploración clínica del reflejo de estiramiento proporciona datos importantes sobre la integridad de los componentes sensitivos y motores del SNC o periférico. Cuando el reflejo actúa para llevar la articulación a su posición original, el antagonista del músculo estirado debe relajarse para que la articulación pueda moverse. Por lo tanto, en el reflejo de estiramiento, algunas ramas terminales de las neuronas sensitivas individuales del huso no hacen sinapsis directamente con las neuronas motoras del músculo estirado, sino con interneuronas espinales inhibidoras CAPÍTULO 8 Receptores del músculo esquelético FIGURA 8-2 El receptor del huso muscular es un grupo de fibras mus- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. culoesqueléticas especializadas (intrafusales) encapsuladas que poseen inervación tanto motora como sensitiva. A, Sección longitudinal de un músculo esquelético que muestra que los husos musculares encapsulados están orientados paralelalemente a las fibras extrafusales, más numerosas, del músculo. Los extremos del huso muscular están unidos a la matriz extracelular de las fibras extrafusales. B, Imagen más ampliada de una sección transversal de un huso muscular. Se pueden observar las fibras intrafusales dentro de la cápsula tisular del huso. Estas fibras son menos numerosas, más cortas y más delgadas que las fibras extrafusales de alrededor. También es posible apreciar una parte de la inervación del huso. (Las imágenes son cortesía del Dr. Tom Caceci, Department of Biomedical Sciences and Pathobiology, College of Veterinary Medicine, Virginia Tech.) (fig. 8-3). Estas neuronas, que discurren completamente dentro de la médula espinal, también se activan debido al estiramiento del músculo. Sin embargo, cuando desencadenan los potenciales de acción, producen potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI) sobre las neuronas motoras a que inervan al antagonista del músculo estirado, lo que evita la contracción de dicho músculo antagonista. El sistema nervioso central puede controlar la sensibilidad del huso directamente mediante las neuronas motoras gamma (g) Las neuronas motoras a, más grandes, controlan la contracción de las fibras musculares extrafusales, mientras que las fibras musculares intrafusales están controladas por las neuronas motoras g, más pequeñas. Estas últimas inervan las fibras musculares intrafusales en sus extremos polares (figs. 8-1 y 8-3), que contienen proteínas con- 83 FIGURA 8-3 El reflejo de estiramiento del huso muscular (que aquí se ilus- tra como reflejo rotuliano) comienza cuando se estira el órgano receptor del huso. Esto provoca potenciales de acción en las neuronas sensitivas del receptor, las cuales a su vez, provocan potenciales postsinápticos excitatorios sobre las motoneuronas a que regresan a las fibras musculares extrafusales de ese mismo músculo. Los potenciales de acción sobre las motoneuronas a hacen que las fibras musculares extrafusales se contraigan y que la rodilla se extienda (reflejo). Las motoneuronas a de los músculos antagonistas se inhiben simultáneamente mediante una interneurona inhibidora. tráctiles, y sus potenciales de acción acortan dichas regiones polares, lo que produce el estiramiento de la región ecuatorial. Una función importante de esta inervación motora de un órgano receptor es la regulación de la sensibilidad del huso muscular. El acortamiento de un músculo debido al inicio de la contracción de la fibra muscular extrafusal puede relajar las fibras musculares intrafusales debido a su organización en paralelo con las fibras extrafusales. Esto podría limitar mucho la capacidad del huso para transducir el estiramiento. Sin embargo, esto no suele ocurrir porque la contracción de las regiones polares de las fibras intrafusales causada por la activación de la neurona motora g se inicia simultáneamente al acortamiento de las fibras extrafusales causado por la activación de las neuronas motoras a. Esto permite que el órgano receptor del huso permanezca tenso y sensible a los estiramientos bruscos del músculo en todo el rango de su longitud. Este mecanismo de control de la motoneurona g también puede actuar para regular de forma diferencial la sensibilidad del huso muscular, dependiendo del tipo de movimiento que se va a realizar (p. ej., un movimiento nuevo e 84 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 8-4 El huso muscular puede indicar la longitud del músculo en la fase de reposo, así como el comienzo y la velocidad del estiramiento. Cuando el músculo está estirado, las neuronas sensitivas del huso tanto del tipo Ia como del tipo II tienen mayor velocidad de propagación del potencial de acción en la nueva longitud estática del músculo. Durante la fase de estiramiento dinámico, la velocidad de propagación del potencial de acción de la neurona sensitiva del huso del tipo Ia aumenta rápidamente y en proporción a la velocidad del estiramiento. Las neuronas sensitivas del huso también registran la disminución de la longitud del músculo en la fase de reposo, pero las neuronas del tipo Ia y II muestran sensibilidades diferentes a la fase dinámica del acortamiento. (De Brodal P: The central nervous system: structure and function, 2ª ed, Nueva York, 1998, Oxford University Press.) FIGURA 8-5 El órgano tendinoso de Golgi está situado en los tendones del músculo esquelético, localizado en serie con las fibras extrafusales. Detecta la tensión del tendón causada por la contracción muscular y envía información sobre esta tensión al sistema nervioso central. Las ramas de las neuronas sensitivas del órgano están entrelazadas en medio de fibrillas colágenas trenzadas (detalle), que se pliegan y aprietan a las ramas neurales cuando hay tensión en el tendón. impredecible frente a uno estereotipado). En realidad hay dos tipos de neuronas motoras g: una regula la sensibilidad del huso muscular a la fase dinámica del estiramiento (gD: gamma dinámica) y otra regula la sensibilidad a la longitud estática (gS: gamma estática). En el capítulo 10 se describe cómo la activación simultánea de las neuronas motoras a y g permite al cerebro comprobar si la intensidad de la contracción que pretende es la que en realidad se produce. El órgano tendinoso de Golgi se organiza en serie con el músculo y el tendón y percibe la tensión muscular Cada órgano tendinoso de Golgi es una cápsula delgada que se encuentra en la unión entre el músculo y el tendón, situada en serie con 15 a 20 fibras extrafusales de músculo esquelético (fig. 8-5). La cápsula de cada órgano tendinoso contiene un conjunto de fascículos de colágeno entrelazados, entre los que se entrecruzan las ramas de una única neurona sensitiva. Esta neurona, como la del huso muscular, trasporta los potenciales de acción hasta el SNC a través del nervio periférico y la raíz dorsal. El órgano tendinoso de Golgi no tiene inervación motora. Puesto que el órgano tendinoso de Golgi se encuentra dispuesto en serie con un grupo de fibras extrafusales y el tendón, cuando las fibras extrafusales se acortan durante la contracción, se aplica tensión al órgano tendinoso, por lo que las fibrillas de colágeno entrelazadas del órgano se estiran y contraen los extremos de la neurona sensitiva. De ese modo se generan potenciales de acción que se envían al SNC a través de la neurona sensitiva con una frecuencia proporcional a la tensión desarrollada por el músculo. Por el contrario, el huso muscular se organiza en paralelo con las fibras extrafusales, y cuando éstas se contraen el huso reduce la frecuencia de los potenciales de acción. CAPÍTULO 8 Receptores del músculo esquelético Cuando los potenciales de acción de las neuronas sensitivas del huso llegan al SNC, como se ha mencionado antes, generan PPSE por vía monosináptica en las neuronas motoras a que regresan al mismo músculo. Los potenciales de acción de las neuronas sensitivas del órgano tendinoso de Golgi tienen el efecto opuesto: activan las interneuronas inhibidoras y producen por vía polisináptica PPSI sobre la neurona motora a del mismo músculo, lo que conduce a una reducción de la contracción de la fibra muscular extrafusal. Los receptores sensitivos libres (no pertenecientes a un órgano) de las articulaciones y los músculos suministran información sobre la posición y el movimiento de las articulaciones y sobre los estímulos dolorosos de articulaciones y músculos La fuente de información sensitiva muscular que llega al SNC y la información del movimiento de partes del cuerpo no proviene sólo de los órganos sensitivos musculares. En las cápsulas articulares y en los ligamentos que rodean las articulaciones se encuentran los extremos periféricos no orgánicos de las neuronas sensitivas, con proyecciones centrales hacia la médula espinal. Algunos de estos receptores responden a los cambios de tensión de la cápsula articular y por eso pueden suministrar información sobre la posición de la articulación. Algunos también responden a la velocidad del movimiento articular. Los estímulos mecánicos fuertes, o los mediadores de la inflamación relacionados con sensaciones dolorosas (p. ej. el dolor artrítico), activan algunos terminales sensitivos de las articulaciones. Los terminales sensitivos libres que median el dolor también se encuentran en los músculos y puede que contribuyan a la sensación de dolor muscular. Existe toda una población de receptores sensitivos que no pertenecen a órganos y que se puede encontrar tanto en los músculos como en las articulaciones, y que se cree que desencadenan reflejos circulatorios y respiratorios que se asocian con el comienzo de los movimientos corporales. Los dos órganos receptores del músculo esquelético que se describen en este capítulo proporcionan al SNC la información más importante y vital sobre la longitud (huso) y la tensión (órgano tendinoso de Golgi) del músculo, y a través de su sistema de circuitos reflejos ayudan a mantener estos parámetros dentro del rango adecuado. La información que proporcionan estos receptores, junto con la información procedente de los receptores de la piel y de las articulaciones, es esencial para que el SNC pueda coordinar la postura y el desplazamiento. CASOS CLÍNICOS MONONEUROPATÍA DEL NERVIO FEMORAL Historia. Usted examina un macho de golden retriever de 8 años. Su © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. dueño refiere que el perro no puede apoyarse sobre la pata trasera derecha. Exploración clínica. Las anomalías en la exploración física se limitan a la pata trasera derecha, donde se encuentran unos músculos del cuádriceps femoral mucho más delgados que los de la pata trasera izquierda. El perro no puede apoyarse sobre la pata porque existe una parálisis del músculo cuádriceps femoral. Al golpear el tendón rotuliano izquierdo con el martillo de reflejos, la rodilla se extiende de forma brusca (reflejo rotuliano o de estiramiento muscular). Sin embargo, si el golpe se produce en el tendón rotuliano derecho no se obtiene respuesta. Comentario. El grupo muscular del cuádriceps femoral es uno de los grupos musculares antigravitatorios más importantes de la pierna que provoca la extensión de la babilla (articulación de la rodilla). Su 85 parálisis es la razón por la que el animal no puede apoyarse sobre la pata. El menor tamaño del músculo se debe a la atrofia o a la debilidad muscular que, a su vez, está provocada por la pérdida de la neurona motora a hacia las fibras extrafusales del vientre muscular del cuádriceps femoral (v. cap. 9). Esto también puede conducir a la pérdida del reflejo de estiramiento muscular, ya que aunque el huso detecte el estiramiento del vientre muscular, provocado por la gravedad o por el martillo de reflejos, la neurona motora a que regresa al cuádriceps no puede activar la contracción del músculo, cortando así el arco reflejo. Este síndrome puede aparecer en las lesiones del nervio femoral por tumores o traumatismos. Si la alteración se encontrara en el nervio periférico y no en las raíces ventrales, es posible que aparecieran defectos sensitivos además de los motores. Tratamiento. Se trata de una mononeuropatía del nervio femoral. El tratamiento depende de la causa que ha provocado la lesión en el nervio (p. ej., traumatismo, neoplasia, inflamación). PARÁLISIS DEL NERVIO OBTURADOR DE UNA VACA DESPUÉS DE PARIR Historia. Un cliente le llama por una vaca Holstein de dos años que ha parido hace algunos días. El parto fue difícil (distocia) y el cliente tuvo que extraer el ternero. Desde entonces la madre pasa mucho tiempo tumbada, y cuando camina se la observa rígida y descoordinada. Ha estado a punto de caerse varias veces. Exploración clínica. Aparentemente come y bebe sin problema. La temperatura, el pulso y la frecuencia respiratoria son normales. Usted observa cómo se incorpora y se echa, y aprecia descoordinación de la pata trasera derecha. Cuando está en estación mantiene la base de la pata abducida. La siguiente vez que se tumba, comprueba algunos reflejos musculares, incluidos los del estiramiento del huso muscular (reflejos miotáticos). La ausencia o disminución de esos reflejos espinales, y si el efecto se produce en un grupo muscular o bilateralmente, pueden darnos pistas sobre si hay lesión en los componentes sensitivos o motores del nervio periférico o bien si la lesión se localiza en la médula espinal. Una exacerbación de los reflejos puede indicar la pérdida del control inhibitorio descendente de las partes más rostrales del sistema nervioso central. Se comprueba el reflejo de estiramiento del cuádriceps (reflejo rotuliano, véase este mismo capítulo), aunque puesto que el animal parece capaz de aguantar su propio peso en la pata, usted no cree que esté afectado. También comprueba el reflejo de estiramiento tibial craneal al golpear el vientre de este músculo justo por debajo del extremo proximal de la tibia. La respuesta de este flexor del jarrete se utiliza para evaluar la integridad de la rama peronea del nervio ciático. El reflejo flexor de la extremidad posterior es una respuesta al pinzamiento doloroso de la piel de la extremidad distal, afecta a todos los músculos flexores de la extremidad y valora la integridad del nervio ciático. Todos estos reflejos parecen normales. Comentario. De acuerdo con el historial y los signos clínicos del animal, usted sospecha de una parálisis del nervio obturador debido al parto traumático. El nervio obturador inerva los músculos aductor, pectíneo y grácil, que todos juntos afectan la aducción de la extremidad posterior, al acercar la pata hacia la línea media, y los movimientos de la cadera. Así, la vaca puede ponerse de pie y caminar, pero tiene dificultad para mantener la pata en posición normal, especialmente sobre una superficie resbaladiza o si corre. Tratamiento. Los signos clínicos se deben a una inflamación y una lesión del nervio obturador. Por lo general a las vacas no se las trata y su nivel de recuperación depende del alcance de la inflamación y de la lesión nerviosa. Los casos más graves pueden tratarse con antiinflamatorios o esteroides para disminuir la inflamación. 86 SECCIÓN II Neurofisiología Agradecimientos Los autores agradecen al Dr. Tom Caceci su perseverancia en la búsqueda entre sus muestras histológicas de las maravillosas imágenes del huso muscular de la figura 8-2. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. A medida que aumenta la distancia entre los tendones de origen e inserción (se estira el músculo), ¿qué pasa con la frecuencia de los potenciales de acción a lo largo de los axones sensitivos que abandonan el huso muscular en ese músculo? a. Aumenta. b. Disminuye. c. No cambia. 2. La activación del órgano tendinoso de Golgi de un músculo determinado: a. Produce PPSE en la neurona motora a que regresa al músculo por vía monosináptica. b. Se produce de forma más eficaz por el alargamiento de las fibras extrafusales de ese músculo. c. Produce PPSI en la neurona motora a que regresa al músculo por vía polisináptica,. d. Produce PPSE en la neurona motora a que regresa al músculo por vía polisináptica, e. Activa las neuronas motoras que regresan al propio órgano tendinoso de Golgi. 3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones no es una característica del huso muscular? a. Fibras intrafusales encapsuladas. b. Sensibilidad a la tensión muscular. c. Sensibilidad al estiramiento dinámico del músculo. d. Paralelo a las fibras musculares extrafusales. e. Sensibilidad a la longitud en la fase estable del músculo. 4. Las neuronas motoras gamma (g): a. Inervan y producen contracciones de la región ecuatorial (central) de una fibra intrafusal. b. Sus cuerpos celulares se encuentran en el asta dorsal de la médula espinal. c. Nunca están activadas a la vez que las neuronas motoras a. d. Pueden regular la sensibilidad del órgano sensorial del huso muscular. e. Inervan y regulan la sensibilidad del órgano tendinoso de Golgi. BIBLIOGRAFÍA Binder MD. Peripheral motor control: spinal reflex actions of muscle, joint and cutaneous receptors. En: Patton HD, Fuchs AF, Hille B, editors. Textbook of physiology. 21ª ed. Filadelfia: Saunders; 1989. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. Haines DE, editor. Fundamental neuroscience. 3ª ed. Nueva York: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, editors. Principles of neural science. 4ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2000. Lorenz MD, Coates JR, Kent M. Handbook of veterinary neurology. 5ª ed. Filadelfia: Saunders; 2010. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Smith MO, George LW. Diseases of the nervous system. En: Smith BP, editor. Large animal internal medicine. 4ª ed. St. Louis: Mosby Elsevier; 2009. CAPÍTULO 9 Concepto de neurona motora inferior y superior y sus alteraciones PUNTOS CLAVE 1. La neurona motora inferior se ha definido clásicamente como neurona motora alfa (a) 2. Las lesiones de las neuronas motoras inferiores producen unos signos clínicos estereotípicos. L a mayoría de los pacientes veterinarios con enfermedades neurológicas presentan alguna anomalía de la postura y el movimiento, que puede variar desde la debilidad o parálisis hasta la espasticidad, rigidez y convulsiones. El objetivo del proceso diagnóstico es determinar la localización, la extensión y la causa de la lesión. Es imprescindible, dentro de la lógica diagnóstica en neurología, decidir si la lesión afecta a la neurona motora inferior o superior. (Hay otras dos posibles localizaciones de lesiones que provocan alteraciones del movimiento: la unión neuromuscular o el músculo esquelético.) En este capítulo se definen las neuronas motoras inferior y superior porque estos conceptos son útiles para comprender la fisiología de la postura y la locomoción, y esenciales para localizar los procesos patológicos en el sistema nervioso central. También se describen brevemente las alteraciones funcionales de estas dos poblaciones de neuronas. La neurona motora inferior se ha definido clásicamente como neurona motora alfa (a) Hace varias décadas que en neurología existe el concepto de neurona motora inferior. La neurona motora alfa (a) se definió clásicamente como aquella cuyo cuerpo celular y dendritas se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), y el axón se extiende hacia los nervios periféricos hasta hacer sinapsis con las fibras del músculo esquelético extrafusal (fig. 9-1). Los cuerpos celulares de estas neuronas se localizan en el asta ventral de la materia gris de la médula espinal o en los núcleos de los nervios craneales del tronco del encéfalo. Esta es la «vía final común» a través de la cual se canalizan las órdenes del SNC a los músculos esqueléticos, para producir el movimiento. Esta definición precede al descubrimiento de las neuronas motoras gamma (g) que inervan al huso muscular y que algunos autores consideran también como neuronas motoras inferiores. Algunos también consideran que las neuronas autónomas pre y posganglionares son neuronas motoras inferiores (v. cap. 13). Sin embargo, la gran mayoría de los signos clínicos provocados por las enfermedades de la neurona motora inferior pueden explicarse por la pérdida o la alteración de neuronas motoras a. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3. Las neuronas motoras superiores se encuentran en el sistema nervioso central y controlan a las neuronas motoras inferiores. 4. Los signos de las lesiones de las neuronas motoras superior e inferior son diferentes. Las lesiones de las neuronas motoras inferiores producen unos signos clínicos estereotípicos Al margen de la base patológica de la enfermedad que afecta a las neuronas motoras inferiores, existen una serie de signos clínicos estereotípicos que aparecen en los músculos esqueléticos que inervan. • Parálisis o paresia. La enfermedad de las neuronas motoras a suele impedir la llegada de los potenciales de acción del nervio a la unión neuromuscular. Por tanto, a pesar de la intención del cerebro de ordenar la contracción muscular, el mensaje no llega al músculo y éste se paraliza. Cuando no existe contracción muscular alguna la parálisis es completa, y se describe como flácida. Puesto que es posible que la lesión no afecte a todos los axones de la neurona motora a de un nervio periférico, y puesto que los músculos pueden estar inervados por axones de más de un nervio espinal, la parálisis puede ser incompleta. Este síntoma se denomina paresia. • Atrofia. La atrofia es la reducción de tamaño o adelgazamiento de la masa muscular distal a la lesión de la neurona motora inferior (fig. 9-2). Esto ocurre a los pocos días de producirse la alteración. La causa exacta no se conoce bien, pero las pruebas indican que la disminución de la frecuencia de la estimulación muscular debido a la lesión de la neurona motora a hace que se utilice menos el músculo, por lo que disminuye la síntesis de proteínas musculares y aumenta la proteólisis. Hay pruebas de que esta anomalía muscular se debe a la activación de la vía proteolítica ubicuitinaproteosoma. La magnitud de esta atrofia por denervación puede reducirse mediante la estimulación eléctrica directa del propio músculo. También hay ciertas evidencias recientes de que los estiramientos manuales repetidos reducen la atrofia por denervación: se ha identificado una vía de señalización molecular que se sospecha es responsable de esta disminución de la atrofia. • Pérdida de los reflejos segmentarios e intersegmentarios. Los reflejos segmentarios e intersegmentarios requieren que el arco reflejo tenga neuronas motoras a viables para que se produzca una respuesta refleja (v. cap. 7). Por tanto, reflejos como el de estiramiento muscular, el de retirada al pinchar el dedo de la pata (nociceptivo) y la propiocepción consciente desaparecen, ya que la porción de la 87 88 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 9-2 Atrofia del lado derecho de la lengua de un Golden Retriever por un meningioma que ha afectado las raíces del nervio hipogloso derecho. (De Lahunta A, Glass E: Veterinary neuroanatomy and clinical neurology, 3ª ed, Filadelfia, 2009, Saunders.) FIGURA 9-1 Organización general de las neuronas motoras inferior y supe- rior. Azul, Las neuronas motoras inferiores se originan en el asta ventral de la médula espinal (neurona 1) o en los núcleos de los nervios craneales (neurona 2), y hacen sinapsis en el músculo esquelético. Verde, Las neuronas motoras superiores se originan en el cerebro y se proyectan hacia las inferiores, a las que también controlan. Generalmente las neuronas motoras superiores pertenecen a las vías motoras corticobulbar (neurona 3), corticoespinal (neurona 4) o tronco encefálica descendente (también llamada bulboespinal, neurona 5). Las puntas de flecha indican que pueden interponerse sinapsis locales entre las neuronas motoras superiores e inferiores. Las líneas horizontales delimitan segmentos de la médula espinal (p. ej. L1, L2) o divisiones encefálicas importantes (p. ej. bulbo raquídeo, protuberancia). neurona motora que forma el arco reflejo, que activa el músculo esquelético, ha desaparecido. • Cambios electromiográficos. A los pocos días de producirse la lesión de las neuronas motoras a puede observarse una actividad eléctrica anormal del músculo en el electromiograma (v. cap. 6). Dado que las enfermedades de las neuronas motoras a suelen afectar a nervios periféricos que también llevan axones de las neuronas sensitivas, también pueden perderse algunas modalidades sensitivas, aunque este defecto no es un signo de pérdida de neuronas motoras inferiores. Las neuronas motoras superiores se encuentran en el sistema nervioso central y controlan a las neuronas motoras inferiores Las neuronas motoras superiores son las neuronas del SNC que influyen en las neuronas motoras inferiores. Típicamente, se ha considerado que son las neuronas que se originan en las rutas corticoespinal (desde la corteza cerebral a la médula espinal), corticobulbar (desde la corteza cerebral al tronco del encéfalo) y motora del tronco del encéfalo descendente (del tronco del encéfalo a la médula espinal; también se denomina bulboespinal) (v. cap. 10). Las neuronas motoras superiores envían axones hacia la médula espinal o hacia el tronco del encéfalo para controlar a las neuronas motoras inferiores (fig. 9-1). Los signos de lesión de las neuronas motoras superior e inferior son diferentes Las lesiones de las neuronas motoras superiores provocan signos clínicos que difieren significativamente de los ocasionados por las alteraciones de las neuronas motoras inferiores, aunque en ambos casos pueden observarse parálisis y paresia. • Movimiento inadecuado. Las lesiones de las neuronas motoras superiores pueden causar varios trastornos del movimiento, dependiendo de la localización de la lesión. Las lesiones de la médula espinal, que afectan a partes de las neuronas motoras superiores que se proyectan hacia la médula, suelen producir diferentes grados de debilidad por debajo de la lesión. Las lesiones del cerebro que afectan a las neuronas motoras superiores pueden causar rigidez, convulsiones, marcha en círculos y otros movimientos inadecuados. En los capítulos 10, 11 y 12 se ofrecen ejemplos más específicos de esta categoría general sobre el control central del movimiento, el sistema vestibular y el cerebelo, respectivamente. • Ausencia de atrofia. Puesto que la neurona motora inferior está intacta, el músculo no se atrofia (mucho más tarde puede aparecer atrofia moderada por desuso). • Reflejos segmentarios mantenidos pero exagerados. Puesto que en la enfermedad de la neurona motora superior no se interrumpe el circuito neuronal del arco reflejo segmentario (v. cap. 7), se conservan reflejos como el de estiramiento muscular y el de reti­ rada, que disminuyen o desaparecen cuando la neurona motora inferior se ve afectada. Normalmente, la neurona motora superior ejerce un control inhibidor importante sobre los reflejos espinales, por lo que si la neurona se daña puede disminuir esta inhibición y producirse una respuesta refleja exagerada (hiperreflexia). • Electromiograma normal. Puesto que el músculo no se atrofia y las neuronas motoras inferiores están intactas, la actividad eléctrica del músculo parece normal. Los siguientes casos clínicos ilustran ejemplos comunes de las enfermedades de las neuronas motoras inferiores y superiores. Antes CAPÍTULO 9 Concepto de neurona motora inferior y superior y sus alteraciones de pasar al capítulo 10, el lector debe comprender estos conceptos y por qué estos perros presentan los signos clínicos correspondientes. CASOS CLÍNICOS LESIÓN DE LA NEURONA MOTORA INFERIOR Historia. Un macho de Pointer Alemán de pelo corto de 2 años de edad acude a la clínica veterinaria local con las vacunas actualizadas y sin antecedentes de enfermedad. Unos pocos días antes el perro había luchado con un zorrillo. Desde hacía 48 horas presentaba parálisis ascendente, primero con debilidad, y más tarde con ausencia de movimientos voluntarios, con afectación inicial de las patas traseras y más tarde de las delanteras. Durante la visita no ladró. Era capaz de controlar la vejiga y el intestino y podía mover la cabeza. Exploración clínica. En el momento de la admisión, el perro no podía apoyar peso sobre ninguna de sus patas. A excepción de una mayor frecuencia respiratoria, el resto de los signos se limitaban al sistema nervioso. Podía comer, beber y mover la cabeza. Las cuatro patas presentaban una parálisis significativa y no se obtenían respuestas al pinchar un dedo de la pata o golpear el tendón del cuádriceps. Existía una atrofia marcada de los músculos de las cuatro extremidades, el tórax y el abdomen. El perro parecía percibir estímulos dolorosos (respuesta al dolor profundo). No había alteración en los pares craneales. Los análisis habituales de sangre y bioquímica sérica se encontraban dentro de los límites normales. Comentario. La atrofia generalizada, la parálisis y la ausencia de reflejos segmentarios indican pérdida extensa y bilateral de neuronas motoras inferiores. Por fortuna, la enfermedad respetaba los músculos de la cabeza y el diafragma, aunque el aumento de la frecuencia respiratoria indica un intento de compensar la parálisis por parte de algunos músculos respiratorios. Se diagnosticó polirradiculoneuritis (o «parálisis coonhound»). Esta enfermedad suele estar precedida de la mordedura de otro animal. Los cambios patológicos se producen sobre todo en las raíces ventrales de la médula espinal, por donde salen los axones de las neuronas motoras inferiores. Suelen respetarse las raíces posteriores; por ello, el perro percibía estímulos dolorosos. Los signos clínicos son los de la lesión generalizada de las neuronas motoras inferiores. Este síndrome se parece al de Guillain-Barré en los seres humanos, y ambos parecen tener un origen autoinmunitario. Tratamiento. Los animales con esta forma de parálisis suelen recuperarse de forma espontánea, aunque es esencial la asistencia durante la enfermedad. Si aparece parálisis respiratoria puede ser necesario usar un respirador de manera temporal. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. LESIÓN DE LA NEURONA MOTORA SUPERIOR Historia. Traen a la consulta veterinaria local un Dachshund ma- cho de 5 años. Las vacunas están al día y no tiene antecedentes de enfermedades o cirugías relacionadas. Dos días antes parecía tener dolores. A lo largo del día siguiente empezó a presentar debilidad progresiva en las patas traseras. Exploración clínica. Las anomalías observadas se limitaban al sistema nervioso. Estaba consciente, alerta, respondía a estímulos y podía cargar peso en las patas delanteras. Sin embargo, las traseras estaban débiles e inestables. No existía una atrofia aparente. Todos los reflejos de los pares craneales eran normales, así como los reflejos segmentarios espinales de las cuatro patas. Conservaba los reflejos intersegmentarios de las patas delanteras, incluyendo la 89 reacción postural propioceptiva, aunque no de las traseras (v. cap. 7). Los resultados analíticos y bioquímicos se encontraban dentro de los límites normales. Comentario. La falta de la sensación propioceptiva normal de colocación de una pata nos indica una lesión en alguna parte del recorrido de la vía sensitiva o motora de esa respuesta. Este recorrido incluye los nervios periféricos de esa extremidad, la médula espinal rostral a dicha extremidad del mismo lado y el hemisferio contralateral del cerebro. Sin embargo, la falta de atrofia y la presencia de reflejos segmentarios en las extremidades afectadas indicaban normalidad de las neuronas motoras inferiores, la unión neuromuscular y el músculo esquelético, aunque existía lesión de las neuronas motoras superiores. Dado que solo se vieron afectados los miembros traseros por debilidad y se observó una alteración de la propiocepción, suponemos que la médula espinal y el cerebro deben ser normales, porque las órdenes hacia las patas delanteras se transmitían de forma correcta. Por tanto, la lesión se encontraba entre éstas y las traseras. Son una historia y un cuadro clínico típicos de un perro con una hernia de disco intervertebral. Tratamiento. El tratamiento y el pronóstico dependen de la gravedad del traumatismo medular. El objetivo es reducir el edema, el vasoespasmo, la inflamación y otras consecuencias metabólicas de la enfermedad que empeoran la lesión medular. Puede estar indicada la cirugía destinada a aliviar la compresión de la médula espinal dada la gravedad del traumatismo. Muchos perros recuperan la función medular con un tratamiento médico y quirúrgico adecuado. Agradecimientos Los autores quieren dar las gracias a la Dra. Karen Inzana por sus inteligentes comentarios sobre algunos materiales de este capítulo. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. ¿Cuáles de las siguientes no se consideran neuronas motoras superiores? a. Neuronas motoras bulboespinales. b. Neuronas motoras corticoespinales. c. Neuronas motoras a del asta ventral de la médula espinal. d. Neuronas motoras corticobulbares. 2. Usted examina un perro incapaz de mantenerse sobre las cuatro patas y apoyarse sobre la pata derecha trasera. Esta tiene un diámetro mucho menor que la izquierda trasera. Al pinchar un dedo de la pata trasera izquierda el perro la retira, pero si pincha el de la derecha trasera no la mueve. La respuesta propioceptiva en el lado izquierdo es normal, sin embargo no aparece en el derecho. ¿Dónde se localiza la lesión del perro? a. Neurona motora inferior de la pata derecha trasera. b. Neurona motora inferior de la pata izquierda trasera. c. Neurona motora superior que controla la pata derecha trasera. d. Neurona motora superior que controla la pata izquierda trasera. e. Sinapsis neuromuscular de la pata derecha trasera. 3. Usted examina una perra despierta, alerta y que responde a estímulos. Puede apoyarse sobre las patas delanteras, pero no sobre las traseras. Presenta reflejos rotulianos y de retirada en las cuatro patas. No hay atrofia. La respuesta de propiocepción consciente es normal en las patas delanteras, pero no aparece en las traseras. 90 SECCIÓN II Neurofisiología La inyección de un inhibidor de la acetilcolinesterasa no cambia los signos clínicos. ¿Dónde se encuentra la lesión del perro? a. Unión neuromuscular. b. Médula espinal cervical (en el cuello). c. Médula espinal entre las patas delanteras y traseras (toracolumbar). d. Neuronas motoras inferiores de las patas traseras. e. Tronco del encéfalo. 4. Usted examina un perro despierto, alerta y que responde a estímulos, pero no puede apoyarse sobre las cuatro patas. Los reflejos rotulianos y de retirada (segmentarios) son normales en las cuatro patas. No hay atrofia. No aparece respuesta de propiocepción en las cuatro patas. La inyección de un inhibidor de la acetilcolinesterasa no cambia los signos clínicos. ¿Dónde se encuentra la lesión del perro? a. Médula espinal cervical (en el cuello). b. Médula espinal entre las patas delanteras y traseras (toracolumbar). c. Neuronas motoras inferiores de las cuatro patas. d. Unión neuromuscular. 5. Le presentan un caballo incapaz de apoyarse sobre las patas traseras. La estimulación eléctrica de los nervios ciático y femoral con intensidad suficiente no produce contracción muscular. Sin embargo, la estimulación directa de los músculos gastrocnemio y cuádriceps femoral de la pata trasera sí produce contracción. Con estos datos, ¿qué conclusión lógica puede sacarse sobre la localización de la lesión? a. Neuronas motoras superiores que controlan las patas traseras. b. Neuronas motoras inferiores de las patas traseras. c. Sinapsis neuromuscular de las patas traseras. d. Músculos de las patas traseras. e. Tanto b como c. 6. Usted está examinando una gata que no puede apoyarse sobre las patas traseras. Está despierta, alerta, responde a estímulos y pre- senta atrofia en las patas traseras. Los reflejos de los pares craneales están dentro de límites normales al igual que los segmentarios y la propiocepción consciente en las patas delanteras. No existen reflejos rotulianos ni de retirada en las traseras. ¿Dónde es más probable que se localice la lesión de la gata? a. Tronco del encéfalo. b. Médula espinal cervical (en el cuello). c. Médula espinal toracolumbar (entre las patas delanteras y traseras). d. Neuronas motoras inferiores de las patas delanteras. e. Neuronas motoras inferiores de las patas traseras. BIBLIOGRAFÍA Agata N, Sasai N, Inoue-Miyazu M, et al. Repetitive stretch suppresses denervation-induced atrophy of soleus muscle in rats. Muscle Nerve 2009;39:456-62. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. Veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Dow DE, Dennis RG, Faulkner JA. Electrical stimulation attenuates denervation and age-related atrophy in extensor digitorum longus muscles of old rats. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60(4):416-24. Jackman RW, Kandarian SC. The molecular basis of skeletal muscle atrophy. Am J Physiol Cell Physiol 2004;287(4):C834-843. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, editors. Principles of neural science. 4ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2000. Lorenz MD, Coates JR, Kent M. Handbook of veterinary neurology. 5ª ed. Filadelfia: Saunders; 2010. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Tisdale MJ. Is there a common mechanism linking muscle wasting in various disease types? Curr Opin Support Palliat Care 2007;1(4):287-92. CAPÍTULO 10 Control central del movimiento PUNTOS CLAVE 1. Las estructuras del sistema nervioso central que controlan el movimiento están organizadas de forma jerárquica. 2. La médula espinal es el nivel más caudal y más simple de la jerarquía del control del movimiento. 3. Las rutas de la neurona motora superior del tronco del encéfalo son el origen, a excepción de otra ruta principal, de todo el sistema motor descendente que entra en la médula espinal,. 4. Las rutas motoras descendentes medial y lateral del tronco del encéfalo controlan los músculos posturales proximales y los músculos más distales del movimiento aprendido respectivamente. 5. Los tractos reticuloespinal y vestibuloespinal son rutas motoras mediales del tronco del encéfalo importantes para mantener el tono muscular antigravitatorio. 6. El tracto rubroespinal es una ruta motora lateral del tronco del encéfalo que puede controlar la musculatura de la extremidad distal asociada a los movimientos dirigidos. A diferencia de la mayor parte del sistema sensitivo, que transforma la energía física en información neuronal, el sistema motor transforma la información neuronal en energía física. Todo movimiento es el resultado de la contracción de una cantidad variable de fibras musculares extrafusales en cierto número de unidades motoras (v. fig. 6-8). Estas fibras no se contraen hasta que no reciben la orden de la neurona motora inferior a, que, a su vez, no envía un potencial de acción si no recibe la orden de las neuronas motoras superiores descendentes desde el cerebro (v. fig. 9-1) o de los nervios sensitivos que forman el arco reflejo. El movimiento puede dividirse en dos formas generales. La primera es la forma voluntaria, consciente y dirigida, generalmente mediada por la activación de músculos flexores. La segunda se caracteriza por un tono muscular postural, antigravitatorio, que suele ser inconsciente e involuntario y que es el resultado de la contracción de músculos extensores. El movimiento mediado por los músculos flexores se produce por la contracción muy discreta de pocos grupos musculares, la mayoría distales a la columna vertebral. El mantenimiento de la postura suele incluir la contracción a largo plazo de grupos musculares más grandes, la mayoría de los cuales se localizan cerca de la médula espinal (proximales). Así, en la materia gris de la médula espinal, las neuronas motoras a que controlan los músculos más distales tienden a localizarse lateralmente, mientras que las que controlan los músculos posturales, más proximales y axiales, se localizan más medialmente. El inicio del movimiento consciente, dirigido y voluntario de la musculatura distal es responsabilidad de un grupo de neuronas motoras superiores que se proyectan a través de las regiones más laterales de la materia blanca de la médula espinal y terminan en las © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 7. El tracto corticoespinal (piramidal) se proyecta directamente desde la corteza cerebral a la médula espinal, y es responsable de la mayoría de los movimientos voluntarios dirigidos de los mamíferos. 8. El tracto corticoespinal tiene un componente lateral masivo que controla la musculatura distal y un componente medial menor que controla la musculatura axial y proximal. 9. Las cortezas motoras del lóbulo frontal, el nivel más alto de la jerarquía del control motor, consta de tres regiones funcionalmente distintas. 10. La coactivación de las neuronas motoras inferiores alfa (a) y gamma (g) del tracto corticoespinal puede intervenir en las pequeñas correcciones automáticas de los movimientos voluntarios. 11. El sistema motor comparte algunos principios organizativos con los sistemas sensoriales. 12. Los ganglios basales y el cerebelo regulan la actividad de los componentes del sistema motor que intervienen en la selección y el ajuste del movimiento. regiones laterales de la materia gris de la médula espinal. El inicio de la actividad muscular antigravitatoria y postural es responsabilidad de las neuronas motoras superiores asociadas a las regiones más mediales de la materia blanca y gris de la médula espinal, respectivamente. Esta diferencia lateral-medial es un principio organizativo fundamental para el control motor del sistema nervioso central (SNC). El movimiento consciente, voluntario, de la musculatura distal está controlado principalmente por un sistema lateral de vías espinales de neuronas motoras inferiores y superiores. Los sistemas más mediales de estas neuronas y vías controlan principalmente la actividad postural y antigravitatoria de la musculatura proximal y axial. Las estructuras del sistema nervioso central que controlan el movimiento están organizadas de forma jerárquica Otro principio organizativo del control neural del movimiento es la jerarquía. Generalmente, las partes más caudales del SNC controlan los movimientos o los patrones de movimiento más simples (partes inferiores), y los patrones más complejos y aprendidos están controlados por regiones progresivamente más rostrales (partes superiores) (fig. 10-1). La médula espinal es el nivel más caudal y más simple de la jerarquía del control del movimiento La médula espinal contiene las neuronas motoras inferiores que hacen sinapsis en los músculos del tronco y las extremidades (fig. 101). Como se ha mencionado en el capítulo 6, una neurona motora inferior a inerva varias fibras musculares extrafusales de un único músculo, formando una unidad motora (v. fig. 6-6). Los cuerpos celulares de las neuronas de las unidades motoras de un músculo 91 92 SECCIÓN II Neurofisiología determinado se agrupan en una fibra nerviosa motora que se localiza en la sustancia gris del asta ventral de la médula espinal. La fibra nerviosa motora de un músculo tiene una organización longitudinal, con forma de cigarro puro, en la médula, y suele extenderse rostrocaudalmente sobre algunos segmentos de la médula espinal (p. ej., L1-L3; fig. 10-2). Estas fibras nerviosas motoras se organizan de forma somatotópica en el asta ventral, es decir, su posición relativa en el SNC se corresponde con la posición corporal relativa de los músculos que inervan sus neuronas. En otras palabras, las fibras nerviosas motoras cuyas neuronas inervan los músculos distales de las extremidades tienden a localizarse en las partes más laterales del asta ventral, mientras que las fibras de la neurona motora asociadas a la musculatura axial y proximal tienden a localizarse más medialmente dentro del asta ventral. Las neuronas motoras inferiores que salen de los músculos suelen activarse sinápticamente por las neuronas premotoras cuyos cuerpos celulares se localizan en la zona intermedia de la materia gris de la médula espinal (fig. 10-2). La activación de una neurona premotora en la parte lateral de la zona intermedia de un lado del cuerpo generalmente activa un número modesto de neuronas motoras a, en la parte lateral del asta ventral, en el mismo lado del organismo, lo que a su vez produce la activación de un número modesto de músculos distales de la extremidad que normalmente se utilizarían para el movimiento consciente, voluntario. La activación de la neurona premotora en la parte medial de la zona intermedia sobre un lado del organismo activará un gran número de neuronas motoras a, en la parte medial del asta ventral, con frecuencia en ambos lados del cuerpo, y que suelen atravesar más de un segmento de la médula espinal. Esto, a su vez, activa los músculos antigravitatorios axiales o proximales de ambos lados del cuerpo. Para la estabilización involuntaria o el ajuste de la postura se necesitará un grupo de músculos. Por lo tanto, puede observarse que las partes más laterales de la materia gris de la médula espinal participan en el control de los movimientos voluntarios aprendidos de la musculatura distal de las extremidades, mientras que las partes más mediales se asocian al control postural en el que interviene la musculatura axial y proximal. El tipo más simple de actividad motora, el reflejo segmentario espinal (p. ej., reflejo rotuliano; v. cap. 7), puede organizarse a nivel de la médula espinal, sin la participación del control de las divisiones más rostrales del SNC (p. ej., el cerebro). Sin embargo, aunque puede que no sea necesario el control por parte del cerebro para tales comportamientos, estos reflejos simples pueden estar influidos por las señales cerebrales. Es más: en circunstancias diferentes, el cerebro puede activar las mismas neuronas premotoras y motoras a espinales que participan en un reflejo espinal simple para producir una secuencia de movimientos elegantes y practicados. Las rutas de la neurona motora superior del tronco del encéfalo son el origen, a excepción de otra ruta principal, de todo el sistema motor descendente que entra en la médula espinal FIGURA 10-1 Jerarquía del sistema motor. FIGURA 10-2 Organización somatotópica de las neuronas motoras inferiores en el asta ventral de la médula espinal que inervan respectivamente la musculatura distal y axial/proximal. Los cuerpos celulares de las unidades motoras que inervan un músculo determinado están dispuestos en columnas longitudinales en el asta ventral, y se denominan conjuntos de neuronas motoras. Estos conjuntos que inervan músculos más distales están laterales a los que inervan la musculatura axial y proximal. Las neuronas premotoras raquídeas, que hacen sinapsis sobre las neuronas motoras que inervan los músculos, están localizadas en la zona intermedia de la sustancia gris de la médula espinal y su organización también es somatotópica. (Modificado de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principles of neural science, 3ª ed, Nueva York, 1991, Elsevier Science Publishing.) En el tronco del encéfalo se originan cuatro tractos de axones principales, que descienden hasta la médula espinal para influir sobre las neuronas motoras inferiores: el tracto vestibuloespinal, el tracto reticuloespinal, el tracto tectoespinal y el tracto rubroespinal (fig. 10-3). En conjunto, los tres primeros participan en el mantenimiento y el ajuste involuntarios de la postura y en la orientación refleja de la cabeza. Por lo tanto, se relacionan principalmente con el control de la musculatura axial y proximal. El tracto rubroespinal participa principalmente en el control de la musculatura distal de la extremidad que media los movimientos dirigidos, voluntarios. Estos cuatro tractos (con frecuencia junto con los componentes de los ganglios basales y el cerebelo) se denominan sistema motor «extrapiramidal», como término opuesto al de sistema motor «piramidal» que se origina en la corteza cerebral, y que es la otra ruta motora descendente principal hasta la médula espinal, que se analizará más adelante. El término «extrapiramidal» se utiliza con menos frecuencia, ya que agrupa a un conjunto diverso de estructuras y suele aplicarse de CAPÍTULO 10 Control central del movimiento 93 FIGURA 10-3 Organización de las vías motoras descendentes © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. del tronco del encéfalo hacia la médula espinal. Las vías motoras mediales son los tractos reticuloespinal, vestibuloespinal y tectoespinal (flechas rojas con leyenda). Transcurren por las regiones más mediales de la sustancia blanca de la médula espinal y hacen sinapsis en las regiones más mediales de la sustancia gris de la médula espinal, controlando la musculatura axial y proximal. El tracto rubroespinal (flecha verde con leyenda) es una vía motora lateral del tronco encefálico que transcurre por las regiones más laterales de la sustancia blanca de la médula espinal y hace sinapsis dentro de las regiones más laterales de la sustancia gris que controla la musculatura distal de las extremidades. No se ha representado el cruce de algunas de las vías. forma inconsistente. El grupo formado por los cuatro tractos que se dirigen desde el tronco del encéfalo a la médula espinal se van a denominar aquí rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo. El tronco del encéfalo, como la médula espinal, contiene neuronas motoras inferiores que pueden activar sinápticamente los músculos esqueléticos, en este caso los músculos de la cabeza y la cara (fig. 10-1). Los cuerpos celulares de estas neuronas motoras a residen en varios núcleos nerviosos craneales (p. ej., motor facial, hipogloso, oculomotor). El tronco del encéfalo también recibe entradas directas de los órganos sensoriales de la cara y la cabeza (p. ej., el ojo, el aparato vestibular). Por lo tanto, como ocurre en la médula espinal, algunos reflejos segmentarios muy simples pueden organizarse a nivel del tronco del encéfalo sin necesidad de un control significativo por otros niveles del sistema motor. Sin embargo, como el tronco del encéfalo también contiene las rutas motoras descendentes hacia la médula espinal que se han mencionado antes, también proporciona un medio por el cual los estímulos procedentes de los órganos sensoriales de la cara y la cabeza pueden alcanzar y controlar las neuronas motoras inferiores de la médula espinal que actúan sobre los músculos del tronco y las extremidades (fig. 10-3). Algunas de estas rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo también proporcionan un medio por el cual las regiones más rostrales del sistema motor (p. ej., la corteza motora) pueden influir indirectamente en las neuronas motoras inferiores espinales. Las rutas motoras descendentes medial y lateral del tronco del encéfalo controlan los músculos posturales proximales y los músculos más distales del movimiento aprendido, respectivamente Las rutas motoras descendentes que van desde el tronco del encéfalo hasta la médula espinal pueden dividirse en un grupo medial y en una ruta lateral. Los tractos vestibuloespinal, reticuloespinal y tectoespinal constituyen las rutas motoras mediales del tronco del encéfalo, mientras que el tracto rubroespinal representa la ruta motora lateral del tronco del encéfalo (fig. 10-3). Generalmente, esta distribución se basa en la posición relativa de estos tractos dentro de la materia blanca de la médula espinal. Los axones de los tractos que representan las rutas motoras mediales del tronco del encéfalo (vestibuloespinal, reticuloespinal, tectoespinal) viajan por las regiones más mediales de la materia blanca de la médula espinal (p. ej., la columna ventral) y hacen sinapsis dentro de las regiones más mediales de la materia gris de la médula espinal. Las regiones mediales de la materia gris de la médula espinal contienen neuronas premotoras mediales y neuronas motoras a mediales que controlan la musculatura axial y extensora proximal que participa principalmente en el mantenimiento y ajuste involuntarios de la postura. Los axones de la ruta motora lateral del tronco del encéfalo (rubroespinal) discurren en una región más lateral de la materia blanca de la médula espinal (columna lateral) y hacen sinapsis en la materia gris espinal más lateral. Las neuronas premotoras y motoras a de esta región controlan principalmente la musculatura flexora distal que participa en los movimientos aprendidos voluntarios. Así, las rutas motoras mediales del tronco del encéfalo se proyectan hacia regiones mediales de la materia gris de la médula espinal, cuyas neuronas controlan los músculos extensores de la postura localizados más medialmente (axiales y proximales), mientras que la ruta motora lateral del tronco del encéfalo se proyecta hacia las regiones laterales de la materia gris espinal, cuyas neuronas controlan los músculos flexores localizados más lateralmente (distales) del movimiento dirigido. Los tractos reticuloespinal y vestibuloespinal son rutas motoras mediales del tronco del encéfalo importantes para mantener el tono muscular antigravitatorio Una función principal de las rutas motoras descendentes mediales del tronco del encéfalo es mantener el tono muscular antigravitatorio inconsciente de la postura. Los tractos reticuloespinal y vestibuloespinal desempeñan un papel principal en este control involuntario de la musculatura extensora axial y proximal que impide que el animal caiga al suelo. El tracto reticuloespinal es especialmente importante 94 SECCIÓN II Neurofisiología para controlar la magnitud del nivel de contracción en estado de reposo, o tono muscular, de estos músculos antigravitatorios. El tracto vestibuloespinal desempeña una función esencial activando los músculos antigravitatorios en respuesta a la desestabilización del cuerpo con respecto a la gravedad. No debe olvidarse que el control inconsciente de la musculatura postural es una parte integral de la capacidad de la musculatura distal para ejecutar correctamente los movimientos aprendidos, ya que los movimientos voluntarios requieren una «plataforma» estable sobre la que desarrollarse. El tracto reticuloespinal se origina en los cuerpos celulares de la formación reticular del tronco del encéfalo (fig. 10-3). La formación reticular es una red compleja formada por muchos grupos pequeños de cuerpos celulares (núcleos) y proyecciones de axones poco organizadas, que se localiza cerca de la línea media. Antes se pensaba que era un sistema muy inespecífico y difuso, pero ahora se sabe que esta formación contiene muchos núcleos funcionalmente específicos. Además de ser el origen de una ruta motora descendente medial del tronco del encéfalo que llega a la médula espinal, sus proyecciones ascendentes desempeñan una función principal en la modulación de la consciencia, la vigilia y la atención. La formación reticular recibe una gran cantidad de información sensitiva y desempeña una función principal en la percepción del dolor, la respiración y la función circulatoria. Los axones del tracto reticuloespinal hacen sinapsis dentro de las regiones mediales de la materia gris de la médula espinal que controlan principalmente la musculatura extensora axial y proximal (fig. 10-3). En conjunto, el tracto se proyecta a prácticamente todos los niveles rostrocaudales de la médula. Las partes del tracto reticuloespinal que se originan a partir de las células del núcleo reticular de la protuberancia tienden a tener un efecto excitador sobre las neuronas motoras inferiores de los músculos antigravitatorios, mientras que las partes del tracto que proceden de los núcleos reticulares del bulbo raquídeo tienden a tener un efecto inhibidor sobre las mismas neuronas. Estas partes opuestas del tracto reticuloespinal interactúan para regular el tono muscular antigravitatorio. Las influencias de otras regiones del tronco del encéfalo, el cerebelo y la médula espinal confieren al núcleo reticular pontino un alto nivel de actividad espontánea. Los efectos de esta actividad excitadora espontánea sobre el tono muscular antigravitatorio pueden atenuarse por la activación del núcleo reticular medular inhibidor. Las proyecciones descendentes desde la corteza cerebral hasta el tronco del encéfalo representan un origen importante en el prosencéfalo del control relativo sobre las dos partes del tracto reticuloespinal. Esta ruta cortico-reticuloespinal pone de relieve que algunas de las rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo proporcionan una vía indirecta para que los niveles más rostrales de la jerarquía del sistema motor influyan en las neuronas motoras inferiores espinales (fig. 10-3). Las proyecciones corticales descendentes hasta los orígenes del tracto reticuloespinal le confieren a este dos importantes funciones motoras, además de su función fundamental en la modulación inconsciente del tono muscular antigravitatorio. La primera función está relacionada con el movimiento dirigido voluntario que requiere una postura estable, como se ha mencionado antes. Justo antes de ejecutar uno de estos movimientos voluntarios, el tracto reticuloespinal activa de forma inconsciente la musculatura axial y proximal adecuada que compensará la desestabilización postural que provocará el movimiento voluntario previsto (generalmente de la musculatura distal). El tracto reticuloespinal también desempeña una función en la ejecución voluntaria de los movimientos muchas veces estereotipados, groseros (no dirigidos), de la musculatura de la extremidad proximal, como los que participan en la señalización simple o la locomoción. Como se ha mencionado en el capítulo 8, generalmente las neuronas motoras g se activan junto con las neuronas motoras a, de forma que el huso muscular conserva su sensibilidad al estiramiento incluso cuando está acortado durante la contracción. Esta coactivación a-g es un principio común de la excitación de las neuronas motoras inferiores por las neuronas motoras superiores. Sin embargo, en determinadas circunstancias parece que este proceso puede disociarse, de forma que la sensibilidad del huso muscular mediada por las neuronas motoras g, y por lo tanto la sensibilidad del reflejo de estiramiento, puede ajustarse de forma independiente a la contracción del músculo extrafusal. Aunque el tracto reticuloespinal participa en la coactivación a-g de las neuronas motoras inferiores, parece que está asociado a la capacidad de regular la actividad de la neurona motora g de forma independiente. Es probable que esta capacidad del tracto reticuloespinal para modular la sensibilidad del reflejo de estiramiento de forma independiente sea la base de su importante papel en el ajuste del tono muscular antigravitatorio. El tracto vestibuloespinal se origina en los cuerpos celulares del complejo nuclear vestibular, que se sitúan principalmente en el bulbo raquídeo, ventralmente al cuarto ventrículo (v. fig. 11-8). Este complejo consta de varios subnúcleos que reciben su principal estímulo sináptico de las fibras del VIII par craneal, que transportan el estímulo sensitivo desde el aparato vestibular del oído interno (v. cap. 11), el cual proporciona información sensitiva sobre la posición de la cabeza con respecto a la gravedad y sobre la aceleración de la cabeza a través del espacio, lo que indica la posición corporal y las alteraciones del equilibrio. El complejo nuclear vestibular también recibe una entrada de señales importante desde el cerebelo, pero no desde los niveles del prosencéfalo de la jerarquía del sistema motor. Como en el tracto reticuloespinal, los axones del tracto vesti­ buloespinal hacen sinapsis dentro de las regiones mediales de la materia gris de la médula espinal que controlan principalmente la musculatura extensora axial y proximal (fig. 10-3). Igual que en el tracto reticuloespinal, los axones del tracto vestibuloespinal se proyectan juntos hasta prácticamente todos los niveles rostrocaudales de la médula espinal. Cuando el aparato vestibular detecta una alteración del equilibrio, excita los músculos antigravitatorios para intentar contrarrestar la perturbación. Aunque la función principal del tracto vestibuloespinal es realizar ajustes compensadores de las alteraciones posturales, parece que también contribuye en el tono muscular antigravitatorio. Algunos aspectos de las funciones de estas dos rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo pueden comprenderse mejor si se tiene en cuenta el estado clínico denominado rigidez de descerebración. Esta patología aparece a veces en las enfermedades graves del prosencéfalo, y también puede producirse por la sección transversal quirúrgica del cerebro a nivel mesencefálico, como descubrió el neurofisiólogo británico Charles Sherrington. Como se ha mencionado antes, la parte del tracto reticuloespinal que se origina en la protuberancia, que excita las neuronas motoras inferiores de los músculos antigravitatorios, tiene un nivel alto de actividad espontánea. La excitación de la parte del tracto reticuloespinal que se origina en el bulbo raquídeo inhibe las neuronas motoras inferiores de los músculos antigravitatorios. Cuando el prosencéfalo se desconecta del tronco del encéfalo, las proyecciones descendentes de la corteza cerebral no pueden excitar estas neuronas reticulares del bulbo raquídeo que se proyectan hasta la médula espinal, por lo que desaparece un mecanismo importante de inhibición de las neuronas motoras inferiores de los músculos antigravitatorios. La excitación de las neuronas motoras inferiores causada por la actividad espontánea de las neuronas reticuloespinales pontinas pierde una oposición importante, por lo que el tono de los músculos antigravitatorios es mucho mayor. El animal adopta una postura de caballo de juguete, que suele ser tan rígida que se queda de pie en una posición fija. Si después se corta una parte del tracto vestibuloespinal se reduce en cierto modo esta rigidez, por lo que, aparentemente, este tracto CAPÍTULO 10 Control central del movimiento desempeña alguna función normal regulando el tono de los músculos antigravitatorios, además de su función principal de responder ante la desestabilización postural con respecto a la gravedad. Como se ha indicado, los tractos reticuloespinal y vestibuloespinal contribuyen al control de la musculatura axial y proximal para mantener el cuerpo erguido. Sin embargo, el ritmo para caminar o correr está organizado por circuitos de interneuronas espinales que controlan las neuronas motoras inferiores de forma repetitiva, oscilante. Aunque estas redes de neuronas espinales pueden producir esta conducta oscilatoria simple sin el control de otras partes más rostrales de la jerarquía del sistema motor, el tracto reticuloespinal desempeña una función importante en el inicio de esta actividad locomotora y el control de su velocidad. El tracto tectoespinal es una ruta motora medial del tronco del encéfalo que participa principalmente en la orientación refleja de la cabeza en respuesta a estímulos del entorno. Las células de origen del tracto tectoespinal se localizan en el colículo superior del mesencéfalo (que suele denominarse «colículo rostral» en los cuadrúpedos; fig. 10-3). Como en las otras dos rutas motoras mediales que van desde el tronco del encéfalo hasta la médula espinal, los axones del tracto tectoespinal hacen sinapsis dentro de las regiones mediales de la materia gris de la médula espinal, que controlan principalmente la musculatura axial y proximal. Sin embargo, estos axones solo se proyectan hasta llegar a las regiones cervicales superiores de la médula, lo que resulta coherente, ya que el tracto tectoespinal controla principalmente la musculatura que mueve la cabeza. El colículo superior procesa la información visual, auditiva y somatosensorial sobre la posición relativa del estímulo del entorno con respecto al organismo, y también puede controlar los movimientos reflejos rápidos e irregulares del ojo desencadenados por los estímulos. El tracto tectoespinal participa en los movimientos de la cabeza hacia el estímulo que se corresponden con el movimiento rápido del ojo para que la mirada del animal se dirija directamente al estímulo. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El tracto rubroespinal es una ruta motora lateral del tronco del encéfalo que puede controlar la musculatura de la extremidad distal asociada a los movimientos dirigidos Como se ha mencionado, los tractos reticuloespinal, vestibuloespinal y tectoespinal son rutas motoras descendentes mediales del tronco del encéfalo cuyos axones discurren rostrocaudalmente principalmente por las partes más mediales de la sustancia gris de la médula espinal y sinaptan en las regiones más mediales de la sustancia gris de la médula espinal. Esta región de la materia gris espinal ejerce un control extenso, que suele ser bilateral, de la musculatura axial y proximal que participa en el control postural y en la orientación de la cabeza. Por el contrario, el tracto rubroespinal es una ruta motora descendente lateral del tronco del encéfalo cuyos axones discurren dentro de las regiones más laterales de la materia blanca espinal y hacen sinapsis en las partes más laterales de la materia gris espinal (fig. 10-3). Esta región de la materia gris espinal ejerce un control unilateral sobre un conjunto limitado de músculos de las extremidades distales, con frecuencia flexores, asociados a los movimientos dirigidos de las extremidades. Los axones del tracto rubroespinal se originan en las células del núcleo rojo del mesencéfalo, que recibe una entrada descendente muy importante desde los niveles más altos de la jerarquía del sistema motor en la corteza cerebral. Esta ruta cortico-rubroespinal proporciona un medio para que la corteza motora pueda influir directamente en las neuronas motoras inferiores espinales que actúan sobre la musculatura flexora de la extremidad distal. Por lo tanto, la ruta cortico-rubroespinal participa en el control voluntario de la musculatura involucrado en los movimientos dirigidos, con frecuencia de manipulación, de las extremidades (aunque no en los movimientos más precisos de los dedos). El tracto rubroespinal es más importante para este tipo de movimientos en los cuadrúpedos 95 que en los primates, en los que las proyecciones directas desde la corteza motora hasta la médula espinal (el tracto corticoespinal, que se describe a continuación) son más importantes que el tracto rubroespinal para el control de los movimientos voluntarios, dirigidos, de las extremidades. Como la mayoría de los núcleos que dan lugar a los tractos que desempeñan una función directa en el movimiento, el núcleo rojo también recibe una entrada de señales importante desde el cerebelo. La función del cerebelo en el control motor se describe brevemente más adelante, y se analiza con detalle en el capítulo 12. El tracto corticoespinal (piramidal) se proyecta directamente desde la corteza cerebral a la médula espinal, y es responsable de la mayoría de los movimientos voluntarios dirigidos de los mamíferos La corteza motora del prosencéfalo constituye la parte de la jerarquía del sistema motor que está por encima del tronco del encéfalo, y representa el nivel más complejo. Como se ha mencionado antes, estas regiones corticales juntas son capaces de actuar sobre las neuronas motoras inferiores indirectamente a través de algunas rutas motoras descendentes que van desde el tronco del encéfalo hasta la médula espinal (p. ej., la ruta cortico-reticuloespinal, la ruta cortico-rubroespinal). En los mamíferos existe un sistema más eficaz para el control cortical de las neuronas motoras inferiores: una proyección directa desde las células de la corteza motora hasta la sustancia gris de la médula espinal. Este tracto corticoespinal directo, que también se denomina «tracto piramidal», es responsable de las secuencias de movimientos voluntarios más elaborados y precisos que pueden realizar los mamíferos, especialmente de los movimientos en los que participan las extremidades. Sin embargo, este tracto también participa en los movimientos voluntarios menos elaborados de la musculatura distal y también puede ejercer algún control voluntario sobre los músculos posturales. El tracto corticoespinal tiene un componente lateral masivo que controla la musculatura distal y un componente medial menor que controla la musculatura axial y proximal Los axones del sistema piramidal se originan principalmente en las células que se localizan en la corteza motora del lóbulo frontal del hemisferio cerebral (fig. 10-4). Todas las células que contribuyen a formar el tracto se localizan en la quinta capa histológicade las seis que tiene el tejido cortical (v. fig. 16-1). A lo largo de su camino desde la corteza cerebral, estos axones corticoespinales pasan a través de la cápsula interna del prosencéfalo, los pedúnculos cerebrales en la superficie ventral del mesencéfalo y el núcleo pontino de la protuberancia ventral. Emergen sobre la superficie ventral del bulbo raquídeo, adyacente a la línea media, como las pirámides. Este aspecto de forma piramidal de su sección transversal inspira en parte el nombre de tracto piramidal de los axones que atraviesan estas zonas. Cuando los axones del tracto corticoespinal alcanzan el área espinomedular, la gran mayoría (del 75% en los cánidos hasta el 90% en los primates) cruza la línea media en una estructura que se denomina decusación piramidal (fig. 10-4). Después, estos axones forman el tracto corticoespinal lateral, que se localiza en la materia blanca de la médula espinal lateral, y hacen sinapsis dentro de las regiones laterales de la materia gris espinal (fig. 10-5). Como se ha mencionado antes, las regiones laterales de la materia gris de la médula espinal contienen neuronas premotoras y motoras a que controlan principalmente la musculatura flexora distal de las extremidades que participan en los movimientos habitualmente voluntarios, dirigidos y manipulativos. Debido a esta organización, la lesión de la corteza motora de un lado del organismo tiene efectos devastadores sobre los movimientos voluntarios aprendidos de la musculatura flexora distal del lado opuesto del cuerpo. Un porcentaje mucho más pequeño de los axones que transcurren por la pirámide medular no atraviesan la 96 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 10-4 El tracto corticoespinal es una vía directa, principalmente desde las cortezas motoras hasta la sustancia gris de la médula espinal contralateral. La mayor parte de los axones del tracto hacen sinapsis sobre las neuronas premotoras de la zona intermedia, pero algunos, según la filogenia de su especie, hacen sinapsis directamente en las neuronas motoras inferiores a y g. Entre el 75% y el 90% (aquí también según la filogenia) de los axones del tracto cruzan la línea media en el límite espinobulbar para formar el tracto corticoespinal lateral, y alrededor del 10% al 25% se quedan en el mismo lado para formar el tracto corticoespinal ventral. También se indican algunas estructuras anatómicas prominentes formadas por axones del tracto corticoespinal dentro del cerebro, así como sus localizaciones. línea media en la decusación piramidal y permanecen en el mismo lado del cuerpo para formar el tracto corticoespinal ventral, mucho más pequeño (fig. 10-4). Los axones de este tracto se localizan en las regiones más mediales de la sustancia blanca espinal y hacen sinapsis en las regiones más mediales de la sustancia gris espinal que controlan la musculatura postural axial y proximal (fig. 10-5). Muchos axones del tracto corticoespinal ventral cruzan realmente la línea media de forma local, exactamente antes de hacer sinapsis en la sustancia gris de la médula espinal. El tracto corticoespinal ventral proporciona una forma directa de control voluntario sobre los músculos que normalmente participan en la función antigravitatoria inconsciente. La capacidad del tracto corticoespinal para controlar los movimientos aprendidos, más precisos, del organismo deriva del patrón de la terminación sináptica de varios de sus axones. Cuanto mayor es el número de sinapsis entre una neurona de la corteza motora y una neurona motora a del asta ventral de la médula espinal, mayor es el número de neuronas motoras a activadas y menos preciso es el control de la musculatura. Esto es así porque cada neurona excitada en su FIGURA 10-5 Relación somatotópica de los componentes del tracto corti- coespinal. Como las vías motoras descendentes del tronco encefálico, el tracto corticoespinal se puede dividir en componentes que transcurren, por regiones más laterales o más mediales de la sustancia blanca de la médula espinal. Las sinapsis masivas del tracto corticoespinal, situadas lateralmente en las regiones más laterales de la sustancia gris de la médula espinal, controlan la musculatura de la extremidad distal. Los axones de este tracto se originan en las cortezas motoras contralaterales. El tracto corticoespinal ventral, mucho más pequeño, cuyos axones se originan en las cortezas motoras ipsilaterales, discurre por regiones más mediales de la sustancia blanca espinal y hace sinapsis en las regiones más mediales de la sustancia gris espinal que controlan la musculatura axial y proximal. ruta generalmente activa varias neuronas postsinápticas. Los axones corticoespinales se desvían para hacer sinapsis con las neuronas de las rutas motoras del tronco del encéfalo que llegan a la médula, pero, lo que es más importante, algunos axones corticoespinales se desvían para hacer sinapsis con las neuronas premotoras de la materia gris espinal, poniéndose así en contacto con las neuronas motoras a directamente. Por lo tanto, una neurona corticoespinal determinada puede controlar un pequeño número de neuronas motoras a y un conjunto más pequeño de músculos. Esto permite aumentar el fraccionamiento del movimiento, aumentando la independencia de los movimientos de músculos diferentes (p. ej., la capacidad para mover los dedos por separado en vez de todos los dedos a la vez). La proporción de las neuronas corticoespinales que realizan conexiones monosinápticas con las neuronas motoras a espinales está relacionada con la filogenia. En los gatos no existen estas conexiones; en los monos CAPÍTULO 10 Control central del movimiento 97 FIGURA 10-6 Cortezas motoras. A, Situación de las cortezas motoras prima- rias, motora suplementaria y premotora en el cerebro humano. B, Proximidad de la corteza motora en el cerebro canino. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. existe una pequeña proporción, la cual es mayor en los homínidos y mucho mayor en los seres humanos, quienes realizan la mayoría de los movimientos dirigidos, fraccionados y manipulativos. Como se ha indicado, los núcleos de los nervios craneales que se encuentran en el tronco del encéfalo contienen neuronas motoras inferiores que a través de los nervios craneales controlan los músculos de la cara y de la cabeza(v. fig. 10-1) Un grupo significativo de los axones que abandonan la corteza motora para formar el tracto corticoespinal no continúa hasta la médula espinal, sino que abandona el tracto para hacer sinapsis en los núcleos motores de los nervios craneales del tronco del encéfalo. Este grupo de axones se denomina tracto corticobulbar («bulbar» es un término que antiguamente hacía referencia a partes del tronco del encéfalo). Generalmente, un núcleo de un nervio craneal determinado recibe entradas corticobulbares importantes de ambos hemisferios cerebrales. La corteza motora del lóbulo frontal, el nivel más alto de la jerarquía del control motor, consta de tres regiones funcionalmente distintas La corteza motora del lóbulo frontal, origen de la mayoría de los axones del tracto corticoespinal, está formada por la corteza motora primaria, la corteza motora suplementaria y la corteza premotora (figs. 10-1 y 10-6). Aunque estas regiones del prosencéfalo en conjunto representan el nivel más elevado de la jerarquía del control motor, parece que las áreas se diferencian por la complejidad de las funciones motoras que controlan. En los primates, la corteza motora primaria (MI) se localiza rostralmente al surco central y discurre a lo largo de la circunvolución FIGURA 10-7 Mapa somatotópico de la corteza motora primaria (MI) que muestra los orígenes de los axones que van a los distintos músculos esqueléticos del cuerpo. Las partes del cuerpo que se representan proporcionalmente más grandes tienen una zona de MI más grande dedicada a su control voluntario, y el movimiento de esa parte en general será mucho más preciso y fragmentado. A, En el ser humano los músculos que controlan las manos/dedos y la boca se representan desproporcionados porque son músculos necesarios para los movimientos críticos y precisos de aprehensión/manipulación y del habla. B, Corteza motora primaria del gato. (A, Nueva interpretación a partir de Penfield W, Rasmussen T: The cerebral cortex of man, Nueva York, 1950, Macmillan; de Berne RM, Levy MN: Physiology, 2ª ed, St Louis, 1988, Mosby; B, de Prosser CL: Comparative animal physiology, 3ª ed, Nueva York, 1988, Wiley). frontal ascendente (fig. 10-6, A). En muchas especies de mamíferos no primates no existe el surco central, y la MI se encuentra cerca del surco cruzado (fig. 10-6, B). Una estimulación eléctrica de baja intensidad de una región muy pequeña de la MI puede activar un pequeño número de músculos relacionados funcionalmente. Es más, existe una relación sistemática entre la región del cuerpo donde se han activado los músculos y la región estimulada de la MI. En este mapa somatotópico de la musculatura del cuerpo en la MI, los músculos de la parte caudal del cuerpo (o de los pies en los bípedos) pueden activarse con más facilidad desde las partes más dorsomediales de la MI, mientras que los músculos de la parte rostral del cuerpo (o de la cabeza en los bípedos) pueden activarse con más facilidad desde las partes más ventrolaterales de la MI, con una representación bastante ordenada de las demás regiones del cuerpo entre estas partes de la MI. En el mapa somatotópico que aparece en la figura 10-7 no se representa igual la musculatura de las distintas partes del cuerpo; se han dibujado más grandes las regiones que tienen un área mayor 98 SECCIÓN II Neurofisiología de la MI dedicada a su control muscular voluntario, por lo que los movimientos de esa zona generalmente serán mucho más precisos y fraccionados. En el mapa somatotópico de la MI de los seres humanos, los músculos de la mano y de la boca tienen una representación proporcional más grande, lo que refleja la importancia respectiva de estas áreas para manipular objetos con las manos y para articular el habla. La representación proporcional de la musculatura de las distintas partes del cuerpo en la MI varía dependiendo de la filogenia, pero los mapas somatotópicos de los primates tienden a ser más detallados, reflejando el control más preciso de los movimientos voluntarios, dirigidos. La corteza motora suplementaria y la corteza premotora también se localizan en el lóbulo frontal, rostralmente a la MI, situándose la corteza motora suplementaria dorsomedialmente a la corteza premotora (fig. 10-6, A). Ambas áreas también tienen un mapa somatotópico de la musculatura del cuerpo, pero es menos preciso que el de la MI. Además de los axones de los tractos corticoespinal y corticobulbar, en ambas áreas juntas también se originan proyecciones axonales hacia los núcleos de origen de algunas rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo (fig. 10-1). Sin embargo, lo más destacable es que la corteza motora suplementaria y la corteza premotora envían axones que hacen sinapsis dentro de la MI, lo que puede representar la existencia de «áreas supramotoras» con un estado incluso superior dentro de la jerarquía del control motor que la MI; estas áreas pueden dar instrucciones a la MI para que organice sus muy discretas acciones musculares en patrones de movimiento más elaborados. Este concepto se basa en el hecho de que, en el movimiento voluntario, las neuronas de estas áreas supramotoras se activan antes que las de la MI. Las pruebas indican que la corteza motora suplementaria es especialmente importante para la planificación y la organización de las secuencias complejas de los movimientos discretos que normalmente lleva a cabo la MI. Por ejemplo, parece que la corteza motora suplementaria está especialmente activa cuando un individuo practica mentalmente una secuencia específica de movimientos de los dedos. También parece que la corteza motora suplementaria es importante para dar instrucciones a las extremidades (especialmente a las extremidades delanteras) de los dos lados del cuerpo para que trabajen juntas, simultáneamente, para realizar una tarea. Parece que la corteza premotora desempeña una función importante en la orientación preparatoria del organismo para la ejecución de una tarea motora específica. Un ejemplo en los primates podría ser la rotación de los hombros y el movimiento de los brazos hacia un objeto que se va a manipular con las manos. Estas dos áreas reciben la entrada sensorial integrada y la información visual-espacial (de la corteza parietal posterior), lo cual probablemente juega un papel en sus respectivas funciones. Utilizando la analogía del pianista, se podría decir que la MI sería responsable de la activación de los músculos más simples, necesarios para pulsar una tecla del piano, la corteza motora suplementaria sería responsable de planificar y organizar la secuencia de los movimientos de los dedos necesarios para tocar una melodía, y la corteza premotora sería la responsable de orientar los brazos y las manos hacia la parte adecuada del teclado para tocar las distintas secuencias. Naturalmente, la interacción entre estas áreas para determinar la actividad adecuada del tracto corticoespinal (y corticobulbar) necesaria para generar los movimientos voluntarios es más compleja que eso, y todavía se está estudiando el papel funcional de estas áreas en el control motor y cómo trabajan juntas. La gravedad de los trastornos que producen las lesiones del sistema piramidal varía según el desarrollo evolutivo del animal. En los primates, igual que en el ser humano, en los que el tracto corticoespinal (piramidal) está muy desarrollado, las lesiones del tracto corticoespinal rostrales a la decusación piramidal provocan gran debilidad en el lado opuesto del cuerpo. Esta debilidad de la mitad del cuerpo se llama hemiparesia y es más intensa en los músculos de la mano y la cara (p. ej., la que provoca el ictus en el ser humano). Estos síntomas pueden comprenderse por el elevado porcentaje de axones del tracto corticoespinal que atraviesan la línea media a nivel del límite espinomedular (la localización de la decusación piramidal) en los primates, y porque la mano y la cara tienen la representación proporcional mayor en la corteza motora primaria (figs. 10-4 y 10-7). En casi todas las especies animales el sistema corticoespinal no está tan bien desarrollado, y sus lesiones supraespinales causan debilidad contralateral mucho menos grave y apenas alteración de la marcha. Sin embargo, la exploración clínica puede revelar trastornos más sutiles de los movimientos voluntarios de las extremidades del lado contrario. Un ejemplo puede ser la reacción postural propioceptiva, que es la capacidad de un animal de colocar el pie en su posición normal, con las almohadillas hacia abajo, después de que el examinador se lo haya flexionado hasta tocar el suelo o la mesa de exploración con la parte dorsal. Esta respuesta requiere que el animal sea consciente de que el pie está flexionado (propiocepción consciente) y requiere que el animal sea capaz de responder conscientemente para colocar el pie en su posición normal. A su vez, a esta última respuesta motora le afecta la integridad de las neuronas motoras superiores del tracto corticoespinal. Cuando se lesionan, el animal vuelve a colocar el pie en su sitio lentamente. Además, arrastra las puntas de los pies y desvía la pata hacia delante cuando camina. Hay que tener en cuenta que estos trastornos también podrían estar causados por la lesión de los axones del tracto corticorrubral (axones hacia el núcleo rojo) que se originan en las cortezas motoras. Cuando se detectan estas alteraciones de la propiocepción consciente y otros cambios sutiles de la marcha, resulta más fácil localizar las lesiones en el SNC. La coactivación de las neuronas motoras inferiores alfa (a) y gamma (g) del tracto corticoespinal puede intervenir en las pequeñas correcciones automáticas de los movimientos voluntarios Como se ha mencionado antes, la coactivación a-g es un principio común de la excitación de las neuronas motoras inferiores por las neuronas motoras superiores. Se ha sugerido que esta coactivación puede permitir que el huso muscular actúe como un «sistema de corrección de errores automático» cuando el movimiento voluntario contra una carga produce una desviación pequeña del resultado que se pretende. Como se expone en el capítulo 8, la activación de las neuronas motoras g junto con las neuronas motoras a asegura que las fibras musculares intrafusales se mantengan lo bastante tensas para transducir el estiramiento incluso cuando el músculo alcanza la longitud más corta al contraerse las fibras extrafusales. La activación de la neurona motora g tensa las fibras intrafusales contrayendo sus extremos polares, por lo que la sensibilidad del huso muscular se ajusta a la nueva longitud del músculo. Se cree que la finalidad de la coactivación a-g causada por una orden motora voluntaria es producir una contracción de las fibras intrafusales que concuerde con la contracción de la fibra extrafusal, para que el músculo sea lo bastante sensible para transducir el estiramiento en la nueva longitud muscular. En estas circunstancias, si la carga es superior a la esperada, la actividad de la neurona motora a no habrá producido una contracción de la fibra extrafusal suficiente para acortar el músculo hasta la nueva longitud deseada. Sin embargo, la actividad de la neurona motora g habrá producido la contracción adecuada de la fibra intrafusal para ajustar la sensibilidad del huso muscular a la nueva longitud deseada. Esta incongruencia, en la que la sensibilidad del huso se ha ajustado a la nueva longitud del músculo pero las fibras extrafusales no se han contraído lo suficiente para alcanzar esa longitud, produce un estiramiento del huso muscular y la activación de los mecanismos reflejos segmentarios de estiramiento. Es decir, el estiramiento del huso CAPÍTULO 10 Control central del movimiento muscular produce más potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) en las neuronas motoras a del músculo, aumentando la activación del potencial de acción y la contracción de la fibra extrafusal para ayudar a conseguir la nueva longitud deseada. Este tipo de corrección de errores, en el que los mecanismos reflejos segmentarios del estiramiento ayudan a conseguir el acortamiento muscular deseado cuando la ruta corticoespinal no ha producido una activación suficiente de la neurona motora a se denomina función de servoasistencia. Si se piensa que es el resultado de la coactivación a-g, esta función de servoasistencia es análoga a la dirección asistida de un coche, en la que un compresor del motor añade potencia a la dirección del volante cuando los neumáticos encuentran más resistencia. El sistema motor comparte algunos principios organizativos con los sistemas sensoriales © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Teniendo en cuenta muchos de los componentes principales y las rutas del sistema motor que se han descrito hasta ahora, parece que el sistema motor comparte principios de organización comunes con otros sistemas cerebrales (p. ej., sistemas sensoriales). Uno de estos principios es la existencia de mapas topográficos del organismo. Como se ha mencionado, en la corteza motora existen mapas somatotópicos organizados de la musculatura del cuerpo. La organización topográfica también existe en muchos sistemas sensoriales, pero lo que se representa en el mapa topográfico es la superficie del receptor periférico. Por ejemplo, los componentes del SNC del sistema somatosensorial (el tacto), como la corteza somatosensorial primaria, contienen un mapa somatotópico organizado de las distintas regiones de la superficie cutánea. Otros dos principios de la organización que comparten los sistemas motor y sensorial son el procesamiento en serie y en paralelo de la información del sistema nervioso. En los sistemas sensoriales, el procesamiento en serie generalmente se refiere a la transmisión de información desde la periferia a regiones sucesivamente más rostrales del sistema nervioso, de forma seriada. Por ejemplo, en el sistema visual los axones de las células de la retina hacen sinapsis en el núcleo genicular lateral del tálamo, y estas neuronas talámicas 99 a su vez envían sus axones para hacer sinapsis en la corteza visual primaria. Es frecuente que en el procesamiento en serie dentro del sistema sensorial, la información recogida a niveles sucesivamente más rostrales del sistema nervioso se organice de una forma más sofisticada. También puede observarse el procesamiento en serie en el sistema motor, aunque en una dirección diferente, desde las regiones más rostrales a las más caudales. Como ejemplo podría citarse la ruta cortico-reticuloespinal. Sin embargo, en el sistema motor, en el procesamiento en serie las órdenes suelen provenir de áreas cuya organización es más compleja y se dirige hacia áreas de organización más simple (fig. 10-1). El procesamiento en paralelo se refiere a diferentes rutas dentro de un sistema sensorial determinado que actúan en paralelo, respectivamente, para transportar formas de información cualitativamente distintas. Utilizando otra vez el sistema somatosensorial como ejemplo, existen rutas separadas hacia la corteza cerebral que transportan información sobre el tacto suave de la piel y sobre el contacto cutáneo intenso que normalmente se percibe como doloroso. En el sistema motor, un ejemplo de procesamiento en paralelo es el control respectivo de la musculatura antigravitatoria proximal por un conjunto de rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo (vestibuloespinal, reticuloespinal) y el control de la musculatura flexora distal por una ruta motora descendente del tronco del encéfalo diferente (rubroespinal). Indudablemente, para que los sistemas sensorial y motor funcionen de manera integrada es necesario que se combinen el procesamiento en serie y el procesamiento en paralelo. Los ganglios basales y el cerebelo regulan la actividad de los componentes del sistema motor que intervienen en la selección y el ajuste del movimiento Algunas partes del sistema motor son importantes para que la función motora sea adecuada, pero no parece que participen directamente en el inicio del movimiento. Estas estructuras (los ganglios basales y el cerebelo) sirven principalmente para regular la actividad de otras estructuras del sistema motor sin producir movimiento directamente (fig. 10-8). FIGURA 10-8 Roles de modulación del cerebelo y los ganglios basales con relación al sistema jerárquico motor. No se representan los relés sinápticos interpuestos. 100 SECCIÓN II Neurofisiología Los ganglios basales son un grupo de núcleos, la mayoría de ellos situados en la zona más profunda de los hemisferios cerebrales. Incluyen el núcleo caudado, el putamen (conocidos de forma conjunta como núcleo estriado), el globo pálido, la sustancia negra y el núcleo subtalámico. Los circuitos neurales internos de esta unidad funcional multinuclear son extremadamente complejos y participan en varias rutas paralelas que discurren a través de los ganglios basales. Reciben impulsos de la corteza motora y de muchas otras áreas de la corteza cerebral y, por medio del tálamo, envían las respuestas de nuevo a la corteza motora, especialmente a la corteza motora suplementaria y a la corteza premotora (fig. 10-8). Una vez más, estas regiones son importantes para la planificación y preparación del movimiento. La señal de salida de algunos ganglios basales se proyecta directamente a los núcleos del tronco del encéfalo que controlan el movimiento. Generalmente, se cree que los ganglios basales utilizan la información recibida de la corteza, incluyendo la información sobre el plan de movimiento y el contexto de la situación, para ayudar a seleccionar el patrón de movimiento adecuado a la vez que se suprimen los patrones opuestos, menos adecuados. En los ganglios basales existen dos circuitos principales que desempeñan una función importante en este proceso. Un circuito actúa para facilitar la salida de señales inhibidoras de los ganglios basales, posiblemente actuando para suprimir el patrón de movimiento opuesto, inadecuado. El otro circuito actúa para reducir la salida de señales inhibidoras de los ganglios basales, posiblemente «quitando los frenos» del patrón de movimiento adecuado. Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la sustancia negra de los ganglios basales hasta el núcleo estriado desempeñan una función importante en la regulación de estos dos circuitos. En los seres humanos, cuando estas neuronas dopaminérgicas degeneran en la enfermedad de Parkinson, se desarrollan graves deficiencias motoras, como dificultad para comenzar el movimiento adecuado, enlentecimiento del movimiento, rigidez y temblores en reposo. La enfermedad de Parkinson no se produce de forma natural en los animales, pero algunas toxinas destruyen selectivamente las proyecciones de estas neuronas dopaminérgicas, produciendo algunas de las deficiencias motoras que se observan en la enfermedad de los seres humanos. En los caballos, la ingestión de cardo estrellado puede causar lesiones de los ganglios basales. Algunos de los movimientos anormales provocados por esta lesión, que afectan a los labios y la lengua de los caballos, son reminiscencias de los movimientos anormales de los dedos de los pacientes humanos con la enfermedad de Parkinson. Curiosamente, las estructuras respectivas se utilizan en ambas especies para los movimientos de aprehensión. En el capítulo 12 se analizan la estructura y la función del cerebelo, y su papel en el control motor, por lo que aquí solo se han mencionado brevemente. La importancia del cerebelo en el control motor se deduce de la observación de que prácticamente todos los núcleos que dan origen a las rutas motoras del tronco del encéfalo reciben información del cerebelo. Además, el cerebelo recibe información de la corteza motora (MI, suplementaria y premotora) de forma indirecta (a través del núcleo pontino). Como los ganglios basales, el cerebelo no solo recibe información de la corteza motora, sino que también le envía información de forma indirecta. Es importante el hecho de que el cerebelo recibe mucha información sensorial de la piel, las articulaciones, los músculos, el sistema vestibular e incluso el sistema visual. Por lo tanto, el cerebelo recibe información sobre la planificación y el inicio del movimiento, así como una retroalimentación sensorial continua sobre el progreso del movimiento (fig. 10-8). El cerebelo a su vez puede influir en la actividad de la corteza motora y en las rutas motoras que van desde el tronco del encéfalo hasta la médula espinal. Se cree que, debido a esta organización, el cerebelo actúa comparando la información sobre el plan de movimiento con el movimiento que realmente se está realizando. Posiblemente puede realizar ajustes del propio movimiento en curso, o incluso ajustar el plan de movimiento. En este marco, parece que el cerebelo está especialmente relacionado con la obtención de la retroalimentación sensorial sobre la duración del movimiento, y con el ajuste del control del mismo. Tanto los estudios clínicos como experimentales han demostrado que la lesión cerebelar produce deficiencias significativas de la coordinación y la precisión de los movimientos complejos. Es posible que estas deficiencias se produzcan debido a problemas de la duración de los componentes de la contracción muscular del movimiento. Si los componentes de la contracción muscular no están bien sincronizados, el movimiento puede parecer vacilante y descoordinado, puede tener una fuerza inadecuada, y puede que no se detenga en el momento correcto. CASOS CLÍNICOS LESIÓN FOCAL DE LA CORTEZA MOTORA Historia. Usted examina una perra Bóxer de 11 años. Las vacunas están al día. Hace 6 meses se le extirpó un adenocarcinoma mamario. El dueño asegura que desde hace unos días la perra presenta debilidad progresiva en las patas trasera y delantera izquierdas, y en ocasiones permanece levantada con la pata delantera izquierda apoyada sobre su parte superior. El día anterior tuvo una crisis convulsiva. Exploración clínica. La exploración física revela los cambios ha- bituales por la edad y la cirugía mamaria. También se observa que la perra parece mareada y con debilidad, y presenta alteración de la respuesta de propiocepción consciente en ambas patas izquierdas. La radiografía de tórax revela lesiones neoplásicas metastásicas en los pulmones. Comentario. La respuesta de propiocepción consciente se evalúa colocando la pata del animal con la parte dorsal hacia abajo, mientras se sujeta cuidadosamente el resto del cuerpo. Un perro normal siente (propiocepción consciente) esta postura incorrecta y vuelve a colocar la pata en su posición normal (respuesta motora). Esto se denomina «respuesta» (o reacción) en lugar de reflejo porque requiere cierto grado de control consciente. Esta respuesta en particular requiere un funcionamiento normal de los receptores dérmicos y articulares, así como del nervio periférico de la pata explorada y los tractos neuronales sensitivos que ascienden al cerebro por la médula espinal homolateral. A través de una ruta multisináptica, la información sensorial cruza al lado opuesto a la altura del tronco del encéfalo y termina en la corteza cerebral contralateral (con respecto al lado del estímulo original). A medida que el animal es consciente de que la pata se encuentra en una posición anormal, se envían potenciales de acción por el tracto corticoespinal a las neuronas motoras inferiores de los músculos de la pata, haciendo que ésta vuelva a su posición normal. Si se toma en consideración las rutas neuronales que participan en esta respuesta, se puede imaginar que los defectos de propiocepción consciente de las patas delantera y trasera izquierdas podrían deberse a una lesión en la médula espinal cervical izquierda, en la corteza motora derecha o las partes supraespinales del tracto corticoespinal derecho. El hecho de que esta perra presentara crisis epilépticas (manifestación de enfermedad cerebral) más o menos a la vez sugiere que la lesión se encuentra en la corteza cerebral derecha. El cerebro es un lugar habitual de metástasis, y las lesiones radiológicas pulmonares sugieren que el tumor mamario se ha extendido hasta el pulmón y el lado derecho del cerebro. El primer lecho capilar con el que se encuentra la célula metastásica cuando entra en el sistema venoso de la glándula mamaria está en el pulmón. Algunas células se quedan aquí y proliferan. CAPÍTULO 10 Control central del movimiento Tratamiento. Los perros con carcinomas mamarios no suelen tra- tarse, salvo para aliviar su sufrimiento. VACA CON HIPOMAGNESEMIA Historia. Es el mes de mayo en el sudoeste de Virginia y un cliente le llama por una vaca de dos años de raza Angus que ha parido dos semanas antes. Por la mañana temprano ha visto que la vaca se comportaba de forma extraña y luego comenzó con agitación e hiperexcitabilidad. En los últimos 20 a 30 minutos se ha tumbado y parece no poder incorporarse. El ternero está normal pero por lo visto tiene dificultad para mamar debido a la agitación y el estado de postración de la vaca. Exploración clínica. Usted acude inmediatamente y comprueba que la vaca sigue echada. No parece poder incorporarse y usted observa que tiene nistagmo y espasmos musculares. La temperatura, la frecuencia cardíaca y la respiratoria están elevadas. Sospecha que, si no la trata adecuadamente, tendrá convulsiones en breve. Comentario. Su sospecha, en base a los signos clínicos, el parto © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. reciente y la existencia de hierba fresca, que suele contener mucho potasio y nitrógeno pero poco sodio y magnesio, es que el problema es una hipomagnesemia. La hierba fresca también aumenta el pH del rumen y disminuye el tiempo del tránsito intestinal y ambos efectos hacen disminuir la absorción del magnesio. El magnesio es cofactor de una gran cantidad de reacciones enzimáticas y es necesario para prácticamente todos los procesos que implican al ATP. Por lo tanto es imprescindible para una gran cantidad de vías metabólicas, incluso las que controlan las contracciones musculares y la conducción nerviosa normal. Por tanto, la deficiencia en magnesio limita el metabolismo y la actividad corporal, y se altera la despolarización de las células nerviosas y musculares. Puesto que ambos son cationes divalentes, el magnesio y el calcio suelen competir directamente en los procesos fisiológicos. Por eso cuando hay hipomagnesemia, el aumento resultante de la unión del calcio altera la actividad nerviosa y muscular, la liberación de neurotransmisores y la conducción cardíaca. Dentro del sistema nervioso central la menor cantidad de magnesio hace disminuir la impedancia hacia la entrada normal de calcio, lo que se ve más exacerbado aun por las acciones del neurotransmisor glutamato mediadas por el receptor. La excesiva entrada de calcio causa una activación anormalmente prolongada de la señalización mediada por el calcio, lo que provoca lesiones neurotóxicas a causa de la excesiva activación enzimática que pueden llevar a la muerte celular. La consecuencia es que la señalización que proviene de la corteza motora a través de los tractos corticoespinales ventral y lateral, así como las neuronas premotoras, las neuronas motoras a y el músculo, todos ellos resultan afectados. Esto puede causar los importantes signos motores observados en esta vaca. Tratamiento. Es imprescindible el tratamiento inmediato con magnesio intravenoso. También se dará un complemento oral de magnesio para disminuir la probabilidad de recaídas. Después de tratar al animal no hay que molestarle al menos durante 30 minutos. Las recaídas son habituales. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. Un grupo neuronal motor localizado lateralmente en el asta ventral de la médula espinal es más probable que actúe sobre un músculo que controle el movimiento de: a. La extremidad proximal. b. El cuello. c. La extremidad distal. d. El abdomen. 101 2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la rigidez de la descerebración es cierta? a. Puede estar causada por un trastorno grave del prosencéfalo. b. La interrupción del control cortical de las neuronas reticuloespinales medulares es un factor principal que contribuye a este trastorno. c. En los cuadrúpedos puede provocar una postura fija, rígida, de caballo de juguete. d. La eliminación de la inhibición normal de algunos de los músculos antigravitatorios contribuye a este trastorno. e. Todas las afirmaciones son ciertas. 3. ¿Cuál de las siguientes rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo controla la musculatura de la extremidad distal asociada a los movimientos dirigidos? a. Tracto vestibuloespinal. b. Tracto rubroespinal. c. Tracto reticuloespinal. d. Tracto tectoespinal. e. Todos los anteriores desempeñan una función principal en este control. 4. El tracto corticoespinal (piramidal), en general, ¿qué tipo de mo­ vimiento inicia? a. Movimiento antigravitatorio. b. Tono muscular postural. c. Dirigido, voluntario, sobre todo flexor. d. Movimiento trémulo. e. Ninguno de los anteriores. 5. Le presentan un perro con debilidad intensa y defecto del reflejo propioceptivo consciente en las patas delantera y trasera izquierdas. Solo una localización de la lesión provocaría estos signos: a. El lado izquierdo de la médula espinal cervical. b. La corteza cerebral izquierda. c. La corteza cerebral derecha. d. a o b. e. a o c. 6. El tracto corticoespinal coactiva de forma simultánea las neuronas motoras inferiores a y g. Si la coactivación inicial no consigue producir el acortamiento deseado del músculo, ¿cómo influirá la actividad de la neurona sensorial del huso de ese músculo sobre las neuronas motoras a del mismo músculo? a. Aumentando PPSE. b. Aumentando PPSI. c. No influyen. d. Disminuyendo la frecuencia del potencial de acción. e. b o d. BIBLIOGRAFÍA Anderson ME, Binder MD. Spinal and supraspinal control of movement and posture. En: Patton HD, Fuchs AF, Hille B, et al., editors. Textbook of physiology. 21ª ed. Filadelfia: Saunders; 1989. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. New York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Fetz EE. Motor functions of cerebral cortex. En: Patton HD, Fuchs AF, Hille B, et al., editors. Textbook of physiology. 21ª ed. Filadelfia: Saunders; 1989. 102 SECCIÓN II Neurofisiología Fletcher TF. Spinal cord and meninges. En: Evans HE, editor. Miller's anatomy of the dog. 6ª ed. Filadelfia: Saunders; 1993. Haines DE. editor Fundamental neuroscience for basic and clinical applications. 3ª ed. Filadelfia: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Jennings DP. Supraspinal control of posture and movement. En: Reece WO, editor. Duke's physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Lemon RN. Descending pathways in motor control. Annu Rev Neurosci 2008;31:195-218. Lorenz MD, Coates JR, Kent M. Handbook of veterinary neurology. 5ª ed. Filadelfia: Saunders; 2010. McFarlane D. Endocrine and metabolic diseases. En: Smith BP, editor. Large animal internal medicine. 4ª ed. St. Louis: Mosby Elsevier; 2009. Nichols JG, Martin AR, Fuchs PA, et al. From neuron to brain. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Stewart AJ. Magnesium disorders. En: Reed SM, Bayly WM, Sellon DC, editors. Equine internal medicine. 2ª ed. St. Louis: Saunders; 2004. CAPÍTULO 11 El sistema vestibular PUNTOS CLAVE 1. El sistema vestibular es un sistema bilateral de receptores localizado en el oído interno. 2. Las regiones especializadas del sistema vestibular contienen receptores. 3. Los conductos semicirculares detectan la aceleración y desaceleración angulares de la cabeza. 4. El utrículo y el sáculo detectan aceleración y desaceleración lineal, así como la posición estática de la cabeza. P ara coordinar la postura y el movimiento, es necesario que el cerebro conozca el movimiento que se intenta realizar, así como la orientación del cuerpo y qué movimiento se está realizando realmente. En el capítulo 8 se describe el huso muscular, una fuente importante de información para el cerebro sobre la posición y el movimiento del cuerpo. Otro origen importante de información es el sistema vestibular. Se trata de un sistema bilateral de receptores localizado en el oído interno, que informa al cerebro sobre la posición y el movimiento de la cabeza. El sistema vestibular es el responsable del sentido del equilibrio. Aporta información sobre la orientación del cuerpo o la inclinación con respecto a la gravedad y sobre la aceleración del cuerpo a través del espacio. Para ello, detecta: 1) la inclinación estática de la cabeza (p. ej., la cabeza está quieta y formando un ángulo de 5 grados con la vertical), 2) la aceleración lineal de la cabeza (p. ej., la cabeza acelera en línea recta cuando un individuo empieza a correr o cuando un ascensor empieza a subir) y 3) la aceleración rotacional de la cabeza (p. ej., la cabeza acelera de forma circular cuando un individuo empieza a girar la cabeza hacia un objeto de interés o cuando alguien empieza a dar vueltas en una silla con ruedas). Esta información suele utilizarse para realizar ajustes posturales inconscientes, automáticos, con el fin de impedir que un individuo se caiga debido a los cambios de la orientación del cuerpo impuestos por sí mismo o por el entorno. El sistema vestibular también ayuda a mantener los ojos fijos en un objeto de interés aunque cambie la orientación del cuerpo. El sistema vestibular es una localización frecuente de lesiones que en casi todas las especies de interés veterinario provocan un síndrome caracterizado por inclinación de la cabeza, movimientos rotatorios compulsivos (en círculos, balanceo) y nistagmo espontáneo, que es un movimiento ocular oscilatorio. Para comprender cómo aparecen estos signos clínicos y la importancia del sistema vestibular en la fisiología del movimiento, primero debe estudiarse su anatomía y funcionamiento. El sistema vestibular es un sistema bilateral de receptores localizado en el oído interno El oído interno, o laberinto, se compone de dos partes: el laberinto óseo y el laberinto membranoso. El laberinto óseo es un sistema de © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 5. El sistema vestibular proporciona información sensitiva para los reflejos relacionados con las neuronas motoras espinales, el cerebelo y la musculatura extraocular del ojo. 6. Los reflejos vestibulares coordinan los movimientos cefálicos y oculares para maximizar la agudeza visual. túneles y cavernas que atraviesan el hueso petroso temporal del cráneo y alberga el sistema vestibular y el receptor para la audición, la cóclea (fig. 11-1) (v. cap. 17). Los órganos receptores forman parte del laberinto membranoso, que se encuentra dentro del laberinto óseo y está constituido por membranas epiteliales finas que se especializan en algunos puntos para dar origen a las células receptoras sensitivas que forman los órganos receptores vestibular y auditivo. Este laberinto contiene un líquido llamado endolinfa, y se separa del laberinto óseo mediante un líquido conocido como perilinfa. La parte vestibular del laberinto membranoso consta de dos grupos principales de estructuras: 1) tres conductos semicirculares, que se localizan formando ángulos rectos entre sí, y 2) un par de estructuras con forma de saco denominadas utrículo y sáculo, que también se denominan órganos otolíticos. Como se expone más adelante, cada grupo principal de estructuras participa en la transducción de una clase principal diferente de estímulos vestibulares. Las regiones especializadas del sistema vestibular contienen receptores Cada estructura vestibular del laberinto membranoso tiene una zona recubierta de epitelio especializado en una serie de células receptoras secundarias (v. cap. 7) que se denominan células ciliadas (fig. 11-2). Estas células ciliadas forman la base de un órgano receptor sensitivo dentro de cada estructura vestibular. Cada una tiene varios cilios en el ápice agrupados según su tamaño. En su base, la célula ciliar hace sinapsis con una neurona sensitiva que lleva los potenciales de acción hasta el tronco del encéfalo. Los cuerpos celulares de estas neuronas sensitivas se localizan en los ganglios de Scarpa, y sus axones juntos forman la parte vestibular del nervio vestibulococlear (VIII par craneal). Los cilios de todas las células de una estructura vestibular se proyectan en una masa gelatinosa cuyo desplazamiento provoca que todos los cilios celulares se inclinen en la misma dirección. En reposo, cuando los cilios no están inclinados, las neuronas sensitivas que hacen sinapsis con las células ciliadas vestibulares transmiten los potenciales de acción de forma espontánea, a alrededor de 100 por segundo (fig. 11-3). Cuando las prolongaciones de las células ciliadas se mueven en una dirección hacia el cilio más grande, las células se despolarizan, aumenta la liberación del neurotransmisor 103 104 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 11-1 El oído interno contiene bilateralmente sistemas receptores para la audición (cóclea) y para detectar la orientación y la aceleración/desaceleración de la cabeza (sistema vestibular). El aparato vestibular periférico de cada lado de la cabeza contiene un utrículo, un sáculo y tres conductos semicirculares, cada uno de ellos con una ampolla en el extremo. desde la célula ciliada a las neuronas sensitivas y aumenta la frecuencia de los potenciales de acción de las neuronas. Cuando el desplazamiento es en dirección opuesta, hacia los cilios más pequeños, las membranas celulares se hiperpolarizan, disminuye la liberación del transmisor y disminuye la frecuencia del potencial de acción de las neuronas sensitivas. Por tanto, el cerebro puede detectar el desplazamiento de los cilios de la célula ciliada en cualquier dirección como un aumento o disminución de la frecuencia de los potenciales de acción de reposo. Los desplazamientos en otras direcciones son mucho menos eficaces. Más adelante se describe cómo usa el ­cerebro esta información para detectar la dirección del movimiento de la cabeza. Los conductos semicirculares detectan la aceleración y desaceleración angulares de la cabeza En los canales semicirculares correspondientes de cada laberinto óseo se localizan tres conductos semicirculares membranosos (fig. 11-4). Se sitúan formando aproximadamente ángulos rectos unos con respecto a otros, y los dos extremos de cada conducto lleno de líquido terminan en el utrículo. Cada conducto semicircular tiene un ensanchamiento en el extremo denominado ampolla, cerca de su unión con el utrículo. La ampolla contiene un órgano receptor de células ciliadas denominado cresta de la ampolla (fig. 11-2). Es un reborde de células ciliares que, en su base, hacen sinapsis con las neuronas sensitivas que se proyectan hacia el sistema nervioso central (SNC) y cuyos cilios están embebidos en la masa gelatinosa que las rodea. Esta masa, que se denomina cúpula, se une a la parte superior de la ampolla (fig. 11-5). Todas las células ciliadas de una cresta ampular determinada están orientadas en la misma dirección con respecto a sus cilios. Juntas, la cresta de células ciliadas y la cúpula que la rodea abarcan el diámetro de la ampolla. Los conductos semicirculares, junto con la ampolla y su contenido, participan en la transducción de la aceleración y desaceleración angulares de la cabeza. Cuando la cabeza empieza a girar en dirección rotatoria, el conducto semicircular y su órgano receptor rotan con la cabeza, pero la aceleración de la endolinfa se retrasa por la inercia. Esta diferencia relativa en el ritmo de aceleración del conducto semicircular y su endolinfa hace que la cresta ampular «choque contra» la endolinfa que se mueve más despacio, lo que provoca un desplazamiento de la cúpula gelatinosa en dirección contraria a la de la rotación de la cabeza y la inclinación correspondiente de las células ciliares. Esto cambia la activación de las neuronas sensitivas que se proyectan hacia el SNC. Con la desaceleración ocurre lo contrario porque el conducto semicircular y la cresta ampular reducen la velocidad inmediatamente, a la vez que la cabeza, pero la endolinfa sigue moviéndose debido a la inercia. La cresta ampular se estimula durante la aceleración o desaceleración de la rotación de la cabeza, pero no cuando la velocidad angular es constante. Durante ésta, el movimiento de la endolinfa prácticamente se sincroniza con el movimiento de los conductos semicirculares, y las células ciliares no se inclinan. Los conductos semicirculares localizados a ambos lados de la cabeza, pero aproximadamente en el mismo plano, trabajan como un par para proporcionar al cerebro información sobre la dirección y naturaleza del movimiento cefálico. Por ejemplo, una aceleración rotatoria en el sentido de las agujas del reloj provoca la inclinación de las células ciliadas sensibles en uno de los conductos semicirculares de cada lado de la cabeza, aunque la frecuencia del potencial de acción que transportan los axones sensitivos que abandonan la cresta ampular del conducto de un lado de la cabeza sería mayor que en el lado opuesto. El cerebro interpreta que estos cambios recíprocos de la frecuencia de los potenciales de acción sensitivos se producen por la aceleración o desaceleración, en un sentido o en otro, dentro de un determinado plano de movimiento. En realidad, la aceleración/ desaceleración rotatoria en cualquier plano afecta a los tres grupos de conductos semicirculares emparejados, pero a cada par en un grado diferente. De esta forma, el sistema bilateral de seis conductos semicirculares detecta la dirección de la aceleración y desaceleración rotatorias de la cabeza, y activa o inhibe estructuras determinadas del SNC para que realice la respuesta refleja adecuada. El utrículo y el sáculo detectan aceleración y desaceleración lineal, así como la posición estática de la cabeza En el utrículo y el sáculo, el órgano receptor de las células ciliadas se conoce como mácula (fig. 11-2). Es un área ovalada de células ciliares con una orientación principalmente horizontal en el suelo del utrículo y una orientación principalmente vertical en la pared del sáculo. Los cilios de las células maculares se extienden hacia una capa gelatinosa que se encuentra en la parte superior de las células. Integrada en la parte superior de esta masa gelatinosa hay una capa de cristales de carbonato cálcico que se llaman otolitos, esta capa es más dura y densa que la endolinfa y los demás materiales que la rodean. Debido a la organización del sistema receptor que se encuentra dentro del utrículo y el sáculo, estas estructuras vestibulares pueden transducir la aceleración y desaceleración lineales de la cabeza, así como su posición estática (fig. 11-6). Considerando que la mácula del utrículo está orientada horizontalmente, si la cabeza acelera hacia delante en línea recta, la capa de otolitos densos se queda rezagada por detrás de las células ciliares maculares, lo que produce una fuerza de estiramiento que hace que se inclinen los bordes de los cilios de las células dentro de la capa gelatinosa, hasta que la velocidad se hace constante y la capa de otolitos alcanza a la capa de células ciliadas. Al contrario de lo que sucede con la cresta ampular, no todos los grupos de células ciliadas de una mácula determinada están orientadas en la misma dirección con respecto a sus cilios (fig. 11-7). Además, como se ha mencionado antes, las células ciliadas del utrículo están orientadas en el plano horizontal, y las del sáculo en el plano vertical. Por lo tanto, la aceleración lineal en una dirección específica hará que se inclinen las células ciliadas de una localización y orientación determinadas, de forma que aumenta transitoriamente la velocidad de activación del potencial de acción de sus neuronas sensitivas asociadas; las que se encuentran en otra orientación y localización se inclinarán de forma que la velocidad de activación del potencial de acción disminuirá de forma transitoria; y en las que se hallen en una localización y una orientación distinta a las anteriores, la inclinación de las células ciliadas afectará poco, o nada, a la velocidad de activación del potencial de acción. Este patrón topográfico de la inclinación de las células ciliadas y los cambios transitorios de la CAPÍTULO 11 El sistema vestibular 105 FIGURA 11-2 Cada estructura del aparato vestibular periférico contiene una zona de células ciliadas que forman © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. la base de un órgano receptor sensitivo. A, Cada célula ciliada tiene varios cilios en su ápice, dispuestos según su tamaño, y hace sinapsis en su base con una neurona sensorial del VIII nervio craneal. B, En cada ampolla de los conductos semicirculares hay una cresta de células ciliadas cuyos cilios se proyectan hacia una masa gelatinosa llamada cúpula, formando un órgano receptor denominado cresta de la ampolla. El órgano receptor de la célula ciliada en el utrículo y el sáculo es la mácula, una capa de células ciliadas cuyos cilios se proyectan hacia una capa gelatinosa sobre la cual hay una capa de cristales de carbonato cálcico llamados otolitos. activación del potencial de acción asociados son diferentes de los de la aceleración lineal en una dirección distinta. El SNC puede interpretar estos distintos patrones de la actividad neuronal para determinar la aparición y la dirección de la aceleración lineal e iniciar una respuesta compensadora adecuada. Si nos fijamos otra vez en la mácula del utrículo orientada horizontalmente, cuando la cabeza se inclina desde la posición erguida, la capa de otolitos pesados y densos realmente «se vuelca» atraída por la gravedad (fig. 11-6, B), por lo que los cilios de las células ciliadas se inclinan, arrastrados por la capa gelatinosa, y se mantienen así mientras la cabeza está inclinada. Esta inclinación sostenida (si se compara con la inclinación transitoria que tiene lugar durante la aceleración lineal) da lugar a cambios sostenidos de la frecuencia de activación del potencial de acción (comparados con los cambios transitorios que tienen lugar durante la aceleración lineal) en poblaciones determinadas de las neuronas sensitivas asociadas. De esta forma, el utrículo y el sáculo pueden informar al cerebro sobre la inclinación estacionaria de la cabeza. La dirección de la inclinación se detecta por un mecanismo parecido al que se utiliza para detectar la dirección de la aceleración lineal. Los astronautas que se encuentran en un entorno de gravedad baja reciben relativamente poca información de sus utrículos y sáculos sobre la posición estacionaria de la cabeza, y deben confiar más en la vista y en otras señales sensitivas para determinar la posición de la cabeza. 106 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 11-3 En reposo, las neuronas sensitivas con las que las células ciliadas vestibulares hacen sinapsis transmiten espontáneamente potenciales de acción a una velocidad de aproximadamente 100 por segundo. Cuando los cilios de las células se inclinan en una dirección, la frecuencia del potencial de acción aumenta; cuando los cilios se inclinan en la dirección contraria, la frecuencia disminuye. El sistema vestibular proporciona información sensitiva para los reflejos relacionados con las neuronas motoras espinales, el cerebelo y la musculatura extraocular del ojo FIGURA 11-4 A cada lado de la cabeza hay tres conductos semicirculares, cada uno situado formando aproximadamente un ángulo recto con los otros dos, cuya función es detectar la aceleración y desaceleración angular de la cabeza. Como se ha mencionado antes, las células ciliadas vestibulares hacen sinapsis con las neuronas sensitivas cuyos axones forman parte del octavo par craneal (vestibulococlear), que conduce los potenciales de acción hasta el bulbo raquídeo. Casi todos esos axones hacen sinapsis en el complejo nuclear vestibular, que es un grupo bilateral de cuatro núcleos diferentes que ocupan una parte importante del bulbo y parte de la protuberancia próxima a la pared lateral del cuarto ventrículo. Desde aquí, las neuronas secundarias (con las que hacen sinapsis los axones del VIII par craneal) llegan hasta tres áreas importantes del sistema nervioso, como se describe más adelante. Algunas de las neuronas del complejo nuclear vestibular reciben estímulos importantes del utrículo y el sáculo (los órganos otolíticos), y sus axones forman el tracto vestibuloespinal lateral. Este tracto facilita la excitación de las neuronas motoras gamma (g) y alfa (a) de los músculos antigravitatorios del tronco y las extremidades en respuesta a la aceleración o desaceleración lineal o a la inclinación estática de la cabeza (v. cap. 10) (fig. 11-8). Otras neuronas del complejo nuclear vestibular reciben estímulos sensitivos importantes de la cresta ampular de los conductos semicirculares, y sus axones forman una vía que se proyecta hasta el núcleo del nervio craneal que controla los movimientos oculares. Esta vía, que se denomina fascículo longitudinal medial (FLM), provoca movimientos oculares compensadores en respuesta a la aceleración o desaceleración angular de la cabeza. El complejo nuclear vestibular también envía proyecciones al cerebelo y las recibe de él, especialmente del lóbulo floculonodular. Mediante estas conexiones recíprocas, el cerebelo puede mejorar la coordinación de los reflejos posturales y oculomotores que son controlados por el sistema vestibular. Por último, algunas de las proyecciones que abandonan el complejo nuclear vestibular participan en los circuitos neurales que llegan a la corteza cerebral, produciendo sensaciones vestibulares conscientes. CAPÍTULO 11 El sistema vestibular 107 FIGURA 11-5 Las ampollas de los conductos semicirculares contienen una cresta ampular que transduce la aceleración/desaceleración angulares de la cabeza. Los conductos están llenos de endolinfa. A, Cresta ampular del canal horizontal cuando la cabeza está en reposo. B, Cuando se produce una aceleración rotacional de la cabeza en la dirección indicada, la inercia relativa del líquido endolinfático desplaza la cúpula y con ella los cilios de las células ciliadas, en dirección opuesta. (Modificado de Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 2ª ed, Nueva York, 1985, Elsevier Science Publishing.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 11-6 El utrículo y el sáculo contienen una mácula cada uno, que transduce la inclinación estática de la cabeza y su aceleración/desaceleración lineal. La mácula del utrículo está orientada horizontalmente. A, Cuando la cabeza está estática y erguida hay poca o ningúna inclinación de los cilios de las células ciliadas. B, Cuando la cabeza se inclina y permanece inclinada, la pesada capa de otolitos «cae» y produce un arrastre. Esto inclina los cilios celulares por acción de la capa gelatinosa interpuesta, en la dirección de la inclinación. C, Cuando la cabeza acelera en línea recta, las células ciliadas aceleran en la misma dirección, pero la pesada capa de otolitos se queda atrás y causa un arrastre en la dirección opuesta. Esto inclina a los cilios celulares por acción de la capa gelatinosa interpuesta, en dirección opuesta a la aceleración. (Partes modicadas de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al: Neuroscience, 3ª ed, Sunderland, Mass, 2004, Sinauer.) 108 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 11-7 A, La mácula del utrículo está orientada horizontalmente y la del sáculo lo está verticalmente. Las flechas pequeñas en la mácula representan la orientación aproximada de las células ciliadas en esa región con respecto a sus cilios. En una célula ciliada determinada, la punta de flecha representa la posición del cilio más grande y el final de la flecha representa el cilio más corto. B, La aceleración en una dirección dada (flechas gruesas grandes) hacen que los cilios de las células ciliadas se inclinen en la dirección opuesta (flechas finas grandes) por causa del arrastre de los otolitos. Las células ciliadas cuyos cilios están inclinados directamente hacia el cilio mayor (zonas verdes) se despolarizarán en su mayoría y producirán un mayor aumento en la frecuencia de los potenciales de acción de sus neuronas sensoriales asociadas. A la inversa, las células ciliadas cuyos cilios se inclinan directamente hacia el lado contrario del cilio más grande (zonas rojas) se hiperpolarizarán en su mayoría y causarán una mayor disminución en la frecuencia de los potenciales de acción en sus neuronas sensoriales asociadas. Las células ciliadas cuyos cilios están inclinados a lo largo de otros ejes se verán menos afectados. (Partes modificadas de Fuchs AF: Peripheral motor control: the vestibular system. En Patton HD, Fuchs AF, Hille B, et al, editores: Textbook of physiology, 21ª ed, Filadelfia, 1989, Saunders.) Los reflejos vestibulares coordinan los movimientos oculares y cefálicos para maximizar la agudeza visual El control reflejo vestibular de los músculos extraoculares del ojo, conocido como reflejo vestibuloocular (RVO), coordina los movimientos de los ojos y la cabeza, de forma que cuando esta se gira, los ojos quedan fijos en el campo visual mientras pueden. Imagine una perra sentada sobre un taburete de un piano que usted hace girar en el sentido de las agujas del reloj. A medida que gira lentamente a la derecha, se produce una lenta rotación de sus ojos a la izquierda, de manera que permanecen fijos sobre el campo visual el mayor tiempo posible. Cuando alcanzan el límite de su recorrido hacia la izquierda, se mueven con rapidez a la derecha en la dirección del movimiento cefálico, hasta fijarse en un nuevo campo visual. Si la cabeza sigue girando, se repite el ciclo hasta que se alcanza una velocidad constante. Esto permite que el animal interprete un campo de visión a pesar de la aceleración rotatoria de la cabeza. Cuando este patrón de movimiento ocular tiene lugar durante el RVO, se denomina nistagmo normal o nistagmo fisiológico, que es la desviación lenta opuesta a la rotación de la cabeza seguida por la desviación rápida en el sentido de la rotación de la cabeza. Cuando un animal o una persona que está dando vueltas se detiene de repente, puede observarse un nistagmo posrotatorio transitorio, en el que el movimiento ocular sigue un patrón inverso al anterior. La inercia de la endolinfa hace que siga girando en el conducto semicircular, hacia la cresta ampular, aunque la cabeza y el conducto hayan dejado de moverse. Este patrón del movimiento ocular reflejo necesita impulsos sensitivos normales desde los conductos semicirculares, que el FLM del tronco encefálico esté intacto y la integridad de las unidades motoras de los músculos extraoculares (así como que el cerebelo esté intacto). El RVO se produce al girar la cabeza en el plano horizontal o en el plano vertical, o en la rotación de la cabeza en el sentido de las agujas del reloj o en el sentido contrario. El control voluntario de los ojos es independiente de los reflejos vestibulares y está controlado por la corteza cerebral. En ocasiones, el nistagmo aparece en los trastornos patológicos del sistema vestibular, incluso cuando la cabeza está en reposo. Este trastorno se conoce como nistagmo espontáneo, y en los animales con una enfermedad vestibular aguda suele acompañarse de inclinación CAPÍTULO 11 El sistema vestibular 109 FIGURA 11-8 Vista dorsal del tronco encefálico (suprimido el cerebelo) y la médula espinal rostral que muestra © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. el complejo nuclear vestibular (con líneas discontinuas) con sus principales aferentes (izquierda) y eferentes (derecha). El complejo nuclear vestibular se compone de los núcleos vestibulares rostral (A), medial (B), lateral (C) y caudal (D). El complejo comprende partes tanto del bulbo como de la protuberancia. Diferentes subconjuntos de estos núcleos reciben aferentes de partes concretas del aparato vestibular, y otros subconjuntos dan lugar a vías eferentes concretas, aunque esta característica no se especifica en la figura. La flecha de puntos indica que la proyección al cerebelo es recíproca. Nótese que los aferentes y eferentes reflejados existen realmente en ambos lados de la línea media. (Partes de De Lahunta A, Glass E: Veterinary anatomy and clinical neurology, 3ª ed, Filadelfia, 2009, Saunders.) persistente de la cabeza y giros o balanceos compulsivos, que tienden a orientarse siguiendo un patrón consistente con respecto al lado de la lesión periférica del sistema vestibular. Posiblemente sean un resultado de los potenciales de acción anómalos y asimétricos que llegan al tronco del encéfalo desde el sistema vestibular de ambos lados de la cabeza. Otro reflejo compensador que se puede provocar por la rotación es el reflejo vestíbulocólico (RVC), que actúa para estabilizar la cabeza al activar elementos de la musculatura del cuello. He aquí un ejemplo extremo de este reflejo: si su perro o su gato estuviesen con usted a bordo de una barca de remos y de repente la barca comenzara a inclinarse hacia un lado, la cabeza del animal se movería en dirección contraria a la inclinación para tratar de recobrar la posición original. Es interesante observar que el RVC es más eficaz en aquellas especies cuyos movimientos oculares son mínimos, como las palomas y los búhos. En estas especies el RVC puede tener gran importancia para estabilizar la mirada. CASOS CLÍNICOS SÍNDROME VESTIBULAR EN UN PERRO Historia. Un Cocker Spaniel macho de 3 años llega a su clínica. El dueño asegura que durante los dos últimos días tiene la oreja derecha más baja que la izquierda y tiende a caminar en círculos, hacia la derecha. Usted ya trató al animal de una infección del oído externo derecho. Exploración clínica. La exploración física revela la persistencia de la infección del oído externo y confirma la apreciación del dueño sobre la inclinación de la cabeza con la oreja derecha más baja y los círculos a la derecha; encuentra que tiene un nistagmo espontáneo horizontal. Los resultados del resto de las pruebas se encuentran dentro de los límites normales. Comentario. La inclinación de la cabeza, los círculos y el nistagmo constituyen un frecuente grupo de signos denominado síndrome vestibular. Aparece por trastornos del sistema vestibular, generalmente en el laberinto membranoso. Suele deberse a la extensión de infecciones del oído externo o medio hacia el laberinto del oído interno. Provoca desequilibrio de la frecuencia del potencial de acción entre el lado sano del sistema vestibular y el lado enfermo, con la consiguiente estimulación asimétrica de los mecanismos reflejos oculares y posturales controlados normalmente por los núcleos vestibulares. Tratamiento. Cuando esta laberintitis se debe a una infección bac- teriana, los signos suelen desparecer con el antibiótico adecuado, al recuperar el receptor periférico su función normal. Los gatos y perros viejos con síndrome vestibular idiopático suelen recuperarse de manera espontánea sin antibióticos. VESTIBULOPATÍA EN UN CABALLO Historia. Un cliente le llama por una yegua Quarter Horse de 6 años que desde hace varios días no come ni bebe como de costumbre. 110 SECCIÓN II Neurofisiología Parece deprimida y en el campo se ha mostrado muy poco activa. Es la yegua favorita del cliente y hace pocos meses ha regresado de la escuela de entrenamiento. Durante la primavera sufrió un episodio de gurma (también llamado distemper), pero parecía haberse recuperado sin secuelas. El gurma es consecuencia de la bacteria Streptococcus equi. No tiene más problemas de salud. Exploración clínica. El animal parecía más tranquilo que lo que era de esperar. No respondía mucho a los estímulos exteriores. La temperatura estaba alta (38,9 °C) con frecuencias cardíaca y respiratoria normales. También tenía la cabeza inclinada hacia la derecha, nistagmo postural (el nistagmo que aparece cuando la cabeza está en una posición determinada) el cual cambia cuando cambia la postura de la cabeza, con la fase rápida hacia la izquierda, y estrabismo ventrolateral del lado derecho (los ojos no están fijados en el mismo punto focal). La fuerza de la yegua es normal pero tiene deficiencias en la propiocepción consciente (en el lado derecho más que en el izquierdo). Debido a esta ataxia, tiende a dejarse llevar hacia la derecha cuando está quieta y cuando camina. Comentario. De acuerdo con estas deficiencias, incluida la inclina- ción de la cabeza, es probable que la yegua tenga una vestibulopatía central. Con esta enfermedad la inclinación de la cabeza va hacia el lado de la lesión (localización de la masa o foco de la infección). Además, tanto el nistagmo como el estrabismo apuntan hacia esta lesión. Para determinar las causas del problema, se deben hacer radiografías de la unión temporomandibular (UTM), así como una punción para extraer líquido cefalorraquídeo (LCR) y cultivarlo. Se completará el estudio con un recuento completo de leucocitos y un perfil bioquímico para ayudar a identificar la causa. Con su historial anterior de Streptococcus equi los signos clínicos pueden ser consecuencia de una otitis bacteriana o de un absceso en el sistema nervioso central/ médula espinal. Tratamiento. La yegua tiene un recuento alto de leucocitos, con aumento de neutrófilos y fibrinógeno. El panel bioquímico es normal, igual que las radiografías. La punción raquídea muestra un aumento de los neutrófilos y las proteínas. El cultivo del LCR revela Streptococcus equi. La causa de los signos vestibulares es una meningitis bacteriana. Se tratará al animal con antibióticos intravenosos seguidos de antibióticos orales durante bastante tiempo. De acuerdo con la gravedad de la infección, el pronóstico es reservado. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. El sistema receptor que detecta aceleración y desaceleración angulares de la cabeza se localiza en el: a. Utrículo. b. Sáculo. c. Ampolla del conducto semicircular. d. Escalera media de la cóclea. e. Complejo nuclear vestibular. 2. De las siguientes respuestas, señale las dos que generalmente no se asocian a la mácula: a. Otolitos. b. Cúpula. c. Detección de la aceleración lineal de la cabeza. d. Células ciliadas. e. Nistagmo normal. 3. Le presentan un perro con la cabeza inclinada, que gira de manera compulsiva, y con nistagmo espontáneo. La lesión se encuentra con mayor probabilidad en: a. Núcleo oculomotor. b. Corteza cerebral. c. Sistema vestibular. d. Médula espinal cervical. e. Nervio espinal accesorio facial (XI par craneal). 4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa? a. Todas las células ciliadas de un utrículo están orientadas en la misma dirección con respecto a sus cilios. b. En una célula ciliada vestibular, el desplazamiento de los cilios hacia el cilio más grande aumenta la velocidad de activación de la neurona sensorial asociada a la célula. c. Los axones de las neuronas sensitivas que se asocian mediante sinapsis a las células ciliadas vestibulares forman el VIII par craneal. d. La mácula vestibular se asocia a una capa gelatinosa. e. El complejo nuclear vestibular se localiza en el tronco del encéfalo. 5. Un perro normal se sienta en el taburete de un piano, que empieza a girar (acelerar) hacia la derecha. Señale las dos afirmaciones que son falsas con respecto al nistagmo observado: a. El patrón del nistagmo que se observa al principio de la rotación se invertirá brevemente después de detenerse el movimiento bruscamente. b. Para que se produzca el nistagmo es importante que el fascículo longitudinal medial (FLM) esté intacto. c. El nistagmo continuará mucho después de que la velocidad se haya hecho constante. d. Los ojos se dirigen lentamente hacia la izquierda, mientras pueden hacerlo, y después se vuelven rápidamente hacia la derecha. e. El nistagmo suele observarse hasta mucho después de que el movimiento se haya detenido, mientras el perro está quieto. BIBLIOGRAFÍA Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. Veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Fuchs AF. Peripheral motor control: the vestibular system. En: Patton HD, Fuchs AF, Hille B, editors. Textbook of physiology. 21ª ed. Filadelfia: Saunders; 1989. Goldberg JM, Cullen KE. Vestibular control of the head: possible functions of the vestibulocollic reflex. Exp Brain Res 2011;210(3–4):331-45. Haines DE. Fundamental neuroscience. 3ª ed. Nueva York: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Rush BR. Vestibular disease. En: Reed SM, Bayly WM, Sellon DC, editors. Equine internal medicine. 2ª ed. St Louis: Saunders Elsevier; 2004. Smith MO, George LW. Diseases of the nervous system. In: Smith BP, editor. Large animal internal medicine. 4ª ed. St Louis: Mosby Elsevier; 2009. CAPÍTULO 12 El cerebelo PUNTOS CLAVE 1. El cerebelo compara constantemente el movimiento que se pretende hacer con el real y hace los ajustes necesarios. 2. La histología y la filogenia informan sobre la función cerebelosa. 3. El vestibulocerebelo facilita la coordinación del equilibrio y los movimientos oculares. 4. El espinocerebelo ayuda a coordinar el tono muscular y el movimiento. L os capítulos anteriores, que describen la fisiología del movimiento, exponen la función de las neuronas motoras inferiores a través de las cuales el sistema nervioso central (SNC) puede comenzar y controlar el movimiento al iniciar la contracción del músculo esquelético. Los sistemas corticoespinal y motor descendente del tronco del encéfalo se describen en esos capítulos como dos subgrupos principales de neuronas motoras superiores que actúan sobre las inferiores. Las porciones más mediales son sobre todo responsables del control de los músculos axiales y de los músculos extensores proximales antigravitatorios. Las partes más laterales controlan principalmente los movimientos más dirigidos, aprendidos y voluntarios, que tienen lugar cuando se contraen los músculos flexores distales. Este capítulo describe la función del cerebelo, que forma parte de otro subgrupo de neuronas motoras superiores imprescindible para el movimiento. El cerebelo, que en latín significa «pequeño cerebro», se sitúa en posición caudal a la corteza cerebral y dorsal al tronco encefálico (fig. 12-1). Aunque constituye sólo el 10% del volumen de todo el cerebro, contiene más de la mitad de las neuronas del SNC, ya que su estructura está muy plegada. La capa externa de la sustancia gris del cerebelo, la corteza cerebelosa, tiene un aspecto histológico muy regular, con tres capas, lo que indicaría que todas las regiones cumplen funciones similares. Como ocurre con la corteza cerebral, los impulsos que llegan a una región determinada de la corteza cerebelosa y los impulsos eferentes dirigidos hacia los objetivos sobre los que influye son responsables, en gran parte, de las diferencias funcionales de las distintas regiones del cerebelo. Además de la corteza cerebelosa y de los axones de sustancia blanca cerebelosa que entran en la corteza y salen de ella, dentro de la sustancia blanca cerebelosa se integra un grupo de núcleos cerebelosos profundos (fig. 12-2). Las células de estos núcleos son el origen principal de los axones que abandonan el cerebelo. Dos grandes pares de pedúnculos de materia blanca, los pedúnculos cerebelosos rostral y medio llevan, respectivamente, los axones hacia el exterior y hacia el interior del cerebelo. Un tercer par de pedúnculos, más pequeños, los pedúnculos cerebelosos caudales, llevan axones al cerebelo y fuera de él. El cerebelo no es necesario para el inicio del movimiento. La fuerza muscular permanece casi intacta aunque se destruya por completo. Sin embargo, sí es imprescindible para coordinar el movimiento © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 5. El cerebrocerebelo ayuda a planificar las secuencias de movimientos sincronizados y coordinados. 6. El cerebelo interviene en el aprendizaje motor. 7. Las lesiones del cerebelo provocan alteraciones del movimiento y explican con más detalle la función del órgano. iniciado en otras partes de la jerarquía motora (que se analizaron en el cap. 10), ya que ajusta y modula los impulsos de salida de la corteza motora, el tracto corticoespinal, las rutas motoras descendentes del tronco del encéfalo y la médula espinal. Las lesiones del cerebelo producen defectos clínicos significativos de la precisión y la gracia con que se realizan los movimientos. El cerebelo compara constantemente el movimiento que se pretende hacer con el real y hace los ajustes necesarios Para ejercer su función principal de sincronización y coordinación del movimiento, el cerebelo debe recibir primero la información de las partes de la jerarquía del sistema motor sobre el movimiento que ha ordenado. También recibe información de los husos musculares, los sistemas visual y vestibular y otros receptores sensitivos para conocer el movimiento que en realidad se está realizando. Cuando el movimiento pretendido y el real no coinciden, el cerebelo realiza los ajustes necesarios para igualarlos. Por ejemplo, el cerebro intenta que un gato dirija la boca hacia el alimento que está en un plato, pero los receptores sensitivos informan al cerebelo que, según la trayectoria que lleva la cabeza, no llegará; el cerebelo ajusta los componentes del sistema motor para corregir la trayectoria correcta de la cabeza. Puede corregirse el movimiento que se está realizando y el plano para el siguiente movimiento. La histología y la filogenia informan sobre la función cerebelosa La corteza de todo el cerebelo es bastante uniforme y está formada por tres capas y sólo cinco tipos de neuronas: estrelladas, en cesta, de Golgi, granulares y de Purkinje (fig. 12-3). La más externa es la capa molecular, constituida sobre todo por axones de las células granulares, conocidos como fibras paralelas (fig. 12-4), las dendritas de las neuronas en capas más profundas y por interneuronas inhibidoras dispersas, células en cesta y células estrelladas. La capa media de células de Purkinje de la corteza cerebelosa está formada por los grandes cuerpos celulares de las neuronas de Purkinje, que tienen un campo dendrítico plano pero extremadamente expansivo que se extiende hasta la capa molecular (figs. 12-3 y 12-4). Este campo dendrítico está orientado formando ángulos rectos con las fibras paralelas. Por lo tanto, un conjunto expansivo de axones de fibras paralelas de células 111 112 SECCIÓN II Neurofisiología granulares y una fibra paralela individual entran en contacto con las dendritas de muchas células de Purkinje. Las interneuronas inhibidoras de células estrelladas y en cesta mencionadas antes son capaces de actuar para refinar, o podar, la extensa configuración espacial por la que las fibras paralelas pueden activar las células de Purkinje. La capa de células granulares más interna de la corteza cerebelosa contiene una enorme cantidad de somas de las células granulares que dan origen a las fibras paralelas (figs. 12-3 y 12-4). Esta capa contiene también algunos cuerpos de Golgi. Estas son interneuronas inhibidoras que pueden regular el nivel general de excitación de las células de Purkinje por las fibras paralelas de las células granulares. Los axones de las células de Purkinje se dirigen a los núcleos cerebelosos profundos, que se localizan en la parte externa de la corteza cerebelosa, incrustados en la sustancia blanca cerebelosa (fig. 12-2). Las células de Purkinje son las únicas neuronas que salen de la corteza cerebelosa y todas son inhibidoras. Pueden inhibir las neuronas activadas espontáneamente de los núcleos cerebelosos profundos, cuyos axones abandonan el cerebelo. Esta inhibición se- FIGURA 12-1 El cerebelo (en latín «cerebro pequeño»), está situado caudalmente con relación a los hemisferios cerebrales y dorsalmente al tronco encefálico. (Dibujado a partir de Miller ME, Christiansen GC, Evans HE: The anatomy of the dog, Filadelfia, 1964, Saunders.) lectiva representa un refinamiento sensorial temporal de los procesos cerebelosos que complementa el refinamiento espacial y el control del nivel de excitación, como se ha observado antes. Las neuronas que salen del cerebelo participan en la regulación de la actividad de las vías motoras del tronco encefálico y de las cortezas motoras que participan en la ejecución y la planificación del movimiento. Los dos grupos principales de axones que conducen los impulsos hacia el cerebelo son las fibras musgosas y las trepadoras (fig. 12-3). Ambas son excitadoras; provocan potenciales post-sinápticos excitadores (PPSE) en la corteza cerebelosa y, mediante axones colaterales, en los núcleos cerebelosos profundos (fig. 12-5). Las fibras musgosas y trepadoras transportan juntas la información sobre la planificación, el inicio y la ejecución del movimiento desde los componentes de la jerarquía del sistema motor y desde los receptores sensitivos periféricos. El circuito más corto de entrada y salida de impulsos del cerebelo lo forma la estimulación desde las fibras trepadoras y musgosas a los núcleos cerebelosos profundos que, a su vez, deja el cerebelo para modificar componentes de la jerarquía de los sistemas motores. Sin embargo, el impulso de salida de los núcleos cerebelosos se modifica por la inhibición de los axones de Purkinje que se originan en la corteza cerebelosa. La inhibición de los núcleos cerebelosos profundos por las células de Purkinje se basa en la propia integración de la corteza cerebelosa de la entrada de las fibras musgosas y trepadoras. En otras palabras, la misma información que entra en el cerebelo y que impulsa a los núcleos cerebelosos también es procesada por la corteza cerebelosa, lo que resulta en una señal de las células de Purkinje que refina o «esculpe» la señal de los núcleos cerebelosos que se proyectan a los componentes del sistema motor. Dentro de la corteza cerebelosa, las interneuronas inhibidoras ayudan a refinar o «esculpir» los impulsos de las células de Purkinje de la corteza cerebelosa. Aunque las sinapsis corticales se conocen bien, no se sabe cómo el cerebelo integra la información procedente del propio movimiento con el patrón motor ni cómo modifica los impulsos que salen de los núcleos cerebelosos profundos. Como se ha mencionado antes, puesto que el aspecto histológico de la corteza es igual en todo el cerebelo, parece probable que en la corteza exista un sistema subyacente de mecanismo de procesamiento, independientemente de la FIGURA 12-2 A, Sección sagital media a través de la región del tronco encefálico que muestra la organización interna del cerebelo. B, Vista lateral de la región del tronco encefálico donde se muestra con especial énfasis los pedúnculos cerebelosos y las principales direcciones en que viajan los axones dentro de ellos. CAPÍTULO 12 El cerebelo FIGURA 12-3 Cinco tipos de neuronas se organizan en tres capas de la corteza cerebelosa. Se ha seccionado © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. verticalmente un solo folio cerebeloso en ambos planos transversal y sagital para ilustrar la organización general de la corteza del cerebelo. El signo positivo (+) significa un efecto excitador de un elemento neural en su diana postsináptica. El signo negativo (−) significa un efecto inhibidor de un elemento neural en su diana postsináptica. (Modificado de Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 4ª ed, Nueva York, 2000, McGraw-Hill.) FIGURA 12-4 Microfotografía de gran aumento de las tres capas de la corteza cerebelosa: la capa de células granulares, la capa de células de Purkinje (no marcadas) y la capa molecular. La imagen da un buen ejemplo de cómo las fibras paralelas, marcadas como procesos de células granulosas, cruzan la región dendrítica de la célula de Purkinje en la capa molecular. Sin embargo, la elaborada configuración ramificada de las dendritas de la célula de Purkinje no se ve con esta tinción (Imagen por cortesía del Dr. Tom Caceci, Department of Biomedical Sciences and Pathobiology, College of Veterinary Medicine, Virginia Tech.) 113 114 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 12-5 Organización de entradas y salidas en el cerebelo. Para su explicación, véase el texto. región del cerebelo. Sin embargo, dentro del cerebelo los impulsos de salida y entrada de y desde diferentes partes del sistema nervioso dan diferentes respuestas motoras. Esto se puede considerar como una compartimentación eficaz del cerebelo en módulos funcionales diferentes. El cerebelo puede dividirse en tres regiones diferentes, tanto desde la perspectiva funcional como filogenética: vestibulocerebelo, espinocerebelo y cerebrocerebelo (fig. 12-6). El vestibulocerebelo facilita la coordinación del equilibrio y los movimientos oculares El vestibulocerebelo ocupa el lóbulo floculonodular y recibe la mayoría de los impulsos aferentes desde el sistema vestibular por vía de los pedúnculos cerebelosos caudales (figs. 12-2 y 12-6). Sus eferencias regresan a los núcleos vestibulares a través de estos mismos pedúnculos, ya sea directamente desde la corteza cerebelosa o pasando por los núcleos cerebelosos profundos (específicamente el núcleo fastigial), donde participan en la coordinación de los músculos axiales y proximales que controlan el equilibrio, por medio del tracto vestibuloespinal, y en la coordinación de los movimientos de la cabeza y los ojos por medio del fascículo longitudinal medial (v. cap. 11). En resumen, el vestibulocerebelo ajusta la coordinación de los reflejos vestibulares. Dado que esta parte del cerebelo apareció primero en la evolución de los vertebrados, a veces se denomina arquicerebelo. El espinocerebelo ayuda a coordinar el tono muscular y el movimiento de las extremidades El espinocerebelo ocupa la posición rostrocaudal de la región medial del cerebelo (fig. 12-6). Recibe impulsos sensitivos desde los músculos y los receptores cutáneos a través de la médula espinal y los núcleos trigéminos. También recibe impulsos de las neuronas de los circuitos reflejos espinales, algunos de los cuales reciben órdenes de las rutas motoras corticoespinal o descendente del tronco del encéfalo. Los aferentes cerebelosos que vienen de la médula espinal forman varios tractos espinocerebelosos, los cuales, en su mayoría, penetran en el cerebelo por el pedúnculo cerebeloso caudal. La región espinocerebelosa también recibe algunos impulsos procedentes directamente de las cortezas motora primaria y somatosensitiva primaria. Por lo tanto, el espinocerebelo recibe información sobre las órdenes para realizar un movimiento, así como información de retroalimentación importante sobre la ejecución del propio movimiento. Sus eferencias viajan a través de los núcleos cerebelosos profundos (específicamente el núcleo fastigial y el núcleo interpósito), hasta los núcleos del tronco del encéfalo que controlan la musculatura antigravatitatoria (p. ej., el núcleo reticular) y hasta los núcleos del tronco del encéfalo que controlan la musculatura de la extremidad distal (p. ej., el núcleo rojo). Algunas de las eferencias espinocerebelosas viajan hasta la corteza motora primaria, especialmente importante para el movimiento voluntario de los miembros, pasando por el tálamo. Mediante estas proyecciones eferentes, que dejan el cerebelo por medio de los pedúnculos caudal y rostral, el espinocerebelo puede ajustar la sincronización y la coordinación del movimiento «en realización» y el tono muscular. Es posible que estos ajustes se basen en una comparación entre los impulsos que llegan al espinocerebelo con respecto a las órdenes para el movimiento (p. ej., desde la corteza motora primaria) y la retroalimentación sobre el propio movimiento que se está realizando (p. ej., impulsos procedentes de los músculos, las articulaciones y la piel). Dado que esta parte del cerebelo apareció después en la evolución, a veces se denomina paleocerebelo. El cerebrocerebelo ayuda a planificar las secuencias de movimientos sincronizados y coordinados El cerebrocerebelo se encuentra en los hemisferios laterales cerebelosos (fig. 12-6). Recibe impulsos de la corteza cerebral motora primaria y, lo que es más importante, recibe impulsos de la corteza premo­ tora y de la corteza motora suplementaria. Dichos impulsos corticales llegan al cerebelo a través del sistema corticopontino-cerebeloso, que penetra en el cerebelo por medio de los grandes pedúnculos cerebelosos medios. El cerebrocerebelo no recibe información directamente de los receptores periféricos, como el espinocerebelo. Sus eferencias, que viajan a través de los pedúnculos cerebelosos rostrales, vuelven a la corteza motora a través del tálamo, por lo que el cerebrocerebelo forma parte de un bucle de comunicación con las regiones de la corteza motora que participan en la planificación y la preparación del movimiento. Mientras que el espinocerebelo ayuda a coordinar la ejecución del movimiento «en realización», el cerebrocerebelo colabora con la corteza motora en la planificación del siguiente movimiento, para que la transición entre las partes de la secuencia del movimiento sea suave y adecuada. El crecimiento espectacular del cerebrocerebelo y la corteza cerebral fue el principal aporte filogenético al cerebro durante la evolución de los primates, por lo que a menudo se conoce como neocerebelo. Es posible que esto tenga relación con la capacidad de los primates para realizar movimientos voluntarios complejos, bien sincronizados y elegantes, como coordinar los dedos y también mover la boca y la lengua para hablar. El cerebelo interviene en el aprendizaje motor Existen muchos datos que indican que el cerebelo desempeña una función importante en el aprendizaje motor. Por ejemplo, los estudios en los que se ha utilizado la resonancia magnética funcional (RMf) han demostrado que el cerebelo está muy activo cuando se está aprendiendo una secuencia nueva de movimientos, pero no está tan activo cuando el movimiento se convierte en algo relativamente automático. Esto indica que el cerebelo participa en la transición desde la concentración para aprender una nueva habilidad motora hasta ser capaz de realizarla automáticamente, con una concentración mínima, como, por ejemplo, desde colocar cada dedo sobre las teclas del piano para formar un acorde cuando se está aprendiendo, hasta tocar el piano de forma automática. Aunque las conductas reflejas son automáticas, algunas de ellas, como el reflejo vestibuloocular (v. cap. 11), necesitan ajustarse o afinarse (p. ej., cuánto deben girar los CAPÍTULO 12 El cerebelo 115 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 12-6 A, El cerebelo se puede dividir en tres regiones bien diferenciadas, que aquí se ilustran con sus respectivos impulsos principales, desde un punto de vista tanto funcional como filogénico. B, Principales dianas de salida y papel general de las tres regiones funcionales del cerebelo. (Modificado a partir de Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 2ª ed, Nueva York, 1985, Elsevier Science & Technology.) 116 SECCIÓN II Neurofisiología ojos para contrarrestar una rotación de la cabeza con una magnitud determinada y mantener la mirada fija en un objeto de interés) cuando las proporciones de la cabeza cambian durante el crecimiento. Las lesiones de determinadas regiones del cerebelo pueden impedir este tipo de ajustes adaptativos. Además, algunas formas de aprendizaje asociativo, como algunas respuestas condicionadas clásicas, pueden quedar abolidas después de una lesión cerebelosa. La capacidad para realizar adaptaciones motoras tras las alteraciones del mundo visual, como el aprendizaje para lanzar dardos con precisión después de ponerse unas gafas de prisma, también puede deteriorarse gravemente en los individuos con lesiones cerebelosas. Se han observado cambios estructurales y funcionales de los circuitos cerebelosos durante el aprendizaje motor. Por ejemplo, se ha observado un aumento del número de contactos sinápticos entre las fibras paralelas y trepadoras y las células de Purkinje tras el aprendizaje de una conducta motora compleja. Es más, la activación simultánea de estos dos tipos de fibras que hacen sinapsis con una célula de Purkinje, donde se supone que la fibra trepadora lleva una señal motora de error, puede deprimir su actividad a largo plazo, lo que puede tener un profundo efecto sobre la actividad de las neuronas de los núcleos cerebelosos profundos que abandonan el cerebelo para controlar los componentes de la jerarquía motora. Las lesiones del cerebelo provocan alteraciones del movimiento y explican con más detalle la función del órgano El cerebelo compara constantemente el movimiento pretendido con el real y realiza los ajustes necesarios. En caso de enfermedad cerebelosa, estos ajustes no se hacen y aparecen distintas alteraciones del movimiento. Con frecuencia los animales afectados separan las patas (marcha con base amplia) y no coordinan al caminar (ataxia), lo que refleja la incapacidad del vestibulocerebelo y el espinocerebelo para coordinar el equilibrio y los movimientos del esqueleto axial. Dichos animales también presentan diferentes grados de dismetría (determinación errónea de la contracción muscular), en la que los movimientos son demasiado largos o demasiado cortos, y que suele manifestarse como dificultad para llegar con el hocico a un punto fijo, como por ejemplo un plato de comida, y movimientos exagerados al andar con «pasos de pato». También puede observarse asinergia, un fallo en los componentes que coordinan los movimientos multiarticulares complejos. Es especialmente característico de lesión en el cerebrocerebelo. En la enfermedad cerebelosa también es frecuente el temblor intencional (temblor de acción), un movimiento patológico oscilatorio que empeora cuando el animal se mueve, sobre todo al final. Los temblores intencionales son mucho menos graves cuando el animal se relaja y no se mueve, pero empeoran cuando realiza un movimiento. En los animales, los temblores son más aparentes en la cabeza y los músculos axiales antigravitatorios (proximales). Cuando el vestibulocerebelo se ve afectado, también puede existir nistagmo (v. cap. 11). Estos signos clínicos causados por un trastorno cerebeloso, que suelen estar asociados, son un buen ejemplo de cómo el estudio de la fisiología ayuda a comprender el mecanismo patológico. Algunos estudios clínicos hechos en seres humanos indican que es posible que el cerebelo participe también en la función cognitiva. Las personas con lesión cerebelosa tienen problemas con los movimientos rítmicos, lo que sería de esperar, pero también parecen tenerlos a la hora de percibir e interpretar el ritmo. Algunas personas con lesiones cerebelosas también parecen incapaces de desplazar rápidamente la atención de un estímulo a otro. Finalmente, algunos estudios de imagen han demostrado un aumento de actividad en el cerebelo, en personas normales, cuando cuentan en silencio o mientras imaginan movimientos. El estudio del papel del cerebelo en la función cognitiva es muy reciente y controvertido. CASOS CLÍNICOS HIPOPLASIA CEREBELOSA Historia. Una gata de 11 semanas de edad, que vive en un establo, acude a la clínica para revisión. Su dueño asegura que ésta y otros gatos de la camada no coordinan desde que empezaron a andar. Exploración clínica. Las anomalías de la exploración física se limitan al sistema nervioso. La gata está despierta, alerta, responde a estímulos y parece tener un tamaño normal para su edad. Todos los nervios craneales y reflejos espinales segmentarios se encuentran dentro de los límites normales. No hay atrofia. La gata no coordina (ataxia) cuando se mueve y tiende a levantar más las patas delanteras cuando anda (hipermetría con «pasos de pato»). Mantiene separados sus patas al caminar. Se producen movimientos torpes y rítmicos de la cabeza y de los músculos proximales antigravitatorios, los cuales desaparecen con el reposo y se agravan cuando intenta hacer un movimiento preciso, como acercar la cabeza al plato de comida (temblor intencional). Los resultados del hemograma completo y del análisis bioquímico de la sangre están en los límites normales. Comentario. Esta gata presenta los signos clásicos de enfermedad cerebelosa. El trabajo del cerebelo es comparar de forma constante el movimiento pretendido con el real y, si no es el mismo, debe rea­ lizar los ajustes necesarios. Cuando el cerebelo no puede hacerlo, las alteraciones del movimiento se caracterizan por marcha con base amplia, ataxia, dismetría, asinergia y temblor intencional, que empeoran al hacer movimientos precisos y casi desaparecen en reposo. En este caso, es probable que los signos clínicos se deban a una hipoplasia cerebelosa, en la que el cerebelo nunca se desarrolló por completo en el útero. La infección intraútero por el virus de la panleucopenia felina destruye las células de la capa granular (neuronas) que se dividen activamente e impide el desarrollo completo (hipoplasia) de la capa granular del cerebelo. También pueden verse afectadas las células de Purkinje. Los gatos que viven en granjas no suelen vacunarse contra esta enfermedad, que con frecuencia afecta a varios miembros de una camada. Tratamiento. No existe tratamiento para la hipoplasia cerebelosa provocada por esta infección viral intraútero. No es una enfermedad progresiva y, si los gatos afectados se mantienen en un ambiente seguro, su esperanza de vida es normal. TERNERO RECIÉN NACIDO INCAPAZ DE LEVANTARSE Historia. Una ganadera le llama para hacerle una consulta sobre una ternera Angus que ha nacido por la mañana y que no puede levantarse. Aunque lo intenta, parece que no puede coordinar los movimientos para mantenerse de pie. La ganadera ha alimentado a la ternera con calostro mediante una sonda y quiere que le realice una exploración. Es la segunda ternera que ha tenido este problema durante esta estación. A la primera ternera se le realizó la eutanasia porque a los 23 días no había mejorado. Las terneras son muy valiosas y a la criadora le gustaría mantener a la ternera en el rebaño. Una anamnesis más completa revela un aumento del porcentaje de abortos en este año. El último otoño se compraron varias vacas nuevas y se introdujeron en el rebaño. Exploración clínica. La temperatura, el pulso y la respiración son normales. El animal reacciona a los ruidos, está casi hiperexcitable. No se observan traumatismos. Cuando se coloca a la ternera de pie, se balancea hacia atrás y hacia delante; intenta mantener la postura sobre una base ancha, pero a veces se cae o se apoya. Parece muy descoordinada e hipermétrica (el movimiento continúa durante mucho tiempo). La puntuación de la ataxia es de 4 sobre 5 (5 indica CAPÍTULO 12 El cerebelo la gravedad máxima). Otras anomalías incluyen un gran retraso de la respuesta frente a un estímulo amenazador y choca con los objetos cuando intenta caminar. Cuando está recostada y se evalúan los reflejos, se observa hiperreflexia en todas sus respuestas. Comentario. Basándose en la anamnesis del rebaño y de la ternera, lo más probable es que se trate de un problema causado por el virus de la diarrea vírica bovina (VDVB), que posiblemente se introdujo cuando se incorporaron nuevas vacas al rebaño. El VDVB podría explicar los abortos y los trastornos de las dos terneras. Este virus infecta las células germinales del cerebelo y destruye las células de Purkinje. La infección de estas células produce inflamación local, muerte celular, hemorragia y necrosis. Debido a la lesión de las células de Purkinje se interrumpe la función inhibidora, lo que afecta al vestibulocerebelo, el espinocerebelo y el cerebrocerebelo. Las deficiencias de estas regiones se asocian a signos clínicos típicos de anomalías del equilibrio (vestibulocerebelo), de los movimientos oculares (vestibulocerebelo), ataxia y postura con base ancha (vestibulocerebelo y espinocerebelo) y anomalías de la coordinación y la secuenciación motoras (espinocerebelo y cerebrocerebelo). Tratamiento. El pronóstico de esta ternera es malo, ya que el VDVB produce una lesión celular irreversible. Incluso aunque existiera un tratamiento, lo más probable es que la ternera tenga el VDVB, y podría diseminarlo si se reintrodujera en el rebaño. La eutanasia es la mejor opción en este caso. La ganadera debe realizar un cribado selectivo del rebaño para identificar a los animales infectados y con infección persistente (IP). Además, la vacunación contra el VDVB con una vacuna viva (en vez de muerta) podría mejorar el resultado general. PREGUNTAS PRÁCTICAS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. De las siguientes estructuras, ¿cuál participa, principalmente, en la planificación del siguiente movimiento? a. Vestibulocerebelo. b. Espinocerebelo. c. Cerebrocerebelo. d. Arquicerebelo. e. a y b. 117 2. La lesión del cerebelo produce deficiencias sensitivas específicas e impide el inicio del movimiento. a. Verdadero. b. Falso. 3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre las células de Purkinje del cerebelo es cierta? a. Se localizan en la corteza cerebelosa. b. Tienen cuerpos celulares grandes. c. Tienen un árbol dendrítico extenso. d. Cuando están activas, inhiben la actividad de las células de los núcleos cerebelosos profundos, cuyos axones abandonan el cerebelo. e. Todas las respuestas son correctas. 4. La lesión del cerebelo produce pérdida del reflejo de estiramiento muscular. a. Verdadero. b. Falso. 5. Los gatos con malformaciones congénitas del cerebelo suelen presentar ataxia, temblor intencional y marcha con base amplia. a. Verdadero. b. Falso. BIBLIOGRAFÍA Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. Veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Haines DE, editor. Fundamental neuroscience for basic and clinical ­applications. Filadelfia: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Jennings DP. Supraspinal control of posture and movement. En: Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, editors. Principles of neural science. 4ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2000. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. CAPÍTULO 13 El sistema nervioso autónomo PUNTOS CLAVE 1. El sistema nervioso autónomo periférico difiere del sistema motor somático de varias maneras importantes. 2. El sistema nervioso autónomo periférico se compone de dos subdivisiones que se originan en el sistema nervioso central y otra que no se origina en él. 3. El sistema nervioso simpático se origina en la médula espinal toracolumbar. 4. El sistema nervioso parasimpático sale del tronco del encéfalo y de la médula espinal sacra. 5. La mayoría de las neuronas simpáticas y parasimpáticas segregan acetilcolina o noradrenalina como neurotransmisor. E l sistema nervioso autónomo (SNA) es una parte del sistema nervioso que generalmente no se encuentra bajo control consciente y voluntario y tampoco el organismo suele ser consciente de su funcionamiento. El SNA se define habitualmente como un sistema motor periférico que inerva el músculo liso, el músculo cardíaco, los tejidos glandulares y los órganos de la cavidad corporal, llamados vísceras (p. ej. el estómago, la vejiga) que suelen comprender esos tejidos. No obstante, se debe tener presente que esas dianas periféricas y su inervación motora suelen formar parte de vías reflejas que también comprenden las aferentes viscerales (v. cap. 3) y estructuras del sistema nervioso central (p. ej. el hipotálamo); a veces se incluye estas dos en definiciones más amplias del SNA. Una función importante del SNA es mantener constante el entorno interior del cuerpo, u homeostasis. Con tal propósito regula funciones orgánicas como la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la movilidad intestinal, el vaciado de la vejiga, el sudor y el diámetro de la pupila ocular. La anatomía, la transmisión sináptica y los efectos sobre los órganos diana de este sistema son únicos. Este capítulo describe la anatomía general y las funciones del sistema nervioso autónomo. Se centra principalmente en sus aspectos motores periféricos ya que éstos son importantes para comprender las acciones de la gran cantidad de fármacos que afectan el SNA. Sin embargo, también toca las aferencias viscerales y la regulación de la función autónoma por el SNC. En otros capítulos sobre sistemas corporales se describe su efecto específico sobre determinados órganos diana. El sistema nervioso autónomo periférico difiere del sistema motor somático de varias maneras importantes El sistema nervioso autónomo difiere del sistema motor somático en el órgano sobre el que actúan, en el número de neuronas del circuito periférico y en la naturaleza de la sinapsis en el órgano diana. El sistema motor somático inerva el músculo esquelético, que es el músculo responsable de todos los movimientos del cuerpo, como se describe en los capítulos 5 y 6. En contraste, el SNA inerva el mús- 118 6. La acetilcolina y la noradrenalina tienen receptores postsinápticos diferentes. 7. Otros neurotransmisores además de la acetilcolina y la noradrenalina tienen cierta participación en la función autónoma periférica. 8. Existen diferencias generales entre la función simpática y la parasimpática. 9. Las neuronas aferentes (sensoriales) viscerales desempeñan un papel importante en la función del sistema nervioso autónomo. 10. El sistema nervioso autónomo participa en muchos reflejos homeostásicos. 11. Las neuronas preganglionares están influidas por muchas regiones cerebrales. culo liso, el cardíaco y el tejido glandular (fig. 13-1). El cardíaco es el músculo del corazón (v. cap. 19) y el liso es el de los vasos sanguíneos, de la mayor parte del tracto gastrointestinal, la vejiga y otras vísceras huecas. Las células glandulares también pueden ser parte de los órganos viscerales, así como comprender glándulas no viscerales (p. ej. las salivales y la lagrimal). El SNA también se diferencia en el número de neuronas que componen el sistema nervioso periférico (fig. 13-1). El sistema nervioso somático tiene una neurona cuyo cuerpo celular se localiza en el sistema nervioso central (SNC) y su axón se extiende sin interrupción hasta el músculo esquelético, donde se produce la sinapsis química periférica. En contraste, el SNA tiene dos neuronas periféricas. La primera, denominada neurona preganglionar, también tiene el cuerpo celular en el SNC; sin embargo, su axón inerva una segunda neurona en la cadena, llamada neurona posganglionar. El cuerpo celular de esta última se encuentra en una estructura periférica conocida como ganglio, que se define como una acumulación de cuerpos neuronales fuera del SNC. Existen sinapsis mediadas químicamente entre las neuronas preganglionar y posganglionar, y entre esta última y las células de su órgano diana. El sistema nervioso autónomo también difiere en la cantidad de mielina que presentan los axones periféricos; las neuronas posganglionares autónomas suelen tener axones amielínicos de conducción lenta. Además, las neuronas motoras somáticas siempre excitan los músculos esqueléticos que son su objetivo, mientras que las neuronas posganglionares autónomas pueden excitar o inhibir sus músculos diana. Adicionalmente, a diferencia de la estrecha hendidura sináptica en la unión neuromuscular focal de una célula muscular esquelética, las células diana del SNA muchas veces se activan a mayor distancia por medio de una neurona posganglionar ramificada que tiene botones sinápticos (llamados varicosidades; v. fig. 27-7) distribuidos todo a lo largo de esas ramas. Esto puede ayudar a una latencia más prolongada para la activación postsináptica por las neuronas posganglionares autónomas, y que su distribución espacial sea mayor. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 13 El sistema nervioso autónomo 119 FIGURA 13-1 El sistema nervioso autónomo (SNA) difiere del sistema motor somático en la cantidad de neuronas que tiene en el sistema nervioso periférico. El sistema motor somático tiene una neurona cuyo cuerpo celular está situado en el sistema nervioso central (SNC) y cuyo axón se prolonga, sin interrupción, hacia el músculo esquelético donde tiene lugar la sinapsis química periférica. Por el contrario, el SNA tiene dos neuronas en la ruta desde el SNC hasta la diana. La primera, llamada neurona preganglionar, también tiene el cuerpo celular en el SNC, pero su axón inerva una segunda neurona en la cadena, llamada la neurona posganglionar. Su cuerpo celular está en una estructura periférica llamada ganglio. El sistema nervioso autónomo periférico tiene dos subdivisiones que se originan en el sistema nervioso central y una que no se origina en él © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El sistema nervioso autónomo periférico se divide en dos partes principales según el origen respectivo de sus neuronas preganglionares en el SNC y según los transmisores sinápticos sobre el órgano que inervan. Estas dos subdivisiones son el sistema nervioso simpático y el parasimpático. El sistema nervioso enteral puede considerarse una tercera subdivisión del SNA periférico. Se trata de una extensa red de interneuronas sensoriales y motoras interconectadas dentro de la pared del intestino (aparato digestivo) que es capaz de controlar la función intestinal independientemente del SNC. Sin embargo, estas neuronas también pueden recibir la influencia del SNC por medio de la aportación de las subdivisiones simpática y parasimpática. Hablaremos con más detalle sobre el sistema nervioso enteral, con relación a la regulación de la función gastrointestinal, en el cap. 27. El sistema nervioso simpático se origina en la médula espinal toracolumbar El sistema nervioso simpático suele presentar axones preganglionares cortos y posganglionares largos. Los axones preganglionares salen de la médula espinal por las raíces ventrales del primer nervio espinal torácico, a través del tercer o cuarto nervio espinal lumbar (fig. 13-2). Por ello, este sistema nervioso se suele denominar frecuentemente sistema toracolumbar. Los axones preganglionares atraviesan la raíz ventral y después una rama comunicante (rama blanca) para penetrar en la cadena ganglionar simpática paravertebral (también llamada «tronco simpático»), donde la mayoría hace sinapsis con una neurona posganglionar (fig. 13-3, A). La cadena ganglionar se extiende desde la región cervical hasta la región sacra y algunas de las neuronas preganglionares toracolumbares prolongan sus axones rostral o caudalmente dentro de la cadena para alcanzar estos ganglios cervicales o sacros (fig. 13-3, A, asterisco). Un abundante complemento de axones posganglionares de cada uno de los ganglios en cadena entra cerca de los nervios raquídeos por medio de una rama comunicante diferente (rama gris), y se desplazan hacia la pared corporal o las extremidades para controlar los vasos sanguíneos, las glándulas sudoríparas o los músculos erectores del pelo (fig. 13-3, A, n.° 1). Otro complemento de estas neuronas posganglionares, que vienen principalmente de los ganglios en cadena torácicos o cervicales, no penetra en los nervios espinales sino que forma nervios aparte que se desplazan respectivamente a las vísceras del tórax (corazón, bronquios) o a los órganos y glándulas de la cabeza (ojos, glándula lagrimal; fig. 13-3, A, n.° 2). Algunos de los axones posganglionares toracolumbares sencillamente pasan a través de los ganglios parasimpáticos en cadena sin hacer sinapsis. Estos axones forman los nervios esplácnicos que hacen sinapsis con las neuronas posganglionares en los ganglios prevertebrales (fig. 13-3, A, n.° 3), y suelen recibir su nombre de los vasos sanguíneos vecinos (p. ej. celíaco, mesentérico). Las neuronas posganglionares de los ganglios prevertebrales inervan los órganos viscerales abdominales y pélvicos. Algunas de las fibras nerviosas esplácnicas antes mencionadas puentean los ganglios prevertebrales y continúan hasta la médula adrenal, donde hacen sinapsis con neuronas posganglionares rudimentarias que conforman las células secretoras de dicha médula (fig. 13-3, A, n.° 4). Estas neuronas posganglionares vestigiales segregan su transmisor directamente a la circulación sanguínea; la sustancia transmisora, actuando como una verdadera hormona, se transporta por la sangre a todos los tejidos del cuerpo. 120 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 13-2 Lugar de origen de las neuronas preganglionares en el sistema nervioso central tanto para el sistema nervioso simpático (izquierda) como para el sistema nervioso parasimpático (derecha). También se muestran varios sitios desde donde se proyectan los axones posganglionares. Los rectángulos coloreados destacan las diferentes rutas que puede tomar el sistema simpático hacia sus dianas después de haber dejado el sistema nervioso central. Esas rutas, con sus correspondientes números, se pueden apreciar con mucho más detalle en la figura 13-3. (Modificado a partir de Kandel ER, Schwartz JH: Principles of neural science, 4ª ed, Nueva York, 2000, McGraw-Hill.) El sistema nervioso parasimpático sale del tronco del encéfalo y de la médula espinal sacra El sistema nervioso parasimpático suele tener axones preganglionares largos y posganglionares cortos. Los primeros salen del SNC a través de los nervios craneales III (oculomotor), VII (facial), IX (glosofaríngeo) y X (vago) y de varios nervios espinales sacros. Por ello se conoce como sistema cráneosacro (fig. 13-2). Los axones preganglionares parasimpáticos que salen a través de los nervios craneales III, VII y IX, hacen sinapsis en ganglios bien definidos fuera del cráneo (p. ej. ótico, submandibular; fig. 13-3, B, arriba). Las neuronas posganglionares parasimpáticas se proyectan hacia el músculo liso y las dianas glandulares de la cabeza (p. ej. el músculo ciliar, la glándula parótida). Los axones preganglionares que salen a través del par craneal X viajan hasta la cavidad corporal para hacer sinapsis en ganglios parasimpáticos más difusos localizados cerca de las vísceras torácicas y abdominales o dentro de ellas (fig. 13-3, B, abajo). Las neuronas posganglionares cortas controlan los músculos lisos, el músculo cardíaco y las células glandulares de estos órganos. Los axones preganglionares parasimpáticos que salen a través de los nervios de la columna sacra van a formar los nervios pélvicos que hacen sinapsis en los ganglios parasimpáticos difusos que están cerca de las vísceras pélvicas o dentro de ellas (p. ej., recto, vejiga, fig. 13-3, C). Las neuronas posganglionares cortas controlan estos órga­ nos y también el tejido eréctil de los genitales. La mayoría de las vísceras reciben inervación tanto simpática como parasimpática (fig. 13-2). Aunque el sistema parasimpático se origina en el tronco del encéfalo y en la región sacra, puede proporcionar inervación parasimpática a los órganos torácicos y lumbares del organismo a través del nervio vago (nervio craneal X). El sistema toracolumbar simpático puede influir en los órganos de las regiones craneal y sacra a través de los axones simpáticos preganglionares que viajan hasta las neuronas posganglionares simpáticas de las regiones cervical y sacra de la cadena ganglionar simpática (fig. 13-3, A, asterisco). Si bien los vasos sanguíneos de todas las partes del cuerpo reciben inervación simpática, que casi siempre causa vasoconstricción, la mayoría no reciben inervación parasimpática (salvo los de las glándulas y los genitales externos). CAPÍTULO 13 El sistema nervioso autónomo 121 FIGURA 13-3 Organización sináptica de las neuronas preganglionares y posganglionares de las divisiones simpática (A) y parasimpática (B, C) del sistema nervioso autónomo. El locus anatómico de cada esquema numerado de la parte A se puede ver en la fig. 13-2, salvo el número 1. Para mayor detalle, véase el texto. RC, Ramus Communicans (Rama comunicante). (Modificado a partir de Ganong WF: Review of medical physiology, 13ª ed, Norwalk, Conn, 1987, Appleton & Lange.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La mayoría de las neuronas simpáticas y parasimpáticas segrega acetilcolina o noradrenalina como neurotransmisor Como se describió en el capítulo 5, la acetilcolina es el neurotransmisor de la sinapsis neuromuscular somática. También la segregan las neuronas preganglionares en todos los ganglios autónomos (fig. 13-4). Las neuronas posganglionares parasimpáticas también segregan acetilcolina en sus órganos diana. Las sinapsis que liberan acetilcolina se suelen denominar colinérgicas. Casi todas las neuronas anatómicamente posganglionares simpáticas segregan noradrenalina en sus dianas, Las sinapsis que segregan noradrenalina se conocen como adrenérgicas. Sin embargo, en varias especies las neuronas posganglionares anatómicamente simpáticas que van a las glándulas sudoríparas segregan acetilcolina, igual que algunas de las neuronas posganglionares simpáticas que van a los vasos sanguíneos que hay en los músculos esqueléticos, donde causan vasodilatación. En el caso de la médula suprarrenal, los axones preganglionares entrantes liberan acetilcolina, pero las células posganglionares cromafines parecidas a las neuroendocrinas liberan principalmente adrenalina y algo de noradrenalina en el torrente sanguíneo. Estas células cromafines pueden considerarse análogos estructurales y funcionales de las neuronas posganglionares simpáticas. Un hecho importante es que, cuando se libera, el neurotransmisor no permanece en la hendidura sináptica. Debe destruirse en la hendidura o disiparse, de forma que la membrana postsináptica pueda recuperar su potencial de reposo y estar preparada para la siguiente transmisión sináptica. Puesto que algunas sinapsis pueden transmitir impulsos hasta varios cientos de veces por segundo, la destrucción del neurotransmisor debe ser rápida. En el caso de la acetilcolina, la acetilcolinesterasa destruye la acetilcolina en la hendidura. En cuando a la noradrenalina, su recaptación por la neurona presináptica es la manera principal en que se da por terminado su efecto sináptico sobre la membrana postsináptica. Pero la actividad hormonal de la adrenalina y la noradrenalina circulantes liberadas por la médula adrenal cesa debido a la enzima catecolO-metiltransferasa (COMT) principalmente y, en menor medida, a la enzima monoamino oxidasa (MAO). Estas enzimas están muy extendidas por el organismo, y las concentraciones más altas se encuentran en el hígado y en el riñón. La acetilcolina y la noradrenalina tienen receptores postsinápticos diferentes La estimulación inicial del órgano diana se produce típicamente mediante la unión de los neurotransmisores segregados por el sistema nervioso autónomo con un receptor postsináptico. Estos receptores son proteínas de la membrana celular. Cuando el transmisor se une al receptor postsináptico, muchas veces cambia la permeabilidad de 122 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 13-4 Clasificación de las neuronas motoras autónomas y somáticas con respecto al transmisor o mediador que liberan, sus receptores postsinápticos y su influencia general sobre el órgano efector. La acetilcolina (ACh), segregada desde la membrana presináptica, puede estimular un receptor postsináptico muscarínico (M) o nicotínico (N), según la localización de la sinapsis. De manera similar la noradrenalina (NAd), es capaz de estimular receptores a o b, dependiendo igualmente de la localización de la sinapsis. Ad, Adrenalina; GI, gastrointestinal. la membrana con respecto a determinados iones y el potencial de la membrana postsináptica aumenta o disminuye, con la resultante variación en la probabilidad de los potenciales de acción en la célula postsináptica. La acetilcolina estimula dos tipos diferentes de receptores (fig. 13-4). Los muscarínicos son receptores acoplados a proteínas G (GPCR, v. cap. 1) que se encuentran en todas las las células diana estimuladas por las neuronas parasimpáticas posganglionares y las posganglionares colinérgicas del sistema nervioso simpático. Los receptores nicotínicos, de acción más rápida, con canales iónicos dependientes de los ligandos (v. cap. 1) están en todas las sinapsis entre las neuronas autónomas preganglionares y posganglionares, así como en la unión neuromuscular somática. La clasificación de los tipos y subtipos principales de receptores de neurotransmisores suele basarse en varias combinaciones de lo siguiente: respuesta a fármacos agonistas o antagonistas, distribución entre varios tejidos y órganos, mecanismo de transducción de señales (p. ej. acoplado a proteínas G, dependiente de los ligandos). Los receptores muscarínicos se llaman así porque se estimulan con la muscarina, un veneno procedente de una seta que no estimula los receptores nicotínicos. La nicotina estimula los nicotínicos, pero no los muscarínicos. La acetilcolina estimula ambos y diferentes sustancias bloquean cada receptor. Por ejemplo, la atropina bloquea los muscarínicos, mientras que el curare lo hace con los nicotínicos. Aunque existen subtipos de receptores de acetilcolina, nicotínicos (Nm, Nn) y muscarínicos (M1-M5), hay pocos fármacos terapéuticos que puedan distinguir entre los subtipos. Los receptores adrenérgicos están localizados en las sinapsis entre los tejidos diana periféricos y las neuronas posganglionares simpáticas que liberan noradrenalina. No obstante, estos receptores también pueden estimularse por la adrenalina y la noradrenalina liberada al torrente sanguíneo por la médula adrenal. Existen dos tipos importantes de receptores adrenérgicos, a y b. Los receptores b se dividen en b1 y b2, según el efecto de las sustancias bloqueantes y estimuladoras adrenérgicas. Existen pruebas de que hay una tercera clase de receptores b (b3 que se encuentran en los lipocitos) y dos clases de receptores a: a1 y a2, cada uno de los cuales se puede dividir en subtipos adicionales. Todos los receptores adrenérgicos son GPCR y los diversos subtipos, como los de receptores colinérgicos, tienen distribuciones diferenciales entre diversos tejidos. Hay muchos fármacos clínicamente útiles que son capaces de distinguir entre cada integrante de los grupos de subtipos de receptores adrenérgicos. Otros neurotransmisores además de la acetilcolina y la noradrenalina tienen cierta participación en la función autónoma periférica Más como regla que como excepción, cada neurona es capaz de segregar más de un neurotransmisor. La secreción múltiple suele depender de cuán vigorosamente resultan activadas las neuronas por la estimulación presináptica. Por lo tanto, las neuronas preganglionares y posganglionares simpáticas y parasimpáticas que liberan acetilcolina o noradrenalina son capaces, respectivamente, de liberar cotransmisores en determinadas circunstancias. Muchos de estos cotransmisores son péptidos (p. ej. el péptido intestinal vasoactivo, el neuropéptido Y, la hormona liberadora de hormona luteinizante) pero también se ha demostrado una cosecreción de purinas (p. ej. ATP) y un neurotransmisor atípico (p. ej. oxido nítrico). Muchas veces la respuesta postsináptica a la liberación de un neurotransmisor resulta modificada por la liberación de un cotransmisor desde la misma neurona. Por ejemplo, la acetilcolina liberada a partir de las neuronas posganglionares parasimpáticas pueden activar las glándulas salivales, pero la coliberación del péptido intestinal vasoactivo desde las mismas neuronas también puede afectar el diámetro del vaso en la zona diana. También es posible encontrar acetilcolina y noradrenalina en el sistema nervioso enteral: la acetilcolina se libera gracias a las neuronas enterales excitatorias del intestino (v. cap. 27) y las neuronas simpáticas posganglionares liberan noradrenalina en los plexos neuronales enterales para inducir inhibición. Como los sistemas simpático y parasimpático, también diversas neuronas enterales utilizan el péptido intestinal vasoactivo, el neuropéptido Y, el ATP y el óxido nítrico. Pero la diversidad de neurotransmisores, adicionalmente a la acetilcolina y la noradrenalina, que usan las neuronas del sistema nervioso enteral, es mucho más extensa que la que se encuentra en los sistemas simpático y parasimpático. 123 CAPÍTULO 13 El sistema nervioso autónomo Existen diferencias generales entre la función simpática y la parasimpática Aunque el sistema simpático y el parasimpático son importantes en la homeostasia, existen diferencias importantes en su función. Cuando existe tensión física y algo de estrés emocional, el sistema simpático es capaz de provocar una respuesta masiva y coordinada con efectos generalizados en los tejidos y los órganos del cuerpo. Esto se traduce en aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial; dilatación de la pupila; elevación de los niveles de glucosa y de ácidos grasos libres en la sangre, y una mayor excitación sexual. Estos efectos generalizados movilizan los recursos del organismo para que realice un esfuerzo extraordinario como respuesta a una urgencia. Por lo tanto, a veces el sistema simpático se denomina sistema de «lucha o huida». El efecto de la descarga simpática no sólo es amplio, sino que sus efectos duran más que los de la parasimpática debido a la circulación prolongada de adrenalina y noradrenalina. En realidad, la secreción de adrenalina y noradrenalina a la circulación desde la médula adrenal produce estimulación adrenérgica prolongada en todo el cuerpo, incluso en muchos tejidos que no presentan estimulación posganglionar simpática directa. En condiciones menos estresantes el sistema simpático interviene de forma muy importante en la homeostasia, pero su control del or­ ganismo es menos generalizado. Por ejemplo, el control de la piel con miras a la termorregulación, o del músculo liso dilatador del iris para que la pupila se dilate en un ambiente de poca luz son dos acciones que suceden sin una activación extensa de otros órganos. El sistema parasimpático se caracteriza por un mayor grado de control independiente de los tejidos y órganos, así como por un control más preciso dentro de un tejido u órgano determinados, en comparación con el sistema simpático. Por añadidura, a diferencia del sistema simpático que inerva prácticamente todas las zonas del cuerpo, el parasimpático no inerva las estructuras de la pared corporal ni las extremidades. En general el sistema parasimpático se ocupa más de aspectos vegetativos de la vida diaria. Por ejemplo, la estimulación simpática facilita la digestión y absorción de los alimentos, aumentando la secreción gástrica y la motilidad intestinal y relajando el esfínter pilórico. Por este motivo, el sistema nervioso parasimpático a veces se denomina sistema nervioso anabólico o vegetativo o sistema de «reposo y digestión». Muchos órganos poseen inervación tanto simpática como parasimpática, con efectos recíprocos. Por ejemplo, la estimulación simpática aumenta la frecuencia cardíaca, mientras la parasimpática la disminuye. La estimulación simpática aumenta el diámetro de la pupila, en tanto que la parasimpática la constriñe. Estos dos sistemas, además del sistema enteral, actúan juntos en el perfecto mantenimiento del medio orgánico interno. La tabla 13-1 ofrece un listado más completo de las respuestas de varios órganos a la estimulación adrenérgica y colinérgica por el sistema nervioso autónomo periférico. Las neuronas aferentes (sensoriales) viscerales desempeñan un papel importante en la función del sistema nervioso autónomo Muchas funciones viscerales se regulan por medio de reflejos ­autónomos. Igual que los arcos reflejos del sistema nervioso somático (v. cap. 7), los autónomos también incluyen una parte sensitiva con un receptor visceral, una neurona sensitiva denominada neurona aferente visceral, y una o más sinapsis en el SNC. El SNA se define como las neuronas motoras periféricas preganglionares y posganglionares. Las neuronas aferentes viscerales no suelen incluirse en esta definición, pero al ser partes fundamentales del arco reflejo autónomo se describen brevemente a continuación. TABLA 13-1 Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos autónomos y a las catecolaminas en la circulación Receptor — Contracción (miosis) Contracción para visión cercana a1 — b2 Contracción (midriasis) — Relajación para visión lejana Disminución frecuencia cardíaca Disminución contractilidad y menor duración del PA Disminución velocidad de conducción; bloqueo AV Poco efecto b1 > b2 b1 > b2 b1 > b2 Aumento frecuencia cardíaca Aumento contractilidad y velocidad de conducción Aumento velocidad de conducción b1 > b2 Aumento velocidad de conducción Poco efecto b1 > b2 Aumento contractilidad y velocidad de conducción Músculos esqueléticos, pulmonares, vísceras abdominales Coronarias, renales Dilatación (a veces músculo esquelético) — Dérmicas y mucosas, cerebrales, glándulas salivales Venas sistémicas — a1 b2 a1, a2 b2 (también b1 renal) a1, a2 (cerebral a1 solamente) a1, a2 b2 Constricción Dilatación Constricción Dilatación Constricción Órgano efector Ojo Músculo radial del iris Músculo esfinter del iris Músculo ciliar Corazón Nódulo sinoauricular Aurículas Nódulo auriculoventricular (AV) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Impulsos noradrenérgicos Respuesta Impulsos colinérgicos: respuesta Sistema de conducción de His-Purkinje Ventrículos Arteriolas — Constricción Dilatación (Continúa) 124 SECCIÓN II Neurofisiología TABLA 13-1 Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos autónomos y a las catecolaminas en la circulación (cont.) Órgano efector Pulmón Músculo bronquial Glándulas bronquiales Impulsos colinérgicos: respuesta Receptor Impulsos noradrenérgicos Respuesta Contracción Estimulación b2 a1 b2 Relajación Disminución secreción Aumento secreción Aumento Relajación (generalmente) Estimulación a1, a2, b1, b2 a1 a2 Disminución (generalmente) Contracción (generalmente) Inhibición Aumento Relajación (generalmente) Estimulación a1, a2, b1, b2 a1 a2 Disminución Contracción Inhibición Contracción b2 Relajación Contracción Relajación b2 a1 Relajación Contracción Aumento (?) a1 Aumento Variable* Erección a1, b2 a1 Variable Eyaculación — Secreción generalizada a1 a1 Contracción Secreción localizada† Cápsula esplénica — Médula adrenal Secreción de adrenalina y noradrenalina — — a1 b2 — Contracción Relajación — a1, b2 a1 b1 Glucogenólisis y gluconeogenia Secreción de renina disminuida Secreción de renina aumentada a a2 Menor secreción Menor secreción de insulina y glucagón Mayor secreción de insulina y glucagón Estómago (Monogástrico) Movilidad y tono Esfínteres Secreción Intestino Movilidad y tono Esfínteres Secreción Vesícula y conductos biliares Vesícula y conductos biliares Vejiga Detrusor Trígono y esfínter Uréter Movilidad y tono Aparato reproductor Útero Órganos sexuales masculinos Piel Músculos pilomotores Glándulas sudoríparas Estructuras del abdomen superior Hígado Riñón Páncreas Ácinos Islotes Aumento secreción — b2 Otras Glándulas Salivales Lagrimales Glándula pineal Secreción de K+ y H2O Secreción — a a b Secreción de K+ y H2O Secreción Aumento síntesis y secreción de melatonina Modificado a partir de Westfall TC, Westfall DP: Neurotransmission: the autonomic and somatic motor nervous systems. En Brunton L, Chabner B, Knollman B: Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics,12ª ed, Nueva York, 2011, McGraw-Hill. *Según el estadio del ciclo estral, la cantidad de estrógeno y progesterona en la circulación, del embarazo y de otros factores. † En las palmas de las manos humanas y algunos otros sitios (sudoración adrenérgica). CAPÍTULO 13 El sistema nervioso autónomo La parte periférica del axón de una neurona aferente visceral viaja hasta el SNC por los nervios esplácnicos craneales y pélvicos que llevan a los eferentes viscerales parasimpáticos hacia sus dianas periféricas. Como las neuronas somáticas aferentes que llevan información táctil desde la piel (v. fig. 7-2, izquierda), las neuronas viscerales aferentes tienen los cuerpos celulares localizados en la raíz dorsal o en los ganglios de los nervios craneales. La parte dirigida hacia el centro de los axones hace sinapsis en el asta dorsal de la médula espinal o en el núcleo de un nervio craneal del cerebro. En general, las neuronas viscerales aferentes que llevan información nocioceptiva (que induce dolor) viajan en nervios simpáticamente caracterizados (p. ej. esplácnicos), mientras que las que llevan información no nocioceptiva discurren dentro de nervios parasimpáticamente caracterizados (p. ej. vago, pélvico). Los estímulos nocioceptivos provenientes de las vísceras pueden ser resultado de una poderosa dilatación o contracción de un órgano, pero suelen ser de naturaleza química y resultado de inflamación o isquemia (restricción del suministro de sangre) de un órgano. El estiramiento o movimiento normal de un órgano o un vaso sanguíneo, o bien modificaciones en la concentración de oxígeno o de dióxido de carbono en la sangre, son ejemplos de estímulos viscerales no nocioceptivos. Las señales sensitivas no nocioceptivas de las vísceras no llegan a la consciencia, pero las que llegan tienden a ser difusas y difíciles de localizar. Aun cuando las señales viscerales nocioceptivas llegan a menudo a la consciencia e inicialmente son difíciles de localizar, muchas veces se «refleja» (se siente que viene de ahí) a zonas de la piel más o menos cercanas al órgano. Se cree que el dolor reflejo es resultado de la convergencia de los aferentes somáticos (p. ej. la piel) y los aferentes viscerales dentro del asta dorsal del mismo segmento de médula espinal. En medicina humana, la localización del dolor en la piel muchas veces es una pista fiable de la localización del órgano afectado. El sistema nervioso autónomo participa en muchos reflejos homeostáticos Los reflejos autónomos son muy frecuentes y se describen con mucho detalle en los capítulos correspondientes a cada sistema orgánico en capítulos posteriores. Como ejemplo a continuación veremos algunos. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Control de la presión arterial Una de las principales prioridades del organismo es mantener un suministro de sangre suficiente al cerebro. Los receptores de estiramiento de la arteria carótida interna y la aorta detectan la presión arterial sistémica. Cuando estos receptores detectan una caída de la presión, el aumento en la actividad de las neuronas simpáticas adrenérgicas causa una vasoconstricción periférica y mayor resistencia vascular al aumento de la presión sanguínea, y restituye el suministro de sangre adecuado al cerebro. Si la presión de la sangre supera sus límites normales en los animales, los nervios simpáticos adrenérgicos vasoconstrictores se inhiben, y la presión arterial disminuye hasta alcanzar su nivel normal. Reflejo pupilar a la luz Cuando se acerca una luz potente al ojo del animal, se estimulan los fotorreceptores de la retina (v. cap. 14). A continuación, los potenciales de acción sensitivos se transmiten al tronco del encéfalo por el nervio óptico donde, a través de varias interneuronas, las neuronas colinérgicas parasimpáticas estimulan el músculo liso constrictor del iris, lo que provoca la disminución del diámetro pupilar. Micción La regulación normal de la micción en realidad es una compleja interacción de la actividad refleja autónoma y el control de los músculos esqueléticos, a los que se superpone un elemento de regulación 125 voluntaria. El control eferente autónomo del vaciado de la vejiga se logra principalmente por una aportación parasimpática de la pelvis que hace contraer la pared vesical (músculo detrusor). El control eferente simpático que se origina en los nervios esplácnicos lumbares (fig. 13-5, A) facilita la capacidad de almacenar orina. Esta aportación simpática terminará por inhibir la contracción del músculo detrusor de forma directa, y también indirectamente al inhibir las neuronas posganglionares parasimpáticas que estimulan su contracción. Esta contribución simpática favorece también el almacenamiento de la orina al contraer el esfínter interno del músculo liso situado en el cuello de la vejiga. A este favorecimiento del almacenamiento de orina se superpone la contracción de un esfínter externo del músculo esquelético (músculo uretral) controlado por las neuronas motoras somáticas de la médula sacra, que también se puede regular de forma consciente y voluntaria. La facilitación simpática del almacenamiento de orina, junto con la contracción del esfínter estriado externo, se puede denominar colectivamente reflejos del almacenamiento de orina, y se organizan principalmente a la altura de la médula espinal. Los aferentes viscerales a la médula espinal sacra desde la pared de la vejiga y la uretra proporcionan información sobre el alcance del llenado de la vejiga. A medida que ésta comienza a llenarse de orina, esta contribución aferente de las vísceras a la médula espinal activa los reflejos del almacenamiento de orina que hemos descrito anteriormente (fig. 13-5, A). Esta información sobre la distensión por llenado de la vejiga también se envía desde la médula espinal hasta una región del mesoencéfalo llamada materia gris periacueductal (PAG, fig. 13-5, B). Cuando el llenado alcanza un nivel crítico, la PAG envía una señal a una región de la protuberancia llamada centro protuberancial de la micción (PMC) que, a su vez, tiene proyecciones hacia la médula espinal que coordinan los componentes de los reflejos evacuatorios. Los reflejos evacuatorios comprenden: (1) inhibición de los reflejos de almacenamiento mediados por el simpático, que causan la relajación de los esfínteres interno y externo, y (2) excitación de la inervación pa­ rasimpática de la vejiga, que causa la contracción de ésta. Desde luego, los animales no orinan inmediatamente al llenarse la vejiga porque no siempre las condiciones de supervivencia o sociales son favorables. Existe un elemento de control voluntario sobre si el PMC está activado para desencadenar los reflejos evacuatorios de la médula espinal. La información sobre distensión que se envía a la PAG pasa desde ahí hasta las regiones del proencéfalo capaces de percibir conscientemente la plenitud de la vejiga y hacia otras, también del proencéfalo, que participan en los procesos cognitivos (p. ej. la corteza prefrontal), reguladores (p. ej. el hipotálamo) y emocionales (p. ej. la amígdala) (fig. 13-5, B). Estas zonas pasarán información relacionada con el control voluntario a la PAG con respecto a la seguridad y el contexto social de la situación. La PAG integra esta información, junto con las señales de distención, para determinar si el PCM debe activarse para iniciar los reflejos evacuatorios que causan el vaciado de la vejiga. La secreción gástrica de los jugos digestivos anticipándose a la comida y el vaciado del recto como respuesta a la plenitud, son otros ejemplos de reflejo autónomo descritos más detalladamente en los diferentes capítulos de este libro. Las neuronas preganglionares están influidas por muchas regiones cerebrales Así como la neurona motora superior del sistema somático influye sobre la neurona motora inferior (v. cap. 9), la neurona autónoma preganglionar también se ve influida por axones del SNC que descienden desde el tronco encefálico y el proencéfalo. No obstante, se debe advertir que muchas de las estructuras del SNC que afectan la función autónoma no pueden asignarse con facilidad a una causa 126 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 13-5 Organización de la micción. A, Acontecimientos neurales que participan en los reflejos del almacenamiento de orina a medida que la vejiga comienza a llenarse de orina. B, Acontecimientos neurales que participan en los reflejos de evacuación cuando la vejiga está llena y distendida. simpática o parasimpática y muchas también están involucradas en el control no autónomo del cuerpo. Se sabe que muchas estructuras del tronco encefálico influyen en las neuronas preganglionares autónomas con el propósito de controlar funciones viscerales específicas: acabamos de ver un ejemplo con respecto a la micción (p. ej. el PMC). Otro ejemplo es el centro vasopresor del bulbo raquídeo que aumenta la resistencia vascular periférica y el gasto cardíaco. Muchas veces estos «centros» son agrupamientos en red de neuronas y no un núcleo bien diferenciado. Algunas estructuras del tronco encefálico se componen de los cuerpos celulares de neuronas autónomas preganglionares (p. ej. el núcleo motor del vago). La mayor parte de las regiones del tronco encefálico que influyen sobre las neuronas preganglionares autónomas reciben datos del hipotálamo del diencéfalo, estructura crítica para la homeostasis. El hipotálamo coordina la actividad de estas regiones del tronco encefálico como medio importante de regular la función visceral con propósitos de homeostasis. El hipotálamo ejerce su control sobre estas regiones del tronco encefálico al dejarse guiar por informaciones corticales y de otras partes del telencéfalo relacionadas con los procesos cognitivos y emocionales y con la orientación de informaciones sensoriales tanto somáticas como viscerales. Cumpliendo con su función crítica en la homeostasis, el hipotálamo no solo regula la función autónoma sino también la endocrina así como determinadas acciones motoras somáticas. Al coordinar estas tres actividades, el hipotálamo es capaz de producir algunos comportamientos complejos con relación a la homeostasis, como la alimentación. Gran parte de la información aferente de las vísceras que utilizarán las estructuras cerebrales que influye en las neuronas preganglionares autónomas, hace sinapsis en el núcleo solitario del bulbo. Luego el núcleo solitario distribuye esta información, directa o indirectamente, al tronco encefálico y las zonas del proencéfalo, como ya se dijo antes, que influirán sobre las neuronas preganglionares autónomas. Parte de la información del núcleo solitario hace sinapsis directamente sobre las neuronas preganglionares del tronco encefálico, dando lugar a algunos de los reflejos autónomos más sencillos. Si bien la organización de las estructuras cerebrales que afectan la función de las neuronas preganglionares autónomas se ha presentado de forma bastante sencilla, jerárquica y de rostral a caudal, en la realidad su relación es más complicada. Por ejemplo, el hipotálamo es capaz de proyectarse directamente a las neuronas preganglionares autónomas del tronco encefálico y la médula espinal; hay proyecciones telencefálicas a estructuras del tronco encefálico con relación autónoma que puentean el hipotálamo, y hay interconexiones entre las diferentes regiones corticales que participan en la función autónoma. Por lo tanto, el control central de la función autónoma representa más una compleja red autónoma central que una simple jerarquía de control. Este complejo sistema de neuronas motoras superiores dentro del SNC ayuda a coordinar los reflejos autónomos e influye directamente sobre la frecuencia de los potenciales de acción dentro de las neuronas preganglionares. A medida que vamos aprendiendo más acerca de estos sistemas centrales que controlan el SNA, es posible que se nos aclare su función específica en enfermedades tales como la hipertensión y varias dolencias gastrointestinales. CAPÍTULO 13 El sistema nervioso autónomo CASOS CLÍNICOS SÍNDROME DE HORNER Historia. Acude a la clínica un Golden Retriever macho de 7 años para su evaluación. El dueño asegura que durante las tres últimas semanas presenta debilidad progresiva de la pata delantera izquierda y ya no puede apoyarse sobre ella. También ha observado que el párpado superior izquierdo parece caído. Exploración clínica. Las anomalías observadas en la exploración física se limitan al sistema nervioso. El perro es despierto, vivo y responde a estímulos. Los nervios y los reflejos craneales se encuentran dentro de los límites normales. El perro no puede apoyarse sobre la pata delantera izquierda y sus músculos están atrofiados. Los reflejos segmentarios (p. ej., de retirada) y las respuestas intersegmentarias (p. ej., propiocepción consciente) de esa pata están abolidos. El párpado superior izquierdo se encuentra más bajo que el derecho, y la pupila izquierda es más pequeña que la derecha. La membrana nictitante izquierda (tercer párpado) está prolapsada (desplazada de su sitio) sobre parte de la córnea, y el ojo izquierdo parece estar más hundido en la órbita que el derecho. Comentario. Este perro presenta una lesión del plexo braquial iz- quierdo, probablemente una neoplasia que provoca un síndrome de la neurona motora inferior en la pata delantera izquierda con atrofia, parálisis y pérdida de reflejos. El tumor lesiona las neuronas preganglionares del sistema nervioso simpático izquierdo cuando salen de los primeros dos segmentos torácicos en su camino hacia el ojo. La pérdida de inervación simpática hacia la región ocular provoca la pupila pequeña (miosis), caída del párpado superior (ptosis), apariencia de hundimiento ocular (enoftalmos) y prolapso de la membrana nictitante. Esta serie de signos clínicos se denomina síndrome de Horner. Las neuronas preganglionares simpáticas atraviesan el plexo braquial (donde están lesionadas en este perro) y ascienden por el tronco simpático del vago para hacer sinapsis con las neuronas posganglionares en los ganglios cervicales craneales. Después los axones de éstas se dirigen a la región del ojo, donde inervan el músculo liso dilatador del iris. Cuando éste se paraliza, las fibras constrictoras del iris no tienen oposición y provocan miosis. El sistema nervioso simpático también inerva varias fibras musculares lisas que elevan el párpado superior y ayudan a mantener la posición de la membrana nictitante y el ojo en la órbita. Dado que las fibras preganglionares están relativamente expuestas en el cuello, se lesionan con frecuencia. El síndrome de Horner puede aparecer también por lesión de las neuronas posganglionares o las que descienden desde el hipotálamo hacia la médula torácica rostral para controlar las neuronas preganglionares. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento. El tratamiento consiste en eliminar la causa de la lesión del nervio simpático, que tiene efectos variables sobre los síntomas neurales. CÓLICO POR ADMINISTRACIÓN DE ATROPINA PARA UNA ÚLCERA DE LA CÓRNEA Historia. Recibe la llamada de un cliente que dice que la yegua de 14 años que están tratando por una úlcera de la córnea ahora se muestra agitada, mira hacia los lados y trata de revolcarse. No tiene interés en comer ni en beber. Esta mañana cuando la trataron estaba bien, pero por la tarde está agitada. Exploración clínica. Las frecuencias cardíaca y respiratoria de la yegua están elevadas pero la temperatura es normal. El ojo que sufre la úlcera córnea está dilatado (midriático). Los borborigmos gastrointestinales (ruidos como gruñidos) han disminuido en todos los cuadrantes. Se le da un antiinflamatorio (banamina, flunixin meglumine). A los pocos minutos no exhibe agitación y su postura se ve más cómoda. 127 Cuando se pasa un tubo nasogástrico se comprueba la presencia de una cantidad moderada de gases. A la palpación del recto se comprueba más gases en el ciego pero ninguna otra anomalía. La yegua parece sentirse mejor. Usted le pregunta al cliente si se ha modificado el tratamiento, las medicaciones o el manejo del animal. Cuando el cliente le muestra las medicaciones para la úlcera de la córnea usted se da cuenta de que han modificado accidentalmente la frecuencia de su administración: estaban dándole el antibiótico triple dos veces al día y la atropina cuatro veces al día, y deberían haberla administrado el antibiótico cuatro veces al día y la atropina dos, y esto estaba sucediendo desde hace 3 o 4 días. Comentario. Aunque las causas del cólico son muchas y variadas. en este caso es posible que se deba a la sobreadministración accidental de atropina. La atropina de administración oftálmica se absorbe por el organismo y bloquea los efectos postsinápticos de la acetilcolina a nivel de los receptores muscarínicos; también es parasimpatolítica (interrumpe la función parasimpática), reduciendo así el antagonismo de los efectos simpáticos en los órganos destinatarios. El aumento relativo resultante del tono simpático puede hacer aumentar la frecuencia cardíaca, disminuir la movilidad GI y elevar el tono esfintérico, así como disminuir las secreciones GI y retener la orina. Tratamiento. Se trata el cólico de la yegua con banamina, que inhibe la ciclooxigenasa y es tanto antiinflamatoria como analgésica. Además se le da xyalzina, que es un agonista a-adrenérgico, con o sin butorfanol. La xyalzina reducirá la liberación de neurotransmisores a partir de la neurona gracias a su unión a los receptores a2 presinápticos (receptores de retroalimentación negativa). Esto disminuye la eferencia simpática, y hasta es posible que cause bradicardia (disminución de la frecuencia cardíaca). El butorfanol, un opiáceo que es un agonista del receptor k (kappa) y un antagonista débil del receptor m (mu), a veces se usa en combinación con xyalzina. Además de antiinflamatorios y posiblemente de analgésicos, también se puede dar a la yegua vaselina líquida y/o agua por el tubo nasogástrico a fin de corregir una posible deshidratación. En algunos casos, si hubiera retención fecal o si el animal hubiera ingerido una cantidad excesiva o irritante de alimentos, también se dará vaselina líquida. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. Elija la afirmación incorrecta: a. Un ganglio es una acumulación de cuerpos de células nerviosas fuera del SNC. b. La acetilcolina es un transmisor químico de la sinapsis entre el parasimpático posganglionar y el órgano diana. c. Las neuronas posganglionares simpáticas suelen ser más grandes que las del sistema parasimpático. d. La médula adrenal segrega sobre todo noradrenalina y relativamente poca adrenalina. e. Los receptores muscarínicos de acetilcolina se encuentran en los órganos periféricos diana de las neuronas posganglionares parasimpáticas. 2. Un transmisor químico entre las neuronas preganglionar y posganglionar del componente parasimpático del sistema nervioso autónomo es: a. Noradrenalina. b. Acetilcolina. c. Adrenalina. d. Serotonina. e. Ácido g-aminobutírico. 128 SECCIÓN II Neurofisiología 3. Un neurotransmisor que se encuentra con mucha frecuencia en la sinapsis entre las neuronas simpáticas posganglionares y sus órganos diana es: a. Noradrenalina. b. Adrenalina. c. Acetilcolina. d. Dopamina. e. Ácido g-aminobutírico. 4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre las neuronas preganglionares simpáticas es verdadera? a. Sus cuerpos celulares se localizan en las regiones torácica y lumbar de la médula espinal. b. Sus axones hacen sinapsis dentro de la cadena ganglionar simpática. c. Sus axones forman los nervios esplácnicos. d. Sus axones viajan en la raíz ventral. e. Todas las respuestas son verdaderas. 5. El síndrome de Horner se debe a la pérdida de: a. Inervación simpática del ojo. b. Inervación parasimpática posganglionar del ojo. c. Receptores muscarínicos periféricos. d. Fibras del nervio vago. e. El músculo liso del iris. BIBLIOGRAFÍA Benarroch EE. Central autonomic control. En: Robertson D, Biaggioni I, Burnstock G, editors. Primer on the autonomic nervous system. 3ª ed. Londres, RU: Academic Press; 2012. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. Veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC. The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci 2008;9(6):453-66. Haines DE. Fundamental neuroscience for basic and clinical applications. 3ª ed. Filadelfia: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Matsukawa K, Shirai M, Murata J, et al. Sympathetic cholinergic vasodilation of skeletal muscle small arteries. Jpn J Physiology 2002;88(1): 14-8. Nichols JG, Martin AR, Fuchs PA, Brown DA. From neuron to brain. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2011. Papich M. Saunders handbook of veterinary drugs. 2ª ed. St Louis: Saunders; 2007. Plumb D. Veterinary drug handbook. 3ª ed. Stockholm, Wis: Pharma Vet Publishing; 1999. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Strain GM. Autonomic nervous system. En: Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publish­ ing; 2004. Stromberg MW. The autonomic nervous system. En: Evans HE, editor. Miller’s anatomy of the dog. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 1993. Westfall TC, Westfall DP. Neurotransmission: the autonomic and somatic motor nervous systems. En: Brunton L, Chabner B, Knollman B, editors. Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 12ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2011. CAPÍTULO 14 El sistema visual PUNTOS CLAVE 1. La anatomía del ojo se adapta a su función como receptor visual. 2. Mediante el proceso de acomodación, la lente cambia de forma para enfocar las imágenes desde diferentes distancias hacia la retina. 3. La retina del vertebrado está formada por cinco tipos principales de células. 4. En algunas especies la fóvea minimiza la distorsión de la luz en comparación con otras áreas de la retina. 5. Las capas de tejido situadas detrás de la retina principalmente absorben la luz o pueden reflejarla, en función de los hábitos de la especie. 6. La fotorrecepción y transducción de la luz se produce en los conos y bastones. L os ojos son órganos sensitivos complejos que básicamente son una extensión del cerebro. Han evolucionado desde las primitivas manchas sensibles a la luz presentes en la superficie de los invertebrados, y en algunas especies se han desarrollado muchas variaciones importantes que aportan ventajas especiales en diversos nichos ecológicos. Cada ojo tiene una capa de receptores, un sistema de lentes para enfocar la imagen sobre dichos receptores y un sistema de axones para transmitir los potenciales de acción al cerebro. Este capítulo describe cómo trabajan estos y otros componentes del ojo. La anatomía del ojo se adapta a su función como receptor visual La figura 14-1 muestra la anatomía del ojo normal en el plano horizontal. La capa blanca exterior protectora rodea casi todo el globo ocular y se denomina esclerótica. En la parte anterior está modificada y forma una región clara llamada córnea que consiste en una disposición especial de fibrillas de colágeno cubierta por una capa epitelial escamosa estratificada. En los dos tercios posteriores del ojo, la superficie interior de la esclerótica limita con una capa vascular y pigmentada llamada coroides, en cuyo interior se encuentra la retina, la capa que contiene los fotorreceptores. Cuando la luz atraviesa la córnea transparente, sufre algunos cambios de dirección para poder enfocarse en la retina. Después de atravesar la córnea, la luz entra en un compartimento denominado cámara anterior (fig. 14-1). Esta y la cámara posterior están llenas de un líquido claro, parecido al agua, llamado humor acuoso, que aporta importantes nutrientes a la córnea y el cristalino. Separando ambas cámaras existe un diafragma de tamaño variable conocido como iris, que es una estructura pigmentada en la que se encuentran fibras musculares lisas, dilatadoras y constrictoras, dispuestas para variar el diámetro de la pupila, el orificio del iris a través del cual pasa la luz a la retina. El tamaño de la pupila determina la cantidad de luz que entra en el ojo. Detrás del iris se encuentra el cristalino, que está suspendido en el ojo por los ligamentos suspensorios (conocidos © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 7. El procesamiento de la imagen visual en la retina comienza cuando la respuesta del fotorreceptor a la luz se transmite sinápticamente a las células ganglionares por las células bipolares. 8. El electrorretinograma registra la respuesta eléctrica de la retina a una luz intermitente. 9. Los axones de las células ganglionares transmiten los potenciales de acción a la corteza visual por medio del núcleo geniculado lateral. 10. El diámetro de la pupila se controla mediante el sistema nervioso autónomo. 11. La retina, el nervio óptico y el nervio autónomo de la pupila pueden evaluarse con una linterna. 12. El humor acuoso determina la presión intraocular. como fibras zonulares) que se unen a él y al cuerpo ciliar, una estructura muscular en la base del iris. Como se explica más adelante, el cristalino puede variar la potencia de enfoque al contrario que la córnea, que es fija. Detrás del cristalino existe una cámara rellena con un líquido gelatinoso denominado humor vítreo. Debido a la viscosidad de este líquido, a la presión que produce el humor acuoso y a la gran rigidez de la esclerótica y la córnea, el globo ocular es básicamente esférico. El humor vítreo también contiene células fagocíticas que pueden limpiar los restos oculares capaces de obstruir el paso de la luz. Detrás del humor vítreo se encuentra la capa neural de la retina, donde la luz se transduce en impulsos eléctricos de las neuronas. La retina se interrumpe en el punto donde los axones de la capa de células ganglionares de la retina, que viajan a través de la superficie interna de la misma, abandonan el ojo para dirigirse al cerebro. Este punto, el disco óptico, es una estructura reconocible cuando el ojo se examina con el oftalmoscopio (fig. 14-2). La interrupción de la retina procesadora de la luz en el disco óptico da lugar a una «mancha ciega», otro nombre para el disco óptico. Los axones de las células ganglionares de la retina que abandonan el ojo en el disco óptico forman el nervio óptico (nervio craneal 2), un nervio craneal tan rico en axones que hay más axones en los dos nervios ópticos que en todas las raíces dorsales de la médula espinal. Sobre la superficie de la retina, también visible con el oftalmoscopio, se encuentran los vasos sanguíneos retinianos (fig. 14-2) formando un gran entramado de arterias y venas que entran en la retina a través del disco óptico y nutren a la mayor parte de esta. Los vasos coroideos, que la penetran después de perforar la esclerótica cerca del disco óptico, se encargan del resto de la nutrición retiniana. El estudio de los vasos retinianos suele proporcionar datos valiosos sobre las enfermedades de todo el aparato cardiovascular. La glándula lagrimal, localizada en el ángulo lateral del ojo (donde se encuentran el párpado superior y el inferior), produce lágrimas como respuesta a la estimulación nerviosa parasimpática. 129 130 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 14-1 Diagrama esquemático de una sección horizontal a través del ojo derecho tal como se ve desde arriba. (Reinterpretado a partir de Walls GL: The vertebrate eye and its adaptive radiation, Cranbrook Institute of Science, Bulletin 19, 1942.) FIGURA 14-3 El proceso de acomodación según se ve en una sección horizontal del ojo. Cuando la mirada se mueve desde un objetivo distante a otro cercano el músculo ciliar se contrae moviéndose hacia adelante y hacia adentro (flechas negras pequeñas), lo que relaja la tensión de los ligamentos suspensorios. Esta reducción de la tensión, y la elasticidad inherente del cristalino, permiten que éste se ensanche de forma antero posterior (flecha roja) hasta su configuración más natural, esférica y no estirada. terior. Contribuyen a este movimiento los nervios craneales tercero (óculomotor), cuarto (troclear) y sexto (abductor). Mediante el proceso de acomodación, la lente cambia de forma para enfocar las imágenes desde diferentes distancias hacia la retina FIGURA 14-2 Fondo del ojo (superficie posterior interna) de un perro de tamaño mediano, según se ve con un oftalmoscopio, que muestra el disco óptico, los vasos sanguíneos de la retina y el tapetum. El disco óptico es la región circular clara con un borde más oscuro, situada un poco más arriba y a la derecha del centro de la imagen. El tapetum reflector se ve como la zona más blanca que rodea el disco óptico y comprende el tercio superior de la imagen. (De Lahunta A, Glass E: Veterinary anatomy and clinical neurology, 3ª ed, Filadelfia, 2009, Saunders.) Las lágrimas fluyen sobre la córnea y drenan hacia la nariz por el conducto nasolagrimal. Para mantener el buen estado de la córnea es necesario un flujo regular de lágrimas. Los seis músculos extraoculares estriados, que se originan dentro de la órbita y se unen a la esclerótica, dirigen al ojo hacia las fuentes lumínicas ambientales. Estos músculos pueden hacer rotar el ojo alrededor de los ejes dorsoventral, mediolateral y anteropos- Cuando una cámara enfoca las imágenes de objetos a diferentes distancias de la película, la distancia entre la lente y la película varía. El ojo, sin embargo, enfoca las imágenes cambiando la forma de la lente, no la distancia entre ella y la retina. La figura 14-3 muestra el proceso de la acomodación, por el cual el cristalino aumenta la potencia del enfoque cambiando de forma. El cristalino del ojo se compone de una cápsula lenticular elástica que contiene láminas de fibras lenticulares dispuestas de la misma manera que las capas de una cebolla. Debido a esta anatomía, si se extrajera el cristalino del ojo, adquiriría una forma esférica principalmente debido a la elasticidad de su cápsula. Sin embargo, cuando se encuentra suspendido en el ojo relajado, los ligamentos suspensorios tiran de la zona ecuatorial del cristalino lo que provoca un aplanamiento anteroposterior. Este cristalino aplanado, menos convexo, causa menos refracción (desvío) de los rayos luminosos y permite enfocar en la retina los objetos que se encuentran a más de 7 metros de distancia. Sin embargo, para enfocar la imagen de objetos más cercanos el cristalino debe hacerse más esférico, con forma convexa, lo que se consigue mediante la contracción del músculo ciliar del cuerpo ciliar. Esta contracción hace que el músculo ciliar se mueva de forma anterocentrípeta (hacia adelante y hacia adentro), lo que causa una relajación de la tensión de los ligamentos suspensorios. Por la elasticidad inherente a la cápsula del cristalino se consigue una lente más esférica con mayor refracción a la luz, que enfoca sobre la retina la CAPÍTULO 14 El sistema visual 131 FIGURA 14-4 Esquema de un segmento de retina de un vertebrado en la frontera con el disco óptico, que muestra los cinco principales tipos de células retinianas: las fotorreceptoras (que pueden ser conos o bastones), las bipolares, las horizontales, las amacrinas y las ganglionares. El disco óptico se forma con los axones de las células ganglionares de la retina, que discurren por la superficie interna de la retina y salen del ojo para formar el nervio óptico. (Modificado a partir de Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 2ª ed, Nueva York, 1985, Elsevier Science & Technology.) imagen de los objetos más cercanos. A medida que el músculo ciliar se contrae, la lente se hace más esférica. En los seres humanos, el envejecimiento del cristalino conduce a una menor elasticidad y tiende a ser menos esférico, incluso cuando se contraen los músculos ciliares, trastorno que se conoce como presbicia. Muchas personas mayores de 40 años necesitan gafas de lectura para ayudar a su cristalino menos elástico a enfocar objetos cercanos. En los perros y los gatos a veces se produce un trastorno parecido alrededor de los 7 años de edad: se llama esclerosis nuclear y no parece que cause una deficiencia visual tan importante como la presbicia en los seres humanos. El cristalino debe ser claro y sin opacidades. Sin embargo, en las cataratas se hace más opaco, lo que produce una refracción irregular de la luz y visión borrosa, llegando con frecuencia a la ceguera. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La retina del vertebrado está formada por cinco tipos principales de células Por su elegante arquitectura la retina, que es la porción neural del ojo, es capaz de realizar un primer procesamiento de la imagen visual antes de transmitir la información al cerebro. La retina de los vertebrados está formada por cinco tipos principales de células: fotorreceptoras, bipolares, horizontales, amacrinas y ganglionares (fig. 14-4). Como en las cortezas cerebral y cerebelosa, la distribución de estas células es muy constante a través de la retina, lo que indica la existencia de un mecanismo de procesamiento subyacente básico y le da a la retina un aspecto histológico estratificado. Sin embargo, las variaciones locales de la densidad de algunos tipos celulares y de la estructura sináptica son responsables de las variaciones funcionales particulares que se observan en la retina. Existen dos tipos de células fotorreceptoras: conos y bastones (fig. 14-4). Tanto unos como otros hacen conexión sináptica directa con las interneuronas denominadas células bipolares, que conectan los receptores con las células ganglionares. Los axones de las células ganglionares atraviesan la superficie interna de la retina y convergen en el disco óptico para salir del ojo en forma de nervio óptico, enviando potenciales de acción al cerebro. Modificando el flujo de información en la sinapsis entre los receptores, las células bipolares y ganglionares, se encuentran dos tipos de interneuronas: las células horizontales y las células amacrinas (fig. 14-4). Las primeras median las interacciones laterales entre el fotorreceptor y las células bipolares. Las segundas participan en las interacciones laterales entre las bipolares y las ganglionares. En algunas especies la fóvea minimiza la distorsión de la luz en comparación con otras áreas de la retina Las células ganglionares de la retina se localizan en la parte interna (cerca del humor vítreo), mientras que las células fotorreceptoras (conos y bastones) se localizan en la parte externa (cerca del coroides, fig. 14-4) de la retina interna. Por lo tanto, en casi toda la retina los rayos de luz atraviesan las células ganglionares, bipolares, amacrinas y horizontales antes de alcanzar los fotorreceptores. Aunque estas células internas no tienen mielina (los axones de las células ganglionares se vuelven mielinizados cuando abandonan el ojo) y, por lo tanto, son relativamente transparentes, pueden provocar alguna distorsión de los rayos de luz. La fóvea, una zona que en muchos primates delimita la retina central, está diseñada para minimizar esta distorsión. Esta depresión inclinada se forma cuando el tejido neural cercano a la superficie interna de la retina se retrae hacia un lado, despejando el paso de los rayos de luz hacia la retina exterior. La distorsión es menor en el centro de la fóvea, un área llamada foveola, donde los rayos de luz gozan de acceso prácticamente despejado hacia los fotorreceptores (fig. 14-5). Esto tiene importancia funcional porque permite que la luz siga una ruta menos distorsionada hasta la región de la retina 132 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 14-5 En la mayor parte de la retina la luz primero debe pasar por las capas neuronales y sus prolonga- ciones internas y luego externas antes de llegar a sus fotorreceptores. En el centro de la fóvea (que se encuentra en muchos primates), en una zona llamada foveola, estos elementos neurales se desplazan hacia un lado; por lo tanto la luz encuentra un camino prácticamente sin obstrucciones hacia los fotorreceptores de esta región. A la derecha se ve un dibujo aumentado de la región de la fóvea. (De Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 4ª ed, Nueva York, 2000, McGraw-Hill.) asociada a la una mayor agudeza visual (capacidad de distinguir los detalles). El disco óptico se localiza nasalmente a la fóvea. Si bien la retina central sigue siendo la zona de mayor agudeza visual, en muchas especies de mamíferos no se forma una fóvea bien diferenciada. No obstante en estas especies, lo mismo que en los primates, los grandes vasos sanguíneos que podrían interferir con la trayectoria de la luz evitan pasar por la retina central. Las capas de tejido situado detrás de la retina principalmente absorben la luz, o pueden reflejarla en función de los hábitos de la especie Los animales que dependen sobre todo de la visión diurna tienen un pigmento oscuro de melanina en la capa epitelial, entre los fotorreceptores y la coroides. Este pigmento absorbe la luz que ha pasado por los fotorreceptores sin estimularlos. Si dicha luz se reflejara de nuevo hacia la retina podría emborronarse la nitidez de la imagen visual. Sin embargo, en los animales nocturnos y la mayoría de los mamíferos domésticos existe una mancha de material reflector dentro de la coroides denominada tapetum (fig. 14-2). Cuando existe el tapetum, la región de la capa epitelial que lo recubre no contiene el pigmento oscuro, fotoabsorbente, antes mencionado. Esta disposición facilita que la luz no absorbida vuelva a reflejarse en la retina, permitiéndole utilizar de forma óptima la luz que recibe, aunque a expensas de la agudeza visual. La reflexión de la luz alejándose del tapetum es la que provoca los «ojos brillantes» en la oscuridad del animal nocturno. La fotorrecepción y transducción de la luz se produce en los conos y bastones La anatomía de los fotorreceptores, bastones y conos, es parecida aunque con algunas diferencias importantes. Los conos y los bastones son receptores primarios, ya que son neuronas. Ambos tipos celulares se dividen en tres partes: una terminal sináptica, un segmento interno y otro externo (fig. 14-6). La terminal sináptica del fotorreceptor hace sinapsis con las células bipolares. El segmento interno incluye el núcleo, las mitocondrias y otras estructuras citoplásmicas. Los segmentos interno y externo se conectan por un cilio que contiene microtúbulos. Las porciones externas están especializadas en la fotorrecepción y contienen una serie elaborada de discos membranosos apilados cuyas membranas tienen fotopigmento visual. El FIGURA 14-6 Los dos tipos de fotorreceptores, conos y bastones, tienen estructuras características. Los dos se diferencian en los segmentos interno y externo conectados por un cilio. Los segmentos internos de ambos tipos de células contienen el núcleo y la mayor parte de la maquinaria biosintética de la célula y forman un continuo con los terminales sinápticos. Los discos membranosos del segmento externo contienen el fotopigmento transductor de la luz. Los discos de los segmentos externos de los bastones están separados de la membrana plasmática, mientras que en los conos no lo están. (Modificado a partir de O’Brien DF: The chemistry of vision, Science 218(4576):961-966, 1982; de Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 4ª ed, Nueva York, 2000, McGraw-Hill.) fotopigmento visual es un complejo molecular sensible a la luz que inicia una cadena de sucesos bioquímicos que transduce la luz en señales eléctricas neurales. Estos discos de los segmentos externos de los fotorreceptores se forman de manera regular cerca del cilio, el epitelio pigmentado los fagocita y su fotopigmento vuelve a reciclarse en discos de nueva formación. En varias patologías de la retina existe una pérdida de esta renovación normal del segmento externo (p. ej., retinitis pigmentaria). El fotopigmento de los discos está constituido por una proteína llamada opsina, y por retinal, un aldehído de la vitamina CAPÍTULO 14 El sistema visual © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. A. La molécula retinal sensible a la luz se une a la opsina, que es un miembro de la familia del receptor de membrana que se acopla a la proteína G (v. cap. 1). Cuando la luz es absorbida por un bastón o un cono, el retinal se transforma y activa la opsina, lo que cambia la concentración de un segundo mensajero intracelular, que cambia el potencial de membrana de la célula fotorreceptora. El cambio estructural del retinal es el único evento fotosensible de la visión. Los fotorreceptores, al contrario que la mayoría de las membranas celulares de los receptores sensitivos, que se despolarizan con la estimulación, se hiperpolarizan cuando llega la luz. En el caso de los bastones, el fotopigmento se denomina rodopsina. En el ojo oscuro permanecen abiertos muchos canales dependientes de los iones de sodio/calcio, lo que permite el paso de estos iones al interior del bastón, con la consiguiente disminución del potencial eléctrico de membrana. Cuando los fotones de luz chocan con la rodopsina, cambia la concentración del segundo mensajero, lo que produce el cierre de muchos de estos canales. El resultado es la hiperpolarización de la membrana celular del receptor y la disminución del transmisor liberado en la sinapsis con las células bipolares. La fotorrecepción en los conos es parecida, pero la opsina del fotopigmento no es rodopsina. Dependiendo de la especie animal, las distintas poblaciones de conos pueden tener diferentes opsinas. Puesto que las distintas opsinas tienen una capacidad diferente para absorber luz con longitudes de onda determinadas, el número de estas poblaciones de conos diferentes en una especie se relaciona con la capacidad de dicha especie para discriminar los colores. Las diferencias de las propiedades funcionales de los conos y los bastones, las diferencias de su distribución en la retina y las diferencias en cuanto a la organización sináptica de otras neuronas retinianas a las que transfieren su información dan lugar a un «sistema retiniano de bastones» y a un «sistema retiniano de conos», con propiedades funcionales diferentes (tabla 14-1). Puesto que los bastones, individualmente, son más sensibles a la luz que los conos, y puesto que la entrada sináptica de varios bastones llega a una sola célula bipolar (convergencia), el sistema de bastones es el sistema de visión nocturna que permite detectar la presencia de luz. Sin embargo, debido a la convergencia de muchos bastones sobre una célula bipolar, el sistema de bastones no permite discernir bien los detalles de la imagen (poca agudeza visual). Además, puesto que los bastones están más concentrados en la periferia de la retina que los conos, esta región es mejor para detectar la presencia de luz que para apreciar los detalles. Por último, como todos los bastones contienen el mismo fotopigmento visual, este sistema no puede diferenciar los distintos colores. Como se ha mencionado, los conos son menos sensibles a la luz que los bastones. Además, uno o sólo unos pocos conos envían sus impulsos sinápticos hasta una única célula bipolar. Por lo tanto, el sistema de conos necesita niveles más altos de luz que el sistema de bastones para tener una funcionalidad parecida. De hecho, el TABLA 14-1 Diferencias funcionales entre los sistemas de bastones y conos Sistema de bastones Sistema de conos Muy sensibles a la luz Visión nocturna (poca luz) Menos sensibles a la luz Visión diurna (interior normal y luz del día) Gran agudeza (capaz de discernir detalles de imágenes) Visión en colores Retina central (fóvea) Poca agudeza Acromático Retina periférica 133 sistema de conos realmente representa el sistema de visión diurna, porque el sistema de bastones no funciona bien con altos niveles de iluminación. Sin embargo, debido a la falta de convergencia en las células bipolares, el sistema de conos permite diferenciar bien los detalles de la imagen. Puesto que los conos tienen una gran densidad en la región de la fóvea o retina central, esta es la parte de la retina donde la agudeza visual es mayor, por lo que se considera que cuando el animal mira directamente un objeto de interés la luz incide en la fóvea o retina central. Las diferentes poblaciones de conos pueden contener fotopigmentos distintos, cada uno de ellos con una sensibilidad diferente a un rango de frecuencias de luz, por lo que el sistema de conos sirve para ver los colores. Generalmente, cuántos más fotopigmentos de los conos se encuentran en la retina, cada uno en una población diferente de conos, mejor será la capacidad del animal para diferenciar las longitudes de onda de la luz, o para «ver» el color. Los primates poseen tres poblaciones diferentes de conos, cada una de ellas con un fotopigmento diferente. De acuerdo con la teoría de Young-Helmholtz, el cerebro asigna un color a una longitud de onda determinada comparando la activación relativa de las distintas poblaciones de conos. Las personas que pierden uno o más de estos tipos de conos por defecto de la transmisión genética, no puede ver los colores de ese espectro en particular. Los tipos más comunes de esta «ceguera para el color» están ligados al cromosoma X. Existe mucha controversia acerca de cuál es la intensidad con la que varias especies veterinarias perciben el color. Se cree que los ancestros de los mamíferos tenían cuatro tipos de conos, mientras que los primeros mamíferos nocturnos sólo tenían dos, habiendo renunciado a la capacidad para discriminar los colores a cambio del aumento de la sensibilidad a la luz. La mayoría de los mamíferos actuales, incluyendo los perros, sólo tienen dos tipos de conos. Como se ha mencionado antes, los primates tienen tres tipos de conos; se cree que, para poder aprovechar con éxito su entorno arbóreo, muy rico en colorido, la presión selectiva para el aumento de la capacidad de discriminar los colores fue mayor que la presión para tener sólo dos poblaciones de conos. Parece ser que las aves actuales tienen cuatro poblaciones de conos, una de las cuales es sensible a la luz del espectro ultravioleta (UV). Los experimentos sobre la conducta que demuestran la capacidad de las aves para discriminar la luz UV indican que pueden tener una percepción del color más rica que los primates. Los lagartos, las tortugas y algunos peces también poseen conos sensibles a la luz UV. Solamente se sabe que los primates tienen la forma clásica de visión en color de los humanos. El procesamiento de la imagen visual en la retina comienza cuando la respuesta del fotorreceptor a la luz se transmite sinápticamente a las células ganglionares por las células bipolares La respuesta hiperpolarizante a la luz de los bastones y los conos influye sinápticamente sobre las células bipolares; a su vez, la célula bipolar influye sobre la frecuencia de los potenciales de acción en los axones de las células ganglionares en su camino al cerebro. Como se ha dicho antes, las células horizontales y las amacrinas son capaces de modular esta transmisión desde la retina externa a la interna (fig. 14-4). Las células horizontales están en comunicación con las sinapsis fotorreceptor-célula bipolar y también entre sí, para facilitar la comunicación lateral entre diferentes sinapsis fotorreceptor-célula bipolar. Es posible que las células amacrinas cumplan una función parecida con respecto a las interacciones sinápticas de las células bipolares y ganglionares. La consecuencia interesante de esta arquitectura es que la luz que toca un punto concreto de la retina sea capaz de influir sobre la actividad y/o la respuesta a la luz de las células de un área adyacente a la retina. En la retina comienza un primer procesamiento de la imagen visual; la retina tiene una capacidad especial para detectar los cambios 134 SECCIÓN II Neurofisiología de luminosidad de pequeños puntos de luz. Las fases iniciales de la discriminación del color, la detección y el realce del contraste y la sensibilidad direccional también tienen lugar en la retina. Las interacciones sinápticas entre los fotorreceptores, las células bipolares y las células horizontales desempeñan una importante función en el aumento del contraste y la sensibilidad direccional. Las interacciones de las células amacrinas con las células bipolares y ganglionares intervienen en algunas funciones, como la capacidad para detectar los cambios de la frecuencia con que alternan la luz y la oscuridad. La descripción más detallada de los cambios sinápticos y de la membrana en la cadena de transmisión dentro de la retina excede el objetivo de este libro. Para aprender más sobre estos fenómenos tan interesantes e inusuales producidos en la retina, el lector debe consultar la bibliografía del final de este capítulo. El electrorretinograma registra la respuesta eléctrica de la retina a una luz intermitente El electrorretinograma (ERG) es un registro electrofisiológico clínico desde la córnea y la piel cercana al ojo. Registra la respuesta eléctrica de la retina a la luz intermitente que entra en el ojo. Tiene tres ondas: la onda A, correspondiente sobre todo a la activación del pigmento visual y los fotorreceptores; la onda B, por la respuesta predominante de las células bipolares de la retina; y la onda C más lenta, posiblemente originada en el epitelio pigmentario. El ERG es una herramienta de electrodiagnóstico general, muy simple, para evaluar algunas formas de disfunción o degeneración retiniana. Los axones de las células ganglionares transmiten los potenciales de acción a la corteza visual por medio del núcleo geniculado lateral Los grupos de células ganglionares de la retina que abandonan el ojo participan en tres rutas visuales importantes: la ruta retinogeniculo-estriada, que participa principalmente en la percepción visual consciente de la forma, el color, el movimiento, la orientación y la profundidad; la ruta retino-tectal, que desempeña una función importante en los reflejos pupilares y la orientación refleja del ojo hacia el objetivo visual; y la ruta retino-hipotalámica, que participa en la regulación de los ritmos fisiológicos mediante los ciclos de luz y oscuridad (p. ej., los cambios estacionales de la duración del día). Para que la imagen creada en la retina, que se origina debido a la luz del campo visual, se convierta en consciente, la información debe transferirse a la corteza visual. La figura 14-7 muestra la vía retino-geniculo-estriada por la que los axones de las células ganglionares se proyectan al núcleo geniculado lateral del tálamo, y las células de este núcleo proyectan sus axones a la corteza visual primaria del lóbulo occipital. Obsérvese que los axones de la célula ganglionar de la retina temporal (más cercana al oído, fig. 14-1) viajan a lo largo del nervio óptico hasta el quiasma óptico, y después se dirigen al núcleo geniculado lateral del mismo lado del cerebro. Los axones de las células ganglionares de la retina nasal (más cerca de la nariz) alcanzan el quiasma óptico y cruzan al núcleo geniculado contralateral. Los axones de las células ganglionares de la retina que se encuentran entre la región del quiasma óptico y los núcleos geniculados laterales se denominan fibras ópticas. Las células de los núcleos geniculados laterales envían axones a la corteza visual primaria del mismo lado, en el lóbulo occipital, por medio de radiaciones ópticas. Debido a esta organización, la mitad derecha de cada retina envía información a la corteza visual primaria derecha, y la mitad izquierda de cada retina envía información a la corteza visual primaria izquierda. Generalmente, la luz que se origina en la mitad izquierda del campo visual entra por la mitad derecha de la retina de cada ojo, mientras que la luz que se origina en la mitad derecha entra en la mitad izquierda. Según el mapa anatómico de la ruta retinogeniculoestriada que aparece en la figura 14-7, la información de una imagen que se origina en el FIGURA 14-7 Vía reticulo-geniculo-estriada hacia la corteza cerebral. Los axones de las células ganglionares retinianas se proyectan al núcleo geniculado lateral del tálamo y los axones de las células del núcleo geniculado lateral se proyectan a la corteza visual primaria ipsilateral del lóbulo occipital. El campo visual derecho se proyecta a la mitad izquierda de cada retina, y el campo visual izquierdo hacia la mitad derecha de cada retina. La mitad derecha de cada retina envía información al genículo lateral derecho, y desde allí a la corteza visual primaria derecha. La mitad izquierda de cada retina envía información al genículo lateral izquierdo, y desde allí a la corteza visual primaria izquierda. Por tanto, la información del campo visual izquierdo llega a la corteza visual primaria derecha y viceversa. Los componentes marcados de cada vía están presentes a ambos lados del cerebro. campo visual izquierdo llega a la corteza visual primaria derecha, y la información sobre la imagen que se origina en el campo visual derecho llega a la corteza visual primaria izquierda. Las características de la imagen visual a las que responden las células del núcleo geniculado lateral son asombrosamente similares a las características que procesa la retina (véase arriba). Sin embargo es en la corteza visual primaria donde se comienzan a ver características más complejas. Por ejemplo, mientras la retina procesa información sobre pequeños puntos de luz y el núcleo geniculado lateral sobre manchas más grandes formadas por esos puntos pequeños, la corteza visual primaria es capaz de procesar información sobre barras (segmentos lineales) o los bordes de luz (zonas de contraste) de que están compuestas esas manchas más grandes. Además, la corteza visual primaria también procesa información acerca de la orientación de esas barras o bordes y si la información proviene de un ojo o de ambos. La información que llega a la corteza visual primaria o V1 (también denominada corteza estriada), pasa a otras áreas del lóbulo occipital de la corteza visual (p. ej., V2, V3) para un procesamiento más complejo aun, y después a las áreas de asociación visual de los lóbulos parietal y temporal para que tengan lugar las formas más elevadas de procesamiento de la información visual y la integración con otras modalidades sensitivas. Parece que existe un procesamiento paralelo de la información de la retina dentro de la ruta retinogeniculoestriada y las regiones de procesamiento de orden superior. Existe un flujo principal de información en este sistema que tiene que ver con la identificación consciente de los objetos (p. ej., forma, color), y un flujo paralelo de información relacionado con la apreciación consciente de la localización del objeto (p. ej., movimiento, posición). CAPÍTULO 14 El sistema visual Las tres rutas de proyección principales de los axones de las células ganglionares (retinogeniculoestriada, retinotectal y retinohipotalámica) representan otro ejemplo del procesamiento paralelo de la información de la retina. El diámetro de la pupila se controla mediante el sistema nervioso autónomo El iris tiene dos grupos de fibras musculares lisas. Uno se dispone en forma circular alrededor de la pupila y provoca la constricción de ésta (miosis) cuando se contraen las fibras. Estas fibras constrictoras están inervadas por células parasimpáticas posganglionares, cuyos cuerpos celulares se encuentran en el ganglio ciliar, justo detrás del ojo, y secretan acetilcolina como neurotransmisor para el músculo. Estas neuronas posganglionares parasimpáticas son activadas por las neuronas parasimpáticas preganglionares cuyos axones viajan en el nervio oculomotor (nervio craneal 3) y cuyos cuerpos celulares residen en el núcleo de Edinger-Westphal del mesencéfalo. Las otras fibras musculares lisas del iris se disponen radialmente desde la pupila, como los radios de una rueda. Cuando se contraen, producen un agrandamiento de la pupila (midriasis). Estas fibras dilatadoras están inervadas por el sistema nervioso simpático. Las neuronas preganglionares simpáticas nacen en los primeros dos segmentos torácicos y siguen un trayecto craneal en el tronco vagosimpático para hacer sinapsis con los ganglios cervicales superiores del cuello. Los axones posganglionares simpáticos se originan en las células de este ganglio y se dirigen al ojo, donde inervan las fibras dilatadoras del iris, un músculo que ayuda a levantar el párpado y uno que ayuda a mantener el «tercer párpado» en el canto medial del ojo; los axones posganglionares simpáticos también inervan las glándulas sudoríparas y el músculo liso vascular de la cara. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La retina, el nervio óptico y el nervio autónomo de la pupila pueden evaluarse con una linterna Cuando la luz entra en el ojo, la pupila se contrae. Este fenómeno se conoce como reflejo pupilar directo (fig. 14-8). La luz desencadena el mecanismo de la fotorrecepción que provoca la transmisión del potencial de acción de la célula ganglionar por el nervio óptico. Algunos axones de las células ganglionares de la ruta retinotectal hacen sinapsis en los núcleos pretectales del cerebro (cerca de la frontera entre el diencéfalo y el mesencéfalo). Después, las neuronas pretectales hacen sinapsis con las neuronas preganglionares parasimpáticas del núcleo de Edinger-Westphal (en el mesencéfalo), cuyos axones viajan en el nervio oculomotor hasta hacer sinapsis con las neuronas posganglionares parasimpáticas en el ganglio ciliar (de la órbita). La estimulación de las células posganglionares provoca la contracción pupilar estimulando las fibras musculares lisas constrictoras del iris. Un reflejo pupilar directo normal confirma la integridad de la retina, los nervios craneales 2 y 3 ipsilaterales, una determinada región del tronco del encéfalo y el iris. Puesto que una parte importante de los axones del nervio óptico cruzan la línea media a la altura del quiasma óptico, y que muchos axones de las neuronas pretectales también cruzan la línea media (fig. 14-8 B), cuando la luz entra en un ojo no sólo contrae esa pupila (reflejo pupilar directo), sino también la contralateral. Esta acción se conoce como reflejo pupilar indirecto (consensual). También requiere la integridad del nervio oculomotor craneal (3) contralateral. El humor acuoso determina la presión intraocular El humor acuoso es un líquido claro que se encuentra en las cámaras anterior y posterior del ojo. Su tasa de producción y reabsorción es lo bastante alta como para reemplazar todo el volumen de las cámaras varias veces al día. El humor acuoso lo produce el epitelio que cubre los procesos ciliares, que son un sistema de prolongaciones digitales del cuerpo 135 ciliar de la cámara posterior. Se cree que se forma por el transporte activo de los iones sodio, cloro y bicarbonato hacia la cámara posterior, lo que genera un gradiente osmótico que provoca un flujo pasivo del agua hacia la misma. El humor acuoso fluye desde dicha cámara hacia la anterior a través de la pupila. Este flujo se debe al gradiente de presión que se establece por el proceso activo de formación en la cámara posterior. Este humor se evacua al sistema venoso en el ángulo que forman la córnea y el iris. Esta evacuación se lleva a cabo por un gradiente de presión, facilitado en muchas especies por un sistema de trabéculas y canales. Si se produce una obstrucción del paso del humor acuoso al sistema venoso, la presión intraocular aumenta, ya que su formación prosigue. Este aumento patológico de la presión intraocular se denomina glaucoma, y cuando la presión intraocular supera a la intravascular de los vasos retinianos se produce ceguera. CASOS CLÍNICOS HEMIANOPSIA HOMÓNIMA Historia. Usted examina un macho de pastor alemán de 10 años cuyo dueño dice que recientemente ha comenzado a chocarse contra objetos con el lado izquierdo de la cara y que ha tenido dos crisis epilépticas. Las crisis se caracterizan por rotación de la cabeza a la izquierda y rigidez de la pata delantera izquierda. Exploración clínica. Las alteraciones de la exploración física se li- mitan al sistema nervioso. Cuando se le presentan una serie de objetos desconocidos para él en la sala de exploración, colisiona con ellos como si no viera por el lado izquierdo. Parece tener cierta debilidad en la pata delantera izquierda. Por otro lado, está despierto, alerta y responde a estímulos. Los nervios craneales y los reflejos segmentarios son normales, así como las respuestas intersegmentarias de propiocepción consciente en las patas del lado derecho. Sin embargo, estas respuestas son demasiado prolongadas en el lado izquierdo. Comentario. Esta historia y exploración física son frecuentes en los perros con tumores cerebrales. Este presenta un tumor (neoplasia) que nace en las meninges sobre la corteza cerebral posterior derecha. Es en este lugar (occipital) donde se interpreta la imagen procedente del lado izquierdo del campo visual (fig. 14-7). La alteración funcional inducida por la lesión produce pérdida de la visión desde el campo visual izquierdo (hemianopsia homónima). En esta zona también se interpreta la respuesta de propiocepción consciente de las patas izquierdas. Las crisis epilépticas se caracterizan por la rotación de la cabeza hacia la izquierda y la rigidez transitoria de la pata delantera de ese lado porque la actividad epiléptica se genera en la corteza cerebral a la altura del tumor y se extiende a toda la corteza motora, aunque limitada en el lado derecho. Puesto que el tracto corticoespinal del sistema piramidal que controla los músculos del lado izquierdo del cuello y la pata delantera izquierda se forma en la corteza motora derecha (v. cap. 10), la actividad epiléptica provoca de manera transitoria el giro de la cabeza hacia la izquierda y la rigidez de la pata delantera izquierda. Tratamiento. Este perro padecía un meningioma de la corteza cerebral posterior derecha. En este caso no se intentó la resección quirúrgica. UVEÍTIS EN UN CABALLO Historia. Un cliente le llama para que examine el ojo derecho de una yegua Appaloosa de 8 años porque bizquea, tiene dolor y una supuración desde hace algunos días. El animal no muestra ningún otro signo más que los del ojo. 136 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 14-8 El reflejo pupilar lumínico. A, Estructuras y sinapsis que participan en el reflejo pupilar lumínico directo representados en un lado del animal. B, Diagrama esquemático que muestra las conexiones que cruzan la línea media y son responsables del reflejo pupilar lumínico consensual (indirecto). Los axones retinianos que cruzan la línea media lo hacen a la altura del quiasma óptico (no marcado). Aunque bilateralmente simétricas, no se destacan las estructuras y las conexiones que se originan en un lado del animal para que el lector pueda interpretarlas con mayor facilidad. Exploración clínica. El examen oftalmológico muestra una pupila miótica (estrechada), edema de la córnea (que le da un aspecto nebuloso) y eritema (enturbiamiento del humor acuoso) en el ojo derecho. Usted colorea el ojo con tinte de fluoresceína y ve una úlcera superficial de la córnea de 3 mm ×4 mm. Después de dilatar el ojo con tropicamida, usted ve el disco ocular edematoso (hinchado) en los bordes. El examen del ojo izquierdo no revela ninguna anomalía. Comentario. Es probable que esta yegua tenga uveítis junto con una úlcera en la córnea. La úvea se compone de la coroides, el iris y el cuerpo ciliar. Posiblemente ha contraído la uveítis por una especie de Leptospira (una espiroqueta bacteriana) o por otra causa, y al picarle el ojo se ha rascado la córnea hasta causarse la úlcera. Otra posibilidad es que la úlcera se haya producido al rascarse la cara o por el roce de un cuerpo extraño (como polvo, una ramilla) y que la uveítis sea secundaria a la úlcera. Con la uveítis se produce una ruptura de la barrera hemoacuosa normal, lo que permite que las proteínas, células y fibrinas penetren en el humor acuoso y lo enturbien. También se ven afectadas las células endoteliales de la córnea, lo que puede causar menor retirada de líquido del tejido corneal, con resultado de edema. Las glándulas lagrimales segregan lágrimas gracias a la estimulación parasimpática. Debido a la inflamación, el cuerpo ciliar y el esfínter de las pupilas CAPÍTULO 14 El sistema visual pueden constreñirse o hacer espasmo, lo que afectaría la pupila y podría ser doloroso. Tratamiento. Con la presencia de una úlcera corneal no suelen apli- carse esteroides tópicos porque habría más posibilidades de infección. Se trata esta yegua con atropina tópica, que es un anticolinérgico, para ayudar a la dilatación de la pupila y aliviar el espasmo ciliar, disminuyendo así el dolor. También se trata a los caballos con antibióticos tópicos por una posible infección, así como con antiinflamatorios sistémicos como por ejemplo flunixin meglumine. En algunos casos también se necesitan antiinflamatorios tópicos. Se trata esta yegua durante algunos días incluso después de resuelta la úlcera a fin de maximizar las posibilidades de que se normalice la producción de lágrimas. Si el disco óptico siguiera edematoso y la yegua aún tuviera dolores, que se traducen en el bizqueo y/o las pupilas mióticas, se podría comenzar con esteroides tópicos para controlar mejor la inflamación. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. Un paciente con un diámetro de la pupila izquierda menor al normal, descenso del párpado superior izquierdo y desplazamiento anormal del tercer párpado izquierdo tiene una lesión, ¿en qué estructura? a. Nervio oculomotor izquierdo. b. Tronco simpático del nervio vago izquierdo. c. Nervio oculomotor derecho. d. Tronco simpático del nervio vago derecho. e. Vía óptica izquierda. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 2. ¿Cuál de las siguientes no es una característica del sistema de conos? a. Muchos fotorreceptores convergen en una única célula bipolar. b. Buena agudeza visual. c. Varios fotopigmentos. d. Visión en color. e. Todas las anteriores son características del sistema de conos. 3. Su amigo, miembro del equipo de fútbol, está intentando explicar, sin mucho éxito, la causa del reciente descenso de la puntuación del equipo. Propone distintas explicaciones poco aceptables hasta que menciona que está perdiendo de forma progresiva la visión periférica, pero solo del campo visual izquierdo, y tiene cefaleas frecuentes. Usted le recomienda que vaya al neurólogo porque es probable que tenga una lesión en: a. La vía óptica izquierda. b. El nervio óptico derecho. c. La vía óptica derecha. d. El quiasma óptico. e. Las radiaciones ópticas izquierdas. 137 4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el cristalino es falsa? a. Se encuentra detrás del iris. b. Desempeña una función importante en el enfoque de una imagen visual en la retina. c. Contiene fibras cristalinoides en capas. d. Normalmente, su forma no cambia. e. El aumento de su opacidad se denomina catarata. 5. Usted examina los reflejos pupilares de un paciente. Al alumbrar el ojo izquierdo se produce una respuesta refleja positiva homolateral y consensuada. Sin embargo, al alumbrar el ojo derecho no hay respuesta pupilar directa ni indirecta. ¿En cuál de las siguientes estructuras se localiza la lesión? a. Nervio óptico izquierdo. b. Nervio oculomotor izquierdo. c. Nervio óptico derecho. d. Nervio oculomotor derecho. e. Corteza visual primaria izquierda. BIBLIOGRAFÍA Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. Veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Goldsmith TH. What birds see. Sci Am 2006;295(1):68-75. Goldstein BE. Sensation and perception. 8ª ed. Pacific Grove, Calif: Wadsworth; 2009. Haines DE, editor. Fundamental neuroscience for basic and clinical applications. 3ª ed. Filadelfia: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, editors. Principles of neural science. 4ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2000. Nicholls JG, Martin AR, Fuchs PA, Brown DA. From neuron to brain. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Sheppard AL, Davies LN. In vivo analysis of ciliary muscle morphologic changes with accommodation and axial ametropia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51(12):6882-9. CAPÍTULO 15 Líquido cefalorraquídeo y barrera hematoencefálica PUNTOS CLAVE 1. El líquido cefalorraquídeo tiene muchas funciones. 2. Casi todo el líquido cefalorraquídeo se forma en el plexo coroideo de los ventrículos. 3. El líquido cefalorraquídeo fluye por un gradiente de presión a través del sistema ventricular y hacia el espacio subaracnoideo. E l líquido cefalorraquídeo (LCR) es un líquido claro que se encuentra en los ventrículos cerebrales, el conducto ependimario de la médula espinal y el espacio subaracnoideo que rodea la superficie externa del cerebro y la médula espinal (fig. 15-1). Tiene muy pocas células sanguíneas y proteínas y difiere del plasma por lo que respecta a la concentración de diversos iones. Su ritmo de formación, flujo y reabsorción es lo bastante alto como para generar su recambio varias veces al día. La determinación de su presión, el recuento celular y los niveles de varios constituyentes bioquímicos es un procedimiento diagnóstico frecuente en caso de patologías del sistema nervioso central, denominado punción raquídea. La inyección de un medio de contraste radiopaco en el espacio subaracnoideo es la base de una técnica neurorradiológica conocida como mielografía, que se utiliza para evaluar la integridad del canal raquídeo y muchas veces conjuntamente con una tomografía computarizada (TC). La obstrucción del flujo del LCR produce un trastorno denominado hidrocefalia. Para comprender bien estos procedimientos diagnósticos, y la fisiopatología de la hidrocefalia, es imprescindible un buen conocimiento de la formación, flujo y absorción del LCR. La barrera hematoencefálica (BHE) se refiere a la naturaleza selectiva de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central (SNC) con respecto a las sustancias que pueden atravesar sus paredes, si se comparan con los vasos sanguíneos de otras partes del organismo. Conocer la BHE ayuda a aclarar la forma en que el cerebro queda protegido de los productos químicos neuroactivos, potencialmente peligrosos, que hay en la sangre y por qué es difícil que determinados fármacos lleguen al cerebro. El líquido cefalorraquídeo tiene muchas funciones Para funcionar correctamente, el SNC no solo necesita estar protegido de las lesiones físicas, sino también de los cambios significativos del entorno de sus neuronas. La acumulación de toxinas o un cambio importante de la concentración iónica de este microentorno neuronal podría causar cambios patológicos de la fisiología neuronal. Una de las funciones más importantes del LCR es amortiguar al cerebro, protegiéndole de los golpes en la cabeza. La gravedad específica del cerebro es parecida a la del LCR, por lo que el cerebro flota en el líquido. El LCR absorbe la fuerza de los golpes que recibe la cabeza, impidiendo que se transfiera directamente al tejido cerebral. 138 4. El líquido cefalorraquídeo se absorbe hacia el sistema venoso. 5. La hidrocefalia es un aumento de líquido cefalorraquídeo en el cráneo. 6. Existen barreras de permeabilidad entre la sangre y el cerebro. Dado que la composición del LCR está muy controlada y que se encuentra en equilibrio con el líquido extracelular del cerebro y de la médula espinal, también ayuda a mantener un medio extracelular constante para las neuronas cerebrales y las células gliales del SNC. El equilibrio de difusión entre el LCR y el líquido extracelular, junto con el flujo y la renovación diaria múltiple del LCR, le convierten en un sistema de control de desechos eficaz que puede eliminar los metabolitos celulares peligrosos. Las pruebas indican que, debido a estas propiedades, el LCR puede actuar como un sistema de distribución cerebral de algunas hormonas polipéptidas y factores de crecimiento que se secretan en el LCR. Casi todo el líquido cefalorraquídeo se forma en el plexo coroideo de los ventrículos Los ventrículos son una serie de cavidades conectadas entre sí que se encuentran en el centro del cerebro, están recubiertas por una capa de células ependimarias y están llenas de LCR (fig. 15-2). Los ventrículos laterales se localizan, respectivamente, en los dos hemisferios cerebrales, el tercer ventrículo se encuentra en la línea media del diencéfalo, y el cuarto ventrículo se localiza entre el cerebelo y la superficie dorsal del rombencéfalo (protuberancia y bulbo raquídeo) (fig. 15-3). La mayoría del LCR se forma en los plexos coroideos: se trata de formaciones pequeñas con forma de coliflor, de vellosidades agrupadas que forman una parte del techo o del suelo de cada ventrículo (fig. 15-3). Están formados por ramilletes de capilares cubiertos por una capa de células ependimarias. Estas células, a diferencia de las células que revisten el resto del ventrículo, forman una barrera estrechamente unida, selectiva, para las secreciones de los capilares y otros líquidos circundantes (p. ej., LCR, líquido extracelular). Los transportadores de membrana y los canales selectivos regulan el paso de los iones y las moléculas a través de la barrera de células ependimarias, controlando eficazmente la composición del LCR que se sintetiza en el ventrículo. El transporte activo de iones sodio (Na+) contribuye a un movimiento neto del cloruro sódico (NaCl) hacia los ventrículos. Este gradiente osmótico regula el contenido de agua del LCR, ya que el agua sigue al NaCl hacia el ventrículo de forma pasiva. Existen pruebas de que el plexo coroideo puede absorber y eliminar algunos productos de desecho metabólicos potencialmente perjudiciales que se depositan en el LCR. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 15 Líquido cefalorraquídeo y barrera hematoencefálica 139 FIGURA 15-1 Diagrama esquemático de las relaciones entre el sistema nervioso central, los ventrículos, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y las meninges. El LCR está coloreado en rosa. VL, Ventrículo lateral; III, Tercer ventrículo; IV, Cuarto ventrículo; flecha curva de línea continua, foramen interventricular; flecha recta de línea continua, acueducto cerebral; flecha curva en línea quebrada, abertura lateral del cuarto ventrículo. (Modificado a partir de Behan M: Organization of the nervous system. En Reece WO, editor: Duke's physiology of domestic animals, 12ª ed, Ithaca, NY, 2004, Comstock Publishing.) FIGURA 15-2 Vista lateral de las cavidades ventriculares y su © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. posición aproximada dentro del cerebro. Las flechas representan la circulación del líquido cefalorraquídeo a través, y en última instancia fuera de, los ventrículos en las aberturas laterales. (De Lahunta A y Glass E: Veterinary neurology and clinical neurology, 3ª ed, St. Louis, 2009, Saunders.) Es importante destacar que el LCR se forma a una velocidad casi constante, y que no depende de la presión del líquido ni de la presión sanguínea. Por tanto, aunque la presión del LCR o la presión intracraneal general aumenten debido a una obstrucción del flujo o una masa ocupante de espacio, su formación continúa. El líquido cefalorraquídeo fluye por un gradiente de presión a través del sistema ventricular y hacia el espacio subaracnoideo El LCR fluye por gradiente de presión desde el lugar donde se forma en los plexos coroideos a través del sistema ventricular y el espacio subaracnoideo, hasta el sistema venoso. El líquido se forma en los ventrículos laterales y entra en el tercer ventrículo a través del agujero interventricular (agujero de Monro) (figs. 15-1 a 15-3), donde se mez- cla con el líquido formado en este ventrículo. Desde aquí atraviesa el acueducto cerebral (acueducto de Silvio) del mesencéfalo hacia el cuarto ventrículo, y posteriormente al espacio subaracnoideo a través de dos aberturas laterales o agujeros de Luschka. Algunos mamíferos tienen una tercera abertura, localizada medialmente, que comunica el cuarto ventrículo con el espacio subaracnoideo (agujero de Magendie). Debe recordarse que el cerebro y la médula espinal están rodeados por hueso (el cráneo y el raquis, respectivamente) y recubiertos por tres membranas denominadas meninges (v. cap. 3). Desde fuera hacia dentro, estas membranas son la duramadre, la aracnoides y la piamadre (fig. 15-1). El espacio subaracnoideo se encuentra entre la aracnoides y la piamadre, y cuando el LCR sale del cerebro a través de las aberturas (los agujeros) del cuarto ventrículo, el LCR 140 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 15-3 Sección sagital media del cerebro que muestra partes de los ventrículos y del espacio subarac- noideo, los plexos coroides que producen el LCR y el seno sagital dorsal en el que se absorbe gran parte del LCR. La cisterna magna es donde comúnmente se obtienen muestras de LCR. El LCR que está dentro de los ventrículos es de color ocre claro y el que se ha vaciado desde los ventrículos dentro del espacio subaracnoideo (a través de las aberturas laterales) es de color ocre oscuro. La parte más grande del ventrículo lateral está dentro del hemisferio, oculta a la vista. III, Tercer ventrículo; IV, Cuarto ventrículo. (Modificado a partir de Fletcher TF: Spinal cord and meninges. En Evans HE, editor: Miller's anatomy of the dog, 3ª ed, Filadelfia, 1993, Saunders.) llena el espacio subaracnoideo y se extiende por toda la superficie del cerebro y la médula espinal, de forma que todo el SNC flota en una bolsa membranosa llena de líquido. Cuando el LCR circula sobre la convexidad dorsal del cerebro, se absorbe hacia el sistema venoso cerca de la línea media. Se puede determinar la presión, el recuento celular y los constituyentes químicos del LCR mediante la inserción de una aguja de punción espinal en el espacio subaracnoideo. Anatómicamente, el lugar más conveniente para realizar esta prueba varía según las especies. En los seres humanos suele hacerse en la columna lumbar, ya que la médula espinal se estrecha para formar un cono (la cauda equina) cerca de la primea vértebra lumbar (los seres humanos tienen cinco vértebras lumbares), y la duramadre y la aracnoides continúan hacia abajo para rodear la segunda vértebra sacra. Esto ofrece un espacio subaracnoideo relativamente grande (cisterna lumbar) en la columna mesolumbar humana del que obtener la muestra. Sin embargo, en la mayoría de las especies veterinarias, la cauda equina termina cerca de la sexta o séptima vértebra lumbar, lo que deja solo un pequeño espacio subaracnoideo en la columna vertebral. Por lo tanto, casi todos los veterinarios realizan la punción espinal en el espacio subaracnoideo, región a la que se accede entre el cráneo y la primera vértebra cervical (el atlas) con el animal anestesiado (fig. 15-4). Aquí el espacio subaracnoideo, que se forma cuando la aracnoides se extiende desde la superficie cerebelosa caudal hasta la superficie dorsal del bulbo raquídeo, se denomina cisterna magna (también cisterna cerebelomedular) y tiene mayor profundidad que otras porciones del espacio subaracnoideo (fig. 15-3). Las punciones espinales proporcionan mucha información sobre las lesiones neurológicas, como, por ejemplo, las masas que ocupan espacio y la inflamación. El LCR normal es claro y traslúcido. La turbidez indica un aumento del número de células y un matiz rosado apunta a la presencia de sangre. Una de las causas comunes del aumento del recuento celular del LCR es la inflamación del SNC. La presencia de neutrófilos FIGURA 15-4 Zona de acceso entre el cráneo y la primera vértebra cervical (atlas) para la recogida de una muestra de LCR de la cisterna magna (cisterna cerebelomedular) en un caballo tumbado. (De De Lahunta A, Glass E: Veterinary anatomy and clinical neurology, 3ª ed, Filadelfia, 2008, Saunders.) puede estar indicando una infección bacteriana. Una hemorragia subaracnoidea suele ser responsable de la presencia de sangre en el LCR. En ausencia de un recuento más numeroso de células nucleadas, el aumento de proteínas en el LCR suele ser consecuencia de una neurodegeneración o una neoplasia. Si se sospechara una infección, se deberá hacer un cultivo de LCR. CAPÍTULO 15 Líquido cefalorraquídeo y barrera hematoencefálica 141 FIGURA 15-5 Sección transversal (coronal) por la línea media dorsal del cerebro, que muestra la absorción de LCR en el seno sagital dorsal a través de las vellosidades aracnoideas. El LCR está coloreado en azul celeste. La pequeña ventana en la cabeza del perro muestra la posición aproximadamente dorsoventral del seno. (Modificado a partir de Oliver JE, Lorenz MD: Handbook of veterinary neurology, 2ª ed, Filadelfia, 1993, Saunders.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El líquido cefalorraquídeo se absorbe hacia el sistema venoso El LCR se absorbe hacia el sistema venoso, principalmente hacia senos venosos revestidos por la duramadre (el seno sagital dorsal) que se encuentra entre la superficie dorsal de los hemisferios cerebrales (fig. 15-3), y los senos transversos que están entre los hemisferios cerebrales y el cerebelo. En los primates, el seno sagital dorsal es el que tiene las funciones más importantes, mientras que en los cuadrúpedos lo son los senos transversos. La mayor parte del líquido se absorbe desde el espacio subaracnoideo hacia los senos durales a través de las vellosidades aracnoideas (figs. 15-3 y 15-5), que son pequeñas proyecciones con forma de dedos de la membrana aracnoides que se insertan a través de las paredes del seno. Al parecer, la absorción depende de la presión y es unidireccional, el LCR puede fluir desde el espacio subaracnoideo hasta el seno venoso, pero la sangre venosa no puede desplazarse desde el seno hacia el espacio subaracnoideo. El desplazamiento del LCR hacia el seno venoso se denomina a veces «flujo a granel», porque todos los componentes del líquido, incluyendo los productos de desecho y otro material extraño (p. ej., eritrocitos) se desplazan hasta el seno. Las sustancias atraviesan las células de las vellosidades aracnoideas mediante transporte vesicular y también mediante la formación y el movimiento de vacuolas gigantes llenas de líquido. El LCR también puede cruzar desde el espacio subaracnoideo hasta el seno a través de los espacios que hay entre las células de las vellosidades. El LCR se produce a una velocidad de alrededor de 1 mL/h en los gatos, unos 3 mL/h en los perros y unos 20 mL/h en los seres humanos. Todo el LCR se renueva varias veces al día; en ovejas y cabras se renueva unas seis veces. En condiciones normales, la presión del LCR se regula principalmente por su absorción en las vellosidades aracnoideas, ya que la velocidad de absorción puede responder a cambios de la presión del LCR, mientras que su formación es bastante constante e independiente de la presión. Por lo tanto, cualquier obstrucción de la absorción del LCR hacia el seno venoso hace que aumente la presión del líquido casi inmediatamente. En algunos estados patológicos, como por ejemplo tumores cerebrales o meningitis, la presión del LCR puede aumentar de forma significativa. La hidrocefalia es un aumento de líquido cefalorraquídeo en el cráneo La hidrocefalia se define como el aumento del volumen de LCR en el cráneo, con frecuencia asociado a un aumento del volumen ventricular y de la presión intracraneal. En teoría, es posible que se deba a una producción excesiva del líquido en los plexos coroideos, la obstrucción de su flujo a través del sistema ventricular o el espacio subaracnoideo, o a alteraciones de la absorción en las vellosidades aracnoideas. En la práctica, la sobreproducción es poco frecuente y es más habitual que exista una obstrucción del flujo, sobre todo en lugares vulnerables como el acueducto de Silvio (que conecta el tercer y el cuarto ventrículos) y las salidas del cuarto ventrículo. Este bloqueo del sistema ventricular produce una hidrocefalia no comunicante que hace que el LCR que se forma se acumule en las zonas del sistema ventricular que se encuentran detrás del bloqueo. Las regiones ventriculares del interior del cerebro se expanden a expensas del tejido cerebral circundante, y la presión intracraneal aumenta. La alteración de la absorción (un tipo de hidrocefalia comunicante) puede deberse a meningitis o hemorragia, presumiblemente por restos celulares que obstruyen la salida del LCR desde el espacio subaracnoideo hasta el seno venoso en las vellosidades aracnoideas, 142 SECCIÓN II Neurofisiología lo que puede aumentar el volumen de LCR en el espacio subaracnoideo, que a su vez aumenta la presión en la superficie externa del cerebro y la presión intracraneal. Se desconoce la patogenia de muchos casos de hidrocefalia. Una forma frecuente de tratamiento en los seres humanos es implantar mediante cirugía una sonda que deriva el LCR hacia las aurículas cardíacas o la cavidad peritoneal, lo que alivia los episodios de aumento de presión del LCR y evita un daño cerebral mayor. También se han aplicado derivaciones ventriculoperitoneales en especies veterinarias. Se ha utilizado el inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida o el diurético furosemida para disminuir la producción de LCR. Existen barreras de permeabilidad entre la sangre y el cerebro Cuando se inyectan en la sangre, muchos colorantes se depositan en otros tejidos corporales y no en el cerebro. Esto indica que los capilares del cerebro tienen la capacidad de limitar el acceso de ciertas sustancias al tejido cerebral. Esta propiedad fisiológica de los vasos sanguíneos del SNC se denomina barrera hematoencefálica (BHE), y contribuye a mantener estable el entorno de las neuronas y las células gliales del SNC. Esta protección de la exposición directa a la irrigación sanguínea es necesaria porque existen muchos factores que pueden modificar la composición de la sangre, como la dieta, el ejercicio, la actividad metabólica, la enfermedad, la edad y la exposición a toxinas del entorno. Muchos de los nutrientes, metabolitos y toxinas que transporta la sangre son neuroactivos y pueden afectar a los receptores de membrana, los transportadores o los canales iónicos. En ausencia de una BHE, estas sustancias podrían producir cambios irregulares e indeseables de la actividad y la conducta de las neuronas. En la mayoría de los capilares, los compuestos hidrosolubles salen con pocas restricciones a través de las hendiduras existentes entre las células endoteliales del capilar. Sin embargo, en el cerebro, el paso a través de estas hendiduras intercelulares está bloqueado por uniones estrechas, y el intercambio de solutos sanguíneos es muy selectivo (fig. 15-6). Como regla general, las moléculas pequeñas, sin carga, liposolubles y no ligadas a proteínas plasmáticas (p. ej., O2, CO2, etanol, nicotina) pueden atravesar fácilmente el endotelio capilar de la BHE. Algunas moléculas que no cumplen este perfil (p. ej., glucosa, algunos aminoácidos) pueden atravesar la BHE por mecanismos de transporte específicos mediados por portador. Los capilares cerebrales tienen un gran número de mitocondrias, lo que refleja la actividad de estos transportadores. Algunas enzimas degradativas que se expresan en el endotelio de los capilares cerebrales (p. ej., monoamino oxidasa) limitan aún más las sustancias que pueden atravesar la BHE. Las células endoteliales de los capilares que caracterizan la BHE están dentro de un complejo microsistema celular que también comprende los pericitos circundantes, los «pies terminales» de los astrocitos gliales y las neuronas (fig. 15-6). Este sistema se llama unidad neurovascular. La interacción de esos elementos de la unidad neurovascular, que aún no comprendemos totalmente, parece ser importante para el desarrollo, el mantenimiento de la estructura y el funcionamiento de la BHE especializada del endotelio de los capilares, lo que facilita la homeostasis molecular del cerebro. La integridad de la BHE puede quedar comprometida por determinados estados patológicos como el ictus isquémico y la lesión cerebral traumática. La disminución de la integridad de las uniones herméticas de la BHE es la marca de fábrica de la enfermedad neuroinflamatoria. Es curioso que hasta la inflamación de los nervios periféricos parece afectar las uniones herméticas de la BHE. Algunas enfermedades humanas como la diabetes, la esclerosis múltiple y el Alzheimer parecen estar relacionadas con una disminución de la integridad de la BHE, si bien su naturaleza causal no queda clara en estos casos. Por desgracia para muchos pacientes, normalmente la BHE también evita que muchos antibióticos y otros fármacos lleguen al cerebro, en especial los que tienen baja liposolubilidad o se unen a las proteínas plasmáticas. Parte integrante de este problema es el hecho de que algunos fármacos que sí poseen propiedades que normalmente permitirían un movimiento pasivo a través del endotelio de los capilares de la BHE se trasladan activamente desde el endotelio de vuelta a la sangre por un transporte mediado por portadores que parecen tener afinidad por algunos de estos fármacos. Los intentos para resolver este problema se han centrado en la interrupción temporal FIGURA 15-6 La barrera hematoencefálica (BHE). A diferencia de la mayor parte de los capilares del cuerpo, las células de las paredes capilares del cerebro están ligadas por uniones estrechas que restringen el paso de material entre las células. Estos capilares cerebrales son parte de un complejo sistema microcelular, llamado unidad neurovascular. La unidad comprende también los pericitos circundantes, los «pies terminales» de los astrocitos y las neuronas. Las sustancias que salen de los capilares del cerebro deben pasar por las células que forman la pared capilar. Mecanismos selectivos de transporte deben llevar las sustancias no pequeñas, sin carga y lipofílicas. Se cree que las interacciones entre los elementos de la unidad neurovascular contribuyen al desarrollo y el mantenimiento de la organización de la unión estrecha. CAPÍTULO 15 Líquido cefalorraquídeo y barrera hematoencefálica de la BHE, la liberación directa en el cerebro, «hacer autoestop» a determinados transportadores de membrana de la BHE y aumentar la liposolubilidad de los fármacos. En algunas partes del cerebro, conocidas como órganos circunventriculares, que incluyen el hipotálamo, los capilares cerebrales no forman uniones estrechas, y la BHE aparentemente no es eficaz. Esto es importante porque estas regiones del cerebro participan en funciones como el control de la osmolaridad sérica, los niveles de glucosa, la comunicación hormonal, el apetito, la sed y los vómitos, y por lo tanto requieren cierta sensibilidad a los niveles de muchos solutos séricos. CASOS CLÍNICOS AUMENTO DE LA PRESIÓN INTRACRANEAL Historia. Usted examina una perra Bóxer de 9 años. El dueño afirma que últimamente parece estar más adormilada de lo normal y la noche anterior ha presentado lo que usted reconoce como una crisis epiléptica tónico-clónica generalizada. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Exploración clínica. La exploración física de la perra revela una masa dura y nodular en la glándula mamaria. Otros hallazgos se refieren al sistema nervioso y se caracterizan por una aparente disminución de la conciencia y confusión, además de una respuesta de propiocepción consciente alterada en las patas delantera y trasera derechas. Las radiografías laterales del tórax revelan lesiones metastásicas en los pulmones. La presión del líquido cefalorraquídeo, determinada con un manómetro durante la punción de la cisterna magna, es de 310 mm LCR (la presión normal en los perros es inferior a 180 mm LCR). Comentario. Se trata de un caso típico de un perro con una neoplasia mamaria extendida primero a los pulmones, donde las células tumorales encuentran el primer filtro en el lecho capilar cuando invaden el sistema venoso, y después al cerebro. A medida que aumenta la masa tumoral en la bóveda craneal rígida, el volumen de LCR y otros líquidos se desplazan. De manera temporal, la pérdida parcial de mielina puede compensar la masa intracraneal en expansión pero, en último término, el aumento de tamaño del tumor en el cráneo provoca elevación de la presión intracraneal que se refleja en una mayor presión del LCR en la cisterna magna. Para medirla debe anestesiarse al perro y colocar una aguja de punción espinal en la cisterna magna. Se retira el estilete y se coloca un tubo rígido de cristal o plástico (manómetro) en ángulo recto con una válvula de 3 vías. El LCR sube el manómetro hasta una altura proporcional a la presión intracraneal. Esta altura se mide con la graduación milimétrica marcada en el tubo. La alteración de la respuesta propioceptiva en las patas derechas delantera y trasera aparece por una lesión focal, asimétrica, en la corteza cerebral izquierda. Las crisis epilépticas también están provocadas por esta masa. Con la neoplasia mamaria, las lesiones metastásicas en los pulmones, los signos neurológicos asimétricos, la crisis epiléptica y el aumento de presión del LCR, es razonable concluir que esta perra tenía una neoplasia intracraneal que probablemente se extendía desde la glándula mamaria a los pulmones y al cerebro. Se recomienda realizar una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM) para definir mejor el tumor cerebral. Tratamiento. Si esta perra tuviera un tumor localizado en el SNC podrían intentarse otros tratamientos. Sin embargo, en este caso el tratamiento intensivo sería inútil debido a las lesiones metastásicas. El tratamiento paliativo (que procura alivio pero no curación), los esteroides y los analgésicos pueden ayudar a aliviar el sufrimiento del animal. POTRILLO CON CONVULSIONES Historia. Un potro árabe que nació hace 2 días (no se observó el parto), presenta aletargamiento e incapacidad para levantarse, y hace 143 una hora ha comenzado a tener convulsiones. Se ponía de pie, pero tardaba más de lo normal. El potro ha mamado, pero parece que la madre, que es primeriza, no tiene mucha leche. El potro parece menos activo que los potros normales, y a medida que pasa el tiempo está más letárgico. Al final, parece que no puede ponerse de pie y ha tenido una crisis convulsiva mientras viajaba hacia la clínica. Exploración clínica. El potro tiene fiebre y aumento del pulso y la respiración. Las mucosas presentan una coloración rojiza más oscura de lo normal, están secas (deshidratación) y el tiempo de llenado capilar está aumentado (mala perfusión). La auscultación (escucha de los sonidos que hay dentro del cuerpo) revela sonidos pulmonares rudos y crepitaciones. El ombligo está inflamado y húmedo. Tiene hemorragias petequiales en las orejas y en la esclerótica, así como signos de uveítis (v. cap. 14) en los ojos. Durante la exploración, el potro no responde cuando se le manipula o se le golpea, aunque no tiene convulsiones. El reflejo de succión está ausente. Comentario. Aunque existen muchas causas posibles de las convulsiones de este potro, las dos razones más probables son la hipoglucemia y una infección (meningitis). La glucemia es alta en este potro, por lo que lo más probable es que tenga meningitis (inflamación de las meninges) y septicemia. Es posible que este potro tenga sepsis (infección transportada por la sangre), basándose en los antecedentes y los signos clínicos, que apoyan que es posible que no haya recibido suficiente calostro ni suficiente leche de su madre. Sin un aporte de calostro y una nutrición adecuados, el sistema inmune del potro es más sensible a las infecciones. Los signos de inflamación umbilical, sonidos pulmonares rudos, fiebre, petequias, uveítis y convulsiones son consistentes con septicemia, que se manifiesta en distintas regiones corporales. El ombligo podría estar infectado (onfaloflebitis), los sonidos pulmonares son consistentes con una infección (neumonía) y las convulsiones son consistentes con meningitis. Se recomienda investigar el hemograma completo, la bioquímica sérica, los gases sanguíneos y realizar cultivos de sangre para determinar el estado general del potro. En muchos casos, estas pruebas son suficientes para hacer el diagnóstico y determinar el tratamiento. Otras veces, para realizar el diagnóstico definitivo, es necesario realizar una punción atlanto-occipital (A/O) para obtener LCR (recogiendo las muestras de la cisterna magna); es mejor realizar la punción en esta zona que en la región lumbosacra porque está más cerca de la zona de la lesión. La punción también permite realizar un cultivo para poder elegir el antibiótico más eficaz para tratar al potro. Para realizar la punción, el potro puede sedarse con diazepam (Valium). Con el LCR obtenido pueden medirse las concentraciones de proteínas y glucosa, hacer un examen citológico y un cultivo. Generalmente, en los casos de meningitis la concentración de proteínas es alta y en la citología se aprecia un aumento del número de leucocitos (neutrófilos). Siempre existe la posibilidad de obtener un resultado falso negativo del cultivo. Tratamiento. El pronóstico de un potro con sepsis y convulsiones es malo, y deben considerarse muchos factores. El tratamiento de la meningitis consiste en administrar antibióticos y antiinflamatorios, y anticonvulsivos cuando sea necesario. Las convulsiones pueden causar hipoxia de la zona afectada, lo que puede dar lugar a lesiones permanentes. Además de la meningitis, existen otros problemas, como la infección umbilical, la infección respiratoria y la uveítis. Cuando hay septicemia, suele afectar a otros órganos (articulaciones, aparato gastrointestinal, sistema renal). Existen otros problemas, como la posible lesión renal causada por la deshidratación o las complicaciones asociadas a algunos antibióticos. Otra posibilidad son los cuidados de apoyo. El tratamiento de un potro postrado es difícil, no solo por las razones que ya se han mencionado, sino también por otros factores, como las infecciones añadidas, la aspiración y el apoyo nutricional. 144 SECCIÓN II Neurofisiología PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. La obstrucción del flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el acueducto de Silvio produce agrandamiento de: a. Ventrículos laterales. b. Cuarto ventrículo. c. Conducto ependimario de la médula espinal. d. Espacio subaracnoideo. e. Cauda equina. 2. El LCR se forma en: a. Vellosidades aracnoideas. b. Acueducto de Silvio. c. Plexos coroideos. d. Espacio subaracnoideo. e. Seno sagital dorsal. 3. Usted está realizando una punción espinal y midiendo la presión del LCR en un caballo anestesiado. Los restos celulares han obstruido las vellosidades aracnoideas debido a una meningitis. ¿Qué esperaría que ocurriera con la presión del LCR? a. Sería superior a la normal. b. Sería inferior a la normal. c. Sería normal. 4. En muchas especies veterinarias, las muestras de LCR para fines diagnósticos suelen obtenerse insertando la aguja en: a. Los ventrículos laterales. b. El seno sagital dorsal. c. El tercer ventrículo. d. El acueducto de Silvio. e. La cisterna magna. 5. De las siguientes sentencias sobre la barrera hematoencefálica (BHE), señale las dos que son falsas: a. La BHE es muy eficaz en los órganos circunventriculares del cerebro. b. Se cree que los pies terminales de los astrocitos son parcialmente responsables del desarrollo de la BHE. c. Generalmente, los capilares cerebrales tienen un gran número de uniones estrechas endoteliales. d. Muchos de los colorantes que se inyectan en la sangre pueden penetrar en la mayoría de los tejidos del organismo, pero no en el tejido cerebral. e. Generalmente, las moléculas pequeñas, sin carga y liposolubles no atraviesan la BHE. BIBLIOGRAFÍA Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci 2006;7(1):41-53. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. Veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Di Terlizzi R, Platt SR. The function, composition and analysis of cerebrospinal fluid in companion animals: part I—function and composition. Vet J 2006;172(3):422-31. Di Terlizzi R, Platt SR. The function, composition and analysis of cerebrospinal fluid in companion animals: part II—analysis. Vet J 2009;180(1):15-32. Fletcher TF. Spinal cord and meninges. En: Evans HE, editor. Miller’s anatomy of the dog. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 1993. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Hawkins BT, Davis TP. The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. Pharmacol Rev 2005;57(2):173-85. Mollanji R, Papaiconomou C, Boulton M, et al. Comparison of cerebrospinal fluid transport in fetal and adult sheep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;281(4):R1215-23. Paolinelli R, Corada M, Orsenigo F, Dejanaa E. The molecular basis of the blood-brain barrier differentiation and maintenance. Is it still a mystery? Pharmacol Res 2011;63(3):165-71. Pollay M. The function and structure of the cerebrospinal fluid outflow system. Cerebrospinal Fluid Res 2010;7:9. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Simard M, Nedergaard M. The neurobiology of glia in the context of water and ion homeostasis. Neuroscience 2004;129(4):877-96. Thomas WB. Hydrocephalus in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010;40(1):143-59. CAPÍTULO 16 Electroencefalograma y potenciales evocados sensitivos PUNTOS CLAVE 1. Todas las áreas de la corteza cerebral comparten características histológicas comunes. 2. El electroencefalograma se ha convertido en una herramienta clínica habitual. C uando un tejido vivo tiene muchas células excitables, la conducta eléctrica puede detectarse con electrodos colocados en el cuerpo a cierta distancia de estas células. Algunos procedimientos diagnósticos electrofisiológicos con importancia clínica se basan en este concepto. La teoría subyacente se denomina conducción de volumen y describe la expansión de corrientes iónicas en el líquido extracelular desde un grupo de células nerviosas o musculares hasta puntos más distantes del cuerpo, como la piel, desde donde se pueden medir. La forma de sus ondas es característica del tejido en el que se forman. El registro electrofisiológico mejor conocido es el electrocardiograma del músculo cardíaco (v. cap. 20). El electromiograma del músculo esquelético (v. cap. 6) y el electrorretinograma (v. cap. 14) son otros ejemplos. Este capítulo presenta otras dos herramientas electrofisiológicas clínicas: el electroencefalograma y los potenciales evocados sensitivos, particularmente las respuestas evocadas auditivas del tronco del encéfalo. Estas herramientas representan dos tipos generales de registros electrofisiológicos clínicos. El primero es el registro de la actividad espontánea del tejido, y el segundo es el registro de los potenciales evocados artificialmente mediante la estimulación eléctrica o magnética del tejido o mediante la activación de los órganos receptores sensitivos. Antes de analizar el electroencefalograma y los potenciales evocados sensitivos es necesario comprender mejor la histología y la electrofisiología de la corteza cerebral. Todas las áreas de la corteza cerebral comparten características histológicas comunes Cada región de la corteza cerebral tiene una función diferente. Por ejemplo, la corteza motora (v. cap. 10) se proyecta hacia el tronco del encéfalo y la médula espinal para iniciar los movimientos dirigidos, aprendidos y conscientes. La corteza occipital procesa la información visual recibida desde la retina (v. cap. 14) y la corteza temporal la procedente del oído (v. cap. 17). A pesar de las funciones diferentes que cumplen las distintas regiones corticales, las características histológicas son básicamente las mismas, lo que sugiere un procesamiento sináptico cortical de la información similar en todas ellas, y que las diferencias están en el origen de los impulsos de entrada y los destinos de los de salida. Sin embargo, las células corticales cerebrales de amplias regiones del cerebro trabajan juntas en estados normales, como el sueño y la vigilia, y en estados patológicos, como el coma y las crisis epilépticas. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3. La conducta colectiva de las neuronas corticales puede estudiarse de forma no invasiva mediante la utilización de electrodos en el cuero cabelludo. 4. La estimulación de los tractos sensitivos puede registrarse como potenciales evocados. La corteza cerebral contiene varios tipos de células diferentes, aunque casi todos pertenecen a dos clases principales: las células piramidales y las células estrelladas (fig. 16-1). Estas células se disponen en seis capas (I-VI). Las dendritas de las células piramidales, denominadas así porque su cuerpo tiene forma de pirámide, se dirigen hacia la superficie pial de la corteza, y generalmente llegan hasta la capa I, donde se ramifican. Estas células también tienen dendritas basales que se extienden horizontalmente desde el cuerpo celular. Las células piramidales son neuronas de proyección, sus axones abandonan la región cortical donde se originan las células y se dirigen a otras partes del sistema nervioso central (SNC) o a otras regiones de la corteza cerebral. Por lo general, hacen sinapsis excitadoras. Las células estrelladas, llamadas así por su apariencia de estrella, son interneuronas corticales de los circuitos locales, excitadoras o inhibitorias. La mayoría de la información subcortical llega a la corteza a través de impulsos masivos procedentes de los núcleos talámicos, la mayoría dirigidos hacia la capa IV. Los impulsos procedentes de algunas partes del tálamo, así como de otras regiones de la corteza cerebral, tienen una terminación más difusa a través de las capas corticales. Los circuitos corticales locales procesan la información que llega de las vías aferentes corticales, y las células piramidales transportan esta información procesada a otras regiones del SNC. Igual que otras regiones del cerebro, la corteza cerebral contiene muchas más células gliales que neuronas. Aquí existen tres tipos de células gliales: astrocitos, oligodendrocitos y microglía. No forman potenciales de acción pero, como se ha mencionado en el capítulo 3, pueden controlar de forma indirecta la actividad eléctrica neuronal y regular la eficacia de la comunicación neural. Las células gliales también captan el exceso de iones potasio, neurotransmisores y toxinas del espacio extracelular, y participan en la función inmune. Además, ayudan a guiar el curso de las neuronas en desarrollo, participan en la formación de sinapsis y estabilizan la posición de las neuronas, de aquí proviene el origen del término glía («pegamento»). El electroencefalograma se ha convertido en una herramienta clínica habitual Desde la década de 1930 se sabe que el voltaje eléctrico fluctuante que refleja la actividad cerebral puede registrarse mediante electrodos colocados sobre el cuero cabelludo (fig. 16-2). Este registro se conoce como electroencefalograma (EEG). La frecuencia de onda registrada 145 146 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 16-1 Los principales tipos de neuronas y sus interconexiones son básicamente similares en las diversas regiones de la corteza cerebral. Nótese que las dos grandes células piramidales (amarillo) en las capas III y V reciben múltiples contactos sinápticos de la interneurona en forma de estrella (célula estrellada, violeta) de la capa IV. La inhibición de la célula en cesta (negro) se dirige a los somas de las neuronas corticales. La principal aportación a la corteza proviene de núcleos específicos del tálamo (aferentes específicas) y se dirige casi siempre a la capa IV; los impulsos de asociación y del cuerpo calloso (aferentes de asociación o callosas) tienen una pauta de terminación más extendida entre las capas corticales. (De Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 2ª ed, Nueva York, 1985, Elsevier Science & Technology.) varía de manera inversa con su amplitud. Tanto la frecuencia como la amplitud cambian según el nivel de conciencia (fig. 16-3). El animal despierto tiene un EEG de alta frecuencia y baja amplitud, mientras que el animal más relajado presenta una frecuencia más lenta y mayor amplitud. Cuando está dormido el sueño suele comenzar con ondas lentas y muy amplias. Paradójicamente, el EEG muestra períodos de alta frecuencia y baja amplitud durante el ciclo del sueño. Se han nombrado 4 rangos de frecuencia: alfa (8-13 Hz), beta (13-30 Hz), delta (0,5-4 Hz) y theta (4-7 Hz). Esta técnica se ha estado utilizando en la clínica desde los años 1960. Una actividad anormal en el EEG se asocia empíricamente con ciertas patologías del cerebro. En neurología humana, el EEG se utiliza para clasificar las epilepsias, localizar lesiones y para ayudar a definir la «muerte cerebral». Los EEG no se han utilizado tanto en medicina veterinaria, pero pueden ser clínicamente útiles en neurología veterinaria. A continuación se va a analizar dónde se originan estos registros superficiales y cómo se relacionan con la función cerebral. La conducta colectiva de las neuronas corticales puede estudiarse de forma no invasiva mediante la utilización de electrodos en el cuero cabelludo El EEG de superficie registra el voltaje fluctuante producido por los cambios en los potenciales postsinápticos de miles de neuronas situadas bajo el electrodo. Cada cambio de voltaje tiene una polaridad. Por convenio, los cambios de voltaje determinados por los electrodos extracelulares, como los del cuero cabelludo, presentan una dirección estándar de la onda cuando se los observa en el registrador. Cuando el cambio de voltaje se produce en dirección positiva, la onda se dibuja hacia «abajo»; cuando es negativa, la onda se dibuja hacia «arriba» (fig. 16-4). La polaridad del cambio de voltaje en el cuero cabelludo depende de la naturaleza y la localización del cambio de potencial postsináptico. Si en una capa cortical profunda se produce un potencial postsináptico excitatorio, los iones positivos (p. ej., Na+) entran a la célula, abandonando el líquido extracelular en una localización relativamente negativa. Siguiendo los principios de la conducción de volumen, el líquido extracelular se queda cerca de la superficie cortical positiva con respecto a la región más profun­ da, cargada negativamente, del líquido extracelular (fig. 16-4; para simplificar solo se muestra una célula). Esto produce un cambio po­ sitivo de voltaje en el electrodo del cuero cabelludo próximo a la superficie cortical. Basándose en los mismos principios, si se desarrolla un potencial postsináptico excitatorio cerca de la superficie cortical (fig. 16-4), el voltaje registrado en el cuero cabelludo es negativo. La polaridad de estos cambios se invierte para los potenciales postsinápticos inhibitorios. Los cambios de voltaje registrados en la superficie del cuero cabelludo corresponden a la suma de los cambios del voltaje extracelular provocados por los potenciales postsinápticos de muchas neuronas corticales activas, sobre todo células piramidales, porque el cambio en una sola neurona es demasiado pequeño y no se puede observar. Los potenciales de acción contribuyen poco al EEG con electrodos de superficie. La amplitud (altura) de las fluctuaciones de voltaje en el registro EEG de superficie depende del número de células corticales cuyos potenciales postsinápticos cambian en la misma dirección y al mismo CAPÍTULO 16 Electroencefalograma y potenciales evocados sensitivos 147 tiempo. Debido a que el cambio de voltaje de gran amplitud se produce por la activación sincrónica de un gran número de neuronas, se dice que el EEG de gran amplitud y baja frecuencia es un EEG sincronizado. Cuando las neuronas se activan de forma más o menos aleatoria, se obtiene un EEG de baja amplitud y alta frecuencia que se conoce como desincronizado. La frecuencia con la que cambia el voltaje del EEG se establece en gran parte por el sistema de activación reticular. Como se ha mencionado en el capítulo 10, las proyecciones ascendentes de la formación reticular desempeñan una función importante modulando la consciencia, la vigilia y la atención. Muchas de estas proyecciones hacen sinapsis principalmente en el tálamo, el hipotálamo o directamente en la corteza cerebral de forma difusa. Es posible que las proyecciones corticales difusas procedentes de partes del tálamo (núcleo intralaminar) y el hipotálamo (hipotálamo lateral), junto con las proyecciones corticales directas, difusas, de la formación reticular, regulen la consciencia y la vigilia. Las neuronas que se proyectan hacia la corteza a partir de núcleos de transmisión sensitivos específicos del tálamo y que reciben impulsos de la formación reticular probablemente influyen en la atención. El término sistema activador reticular en conjunto se refiere a estas neuronas ascendentes de la formación reticular y a las neuronas que transmiten su actividad a la corteza, ya que ambas afectan a la consciencia, la vigilia y la atención. La estimulación de los tractos sensitivos puede registrarse como potenciales evocados FIGURA 16-2 Puntos que se utilizan habitualmente para colocar los elec- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. trodos (montaje de los electrodos) en el registro de un electroencefalograma (EEG). Generalmente, los registros se obtienen de varias combinaciones de pares de electrodos. Muchas áreas del cerebro y la médula espinal no se reflejan en el EEG, y es necesario utilizar otros registros electrofisiológicos clínicos para examinar la función de estas áreas. Desde el cuero cabelludo puede registrarse la actividad sináptica de una vía sensitiva con una técnica computarizada que elimina el promedio de la actividad de fondo del EEG y realiza un promedio de la respuesta eléctrica a diferentes estímulos de un sistema sensitivo. Estas señales se denominan potenciales evocados sensitivos. FIGURA 16-3 EEG registrado a partir de diversas combinaciones de puntos utilizando una configuración de electrodos antigua y más sencilla (la configuración de Redding). Muestra como varían la frecuencia y amplitud entre un animal alerta (44), otro relajado (45), y otro en un sueño ligero (80). Obsérvese la disminución de la frecuencia y el aumento de la amplitud a medida que el animal pasa desde el estado de alerta al de relajación y al de sueño ligero. (De Oliver JE, Hoerlein BF, Mayhew IG, editores: Veterinary neurology, Filadelia, 1987, Saunders.) (Continúa) 148 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 16-3 (cont.) CAPÍTULO 16 Electroencefalograma y potenciales evocados sensitivos 149 FIGURA 16-3 (cont.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 16-4 Registros del cuero cabelludo y mecanismos sinápticos subyacentes. Izquierda, Potencial registrado de un electrodo fijado al cuero cabelludo después de activar los impulsos talámicos. Las terminales de las neuronas talamocorticales forman conexiones excitadoras con las neuronas corticales, predominantemente de la capa IV. De este modo, el flujo hacia el interior en la capa IV deja el líquido extracelular en una localización relativamente negativa, mientras que el líquido extracelular, cerca de la superficie cortical, registra un potencial relativamente positivo. Debido a que el electrodo de registro está situado en el cuero cabelludo, cerca de la superficie cortical, registra un potencial positivo. Por convenio, el potencial positivo registrado extracelularmente se representa con una onda hacia abajo, a diferencia de los registros intracelulares. Derecha, Potencial registrado por el impulso de entrada excitador desde una aferente excitadora callosa de la corteza contralateral. El axón de esta neurona termina en una capa cortical superficial. Se registra un potencial negativo (onda hacía arriba) porque el electrodo está más cerca del punto de entrada de la corriente que abandona el líquido extracelular cerca de la superficie cortical relativamente negativa. (De Kandel ER, Schwartz JH, editores: Principles of neural science, 2ª ed, Nueva York, 1985, Elsevier Science & Technology.) 150 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 16-6 Respuesta evocada auditiva del tronco del encéfalo: dia- FIGURA 16-5 Perro preparado para un examen de la respuesta evocada auditiva del tronco del encéfalo mediante tubos insertados en las orejas (tubos gruesos rojo y azul) y un dispositivo de electrodos colocados en la piel del vértice mastoide (cables finos). (Imagen por cortesía del Dr. John H. Rossmeisl, Jr., Department of Small Animal Clinical Sciences, Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Virginia Tech.) Dado que los electrodos de superficie pueden registrar con más facilidad las señales eléctricas del EEG generadas en las células de la corteza cerebral más cercana, estas señales de mayor voltaje deben eliminarse, ya que podrían enmascarar los potenciales evocados sensitivos. Puesto que las señales de fondo del EEG son relativamente aleatorias, un ordenador puede promediarlas en conjunto y restarlas de la onda registrada. Además, el ordenador promedia los potenciales evocados sensitivos que se registran de forma simultánea al estimular varias veces una vía sensitiva. De esta manera, los electrodos de superficie pueden grabar los fenómenos eléctricos generados en el cerebro a gran distancia del electrodo. Por esta razón, estos potenciales evocados sensitivos se suelen conocer como potenciales de campo lejano. Uno de estos potenciales es la respuesta evocada auditiva del tronco del encéfalo. Este procedimiento electrofisiológico clínico, en el que la colocación del electrodo se configura para que incluya la primera actividad procedente del tronco del encéfalo caudal, registra los fenómenos eléctricos durante 10 mseg tras un estímulo auditivo (fig. 16-5). Por lo general se observan siete ondas, posiblemente generadas por la actividad neural de los componentes de la vía auditiva que se dirige desde el nervio auditivo y a través de las radiaciones auditivas que abandonan el núcleo geniculado medial del tálamo (fig. 16-6). A veces se toman registros mayores de 10 mseg, que se denominan registros de latencia media. Estas últimas ondas reflejan la respuesta cortical a la estimulación auditiva. Los potenciales auditivos troncales se utilizan en animales y seres humanos para valorar la función del tronco del encéfalo en general y la función auditiva en particular. También pueden registrarse potenciales evocados sensitivos de los sistemas visual, somatosensitivo así como de otras modalidades sensitivas. La respuesta evocada auditiva del tronco del encéfalo también suele utilizarse simultáneamente con el EEG para confirmar la muerte cerebral. Un EEG plano, un indicador muy tosco de muerte cerebral, combinado con una respuesta evocada auditiva del tronco del encéfalo viable puede indicar que la deficiencia funcional no es irreversible. grama ideal de las ondas registradas promediando las señales. Los elementos neurales que se cree que generan las ondas auditivas secuencialmente se agrupan como sigue: la onda I refleja la cóclea, los ganglios espirales y el par craneal VIII. La onda II refleja los núcleos cocleares. La onda III refleja el núcleo del cuerpo trapezoide. Las ondas IV y V representan el lemnisco lateral y los núcleos lemniscales y el tubérculo cuadrigémino inferior, respectivamente (estas dos ondas, fecruentemente se combinan y forman una sola). La onda VI refleja el cuerpo geniculado medial y la onda VII las radiaciones auditivas. Las positivas están hacía arriba. (De Oliver JE, Hoerlein BF, Mayhew IG, editores: Veterinary neurology, Filadelfia, 1987, Saunders.) CASO CLÍNICO TUMOR CEREBRAL Historia. Usted evalúa un Boston Terrier de 13 años. El dueño afirma que durante las últimas tres semanas el perro ha tenido crisis epilépticas cada vez más frecuentes caracterizadas por giro de la cabeza hacia la derecha, rigidez en las patas derechas delantera y trasera, caídas al suelo e incontinencia urinaria. Más recientemente parece débil, mareado y confundido. Tiende a caminar en círculos y parece tener debilidad en la pata delantera derecha. Exploración clínica. Los defectos más importantes observados en la exploración física se refieren al sistema nervioso. El perro está débil, mareado, confundido y con marcha inestable. Tiende a caminar en círculos en sentido contrario al de las agujas del reloj. Los reflejos craneales y segmentarios espinales se encuentran en los límites normales. La respuesta de propiocepción consciente es anormal en la pata delantera derecha y normal en las otras tres patas (v. caps. 7 y 10). El EEG revela que en la corteza parietal izquierda la frecuencia dominante es más lenta y la amplitud es mayor que en el resto del cerebro. También se observan paroxismos ocasionales de actividad aguda en el área de la corteza parietal izquierda. Se recomienda realizar una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM) para confirmar la presencia y determinar la naturaleza de un tumor que se sospecha debido a los patrones del EEG. Con la RM se obtienen las mejores imágenes de las lesiones intracraneales para determinar si se trata de un tumor primario (originado en el tejido cerebral) o de un tumor secundario (originado en otro tejido; p. ej., osteosarcoma, linfosarcoma). Comentario. Se trata de un perro anciano, con antecedentes re- cientes de enfermedad cerebral progresiva y asimétrica. La historia sugiere una lesión focal intracraneal, quizá un tumor cerebral, que se confirma con el EEG y una técnica de imagen cerebral. Los tumores en los hemisferios cerebrales suelen provocar enlentecimiento focal de la frecuencia en el EEG con -aumento de la amplitud, lo que se CAPÍTULO 16 Electroencefalograma y potenciales evocados sensitivos conoce como foco de ondas lentas. El tumor en sí mismo es inactivo eléctricamente, sin embargo sus efectos en la corteza cerebral que lo rodea son enlentecimiento y descargas paroxísticas de ondas eléctricas agudas que representan actividad epiléptica cortical. Entre crisis se pueden observar estas ondas en el EEG, aunque no se extienden lo suficiente por la corteza para provocar crisis epilépticas clínicas, durante las cuales, esta actividad eléctrica normal se extiende más hasta comprometer regiones de tejido cerebral normal, provocando los diversos efectos, motores o no, de la crisis. Todavía no se conoce la razón por la que las ondas sólo se extienden en ocasiones hasta afectar partes del cerebro más distantes y provocar crisis epilépticas, ni tampoco el motivo por el que estas cesan. Tratamiento. Muchas formas de trastornos epilépticos pueden tra- tarse de forma satisfactoria eliminando la causa subyacente, o puede reducirse la frecuencia de las crisis con medicación antiepiléptica. En este caso, la causa probable es un tumor cerebral. Dependiendo del tipo de tumor, la cirugía y la radioterapia podrían ser posibles y alargar la vida del animal, pero es probable que el pronóstico sea malo. La medicación antiepiléptica y esteroidea puede mejorar la calidad de la vida que le quede al perro. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el EEG es falsa? a. Sus mediciones se basan en la conducción de volumen. b. Mide predominantemente los potenciales postsinápticos de la corteza cerebral. c. Generalmente, se utiliza para medir la actividad de un pequeño número de neuronas. d. Mide la actividad espontánea del tejido cerebral. e. a y d son correctas. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 2. ¿En cuál de las siguientes estructuras cerebrales una lesión es menos probable que influya sobre el EEG? a. Corteza cerebral. b. Tálamo. c. Hipotálamo. d. Cerebelo. e. Sistema activador reticular. 3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta? a. Se dice que un EEG de baja frecuencia y gran amplitud es «desincronizado». b. El EEG, individualmente, se utiliza para confirmar la muerte cerebral. c. Durante el sueño se producen algunos periodos de alta frecuencia y baja amplitud. d. Generalmente, el EEG se mide en respuesta a la estimulación de un órgano receptor sensitivo. 151 4. La respuesta evocada auditiva del tronco del encéfalo requiere calcular el promedio de la actividad de fondo aleatoria del EEG antes del registro. a. Verdadero. b. Falso. 5. Un tumor cerebral puede provocar enlentecimiento focal del EEG en el tejido cerebral que rodea el tumor. a. Verdadero. b. Falso. BIBLIOGRAFÍA Bagley RS. Fundamentals of veterinary clinical neurology. Ames, Iowa: Blackwell Publishing; 2005. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. Bergman RL: Intracranial neoplasia in dogs. Proceedings, ACVIM, 2005. Ducote JM, Dewey CW. Neurodiagnostics. En: Dewey CW, editor. A practical guide to canine and feline neurology. Ames, Iowa: Iowa State Press; 2003. Haines DE, editor. Fundamental neuroscience for basic and clinical applications. 3ª ed. Filadelfia: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, editors. Principles of neural science. 4ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2000. Lorenz MD, Kornegay JN. Oliver and Lorenz’s handbook of veterinary neurology. 4ª ed. Filadelfia: Saunders; 2004. Poma R, Chambers H, da Costa RC, et al. MRI measurement of the canine auditory pathways and relationship with brainstem auditory evoked responses. Vet Comp Orthop Traumatol 2008;21(3):238-42. Strain GM. Consciousness and higher cortical function. In: Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Williams DC, Aleman T, Holliday TA, et al. Qualitative and quantitative characteristics of the electroencephalogram in normal horses during spontaneous drowsiness and sleep. J Vet Intern Med 2008;22(3):630-8. CAPÍTULO 17 Audición PUNTOS CLAVE 1. Las ondas sonoras son fases alternantes de compresión y descompresión (ondas de presión) de las moléculas en el medio externo. 2. El oído externo y el oído medio canalizan las ondas sonoras hacia la cóclea. 3. La cóclea se localiza en el oído interno. 4. La cóclea transduce las ondas sonoras en potenciales de acción en el par craneal VIII. N uestras vidas están enriquecidas por la música y la conversación y se alteran con los sonidos de peligro. Muchas especies de mamíferos tienen un sentido particularmente agudo del oído. La audición depende de las propiedades destacadas de las células receptoras ciliadas en la cóclea que transducen el sonido en potenciales de acción que se envían al cerebro. Por fortuna, el sistema auditivo no suele lesionarse en los animales, a excepción de los defectos congénitos ocasionales y de la exposición a fármacos ototóxicos. Sin embargo, la audición es lo bastante importante como para requerir una breve exposición de su fisiología. Las ondas sonoras son fases alternantes de compresión y descompresión (ondas de presión) de las moléculas en el medio externo Las ondas sonoras son vibraciones longitudinales de las moléculas en el medio externo, caracterizadas por fases alternantes de compresión y descompresión (aumentos y disminuciones de presión). El sonido es la sensación que se produce después de que estos cambios golpeen la membrana timpánica y se transduzcan en señales neurales que llegan a la corteza cerebral. Las ondas sonoras que llegan a la membrana timpánica pueden expresarse como cambios de la presión del sonido en función del tiempo (fig. 17-1). En general, el volumen subjetivo del sonido se correlaciona con la amplitud de la onda sonora; el tono se relaciona con la frecuencia de las ondas. La amplitud de un sonido se suele cuantificar según una escala de decibelios logarítmica, que expresa la intensidad del sonido en comparación con la intensidad de un sonido estándar. Este sonido estándar, que se representa como 0 decibelios (dB), es el umbral de la capacidad auditiva de los seres humanos, en el que casi puede oírse el sonido del movimiento de fondo de las moléculas de aire. Una conversación normal alcanza aproximadamente 60 dB, y el sonido más fuerte que puede tolerar un ser humano es de aproximadamente 120 dB, casi un millón de veces la amplitud umbral. El registro del ladrido más alto que se ha notificado fue de 108 dB. La frecuencia del sonido (el número de ciclos de oscilación de la presión por unidad de tiempo) suele expresarse en hertzios (Hz), donde 1 Hz es igual a 1 ciclo por segundo. 152 5. La frecuencia de las ondas sonoras empieza a interpretarse en la cóclea. 6. Los potenciales de acción desde la cóclea se transmiten por el tronco del encéfalo hasta la corteza cerebral. 7. La sordera aparece a causa de una interrupción del proceso de audición. El oído externo y el oído medio canalizan las ondas sonoras hacia la cóclea El oído externo, formado por el pabellón auricular y el conducto auditivo, canaliza las ondas sonoras hacia la membrana timpánica (tímpano) (fig. 17-2). Algunos animales pueden mover las orejas para recoger las ondas sonoras con más eficacia, y la forma natural de la oreja actúa para filtrar selectivamente determinadas frecuencias sonoras. El tímpano es una membrana situada entre el oído externo y el medio. El oído medio es una cavidad del hueso temporal llena de aire que se conecta con la nasofaringe por la trompa auditiva (de Eustaquio). En él se encuentran tres huesos pequeños (los huesecillos), el martillo, el yunque y el estribo, conectados entre sí. El martillo está conectado al tímpano y el estribo se conecta a la ventana oval, una estructura membranosa que separa el oído medio del oído interno. Los huesecillos transmiten las vibraciones del tímpano hasta la ventana oval evitando que la onda sonora pierda intensidad cuando se transfiere desde el oído externo lleno de aire hasta el oído interno lleno de líquido. En el oído medio también se localizan dos pequeños músculos esqueléticos, uno unido al martillo y el otro al estribo, cuya contracción reduce la transferencia de la vibración entre el tímpano y la ventana oval, lo que puede proteger al oído interno de los sonidos muy fuertes. La cóclea se localiza en el oído interno El oído interno (laberinto) contiene los órganos receptores de dos sistemas sensitivos: (1) el sistema vestibular, que detecta la posición de la cabeza y su aceleración (v. cap. 11) y (2) el sistema auditivo, que detecta y analiza los sonidos. El oído interno está formado por el laberinto óseo y, en su interior, el laberinto membranoso. El laberinto óseo es una serie de túneles en el hueso petroso del temporal, dentro de los que, rodeados por un líquido llamado perilinfa, se encuentra el laberinto membranoso. Éste sigue el contorno del laberinto óseo y contiene endolinfa. Las partes vestibular y auditiva del oído interno son contiguas, y el diseño de «un túnel membranoso dentro de un túnel óseo» es una característica anatómica de ambas partes. La parte auditiva de este complejo del oído interno es la cóclea (v. fig. 11-1). © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 17 Audición La parte coclear del laberinto está enrollada como la concha de un caracol. Si se pudiera desenrollar esta estructura hasta darle forma lineal y se hiciera un corte transversal, perpendicular a su eje longitudinal (como si se cortara un salchichón y se mirara el extremo cortado), podrían verse dos membranas, la basilar y la de Reissner, que dividen la cóclea en tres cámaras o rampas (fig. 17-3). La rampa vestibular, que se localiza dorsalmente, y la rampa timpánica, que se localiza ventralmente, contienen perilinfa. La rampa medial flexible, o rampa media (conducto coclear), está formada por la parte membranosa del laberinto y contiene endolinfa. La membrana basilar es el suelo de la rampa media, y en su parte superior se encuentra el órgano receptor con células ciliadas para la audición, que se denomina órgano de Corti. En la parte superior de las células ciliadas del órgano de Corti se encuentra la membrana tectorial, un pliegue gelatinoso adherido a estas. Esta organización morfológica es prácticamente igual a lo largo de toda la cóclea; la única diferencia es que la rampa vestibular y la rampa timpánica se conectan entre sí en el extremo distal (el más alejado de la ventana oval). FIGURA 17-1 Características de las ondas sonoras. A, La expansión y la contracción cíclicas del diapasón producen una compresión y rarefacción cíclicas de las moléculas de aire y un cambio cíclico en la presión del aire. B, Cambio cíclico en la compresión del aire correspondiente a un tono puro. La cantidad de ciclos por segundo es la frecuencia del tono y se expresa en herzios (Hz). La frecuencia del tono B es de 3 Hz. La amplitud de la onda refleja la magnitud del aumento de la presión y suele expresarse en decibelios (dB). C, Tono que tiene una amplitud mayor y se percibe como más fuerte que el B. D, Tono con mayor frecuencia que se percibe como más alto que el B y el C. 153 La cóclea transduce las ondas sonoras en potenciales de acción en el par craneal VIII El órgano de Corti interviene en la transducción de las ondas sonoras en potenciales de acción. Las células receptoras ciliadas del órgano de Corti tienen una estructura y función parecidas a las de las células ciliares que forman los órganos sensitivos vestibulares. Estas células hacen sinapsis con las neuronas sensitivas que forman la porción coclear del octavo par craneal (vestibulococlear), que se proyecta hacia el núcleo coclear del tronco del encéfalo. Los cuerpos celulares de estas neuronas sensitivas se localizan en el ganglio espi­ ral (fig. 17-3). La flexión de los cilios de estas células inducida por el sonido cambia la frecuencia de los potenciales de acción en las fi­ bras del octavo par craneal. Las ondas sonoras del medio externo son recogidas por el oído externo y provocan vibraciones en la membrana timpánica. Dichas vibraciones se transmiten por el oído medio gracias al movimiento de los huesecillos auditivos y producen otras similares sobre la ventana oval de la cóclea, que a su vez provocan una serie de ondas en la perilinfa de la rampa vestibular, que transmite la vibración a través de la endolinfa de la rampa media hasta la membrana basilar. Esta intensidad produce una serie de ondas que se originan cerca de la base de la membrana basilar (al lado de la membrana oval) y se desplazan a lo largo de su longitud. La situación es análoga al latigazo del extremo libre de una cuerda que estuviera sujeta por el extremo opuesto. En la figura 17-4 se muestra un diagrama de esta forma de transmisión. El movimiento de la onda viajera hace que las partes de la membrana basilar flexible se muevan hacia arriba y hacia abajo. Puesto que el órgano de Corti se encuentra en la parte superior de la membrana basilar, este movimiento hacia arriba y hacia abajo hace que los cilios de las células ciliadas se inclinen hacia un lado y hacia otro contra la membrana tectorial anclada que los rodea (fig. 17-5), lo que a su vez cambia la liberación del neurotransmisor desde las células ciliadas hacia las neuronas del octavo nervio craneal, alterándose así la tasa de activación del potencial de acción de estas neuronas. En este punto, el órgano de Corti ha transducido la intensidad de la onda sonora en actividad neural. Cuando aumenta la amplitud de una onda sonora del entorno (que normalmente se percibe como un sonido más fuerte), se desplaza un área más grande de la membrana basilar, por lo que se inclinan más células ciliadas contra la membrana tectorial, lo que afecta a la actividad de un número mayor de neuronas del octavo par craneal. De esta forma, el sistema nervioso central codifica la intensidad del sonido. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 17-2 Diagramas esquemáticos de una sección transversal del oído izquierdo, los huesecillos auditivos y el laberinto óseo: 1, Pabellón; 2, Canal auditivo; 3, Membrana timpánica; 4, Huesecillos auditivos; 5, Laberinto óseo¸6, Octavo par craneal; 7, Ampolla timpánica; 8, Trompa de Eustaquio; 9, Oído medio; A, Membrana timpánica; B, Martillo; C, Yunque; D, Estribo; E, Cóclea; F, Utrículo; G, H e I, canales semicirculares. (De Getty R: Atlas for applied veterinary anatomy, 2ª ed, Ames, Iowa, 1964, Iowa State University Press.) 154 SECCIÓN II Neurofisiología FIGURA 17-3 Representación esquemática de un corte transversal de una de las vueltas de la cóclea. (De Hall JE: Guyton and Hall textbook of medical physiology, 12ª ed, Filadelfia, 2011, Saunders.) FIGURA 17-4 Representación esquemática de la transmisión de energía sonora desde el oído externo al interno. A, La energía sonora entra en el oído externo, lleno de aire, y hace vibrar la membrana timpánica, lo que produce el movimiento de los huesecillos en el oído medio, también lleno de aire. El movimiento de los huesecillos desplaza la ventana oval del oído interno lleno de líquido, lo que genera una onda viajera en la membrana basilar. B, La membrana basilar es estrecha y rígida en la base y más ancha y más flexible a medida que se aleja de la base. C, A medida que disminuye la frecuencia de un sonido, la región de desplazamiento máximo de la membrana basilar, producida por la onda viajera, se localiza cada vez más lejos de la base. (Modificado a partir de Lippold OCJ, Winton FR: Human physiology, 6ª ed, Nueva York, 1972, Churchill Livingstone.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 17 Audición FIGURA 17-5 La transducción del sonido en actividad neural se produce en el órgano de Corti. A, Organización estructural del órgano de Corti y sus células receptoras ciliadas, que están en lo alto de la membrana basilar. B, Las ondas que viajan a lo largo de la membrana basilar desplazan hacia arriba la membrana y el órgano de Corti, flexionando los cilios de las células ciliadas contra la membrana tectorial superyacente. Esta inclinación de los cilios induce la liberación de neurotransmisores desde las células ciliadas a las neuronas sensoriales del octavo par craneal. (Modificado a partir de Goldstein EB: Sensation and perception, 6ª ed, Pacific Grove, Calif, 2002, Wadsworth.) 155 156 SECCIÓN II Neurofisiología La frecuencia de las ondas sonoras empieza a interpretarse en la cóclea Las propiedades físicas de la membrana basilar no son uniformes en toda su longitud; esta es más estrecha y relativamente más rígida en su base (cerca de la ventana oval), y se va haciendo progresivamente más ancha y más flexible hacia su ápex (fig. 17-4, B), por lo que sus propiedades de resonancia varían. Los sonidos de alta frecuencia desplazan una región cercana a la base, y a medida que la frecuencia del sonido disminuye, la región de desplazamiento se va localizando cada vez más cerca del ápex (fig. 17-4, C). Puesto que el órgano de Corti se encuentra en la parte superior de la membrana basilar, los sonidos de alta frecuencia afectan más a las células ciliadas y a las neuronas asociadas del octavo par craneal cerca de la base de la membrana. Cuando la frecuencia disminuye, estas células y las neuronas activadas se localizan progresivamente más cerca del ápex. Debido a esta relación ordenada entre la frecuencia de una onda sonora y la región de la cóclea que activa dicha frecuencia, se dice que la cóclea tiene una organización tonotópica. Por lo tanto, una de las formas principales por la que el sistema nervioso empieza a interpretar la frecuencia de un sonido es a través de la localización de las células ciliadas y de las neuronas a las que más afecta el sonido. Entre las diferentes especies existe una correlación positiva entre la cantidad de espirales o vueltas que hay en la cóclea y del rango de frecuencias auditivas, si bien hay excepciones en algunas especies que tienen cócleas especializadas (p.ej. el murciélago de herradura, la rata canguro). Las frecuencias situadas en el rango alto parecen correlacionarse negativamente con la distancia entre ambas orejas. Los potenciales de acción desde la cóclea se transmiten por el tronco del encéfalo hasta la corteza cerebral Los potenciales de acción que se forman en la cóclea viajan por la porción coclear del octavo par craneal hasta los núcleos cocleares del bulbo raquídeo. Desde aquí, la actividad neural se transmite sinápticamente, de forma secuencial, hasta el complejo olivar superior (un grupo de núcleos que llega a la región del l borde pontomedu- lar), el tubérculo cuadrigémino inferior del mesencéfalo y el cuerpo geniculado medio del tálamo, llegando finalmente hasta la corteza auditiva del lóbulo temporal (fig. 17-6). La percepción consciente del sonido se realiza en la corteza cerebral. Debido a que las amplias conexiones de las neuronas auditivas centrales atraviesan la línea media, la información que se origina en el núcleo coclear de un lado puede llegar a otros núcleos auditivos en ambos lados del cerebro. Sin embargo, la información que se origina en una cóclea determinada llega fundamentalmente a la corteza auditiva contralateral. Cada núcleo de la ruta auditiva tiene una representación tonotópica de la frecuencia del sonido, pero está especializado en procesar características determinadas del sonido. Por ejemplo, una de las funciones principales del complejo olivar superior es determinar de qué lado procede el sonido (con respecto a la cabeza). Para esta localización direccional son importantes pistas medioambientales como diferencias en la intensidad y de momento de la llegada de un sonido a cada oído. Por otra parte, el núcleo geniculado medial está especializado en detectar ciertas combinaciones de frecuencias, así como los patrones de sincronización entre los sonidos. La sordera aparece a causa de una interrupción del proceso de audición La sordera clínica puede deberse a la pérdida de la transmisión sonora en el oído externo o en el oído medio, lo que se denomina sordera de conducción, o por mal funcionamiento de las células ciliadas cocleares o de las fibras del octavo nervio craneal, lo que se conoce como sordera nerviosa o sordera neurosensorial. Puesto que la información auditiva procedente de un oído se distribuye a ambos lados del sistema nervioso central, es difícil detectar o localizar la lesión unilateral del sistema auditivo en el cerebro mediante una prueba auditiva tradicional. En medicina veterinaria, es frecuente que la causa de la sordera de conducción sean las lesiones inflamatorias y las neoplasias de los oídos externo y medio. A veces la inflamación se extiende de forma secundaria al oído interno y también causa sordera neurosensorial. En los animales jóvenes la sordera suele estar provocada por un defecto FIGURA 17-6 Principales componentes de la ruta auditiva desde las células ciliadas hasta la corteza cerebral. A, Los óvalos representan los ganglios (sistema nervioso periférico) o los núcleos (sistema nervioso central) y las flechas representan las llamadas conexiones axonales entre ellos. También figuran las principales divisiones del cerebro (p. ej. bulbo, protuberancia, etc.) en que residen las estructuras. B, Localización de la corteza auditiva en el lóbulo temporal en los cerebros humano y gatuno. (Modificado a partir de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA: Neuroscience: exploring the brain, 3ª ed, Filadelfia, 2007, Lippincott, Williams & Wilkins.) CAPÍTULO 17 Audición congénito de la cóclea (sordera neurosensorial hereditaria), generalmente ligado a la coloración blanca del pelo. Algunos antibióticos, diuréticos y fármacos antineoplásicos tienen propiedades ototóxicas que pueden dañar las estructuras cocleares (sordera neurosensorial adquirida). Como las personas, los perros y los gatos también suelen perder audición con la edad (presbiacusia). CASO CLÍNICO SORDERA CONGÉNITA Historia. Le traen un Dálmata macho de ocho semanas de edad casi completamente blanco; el dueño refiere que el cachorro parece no oír nada. Exploración clínica. La exploración física revela un cachorro apa- rentemente normal y sano, excepto por una sordera aparente. Parece no responder a las órdenes vocales o a los ruidos altos. Los reflejos vestibulares y otros neurológicos se encuentran dentro de los límites normales. La respuesta evocada auditiva troncal (v. cap. 16) es plana, lo que sugiere que el cerebro no recibe ninguna señal de la cóclea. Comentario. La sordera congénita es más habitual en los perros y otros animales de pelo blanco. Por lo general, se debe a la ausencia parcial o completa de la cóclea y en ocasiones a la de otros elementos neurológicos de la vía auditiva. Esto se conoce como «sordera nerviosa o sordera neurosensorial» y suele aparecer en el momento del nacimiento (congénita). No se conoce, pero se están investigando las causas de su relación con la coloración blanca del pelo, aunque es probable que sea un error determinado genéticamente, generalmente bilateral, en el desarrollo de la cóclea. Este perro puede tener una vida relativamente normal mientras sus dueños le presten atención. PREGUNTAS PRÁCTICAS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. Cuándo una onda sonora entra en el oído, ¿cuál de las siguientes estructuras es la primera que se desplaza? a. La ventana oval. b. La membrana tectorial. c. La membrana basilar. d. La membrana timpánica. e. El estribo. 2. Unas células ciliadas parecidas a las del órgano de Corti, ¿para la función de qué dos de los siguientes órganos sensitivos son importantes? a. El huso muscular. b. La retina. c. La cresta ampollar. d. El órgano tendinoso de Golgi. e. La mácula utricular. 157 3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa? a. El aumento de la frecuencia de la onda sonora se percibe como un aumento del tono. b. El área de mayor desplazamiento de la membrana basilar se acerca hacia su base (hacia la ventana oval) cuando disminuye la frecuencia de la onda sonora. c. La disminución de la amplitud de la onda sonora se percibe como una disminución de la intensidad del sonido. d. Un aumento de la amplitud de la onda sonora desplaza una región más grande de la membrana basilar. e. La contracción de los músculos unidos a los huesecillos auditivos reduce la intensidad del sonido que llega al oído interno. 4. ¿Cuál de los siguientes nervios craneales transmite los sonidos al cerebro? a. Par craneal II. b. Par craneal VII. c. Par craneal VIII. d. Par craneal X. 5. De los siguientes núcleos cerebrales, ¿cuál es el último que recibe la información auditiva? a. El núcleo geniculado medial. b. El núcleo coclear. c. El complejo olivar superior. d. El tubérculo cuadrigémino inferior. BIBLIOGRAFÍA Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3ª ed. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. Brodal P. The central nervous system: structure and function. 4ª ed. Nueva York: Oxford University Press; 2010. De Lahunta A, Glass E. Veterinary anatomy and clinical neurology. 3ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Goldstein EB. Sensation and perception. 8ª ed. Pacific Grove, Calif: Wadsworth; 2009. Haines DE, editor. Fundamental neuroscience. 3ª ed. Nueva York: Churchill Livingstone; 2006. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 5ª ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 2012. Strain GM. Deafness prevalence and pigmentation and gender associations in dog breeds at risk. Vet J 2004;167(1):23-32. Strain GM, Myers LJ. Hearing and equilibrium. En: Reece WO, editor. Duke’s physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. SECCIÓN III Fisiología cardiovascular Robert B. Stephenson CAPÍTULO 18 Generalidades sobre la función cardiovascular PUNTOS CLAVE 1. El veterinario debe conocer las funciones y alteraciones del sistema cardiovascular, ya que este es esencial para la vida y la salud. 2. Las alteraciones cardiovasculares a veces son signos de la existencia de una alteración o enfermedad primaria; sin embargo, a menudo son consecuencias secundarias de otras anomalías o enfermedades no cardiovasculares. 3. Las sustancias transportadas por el sistema cardiovascular son nutrientes, productos de desecho, hormonas, electrolitos y agua. 4. El sistema cardiovascular tiene dos métodos de transporte: flujo sanguíneo y difusión. 5. La difusión es muy lenta, por lo que cada célula metabólicamente activa debe encontrarse muy próxima a los capilares que transportan la sangre. 6. La circulación sistémica y la pulmonar están organizadas en serie, pero algunos órganos de la circulación general se disponen en paralelo. El veterinario debe conocer las funciones y alteraciones del sistema cardiovascular, ya que este es esencial para la vida y la salud La fisiología cardiovascular es el estudio de las funciones del corazón, los vasos sanguíneos y la sangre. La función principal del sistema cardiovascular se puede resumir en una palabra: transporte. El torrente sanguíneo transporta numerosas sustancias esenciales para la vida y la salud, entre las cuales se encuentran el oxígeno y los nutrientes requeridos por las células del organismo. También transporta dióxido de carbono y otros metabolitos de desecho procedentes de células metabólicamente activas y los transfiere a los pulmones, riñones o al hígado, donde son excretados. Para comprender la importancia del transporte cardiovascular, pensemos en qué sucedería si el corazón y la circulación se detuvieran por completo: se produciría una pérdida del conocimiento en unos 30 segundos, y en pocos minutos un daño irreparable en el cerebro y otros tejidos del cuerpo sensibles a esa falta de riego. Por supuesto, aunque exista una disfunción grave, la circulación no se detiene del todo. Por ejemplo, la pérdida de un 10% del volumen sanguíneo normal impide realizar ejercicios físicos. El funcionamiento normal de cada tejido corporal depende de la llegada de un flujo sanguíneo suficiente. De esta manera, cuanto mayor sea la actividad metabólica de un tejido, mayor será el aporte de sangre que necesita. Si el flujo sanguíneo que llega a un tejido cualquiera es insuficiente estamos ante una isquemia, que incluso siendo transitoria produce una disfunción en esos tejidos. Una isquemia persistente conduce a un daño permanente del tejido (infarto) y finalmente, a la muerte celular (necrosis). 158 7. El gasto cardíaco es el volumen de sangre bombeado cada minuto por un ventrículo. 8. La presión de perfusión de la circulación sistémica es mucho mayor que la de la circulación pulmonar. 9. Cada tipo de vaso sanguíneo tiene propiedades físicas adecuadas a su función. 10. La sangre es una suspensión de células en un líquido extracelular denominado plasma. 11. El componente celular de la sangre incluye los glóbulos rojos, blancos y las plaquetas. 12. La mayor parte del oxígeno presente en la sangre es transportada en los eritrocitos junto a una proteína denominada hemoglobina. Muchos estudiantes de veterinaria tienen problemas a la hora de entender la fisiología cardiovascular. Tienden a estar de acuerdo con William Harvey, el padre de la fisiología de este sistema, cuya primera impresión fue que los movimientos del corazón y de la sangre eran tan complicados que ¡solo Dios podía comprenderlos!. Sin embargo, Harvey persistió en su cuidadoso y deliberado estudio de la función cardiovascular, y en 1628 demostró, por primera vez, que el corazón impulsaba la sangre a través de los vasos sanguíneos según un patrón determinado. Antes de Harvey se pensaba que la sangre salía del corazón por los vasos sanguíneos, para regresar después por esos mismos vasos en sentido contrario. En otras palabras, se creía que la sangre fluía como una corriente, de la misma forma que el aire fluye por las vías aéreas: primero hacia los pulmones y luego hacia fuera de ellos. Hoy se da por sentado que el sistema cardiovascular es un sistema circulatorio, no un sistema de corrientes. Sin embargo, lo que hace difícil su comprensión es la circularidad de este sistema, que no tiene un comienzo ni un final claramente definidos, y las alteraciones en una parte del sistema afectan a todas por igual. Debido a esta complejidad, en los capítulos 18 a 26 se identifican los conceptos más básicos e importantes de la función cardiovascular normal, con el fin de preparar al lector para entender, diagnosticar y tratar las alteraciones cardiovasculares (enfermedad cardiovascular). El resto de este capítulo trata sobre las características generales del sistema cardiovascular. En los capítulos 19 a 25 se habla con detalle de los diversos elementos del sistema. El capítulo 26 resume la función y la disfunción cardiovasculares a los efectos generales de la insuficiencia cardíaca, las hemorragias y el ejercicio. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 18 Generalidades sobre la función cardiovascular © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las alteraciones cardiovasculares a veces son signos de la existencia de una alteración o enfermedad primaria; sin embargo, a menudo son consecuencias secundarias de otras anomalías o enfermedades no cardiovasculares En medicina veterinaria es frecuente encontrar alteraciones de las funciones transportadoras del sistema cardiovascular. Algunas de estas alteraciones son primarias, en cuyo caso son alteraciones o enfermedades que afectan de manera directa al sistema cardiovascular. Un ejemplo de esta alteración cardiovascular primaria es la hemorragia (pérdida de sangre desde los vasos sanguíneos). Otro es la miocarditis (literalmente, «inflamación del músculo cardíaco») que puede producirse como consecuencia de una sustancia química tóxica o por una infección vírica o bacteriana que inflama el músculo cardíaco, disminuyendo su capacidad para bombear la sangre. Las alteraciones y enfermedades cardiovasculares pueden ser congénitas (presentes al nacimiento) o adquiridas (se desarrollan después del nacimiento). Las enfermedades cardiovasculares congénitas se producen con frecuencia por defectos de las válvulas cardíacas, que no pueden abrirse o cerrarse por completo. Los defectos cardíacos congénitos son habituales en determinadas razas de perros y caballos. Aunque un corazón que tiene un defecto congénito o una enfermedad adquirida es capaz de bombear una cantidad adecuada de sangre cuando el animal está en reposo, generalmente no puede aumentar el flujo sanguíneo requerido por el organismo durante el ejercicio. De este modo, cuando esta disfunción impide el aporte adecuado de sangre, el trastorno se denomina insuficiencia cardíaca, y estos pacientes manifiestan una disminución de su capacidad o voluntad limitada para el ejercicio, lo que se conoce como intolerancia al ejercicio. La parasitosis es causa frecuente de disfunción cardiovascular adquirida. Por ejemplo, en perros, los gusanos de la sangre adultos (Dirofilaria immitis) se alojan en el ventrículo derecho y en la arteria pulmonar, donde impiden el correcto flujo sanguíneo y, además, liberan sustancias a la sangre que interfieren en la capacidad del cuerpo para regular la presión sanguínea y el flujo de sangre. En los caballos, los gusanos de la sangre (Strongylus vulgaris) se alojan en las arterias mesentéricas y disminuyen el flujo sanguíneo en el intestino, lo que conduce a isquemias que deprimen las funciones digestivas (motilidad, secreción y absorción), de tal manera que el animal presenta signos de disfunción gastrointestinal (cólico). En muchos otros estados patológicos, las complicaciones cardiovasculares se desarrollan aunque el sistema circulatorio no sea el objetivo primario de la enfermedad. Esas alteraciones cardiovasculares secundarias a menudo se convierten en los aspectos más graves y potencialmente letales de la enfermedad. Así, en quemaduras graves, o vómitos persistentes o diarrea, se producen pérdidas importantes de agua y electrolitos (pequeños iones solubles en los líquidos corporales; p. ej., Na+, Cl−, K+ y Ca2+). Aunque el volumen de sangre no disminuya hasta niveles peligrosos, la alteración en la concentración de electrolitos puede llevar a ritmos cardíacos anormales (arritmias cardíacas) y a un bombeo ineficaz de sangre por el corazón (insuficiencia cardíaca). En estos pacientes las anomalías electrolíticas pueden ser fatales si no se instaura una fluidoterapia, que si no es la adecuada, puede conducir a una acumulación excesiva de líquidos en los tejidos corporales; esta «inundación» de los tejidos se denomina edema. Si esto ocurre en el parénquima pulmonar se denomina edema pulmonar, y es un trastorno potencialmente letal, ya que enlentece el intercambio de oxígeno entre los sacos aéreos pulmonares (alvéolos) y el torrente sanguíneo. El edema pulmonar es una complicación secundaria en muchas enfermedades. Un ejemplo es el síndrome del shock pulmonar, que se produce cuando determinadas sustancias tóxicas almacenadas en el cuerpo aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos pulmonares. Esto permite la salida de agua, electrolitos, proteínas plas- 159 máticas y glóbulos blancos del torrente sanguíneo, y su consiguiente acumulación en el tejido pulmonar y en las vías aéreas, produciendo un edema pulmonar que puede llevar a la muerte. Mientras los efectos del síndrome del shock pulmonar son más graves sobre la circulación pulmonar, otros tipos de shock deprimen al sistema cardiovascular en general. El shock hemorrágico es un fallo cardiovascular generalizado producido por una gran pérdida de sangre. El shock cardiogénico es un colapso cardiovascular causado por una insuficiencia cardíaca. El shock séptico se debe a infecciones bacterianas en el torrente circulatorio (bacteriemia). El shock endotóxico aparece cuando las endotoxinas (fragmentos de las paredes bacterianas) entran en el torrente sanguíneo, lo que ocurre con frecuencia cuando se produce una lesión en el revestimiento epitelial del intestino (mucosa intestinal). Este daño epitelial puede deberse a infecciones bacterianas intestinales o, en otros casos, a una isquemia en la pared intestinal (como ocurre en el caso de los gusanos de la sangre en los caballos). Las endotoxinas pueden entrar desde el intestino al torrente circulatorio cuando el epitelio intestinal se rompe, lo que conduce a la producción de sustancias por el organismo que deprimen la funcionalidad cardíaca. Esta insuficiencia cardíaca lleva a una disminución del flujo sanguíneo e isquemia en todos los órganos vitales, seguida por insuficiencia renal y respiratoria, depresión del sistema nervioso central (SNC) y la muerte. Otro problema clínico es la sobredosis anestésica, en la que los síntomas más graves que pueden poner en peligro la vida son las complicaciones cardiovasculares secundarias. La mayoría de los anestésicos deprimen el SNC, y las señales neuronales que llegan al corazón y los vasos sanguíneos pueden deprimir el gasto cardíaco y la presión sanguínea. Algunos anestésicos, particularmente los barbitúricos, también deprimen directamente la capacidad de bombeo cardíaco. Aunque existen muchos más ejemplos de disfunciones cardiovasculares primarias y secundarias, las ya mencionadas muestran la importancia y la variedad de las alteraciones cardiovasculares habituales en la medicina veterinaria. En algunas ocasiones, la distinción entre alteraciones de origen primario o secundario no está definida con claridad; sin embargo, esta dificultad simplemente enfatiza la relación íntima del sistema cardiovascular con el resto de los sistemas del cuerpo y cómo todos ellos dependen del normal funcionamiento del sistema cardiovascular. Las sustancias transportadas por el sistema cardiovascular son nutrientes, productos de desecho, hormonas, electrolitos y agua La sangre transporta los sustratos metabólicos necesarios para el funcionamiento de cada célula del organismo, incluido oxígeno, glucosa, aminoácidos, ácidos grasos, y varios lípidos. También transporta los productos metabólicos de desecho que recoge de cada célula, entre los que se incluyen dióxido de carbono, ácido láctico, residuos nitrogenados procedentes del metabolismo proteico y calor. Aunque el calor producido por los procesos metabólicos celulares no es un producto de desecho material, su transporte hacia la superficie del cuerpo es esencial para evitar que los tejidos profundos sufran alteraciones por sobrecalentamiento. La sangre también transporta mensajeros químicos vitales: las hormonas, sintetizadas y liberadas por las células de un determinado órgano y transportadas por la sangre hasta otras células de otros órganos donde ejercen su acción. Por ejemplo, la insulina, producida por células del páncreas, es transportada por la sangre a las células de todo el cuerpo donde estimula la captación de glucosa por las mismas. Su producción inadecuada (como ocurre en la diabetes de tipo I) deriva en una alteración de la entrada de glucosa a las células, con lo que su concentración sanguínea aumenta hasta niveles muy altos. Una concentración intracelular de glucosa baja afecta especialmente a la 160 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular función nerviosa, y sus consecuencias pueden ser muy graves (coma diabético) o incluso letales. Otra hormona, la adrenalina (una mezcla de epinefrina y norepinefrina), se libera al torrente circulatorio desde las células de la médula adrenal durante los períodos de estrés. Tanto epinefrina como norepinefrina son transportadas a varios órganos, donde ejercen sus efectos y preparan al animal amenazado para la respuesta de “lucha o huida”. Estos efectos varían desde un aumento de la frecuencia y la contractibilidad cardíaca a la dilatación de los vasos sanguíneos del músculo esquelético, incremento de la presión sanguínea y de la glucogenólisis, dilatación de las pupilas y vías aéreas y piloerección (se ponen los pelos de punta). Por último, la sangre transporta agua y electrolitos esenciales, entre los que se incluyen Na+, Cl−, K+, Ca2+, H+ y HCO−3 . Los riñones son los órganos responsables de mantener la composición de agua y electrolitos a niveles normales en el organismo, lo que consiguen alterando la concentración electrolítica en la sangre cuando esta fluye a través de ellos. A continuación, la sangre modificada circula por todos los órganos del cuerpo, donde estabiliza el contenido hídrico y electrolítico en el líquido extracelular de cada tejido. El sistema cardiovascular tiene dos métodos de transporte: flujo sanguíneo y difusión La sangre se mueve por el corazón y los vasos sanguíneos mediante un flujo de bombeo, cuya característica más importante es que es un método rápido de transporte a largas distancias. Así, la sangre bombeada desde el corazón viaja rápidamente a través de la aorta y varias de sus ramas; en 10 segundos alcanza partes distantes del cuerpo, entre las que se encuentran la cabeza y las extremidades. Este transporte requiere un gasto de energía, cuya fuente es la diferencia de presión hidrostática; a menos que esta presión en un extremo de un vaso no sea mayor que en el otro extremo, el flujo no se produce. La diferencia de presión entre dos puntos de un mismo vaso se denomina diferencia de presión de perfusión, o con más frecuencia, presión de perfusión. El término perfusión significa literalmente «flujo a través», y la presión de perfusión es la diferencia de presión que permite el flujo de sangre a través de los vasos. El bombeo cardíaco crea la presión de perfusión, que constituye la fuerza necesaria para que se produzca el flujo masivo de la sangre a través de la circulación. Es importante distinguir entre la presión diferencial de perfusión y la presión diferencial transmural (conocida normalmente como presión transmural). Transmural significa «a través de la pared», así que la presión transmural será la diferencia entre la presión de la sangre en el interior de los vasos y la presión del líquido en su exterior (la presión transmural es igual a la presión interna menos la externa). Por tanto, la presión transmural es la diferencia de presión que causaría la salida de sangre del vaso si se hiciera un agujero en la pared del mismo. Esta presión también se denomina presión de distensión, porque corresponde al «empuje» neto hacia el exterior en la pared vascular. En la figura 18-1 se subraya la diferencia entre presión de perfusión y presión transmural. La segunda forma de transporte es la difusión, que es el principal mecanismo por el cual las sustancias disueltas atraviesan las paredes de los vasos sanguíneos desde el torrente sanguíneo al líquido intersticial, o viceversa. Este es el líquido extracelular que se encuentra fuera de los capilares y que baña cada célula de un tejido. El movimiento de sustancias entre este líquido y la sangre tiene lugar, sobre todo, a través de las paredes de los capilares, que son los vasos sanguíneos de menor tamaño. Para que una sustancia (p. ej., oxígeno) salga del torrente sanguíneo hacia el tejido tiene que existir una difusión a través de la pared capilar hacia el espacio intersticial, y luego desde el líquido intersticial al tejido celular. La fuente de energía de la difusión es la diferencia de concentración; de esta manera, una sustancia difunde desde el torrente circulatorio al líquido intersticial a través de la pared capilar solo si FIGURA 18-1 Presiones de líquidos asociadas a un vaso sanguíneo. Pentrada, Psalida y Pinterior se refieren a la presión sanguínea dentro del vaso. Pexterior es la presión en el líquido tisular (intersticial) inmediatamente fuera del vaso. La presión de perfusión es la diferencia de presión a lo largo de la longitud de un vaso. La presión transmural (presión de distensión) es la diferencia de presión a través de la pared del vaso, que aquí se indica en el punto medio del vaso. La presión de perfusión es la fuerza impulsora del flujo sanguíneo por el vaso, en tanto que la presión transmural es la fuerza impulsora que haría que la sangre fluyera fuera del vaso si éste estuviera agujereado. su concentración es mayor en la sangre que en el líquido intersticial (y si la pared capilar es permeable a esa sustancia). De otro modo, si la concentración de la sustancia es mayor en el líquido intersticial que en la sangre, la sustancia difundirá desde el espacio intersticial al interior del capilar. Es importante distinguir entre difusión, en la que la sustancia se mueve de forma pasiva desde un área de alta concentración hacia una zona de baja concentración, y transporte activo, por el que las sustancias son forzadas a moverse en una dirección opuesta a su gradiente de concentración. En general, a través de las paredes capilares las sustancias no se transportan activamente, sino que este movimiento se produce por difusión pasiva. La difusión es muy lenta, por lo que cada célula metabólicamente activa debe encontrarse muy próxima a los capilares que transportan la sangre Para entender mejor los dos tipos de transporte (flujo y difusión) que utiliza el sistema cardiovascular hay que considerar el transporte de oxígeno desde el exterior a una neurona en el cerebro. En cada inspiración, el oxígeno (O2) contenido en el aire fresco atraviesa por flujo masivo a través de vías respiratorias cada vez más pequeñas, (tráquea, bronquios y bronquiolos), y finalmente entra en los alvéolos (fig. 18-2, A). La pared de cada alvéolo está recubierta por una red de capilares (fig. 18-2, B), capilares pulmonares por donde la sangre fluye muy cerca (a menos de 1 mm) del aire que se encuentra en los alvéolos (fig. 18-2, C). Esta sangre en un capilar alveolar acaba de regresar de los tejidos corporales, donde ha perdido parte de su oxígeno, de manera que su concentración en la sangre capilar pulmonar es inferior a la del aire alveolar, lo que permite la difusión de oxígeno desde el alvéolo al capilar. Un perro grande tiene alrededor de 300 millones de alvéolos, con una superficie total de cerca de 130 m2 (igual a la mitad de la superficie de un campo de tenis) rodeada de capilares pulmonares. Así, aunque solo una pequeña cantidad de oxígeno difunda a cada capilar pulmonar, el paso de oxígeno al torrente sanguíneo pulmonar es significativo (normalmente 125 ml O2/min en un perro grande y en reposo, aumentando de 10 a más veces durante el ejercicio extremo). En resumen, tanto la gran superficie alveolar como la proximidad del aire alveolar a la sangre de los capilares alveolares permiten una difusión de oxígeno eficaz; la sangre de un capilar alveolar tarda menos de 1 segundo en oxigenarse. Cuando la sangre oxigenada abandona los pulmones, cada 100 ml transporta normalmente 20 ml de oxígeno, de los cuales alrededor de un 1,5% se transporta disuelto y el 98,5% restante viaja unido a una proteína: la hemoglobina, que se encuentra en los eritrocitos CAPÍTULO 18 Generalidades sobre la función cardiovascular 161 FIGURA 18-2 El oxígeno se transporta desde la atmósfera hasta las células de todo el cuerpo gracias a una © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. combinación de flujo masivo y difusión. En primer lugar, el O2 se mueve por flujo masivo a través de las vías respiratorias, desde la atmósfera hasta los alvéolos (pequeños sacos de aire) de los pulmones (detalle A). La pared de cada alvéolo tiene una malla de capilares alveolares (pulmonares) (detalle B). El O2 se difunde rápidamente desde el aire alveolar hasta la sangre que está fluyendo por los capilares alveolares (detalle C). Luego el flujo masivo de sangre lleva este O2 al corazón; desde aquí se distribuye por flujo masivo a los capilares de todos los órganos del cuerpo (excepto los pulmones). En el cerebro (detalle D), el músculo esquelético (detalle E) y otros tejidos, el O2 se mueve por difusión desde la sangre capilar hasta dentro del líquido intersticial y luego hasta las células de los tejidos, donde se utiliza para apoyar el metabolismo oxidativo. El flujo masivo es rápido: es capaz de transportar O2 a todas las partes del cuerpo en pocos segundos. La difusión es lenta: puede transportar eficazmente el O2 solo a distancias de menos de 100 mm (véanse las escalas de distancia en los detalles C, D y E). La sangre oxigenada es de color rojo brillante y la desoxigenada es más oscura, de un rojo azulado. (glóbulos rojos). Esta sangre oxigenada fluye masivamente desde los pulmones hacia el corazón; éste la envía a la aorta, desde donde, por medio de un complejo sistema de arterias, se distribuye a todo el cuerpo, incluido el cerebro y los músculos esqueléticos (fig. 18-2). Los capilares que se encuentran en el cerebro llevan un flujo masivo de sangre oxigenada muy cerca de cada neurona (fig. 18-2, D). Los procesos metabólicos neuronales consumen oxígeno, por lo que la concentración intracelular es baja, de este modo se produce un gradiente de concentración que permite la difusión del oxígeno desde el capilar al líquido intersticial y desde este al interior de la neurona. Cada neurona del cerebro requiere, para mantener su metabolismo normal, un aporte rápido y suficiente de oxígeno, y para ello debe encontrarse a una distancia de alrededor de 100 mm del capilar, ya que el intercambio por difusión hasta esa distancia tarda de 1 a 5 segundos. Si la distancia fuera de unos pocos milímetros, la duración de la difusión sería de minutos, y horas si la distancia fuese de centímetros. Por tanto, los procesos vitales normales requieren que cada célula del cuerpo se encuentre, como mucho, a unos 100 mm de un capilar. Si el aporte sanguíneo en esos capilares se interrumpe por alguna razón, quizás por un trombo (coágulo sanguíneo) en una arteria que suministre sangre a un área tisular determinada, en esa zona se produce una isquemia. Como ya se ha dicho, la isquemia causa una disfunción, pero si persiste una isquemia severa deriva en un infarto y, en último término, en necrosis. Un infarto cerebral produce lo que se suele conocer como accidente cerebrovascular. 162 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular La figura 18-2, E, muestra un capilar transportando un flujo de sangre masivo a una célula muscular esquelética (fibra muscular). El oxígeno pasa por difusión desde el capilar al líquido intersticial muscular, y de ahí al interior de la fibra muscular donde se utiliza en las reacciones metabólicas que proveen al músculo de la energía necesaria para su contracción. El consumo de oxígeno en el músculo esquelético depende de la cantidad de ejercicio que se esté realizando; al máximo, el consumo aumenta unas 40 veces más que en reposo. Debido a su tremenda capacidad metabólica, el tejido muscular presenta una alta densidad de capilares; de hecho, varios de ellos se agrupan alrededor de cada fibra. De esta forma, se amplía más la superficie de intercambio de sustancias de lo que sería posible con un solo capilar, y la sangre fluye muy cercana a todas las partes de cada fibra muscular esquelética. El músculo cardíaco, como el músculo esquelético, consume también gran cantidad de oxígeno. La sangre oxigenada llega desde la aorta al músculo cardíaco por una red de vasos denominados arterias coronarias. Esta sangre inmediatamente se mueve por flujo masivo a lo largo de los capilares coronarios que pasan cerca de cada fibra muscular cardíaca. Si un trombo interrumpe el flujo sanguíneo en una arteria coronaria, las células cardíacas irrigadas por esa arteria se convierten en isquémicas. La isquemia se produce, incluso, si el músculo cardíaco privado de flujo sanguíneo se encuentra a unos pocos milímetros del ventrículo izquierdo, el cual está lleno de sangre oxigenada, ya que el oxígeno no difunde con suficiente rapidez desde ese ventrículo hacia las fibras musculares para mantener su metabolismo. Esa falta de riego hace que pierda su capacidad de contracción y también pueden llegar a aparecer arritmias cardíacas. Si la isquemia es grave se produce un infarto de miocardio, o ataque cardíaco. La arteriopatía coronaria y la enfermedad cerebrovascular son muy habituales en la medicina humana, mientras que en veterinaria es más frecuente la enfermedad cardíaca (disfunción del músculo cardíaco o de las válvulas, para distinguir de enfermedad de las arterias coronarias). Por tanto, en los capítulos 19 al 26 se tratará con más énfasis la fisiología cardíaca que la vascular. La circulación sistémica y la pulmonar están organizadas en serie, pero algunos órganos de la circulación general se disponen en paralelo Como se observa en la figura 18-3, la sangre se bombea desde el ventrículo izquierdo hacia la aorta, que se divide y subdivide en otras arterias, las cuales distribuyen sangre fresca y oxigenada a cada órgano del cuerpo, excepto a los pulmones. El patrón de ramificación arterial que transporta la sangre de la misma composición a cada órgano se denomina paralelo. Una vez que la sangre pasa por esos órganos a través de los capilares, entra en las venas. Las venas pequeñas se van uniendo para formar otras de mayor calibre, hasta que toda la sangre fluye de manera progresiva hacia la aurícula derecha a través de las venas cavas (incluye la vena cava superior y la vena cava inferior). Los vasos sanguíneos situados entre la aorta y la vena cava (incluidos los de los órganos, excepto los pulmones) se denominan, en conjunto, circulación sistémica. La sangre pasa de la aurícula derecha al ventrículo del mismo lado, el cual la bombea hacia la arteria pulmonar. Esta se ramifica en arterias cada vez más pequeñas que distribuyen la sangre hacia los capilares alveolares (pulmonares), desde donde pasa a las venas pulmonares que la llevan a la aurícula izquierda, y de ahí regresa al ventrículo de ese mismo lado, completando el circuito. Los vasos sanguíneos pulmonares, incluyendo las venas y arterias pulmonares, forman la circulación pulmonar, que junto con el corazón son denominados circulación central. La circulación pulmonar y la sistémica están dispuestas en serie, es decir, la sangre debe atravesar las venas pulmonares antes de comenzar otro ciclo de circulación sistémica. FIGURA 18-3 Esquema general del sistema cardiovascular, que muestra cómo las circulaciones sistémica y pulmonar están dispuestas en serie y cómo los órganos incluidos en la circulación sistémica están dispuestos en paralelo. AI, Aurícula izquierda; VI, Ventrículo izquierdo; AP, Arteria pulmonar; VP, Vena pulmonar; AD, Aurícula derecha; VD, Ventrículo derecho. La sangre oxigenada es de color rojo brillante mientras que la desoxigenada es más oscura y azulada. La figura muestra también que si se introdujera en la aorta un tubo abierto con mercurio (negro), la presión normal dentro de la aorta haría elevar el mercurio del tubo casi 100 mm, y en ese punto la fuerza ascendente de la presión de la sangre quedaría igualada por la fuerza descendente de la gravedad que actuaría sobre el mercurio. Por el contrario, la presión en las venas cavas es mucho más baja (habitualmente alrededor de 3 mmHg), como se ilustra del lado izquierdo de la figura. (Modificado de Milnor WR: Cardiovascular physiology, Nueva York, 1990, Oxford University Press.) En cada paso por esta circulación sistémica la sangre suele encontrarse con solo un lecho capilar antes de entrar en las venas y regresar al corazón, aunque existen algunas excepciones a esta regla. Una de ellas implica a la circulación visceral que suministra sangre al aparato digestivo). Como se muestra en la figura 18-3, la sangre que abandona los capilares gástricos, esplénicos o mesentéricos, entra en la vena porta que la conduce al hígado, donde pasa por otra serie de capilares antes de retornar al corazón. Esta organización en serie de dos lechos capilares sistémicos se denomina sistema porta. El sistema portovisceral permite el suministro directo al hígado de los nutrientes absorbidos en el tracto gastrointestinal, CAPÍTULO 18 Generalidades sobre la función cardiovascular donde se transforman para su almacenamiento o pasan a la circulación general. El hígado también recibe sangre directamente de la aorta a través de la arteria hepática. Los riñones también están dotados de un sistema porta. Como se muestra en la figura 18-3, la sangre entra en el riñón desde la arteria renal y atraviesa dos grupos de capilares (glomerulares y tubulares), antes de regresar al lado venoso de la circulación sistémica. De esta manera, se produce la filtración de grandes cantidades de agua, electrolitos y otros solutos que pasan a través de los capilares glomerulares. La mayoría de estas sustancias filtradas se reabsorben más adelante, cuando la sangre fluye por los capilares peritubulares, y el resto se convierte en orina. Los riñones usan ese sistema portorenal para regular las cantidades de agua, electrolitos y otros solutos en la sangre. El tercer sistema porta se encuentra en el cerebro, y es importante en el control de la secreción hormonal de la hipófisis. Tras atravesar los capilares en el hipotálamo, la sangre entra en los vasos portales que la transportan a la hipófisis anterior (adenohipófisis) y a otro grupo de capilares (v. figs. 33-16 y 33-17). La sangre recoge varias sustancias químicas señalizadoras que controlan la liberación de las hormonas hipofisarias a medida que atraviesa los capilares hipotalámicos. Cuando alcanza los capilares de la hipófisis anterior, estas sustancias difunden hacia el líquido intersticial hipofisario a través de los capilares y actúan sobre las células para estimular o disminuir la secreción de determinadas hormonas hipofisarias. Este sistema se denomina sistema porta hipotálamohipofisario. En resumen, excepto en algunos sistemas porta especializados, la sangre encuentra un solo lecho capilar en cada ciclo de circulación sistémica. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El gasto cardíaco es el volumen de sangre bombeado cada minuto por un ventrículo En un perro en reposo se tarda cerca de 1 minuto en realizar la circulación completa (desde la salida de la sangre del ventrículo izquierdo hasta su regreso). Como las circulaciones pulmonar y sistémica se disponen en serie, el volumen de sangre bombeado cada minuto por el lado derecho del corazón debe ser igual al propulsado por el lado izquierdo. El volumen de sangre bombeado por minuto por el ventrículo izquierdo o el derecho se denomina gasto cardíaco. En general, el gasto cardíaco en reposo de todas las especies de mamíferos habituales en veterinaria es de alrededor de 3 litros por minuto por metro cuadrado (l/min/m2) de superficie corporal. Un perro de raza grande (p. ej., un pastor alemán) tiene una superficie corporal un poco menor a 1 m2 y un gasto cardíaco en reposo cercano a 2,5 l/minuto. En un animal en reposo, la sangre que entra en la aorta se divide de tal manera que aproximadamente el 20% se distribuye por la circulación visceral, otro 20% por los riñones, otro 20% va a los músculos esqueléticos. El cerebro recibe un 15% del gasto cardíaco y las arterias coronarias un 3%; el resto de la sangre se reparte entre la piel y los huesos. La presión de perfusión de la circulación sistémica es mucho mayor que la de la circulación pulmonar Cuando el ventrículo izquierdo se contrae y envía la sangre a la aorta, esta se distiende y la presión arterial aórtica aumenta hasta un pico denominado presión sistólica, que suele ser de 120 mmHg. Entre las eyecciones la sangre continúa fluyendo hacia afuera de la aorta, lo que produce la disminución de la presión, cuyo valor mínimo se alcanza justo antes de la siguiente eyección y se denomina presión diastólica (normalmente 80 mmHg). El panel central de la figura 22-7 muestra el aspecto típico de las pulsaciones de presión de la aorta. La presión aórtica media, el valor medio de la presión pulsátil en la aorta, es de unos 98 mmHg. Esto significa que si se introdujese en la aorta un 163 tubo abierto que contuviera mercurio, la presión arterial del interior de la aorta haría subir el mercurio del tubo 98 mm, punto en el que la fuerza ascendente de la presión arterial quedaría igualada por la fuerza descendente de la gravedad que actuaría sobre el mercurio. La presión aórtica media representa la energía potencial que conduce la sangre a través de la circulación sistémica. A medida que la sangre fluye por los vasos sistémicos, esta energía se disipa por fricción, de manera que la presión cuando la sangre alcanza las venas cavas es de solo 3 mmHg. Por tanto, la presión de perfusión del circuito sistémico es normalmente de 98 mmHg menos 3 mmHg, es decir 95 mmHg. Las contracciones del ventrículo derecho provocan eyecciones pulsátiles de sangre hacia la arteria pulmonar. Las variaciones de pulso resultantes en la presión de dicha arteria suelen tener un valor máximo (sistólico) de 20 mmHg y un valor mínimo (diastólico) de 8 mmHg. El valor típico de la presión sanguínea media de la arteria pulmonar es de 13 mmHg. La presión sanguínea en las venas pulmonares (en el punto donde entran en la aurícula izquierda) es normalmente de 5 mmHg. Por tanto, la presión de perfusión del flujo sanguíneo a través de los pulmones es de 8 mmHg (es decir, 13 mmHg menos 5 mmHg). El mismo volumen de sangre (gasto cardíaco) fluye cada minuto por la circulación sistémica y a través de los pulmones; sin embargo, como se ve en los valores del párrafo anterior, la presión de perfusión para la primera es mucho mayor que para el circuito pulmonar. El motivo de esta diferencia se debe a que los vasos sistémicos ofrecen mayor fricción o resistencia que los pulmonares. De este modo, la circulación sistémica se define como la circulación de alta presión o de alta resistencia, y la pulmonar como circulación de baja presión o de baja resistencia. Por convenio, las presiones sanguíneas siempre se miden tomando como referencia la presión atmosférica; por tanto, cuando se dice que la presión aórtica es de 98 mmHg significa que la presión arterial en la aorta es 98 mmHg mayor que la atmosférica externa. También, por convenio, la presión sanguínea se mide a nivel del corazón, porque en el ser humano dicha presión se mide con los detectores colocados sobre la arteria braquial, en la parte superior del brazo, ya que esta arteria se encuentra al mismo nivel que el corazón. Si la presión se midiese en una arteria o vena a otro nivel, tendría que aplicarse un factor de corrección aritmético para igualarla a la tomada a nivel cardíaco. Esto es necesario porque la fuerza de la gravedad también actúa sobre la sangre afectando a la presión sanguínea real dentro de los vasos, aumentándola en aquellos situados por debajo del nivel cardíaco y disminuyéndola en los que se encuentran por encima. Este efecto gravitacional es significativo en un animal del tamaño de un perro y mayor en animales tan grandes como un caballo. El factor de corrección es de 1 mmHg por cada 1,36 cm por encima o por debajo del nivel del corazón. Cada tipo de vaso sanguíneo tiene propiedades físicas adecuadas a su función En un animal en reposo, en cualquier momento, alrededor de un 25% del volumen sanguíneo se encuentra en la circulación central y un 75% en el circuito sistémico (tabla 18-1). En este, la mayoría de la sangre se encuentra en las venas, y solo un 20% en las arterias, arteriolas y capilares. Por ello, las venas sistémicas se conocen como reservorios de sangre y las arterias son los conductos de alta presión que la distribuyen rápidamente a los distintos órganos. Por otro lado, las arteriolas son las «puertas» de la circulación sistémica y se contraen o dilatan para controlar el flujo sanguíneo a cada lecho capilar. Aunque solo una pequeña fracción de sangre sistémica se encuentra en los capilares en cada momento, es en estos vasos de intercambio donde se produce el importante transporte por difusión entre el torrente sanguíneo y el líquido intersticial. 164 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular La tabla 18-2 compara varios tipos de vasos de la circulación sistémica en un perro. A medida que la aorta se ramifica de forma progresiva en vasos menores, el diámetro de estos disminuye pero su número aumenta. Así, la aorta abastece de sangre a 45.000 arterias terminales, cada una de las cuales termina en más de 400 arteriolas, que a su vez se ramifican en unos 80 capilares. Estos tienen un diámetro tan pequeño que los eritrocitos los atraviesan en una única fila. Sin embargo, dado el gran número de capilares existentes, el área total de su sección transversal es mayor que el área de las arterias y arteriolas precedentes, aunque debido a esta mayor extensión por la que la sangre debe fluir, su velocidad en los capilares es menor. La sangre se mueve con rapidez, unos 13 cm/segundo, a través de la aorta y las grandes arterias, y a esa velocidad su distribución a todas las partes del cuerpo se realiza en menos de 10 segundos. La velocidad disminuye a medida que abandona las arterias y entra en las arteriolas y capilares de cada tejido, donde es tan baja que normalmente tarda 1 segundo en recorrer una longitud de 0,5 mm, durante los cuales tiene lugar el intercambio por difusión con el líquido intersticial. La sangre capilar es recolectada por vénulas y venas que la transportan con bastante rapidez de regreso al corazón. La comprensión de la dinámica normal del flujo sanguíneo sienta las bases para la interpretación del tiempo de llenado capilar, que se mide en el curso de un examen físico clínico normal. El examinador localiza la zona de la membrana epitelial no pigmentada (lo más habitual es una zona sin pigmento de las encías). El tejido suele ser rosado debido al flujo suficiente de sangre bien oxigenada a través de los vasos pequeños (arteriolas, capilares y vénulas). El examinador presiona firmemente la zona con un dedo durante uno o dos segundos, lo cual comprime todos los vasos pequeños y exprime la sangre de ellos. En el momento de dejar de presionar con el dedo, el tejido se ve muy pálido por la ausencia de sangre en los vasos pequeños. Si la circulación es normal se restaurará el flujo de sangre a través de los vasos y el color rosa volverá en 1 a 2 segundos (el tiempo normal de llenado de los capilares). Si el tiempo de llenado es más prolongado, nos estará indicando mala perfusión del tejido, y por deducción, una circulación lenta. La figura 18-4 representa el patrón de las ramificaciones de los vasos sistémicos, y la gráfica refleja la velocidad del flujo sanguíneo en los diferentes tipos de vasos. Esta figura destaca la rapidez con la que se impulsa la sangre a través de los grandes vasos, en contraposición con la relativa baja velocidad del flujo a través de los capilares. Tenga en cuenta que la velocidad del flujo sanguíneo es más baja en los capilares; sin embargo, el mismo volumen de sangre fluye necesariamente cada minuto a través de una arteria, de los capilares que alimenta y de las venas que drenan esos capilares. Además de tener un gran área de sección transversal (y la consiguiente baja velocidad de flujo), los capilares tienen una gran superficie. El área total de las paredes de todos los capilares en la circulación sistémica de un perro de gran tamaño es de unos 20 m2, lo cual es unas 30 veces mayor que la propia superficie corporal del animal. Esa gran superficie es útil para que se produzca una difusión más eficaz entre la sangre capilar y el líquido intersticial. La sangre es una suspensión de células en un líquido extracelular denominado plasma Como se observa en la figura 18-5, la sangre se puede separar por centrifugación en sus componentes celular y líquido. La fase líquida es más ligera que la celular; por tanto, se encuentra en la parte superior del tubo de centrifugación. Este líquido acelular o extracelular se denomina plasma, y está constituido en un 93% por agua y entre un 5 y 7% de moléculas proteicas, cuya presencia le dan un color amarillo pálido típico. Estas proteínas del plasma se sintetizan en el hígado y se incorporan al torrente sanguíneo cuando este fluye por los capilares hepáticos. Las proteínas principales del plasma son la globulina, la albúmina y el fibrinógeno. Las dos primeras desempeñan un papel importante en la respuesta inmune, mientras que el fibrinógeno es importante en el proceso de coagulación. Si la sangre sale fuera del cuerpo, en pocos minutos las moléculas solubles de fibrinógeno se polimerizan y forman una matriz insoluble de fibrina, lo que produce la coagulación. Esta se puede prevenir añadiendo a la sangre un anticoagulante; los más habituales son la heparina y el citrato. Para preparar la sangre y separarla en sus fracciones celular y plasmática TABLA 18-1 Distribución del volumen de sangre en el sistema cardiovascular de un perro normal Distribución Porcentaje Entre circulaciones central y sistémica Circulación central Circulación sistémica TOTAL 25 75 100 Dentro de los diversos vasos de la circulación sistémica Arterias y arteriolas Capilares Vénulas y venas TOTAL 15 5 80 100 TABLA 18-2 Geometría de la circulación sistémica de un perro de 30 kg en reposo Vaso Aorta Pequeñas arterias Arteriolas Capilares Vénulas Pequeñas venas Venas cavas Número 1 45. 000 20.000.000 1.700.000.000 130.000.000 73.000 2 Diámetro interno (mm) 20,0 0,14 0,030 0,008 0,020 0,27 24,0 Área transversal total (cm2) 3,1 6,9 140,0 830,0 420,0 42,0 9,0 Modificado de Minor WR: Cardiovascular physiology, New York, 1990, Oxford University Press. Longitud (cm) 40,0 1,5 0,2 0,05 0,1 1,5 34,0 Velocidad flujo sanguíneo (cm/seg) 13,0 6,0 0,3 0,05 0,1 1,0 4,5 Presión sanguínea media (mm Hg) 98 90 60 18 12 6 3 CAPÍTULO 18 Generalidades sobre la función cardiovascular 165 FIGURA 18-4 A medida que las arterias sistémicas se ramifican © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. para formar pequeñas arterias, arteriolas y capilares (A), el área transversal total de los vasos aumenta, de manera que disminuye la velocidad de avance del flujo sanguíneo (B). A medida que la sangre de los capilares se junta en venas y vénulas, el área transversal total se reduce, de manera que la velocidad de flujo de la sangre vuelve a aumentar. Por lo tanto, la sangre se mueve con rapidez desde el corazón hasta los microvasos, donde permanece durante unos segundos antes de volver rápidamente al corazón. por centrifugación es necesario añadir uno de estos agentes anticoagulantes. Hay muchas sustancias importantes disueltas en el plasma además de esas proteínas plasmáticas. Entre ellas se encuentran iones en solución (electrolitos). El catión dominante es el sodio (Na+), y los aniones predominantes son el cloro (Cl−) y el bicarbonato (HCO−3 ). Otros iones están presentes en menores cantidades como se indica en la tabla 18-3. La concentración de cada electrolito plasmático debe mantenerse dentro de unos límites estrechos para el funcionamiento normal del organismo que dispone de muchos mecanismos para regularlo. En general, estos iones se difunden con rapidez a través de las paredes capilares, de tal manera que las concentraciones de electrolitos en el fluido intersticial y el plasma son similares. El plasma contiene, además, pequeñas cantidades de gases (O2, CO2, N2) en solución. En los pulmones, el O2 entra en la sangre disuelto pero la mayor parte de este O2 se combina rápidamente con la hemoglobina (en los glóbulos rojos), de tal manera que aproximadamente un 98,5% del O2 total de la sangre es transportado como oxihemoglobina y solo un 1,5% va disuelto. De igual forma, solo una pequeña parte del dióxido de carbono (CO2) es transportado disuelto en la sangre ya que la mayor parte se hidrata para formar HCO3–, o se combina con la hemoglobina u otras proteínas del plasma formando compuestos carbamino. Los nutrientes disueltos en el plasma incluyen: glucosa, aminoácidos, lípidos y algunas vitaminas, así como productos de desecho metabólico (incluido el CO2) como son: urea, creatinina, ácido úrico y bilirrubina. El plasma también contiene hormonas (p. ej., insulina, epinefrina, tiroxina) en cantidades muy pequeñas, aunque no por ello son menos importantes. La tabla 18-3 muestra un resumen de los constituyentes normales del plasma. El componente celular de la sangre incluye los glóbulos rojos, blancos y las plaquetas Las células suelen constituir un 30-60% del volumen de la sangre (variable según las especies). La fracción de células que componen la sangre se denomina hematocrito (fig. 18-5) y se determina centrifugando una determinada cantidad de sangre a la que se ha añadido anticoagulante. Las células son más pesadas que el plasma; por tanto, se depositan en el fondo del tubo durante la centrifugación, por lo que el hematocrito también se llama volumen de células empaquetadas. La mayoría de los componentes celulares parecen de color rojo, ya que gran parte son eritrocitos (glóbulos rojos). Estos deben su color a la hemoglobina. Los leucocitos (glóbulos blancos) son algo más ligeros que los eritrocitos; por ello, tras la centrifugación de la sangre se sitúan formando una fina capa blanca sobre los glóbulos rojos. Esta lámina es muy delgada, ya que su número es 1.000 veces menor que el de eritrocitos. Los leucocitos son esenciales en la respuesta inmune y alérgica del organismo, y se clasifican en: neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos. El análisis del número total de leucocitos y la distribución relativa de los diferentes tipos (recuento diferencial de los glóbulos blancos de la sangre) proporciona datos importantes para el diagnóstico de enfermedades. Tanto los eritrocitos como los leucocitos se generan en la médula ósea, y se desarrollan 166 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular TABLA 18-3 Algunos componentes del plasma canino (además del agua, el componente principal) Componente Intervalo normal Unidades Proteínas plasmáticas (en suspensión coloidal) Globulina (total) Albúmina Fibrinógeno 2,7-4,4 2,3-3,1 0,15-0,30 g/dl g/dl g/dl Electrolitos (disueltos) + Na K+ Ca2+ (ionizado) Mg2+ (ionizado) Cl− HCO3− HPO42−y H2PO4− H+ (H+ expresado como pH)† FIGURA 18-5 La sangre anticoagulada se puede separar en un componente extracelular (el plasma) y un componente celular (las células) por centrifugación. El plasma es una solución de muchas sustancias importantes en agua. El típico color amarillo pálido del plasma se debe a la presencia de proteínas. Las células son más pesadas que el plasma y por eso se depositan en el fondo. La mayor parte son glóbulos rojos. Los glóbulos blancos son ligeramente menos pesados que los rojos y forman una delgada capa leucocitaria encima de la capa de glóbulos rojos. La mayor parte de las plaquetas terminan en esta capa leucocitaria, aunque a velocidades bajas de centrifugación («centrifugación suave») tienden a quedar suspendidas en el plasma. La fracción de células en la sangre se llama el hematocrito. En este ejemplo, el hematocrito es del 45%. mediante mitosis y diferenciación a partir de una línea común de células progenitoras, células madre pluripotenciales indiferenciadas. El componente celular en un tubo de sangre centrifugada también contiene plaquetas o trombocitos, los cuales son fragmentos celulares de sus células precursoras, los megacariocitos, que residen en la médula ósea y liberan al torrente sanguíneo fragmentos de su citoplasma delimitados por la membrana celular. Las plaquetas participan en la hemostasia (control de la pérdida de sangre proveniente de vasos sanguíneos dañados o cortados). Durante este proceso un grupo de plaquetas (agregación plaquetaria) comienza a crear una barrera física en las fisuras de los vasos sanguíneos. Las plaquetas también liberan una sustancia llamada serotonina, que hace que los vasos sanguíneos se contraigan reduciendo así la presión sanguínea y el flujo de sangre en el sitio de la lesión. Otras sustancias liberadas por las plaquetas, junto con el fibrinógeno y varios factores de coagulación del plasma, conducen a la coagulación de la sangre y forman un coágulo estable sobre una matriz de fibrina. La coagulación y la agregación engloban una serie de reacciones químicas complejas e interrelacionadas (cascada de coagulación). Un paso fundamental en esta cascada es la formación de la trombina, una enzima que cataliza la transformación del fibrinógeno en fibrina. Para valorar el estado del sistema de coagulación de un animal se utilizan varias pruebas de laboratorio, dos pruebas frecuentes son la determinación del tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial (TTP). Si se deja coagular la sangre y a continuación se centrifuga, la fibrina junto con otros factores de coagulación del plasma se deposita 140-150 3,9-5,1 1,2-1,5 0,5-0,9 110-124 17-24 1-1,4 38-49 (7,31-7,42) mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l nmol/l* Gases disueltos (valores para el plasma arterial) O2 CO2 0,26-0,30 2-2,5 ml/dl ml/dl Ejemplos de nutrientes, productos de desecho y hormonas Colesterol Glucosa Triglicéridos Urea Creatinina Ácidos biliares (en ayunas) Tiroxina (T4) 140-280 76-120 40-170 8-28 0,5-1,7 0-8 1,5-4 mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mmol/l nmol/l* *Nótese que [H +] [Tiroxina] está en unidades nanomolares; 10 3 nmol = 1 mmol, y 103 mmol = 1 mmol. † pH = −log [H+], donde [H+] se expresa en unidades molares; el pH no tiene dimensiones. Modificado de Latimer KS, Mahaffey EA, Prasse KW: Duncan & Prasse's veterinary laboratory medicine: clinical pathology, 4ª ed, Ames, Iowa, 2003, Wiley-Blackwell. en el fondo del tubo, entre los glóbulos rojos, blancos y las plaquetas. La fracción líquida que queda como sobrenadante (compuesta sobre todo por plasma sin fibrinógeno ni otros factores de coagulación) se denomina suero. La mayoría de los análisis sanguíneos químicos más habituales en la clínica se realizan en suero. Algunos ejemplos son las determinaciones de las concentraciones de electrolitos y colesterol. Si la sangre se trata con un anticoagulante y a continuación se sitúa en un tubo sin centrifugar, los eritrocitos sedimentan con lentitud. Por razones que no son fácilmente comprensibles, la tasa de sedimentación tiende a aumentar por encima de lo normal en determinados estados patológicos, y disminuye por debajo de lo normal en otros. Por ello, la velocidad de sedimentación globular (VSG) es una determinación diagnóstica clínicamente útil. Un inconveniente importante es que dicha VSG varía en gran medida entre las distintas especies animales; por ejemplo, es mucho más rápida en la sangre de los caballos que en la de los perros. Los hemogramas o recuento de sangre completo se realizan de manera manual o automática en un volumen muy pequeño (p. ej., 1 ml) de sangre completa anticoagulada. La tabla 18-4 resume los valores hematológicos normales del perro. CAPÍTULO 18 Generalidades sobre la función cardiovascular TABLA 18-4 Hematología canina Prueba Intervalo normal Hematocrito 35-57 Unidades % Hemograma completo Glóbulos rojos Glóbulos blancos Plaquetas 5000-7900 5-14 210-620 ×103/ml ×103/ml ×103/ml Mediciones de hemoglobina Hemoglobina en sangre HCM (hemoglobina corpuscular media) CHCM (concentración de hemoglobina corpuscular media) 12-19 21-26 g/dl pg 32-36 g/dl Modificado de Latimer KS, Mahaffey EA, Prasse KW: Duncan & Prasse's veterinary laboratory medicine: clinical pathology, 4ª ed, Ames, 2003, Wiley-Blackwell. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La mayor parte del oxígeno presente en la sangre es transportada en los eritrocitos junto a una proteína denominada hemoglobina De los 20 ml de O2 transportados en cada 100 ml de sangre oxigenada, solo un 1,5% (0,3 ml) se encuentra disuelto; el resto (98,5%) se combina con la hemoglobina (en los glóbulos rojos). La hemoglobina oxigenada (oxihemoglobina, HbO2) es de color rojo brillante y cuando el O2 se libera, se reduce (hemoglobina reducida, Hb) y toma un color rojo azulado oscuro. En cierto grado, se puede comprobar la adecuada oxigenación de la sangre de un animal observando el color de sus membranas epiteliales no pigmentadas (p. ej., encías, ollares o conjuntiva). Los tejidos bien oxigenados son rosas, mientras que los poco oxigenados aparecen azulados (cianóticos) debido a la existencia de gran cantidad de Hb reducida. La capacidad de la sangre para transportar O2 se determina por la cantidad de Hb presente en ella y por las características químicas de la misma. Por ejemplo, cada decilitro (dl) de sangre de un perro normal contiene unos 15 g de hemoglobina, cada uno de los cuales puede combinarse con 1,34 ml de oxígeno cuando se satura completamente. Por tanto, cada decilitro de sangre totalmente oxigenada normal transporta 20 ml de O2. Muchas enfermedades (hemoglobinopatías) producen una síntesis de Hb químicamente anormal, con una menor capacidad de unión con el O2. Además existen muchos compuestos tóxicos, como el monóxido de carbono y los nitratos, que causan alteraciones potencialmente letales en la capacidad de unión del O2 con la Hb. Dado que la hemoglobina se localiza en el interior de los eritrocitos, es posible establecer relaciones clínicamente útiles entre el contenido de Hb en la sangre, el número de glóbulos rojos, la cantidad de Hb en cada eritrocito, y el hematocrito. Por ejemplo, si un perro normal presenta 15 g de Hbpor cada decilitro de sangre y 6 millones de glóbulos rojos por microlitro (ml), se puede considerar que cada eritrocito (de media) contiene 25 picogramos (pg) de hemoglobina: 15g de hemoglobina/dl de sangre 6 × 106 glóbulos rojos/µl de sangre = 25 ×10−12 g de hemoglobina/glóbulo rojo Este valor es la hemoglobina corpuscular media (HCM). 167 Existe un cálculo más sencillo para este mismo propósito, que es la determinación de la hemoglobina contenida en cada decilitro de glóbulos rojos. Por ejemplo, si un perro con 15 g de Hb/dl de sangre presenta un hematocrito del 50%, la concentración de hemoglobina en los glóbulos rojos sería de 30 g por cada decilitro de glóbulos rojos centrifugado: 15gde hemoglobina/dl de sangre 0,5dl de glóbulos rojos/dl de sangre = 30g de hemoglobina/dl de glóbulos rojos El valor calculado de esta manera es la denominada concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM). El cálculo se resume como: CHCM = [Hemoglobina]/ Hematocrito Los corchetes del término Hemoglobina significan concentración. Un nivel anormalmente bajo de HCM o CHCM es, desde el punto de vista clínico, importante ya que indica un déficit en la síntesis de hemoglobina (p. ej., no se sintetiza suficiente cantidad de Hb para cada glóbulo rojo). Por otro lado, la concentración de hemoglobina anormalmente baja es menos informativa; la concentración de Hb en sangre podría disminuir más de lo normal por varias razones, como por un déficit en la síntesis de hemoglobina, déficit en la síntesis de eritrocitos, o dilución de la sangre por administración de un exceso de plasma o por pérdida de glóbulos rojos. Las variaciones del hematocrito (Hct) normal pueden tener importantes consecuencias en la capacidad de la sangre para transportar oxígeno, pudiendo afectar también a la viscosidad de la sangre, como se muestra en la figura 18-6. La viscosidad es una medida de la resistencia al flujo; por ejemplo, la miel es más viscosa que el agua (tiene mayor resistencia a fluir). El plasma, por sí mismo, es 1,5 veces más viscoso que el agua debido a la existencia de proteínas plasmáticas (albúmina, globulina y fibrinógeno). La presencia de células en la sangre tiene un mayor efecto sobre la viscosidad. La sangre con 40% de hematocrito es dos veces más viscosa que el plasma. En los hematocritos superiores al 50%, la viscosidad aumenta con rapidez. Su aumento anormal se denomina policitemia, que literalmente significa «muchas células en la sangre». La sangre de un paciente con policitemia puede transportar más de 20 ml de O2/dl de sangre (suponiendo un CHCM normal), lo que puede suponer un beneficio. Sin embargo, una viscosidad elevada FIGURA 18-6 El plasma es más viscoso que el agua debido a la presencia de las proteínas plasmáticas. La sangre es más viscosa que el plasma debido a la presencia de las células. La viscosidad de la sangre aumenta mucho cuando la fracción celular (hematocrito) aumenta por encima del 50%. 168 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 18-7 Tamaños y formas relativos de los princi- pales constituyentes de la sangre. La figura pone de relieve dos puntos: primero, que las moléculas proteicas del plasma son enormes en comparación con otros solutos plas– máticos como la glucosa, el Na+ y el CI , y segundo, que los glóbulos (rojos y blancos) son enormes comparados con las moléculas proteicas del plasma. Los números debajo de los constituyentes son sus pesos moleculares (en daltons). La escala (arriba a la izquierda) indica una longitud de 10 nm. En comparación, el diámetro del glóbulo rojo es 7,5 mm, es decir 750 veces más grande que el marcador de escala. dificulta el bombeo del corazón. Por tanto, la policitemia dificulta el trabajo cardíaco y puede conducir a una insuficiencia cardíaca, especialmente si el músculo cardíaco no está sano. El problema contrario se produce cuando el hematocrito es demasiado bajo, entonces recibe el nombre de anemia, que literalmente significa «sin sangre», aunque el término se refiere a cualquier trastorno en el que la cantidad de glóbulos rojos por dl de sangre, o la concentración de hemoglobina en cada glóbulo rojo (es decir, la HCM y la CHCM) es anormalmente baja. En este caso, cada decilitro de sangre de un paciente anémico transporta menos de 20 ml de O2, por lo que el gasto cardíaco debe aumentar por encima de lo normal para incrementar así la cantidad de oxígeno que llega a los tejidos cada minuto. Esta necesidad de aumentar el gasto cardíaco también exige un trabajo cardíaco mayor, que puede conducir a un fallo en un corazón enfermo. Por ello, los niveles de hematocrito dentro de su intervalo normal proveen a la sangre de suficiente cantidad de hemoglobina para transportar una cantidad adecuada de oxígeno sin imponer al corazón un sobreesfuerzo. El capítulo 48 recoge más información sobre el transporte sanguíneo de O2 y CO2. La figura 18-7 da una idea de los tamaños y formas relativos de los constituyentes principales de la sangre. Las proteínas plasmáticas son mucho más grandes que los iones y nutrientes disueltos en el plasma; en cambio, los glóbulos rojos y blancos son mucho mayores que las proteínas plasmáticas. De hecho, como ya se ha mencionado, las células sanguíneas son tan grandes que se deforman ligeramente para deslizarse a través de los capilares. CASOS CLÍNICOS CABRITA APÁTICA Historia. Una cabrita de 6 meses se presenta con apatía y dificultad respiratoria. Hace dos meses, en abril, compraron esta y otra cabra como animales de compañía para sus hijos. Se les ha dado una pequeña cantidad de alimento para cabras a diario, con acceso al pasto. Los propietarios observaron que al principio jugaban mucho, pero durante el mes siguiente han ido aletargándose progresivamente. También tienen más dificultad al respirar, incluso en descanso. No han sido vacunadas, desparasitadas ni tratadas. Exploración clínica. La cabra está algo delgada y reacia a estar de pie. Presenta un hinchazón (como un edema) bajo la mandíbula. La temperatura del animal está ligeramente incrementada. El pulso y la frecuencia respiratoria están algo elevadas. Las mucosas están muy pálidas, lo que hace difícil de evaluar el tiempo de llenado capilar. Los ruidos respiratorios están aumentados (lo que sugiere un posible edema pulmonar). No hay otros hallazgos anormales en el examen físico. Comentario. La gran palidez de las mucosas sugiere una anemia considerable. De hecho, al centrifugar la muestra de sangre se observa que el hematocrito es de solo un 12% y la concentración de proteínas plasmáticas está también por debajo de lo normal, a 4,5 g/dl. Dado que no fue desparasitada, se sospecha de una parasitación asociada con Hemonchus contortus, Ostertagia o Trichostrongylus, siendo el análisis fecal positivo para Hemonchus y Ostertagia. El parasitismo es un problema frecuente en ovejas y cabras. Los parásitos mencionados lesionan el abomaso provocando una pérdida de sangre y, como consecuencia, una anemia. Esto explicaría la apatía de la cabra ya que el suministro de O2 a los órganos estaría limitado por esa anemia, especialmente durante el ejercicio. El aumento de la frecuencia respiratoria y cardíaca refleja el intento del animal por compensar el bajo suministro de O2 a los tejidos, incrementando el flujo de aire a los pulmones y de sangre a través de la circulación. La hipoproteinemia, provocada por la pérdida de proteínas plasmáticas junto con los eritrocitos, podría explicar el edema, ya que estas proteínas ejercen un efecto osmótico importante que se opone a la tendencia del agua a salir de los capilares hacia el líquido tisular (intersticial) (v. cap. 23). Tratamiento. Lo ideal es que se administrase una transfusión de sangre completa para restablecer tanto los eritrocitos como las proteínas plasmáticas y que luego fuese desparasitada. Sin embargo, la transfusión en este animal es un riesgo aunque la sangre completa apropiada estuviese disponible. La reacción de la cabra ante una situación de estrés es muy comprometida, de tal manera que hasta la sujeción física necesaria para administrar una transfusión podría provocar un colapso físico o incluso la muerte. Por otro lado, sin la transfusión, el animal tiene poca probabilidad de recuperación si solo se le tratan los parásitos. CÓLICO Y SHOCK ENDOTÓXICO EQUINO SECUNDARIO A UNA PARASITACIÓN POR STRONGYLUS Historia. Una potra de raza Standardbred, de 1 año de edad, llega a la clínica con su nuevo propietario porque se encontraba inquieta, revolcándose, pataleando y pateando el suelo. El propietario afirma que el animal tiene poco apetito desde hace días y ahora rechaza el grano y el heno. Además, asegura que la ha desparasitado hace poco, pero desconoce cuándo se había desparasitado anteriormente. CAPÍTULO 18 Generalidades sobre la función cardiovascular Exploración clínica. La potra está delgada y tiene el pelo con mal aspecto. Es obvio que tiene dolor. La exploración física revela un aumento de la temperatura corporal (39,7 °C), una respiración rápida y dificultosa (40 respiraciones/minuto) y una frecuencia cardíaca elevada (80 latidos/min). Los belfos están fríos al tacto. Las membranas mucosas están anormalmente oscuras y el tiempo de relleno capilar está elevado (ambas observaciones indican circulación lenta). La auscultación abdominal de los cuatro cuadrantes muestra resultados anormales: falta de borborigmos gastrointestinales en el lado derecho e izquierdo, dorsal o ventralmente. La exploración rectal revela varias asas intestinales distendidas. Se practica una abdominocentesis y se extrae líquido peritoneal. Este, normalmente claro y de color pajizo, es más oscuro de lo normal y con apariencia turbia. La observación en el refractómetro revela un contenido proteico 5 veces superior al normal, y el estudio microscópico del líquido muestra una cifra de glóbulos blancos 4 veces mayor, específicamente neutrófilos, además se observa la presencia de bacterias en las células. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Resultado. Se informa al dueño que la potra parece tener una alteración intestinal con pronóstico grave y que requiere tratamiento quirúrgico, haciendo hincapié sobre la posibilidad de complicaciones postoperatorias costosas porque la infección parece haberse extendido al peritoneo. Tras considerar las opciones el propietario decide no operar. Se aplica al animal un tratamiento de sostén mediante la administración de fluidoterapia intravenosa, analgésicos y antibióticos. Dependiendo de la extensión de la afectación intestinal, los caballos pueden responder al tratamiento médico. Sin embargo, por los signos presentes en este caso, entre ellos que la potra ya tiene peritonitis, el pronóstico es grave. El estado del animal se deteriora en las 12 horas siguientes. El ritmo cardíaco aumenta de manera progresiva hasta 100 latidos/ min. Las membranas mucosas muestran un empeoramiento del riego sanguíneo (color más oscuro y aumento del tiempo de relleno capilar). El caballo comienza a resollar y a estar letárgico. No existen sonidos intestinales. A pesar de la fluidoterapia, el animal no ha orinado. Con el consentimiento del dueño se sacrifica al animal. La necropsia indica la existencia de trombos (obstrucciones vasculares) en varias ramas principales de las arterias mesentéricas, probablemente a causa de una grave infestación por parásitos (Strongylus vulgaris). Se observan áreas del intestino necróticas. Del cultivo del líquido peritoneal y de la sangre se obtuvieron bacterias gram-negativas. Presentaba edema pulmonar y se encontró líquido en las vías respiratorias y el tórax. Comentario. En los caballos, S. vulgaris se aloja en las arterias mesentéricas y disminuye el riego sanguíneo en el intestino. La desparasitación en un caballo muy infestado puede conducir a isquemia intestinal, ya que los parásitos que están muertos o muriéndose se desprenden de las paredes de las principales arterias mesentéricas y se amontonan en arterias más pequeñas, que se obstruyen. Además, los parásitos moribundos liberan sustancias que desencadenan la formación de coágulos sanguíneos en las arterias, con lo que se enlentecen los procesos digestivos que incluso pueden cesar por completo. La distensión gaseosa y la isquemia intestinal producen un dolor agudo. Esta última, si persiste, conlleva daños irreparables en algunos segmentos del intestino (infartación). La lesión isquémica producida en el epitelio intestinal permite que las bacterias y sus productos (endotoxinas) contaminen el peritoneo y la sangre. Los glóbulos blancos salen del torrente sanguíneo hacia el líquido peritoneal, donde luchan contra las bacterias mediante la fagocitosis. Sin embargo, la infección sobrepasa la capacidad del sistema inmune. Las bacterias y sus endotoxinas (de bacterias gram-negativas) inducen la liberación de sustancias que deprimen la función cardíaca y alteran el endotelio capilar, sobre todo 169 en los pulmones. La combinación de insuficiencia cardíaca y edema pulmonar conduce a la insuficiencia respiratoria y posteriormente renal hasta que el trastorno se convierte en irreversible. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. De acuerdo con la tabla 18-2, ¿cuánto tiempo tarda la sangre en pasar por un capilar en un perro? a. 0,05 segundos. b. 0,1 segundo. c. 1 segundo. d. 10 segundos. e. 20 segundos. 2. La cantidad de sangre impulsada por el ventrículo izquierdo en un minuto es igual a: a. La cantidad de sangre que fluye a través de la circulación coronaria (en el mismo minuto). b. La mitad del gasto cardíaco. c. Dos veces el gasto cardíaco. d. La cantidad de sangre que fluye por los órganos de la circulación sistémica exceptuando el flujo coronario. e. La cantidad de sangre que fluye por los pulmones. 3. Una transfusión de plasma normal a un perro sano producirá: a. Descenso del hematocrito en la sangre del receptor. b. Aumento de la viscosidad en la sangre del receptor. c. Descenso de la concentración corpuscular media de hemoglobina (CCMH) en el plasma del receptor. d. Aumento del número de células en la sangre del receptor. e. Descenso de la concentración de proteínas en el plasma del receptor. 4. ¿Cuál de las siguientes secuencias de lechos capilares podría encontrar un glóbulo rojo en su circulación normal? a. Pulmones, piel, pulmones, cerebro. b. Bazo, hígado, mesenterio, pulmones. c. Coronarias, riñón (glomerular), riñón (tubular), pulmones. d. Pulmones, coronarias, estómago, hígado. e. Cerebro, pulmones, hígado, coronarias. 5. Las paredes de la mayoría de los capilares tienen poros o hendiduras, con un diámetro aproximado de 4 nm (4 × 10–9 m). Según la figura 18-7: a. Un poro capilar tiene un diámetro mucho mayor que un ion de sodio. b. Una molécula de albúmina es, aproximadamente, 2,5 veces mayor que el diámetro de un poro capilar. c. El diámetro de un glóbulo rojo es muchas veces mayor que el de un poro capilar. d. Una molécula de b globulina o de g globulina podría deslizarse a través de un poro capilar si estuviera exactamente alineada. e. Todas las anteriores son correctas. 6. Considera que las siguientes condiciones existen en un vaso sanguíneo determinado: presión sanguínea (PS) en el interior del vaso al inicio = 60 mmHg, PS en el interior del vaso en un punto intermedio = 45 mmHg, PS dentro del vaso al final = 30 mmHg, PS en el exterior del vaso en un punto intermedio = 5 mmHg. En estas condiciones: a. La presión de perfusión para el flujo de sangre a través de este vaso = 30 mmHg. 170 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular b. La presión de perfusión para el flujo de sangre a través de este vaso = 15 mmHg. c. La presión de distensión en el punto intermedio del vaso = 45 mmHg. d. La presión de distensión en el punto intermedio del vaso = 40 mmHg. e. Las respuestas a y d son correctas. 7. Comparada con la circulación sistémica, la circulación pulmonar: a. Transporta más flujo de sangre por minuto. b. Tiene una presión de perfusión más baja. c. Presenta una resistencia al flujo de sangre mayor. d. Transporta sangre con un hematocrito más bajo. e. Contiene un volumen de sangre mayor. BIBLIOGRAFÍA Bowman DD. Georgis’ parasitology for veterinarians. 9ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Ettinger SJ, Feldman EC. Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and cat. 7ª ed. St Louis: Elsevier/Saunders; 2010. Hill RW, Wyse GA, Anderson M. Animal physiology. Sunderland, Mass: Sinauer; 2008. Jain NC. Essentials of veterinary hematology. Filadelfia: Lea & Febiger; 1993. Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML. Clinical biochemistry of domestic animals. 6ª ed. Oxford, RU: Elsevier; 2008. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster J. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 8ª ed. Filadelfia: Saunders; 2010. Latimer KS. Duncan & Prasse’s veterinary laboratory medicine: clinical pathology. 5ª ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell; 2011. Milnor WR. Cardiovascular physiology. Nueva York: Oxford University Press; 1990. Mohrman DE, Heller LJ. Cardiovascular physiology. 7ª ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2010. Patteson MW. Equine cardiology. Oxford, RU: Blackwell Science; 1996. Physick-Sheard PW. Parasitic arteritis. 5ª ed. En: Colahan PT, Merritt AM, Moore JN, et al. Equine medicine and surgery,. vol. 1. St Louis: Mosby–Year Book; 1999. Reagan WJ, Irizarry Rovira AR, DeNicola DB. Veterinary hematology: atlas of common domestic and non-domestic species. 2ª ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell; 2008. Reece WO. Dukes’ physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Reed SM, Bayly WM, Sellon DC, editors. Equine internal medicine. 3ª ed. St Louis: Elsevier/Saunders; 2009. Schmidt-Nielsen K. Animal physiology: adaptation and environment. Cambridge, RU: Cambridge University Press; 1997. Thrall MA, Baker DC, Campbell TW, et al. editors. Veterinary hematology and clinical chemistry: text and case presentations (set). Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2004. Weiss DJ, Wardrop KJ. Schalm’s veterinary hematology. 6ª ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell; 2010. CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón PUNTOS CLAVE 1. Las células musculares cardíacas se contraen debido a un potencial de acción eléctrico. 2. El proceso de contracción del miocardio es similar al del músculo esquelético. 3. El miocardio forma un sincitio funcional. 4. Las contracciones cardíacas se deben a los potenciales de acción que se generan de forma espontánea en las células marcapasos especializadas. 5. Cada latido cardíaco es iniciado y organizado por un sistema de células musculares cardíacas especializadas. 6. Los potenciales de acción cardíacos son muy largos. 7. Los canales de calcio de la membrana desempeñan un papel esencial en el miocardio. 8. La larga duración de los potenciales de acción garantiza un período de reposo (y llenado) entre latidos. 9. Los potenciales de acción duran menos en las células auriculares que en las ventriculares. 10. Los canales iónicos especializados provocan la despolarización de las células marcapasos cardíacas y forman los potenciales de acción. 11. Los nervios simpáticos y parasimpáticos actúan sobre las células marcapasos para aumentar o reducir la frecuencia cardíaca. 12. Las células del nódulo auriculoventricular actúan como marcapasos auxiliares e impiden un latido ventricular demasiado rápido. 13. Los nervios simpáticos actúan sobre todas las células del músculo cardíaco acelerando e intensificando las contracciones. 14. Los efectos del sistema parasimpático son opuestos a los del simpático, aunque su acción por lo general se restringe al nódulo sinoauricular, al auriculoventricular y a las aurículas. 15. Las disfunciones de los sistemas conductores especializados provocan anomalías del ritmo cardíaco (arritmias). 16. El bloqueo del nódulo auriculoventricular es una causa frecuente de arritmias cardíacas. 17. Las taquiarritmias cardíacas se deben a una formación anómala de potenciales de acción (por el nódulo sinoauricular o por marcapasos ectópicos) o a una conducción defectuosa de los mismos («reentrada»). 18. Los fármacos antiarrítmicos más habituales actúan sobre los canales iónicos responsables de producir los potenciales de acción cardíacos. Las células musculares cardíacas se contraen debido a un potencial de acción eléctrico en ambos tipos de músculo; sin embargo, las características de los potenciales de acción que inician la contracción son muy distintas. El corazón es un músculo que bombea sangre a través de los vasos sanguíneos mediante un sistema de contracción y relajación. Cuando el miocardio se relaja las aurículas y los ventrículos se llenan de sangre venosa, parte de la cual se bombea hacia las arterias durante la contracción cardíaca. La contracción cardíaca tiene lugar en dos fases: 1) se contraen las aurículas izquierda y derecha, y 2) tras 50 y 150 mili­segundos (mseg) lo hacen los ventrículos izquierdo y derecho. La contracción auricular ayuda a finalizar el llenado ventricular de sangre. El retraso permite el llenado ventricular completo. Posteriormente, la contracción ventricular expulsa la sangre del ventrículo izquierdo hacia la aorta, y la del derecho hacia la arteria pulmonar. Después de contraerse las aurículas y los ventrículos, se relajan y comienzan a llenarse de nuevo. La secuencia de contracción se inicia y organiza por una señal eléctrica, un potencial de acción que se propaga de miocito a miocito por todo el corazón. Este capítulo comienza con una breve descripción del mecanismo de contracción miocárdica. A continuación, se describen con detalle los potenciales de acción que inician y organizan las contracciones cardíacas. También se comentan algunas disfunciones eléctricas frecuentes del corazón. A lo largo de este capítulo se compara el músculo cardíaco con el esquelético (tabla 19-1). En ambos casos es necesario un potencial de acción para que se produzca la contracción. Los mecanismos moleculares que producen dicho potencial son también muy parecidos © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos El proceso de contracción del miocardio es similar al del músculo esquelético El miocardio, al igual que el músculo esquelético, tiene una apariencia estriada cuando se mira al microscopio óptico (fig. 19-1). Estas estrías cruzadas tienen la misma base estructural en el músculo cardíaco y en el esquelético. Cada célula del músculo cardíaco (fibra muscular) se compone de varios cientos de miofibrillas, y cada una de estas tiene un patrón repetido de bandas claras y oscuras. Las distintas bandas y líneas reciben nombres de letras (banda A, banda I, disco Z), y su alineamiento en las miofibrillas adyacentes proporciona la apariencia estriada de toda la fibra muscular. Cada unidad repetida de bandas miofibrilares se denomina sarcómero, que significa «múscu­ lo pequeño», ya que cada uno constituye la subunidad contráctil del músculo cardíaco. Por definición, un sarcómero comprende desde un disco Z hasta el siguiente y mide alrededor de 0,1 mm o 100 mm. Al igual que en el músculo esquelético, cada sarcómero miocárdico está formado por un grupo de filamentos finos y gruesos. Los finos se unen a los discos Z, penetran en los gruesos mediante interdigitalizaciones y están compuestos por moléculas de actina, mientras que los gruesos están formados por moléculas de miosina. En presencia de adenosín trifosfato (ATP) y de iones de calcio (Ca2+) la actina y la miosina interactúan en una serie de pasos denominados ciclo de puentes cruzados, que provoca la contracción y generación 171 172 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular TABLA 19-1 Secuencia de acontecimientos en la contracción del músculo esquelético y el músculo cardíaco Músculo esquelético Músculo cardíaco El potencial de acción se genera en la motoneurona somática Nota: No se necesitan potenciales de acción en las motoneuronas autónomas para iniciar los latidos cardíacos Nota: No se necesitan neurotransmisores para que el corazón lata Nota: No se necesita activación de los receptores: un corazón totalmente aislado o desnervado aún late Se abren espontáneamente los canales marcapasos del Na+ (y se cierran los canales del K+) en las membranas de las células marcapasos Las células marcapasos se despolarizan hasta el umbral para la formación del potencial de acción En una célula marcapasos se forma un potencial de acción y luego se propaga de célula en célula por todo el corazón Durante el potencial de acción, el Ca2+ extracelular («Ca2+ desencadenante») penetra en la célula por medio de canales «lentos» del Ca2+ La entrada de Ca2+ desencadenante extracelular causa la liberación de más Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico; el Ca2+ se une a la troponina Los sitios de unión de actina se ponen a disposición de entrecruzamientos de actina-miosina Los ciclos de entrecruzamientos generan una potencia contráctil entre filamentos de actina y de miosina El corazón se contrae («latido» o «sístole» completo); el Ca2+ es absorbido por el retículo sarcoplásmico o vuelto a bombear fuera de la célula al líquido extracelular El corazón se relaja Se libera acetilcolina Se activan los receptores colinérgicos nicotínicos en la membrana de la célula muscular Se abren los canales del Na+ dependientes de los ligandos de la membrana muscular La membrana muscular se despolariza hasta el nivel del umbral para la formación del potencial de acción En las células musculares se forma un potencial de acción pero no penetra en otras células Nota: Las células de los músculos esqueléticos no tienen canales del Ca2+ «lentos» El potencial de acción provoca la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico; el Ca2+ se une a la troponina Los sitios de unión de actina se ponen a disposición de entrecruzamientos de actina-miosina Los ciclos de entrecruzamientos generan una potencia contráctil entre filamentos de actina y de miosina El músculo se contrae (breve «fasciculación»); el Ca2+ es absorbido por el retículo sarcoplásmico El músculo se relaja de fuerza en cada sarcómero y por consiguiente, en toda la célula muscular (para detalles, v. figs. 1-3, 1-4, 1-5 y 6-6). El miocardio forma un sincitio funcional Aunque la base molecular de la contracción es idéntica en el músculo esquelético y en el cardíaco, las conexiones eléctricas entre células FIGURA 19-1 Bajo el microscopio óptico, las fibras musculares cardíacas (cardiomiocitos) se ven estriadas, similares a los músculos esqueléticos. La microscopia electrónica revela que las estrías son producto de una disposición ordenada de los filamentos de actina (finos) y de miosina (gruesos) dentro de subunidades musculares llamadas sarcómeros (como se ve en la figura inferior). Como en el músculo esquelético, el sarcómero es la subunidad estructural y funcional del miocardio, pero a diferencia de aquél, las fibras musculares cardíacas suelen ramificarse y se unen extremo con extremo a las fibras vecinas formando estructuras que se llaman discos intercalados. Dentro de los discos intercalados están los nexos, o uniones gap (que no se ven), diminutos canales citoplásmicos que permiten que los potenciales de acción se propaguen entre las células. adyacentes, en ambos tipos musculares, no son iguales, lo que tiene consecuencias importantes. Las células del músculo esquelético están aisladas eléctricamente unas de otras, por lo que el potencial de acción no puede saltar de una a otra. Como se describe en el capítulo 5, el potencial de acción de una fibra de músculo esquelético solo se inicia como respuesta a un potencial de acción procedente de la motoneurona somática que la inerva. Cada potencial neuronal causa la liberación del neurotransmisor acetilcolina, que activa los receptores nicotínicos colinérgicos en la fibra de músculo esquelético, de forma que supera el umbral de despolarización, formándose un potencial de acción en la fibra muscular. Este se propaga a lo largo de la fibra muscular y luego se detiene. Este potencial produce la contracción celular. Las células adyacentes pueden contraerse al mismo tiempo o no, dependiendo de si sus motoneuronas generan potenciales de acción en ellas. CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón En cambio, las células del músculo cardíaco tienen conexiones eléctricas entre sí, de tal manera que cuando en uno de ellos se genera un potencial de acción, este se propaga por toda la célula, y en los puntos de contacto especializados entre células contiguas las corrientes iónicas creadas por el potencial de acción fluyen dentro de la célula vecina e inician potenciales de acción también en ella.. Puesto que los potenciales de acción cardíacos se propagan de célula a célula por todo el tejido cardíaco, las células musculares contiguas se contraen de manera sincronizada, como si se tratase de una unidad, y a continuación se relajan. En este sentido, este tejido funciona como una sola célula, por lo que se dice que forma un sincitio funcional (literalmente, «funciona como una única célula»). Las estructuras celulares especializadas que permiten la propagación de los potenciales de acción de célula a célula se pueden observar con el microscopio (fig. 19-1). El aspecto del miocardio es de un conjunto de fibras (células musculares individuales) dispuestas de forma más o menos paralela aunque con algunas ramificaciones. Las células contiguas están unidas por unas estructuras oscuras denominadas discos intercalares, que al microscopio electrónico muestran unos canales muy pequeños entre células vecinas. Estos nexos, también denominados uniones gap o en hendidura, proporcionan un punto de contacto entre el líquido intracelular de células adyacentes. Cuando un potencial de acción despolariza la membrana de una célula a uno de los lados del disco intercalar, los cationes fluyen a través de dichas uniones hacia la célula vecina, lo que despolariza esa célula hasta el nivel umbral necesario para la formación de un potencial de acción. De este modo, el potencial se propaga de célula a célula a través de las uniones gap, localizadas en los discos intercalares. El músculo esquelético, en cambio, no presenta estos discos intercalados o nexos (uniones gap). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las contracciones cardíacas se deben a los potenciales de acción que se generan de forma espontánea en las células marcapasos especializadas Dado que el tejido miocárdico forma un sincitio funcional y puesto que el potencial de acción provoca una contracción, cualquier célula muscular cardíaca puede iniciar un latido. Esto quiere decir que si una célula cardíaca se despolariza hasta alcanzar el nivel umbral e inicia un potencial de acción, este se propagará de célula a célula por todo el corazón y provocará su contracción. La mayoría de las células musculares cardíacas tienen la propiedad de permanecer estables cuando el potencial de membrana está en reposo, y no forman uno por sí mismas. Sin embargo, existen algunas células cardíacas especializadas que pueden despolarizarse de manera espontánea hasta alcanzar el umbral necesario para iniciar un potencial de acción. Cuando esto ocurre, se produce un latido cardíaco. Estas células cardíacas que se despolarizan espontáneamente se denominan células marcapasos, ya que producen latidos y determinan la frecuencia o el ritmo cardíaco. Pese a que todas las células con capacidad de despolarización espontánea se denominan marcapasos, es evidente que solo una célula marcapasos, la primera en alcanzar el umbral, genera un latido concreto. En un corazón sano, las células marcapasos que con mayor rapidez se despolarizan se encuentran en el nódulo sinoauricular (SA), localizado en la pared auricular derecha, en el punto donde la vena cava entra en dicha aurícula. Gracias a estas células, el corazón inicia sus propios potenciales de acción musculares y su contracción. Las motoneuronas no son necesarias para iniciar la contracción miocárdica, aunque sí son esenciales para la del músculo esquelético. Esas motoneuronas (tanto simpáticas como parasimpáticas) actúan sobre la frecuencia cardíaca afectando a la velocidad con la que las células marcapasos se despolarizan hasta el umbral, pero las células marcapasos inician potenciales de acción y por lo tanto el corazón late incluso sin la influencia de dichos sistemas 173 nerviosos. Por tanto, un corazón denervado continúa latiendo, mientras que un músculo esquelético en idénticas condiciones permanece relajado (de hecho, paralizado). La capacidad del corazón para latir sin la intervención de órdenes nerviosas permite su funcionamiento tras un trasplante. Cuando el corazón de un donante se conecta a la circulación del receptor no hay ningún nervio que se una al corazón trasplantado. Las células marcapasos del corazón trasplantado inician sus potenciales de acción y sus contracciones. La única característica que se encuentra a faltar es el control de la frecuencia cardíaca por los nervios simpáticos y parasimpáticos. Cada latido cardíaco es iniciado y organizado por un sistema de células musculares cardíacas especializadas Cada latido normal se inicia por un potencial de acción generado de forma espontánea en una de las células marcapasos del nódulo SA (fig. 19-2). Cuando se ha formado, se propaga con rapidez de una célula a otra a través de la aurícula derecha e izquierda, provocando la contracción de ambas. A continuación, el potencial de acción se propaga lentamente, otra vez de célula a célula, a lo largo de una ruta especial de células musculares cardíacas situadas entre las aurículas y los ventrículos, formada por el denominado nódulo auriculoventricular (AV) y la primera porción del haz AV, también conocido como haz de His. Tanto el nódulo como el haz, proporcionan la única ruta para la propagación de los potenciales de acción desde las aurículas a los ventrículos. En cualquier otro lugar, las aurículas y los ventrículos se encuentran separados por una capa de tejido conjuntivo, la cual no puede ni iniciar ni propagar potenciales de acción. Además de proporcionar la única ruta de conducción entre aurículas y ventrículos, el nódulo AV y la primera porción del haz AV tienen la propiedad de ralentizar la velocidad de propagación del potencial, que tarda de 50 a 150 mseg en atravesar esta zona (nódulo AV y primera parte del haz AV) y alcanzar los ventrículos. Esta conducción lenta a través de la unión AV es la responsable del retraso entre las contracciones auriculares y las ventriculares. Cuando ha superado a las células conductoras lentas de la unión AV, el potencial de acción entra en una red de células cardíacas especializadas en la propagación extremadamente rápida de esos potenciales. La zona de transición de células de conducción lenta a las de conducción rápida está situada dentro del haz AV, compuesto en una primera porción por las células de conducción lenta (conectadas con el nódulo AV) y en una porción posterior por las de conducción rápida. La parte de conducción rápida del haz AV se abre en dos para formar las ramas derecha e izquierda del haz. En el ápice ventricular, ambas ramas se abren en una red dispersa de fibras de Purkinje, que transportan el potencial de acción rápidamente hacia las paredes internas de ambos ventrículos, a las células musculares cardíacas FIGURA 19-2 El sistema de conducción especializado del corazón es el responsable de la iniciación y la organización de las contracciones cardíacas. El sistema está formado por fibras musculares cardíacas especializadas y no por nervios. AV, Aurículoventricular; SA, sinoauricular. 174 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 19-3 El corazón en sus cuatro fases durante el inicio de una contracción normal. El sombreado indica zonas del corazón en las que hay un potencial de acción en curso. Arriba a la izquierda (tiempo = 0 seg), La célula marcapasos en el nódulo sinoauricular (SA) acaba de llegar al umbral y ha comenzado a propagarse un potencial de acción hacia afuera por las aurículas. Arriba a la derecha (tiempo = 0,1 seg), El potencial de acción ha llegado a todos los sitios de ambas aurículas (potencial de acción en curso en todas las células auriculares). Centro izquierda (tiempo = 0,17 seg), El potencial de acción ha pasado a través del nódulo auriculoventricular (AV) y hacia abajo por las ramas del haz y acaba de llegar al ápice del ventrículo. Centro derecha (tiempo = 0,22 seg), El potencial de acción ha terminado de propagarse fuera de las paredes de los dos ventrículos (el potencial de acción está en curso en todas las células ventriculares, pero todas las auriculares ya han finalizado su potencial). Abajo, La gráfica muestra el tiempo de los potenciales de acción en una célula de la aurícula izquierda (en el sitio marcado A), y en una célula del ventrículo izquierdo (en el sitio marcado V). Sus localizaciones hacen que estén entre las últimas células auriculares y ventriculares que se despolarizan a medida que un potencial de acción se propaga por las aurículas y los ventrículos, respectivamente. Em, potencial de membrana en milivoltios. situadas en dichas paredes (capas subendocárdicas). De ahí se propaga rápidamente de célula a célula y hacia el exterior por las paredes ventriculares, y a medida que llega a cada fibra muscular ventricular, esta se contrae. Debido a la conducción extremadamente rápida del potencial de acción cardíaco a través de la porción final del haz AV, las ramas del haz y del sistema de Purkinje, todas las fibras ventriculares se contraen de forma casi sincronizada. El conjunto formado por los nódulos SA y AV, el haz AV, las ramas del haz y las fibras de Purkinje se denomina sistema de conducción especializado cardíaco, y se compone de células musculares cardíacas especializadas, no nerviosas. Las características especiales del sistema de conducción permiten que cada latido siga una secuencia específica y establecida. En un latido normal ambas aurículas se contraen de forma casi simultánea, seguido por una breve pausa (producida por la propagación lenta del potencial de acción a través del nódulo AV) y la contracción sincronizada de ambos ventrículos. Por último, todo el corazón se relaja y se rellena de sangre. La figura 19-3 pone el acento en el papel del sistema de conducción especializado al comienzo y durante una contracción cardíaca normal. En la ilustración de este «lapso de tiempo», la excitación auricular comienza en el momento t = 0, cuando una célula del nó­ dulo SA alcanza el umbral y un potencial de acción comienza a pro­ pagarse fuera del nódulo SA a través del tejido auricular. En 0,1 seg el potencial se ha propagado por completo a ambas aurículas y ha comenzado su contracción coordinada. También despolariza las primeras células del nódulo AV, comenzando en el momento t = 0,04 seg. Mientras las aurículas se han despolarizado (excitado), el potencial de acción se propaga con lentitud en las células del nódulo AV y la primera parte del haz AV. Después de atravesar esta región de conducción lenta, el potencial de acción se propaga rápidamente a través del resto del haz de His y sus ramas llegando al ápice ventricular al momento t = 0,17 seg. Es decir, el potencial de acción que viaja a través del nódulo AV y los haces tarda alrededor de 0,13 seg (0,17–0,04 seg), que es el retraso existente entre la despolarización CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón 175 auricular y la ventricular. Desde el ápice ventricular, las fibras de Purkinje propagan el potencial de acción rápidamente a través de ambos ventrículos. La excitación ventricular (despolarización) se completa en t = 0,22 seg, y ambos ventrículos se contraen. Para entonces, las aurículas se han repolarizado y se encuentran en un estado de reposo y relajación. Tras la excitación y contracción ventricular, todo el corazón se relaja y permanece en reposo hasta que las células marcapasos del nódulo SA inician un nuevo latido. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los potenciales de acción cardíacos son muy largos Como se ha mencionado, existen dos diferencias principales entre los potenciales de acción producidos en el músculo esquelético y el cardíaco. La primera es que los potenciales de acción se propagan de célula en célula en el músculo cardíaco, en tanto que las células de los músculos esqueléticos están aisladas eléctricamente la una de la otra. La segunda es que el corazón tiene unas células marcapasos que forman potenciales de acción espontáneos, mientras que una célula de músculo esquelético solo se despolariza y forma potenciales de acción cuando sus motoneuronas «le ordenan» hacerlo. Una tercera diferencia importante es su duración (fig. 19-4). El potencial de acción entero en una fibra esquelética dura solo de 1 a 2 mseg, y en el músculo cardíaco 100 veces más (100-250 mseg) debido a los cambios prolongados de permeabilidad en la membrana cardíaca frente a los iones sodio, potasio y calcio (Na+, K+ y Ca2+). Los canales de Na+ y K+ de la membrana de las fibras musculares cardíacas son similares a los del músculo esquelético; sin embargo, la duración de su apertura o cierre es diferente. Además, las membranas de las fibras musculares cardíacas también tienen unos canales de Ca2+ especiales que no se encuentran en el músculo esquelético. El movimiento de Ca2+ extracelular a través de ellos desempeña un papel importante en la prolongación del potencial de acción. La presencia de canales de Ca2+ y el papel importante del Ca2+ extracelular en el potencial de acción es la cuarta diferencia importante entre el músculo cardíaco y el esquelético. Además de aprender acerca de la especial importancia de los canales de Ca2+ en el músculo cardíaco, es útil revisar la función de los de Na+ y el K+ en el músculo esquelético, y destacar algunas formas en las que estos son similares en ambos tipos musculares. Como se mencionó en el capítulo 4, la mayoría de los canales de K+ de la membrana celular de las neuronas o del músculo esquelético se encuentran abiertos cuando la célula está en reposo, mientras que la mayoría de los de Na+ están cerrados. Por tanto, la célula en reposo es mucho más permeable al K+ que al Na+. El resultado de esto es que hay una mayor tendencia a que el K+ con carga positiva salga o abandone la célula que a que el Na+ con carga positiva entre en ella. Este desequilibrio es el principal factor responsable de un potencial en la membrana en reposo (polarización), en el cual el interior celular es negativo en comparación con el exterior. El potencial de membrana en reposo en las células del músculo esquelético está entre −70 y −80 mV normalmente (fig. 19-4, abajo). El potencial de acción se crea cuando la célula se despolariza (se hace menos negativa en el interior). Específicamente, la despolarización hasta el voltaje umbral necesario para la apertura de los canales de Na+ permite el flujo de Na+ extracelular al interior de la célula. Esta entrada rápida de iones positivos hace que la parte interna de la membrana se cargue positivamente. La entrada de Na+ cesa y la célula se repolariza rápidamente para volver a su potencial en reposo. Esta repolarización viene facilitada también por la apertura de otros canales de K+ que, de hecho, puede producir la hiperpolarización de las neuronas y de las células del músculo esquelético (incluso más negativo que el potencial de membrana en reposo normal) durante unos pocos milisegundos al final de cada potencial de acción (fig. 19-4, abajo). En la célula muscular esquelética en reposo, los iones de calcio quedan secuestrados dentro del retículo sarcoplásmico. Cuando en FIGURA 19-4 Los potenciales de acción en las células del músculo cardíaco (arriba) duran 100 veces más que los potenciales de acción en las células nerviosas o de los músculos esqueléticos (centro). Abajo, El potencial de acción del nervio o el músculo esquelético se muestra en una escala de tiem­ po muy extensa a fin de ilustrar que un potencial de acción de un nervio o músculo esquelético tiene forma diferente a la del potencial de acción car­ díaco, y también una duración mucho más corta. La fase prolongada de despola­ rización en las células del músculo cardíaco se llama meseta del potencial de acción. Las barras oscuras debajo de cada potencial de acción indican la longitud del período refractario absoluto. esas fibras se produce un potencial de acción, se libera Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico al líquido intracelular, denominado citoplasma. La contracción se inicia por el incremento de la concentración de Ca2+ citoplasmático (v. fig. 1-5). La contracción iniciada por un potencial de acción simple es muy breve en el músculo esquelético, ya que el Ca2+ citoplasmático vuelve con rapidez al interior del retículo sarcoplásmico mediante transporte activo, y el músculo se relaja. Hay que destacar que el Ca2+ responsable del comienzo de la contracción del músculo esquelético procede íntegramente de su almacén intracelular, el retículo sarcoplásmico. Durante el potencial de acción no entra Ca2+ desde el líquido extracelular porque las células del músculo esquelético no tienen canales de Ca2+ en la membrana. En cambio, en el músculo cardíaco, el Ca2+ penetra desde dicho espacio 176 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular porque sí posee esos canales, y desempeña un papel importante en el potencial de acción y la contracción. Los canales de calcio de la membrana desempeñan un papel esencial en el miocardio La figura 19-5 ilustra un potencial de acción de una célula muscular cardíaca y la secuencia de los cambios que se producen en la permeabilidad frente a los iones K+, Na+, y Ca2+, responsables de la producción de ese potencial. Cuando comienza la línea de tiempo (en el lado izquierdo de cada gráfica), la célula cardíaca aparece en su posición normal, con un potencial de membrana de reposo negativo aproximado de −80 mV. El potencial de membrana cardíaco en reposo es negativo por la misma razón que en cualquier otra célula de musculatura esquelética: la mayoría de los canales de K+ están abiertos en reposo, y la mayoría de los de Na+ están cerrados. El resultado final es que la permeabilidad de la membrana al K+ es mucho mayor que al Na+ (fig. 19-5, gráfica del medio). En las células musculares cardíacas en reposo, los canales de Ca2+ de la membrana están cerrados, por lo que la permeabilidad a este ion es muy baja (fig. 19-5, abajo) y el Ca2+ extracelular no consigue entrar al interior de la célula. Como en el músculo esquelético, el potencial de acción cardíaco se crea cuando la célula se despolariza hasta un voltaje umbral capaz de abrir los canales de Na+ dependientes de voltaje. El flujo rápido de ese Na+ extracelular hacia el interior de la célula hace que la superficie interna de la membrana se cargue positivamente (fase 0, fig. 19-5, arriba). Los canales de Na+ se inactivan rápidamente, lo que causa que la permeabilidad del Na + disminuya rápidamente; la membrana comienza a repolarizarse (fase 1). Sin embargo, en el músculo cardíaco la repolarización se interrumpe y se prolonga la fase plana de despolarización, que dura alrededor de 200 mseg (fase 2). Esta fase se debe a la confluencia de dos situaciones que no ocurren en el músculo esquelético y los nervios: 1) algunos canales de K+ se cierran, con lo que disminuye la permeabilidad al K+, y 2) muchos de los canales de Ca2+ están abiertos, por lo que aumentan su permeabilidad. Al ser la concentración de Ca2+ mayor en el líquido extracelular que en el intracelular, aumenta el flujo del mismo a través de los canales hacia el citoplasma. La disminución de la salida del K+ de la célula junto con la entrada de Ca2+ a la misma, mantiene la membrana en estado de despolarización. Después de unos 200 mseg, los canales de K+ se reabren y los de Ca2+ se cierran, aumentando la permeabilidad al primero y disminuyendo la del segundo. La combinación del incremento en la salida de uno y el cierre de la entrada del otro provoca que la célula se repolarice (fase 3) y, en último término, regrese a su potencial de membrana en reposo negativo y estable (fase 4). Los canales especializados de Ca2+ en las membranas de la célula muscular cardíaca se denominan canales lentos de Ca2+ (o canales del Ca2+ del tipo L), ya que tardan mucho más en abrirse que los de Na+ y están abiertos también más tiempo que estos. Como se observa en la figura 19-5, el aumento y disminución de la permeabilidad al Na+ (canales de Na+ abiertos y cerrados) se produce en pocos milisegundos, mientras que la permeabilidad al Ca2+, en comparación, aumenta con más lentitud (la apertura de los canales de Ca2+ es lenta) y se mantiene elevada durante unos 200 mseg (tiempo en el que los canales de Ca2+ están abiertos). Por ello, los canales de Na+ del músculo cardíaco en ocasiones se denominan canales rápidos de Na+, en reconocimiento a sus respuestas mucho más rápidas. El Ca2+ que entra en la célula cardíaca durante el potencial de acción desencadena su liberación desde el retículo sarcoplásmico, lo que se conoce como liberación de calcio dependiente de calcio (o liberación del calcio inducida por calcio). En menos de 0,1 seg la concentración de Ca2+ libre en el citoplasma aumenta unas 100 ve­ ces. Como en el músculo esquelético, este incremento de Ca2+ de­ FIGURA 19-5 El potencial de membrana de una célula del músculo cardíaco (arriba) queda determinada por las permeabilidades relativas de la membrana celular al K+ (segundo comenzando desde arriba), al Na+ (segundo comenzando desde abajo), y al Ca2+ (abajo). En reposo (lado izquierdo de las gráficas), la célula es mucho más permeable al K + que al Na+ o al Ca2+. (Es decir, que la cantidad de canales del K+ abiertos excede con mucho la cantidad de canales del Na+ o del Ca2+ abiertos.) Un potencial de acción cardíaco (centro de las gráficas) se produce por una secuencia característica de cambios de permeabilidad en el K+, el Na+ o el Ca2+ (es decir, cambios en la cantidad de canales del K+, el Na+ y el Ca2+ abiertos). El potencial de acción finaliza cuando las permeabilidades vuelven a su estado en reposo (lado derecho de las gráficas). Las fases 0 a 4 se tratan en el texto. sencadena la contracción. Cuando los canales de Ca2+ se cierran al final del potencial de acción, la mayoría del Ca2+ libre citoplásmico vuelve al interior del retículo sarcoplásmico, o al líquido extracelular a través de la membrana celular. Ambos procesos se realizan mediante transporte activo, ya que el Ca2+ se bombea en contra de su gradiente electroquímico. La concentración de Ca2+ citoplásmico vuelve a su bajo nivel de reposo y el músculo cardíaco se relaja. La figura 19-6 muestra la relación entre el potencial de acción y la contracción muscular resultante de la fibra cardíaca. CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón FIGURA 19-6 El primero de los tres potenciales de acción (línea continua, arriba) provoca una contracción cardíaca (línea continua, abajo). Nótese que el potencial de acción y la contracción tienen duraciones similares. La barra horizontal gruesa debajo del primer potencial de acción muestra la duración del período refractario absoluto. La línea de guiones y la línea de puntos de la gráfica superior muestran la aparición más temprana posible de un segundo y un tercer potenciales de acción, cada uno de ellos inmediatamente después del período refractario absoluto correspondiente al potencial de acción precedente. La línea de guiones y la línea de puntos de la gráfica inferior describen las contracciones cardíacas correspondientes. Debido al largo período refractario, cada contracción ya casi ha terminado antes de que pueda comenzar la contracción siguiente. Esto asegura un período de relajación del corazón entre contracciones. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La larga duración de los potenciales de acción garantiza un período de reposo (y llenado) entre latidos Los canales de Na+ se inactivan en el pico del potencial de acción, por lo que el Na+ no puede pasar a través de ellos; por tanto, durante el tiempo que los canales de Na+ están inactivos, ningún otro potencial de acción puede producirse. La inactivación de los canales de Na+ finaliza y vuelven a estar susceptibles para reabrirse cuando el potencial de membrana vuelve a su nivel de reposo o casi al mismo nivel. Así, la inactivación del Na+ garantiza que el comienzo de un segundo potencial de acción no pueda producirse hasta que se ha completado (o casi completado) el anterior. Mientras los canales de Na+ están inactivos, la célula es refractaria (resistente) respecto a la formación de un potencial de acción. A este tiempo posterior al comienzo de un potencial, durante el cual no se puede iniciar otro, se le denomina período refractario absoluto. Como la inactivación del Na+ dura hasta que el potencial de membrana recupera (o casi) su nivel de reposo, este período dura tanto como el potencial de acción. Por tanto, el período refractario en una célula del músculo cardíaco dura 100-250 mseg, en tanto que en una cé­ lula nerviosa o del músculo esquelético es de 1 a 2 mseg (fig. 19-4). Ese largo período en el músculo cardíaco garantiza la existencia de un período de reposo (de llenado cardíaco) entre las contracciones. La figura 19-6 (arriba) representa la sucesión más rápida posible de tres potenciales de acción en una célula muscular cardíaca: el segundo potencial comienza justo después de la conclusión del período refractario del primero. De la misma manera, el tercero comienza tras la conclusión del período refractario del segundo. La gráfica inferior de la fig. 19-6 muestra el patrón de la contracción muscular que resulta de los tres potenciales de acción. Obsérvese que la fuerza de la contracción alcanza un pico al final de la fase en meseta de cada 177 potencial de acción y decrece (el músculo se relaja) durante la fase de repolarización de cada potencial de acción. Como resultado, el músculo cardíaco se relaja en parte antes de volver a contraerse; es decir, cada potencial de acción cardíaco produce una contracción perfectamente diferenciada y separada de la anterior. A causa de ese largo período refractario, el músculo cardíaco no puede mantener una contracción continua. Por tanto, el corazón se asegura un período de reposo (y rellenado) entre latidos. El patrón de los cambios en la tensión muscular representados en la figura 19-6 se corresponde fielmente con los cambios en la concentración de Ca2+ citoplásmico, lo cual tiene sentido si se considera que el aumento de la concentración de Ca2+ citosólico inicia la contracción muscular, y la consiguiente salida de Ca2+ del citosol permite la relajación muscular. La concentración de Ca2+ citosólico aumenta durante la meseta del potencial de acción (debido a la liberación de Ca2+ desencadenada por Ca2+) y disminuye hasta sus niveles de reposo durante la fase de repolarización del potencial de acción; el transporte activo bombea el Ca2+ de nuevo dentro del retículo sarcoplásmico, o hacia el líquido extracelular. En las células de los músculos esqueléticos ese potencial de acción dura de 1 a 2 mseg. La membrana se repolariza (y el período refractario termina) incluso antes de la salida de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, y muchos milisegundos antes de que este se bombee de nuevo hacia dentro. Como resultado, la concentración de Ca2+ citoplásmico alcanza su máximo nivel después del final del potencial de acción, y la tensión contráctil resultante también alcanza su pico después del fin del potencial. Debido a que el movimiento contráctil dura mucho más que el período refractario en la musculatura esquelética, durante una misma contracción pueden actuar varios potenciales de acción. Esta rápida sucesión de múltiples potenciales de acción produce un aumento de la concentración de Ca2+ en el citoplasma hasta unos niveles altos, donde se mantienen. La tensión contráctil que se produce es más fuerte que la resultante de un potencial simple, y además, se mantiene durante más tiempo. De hecho, los tirones musculares producidos por esa sucesión de potenciales se «funden» todos en uno solo, fenómeno conocido como sumación temporal. La fusión y la sumación temporal son los mecanismos que permiten el desarrollo de una tensión gradual y prolongada en el músculo esquelético. Por otro lado, el período refractario más largo del músculo cardíaco impide la fusión y sumación de las contracciones cardíacas, por lo que cada una de ellas (es decir, cada latido del corazón) va seguida inmediatamente de una relajación. Los potenciales de acción duran menos en las células auriculares que en las ventriculares La descripción anterior de los canales iónicos, potenciales de acción y la contracción se basan en las propiedades de las células ventriculares normales. En las células auriculares el proceso es básicamente el mismo, excepto que los potenciales de acción son más cortos. Las células auriculares también tienen canales de Na+ rápidos que se abren brevemente al principio del potencial de acción y luego se inactivan. De la misma manera, los canales lentos de Ca2+ se abren durante el potencial de acción, y los de K+ se cierran. Las diferencias entre ambos tipos celulares radican en que los canales lentos de Ca2+ auriculares permanecen abiertos menos tiempo y los de K + permanecen cerrados también menos tiempo. Como resultado, la fase de meseta del potencial de acción en las células auriculares es más corta y no tan plana como la de las ventriculares (fig. 19-3, abajo). Como consecuencia de ese potencial de acción más corto, el período refractario de las células auriculares también es más breve, por ello tienen la capacidad de formar más potenciales de acción por minuto; es decir, las aurículas pueden «latir» más rápidamente que los ventrículos. Las consecuencias de esta diferencia se exponen más adelante en este capítulo. 178 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular Los canales iónicos especializados provocan la despolarización de las células marcapasos cardíacas y forman los potenciales de acción Como ya se ha mencionado, las células marcapasos cardíacas del nódulo SA se despolarizan de forma espontánea hasta un umbral y forman potenciales de acción. Esta despolarización espontánea se denomina potencial marcapasos, y es la característica diferencial clave de estas células (fig. 19-7, arriba). Estos potenciales tienen una apariencia redondeada y carecen de la fase rápida (fase 0) de despolarización observada en las células ventriculares y auriculares. Las despolarizaciones espontáneas y los potenciales redondeados de las células marcapasos son consecuencia de unos canales iónicos específicos de estas células. Las células marcapasos carecen de los canales rápidos de Na+ dependientes del voltaje; en cambio, tienen canales de Na+ marcapasos (también llamados «canales extraños de Na+»), que se cierran durante el potencial de acción y comienzan a abrirse de nuevo, espontáneamente, una vez que el potencial ha concluido. Esa apertura espontánea de los canales de Na+ marcapasos produce un aumento progresivo de la permeabilidad celular a este ion (fig. 19-7, segunda desde abajo), lo que permite su paso al interior celular desde el líquido extracelular y la consiguiente despolarización. Las células marcapasos también tienen una serie de canales inusuales de K+ que también participan en la despolarización espontánea. Al final de un potencial de acción la permeabilidad de K+ es bastante alta, ya que la mayoría de sus canales están abiertos. A continuación, algunos canales de K+ comienzan a cerrarse (fig. 19-7, segundo panel contando desde arriba). A medida que la permeabilidad disminuye, abandona la célula una menor cantidad de K+, y ello hace que la carga interna sea menos negativa de manera progresiva. Por otro lado, los canales de Ca2+ también contribuyen al potencial marcapasos. En la fase tardía del potencial de acción, justo antes de que la célula marcapasos alcance el umbral, los canales lentos de Ca2+ se abren, la permeabilidad crece, y como resultado se produce su entrada acelerando la llegada al umbral (fig. 19-7, abajo). Por tanto, el potencial marcapasos se produce por la apertura de los canales marcapasos de Na+, el cierre de los de K+ y (más tarde en el proceso) por la apertura de los de Ca2+. Todos estos cambios espontáneos en las células marcapasos contrastan con el estado más estable de los canales en estado normal de reposo en las células auriculares o ventriculares. El potencial de acción se origina cuando se alcanza el umbral en una célula marcapasos. El inicio del potencial de acción es bastante lento en comparación con el que se produce en la fase 0 de la despolarización en una célula auricular o ventricular normal, ya que no hay canales rápidos de Na+ y, por tanto, no hay una repentina entrada de ese ion. El Ca2+ es el ion responsable fundamentalmente del potencial de acción en las células marcapasos. Cuando se alcanza el umbral, la mayoría de los canales lentos celulares de Ca2+ se abre y la permeabilidad a este ion se incrementa y fluye desde el exterior celular al interior. Los potenciales de acción de las células marcapasos a menudo se denominan potenciales de acción lentos, ya que carecen de la fase 0 rápida de la despolarización y porque se deben, sobre todo, a la apertura de los canales lentos de Ca2+. Por el contrario, los potenciales de acción auriculares y ventriculares se llaman potenciales de acción rápidos. Obsérvese, sin embargo, que la duración de todos los potenciales en el músculo cardíaco (ya sea los «lentos» o los «rápidos») es mayor comparada con la del potencial de los nervios y de la musculatura esquelética. Los nervios simpáticos y parasimpáticos actúan sobre las células marcapasos para aumentar o reducir la frecuencia cardíaca La figura 19-8 ilustra cómo afectan los neurotransmisores norepi­ nefrina y acetilcolina a las células marcapasos cardíacas. La norepine- FIGURA 19-7 Una célula marcapasos cardíaca se despolariza espontánea- mente hasta el umbral e inicia su propio potencial de acción (arriba). La despolarización espontánea (llamada potencial del marcapasos) es resultado de una disminución espontánea y progresiva de la permeabilidad al K+ (segunda gráfica a partir de arriba) y un aumento de la permeabilidad al Na+ (segunda gráfica a partir de abajo). Un aumento en la permeabilidad al Ca2+ hace su contribución tardía a la despolarización hacia el umbral (abajo). Cuando se alcanza el nivel umbral, se produce un potencial de acción. El potencial de acción está impulsado principalmente por un aumento notable y prolongado de la permeabilidad al Ca2+. La ausencia de canales rápidos del Na+ en las células marcapasos hace que el movimiento ascendente del potencial de acción del marcapasos sea mucho más lento que el que se aprecia en las células que no son marcapasos (compárese con la fig. 19-5). frina ejerce su acción activando los receptores b-adrenérgicos de la membrana de dichas células. Dicha activación acelera los cambios de los canales iónicos responsables de la despolarización espontánea, por lo que la contracción es más rápida en su presencia, y se acorta el intervalo entre latidos, de tal manera que la frecuencia cardíaca aumenta por encima de su nivel intrínseco o espontáneo. La acetilcolina tiene el efecto contrario, activando los receptores muscarínicos colinérgicos de las membranas de las células marcapasos, lo que ralentiza los cambios que se producen en los canales iónicos responsables de la despolarización espontánea de esas células. Debido a que las células marcapasos necesitan más tiempo para alcanzar CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón 179 FIGURA 19-8 En ausencia de influencias neurohumorales, una célula marcapasos del SA se despolariza es- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. pontáneamente hasta el umbral e inicia una serie de potenciales de acción, tres de los cuales están representados por la línea negra. En estas condiciones, el intervalo entre potenciales de acción determina la frecuencia cardíaca intrínseca, o espontánea (en este caso 0,43 seg entre los potenciales de acción corresponde a una frecuencia cardíaca de 140 latidos/min). La acetilcolina disminuye la velocidad de despolarización y por lo tanto alarga el intervalo entre potenciales de acción (es decir, reduce la frecuencia cardíaca). La noradrenalina hace aumentar la velocidad de la despolarización y por lo tanto acorta el intervalo entre potenciales de acción (es decir, aumenta la frecuencia cardíaca). el umbral en presencia de acetilcolina, aumenta el intervalo entre latidos. Por lo tanto, la frecuencia cardíaca disminuye hasta por debajo de su nivel intrínseco o espontáneo. Las neuronas del sistema simpático liberan norepinefrina en las células del nódulo SA; por tanto, la actividad de estos nervios incrementa la frecuencia cardíaca. La epinefrina y norepinefrina liberadas desde la glándula adrenal hacia la sangre tienen el mismo efecto. Las neuronas del sistema parasimpático liberan acetilcolina en esas mismas células disminuyendo la frecuencia cardíaca. La figura 19-9 muestra cómo las neuronas de ambos tipos interactúan sobre el control de la frecuencia cardíaca. En ausencia de norepinefrina y acetilcolina, el corazón late a una frecuencia intrínseca, que para un perro grande es de alrededor de 140 latidos por minuto. Estas frecuencias, por debajo de la intrínseca, se alcanzan por la acción de la acetilcolina liberada por el sistema parasimpático. De acuerdo con esto, la gráfica de la fig. 109-9 muestra una actividad parasimpática alta durante el descanso (90 latidos por minuto) y muy alta durante el sueño (55 latidos por minuto). Aquellas frecuencias cardíacas que están por encima de la intrínseca tienen lugar durante el ejercicio o por estímulos emocionales provocados por la activación del corazón por los nervios simpáticos y la liberación de noradrenalina (o por la epinefrina o norepinefrina circulante). Los niveles más elevados posibles de actividad simpática y frecuencia cardíaca se producen durante un ejercicio fuerte o en la reacción de defensa y alarma (respuesta de miedo, «lucha o huida»). La frecuencia cardíaca del perro se adapta, dentro de un amplio margen, a lo más apropiado para cada situación, dependiendo de las variaciones en el tono simpático o parasimpático. Cuando ambos sistemas se activan de forma simultánea, la frecuencia cardíaca que se origina representa el resultado de un tira y afloja entre la acción opuesta de ambos. Por lo general, los dos sistemas están parcialmente activos durante el estado de vigilia, desde el reposo (frecuencia cardíaca de unos 90 latidos/minuto) al ejercicio moderado (frecuencia cardíaca de unos 175 latidos/minuto). La actividad parasimpática predomina en los momentos en que esa frecuencia es más baja, mientras que la simpática lo hace en los momentos en los que es más alta. Cuando ambas acciones se igualan, sus efectos se anulan, y la frecuencia cardíaca es como la intrínseca (o espontánea). La acción simultánea de las neuronas simpáticas y parasimpáticas se produce FIGURA 19-9 La escala de arriba muestra que la frecuencia cardíaca de un perro grande normal se encuentra entre 50 y 250 latidos/min, según su estado. La gráfica ilustra que este amplio intervalo de frecuencias cardícas está provocado por las interacciones entre la actividad nerviosa simpática, que acelera el corazón por encima de su frecuencia intrínseca, y la parasimpática, que lo hace más lento hasta por debajo de su frecuencia intrínseca. Los nervios parasimpáticos y simpáticos están activos simultáneamente durante un intervalo considerable de la frecuencia cardíaca (control solapado). Nótese que el corazón late a su frecuencia intrínseca (alrededor de 140 latidos/min) ya sea en ausencia de cualquier influencia nerviosa, o cuando los efectos simpáticos y parasimpáticos son iguales y opuestos. para que el sistema nervioso tenga un control más exhaustivo sobre la frecuencia cardíaca en una gran variedad de situaciones relativas al comportamiento. Las células del nódulo auriculoventricular actúan como marcapasos auxiliares e impiden un latido ventricular demasiado rápido Al igual que las células del nódulo SA, las del AV suelen tener una actividad marcapasos y un potencial de acción lentos. Como se observa en la figura 19-10, las células del nódulo AV se despolarizan de manera espontánea para alcanzar el umbral, aunque mucho más 180 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 19-10 Las células tanto del nódulo sinoauricular (SA) como del nódulo auriculoventricular (AV) exhiben actividad de marcapasos (despolarización espontánea hacia el umbral). Normalmente las células del nódulo SA se despolarizan con más rapidez y alcanzan antes el umbral (arriba). El potencial de acción resultante se propaga dentro del nódulo AV (representado por la banda azul) y despolariza rápidamente las células del nódulo AV hasta su umbral, haciendo que formen un potencial de acción (línea continua de la gráfica inferior). Sin embargo, si las células marcapasos del nódulo SA se vuelven afuncionales o si los potenciales de acción auriculares no se conducen dentro del nódulo AV, las células del nódulo AV terminan por despolarizarse hasta el umbral e inician potenciales de acción por su cuenta (línea de guiones de la gráfica inferior). De este modo, las células del nódulo AV hacen las veces de marcapasos ventricular auxiliar (de emergencia). lentamente que las del nódulo SA. Por tanto, en circunstancias normales, estas últimas son las primeras en alcanzar el umbral e iniciar el potencial de acción, el cual se propaga de célula a célula a través de las aurículas hacia el nódulo AV. Una vez dentro de este nódulo AV, encuentra unas células lentas y que se despolarizan espontáneamente hasta el umbral. El potencial de acción despolariza rápidamente estas células marcapasos del nódulo AV hasta el umbral y forman un potencial de acción que se propaga al haz AV y a los ventrículos. De este modo, en condiciones normales, cada potencial de acción cardíaco se desencadena en las células marcapasos del nódulo SA, mientras que la actividad marcapasos de las células del AV es irrelevante. En determinadas condiciones anormales, la función marcapasos del nódulo AV es esencial para la supervivencia. Por ejemplo, en caso de lesión en el nódulo SA que impida la despolarización hasta el umbral, las células del nódulo AV iniciarán los potenciales de acción que se propagan a los ventrículos haciendo que se contraigan. Si no existiese esa función de marcapasos auxiliar, un corazón con el nódulo SA dañado no podría latir. Como las células del nódulo AV se despolarizan con más lentitud que las del nódulo SA, la frecuencia cardíaca que generan es muy baja, siendo en un perro en reposo de unos 30-40 latidos por minuto, mientras que la frecuencia normal producida en el nódulo SA sería de 80-90 latidos por minuto cuando las células del nódulo SA hacen las veces de marcapasos. Además, los potenciales de acción iniciados por los marcapasos del nódulo AV no suelen propagarse «hacia atrás», hacia las aurículas y por lo tanto no hay contracciones auriculares. No obstante, si el nódulo SA fracasa en su papel de marcapasos, el nódulo AV inicia contracciones ventriculares de frecuencia suficiente para mantener la vida del animal durante un tiempo, por lo que estas células se conocen como marcapasos de emergencia del corazón. Otra característica importante de las células del nódulo AV es que sus períodos refractarios son más largos que los de las células auriculares, lo que es útil para impedir contracciones ventriculares demasiado rápidas como para que sean eficaces. Esta función protectora es esencial para la supervivencia del animal en caso de que los potenciales de acción auriculares sean extremadamente rápidos (como se verá más adelante en la discusión de la fibrilación/ aleteo auricular). Este largo período refractario de las células del nódulo AV desempeña un papel importante incluso en un corazón sano, ya que cuando un potencial de acción normal llega a los ventrículos, impide que retroceda (y la consiguiente reactivación de las aurículas). La tabla 19-2 resume las cuatro características eléctricas más importantes del nódulo AV previamente discutidas. Obsérvese que tres de ellas se ven influidas por el sistema nervioso. Como se indica en la tabla, la actividad simpática aumenta la velocidad de conducción de las células del nódulo AV, acorta su período refractario y acelera su actividad como marcapasos auxiliar, en tanto que la parasimpática ejerce efectos contrarios. Estas acciones simpáticas y parasimpáticas son las idóneas ante diferentes frecuencias cardíacas. Por ejemplo, durante el ejercicio, cuando la actividad simpática es alta y las células marcapasos del nódulo SA inician latidos frecuentemente, la velocidad de todo el proceso de contracción-relajación cardíaca debe acelerarse. Por tanto, el sistema simpático debe acelerar también la velocidad de conducción del potencial de acción a través del nódulo AV, lo que acorta el retraso AV. Además, esta activación simpática acorta el período refractario del nódulo AV, lo que permite la conducción de cada potencial de acción desde las aurículas a los ventrículos. Por último, también aumenta la actividad de marcapasos auxiliar, lo que proporciona al animal una frecuencia ventricular suficiente para hacer frente a algo de estrés, aunque se produzca un fallo en el marcapasos del nódulo SA. A la inversa, cuando la acción predominante es la parasimpática, la frecuencia cardíaca disminuye por los marcapasos del nódulo SA y, por tanto, todos los aspectos de la contracciónrelajación se realizan con más lentitud. En estas condiciones se observa una velocidad de conducción en el nódulo AV más lenta y un alargamiento del período refractario. Los nervios simpáticos actúan sobre todas las células del músculo cardíaco acelerando e intensificando las contracciones Las neuronas simpáticas liberan noradrenalina en todas las zonas del corazón, no solo en los nódulos SA y AV, y todas las células musculares cardíacas tienen receptores b-adrenérgicos que se activan con este neurotransmisor. La adrenalina y noradrenalina circulantes (ya sea segregadas por la médula adrenal o administradas como fármacos) también pueden activar estos receptores. Los efectos de la activación de los receptores b sobre las células de ambos nódulos ya se han descrito (fig. 19-8 y tabla 19-2). En el resto de las células auriculares y ventriculares, la activación de estos receptores lleva a aumentar o a acortar los potenciales de acción, y a fortalecer y acelerar las contracciones. Una de las razones por las que esto ocurre es que la activación de los receptores b incrementa el número de canales de Ca2+ del tipo L que se abren durante la meseta (fase 2) CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón 181 TABLA 19-2 Características eléctricas del nódulo atrioventricular (AV) Característica (importancia) Efecto simpático* Efecto parasimpático† Es la única vía de conducción entre aurículas y ventrículos (dirige los potenciales de acción auriculares al haz AV y las ramas del haz de conducción rápida) Tiene una frecuencia de conducción lenta (crea un retraso AV) — — Aumenta la frecuencia (acorta el retraso AV) Acorta el período refractario (adecuado para corazones con altas frecuencias) Disminuye la frecuencia (prolonga el retraso AV) Alarga el período refractario (adecuado para corazones con bajas frecuencias) Tiene un período refractario muy largo (efectos protectores: limita la velocidad máxima a la cual las aurículas pueden impulsar a los ventrículos y evita que los potenciales de acción ventriculares vuelvan a excitar la zona) Se despolariza espontáneamente hasta el umbral (actúa como marcapasos auxiliar) Despolarización más rápida Despolarización más lenta (lentifica (acelera el marcapasos auxiliar) el marcapasos auxiliar) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. *Por activación de los receptores b-adrenérgicos en las células del nódulo AV. † Por activación de los receptores colinérgicos muscarínicos en las células del nódulo AV. del potencial de acción, lo que aumenta la cantidad extracelular de ese ion que se introduce en la célula. Esta entrada influye, sobre todo, en la despolarización durante la fase de meseta, alargándola (hace el potencial de membrana más positivo). Una consecuencia secundaria es que se acortan los potenciales de acción a causa de un efecto que implica a los canales de K+. Recordemos que estos se cierran al comienzo del potencial y, tras un período de tiempo, se reabren (fig. 19-5). Esta reapertura ayuda a repolarizar la célula hasta su estado de reposo al final del potencial de acción. El tiempo que transcurre antes de esa reapertura depende del voltaje de la membrana durante la meseta del potencial de acción. Cuando el potencial de membrana durante la meseta es mayor de lo normal, los canales de K+ se reabren antes, lo que acorta el potencial de acción y acelera la repolarización. En conjunto, la activación de los receptores b acorta y eleva los potenciales de acción. Un potencial de acción con una amplitud mayor se propaga con más rapidez a lo largo de cada célula y de una a otra, lo que acelera la velocidad de conducción. Un potencial de acción más corto conlleva un período refractario también menor, lo que permite que haya más latidos por minuto. Debido a que la activación del receptor b abre más canales de Ca2+ y aumenta su entrada en las células musculares cardíacas durante un potencial de acción, también aumenta la fuerza de la contracción resultante. Además, esto crea un gran estímulo para la liberación del Ca2+ almacenado desde el retículo sarcoplásmico, por lo que su concentración en el citoplasma crece hasta niveles muy elevados durante el potencial de acción, lo que conducen a unas contracciones más rápidas y más fuertes. Asimismo, la duración de la contracción es más breve, ya que la activación de los receptores b aumenta la velocidad a la que el Ca2+ citoplásmico vuelve al retículo y al espacio extracelular. Aunque en el citoplasma entra más Ca2+ de lo normal durante un potencial de acción, su retirada al final del potencial también es más rápida de lo normal. En conjunto, la activación de estos receptores produce una contracción cardíaca más fuerte, más rápida y más corta. En resumen, los nervios simpáticos actúan: 1) sobre las células marcapasos del nódulo SA aumentando la frecuencia cardíaca, 2) so­ bre las del AV aumentando la velocidad de conducción y acortando el retraso AV, y 3) sobre el resto de las células cardíacas para acortar el período refractario y producir unas contracciones más rápidas, fuertes y cortas. Todos estos cambios hacen que el corazón bombee más sangre a mayor presión como respuesta normal al ejercicio y a las alteraciones emocionales que sufra el animal. Dado que los efectos simpáticos en el corazón se realizan por la activación de los receptores b-adrenérgicos de las células cardíacas, la administración de fármacos que activen esos receptores (agonistas b-adrenérgicos) ejerce esos mismos efectos. La adrenalina, la noradrenalina y el isoproterenol son los agonistas b-adrenérgicos más habituales. Por el contrario, los fármacos que se unen y bloquean esos receptores reducen el efecto de la acción simpática. Entre los antagonistas b-adrenérgicos más comunes se encuentran el propanolol y atenolol. Sus aplicaciones se exponen más adelante. Los efectos del sistema parasimpático son opuestos a los del simpático, aunque su acción por lo general se restringe al nódulo sinoauricular, al auriculoventricular y a las aurículas Los nervios parasimpáticos actúan sobre el corazón mediante la liberación de acetilcolina, la cual activa los receptores muscarínicos colinérgicos de las fibras musculares cardíacas. En términos cualitativos, todos los efectos de esta activación son opuestos a los de la activación simpática, ya que los efectos que se producen al activar los receptores muscarínicos colinérgicos son contrarios a los de la activación de los receptores b-adrenérgicos. Estos nervios parasimpáticos ejercen acciones muy potentes sobre las células marcapasos del nódulo SA (fig. 19-8) y del AV (tabla 19-2). Además, el sistema parasimpático ejerce acciones fuertes y antisimpáticas en las células auriculares, aunque relativamente débiles en las fibras musculares ventriculares, ya que muy pocas células ventriculares reciben inervación parasimpática directa. Por el contrario, estas células ventriculares sí reciben inervación simpática. En resumen, se puede decir que el efecto parasimpático en el corazón se ejerce sobre todo en el nódulo SA (donde disminuye la frecuencia), en el AV (ralentiza la conducción y alarga el período refractario), y sobre las células supraventriculares (alarga el período refractario y provoca contracciones más lentas y débiles). Las neuronas parasimpáticas ejercen un efecto indirecto curioso sobre las células musculares ventriculares. Liberan acetilcolina sobre las terminales nerviosas simpáticas, activando de este modo sus receptores muscarínicos colinérgicos, con lo que inhiben la liberación de norepinefrina y debilitan el efecto de la acción simpática sobre las células ventriculares. La administración de agonistas muscarínicos colinérgicos (p. ej., muscarina) puede conseguir acciones parasimpáticas similares y su bloqueo se realiza con antagonistas (p. ej., atropina). Algunas de sus aplicaciones terapéuticas se exponen más adelante. 182 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular TABLA 19-3 Tratamiento del síndrome del seno enfermo por medio del bloqueo de los efectos parasimpáticos sobre la frecuencia cardíaca con un antagonista muscarínico colinérgico Frecuencia cardíaca (latidos/min) Frecuencia intrínseca Frecuencia en reposo (con tono parasimpático) Frecuencia en reposo después de la atropina Perro normal Perro con síndrome del seno enfermo 140 90 80 30 140 80 Las disfunciones de los sistemas conductores especializados provocan anomalías del ritmo cardíaco (arritmias) Cuando existen problemas en la formación de los potenciales de acción o en la propagación (conducción) de los mismos se producen las arritmias cardíacas. Un ejemplo de problema en la formación del potencial de acción ya se ha mencionado: bloqueo sinusal, en el que el nódulo SA no puede formarlos. En un paciente con esta anomalía, la función auxiliar del nódulo AV mantiene el latido ventricular, aunque a un ritmo anormalmente bajo. El cese completo de la función del nódulo SA es un caso extremo del trastorno denominado síndrome del seno enfermo. En su forma más habitual y menos grave se caracteriza por una despolarización lenta de las células marcapasos del nódulo SA, lo que causa una frecuencia cardíaca intrínseca anormalmente baja. Es típico que los pacientes tengan una frecuencia cardíaca anormalmente baja en reposo (bradicardia) y un incremento insuficiente de la misma durante el ejercicio. Para ser más específicos, el ritmo intrínseco del seno es anormalmente bajo. Aunque el problema en el síndrome del seno enfermo es específico del seno, un tratamiento estratégico sería la administración de un antagonista muscarínico colinérgico (como la atropina) para bloquear la acción parasimpática sobre el corazón. La lógica en la que se basa este tratamiento se ilustra en la tabla 19-3. En un perro grande normal y sano, la frecuencia cardíaca intrínseca es de unos 140 latidos/min y en reposo de 90 latidos/min, porque el tono parasimpático alto enlentece el marcapasos del nódulo SA a una frecuencia inferior a la intrínseca. Los fármacos que bloquean esta acción devuelven el ritmo cardíaco de un perro normal en reposo a 140 latidos por minuto. Un perro con un seno enfermo tiene una frecuencia intrínseca baja, quizás de 80 latidos/min, y el tono parasimpático la disminuye aún más, alrededor de 30 latidos/min. Al administrar fármacos bloqueantes de ese sistema se restaura el ritmo a su nivel intrínseco, 80 latidos/ min. Por tanto, un perro con el síndrome del seno enfermo y tratado con atropina tiene una frecuencia cardíaca cercana a la de un perro sano en reposo. Otro tratamiento posible es aumentar la frecuencia cardíaca mediante la administración de un agonista b-adrenérgico (p. ej., isoproterenol). Se debe administrar suficiente cantidad de isoproterenol como para incrementar el ritmo de 30 a 80 latidos/min. Si el tratamiento con fármacos es ineficaz frente al síndrome del seno enfermo, una alternativa para aumentar la frecuencia cardíaca sería la utilización de un marcapasos cardíaco artificial, que aplica descargas eléctricas sobre el corazón de forma periódica y despolariza las células musculares cardíacas hasta el umbral. Estas descargas aplicadas en las aurículas inician los potenciales de acción que, si el nódulo AV funciona con normalidad, se propagan a los ventrículos y estos se contraen. Un tratamiento de emergencia o temporal consiste en insertar unos electrodos (p. ej., a través de la vena yugular) hasta la cámara de la aurícula derecha. Para un tratamiento a largo plazo, se requiere la implantación quirúrgica de un estimulador eléctrico con baterías bajo la piel del paciente y unido a unos electrodos que se insertan en una de las cámaras cardíacas o en la superficie externa del corazón. El bloqueo del nódulo auriculoventricular es una causa frecuente de arritmias cardíacas Mientras que el síndrome del seno enfermo es un ejemplo de disfunción en la formación del potencial de acción, el bloqueo del seno AV es un defecto común de la conducción del mismo. Si el daño en ese nódulo impide (bloquea) la propagación de los potenciales de acción auriculares hacia los ventrículos, las aurículas continúan latiendo a un ritmo determinado por las células marcapasos del nódulo SA. Los ventrículos laten también, aunque a un ritmo mucho menor. En este caso, los potenciales de acción ventriculares son iniciados por células marcapasos auxiliares en el nódulo AV (p. ej., por debajo del nivel del bloqueo). Debido a que estas células marcapasos se despolarizan con más lentitud que las del SA, los ventrículos en un perro en reposo con bloqueo AV normalmente laten a 30-40 latidos/min, además, desincronizados con respecto a las contracciones auriculares. Existen tres grados de gravedad del bloqueo AV. El bloqueo completo, en cuyo caso no se conduce ningún potencial de acción desde las aurículas se denomina bloqueo AV de tercer grado. Si los estímulos se conducen de forma esporádica desde las aurículas a los ventrículos, el nódulo AV transmite alguno pero no todos, en este caso hablamos de bloqueo AV de segundo grado. En un paciente con bloqueo de segundo grado algunas contracciones auriculares van seguidas de una ventricular y otras no. Una gran actividad parasimpática puede producir o exagerar este cuadro, ya que aumenta el período refractario de las células del nódulo AV. Por ejemplo, en caballos en reposo el tono parasimpático suele ser tan fuerte, y el período refractario tan largo, que algunos latidos auriculares no se conducen a los ventrículos. Por tanto, si se palpa el pulso en un caballo relajado y en reposo, es posible que se note la falta de algunas contracciones ventriculares. Durante el ejercicio, ese mismo caballo no muestra signos de bloqueo AV, ya que la actividad parasimpática se reduce y aumenta la acción del sistema simpático. Ambos cambios acortan el período refractario del nódulo AV y aseguran la conducción de cada potencial de acción auricular a los ventrículos. Los bloqueos de segundo y tercer grado a veces se asocian con fenómenos eléctricos conocidos como conducción defectuosa. Como ya se ha mencionado, los potenciales de acción de las células del nódulo AV son más lentos, y se caracterizan por una aparición menos rápida, amplitud de voltaje más baja y menor velocidad de conducción que los potenciales de acción normales de las aurículas y ventrículos. Todas estas diferencias hacen que la conducción de esos potenciales de célula a célula sea menos fiable en el nódulo AV que en el tejido auricular o ventricular normal. Cuando las células AV están deprimidas el potencial de acción auricular simplemente muere en el nódulo y no se propaga hacia los ventrículos. Este desvanecimiento y parada del potencial cardíaco en la región de conducción lenta se llama conducción defectuosa. El grado más leve de bloqueo AV es el bloqueo AV de primer grado, en el que cada potencial de acción auricular se transmite a los ventrículos, pero se propaga con más lentitud de lo normal a través del nódulo AV. Por tanto, el retraso entre la contracción auricular y ventricular es anormalmente largo. Como la velocidad de conducción del nódulo AV puede disminuir por la acción parasimpática y aumentar por la simpática, el comportamiento del paciente influye sobre la gravedad de este bloqueo. El bloqueo AV puede deberse a un traumatismo cardíaco, toxinas, infecciones víricas o bacterianas, isquemias, anomalías cardíacas congénitas o fibrosis cardíacas. En ocasiones aparece a causa de lesiones CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón accidentales del tejido nodular producidas durante reparaciones quirúrgicas de comunicaciones interventriculares. El bloqueo AV debe tratarse cuando la frecuencia resultante es demasiado baja para mantener un flujo sanguíneo adecuado al organismo. En un paciente así, la administración de un antagonista muscarínico colinérgico (como la atropina) puede reducir lo bastante el período refractario del nódulo AV y la conducción defectuosa como para superar el estado de bloqueo. El mismo efecto puede lograrse con los fármacos que simulan la acción de los nervios simpáticos por activación de los receptores b-adrenérgicos (p. ej., isoproterenol) (tabla 19-2). Si el tratamiento farmacológico no corrige el bloqueo, es necesario un marcapasos artificial que debe insertarse en los ventrículos, ya que su colocación en las aurículas no sería beneficiosa pues los potenciales auriculares no se conducen a los ventrículos de manera fiable. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las taquiarritmias cardíacas se deben a una formación anómala de potenciales de acción (por el nódulo sinoauricular o por marcapasos ectópicos) o a una conducción defectuosa de los mismos («reentrada») Las taquiarritmias son arritmias en las que la frecuencia auricular, la ventricular o ambas son anormalmente altas. Un latido auricular o ventricular ocasional se denomina contracción prematura o precontracción. Las precontracciones son normales en seres humanos y animales, y no suelen tener importancia clínica. Si se hacen frecuentes o continuos se denominan taquicardias, que literalmente significa «corazón rápido», en cuyo caso sí es clínicamente significativo. La taquicardia es un latido cardíaco más rápido que lo adecuado al estado del paciente (p. ej. 160 latidos/min en un perro en reposo) y se trata de un signo que es necesario estudiar. Las taquiarritmias se originan por una actividad anormal del marcapasos, el cual inicia latidos «extra» o rápidos que pueden ser los del mismo nódulo SA. Suelen aparecer cuando una zona de músculo cardíaco actúa de forma anómala como marcapasos produciendo la despolarización espontánea hasta el umbral antes de que una célula marcapasos normal lo haga. Esta región es conocida como marcapasos ectópico. Algunas infecciones o traumatismos cardíacos, reacciones a fármacos o toxinas, desequilibrios electrolíticos, isquemia miocárdica e infarto de miocardio pueden producir esta actividad de marcapasos ectópica. Las taquiarritmias reciben su nombre en función del lugar donde se originen. Si la taquicardia parece ser consecuencia de despolarizaciones anormalmente rápidas de las células marcapasos del nódulo SA se conoce como taquicardia sinusal. Si su origen está en marcapasos ectópicos dentro de la aurícula, se denomina taquicardia auricular, frecuente en determinadas razas caninas como el Boxer o el Wolfhound. La taquicardia de la unión se origina en marcapasos ectópicos en el nódulo AV o en la primera porción del haz AV. Taquicardia supraventricular es el nombre genérico que engloba estos tres tipos. Si el marcapasos ectópico está dentro de los ventrículos se denomina taquicardia ventricular, en cuyo caso los ventrículos laten rápidamente a causa de un marcapasos ventricular ectópico. En algunos pacientes, algunos potenciales de acción iniciados por marcapasos ectópicos ventriculares pueden ser conducidos de vuelta a través del nódulo AV y producir precontracciones auriculares. Sin embargo, esto no ocurre con frecuencia y las aurículas continúan latiendo según el ritmo del nódulo SA. En ambos casos las contracciones ventriculares no vienen precedidas por contracciones auriculares. La disfunción principal asociada con este tipo de taquicardia es que los ventrículos no se relajan entre contracciones lo suficiente como para permitir un adecuado llenado de las cámaras, y el problema se agrava por la ausencia de contracciones auriculares en el momento adecuado. Cuando la taquicardia auricular es extremadamente rápida se denomina aleteo auricular, que no conlleva un aleteo ventricular a causa del largo período refractario de las células del nódulo AV. Este conduce solo algunos, pero no todos, los potenciales de acción 183 auriculares hacia los ventrículos y supone un ejemplo de que el nódulo AV impide un latido ventricular demasiado rápido. Si las contracciones auriculares son tan rápidas que pierden la sincronización, el trastorno se conoce como fibrilación auricular, y se caracteriza por un paso continuo y aleatorio de los potenciales de acción por las aurículas. Las aurículas en fibrilación parece que se estremecen, no hay contracciones eficaces y coordinadas y, por tanto, no se bombea sangre. La fibrilación auricular es frecuente en caballos y algunas razas de perros como los «pinschers» Doberman. No suele conducir a fibrilación ventricular debido al efecto protector del nódulo AV y a su largo período refractario, durante el cual no se conducen los potenciales de acción a los ventrículos, Los ventrículos continúan latiendo de forma sincronizada y eficaz como respuesta a algunos (pero no todos) los potenciales de acción auriculares, a una frecuencia limitada por el período refractario del nódulo AV. Las contracciones ventriculares sincronizadas son esenciales para la vida. Si esta sincronización se interrumpe y los ventrículos comienzan a fibrilar, el bombeo se paraliza. En la fibrilación ventricular (v-fib), cada pequeña región de la pared ventricular se contrae y relaja sin orden como respuesta a los potenciales de acción que se propagan de manera continua y aleatoria a través de ellos, lo que conduce a una muerte súbita cardíaca. La mayoría de las veces la fibrilación ventricular puede solucionarse solo mediante desfibrilación eléctrica. En este proceso se aplica una corriente eléctrica fuerte que pasa brevemente a través del miocardio, lo que despolariza todas las células cardíacas de forma simultánea y las mantiene en este estado durante varios milisegundos. Cuando la corriente cesa, se espera que todo el músculo cardíaco se repolarice a la vez y alcance el potencial de membrana de reposo, con lo que el marcapasos cardíaco normal tiene la posibilidad de volver a producir latidos organizados y sincronizados otra vez. A veces funciona; sin embargo, si los problemas que produjeron la fibrilación ventricular inicialmente siguen presentes, esta puede repetirse. Por lo general, la desfibrilación se realiza aplicando unos electrodos estimuladores (las «paletas») en cada lado del tórax. La corriente estimuladora atraviesa y despolariza los músculos esqueléticos del tórax al igual que el músculo cardíaco. El resultado es una contracción involuntaria de los músculos esqueléticos que hace que el paciente «salte» en el momento de la desfibrilación. La actividad del marcapasos ectópico normalmente aparece cuando una zona isquémica o lesionada del miocardio desarrolla las propiedades de conducción lenta de los potenciales de acción y la capacidad de conducirlos en una sola dirección. La figura 19-11 ilustra cómo un área de conducción lenta en un único sentido en la pared de una cámara cardíaca puede funcionar como marcapasos ectópico. El proceso comienza con un potencial de acción originado con normalidad, que llega a la región de la conducción lenta en un solo sentido. El potencial de acción solo puede penetrar la zona anormal desde un lado. Si la conducción en un solo sentido a través del músculo anormal es tan lenta que todo el tejido sano circundante ha pasado su período refractario en el momento en el que el potencial de acción emerge de esa zona anómala, este potencial puede originar otro en el tejido normal. Si ese segundo potencial se propaga alrededor de la cámara cardíaca y regresa de nuevo hacia la zona anómala, se perpetúa el ciclo y se repite una y otra vez. El potencial de acción se propaga otra vez lentamente a través de la región enferma, y vuelve a surgir después de que el tejido sano ha terminado su período refractario. El resultado es una secuencia de potenciales de acción reentrantes, cada uno de los cuales inicia una contracción (un latido «extra»). El camino tomado por el potencial reentrante no tiene por qué ser necesariamente alrededor de toda la circunferencia de la cámara cardíaca. Una zona del miocardio lesionada, isquémica o infartada puede ser un centro no conductor alrededor del cual pueden viajar potenciales reentrantes. El paso 184 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 19-11 Sección transversal de una cámara cardíaca (aurícula o ventrículo) en seis momentos diferentes con el objeto de ilustrar cómo se producen las arritmias reentrantes. Una zona de miocardio anómala (zona rayada) lleva los potenciales de acción lentamente y en una sola dirección (en este ejemplo, en el sentido de las agujas del reloj). El sombreado en color indica las zonas del corazón en las que hay un potencial de acción en curso. 1, el potencial de acción normal acaba de penetrar este anillo de tejido y solo se despolariza la parte sombreada. 2, el potencial de acción se propaga rápidamente en ambas direcciones a través del tejido cardíaco normal pero no puede propagarse dentro del miocardio anómalo en dirección opuesta a las agujas del reloj. 3, el potencial de acción que va en la dirección de las agujas del reloj puede penetrar la región anormal. 4, mientras el potencial de acción se propaga lentamente en la dirección de las agujas del reloj a través de la región anómala, el tejido cardíaco normal se repolariza hasta un estado de reposo (indicado por la ausencia de sombreado). 5, el potencial de acción emerge de la región anómala en el tejido cardíaco normal y se propaga por segunda vez a través del tejido normal. Mientras tanto, el tejido anómalo se repolariza en un estado de reposo. 6, el potencial de acción comienza a moverse lentamente por segunda vez a través de la zona anómala. Los estados 4, 5 y 6 se repiten. De este modo, la región anómala funciona como un marcapasos ectópico. de un potencial de acción alrededor de un centro no conductor se denomina movimiento circular. Para que el potencial de acción en ese movimiento circular se pueda regenerar, una porción del camino circular conductor debe tener las propiedades de ser conductor lento y en un solo sentido. En realidad, un área de conducción lenta en una dirección dentro de un camino circular (y alrededor de un centro no conductor) funciona como un marcapasos ectópico. La reentrada de los potenciales de acción, a veces, puede producir precontracciones, taquicardia continua o incluso fibrilación. En alguno de esos casos, la taquiarritmia resultante se denomina arritmia de reentrada. Los fármacos antiarrítmicos más habituales actúan sobre los canales iónicos responsables de producir los potenciales de acción cardíacos Mientras que la fibrilación ventricular es normalmente letal si no se emplea la desfibrilación eléctrica, otras taquicardias pueden tratarse con éxito con fármacos antiarrítmicos. Dado que las taquiarritmias son el resultado de potenciales de acción extracardíacos, los fármacos deben actuar sobre su formación y sobre su conducción. Los anestésicos locales (p. ej., quinidina, lidocaína o procaína) constituyen una categoría de antiarrítmicos que actúan uniéndose a algunos de los canales de Na+ dependientes del voltaje (canales rápidos de Na+) en las células del miocardio, impidiendo su apertura. Esto contrarresta la despolarización de la membrana y la formación del potencial de acción. En esencia, el bloqueo de algunos canales de Na+ aumenta el umbral para formar el potencial de acción, lo que tiende a «tranquilizar» los marcapasos ectópicos y también a reprimir las arritmias de reentrada. Los bloqueantes de los canales de Na+, como la lidocaína o la procaína (Novocaína), se denominan «anestésicos locales» porque cuando se aplican a neuronas sensoriales impiden la propagación de los potenciales de acción neuronales que transmiten la señal de dolor al cerebro. El efecto antiarrítmico cardíaco de estos fármacos no es el resultado de bloquear las vías del dolor. Una segunda categoría de antiarrítmicos son los bloqueantes de los canales de Ca2 + , entre los que se incluyen verapamil, diltiazem y nifedipina. Estos fármacos se unen con los canales del tipo L (lentos) del Ca2+ y evitan su apertura, lo que disminuye la entrada de Ca2+ en las células musculares cardíacas durante el potencial de acción. Como la entrada de este ion es el primer paso durante la fase de meseta (fase 2) del potencial de acción cardíaco, el principal efecto del bloqueo de estos canales es la disminución de la meseta (hace al potencial de membrana menos positivo). Una consecuencia secundaria es el alargamiento del potencial de acción a causa de © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón un complicado efecto de la altura de la meseta sobre los canales de K+, que ya se ha comentado, junto con los efectos simpáticos sobre los potenciales de acción cardíacos. Los fármacos que alargan el potencial de acción también alargan el período refractario, lo que hace menos posible la formación temprana de potenciales adicionales en marcapasos ectópicos o incluso su propagación si se han llegado a formar. Los bloqueantes de los canales del Ca2+ tienen efectos especialmente fuertes sobre las células de los nódulos SA y AV. Como se ha mencionado, la entrada de Ca2+ por sus canales lentos es el principal acontecimiento que se produce en los potenciales lentos de esas células. No es sorprendente, por tanto, que la amplitud de los potenciales de acción lentos se reduzca en gran parte por la acción de los bloqueantes de estos canales de Ca2+; esos potenciales también se alargan en el tiempo. El consiguiente aumento del período refractario disminuye la posibilidad de que aparezcan o se propaguen potenciales de acción precoces en células del nódulo SA o en el AV. El aumento del perído refractario en el nódulo AV es especialmente eficaz en la protección de los ventrículos de frecuencias rápidas en caso de aleteo auricular persistente o fibrilación auricular. Gran parte de los potenciales auriculares extra sencillamente se disipan (a través de la conducción disminuida) en el nódulo AV. Debido a que reducen la entrada de Ca2+ extracelular a las células musculares cardíacas durante el potencial de acción, no solo suprimen las taquiarritmias, sino que también disminuyen la fuerza de la contracción resultante. La menor entrada de Ca2+ significa que se produce un estímulo menos poderoso para que se libere el Ca2+ almacenado en el retículo sarcoplásmico. Por tanto, la concentración de Ca2+ citoplasmático no aumenta tanto como durante un potencial de acción normal, por lo que la fuerza de contracción es menor. Algunas situaciones clínicas en las que es deseable disminuir la contractilidad cardíaca se tratan en el capítulo 21. Los glucósidos cardíacos (p. ej., digital) constituyen una tercera categoría de antiarrítmicos. Inhiben el bombeo de Na+ y K+ en la membrana celular. Como se mencionó en los capítulos 1 y 4, la bomba de Na+-K+ es un transportador que utiliza la energía procedente del ATP para transportar Na+ hacia fuera de la célula y K+ hacia dentro. Además, la bomba proporciona, indirectamente, la energía necesaria a un intercambiador de Na+-Ca2+ para el transporte del Ca2+ de nuevo hacia el exterior, después de su entrada durante el potencial de acción. La inhibición de la bomba Na+-K+ por un glucósido cardíaco tiene efectos importantes sobre la función cardíaca, los cuales se enumeran a continuación sin mucha explicación, ya que su mecanismo es muy complejo. Primero, las células cardíacas no se repolarizan del todo al final del potencial de acción; el potencial de reposo de la membrana no es tan negativo como el normal, como consecuencia, algunos canales de Na+ se mantienen inactivados, lo que hace que las células se resistan a la formación de potenciales de acción. Esto tiende a tranquilizar los marcapasos ectópicos. Segundo, a través de los efectos sobre el sistema nervioso central hay un aumento en el tono parasimpático, lo que reduce la frecuencia cardíaca, calma los marcapasos ectópicos auriculares, ralentiza la conducción a través del nódulo AV y aumenta el período refractario en las células del nódulo AV. El efecto general es la supresión de los potenciales de acción ectópicos auriculares o su desaparición en el nódulo AV, de manera que no se conducen a los ventrículos. Un tercer efecto de los glucósidos cardíacos es permitir la acumulación de más Ca2+ de lo normal en el interior de las células cardíacas, lo que causa contracciones cardíacas más fuertes. En resumen, los glucósidos cardíacos son antiarrítmicos y aumentan la contractilidad cardíaca. Los antagonistas b-adrenérgicos (p. ej., propanolol) son la cuarta categoría de antiarrítmicos. Los b-bloqueantes, como se les denomina, se unen a algunos receptores b-adrenérgicos en las células musculares cardíacas e impiden su activación por la norepinefrina de 185 los nervios simpáticos o por la epinefrina y la norepinefrina de la médula adrenal. La activación simpática tiende a producir taquiarritmias por el incremento de la frecuencia cardíaca, acortamiento del período refractario y aceleración de la velocidad de conducción de los potenciales de acción, en especial a través del nódulo AV. Estos b-bloqueantes reducen estos efectos y, por tanto, disminuyen la posibilidad de formación o de la conducción de potenciales de acción adicionales. Otro efecto de los b-bloqueantes es el invertir el aumento de la contractilidad cardíaca inducida por el sistema simpático. En resumen, de los cuatro grupos de fármacos empleados para tratar las taquiarritmias, tres ejercen sus efectos también sobre la contractibilidad cardíaca. Los bloqueantes de los canales de Ca2+ y los b-bloqueantes disminuyen la contractilidad cardíaca, mientras que los glucósidos la aumentan. Los anestésicos locales tienen muy poco efecto sobre esta contractibilidad. Esta gran variedad de efectos permiten al clínico seleccionar el tipo de antiarrítmico más idóneo para cada paciente según el estado de su contractilidad cardíaca. La disfunción eléctrica cardíaca se ha detallado en gran medida para ilustrar cómo anormalías específicas del sistema de conducción especializado cardíaco pueden conducir a arritmias específicas y graves. Estas disfunciones eléctricas del corazón son frecuentes en la práctica clínica, y sus consecuencias a menudo son graves o incluso letales. Dada su gran importancia, el capítulo 20 explica con detalle el electrocardiograma, que es la herramienta más habitual para evaluar la disfunción eléctrica del corazón. CASO CLÍNICO BLOQUEO AURICULOVENTRICULAR DE TERCER GRADO Historia. Bulldog Inglés macho de 5 años de edad que se ha desmayado varias veces durante las 3 últimas semanas. En una ocasión sufrió un síncope, estuvo aparentemente inconsciente unos pocos segundos y se recuperó lentamente. Estos episodios fueron más habituales durante esfuerzos. En general, tiende a estar menos activo de lo normal, aunque no hay signos obvios de enfermedad. Exploración clínica. El perro está moderadamente obeso. No hay deficiencias neurológicas evidentes. Sus membranas mucosas están normales, rosadas, y el relleno capilar también es normal (1,5 seg). La auscultación torácica revela una frecuencia cardíaca baja y regular, de 45 latidos/min. La frecuencia del pulso femoral es también de 45 latidos/min y fuerte. La radiografía torácica muestra una ligera cardiomegalia, aunque dentro de los límites normales. El electrocardiograma (ECG) revela una disparidad entre la frecuencia auricular (las despolarizaciones ocurren con regularidad 140 veces/ min) y la frecuencia ventricular (cuyas despolarizaciones ocurren regularmente a un ritmo de 45 veces/min). No hay un intervalo constante entre las despolarizaciones auriculares y ventriculares. Comentario. Como se explica en el cap. 20, las despolarizaciones auriculares y ventriculares producen fluctuaciones del voltaje características en la superficie del cuerpo, que el ECG detecta. El ECG de este perro muestra una completa disociación entre las despolarizaciones auriculares y ventriculares, y proporciona pruebas para emitir un diagnóstico definitivo de bloqueo AV completo (de tercer grado). Las aurículas del animal se despolarizan 140 veces/min como respuesta a los potenciales de acción que se inician de manera normal en las células marcapasos del nódulo SA. Sin embargo, no se conducen a través del nódulo AV. Los potenciales ventriculares se inician con una frecuencia baja, de 45 veces/min, por las células marcapasos auxiliares localizadas por debajo de la región bloqueada del nódulo AV. Esta baja frecuencia ventricular permite un tiempo de relleno cardíaco entre latidos mayor de lo normal en este perro, de modo que el 186 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular volumen de sangre bombeado en cada latido también es superior al normal. Este incremento de volumen hace que el pulso femoral sea tan fuerte. En un perro sano, la frecuencia cardíaca está controlada por los nervios simpáticos y parasimpáticos que actúan sobre las células marcapasos del nódulo SA, ajustando la frecuencia para que el gasto cardíaco sea el adecuado según las necesidades metabólicas del organismo en ese momento. En un perro con un bloqueo AV completo, los ventrículos no responden a esos cambios. Generalmente, la frecuencia de contracciones ventriculares es baja durante el descanso y no aumenta mucho durante el ejercicio. Por tanto, el gasto cardíaco no aumenta lo suficiente como para acomodarse a las necesidades metabólicas de la musculatura esquelética en ejercicio. Ese gasto inadecuado conduce a un descenso de la presión arterial. La disminución de la presión durante el intento de ejercicio hace que el riego cerebral descienda por debajo de los límites normales provocándole la pérdida de la consciencia, lo que explica los desmayos del perro. Tratamiento. El tratamiento implica el bloqueo de los efectos de los nervios parasimpáticos sobre el nódulo AV (con antagonistas muscarínicos colinérgicos como la atropina) o la administración de fármacos con efectos similares a los de los nervios simpáticos (utilización con precaución de agonistas b-adrenérgicos como el isoproterenol o la dopamina). Hay que basarse en la fisiología para aplicar dichos tratamientos: el bloqueo del nódulo AV se produce porque los potenciales de acción mueren en el nódulo AV a causa de una conducción defectuosa. La tendencia de esta conducción aumenta con la activación parasimpática, ya que esta actúa sobre las células AV aumentando el período refractario y disminuyendo la velocidad a la que los potenciales se distribuyen de una célula a otra. Por tanto, a veces el bloqueo de los efectos parasimpáticos es eficaz para invertir el bloqueo del nódulo AV. Por el contrario, la activación simpática disminuye los efectos de la conducción defectuosa al disminuir el período refractario de las células del nódulo AV y aumentar su velocidad de conducción. Un fármaco simpaticomimético (que imita la acción simpática al activar los receptores beta-adrenérgicos) ejerce el mismo efecto y por lo tanto es capaz de desbloquear el nódulo AV. Incluso si la administración de un fármaco simpáticomimético no desbloqueara el nódulo, por lo general incrementará la velocidad de las células marcapasos auxiliares (de emergencia) en el nódulo o en el haz, donde se inician las contracciones ventriculares. El aumento de la frecuencia ventricular mejora el gasto cardíaco. Muchos casos de bloqueo de tercer grado no pueden tratarse satisfactoriamente con fármacos, en cuyo caso hay que implantar un marcapasos ventricular artificial. El proceso es directo; los electrodos del marcapasos pueden insertarse en el ventrículo derecho a través de una vena sistémica (p. ej., la vena yugular externa) con solo sedación y anestesia local. Los cables de los electrodos están unidos a una batería del marcapasos que es implantada después debajo de la piel. PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. El aumento de la frecuencia cardíaca puede ser consecuencia de: a. Un incremento de la actividad del sistema nervioso simpático sobre el corazón. b. Un descenso anormal y rápido de la permeabilidad al K+ de las células del nódulo SA durante la diástole. c. Un aumento rápido y anormal de la permeabilidad al Na+ de las células del nódulo SA durante la diástole. d. Un descenso de la actividad parasimpática sobre el corazón. e. Todas las anteriores son correctas. 2. ¿En cuál de las siguientes arritmias habrá más latidos auriculares que ventriculares? a. Bloqueo AV completo (de tercer grado). b. Contracciones ventriculares prematuras frecuentes. c. Síndrome del seno enfermo (bradicardia sinusal). d. Bloqueo AV de primer grado. e. Taquicardia ventricular. 3. El camino normal que sigue un potencial de acción cardíaco comienza en el nódulo SA y luego se propaga: a. A través de las aurículas por el haz de His. b. A través de las capas de tejido conjuntivo que separan las aurículas de los ventrículos. c. A través de las aurículas hacia el nódulo AV. d. De la aurícula izquierda a la derecha. e. De la aurícula izquierda al ventrículo del mismo lado y de la aurícula derecha al ventrículo derecho. 4. ¿Qué afirmación es correcta? a. El período refractario en las células musculares cardíacas es mucho más corto que su contracción mecánica. b. El potencial de acción cardíaco se propaga de una célula cardíaca a otra a través de un nexo o unión comunicante. c. Las fibras de Purkinje son nervios especiales que distribuyen el potencial de acción cardíaco rápidamente por los ventrículos. d. Las células musculares ventriculares se despolarizan de forma espontánea hasta el umbral. e. La permeabilidad de las células musculares ventriculares al Ca2+ es menor durante la fase de meseta del potencial de acción que durante el reposo. 5. ¿Cuál de los siguientes tipos de fármacos es la mejor elección para tratar a un paciente que padece taquicardia supraventricular con una contractilidad cardíaca inadecuada? a. Anestésicos locales (bloqueantes de los canales rápidos de Na+). b. Antagonistas muscarínicos colinérgicos. c. Agonistas b-adrenérgicos. d. Glucósidos cardíacos (inhiben la bomba de Na+-K+). e. Bloqueantes de los canales de Ca2+. 6. ¿Durante qué fase del potencial de acción normal ventricular es más probable que los canales rápidos de Na+ estén inactivados, los canales lentos de Ca2+ estén abiertos y la mayoría de los canales de K+ estén cerrados? a. Fase 0 (despolarización rápida). b. Fase 1 (repolarización parcial). c. Fase 2 (meseta). d. Fase 3 (repolarización). e. Fase 4 (reposo). 7. ¿Cuál de las siguientes respuestas es verdadera tanto para el músculo cardíaco como para el esquelético? a. El músculo forma un sincitio funcional. b. El potencial de acción en la membrana celular del músculo es necesario para iniciar una contracción. c. Las células marcapasos se despolarizan espontáneamente hasta un umbral e inician los potenciales de acción. d. Potenciales de acción frecuentes en una motoneurona pueden causar una contracción muscular sostenida (tetania). e. El Ca2+ extracelular que entra en la fibra muscular durante un potencial de acción provoca la liberación de Ca2+ adicional desde el retículo sarcoplásmico. CAPÍTULO 19 Actividad eléctrica del corazón BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Ettinger SJ, Feldman EC. Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and cat. 7ª ed. St Louis: Elsevier/Saunders; 2010. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Katz AM. Physiology of the heart. 5ª ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2010. 187 Koeppen BM, Stanton BA. Berne & Levy physiology. 6ª ed. Filadelfia: Mosby; 2010. Levy MN, Pappano AJ. Cardiovascular physiology. 9ª ed. St Louis: Mosby; 2007. Lilly LS, editor. Pathophysiology of heart disease: a collaborative project of medical students and faculty. 5ª ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2010. Reece WO. Dukes’ physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. CAPÍTULO 20 El electrocardiograma PUNTOS CLAVE 1. El electrocardiograma es un gráfico realizado por un voltímetro que representa el voltaje en función del tiempo. 2. La despolarización auricular y la ventricular y la repolarización ventricular producen en el electrocardiograma unos cambios de voltaje característicos. 3. El electrocardiograma muestra la secuencia de los fenómenos eléctricos que se producen en el corazón. 4. En medicina veterinaria se utilizan seis derivaciones electrocardiográficas estándar. 5. La presencia de voltajes anómalos en el electrocardiograma indica alteraciones estructurales o eléctricas cardíacas. 6. Las disfunciones eléctricas cardíacas producen ondas ECG anómalas. 7. En los animales grandes la polaridad y la medida de las ondas electrocardiográficas muestran una importante variabilidad. El electrocardiograma es simplemente un gráfico, realizado por un voltímetro, que representa el voltaje en función del tiempo En la figura 20-2 la pila en la solución NaCl se ha reemplazado por una tira larga de músculo cardíaco. Se coloca de nuevo un voltímetro para detectar diferencias de voltaje en el punto A en comparación con el punto B, y en C en comparación con el D. Las diferencias de voltaje (A-B y C-D) se trazan en cinco situaciones diferentes. En la situación 1, todas las células de la tira del músculo cardíaco tienen el potencial de membrana en reposo; cada célula está cargada negativamente en su parte interna y positivamente en su lado externo. Como las células se interconectan eléctricamente a través de las uniones gap, la tira de músculo cardíaco se comporta eléctricamente como si se tratase de una única célula grande (sincitio funcional). Desde fuera, la tira de células «parece» una sola cargada simétrica y positivamente en todo su perímetro. Por tanto, no existe dipolo y no hay diferencia de voltaje entre el punto A y B (p. ej., VA-B sería cero) ni tampoco entre el punto C y el D (p. ej., VC-D sería también cero). En la situación 2 las células marcapasos del extremo izquierdo de la tira muscular se han despolarizado hasta el nivel umbral y han formado un potencial de acción que se propaga de una célula a otra a lo largo de toda la tira, desde la izquierda a la derecha. En otras palabras, las células de la izquierda de la tira se han despolarizado y se encuentran en fase de meseta del potencial de acción, mientras que las de la derecha están todavía con su potencial de membrana en reposo. En esta situación, el exterior de cada célula despolarizada está cargado negativamente, en tanto que el exterior de cada célula en reposo sigue cargado positivamente. La banda muscular ha creado un dipolo eléctrico positivo en su extremo derecho y negativo en su extremo izquierdo. Por tanto, existe un voltaje positivo en el punto A en comparación con el B. Sin embargo, el voltaje entre los puntos C y D sería todavía cero, ya que ninguno de ellos está próximo al terminal positivo del dipolo. Las gráficas de la fig. 20-2 resumen la situación 2 al mostrar que VA-B es positivo en este momento, y VC-D es cero. En la situación 3 la tira entera está despolarizada; es decir, todas las células están en fase de meseta del potencial de acción, con una carga negativa externa uniforme en cada célula. De este modo, no existen diferencias de voltaje en el perímetro de la banda muscular. No existe un dipolo, y así los voltajes registrados (A-B y C-D) son cero los dos. El electrocardiograma (ECG) es la herramienta más habitual en el diagnóstico de las disfunciones eléctricas cardíacas. En sus aplicaciones más frecuentes se emplean dos o más electrodos metálicos sobre la piel, y los voltajes recogidos por ellos se representan en una pantalla o se dibujan sobre una tira de papel. El mecanismo físico de cómo produce el corazón esos voltajes que se detectan sobre la superficie corporal es algo extraordinariamente complejo. Sin embargo, no es difícil desarrollar un modelo intuitivo del funcionamiento del electrocardiógrafo, que resulta útil para la mayoría de las aplicaciones clínicas. Una forma intuitiva de comprender el ECG comienza con el concepto de dipolo eléctrico en un medio conductor (fig. 20-1). Un dipolo es un par de cargas eléctricas (una positiva y otra negativa) separadas por una distancia. Las pilas de una linterna común constituyen un buen ejemplo de dipolo. Una pila tiene un exceso de cargas positivas en un extremo (el de «+») y en el otro extremo un exceso de cargas negativas (el de «–»), ambos separados por cierta distancia. Si este dipolo se sitúa en un medio conductor (p. ej., un recipiente con una solución de cloruro sódico en agua), se produce un flujo de corrientes iónicas a través de la solución. Los iones positivos (Na+) de la solución fluyen hacia el polo negativo del dipolo, y los iones negativos (Cl−) fluyen hacia el extremo positivo. Este flujo iónico crea una diferencia de potencial dentro de la solución salina que puede detectarse mediante electrodos de un voltímetro colocados en el perímetro de la solución. En la figura 20-1 un electrodo situado en el punto A está más cerca del polo positivo y un electrodo en el punto B está más cerca del polo negativo. Por tanto, el voltaje en el punto A será positivo en comparación con el del punto B. El voltímetro detectaría una diferencia de voltaje positiva entre ambos puntos. Usando «V» como abreviatura de voltaje, resumiríamos esta característica señalando que «VA-B es positiva». Los puntos C y D están igualmente próximos a los terminales positivo y negativo del dipolo, por lo que entre los electrodos emplazados en dichos puntos no hay una diferencia de voltaje. Diríamos que «VC-D es cero». 188 © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 189 CAPÍTULO 20 El electrocardiograma FIGURA 20-1 Si se coloca un dipolo eléctrico (pila) dentro de un medio © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. conductor (p. ej., una solución de NaCl en agua), la diferencia de carga entre los dos extremos del dipolo hará que los iones positivos (Na +) fluyan dentro de la solución, como lo indican las líneas de puntos y las flechas. Los iones negativos (Cl−) fluirán en la dirección contraria. Estas corrientes iónicas crearán diferencias de voltaje dentro de la solución. Para detectarlas se emplea un simple voltímetro, como se ve en las gráficas inferiores. En este ejemplo las corrientes iónicas crearían un voltaje positivo en el punto A comparado con el punto B, porque el punto A está «expuesto a mayor positividad» que el punto B (es decir, el voltaje A-B es positivo). No existirían diferencias de voltaje entre los puntos C y D porque estos dos puntos están «expuestos a igual positividad» (es decir, el voltaje C-D es cero). En la situación 4, la banda muscular se está repolarizando; las células de la izquierda han retornado a su estado de reposo, mientras que las de la derecha todavía se encuentran en fase de meseta de su potencial de acción. En esta situación, el exterior de la banda muscular está cargado negativamente en su lado derecho y positivamente en el izquierdo. Existe un dipolo en que el voltaje del punto A es negativo en comparación con el punto B. Es decir, VA-B es negativo. El dipolo no crea una diferencia de voltaje entre C y D, de modo que VC-D sigue siendo cero. En la situación 5 todas las células de la banda muscular han regresado a su estado de reposo (igual que en la situación 1). Otra vez, VA-B y VC-D son cero. Si la despolarización (situación 2) hubiese ido extendiéndose de derecha a izquierda en la tira muscular (en vez de izquierda a derecha), el voltaje en el punto A con respecto a B (VA-B) habría sido negativo durante la despolarización. Asimismo, si la repolarización (situación 4) hubiese ido extendiéndose de derecha a izquierda en la banda muscular, VA-B habría sido positivo durante la repolarización. La tabla 20-1 resume estas relaciones. La figura 20-3 lleva un paso más allá el modelo intuitivo del ECG ilustrando un corazón completo (en vez de una tira de músculo cardíaco) en una base salina. Los gráficos que se encuentran debajo del dibujo muestran las diferencias de voltajes detectados por los FIGURA 20-2 Una banda de células del miocardio en una solución de cloruro sódico produce diferencias de voltaje entre el punto A y el punto B durante una fase de despolarización o repolarización, ambas en propagación, pero no cuando las células se encuentran en un estado uniforme de polarización (es decir, no ocurre cuando todas las células están en reposo o cuando todas las células están despolarizadas). No se crea ninguna diferencia de voltaje entre el punto C y el punto D. La descripción completa se puede leer en el texto. TABLA 20-1 Signo (polaridad) de los voltajes creados en el punto A en comparación con el punto B (VA−B)* Acercamiento a A Alejamiento de A Despolarización Repolarización + − − + *Cuando una banda de músculo dentro de un medio conductor se despolariza o se repolariza. La disposición del músculo y los electrodos se describe en la figura 20-2. electrodos en el perímetro del recipiente durante la despolarización auricular. La representación comienza en el momento entre latidos cardíacos, cuando todas las células cardíacas tienen el potencial de membrana en reposo. Cada célula cardíaca está cargada negativamente en la cara interna de su membrana, y positivamente en su cara externa. Por tanto, todo el perímetro completo del corazón, visto como una gran célula, tendrá una carga positiva y no habrá diferencias de voltaje entre los distintos electrodos. 190 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular de acción), las diferencias de voltaje entre todos los puntos vuelven a ser cero. La despolarización auricular y la ventricular y la repolarización ventricular producen en el electrocardiograma unos cambios de voltaje característicos FIGURA 20-3 Sumergido en una solución de cloruro sódico, un corazón en reposo no crearía diferencias de voltaje entre los electrodos A, B y C. Sin embargo durante la despolarización de las aurículas se crearía un voltaje positivo en el punto A en comparación con el punto B. La despolarización auricular también crearía voltajes positivos en el punto C en comparación con el B, y en el punto C en comparación con el A. La descripción completa se puede leer en el texto. Cuando las células del nódulo sinoauricular (SA) se despolarizan hasta el nivel umbral, inician un potencial de acción que se propaga de una célula a otra hacia afuera desde el nódulo. Como indican las flechas en el diagrama superior de la figura 20-3, el potencial de acción se propaga (expande) simultáneamente hacia abajo en la aurícula derecha y hacia la izquierda (atraviesa la aurícula derecha y entra en la izquierda). En el momento que ilustra la fig. 20-3 (arriba), las células de la aurícula derecha cercanas al nódulo SA están en la fase de meseta de su potencial de acción (p. ej., se cargan negativamente en su cara externa), mientras que las de la aurícula izquierda y las de la zona inferior de la aurícula derecha están todavía en reposo (p. ej., cargadas positivamente en su cara externa). Por tanto, la despolarización auricular crea un dipolo eléctrico con su terminal positivo dirigido hacia abajo y hacia la aurícula izquierda. Este dipolo produce un voltaje positivo en el punto A, y otro en el punto C, con respecto al punto B.. La despolarización auricular también crea un voltaje positivo en el punto C en comparación con el punto A, si bien el motivo de esto no es evidente desde el punto de vista bidimensional descrito por la fig. 20-3. Las diferencias de voltajes que se crean durante la despolarización auricular están resumidas en las gráficas de la fig. 20-3. Las gráficas también muestran que una vez que las aurículas se despolarizan del todo (cada una de sus células se encuentra en la fase de meseta de su potencial La figura 20-4 representa el corazón en su posición normal en el tórax de un perro. Los líquidos extracelulares del cuerpo contienen NaCl (y otras sales) en solución, así el cuerpo puede imaginarse como el recipiente con la solución salina de la que se hablaba en las figuras precedentes. La posición de los miembros anterior izquierdo, anterior derecho y posterior izquierdo en la figura 20-4 se corresponde con los puntos A, B, y C de la figura 20-3. La figura 20-4, A, muestra que, mientras la despolarización auricular esté en marcha al comienzo de un latido cardíaco, hay un voltaje positivo en el miembro anterior izquierdo en comparación con el anterior derecho. Esto es simplemente una repetición de la idea ilustrada en la figura 20-3, ya que como se ha mencionado, la extremidad izquierda representaría el punto A y la derecha el B. La desviación en el trazado del ECG durante la despolarización auricular se denomina onda P. Al final de esta despolarización (es decir, al final de la onda P), el voltaje del ECG retorna a cero. En este momento del ciclo cardíaco normal, el potencial se está propagando lentamente de una célula a otra por el nódulo auriculoventricular (AV) y la primera porción del haz AV. Sin embargo, estos tejidos son tan pequeños que su despolarización no crea una diferencia de potencial detectable en la superficie corporal. Las siguientes diferencias de voltaje detectables en dicha superficie son aquellas asociadas con la despolarización ventricular, cuya primera parte suele implicar una despolarización que se extiende de izquierda a derecha (es decir, desde la izquierda del perro a su derecha) a través del tabique interventricular, como muestra la figura 20-4, B. Esta fase primera, normalmente, produce una pequeña diferencia de potencial (onda Q) entre el miembro anterior izquierdo y el derecho, siendo el primero ligeramente más negativo en comparación con el segundo. El siguiente acontecimiento en la despolarización ventricular normalmente produce un voltaje amplio y positivo (onda R) en el miembro anterior izquierdo frente al derecho, como se observa en la figura 20-4, C. Para comprender por qué esta onda R es grande y positiva, hay que recordar que durante la despolarización ventricular las ramas izquierda y derecha del haz de His conducen el potencial de acción hacia el ápice, desde donde las fibras de Purkinje lo transportan rápidamente a las paredes de ambos ventrículos. Desde aquí, la despolarización se distribuye de una célula a otra, hacia fuera, a través de las paredes de ambos ventrículos, como se muestra por las flechas pequeñas en la figura 20-4, C. Este potencial de acción que se propaga hacia afuera crea dipolos en cada zona de la pared ventricular. Por lo tanto, cada una de las flechas pequeñas de la fig. 20-4, C, se puede considerar un dipolo, cuyo terminal positivo apunta al exterior de la pared ventricular (ya que las paredes internas de los ventrículos se despolarizan antes que las externas). El efecto eléctrico neto de la propagación de las despolarizaciones hacia fuera a través de las paredes ventriculares es la formación de un gran dipolo eléctrico que apunta diagonalmente hacia abajo (caudalmente) y hacia la izquierda del perro. Este dipolo neto está representado por la flecha oscura en la figura 20-4, C. Este dipolo apunta hacia la izquierda por dos razones. La primera es que el eje cardíaco está inclinado hacia la izquierda (es decir, la orientación normal del corazón es con el ápice ventricular nclinado hacia la pared izquierda del tórax). La segunda razón es que el ventrículo izquierdo tiene mucha mayor masa muscular que el derecho, por lo que los dipolos creados por la distribución de la despolarización en la pared gruesa del ventrículo CAPÍTULO 20 El electrocardiograma 191 FIGURA 20-4 A medida que se conduce un potencial de acción cardíaco normal a través de las aurículas y © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. los ventrículos, se crea una secuencia característica de diferencias de voltaje entre la pata delantera izquierda (análoga al punto A de la figura 20-3) y la pata delantera derecha (análoga al punto B de la figura 20-3). La descripción completa se puede leer en el texto. izquierdo predominan eléctricamente sobre los que se forman en la delgada pared del derecho. El resultado es un voltaje grande y positivo (onda R) en el miembro anterior izquierdo comparado con el derecho. La onda R es una de las características principales de los ECG. Las alteraciones en la magnitud o en la polaridad de esta onda tienen un gran valor diagnóstico, como se explicará más adelante. Cuando las despolarizaciones terminan su expansión a través de las paredes ventriculares, el voltaje en el miembro izquierdo con respecto al derecho retorna a cero, y durante unos milisegundos se vuelve ligeramente negativo (representado en la figura 20-4, D). Las bases físicas de esta onda S pequeña y negativa son poco conocidas. Después de la onda S, el voltaje en el miembro anterior izquierdo, en comparación con el derecho, vuelve a ser nulo y permanece así un tiempo, ya que todas las células de ambos ventrículos se encuentran en fase de meseta de su potencial de acción; por tanto, no existe dipolo. En general, el proceso de despolarización ventricular genera un patrón de voltajes en el ECG denominado onda QRS (o complejo QRS). La característica principal para comprender el complejo QRS es por qué su componente principal, la onda R, es normalmente grande y positiva. La figura 20-4, E, muestra que la repolarización del músculo ventricular causa una deflexión del voltaje en el ECG, llamado onda T. Mientras la onda de despolarización se propaga hacia afuera por las paredes ventriculares, el patrón de repolarización no es tan predecible. La figura 20-4, E, ilustra un patrón común, en el que la repolarización se propaga hacia el interior a través de las paredes ventriculares; es decir, la superficie externa de los ventrículos fue la última zona en despolarizarse pero la primera en repolarizarse. La repolarización hacia dentro produciría un dipolo, como se representa por las flechas pequeñas en la figura 20-4, E, con su terminal negativo hacia la superficie interna de los ventrículos. El dipolo neto resultante de esta repolarización tiene su terminal negativo arriba (cranealmente) y a la derecha del perro, como representa la flecha en negrita en la figura 20-4, E. Este dipolo neto cre un voltaje positivo en el miembro anterior izquierdo del animal con respecto al derecho (onda T). El dipolo neto de la fig. 20-4, E, apunta hacia la derecha del perro, sencillamente porque la pared ventricular izquierda es mucho más gruesa que la derecha. Es decir, que la repolarización que va del exterior al interior en las grandes paredes del ventrículo izquierdo crea mayores voltajes (dipolos más potentes) que la que va desde el exterior al interior en las paredes más delgadas del ventrículo derecho. 192 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 20-5 El tiempo transcurrido entre las diversas ondas del electrocardiograma corresponde a momentos de acontecimientos eléctricos concretos en el corazón. La descripción completa se puede leer en el texto. Las ecuaciones muestran cómo se puede calcular la frecuencia auricular y la frecuencia ventricular a partir de los intervalos P-P y R-R respectivamente. Desde luego, en un corazón que funciona normalmente, la frecuencia auricular = la frecuencia ventricular = la frecuencia cardíaca. En muchos perros sanos la repolarización ventricular se produce en la misma dirección que la despolarización (de dentro hacia fuera de los ventrículos), lo que crea un voltaje negativo en el miembro anterior izquierdo con respecto al derecho y, por tanto, una onda T negativa. En cualquier caso, positiva o negativa, esta onda se debe a la repolarización ventricular. En resumen, la onda P se produce por la despolarización auricular, el complejo QRS por la ventricular, y la onda T por la repolarización de los ventrículos. El patrón de esta última varía de un perro a otro; así podemos encontrar ondas T positivas o negativas. La repolarización auricular no causa una onda identificable en un ECG normal porque la repolarización auricular no se produce con un patrón lo suficiente ordenado como para que produzca un dipolo eléctrico neto significativo. El electrocardiograma muestra la secuencia de los fenómenos eléctricos que se producen en el corazón Las ondas predominantes de un ECG se corresponden con acontecimientos eléctricos específicos del corazón; por tanto, el tiempo que transcurre entre ellas se puede medir para determinar la duración de esos fenómenos cardíacos. La figura 20-5 ilustra los convenios utilizados para definir los intervalos y segmentos importantes en el ECG. El intervalo PR corresponde al tiempo que transcurre entre el comienzo de la despolarización auricular (comienzo de la onda P) y el comienzo de la ventricular (comienzo del complejo QRS). El intervalo PR suele ser de unos 0,13 segundos en un perro grande en reposo. Durante este tiempo, el potencial de acción cardíaco se propaga con lentitud por el nódulo AV. La duración del complejo QRS representa el tiempo que tardan los ventrículos en despolarizarse, una vez que el potencial de acción emerge desde el nódulo AV y del haz AV. Por lo general, dura menos de 0,1 segundos. El intervalo QT (comienzo de la onda Q hasta el final de la onda T) mide el tiempo desde el inicio de la despolarización ventricular hasta el final de la repolarización ventricular. Esto se aproxima a la duración de un potencial de acción en el tejido ventricular y suele ser de 0,2 segundos. El tiempo entre dos ondas P sucesivas (intervalo PP) representa el tiempo entre dos despolarizaciones auriculares consecutivas (por tanto, entre contracciones auriculares). Este segmento se puede utilizar para calcular el número de contracciones auriculares por minuto (la frecuencia auricular), como se aprecia en la figura 20-5. Del mismo modo, el tiempo entre dos ondas R consecutivas (intervalo RR) se corresponde con el tiempo que transcurre entre dos despolarizaciones ventriculares (y por tanto, contracciones ventriculares), y así puede usarse para calcular la frecuencia ventricular. Por supuesto, en un animal sano las frecuencias auricular y ventricular son idénticas. En medicina veterinaria se utilizan seis derivaciones electrocardiográficas estándar La figura 20-6 ilustra un ECG obtenido de un perro sano. Para conseguir esos registros los electrodos se sitúan en los miembros anteriores izquierdo y derecho, y en el miembro posterior izquierdo, formando un triángulo alrededor del corazón (como los electrodos en los puntos A, B y C en la fig. 20-3). Los distintos trazados electrocardiográficos de la figura 20-6 se obtuvieron interconectando esos electrodos según las combinaciones estandarizadas por Willem Einthoven, inventor del ECG. Como se puede observar en la figura 20-6, B, el voltaje en el miembro anterior izquierdo respecto al anterior derecho se denomina derivación I. Esta medida se corresponde con las medidas de voltajes que se explicaron en la figura 20-4. El mismo patrón de las ondas P, R, y T se aprecia en la derivación I en la figura 20-6, así como en la figura 20-4 (aunque en la fig. 20-6 la onda T resulta ser negativa). De acuerdo con la teoría de Einthoven, las conexiones de las tres extremidades estándar se representan en la figura 20-6 formando un triángulo (triángulo de Einthoven), que indica que para obtener la derivación I del ECG se debe recoger la diferencia de potencial en la extremidad anterior izquierda (marcada como electrodo «+») con respecto a la derecha (electrodo «–»). De la misma forma, ese diagrama indica que la derivación II mide el voltaje que se establece en el miembro posterior izquierdo con respecto al anterior derecho, y la derivación III en el posterior izquierdo con respecto al anterior izquierdo. Es importante recordar que los signos + y − del triángulo de Einthoven son simples anotaciones para saber cómo colocar los electrodos. Por ejemplo, indican que la derivación I se obtiene midiendo la diferencia de potencial en el miembro anterior izquierdo con respecto al derecho (no en el otro sentido). Los signos + y − en el triángulo no se corresponden necesariamente con la orientación de los dipolos generados en el corazón. Como puede observarse en la figura 20-6, A, los principales fenómenos ECG (las ondas P, R y T) son normalmente evidentes en las derivaciones I, II y III, con independencia del trazado observado. Esas derivaciones estándar simplemente proporcionan diferentes «ángulos» de visión de los dipolos eléctricos generados por el músculo cardíaco durante las despolarizaciones y repolarizaciones. Hay otros tres «puntos de vista» eléctricos, proporcionados por las derivaciones unipolares (aVR, aVL y aVF). La derivación aVR mide el voltaje desde el electrodo de la extremidad anterior derecha con respecto al voltaje medio de los electrodos situados en las otras dos extremidades. Del mismo modo, aVL y aVF determinan los voltajes desde los electrodos del miembro anterior izquierdo y del posterior izquierdo, respectivamente, en relación con el voltaje medio de los otros dos electrodos. CAPÍTULO 20 El electrocardiograma 193 FIGURA 20-6 A, Electrocardiograma (ECG) de seis derivaciones de un perro normal. Las ondas P, Q, R y T (visibles © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. en todas las derivaciones) están señaladas en la derivación II. No hay ondas S bien diferenciadas en estos registros de ECG y las ondas T resultan ser negativas en las derivaciones I, II, aVL y aVF. Estos signos no son anormales. B, el triángulo de Einthoven (superpuesto en la vista ventral del perro) representa la norma convencional de interconexión de los tres electrodos de las extremidades para obtener el ECG de las derivaciones I, II y III. La descripción completa se puede leer en el texto. (A, De Tilley LP: Essentials of canine and feline electrocardiography: interpretation and treatment, 2ª ed, Filadelfia, 1985, Lea & Febiger.) Las derivaciones I, II y III se usan de forma rutinaria en la electrocardiografía veterinaria, mientras que las unipolares (aVR, aVL y aVF) se utilizan menos. Existen otras derivaciones especiales que se obtienen situando electrodos ECG en determinadas zonas del tórax. Estas derivaciones precordiales son empleadas mucho más a menudo en la medicina humana que en la veterinaria. Son útiles en la evaluación de algunos trastornos eléctricos cardíacos específicos. La calibración vertical estándar en un ECG se realiza igualando dos divisiones principales a 1 milivoltio (mV). Se utilizan dos velocidades estándar: 25 milímetros por segundo (mm/seg), según la cual 5 divisiones en el eje horizontal (tiempo) equivalen a 1 segundo, o 50 mm/seg, donde 10 divisiones principales en el eje horizontal equivalen a 1 segundo. Al usar la velocidad más rápida (50 mm/ seg) ayudamos a ampliar los trazados ECG en un animal con una frecuencia cardíaca rápida (p. ej. un gato). La velocidad de la gráfica es una convención que deriva de las antiguas máquinas ECG que eran analógicas y emitían la gráfica en una tira de papel. Si bien actualmente lo más común es que el ECG se capte y se almacene digitalmente, aún se utiliza la convención de la velocidad de la gráfica para establecer la resolución de la visión digital. Además, muchas de estas unidades digitales emiten una impresión permanente en papel de sus datos que tiene el mismo aspecto que las viejas tiras de papel. La presencia de voltajes anómalos en el electrocardiograma indica alteraciones estructurales o eléctricas cardíacas El ECG de la figura 20-7 pertenece a un perro con hipertrofia ventricular derecha. Nótese que la secuencia de ondas en el ECG parece normal; es decir, cada latido cardíaco comienza con una onda P ascendente seguida por un complejo QRS y una onda T (positiva en este perro). Las frecuencias auricular y ventricular son iguales, de unos 100 latidos por minuto. Sin embargo, se observa una alteración evidente, ya que la polaridad predominante del complejo QRS registrada por la derivación I es negativa. Como ya se ha mencionado, el complejo QRS representa la despolarización ventricular, y su principal característica es, casi siempre, una onda R grande y positiva a causa de la inclinación del eje cardíaco hacia el lado izquierdo del tórax, y porque la pared del ventrículo izquierdo es mucho más gruesa que la del derecho. Estas dos características consiguen el efecto de que la dirección predominante de la despolarización ventricular se haga de derecha a izquierda (como se ve en la fig. 20-4, C). Por lo tanto, esta polaridad invertida sugiere un cambio del eje cardíaco hacia la derecha, un aumento de la masa del ventrículo derecho, o ambos. Los voltajes anormalmente altos del complejo QRS, registrados por las derivaciones II y III, indican una hipertrofia ventricular. La marcada negatividad de los componentes del complejo en esas mismas derivaciones sugiere que durante parte de la despolarización ventricular, la dirección predominante es desde la extremidad posterior izquierda. Esto concuerda con el cambio de dirección del eje cardíaco a la derecha y el aumento de la masa ventricular derecha. La hipertrofia ventricular derecha es una consecuencia común de las alteraciones cardíacas que aumentan la presión que debe generar el ventrículo derecho durante sus contracciones. Algunos ejemplos incluyen estenosis pulmonar, conducto arterial persistente y comunicaciones interventriculares (v. cap. 21). A veces, los voltajes registrados son más bajos que lo normal. Una causa habitual de las ondas de ECG de bajo voltaje es la acumulación de líquido en el pericardio, lo que se denomina taponamiento cardíaco. En cierto sentido, el derrame pericárdico crea un cortocircuito de las corrientes iónicas, que normalmente circularían hacia la superficie corporal. Por tanto, se crean unos voltajes en la superficie corporal más pequeños de lo normal. Las fluctuaciones hacia arriba o hacia abajo del segmento ST, respecto al resto del ECG, a menudo indican la existencia de áreas isquémicas o de infarto en el músculo ventricular. Normalmente, las 194 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 20-7 ECG de un perro con hipertrofia ventricular derecha. La velo- cidad de la gráfica es de 50 mm/seg, por lo tanto las 10 principales divisiones de la cuadrícula sobre el eje horizontal constituyen 1 segundo. Las marcas de cada segundo se aprecian como pequeñas deflexiones hacia abajo en el tope de la cuadrícula. Tanto el intervalo PP como el RR son de 0,6 segundos, de manera que las frecuencias tanto auriculares como ventriculares son de 100 por minuto. Las anomalías más evidentes son: (1) los complejos QRS predominantemente negativos registrados en la derivación I, y (2) los complejos QRS de gran amplitud y bidireccionales registrados en las derivaciones II y III. (De Ettinger SJ: Textbook of veterinary internal medicine, 3ª ed, Filadelfia, 1989, Saunders.) FIGURA 20-8 El voltaje registrado durante el segmento ST es elevado en comparación con el punto de inicio (segmento TP) en esta derivación II del ECG de un perro con infarto ventricular inferior (caudal). Los dibujos muestran por qué una zona isquémica o infartada del ventrículo crea un dipolo eléctrico neto en el ventrículo en reposo (durante el segmento TP) pero no en el despolarizado (durante el segmento ST). células musculares ventriculares isquémicas o infartadas no pueden mantener un potencial de membrana en reposo negativo; siempre se encuentran más o menos despolarizadas. Por tanto, entre contracciones ventriculares, cuando las células ventriculares sanas tienen su potencial de membrana en reposo, existe una diferencia de potencial entre la zona sana y la isquémica (o infartada). Esta diferencia de voltaje genera un dipolo eléctrico entre ambas partes. La figura 20-8 (abajo a la izquierda) muestra la orientación del dipolo en el caso de un área isquémica en la zona inferior (caudal) de los ventrículos. El dipolo genera un voltaje negativo en la derivación II durante el reposo ventricular (es decir, durante el registro del segmento TP). Cuando un potencial de acción entra en este ventrículo, el tejido sano se despolariza y se registra el complejo QRS. La zona isquémica no puede formar potenciales de acción, por lo que simplemente permanece despolarizada. Como resultado, durante el segmento ST el ventrículo entero, sano e isquémico, se despolariza (fig. 20-8, abajo a la derecha). Durante el segmento ST no hay diferencia de potencial (no hay dipolo) entre el área dañada y la normal, y por tanto el voltaje del ECG se acerca al nivel cero verdadero. Sin embargo, el segmento ST está elevado con respecto al voltaje más negativo del segmento TP (reposo ventricular). De este modo, esta elevación del segmento ST (que en realidad es una «depresión del segmento TP») es indicativa de un área isquémica o infartada en la zona inferior (caudal) del ventrículo. Cuando estos daños se encuentran en la zona anterior (craneal) se produce depresión del segmento ST. Hacer un diagnóstico en base solo al registro ECG es arriesgado. Teóricamente, si se conocen con detalle las propiedades estructurales y eléctricas de un determinado corazón, el aspecto del ECG se puede predecir con certeza. Sin embargo, el caso contrario no es estrictamente cierto. Existen muchas alteraciones cardíacas diferentes que pueden producir alteraciones de voltaje similares. Por tanto, un ECG con alguna alteración en el registro no puede atribuirse con certeza a una anomalía cardíaca determinada. Sin embargo, junto con otros datos clínicos (p. ej., radiografías torácicas), las alteraciones ECG, a CAPÍTULO 20 El electrocardiograma menudo, son muy indicativas de alteraciones cardíacas eléctricas o estructurales específicas. Las disfunciones eléctricas cardíacas producen ondas ECG anómalas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La figura 20-9 muestra un ECG de un perro con complejos ventriculares prematuros (CVP). La tira de la derivación I comienza con cinco latidos normales (cada complejo QRS precedido por una onda P y seguido por una onda T). Las ondas P están espaciadas de forma uniforme, con un intervalo PP de 0,5 segundos (la frecuencia cardíaca es de 120 latidos/minuto). Después de estos cinco latidos normales, aparece un complejo con un voltaje alto y forma anómala sin su onda P precedente. Esto indica la existencia de una despolarización ventricular prematura (la despolarización auricular no puede producir fluctuaciones de voltaje tan grandes). El voltaje predominante en el complejo anómalo es positivo en la derivación I, lo que indica que la despolarización ventricular prematura se ha propagado preferentemente desde la derecha hacia la izquierda. Su forma rara y su larga duración sugieren que la despolarización prematura no se ha transmitido a través del sistema de conducción rápido formado por las ramas del haz y las fibras de Purkinje. En otras palabras, su origen ectópico no se encuentra en el haz AV o sus ramas. En vez de ello, la despolarización se ha debido transmitir por vías de conducción más lentas. La onda T anormalmente grande asociada con este latido prematuro destaca más esta propagación del potencial de acción prematuro por los ventrículos con dirección y velocidad anómalos. Si se origina una despolarización ventricular prematura en un marcapasos ectópico en el haz AV o sus ramas, el patrón de la despolarización y repolarización ventricular hubiese aparecido normal; esto es, el complejo QRS y la onda T del latido prematuro hubieran tenido el aspecto de las ondas QRS y T normales. La secuencia QRS-T sencillamente se habría producido antes y no habría ido precedida por la onda P. A veces, las contracciones prematuras se originan por marcapasos ectópicos auriculares (contracciones auriculares prematuras, CAP). Si se lleva a los ventrículos una despolarización auricular prematura (es decir, si el nódulo AV no sigue siendo refractario por causa de la despolarización auricular anterior), la despolarización y repolarización ventriculares resultantes seguirían vías ventriculares normales. Por lo tanto, el ECG mostraría una onda P antes de lo esperado, seguida por una secuencia QRS-T de tamaño y forma normales. La figura 20-10 muestra otros ejemplos de alteraciones eléctricas cardíacas, registradas en perros en reposo. En el ECG de la figura 2010, A, las ondas R están espaciadas uniformemente e indican una frecuencia ventricular de 235 latidos/minuto, que es muy rápida para un perro en reposo. Sin embargo, el patrón de las ondas del ECG parece normal; cada complejo QRS está precedido claramente por 195 una onda P positiva y seguido de una onda T positiva (que se solapa con la siguiente onda P). El diagnóstico más probable es taquicardia sinusal (frecuencia rápida cardíaca iniciada por los marcapasos del nódulo SA). La figura 20-10, B, muestra el extremo opuesto. El patrón de ondas del ECG es normal, pero con una frecuencia cardíaca de solo 55 latidos/minuto. Por tanto, el diagnóstico es bradicardia sinusal (el nódulo SA es el marcapasos, pero su frecuencia es anormalmente baja). El ECG es un método fácil para diagnosticar bloqueos del nódulo AV. La figura 20-11, A, muestra un ECG normal, a excepción de la presencia de un intervalo PR anormalmente largo, que sugiere una conducción demasiado lenta del potencial de acción a través del nódulo AV y el haz AV. Esto puede indicar un bloqueo AV de primer grado. En la figura 20-11, B, el espacio entre ondas P indica una frecuencia auricular de 123 latidos/minuto. Cuatro de estas ondas P van seguidas de complejos QRS altos (pero apenas visibles) y ondas T grandes y negativas; sin embargo, las otras siete no van seguidas de secuencias QRS-T. Parece ser que algunas, aunque no todas, de las despolarizaciones auriculares se conducen a través del nódulo AV; por tanto, se trata de un bloqueo AV de segundo grado. Este no compromete la vida del animal, a menos que se pierdan muchos latidos ventriculares de forma que el gasto cardíaco disminuya peligrosamente hasta niveles muy bajos. La figura 20-11, C, muestra un bloqueo del nódulo AV de tercer grado (completo) (y, a propósito, una depresión del segmento ST). Los dos complejos QRS son visibles, y a cada uno sigue una onda T negativa. El intervalo RR dura unos 2,9 segundos, lo que indica una frecuencia ventricular de solo 21 latidos/minuto. Los complejos QRS no vienen inmediatamente precedidos de ondas P. Existen unas ondas P pequeñas, positivas y uniformemente espaciadas que indican que la frecuencia auricular es de 142 latidos/minuto, pero no hay sincronización entre las ondas P y los complejos QRS. Los potenciales de acción auriculares están aparentemente bloqueados en el nódulo AV. Los ventrículos laten con lentitud en respuesta a un marcapasos auxiliar en el nódulo AV o en el haz de His. La figura 20-12, A, muestra un registro ECG de un perro con una taquicardia ventricular fluctuante. Las primeras cinco ondas son complejos ventriculares con apariencia anormal, que indican la existencia de un marcapasos ventricular ectópico fuera del sistema de conducción ventricular normal. No hay ondas P evidentes. A continuación aparecen tres secuencias P-QRS-T aparentemente normales, lo que sugiere el restablecimiento del ritmo normal. Sin embargo, el marcapasos ventricular ectópico toma el control de nuevo y vuelve la taquicardia ventricular. Este tipo de taquicardia suele degenerar en fibrilación ventricular, como la que se observa en el ECG de la figura 20-12, B. El registro muestra fluctuaciones grandes e irregulares del voltaje sin un patrón FIGURA 20-9 Derivación I del ECG de un perro que muestra cinco latidos normales (pauta P-QRS-T normal) seguidos por un latido ventricular prematuro. Sería de esperar una sexta onda P en el momento marcado por la flecha. Esta onda P está oscurecida por los grandes voltajes que se relacionan con el latido ventricular prematuro. El período refractario asociado al latido prematuro también evitó que se produjera el sexto latido ventricular normal; esto crea una pausa larga (llamada pausa de compensación) entre el latido prematuro y el latido normal siguiente. En este ejemplo, como en los restantes, la velocidad de la gráfica es de 50 mm/seg (10 principales divisiones de la cuadrícula = 1 segundo). (De Ettinger SJ: Textbook of veterinary internal medicine, 3ª ed, Filadelfia, 1989, Saunders.) 196 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 20-10 Taquicardia sinusal (A) y bradicardia sinusal (B) que son evidentes en estos ECG, por lo demás normales, de dos perros en reposo. La velocidad de la gráfica es de 50 mm/seg. (De Ettinger SJ: Textbook of veterinary internal medicine, 3ª ed, Filadelfia, 1989, Saunders.) FIGURA 20-11 A, Ejemplo de bloqueo en primer grado del nódulo AV (conducción AV anormalmente lenta). Cada complejo QRS está precedido por una onda P positiva y seguido de una onda T negativa, lo cual es normal. Pero el intervalo PR es de 0,2 segundos (lo normal en un perro es menos de 0,14 segundos). B, Ejemplo de bloqueo en segundo grado del nódulo AV (conducción AV esporádica). Las pequeñas deflexiones positivas son ondas P. Las amplias deflexiones negativas son ondas T, que siguen a los altos (pero apenas visibles) complejos QRS. Donde las ondas P van seguidas de complejos QRS-T, el intervalo PR es normal. Sin embargo, solo cada segunda o tercera onda P va seguida de un complejo QRS-T, es decir que hay dos o tres latidos auriculares por cada latido ventricular. C, Ejemplo de bloqueo en tercer grado (total) del nódulo AV. Son evidentes las ondas P regularmente espaciadas (aunque dos de ellas están oscurecidas por los dos grandes complejos QRS-T). Los complejos QRS-T no están inmediatamente precedidos por ondas P. También es evidente la depresión del segmento ST, pero esto no tiene nada que ver con el diagnóstico del bloqueo del nódulo AV. La deflexión rectangular, aproximadamente en el primer tercio del registro, es una señal de calibración del voltaje (1 mV). La velocidad del registro es de 50 mm/seg. (De Ettinger SJ: Textbook of veterinary internal medicine, 3ª ed, Filadelfia, 1989, Saunders.) CAPÍTULO 20 El electrocardiograma 197 FIGURA 20-12 A, Ejemplo de taquicardia ventricular, que vuelve brevemente a ritmo sinusal. La frecuencia ven- tricular es de alrededor de 165 latidos/min. Esta pauta sería la típica de un perro con un marcapasos ventricular ectópico que funcionara a casi la misma frecuencia que el marcapasos del nódulo SA; el marcapasos ectópico iniciaría algunos latidos ventriculares y los otros comenzarían de manera normal por medio del nódulo AV. B, Ejemplo de fibrilación ventricular. Las fluctuaciones aleatorias del voltaje generadas por los ventrículos fibrilantes oscurecerían cualesquiera ondas P que pudiera haber presentes, de manera que no es posible determinar si las aurículas laten normalmente o si también están fibrilando. La velocidad de la gráfica es de 50 mm/seg. (De Ettinger SJ: Textbook of veterinary internal medicine, 3ª ed, Filadelfia, 1989, Saunders.) comprensible. Las aurículas pueden, o no, estar fibrilando; es posible que con regularidad aparezcan ondas P, aunque la actividad eléctrica aleatoria de los ventrículos las enmascara. Esta fibrilación detiene el bombeo de sangre del corazón, a pesar de que las aurículas continúen latiendo de manera sincronizada. La fibrilación auricular, como la ventricular, normalmente produce dipolos voltaicos aleatorios. Sin embargo, como la masa del miocardio auricular es relativamente pequeña, los voltajes captados en el ECG durante la fibrilación auricular son siempre muchos más pequeños que los observados en la figura 20-12, B. Un ECG de un animal con fibrilación auricular podría mostrar secuencias QRS-T con forma normal, en contraposición con las características fluctuaciones de voltaje de baja amplitud generadas durante la fibrilación auricular. En ese caso, el nódulo AV se ve bombardeado con frecuentes potenciales de acción desde las aurículas fibrilantes, algunos de los cuales se conducen a los ventrículos, mientras que otros son bloqueados (debido al largo período refractario del nódulo AV). Por tanto, en caso de fibrilación auricular, las secuencias QRS-T tienen una forma normal, pero un espaciado en el tiempo irregular. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. En los animales grandes la polaridad y la medida de las ondas electrocardiográficas muestran una importante variabilidad Entre animales, el aspecto de las ondas normales de un ECG varían más entre los equinos y los bovinos que entre perros y gatos. Por ejemplo, es probable que el ganado bovino sano tenga complejos QRS (en cualquier derivación del ECG) que sean bastante diferentes entre distintos individuos en cuanto a magnitud, duración y forma. Esta variabilidad proviene de las vías menos constantes que siguen las despolarizaciones cardíacas en las aurículas y los ventrículos de los animales grandes en comparación con los pequeños. Como resultado, el ECG es menos útil a la hora de diagnosticar anomalías estructurales cardíacas (p. ej., hipertrofia ventricular) en los animales grandes que en los pequeños. Sin embargo sí existe una coherencia en la secuencia básica de los acontecimientos eléctricos del corazón de animales normales, sean grandes o pequeños. Cada latido normal comienza con una despolarización del nódulo SA y la consiguiente secuencia de acontecimientos (despolarización de las aurículas, despolarización de los ventrículos y repolarización de estos últimos) produce ondas de voltaje que se ven en un ECG. Por lo tanto el ECG es sumamente útil en animales grandes para detectar y caracterizar las arritmias. Con este propósito normalmente no es necesario normalizar la colocación de los electrodos con miras a determinadas derivaciones. Cualquier derivación del ECG o cualquier colocación del electrodo que nos dé ondas P, complejos QRS y ondas T claramente discernibles será suficiente. Se utilizan técnicas muy sofisticadas para analizar los ECG en medicina humana y en muchas clínicas veterinarias. El propósito de este capítulo es introducir solo la suficiente complejidad como para establecer un modelo conceptual para pensar acerca del ECG y para ilustrar la utilidad de este modelo en el diagnóstico médico de las disfunciones eléctricas del corazón. CASO CLÍNICO MIOCARDIOPATÍA DILATADA CON TAQUICARDIA AURICULAR PAROXÍSTICA Historia. El propietario de un San Bernardo macho de 5 años de edad notifica que el animal presenta distensión abdominal, delgadez, tose y respira con dificultad. El dueño cree que estos síntomas han aparecido de forma gradual hace varias semanas, aunque antes de las últimas semanas el animal tenía episodios ocasionales en los cuales de repente parecía débil y muy apático. Exploración clínica. La palpación revela pérdida de masa muscular y una ascitis marcada (líquido en la cavidad abdominal). Las venas yugulares están distendidas. El pulso arterial es rápido e irregular, con pérdida frecuente del pulso (latidos ausentes). La radiografía torácica revela un corazón ampliado y acumulación de líquidos cerca del hilio pulmonar. El ECG registrado de varios minutos muestra una frecuencia de ondas P de 160 a 170 por minuto, cada una de las cuales va seguida 198 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular de un complejo QRS-T. Sin embargo, también revela episodios frecuentes de 210 a 230 ondas P por minuto, durante los cuales la mayoría van seguidas de complejos QRS-T, pero otras no. Como resultado, los complejos QRS-T aparecen de forma irregular y con una frecuencia de 180 por minuto. La ecocardiografía revela una dilatación grave de las cuatro cámaras cardíacas, sobre todo de las aurículas. Aunque los ventrículos están dilatados, las paredes son más delgadas de lo normal, lo que se denomina hipertrofia excéntrica. Las contracciones ventriculares son débiles. del gasto cardíaco. Comienza así un ciclo vicioso en el que dicho gasto disminuye, se produce más congestión venosa y distensión auricular, se agrava la arritmia, y así sucesivamente. La taquicardia ventricular suele evolucionar hacia una fibrilación auricular, cuyo pronóstico es malo si no se instaura un tratamiento. Este caso de insuficiencia cardíaca es un buen avance para los próximos capítulos, en los que se tratan en detalle los mecanismos fisiológicos del control cardíaco y vascular en ambos estados del corazón: sano y enfermo. Comentario. El ECG indica la existencia de taquicardia auricular en incrementar la producción de orina. Se pretende reducir el volumen de sangre y la presión auricular y venosa, para disminuir la congestión y el edema. A veces, la taquicardia auricular paroxística se resuelve tras la reducción del tamaño auricular inducido por los diuréticos. Si esto no ocurre, pueden utilizarse antiarrítmicos (p. ej., quinidina o lidocaína, y/o glucósidos cardíacos como los digitálicos) para reducir la excitabilidad eléctrica cardíaca del tejido auricular. este perro. La información presentada no establece la localización del marcapasos auricular en el nódulo SA o en cualquier otro lugar en las aurículas. Posiblemente, una zona marcapasos auricular está iniciando despolarizaciones a una frecuencia de 160 a 170 por minuto, y otra área las inicia a una frecuencia más rápida de 210 a 230 por minuto. En el primer caso, el nódulo AV conduce los potenciales de acción auriculares a los ventrículos, por lo que los estos también se contraen 160 a 170 veces/minuto. Sin embargo, en el segundo caso, algunos de los potenciales de acción auriculares llegan al nódulo AV cuando las células del mismo se encuentran en el período refractario del potencial de acción anterior; por tanto, no se propagan a los ventrículos, lo que origina solo unas 180 contracciones ventriculares por minuto. Este es uno de los casos en los que un bloqueo AV de segundo grado, creado por el relativamente largo período refractario de las células; resulta beneficioso, ya que impide que los ventrículos se contraigan demasiado rápido. El problema es que cuando una arritmia provoca contracciones ventriculares muy frecuentes, el tiempo entre contracciones se acorta demasiado, lo que impide un llenado ventricular adecuado. Al aumentar la frecuencia ventricular, el volumen de sangre bombeada por cada latido disminuye, y lo mismo ocurre con el gasto cardíaco. Con frecuencias ventriculares superiores a 180 por minuto, dicho gasto puede disminuir tanto que el perro puede sufrir un colapso. Es probable que el principal problema de este perro sea una debilidad crónica y progresiva del músculo cardíaco (miocardiopatía). Todos los signos clínicos, incluida la taquicardia auricular, pueden atribuirse a una miocardiopatía primaria. La miocardiopatía dilatada es frecuente en razas de perros gigantes, sobre todo en machos, y a menudo (como en este caso) no tiene una causa conocida. Aunque la causa de la miocardiopatía no pudo ser determinada a partir de las evidencias disponibles en este caso, la secuencia de anomalías debidas a la miocardiopatía permite su deducción. La debilidad ventricular causó una insuficiencia cardíaca; el gasto cardíaco disminuyó por debajo de lo normal, en especial durante el ejercicio. El cuerpo del perro intenta compensar la insuficiencia aumentando el volumen de sangre, lo que incrementa las presiones arterial y venosa a niveles superiores a los normales. La elevada presión auricular tiene un efecto beneficioso de «sobrecarga» de los ventrículos con un volumen de sangre adicional antes de cada contracción, lo que provoca el retorno parcial del volumen de sangre bombeada por un ventrículo con cada latido del corazón (volumen sistólico) a lo normal. Sin embargo, este exceso de volumen y presión en las venas produce edema pulmonar (que causa la tos y dificultad para respirar) y sistémico (que produce la acumulación de líquido en el abdomen). Asimismo, la distensión auricular hace que las células auriculares estén más excitables eléctricamente, lo que se traduce en la formación de marcapasos ectópicos y el comienzo de la taquicardia auricular. Esta limita el tiempo de llenado ventricular, con el consiguiente compromiso Tratamiento. Se administra un diurético (p. ej., furosemida) para PREGUNTAS PRÁCTICAS 1. ¿En cuál de las siguientes arritmias el ECG muestra un mismo número de ondas P y de complejos QRS? a. Bloqueo AV completo (de tercer grado). b. Bloqueo AV de primer grado. c. Taquicardia ventricular. d. Aleteo auricular. e. Todas las anteriores. 2. El tiempo necesario para la conducción del potencial de acción cardíaco a través del nódulo AV es aproximadamente igual al: a. Intervalo RR. b. Intervalo PR. c. Intervalo ST. d. Intervalo PP. e. Intervalo QT. 3. La onda T en un ECG normal es: a. Siempre negativa. b. Siempre positiva si la onda R es positiva. c. También conocida como «potencial del marcapasos». d. Producida por el retraso entre la despolarización auricular y ventricular. e. Producida por la repolarización ventricular. 4. El ECG de la figura 20-13, A, indica: a. Arritmia sinusal. b. Hipertrofia ventricular derecha. c. Elevación del segmento ST. d. Contracción ventricular prematura. e. Fibrilación auricular. 5. El ECG de la figura 20-13, B, indica: a. Bloqueo AV de segundo grado. b. Bloqueo AV de tercer grado. c. Bradicardia sinusal. d. Taquicardia ventricular. e. Elevación del segmento ST. CAPÍTULO 20 El electrocardiograma 199 FIGURA 20-13 Registros de la derivación I de ECG de dos perros. A es la base de la pregunta 4 de los Ejercicios Prácticos. B es la base de la pregunta 5 de los Ejercicios Prácticos. La velocidad del registro es de 50 mm/seg. (De Ettinger SJ: Textbook of veterinary internal medicine, 3ª ed, Filadelfia, 1989, Saunders.) BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2009. Ettinger SJ, Feldman EC. Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and cat. 7ª ed. St Louis: Elsevier/Saunders; 2010. Katz AM. Physiology of the heart. 5ª ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2010. Levy MN, Pappano AJ. Cardiovascular physiology. 9ª ed. St Louis: Mosby; 2007. Marr C, Bowen M, editors. Cardiology of the horse. 2ª ed. Filadelfia: Saunders; 2011. Patteson MW. Equine cardiology. Oxford, RU: Blackwell Science; 1996. Reece WO. Dukes’ physiology of domestic animals. 12ª ed. Ithaca, NY: Comstock Publishing; 2004. Tilley LP, Smith FWK, Oyama MA, Sleeper MM. Manual of canine and feline cardiology. 4ª ed. Filadelfia: Saunders; 2008. CAPÍTULO 21 El corazón como bomba PUNTOS CLAVE 1. Cada latido cardíaco está compuesto por una sístole y una diástole ventricular. 2. El gasto cardíaco es igual a la frecuencia cardíaca multiplicada por el volumen sistólico. 3. El aumento del volumen telediastólico ventricular produce un incremento del volumen sistólico. 4. El volumen telediastólico viene determinado por la precarga ventricular, la adaptabilidad ventricular y el tiempo de llenado diastólico. 5. El aumento de la contractilidad ventricular produce una disminución del volumen telediastólico ventricular. 6. Un aumento de la frecuencia cardíaca no incrementa el gasto cardíaco de una manera significativa, a menos que el volumen sistólico se mantenga. 7. Los soplos son ruidos anómalos que se producen en el corazón como consecuencia de las turbulencias en el flujo sanguíneo originadas por algunos defectos cardíacos. 8. Algunas alteraciones cardíacas aumentan el trabajo del corazón lo que causa una hipertrofia cardíaca. 9. Las consecuencias fisiopatológicas que producen los defectos cardíacos son un resultado directo de las presiones, volúmenes y trabajos anómalos creados en las cavidades cardíacas. Cada latido cardíaco está compuesto por una sístole y una diástole ventricular La fracción del volumen telediastólico expulsada durante la sístole ventricular es la fracción de eyección. Así: En realidad, el corazón está compuesto por dos bombas (los dos ventrículos) que trabajan juntas, mano a mano. Cada bombeo ventricular tiene un ciclo, primero se relajan y se llenan de sangre y luego se contraen y expulsan la sangre. En cada uno de esos ciclos cardíacos (latidos cardíacos) el ventrículo izquierdo toma un volumen determinado de sangre de las venas pulmonares y de la aurícula izquierda y lo envía a la arteria aorta; mientras que el ventrículo derecho se llena con un volumen sanguíneo similar pero procedente de las venas sistémicas y de la aurícula derecha y lo envía a la arteria pulmonar. Los fenómenos que se producen en cada ciclo cardíaco se recogen en la figura 21-1. La parte superior representa un trazado electrocardiográfico (ECG) normal. La contracción auricular comienza con la despolarización de las aurículas, representada por la onda P. La contracción ventricular comienza por su despolarización, representada por el complejo QRS. El período de contracción ventricular se denomina sístole ventricular, durante la cual la sangre se eyecta de los ventrículos. Cada sístole es seguida por una diástole ventricular, durante la cual los ventrículos se relajan y se produce el llenado con sangre antes de que comience la siguiente sístole. La diástole ventricular se corresponde con el período entre una onda T y el siguiente complejo QRS, cuando las células ventriculares tienen un potencial de membrana en reposo. Los ventrículos no se vacían por completo durante la sístole. Como se observa en la gráfica del volumen ventricular (fig. 21-1, segunda desde arriba), en un perro grande cada ventrículo contiene alrededor de unos 60 ml de sangre al final de cada diástole, que se denomina volumen telediastólico. Durante la sístole, desde cada ventrículo se expulsan unos 30 ml de sangre, pero los otros 30 permanecen en él. Este se denomina volumen telesistólico. El volumen de sangre que el ventrículo envía a la circulación con cada latido recibe el nombre de volumen sistólico y se expresa como: Volumen sistólico = Volumen telediastólico − Volumen telesistólico 200 Fracción de eyección = Volumen sistólico Volumen telediastólico En el ejemplo de la figura 21-1, la fracción de eyección es el 50%. Los valores normales para un perro en reposo son de 50 a 65%. Como se observa en la figura 21-1, la presión ventricular izquierda es baja al comienzo de la sístole; sin embargo, la contracción tan poderosa que genera la masa muscular ventricular hace que esta presión aumente con rapidez, lo que provoca un reflujo momentáneo de sangre desde el ventrículo izquierdo hacia la aurícula del mismo lado, cerrando la válvula auriculoventricular (AV) (válvula mitral). Al comienzo de la sístole, la sangre no sale inmediatamente del ventrículo izquierdo a la aorta, ya que la válvula aórtica permanece cerrada hasta que la presión ventricular excede la de la aorta. Por tanto, el volumen ventricular permanece sin cambios durante la primera fase de la sístole, lo que se denomina contracción isovolumétrica. Cuando la presión ventricular izquierda supera la presión aórtica, empuja la válvula aórtica y se abre, lo que produce una eyección rápida de sangre dentro de la aorta, seguida de una fase de eyección reducida cuando ambas presiones, ventricular y aórtica, alcanzan sus valores máximos (sistólicos) y comienzan a decrecer. (Durante el período de eyección reducida, la presión ventricular desciende por debajo de la aórtica, pero la eyección continúa durante algún tiempo, ya que la sangre que sale del ventrículo lo hace a causa de la velocidad adquirida por inercia durante la eyección rápida.) Como la presión ventricular continúa bajando, la eyección termina, y en un determinado momento se produce un reflujo desde la aorta al ventrículo derecho que cierra la válvula aórtica, lo que marca el fin de la sístole ventricular y el comienzo de la diástole. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 21 El corazón como bomba FIGURA 21-1 Acontecimientos y terminología que se asocian a un solo ciclo © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. cardíaco (latido) en un perro normal. Las escalas verticales a la izquierda de las gráficas (en rojo) corresponden al lado izquierdo del corazón. Las escalas verticales a la derecha de las gráficas (en azul) corresponden al lado derecho del corazón. En la gráfica de presión ventricular, el punto A indica cierre de las válvulas mitral y tricúspide (las válvulas auriculoventriculares); el punto B indica la apertura de las válvulas aórtica y pulmonar; el punto C indica el cierre de las válvulas aórtica y pulmonar y el punto D indica la apertura de las válvulas mitral y tricúspide. Para más detalles véase el texto. En la primera fase de la diástole ventricular, el músculo se relaja, la presión ventricular izquierda desciende desde un valor próximo a la presión aórtica hasta otro cercano a la presión de la aurícula izquierda. Sin embargo, todavía no se produce el llenado ventricular ya que la válvula mitral permanece cerrada hasta que la presión ventricular izquierda disminuye hasta unos valores inferiores a los de la presión auricular izquierda. La primera fase de diástole ventricular se denomina relajación isovolumétrica, ya que no hay ni llenado ni vaciado del ventrículo. Cuando la presión ventricular izquierda es menor que la auricular, la válvula mitral se ve forzada a abrirse a medida que la sangre comienza a fluir desde la aurícula al ventrículo. Primero hay un período de llenado ventricular rápido, seguido de una fase de llenado ventricular reducido (diástasis), que dura hasta que las células del 201 nódulo sinoauricular inician el potencial de acción y la contracción auricular (sístole auricular). En un perro en reposo, como se representa en la figura 21-1, el volumen ventricular está cercano a su nivel telediastólico incluso antes de la sístole auricular. Típicamente, del 80 al 90% del llenado ventricular se produce antes de la sístole auricular, la cual simplemente «llena» los ventrículos casi totalmente. Una consecuencia clínica importante es que los ventrículos de un animal en reposo son capaces de bombear un volumen sistólico casi normal incluso en ausencia de las contracciones auriculares apropiadas (p. ej., durante la fibrilación auricular). Sin embargo, durante el ejercicio, las contracciones auriculares tienen una gran contribución al llenado ventricular, ya que la frecuencia cardíaca alta que se produce deja un corto período de tiempo para el llenado diastólico. Por tanto, los animales con fibrilación auricular manifiestan una clara intolerancia al ejercicio. El llenado ventricular también se hace más dependiente de la sístole auricular en los pacientes que tienen determinadas valvulopatías, como un estrechamiento de la válvula mitral (estenosis mitral). Al final de la sístole auricular, las aurículas se relajan. La presión de la aurícula izquierda disminuye ligeramente; luego, a medida que los ventrículos comienzan a contraerse, se produce un reflujo de sangre momentáneo hacia atrás, desde el ventrículo izquierdo a la aurícula izquierda. El reflujo cierra la válvula mitral, lo que marca el final de la diástole ventricular y el comienzo de otra sístole ventricular izquierda. Por definición, el ciclo cardíaco se divide en sístole y diástole ventricular. El cierre de la válvula mitral marca el comienzo de la sístole ventricular, y la de la válvula aórtica el comienzo de la diástole. Nótese que la sístole auricular tiene lugar durante la diástole ventricular. Los seis párrafos precedentes exponen los cambios de presión en la aurícula y el ventrículo izquierdos y en la aorta. Sin embargo, todos estos fenómenos del ciclo cardíaco también se producen en el lado derecho del corazón. Por tanto, todas las afirmaciones que se han hecho para el lado izquierdo del corazón también son válidas para el derecho; simplemente hay que sustituir «arteria pulmonar» por «aorta», «válvula pulmonar» por «válvula aórtica», y «válvula tricúspide» por «válvula mitral». Como se indica en la figura 21-1, los volúmenes ventriculares son similares para los lados izquierdo y derecho, y por tanto, las frecuencias de flujo sanguíneo. Sin embargo, las presiones son muy diferentes en ambos lados. La presión sistólica (el máximo) en el ventrículo derecho y en la arteria pulmonar es solo de 20 mmHg, mientras que la presión sistólica en el lado izquierdo del corazón alcanza los 120 mmHg. Por esta razón, hay distintas escalas en los ejes de presiones de la figura 21-1 para el lado derecho e izquierdo del corazón. El ritmo de los dos ruidos cardíacos más importantes se muestra también en la figura 21-1 (inferior). El primer ruido cardíaco (S1) se asocia con el cierre de las válvulas AV (las válvulas mitral y tricúspide). Lo que produce el ruido no es en sí el cierre de las válvulas, ya que las valvas de las válvulas son muy ligeras y delgadas, por lo que su cierre sería casi silencioso. Sin embargo, hay un reflujo retrógrado momentáneo de sangre desde los ventrículos a las aurículas al comienzo de la sístole ventricular que, cuando se detiene de repente contra las válvulas cerradas, crea una breve vibración en la sangre y las paredes cardíacas y que son las responsables del ruido. El segundo ruido cardíaco se asocia con el cierre de la válvula aórtica en el lado izquierdo del corazón y de la válvula pulmonar en el lado derecho. Es más breve, agudo y más intenso que el primero. Tampoco aquí es el cierre de las valvas lo que produce el ruido, sino la reverberación del reflujo retrógrado de sangre al frenar repentinamente por el cierre de las válvulas. Ambas, aórtica y pulmonar, se cierran de forma simultánea. Sin embargo, en determinadas circunstancias, se pueden cerrar con una ligera diferencia de tiempo, entonces el segundo ruido se oye como dos distintos; 202 SECCIÓN III Fisiología cardiovascular FIGURA 21-2 Resumen del control del gasto cardíaco. Las relaciones que aquí se muestran están descritas con más detalle en el texto. este fenómeno se conoce como desdoblamiento del segundo ruido cardíaco. Las válvulas AV se cierran al comienzo de la sístole ventricular, y la aórtica y la pulmonar cerca del final; por tanto, la sístole ventricular a veces se define como la fase del ciclo cardíaco que se produce entre el primero y el segundo ruido cardíacos. En los animales grandes (y en ocasiones en los perros) habitualmente se oyen dos ruidos cardíacos adicionales. El torrente de la sangre dentro de los ventrículos durante la fase de llenado rápido al principio de la diástole puede crear la turbulencia y la vibración suficientes de las paredes ventriculares como para que se oiga como un tercer ruido cardíaco (S3). Un cuarto ruido cardíaco (S4), si es audible, se produce exactamente al final de la diástole durante la sístole auricular. El gasto cardíaco es igual a la frecuencia cardíaca multiplicada por el volumen sistólico Todos los fenómenos expuestos en la figura 21-1 se producen a lo largo de cada latido cardíaco, y cada latido es el resultado de la eyección de un volumen de sangre en la arteria pulmonar y la aorta. El número de latidos por minuto se denomina frecuencia cardíaca. Por tanto, el gasto cardíaco (el volumen total de sangre bombeada por cada ventrículo en un minuto) se expresa como sigue: Gasto cardíaco = Volumen sistólico × Frecuencia cardíaca Esta relación acentúa el hecho de que el gasto cardíaco solo puede incrementarse si aumenta el volumen sistólico, la frecuencia cardíaca, o ambos. Para comprender cómo controla el cuerpo su gasto cardíaco hay que entender cómo controla el volumen sistólico y la frecuencia cardíaca. La figura 21-2 resume los factores que afectan al volumen sistólico y a la frecuencia cardíaca. Estos factores se describen con detalle en las tres secciones siguientes. El aumento del volumen telediastólico ventricular produce un incremento del volumen sistólico El volumen sistólico es igual al volumen telediastólico menos el volumen telesistólico. Por tanto, como se muestra en la figura 21-2, el volumen sistólico puede incrementarse solo aumentando el volumen telediastólico (p. ej., mayor llenado ventricular durante la diástole), disminuyendo el volumen telesistólico (p. ej., vaciamiento de los ventrículos más completo durante la sístole), o ambos. El efecto que produce el aumento del volumen telediastólico ventricular sobre el volumen sistólico se representa en la figura 21-3, A. Los mecanismos fisiológicos detallados que mantienen esta relación son complejos. Sin embargo, un mayor llenado ventricular durante la diástole coloca a las fibras musculares en una posición más favorable para la eyección de sangre en la siguiente sístole. Asimismo, la dis- tensión de las fibras musculares ventriculares durante la diástole produce la liberación de una gran cantidad de calcio (Ca2+) desde el retículo sarcoplásmico durante la siguiente contracción sistólica, lo que mejora la fuerza de la contracción. En condiciones de reposo en un animal sano, se encuentra más o menos en la mitad de su curva de función ventricular. Por tanto, el aumento o descenso del volumen telediastólico normal es aproximadamente proporcional al aumento o descenso del volumen sistólico. El volumen telediastólico viene determinado por la precarga ventricular, la adaptabilidad ventricular y el tiempo de llenado diastólico La precarga ventricular es la presión que hay en el ventrículo durante el llenado diastólico. Dado que la presión ventricular cambia a lo largo del llenado (fig. 21-1), el valor de la presión ventricular al final de la diástole suele aceptarse como una medida simple de la precarga. Estos valores normales de la precarga (presión ventricular telediastólica) son de unos 5 mmHg en el caso del ventrículo izquierdo y de 3 mmHg para el ventrículo derecho. En un corazón sano, la presión ventricular al final de la diástole es esencialmente igual que la presión auricular, ya que las válvulas AV están abiertas por completo durante la fase final de la diástole. Además, puesto que no hay válvulas entre las venas y las aurículas, la presión auricular es casi idéntica a la presión de las venas vecinas. Por tanto, la presión venosa pulmonar, auricular izquierda y ventricular izquierda telediastólica son valores equivalentes a la precarga del ventrículo izquierdo. Del mismo modo, la presión telediastólica en el ventrículo derecho, la presión auricular derecha y la presión de la vena cava son medidas equivalentes a la precarga del ventrículo derecho. En la práctica clínica, la precarga ventricular derecha se mide mediante la introducción de un catéter en una vena periférica (p. ej., la vena yugular) y desplazándolo hacia la vena cava craneal (precava) o a la aurícula derecha. Este tipo de catéter se denomina catéter venoso central, y la presión que mide se denomina presión venosa central. La precarga ventricular izquierda es más difícil de medir clínicamente ya que no hay un camino fácil para emplazar el catéter en la aurícula izquierda o en venas pulmonares. La figura 21-3, B, muestra que el aumento de la precarga se asocia con el incremento del volumen telediastólico ventricular. La gráfica representa un ventrículo izquierdo que contiene su volumen normal de 30 ml en un estado de reposo no presurizado (p. ej., cuando la precarga es igual a 0 mmHg). El incremento en la precarga distiende y llena el ventrículo. Una precarga de 5 mmHg conlleva que el aumento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo llegue a unos 60 ml. Sin embargo, el tejido ventricular llega a su límite elástico cuando el volumen alcanza los 90 ml, por lo que un incremento mayor de la precarga no va a producir mayor llenado ventricular. CAPÍTULO 21 El corazón como bomba 203 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 21-3 A, El aumento del volumen telediastólico ventricular causa el aumento del volumen sistólico. B, El aumento de la presión telediastólica ventricular (precarga) provoca el aumento del volumen telediastólico ventricular. C, Combina las relaciones de A y B para demostrar que un aumento de la precarga ventricular causa un aumento del volumen sistólico. En cada una de estas relaciones (A a C) se alcanza un límite superior básicamente porque a altos niveles de volumen telediastólico ventricular, las paredes de los ventrículos se estiran hasta su límite elástico. Los datos numéricos corresponden al ventrículo izquierdo de un perro de gran tamaño. Los puntos y las líneas discontinuas indican los valores normales en reposo. El aumento de la precarga ventricular produce un incremento del volumen telediastólico (fig. 21-3, B), y este incremento genera el aumento del volumen sistólico (fig. 21-3, A). Por tanto, el aumento de la precarga va seguido del incremento del volumen sistólico (fig. 21-3, C). Cada una de estas relaciones alcanza un límite superior. Están relacionados varios factores, pero el principal (ya mencionado) es que las paredes ventriculares llegan a estirarse hasta su límite de elasticidad a niveles altos de volumen telediastólico ventricular. En un perro en reposo los valores normales de precarga ventricular, volumen telediastólico y volumen sistólico están a medio camino entre sus valores mínimos y máximos (fig. 21-3). Por tanto, el descenso de la precarga produce una disminución del volumen telediastólico ventricular y del volumen sistólico, y esto sucede, por ejemplo, como respuesta a una hemorragia (v. cap. 26). La relación entre la precarga ventricular, el volumen telediastólico y el volumen sistólico fue estudiada con detalle, por primera vez, por Ernest Henry Starling. La observación de que los cambios en la precarga producen los cambios correspondientes en el volumen telediastólico ventricular y en el volumen sistólico se denomina ley del corazón de Starling. Este mecanismo desempeña un papel decisivo en los ajustes del volumen sistólico que se producen en cada momento. Por ejemplo, si el ventrículo derecho comienza a bombear, por alguna razón, un volumen sistólico mayor, el flujo sanguíneo pulmonar adicional que resulta genera un aumento de la presión venosa pulmonar queincrementa la presión auricular izquierda, la cual incrementa la precarga ventricular en ese lado y, después, aumenta el relleno del ventrículo izquierdo durante la diástole. El resultado final es el incremento del volumen telediastólico en el ventrículo izquierdo que conduce a un mayor volumen sistólico desde ese ventrículo. Por tanto, un volumen sistólico ventricular derecho elevado rápidamente deriva en el correspondiente aumento de ese mismo volumen en el ventrículo izquierdo. Y el caso contrario también se cumple. Esta secuencia puede convertirse en un círculo vicioso, que terminará con el incremento del volumen sistólico, lo que se impide mediante otros mecanismos de control, los cuales se exponen en el capítulo 25. El punto a trata
