Carcinoma hepatocelular

Introducción:
Etiología
La principal razón de la elevada incidencia de carcinoma hepatocelular (CH) en zonas de Asia y África es la
frecuencia de la infección crónica por virus de la hepatitis B y hepatitis C. Estas infecciones a menudo
ocasionan cirrosis, que en si misma es un importante factor de riesgo de CH; entre el 60% y al 90% de estos
tumores aparecen en pacientes con cirrosis macronodular. Los pacientes con infección por VHB y CH, el
DNA del VHB puede estar integrado en el DNA del genoma del huésped, tanto en las células tumorales como
en los hepatocitos vecinos no infectados. De igual forma, la infección por el VHC constituye un alto riesgo
para desarrollar CH. Cualquier agente o factor que contribuya a la lesión crónica y de bajo grado de los
hepatocitos y a la mitosis determina que el DNA de los hepatocitos sea más vulnerable a las alteraciones
genéticas. La hepatopatía crónica predispone para el CH. Estos trastornos comprenden al alcoholismo, el
déficit de −antitripsina, la hemocromatosis y la tirosinemia. La aflotoxina B1 constituye un importante
factor de riesgo, esta micotoxina parece inducir una mutación muy específica en el codón 249del gen supresor
tumoral p53. La pérdida, la inactivación o la mutación del gen p53 se han involucrado en la génesis de
tumores y constituye la alteración genética más frecuente presente en los cánceres humanos (1).
Epidemiología:
El CH, es una de las neoplasias malignas más frecuentes a nivel mundial. Cada año hay alrededor de un
millón de casos nuevos y una elevada tasa de mortalidad. En forma global representa el 4.1% de todas las
neoplasias malignas. Su incidencia mundial tiene una amplia variación geográfica; la mayor concentración
ocurre en países asiáticos y algunos africanos, donde se concentran cerca del 70% de los casos y la incidencia
alcanza hasta 150 casos por 100 000 habitantes. En estas zonas, el CH representa hasta el 50% de todos los
cánceres.
En México, el CH y los tumores de las vías biliares intrahepáticas son la sexta neoplasia más frecuente, con
tasa de 4.1 casos por 100 000 habitantes. La mayor parte de los casos se diagnostican en etapas avanzadas de
la enfermedad y la supervivencia en general es menor de un año. La frecuencia máxima de esta neoplasia se
encuentra entre la quinta y la sexta décadas de vida, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico
de 53 años en Asia y 62 en América (2).
Patología:
Se han descrito tres patrones del CH: nodular, difuso y multifocal. En México el 90% corresponde al difuso,
multifocal o combinaciones de ambos. Las variedades histológicas son trabecular, seudoglandular o acinar,
compacta, de células claras y la variante fibrolamelar, que ocupa el 2−4% de los casos, tiene características
epidemiológicas y demográficas deferentes y su crecimiento es lento y mejor pronóstico.
Se han asignado grados de diferenciación histopatológica de acuerdo con la granularidad y calidad acidófila
de los hepatocitos neoplásicos, el tamaño e hipercromatismo del núcleo, etc.
Manifestaciones Clínicas
El tumor no manifiesta signos patognomónicos y es frecuente que los síntomas sean evidentes cuando existe
gran progresión y diseminación, la reserva funcional hepática se conserva hasta que un importante volumen
hepático se sustituye por tumor. Los primeros datos clínicos que se pueden préñate son malestar general,
pérdida de peso, ascitis refractaria, hepatomegalia o progresión en la insuficiencia hepática. El síntoma más
frecuente es dolor abdominal localizado en el cuadrante superior derecho, y a veces, se encuentra una masa
1
abdominal. Anorexia y plenitud posprandial se presenta en 25−35% de los casos. Otras circunstancias clínicas
menos frecuentes son abdomen agudo por hemorragia hacia el peritoneo e ictericia obstructiva por invasión
del árbol biliar (2).
Características Clínicas y Analíticas:
Los cánceres pueden pasar inadvertidos en la detección inicial ya que padecen una cirrosis de base y los
signos y síntomas sugieren su progresión. Las características de presentación más frecuentes son dolor
abdominal y detección de una masa abdominal en el hipocondrio derecho, puede haber roce o soplo sobre el
hígado. 20% presentan ascitis con sangre, la ictericia es rara, elevación de la fosfatasa alcalina y
−fetoproteína (AFP) séricas. Tipo anormal de protrombina, guardando relación con la AFP. Algunos
presentan síndrome paraneoplásico, puede producirse poliglubulia a causa de la eritropoyetina producida por
el tumor, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hipoglucemia, porfiria adquirida, disfibrinogenemia (trastorno
familiar de fibrinógenos cualitativamente anormales) y criofibrinogenemia (Tipo anormal de fibrinógeno que
se encuentra muy rara vez en el plasma humano) (1).
Diagnóstico:
La cuantificación de la fetoproteína alfa (AFP), un antígeno oncofetal producido por 50−90% de los CH pero
no por los hepatocitos normales, es útil tanto para el diagnóstico como para el escrutinio de pacientes en
riesgo. La concentración de AFP superiores a 400ng/ml es prácticamente diagnóstica de CH. No existe un
consenso con respecto a la periodicidad de las determinaciones o la combinación con la USG, sin embargo, se
acepta practicar determinaciones séricas del antígeno cada 3 a 6 meses y combinar con USG cuando exista
elevación de AFP en niveles de > 20ng/ml. Loas técnicas de imagen que se utilizan en forma habitual para el
diagnóstico y la estadificación del CH son la USG y la TC. Nuevas técnicas, como el ultrasonido con
inyección de burbujas de CO2 y el endocavitario intracaval, han demostrado sensibilidad, especificidad y
valor predictivo positivo superiores que la TC, para el diagnóstico de extensión vascular del tumor. Nuevas
técnicas de imagen, como la tomografía helicoidal y la RMI, sobre todo en pacientes en que la sospecha de
malignidad es alta, facilitan el diagnóstico de tumores de menor tamaño (< 2cm) y logran distinguir entre
nódulos de regeneración y neoplasias (2).
Tratamiento:
• Cirugía: La resolución en el tratamiento curativo más efectivo parea el CH, aunque la curación sólo se
alcanza en una minoría de pacientes.
• Inyección Percutánea de Etanol (IPE): Este método produce lisis y necrosis de las células tumorales por
deshidratación inmediata, necrosis en la periferia del área infiltrada y, en las células endoteliales,
agregación plaquetaria, trombosis vascular e isquemia tumoral.
• Radioterapia (RT): El empleo de RT externa para el CH es limitado debido a que la tolerancia hepática a
la radiación es bastante menor que la dosis tumoricida.
• Ablación Vascular: Esta técnica aprovecha que los tumores hepáticos reciben su aporte sanguíneo
principalmente de la arteria hepática, mientras que el parénquima normal lo hace a través de ramas de la
vena porta y, en menor medida, de la arteria hepática. La oclusión selectiva del flujo arterial conduce a
isquemia y necrosis tumoral, sin afección de los hepatocitos.
• Quimioembolización: Esta técnica consiste en la infusión de agentes quimioterápicos seguida de
embolización; al ser agregado a la quimioterapia aumenta su concentración y tiempo de acción. Esta técnica
se observa mejor en los tumores no multicéntricos y que no rebasen los 8−10 cm (2).
Apoptosis
La apoptosis deriva del vocablo griego que significa decaer, que en la actualidad se ha denominado como
muerte celular programada. Este es un proceso que requiere energía y que no se ve afectado por el exterior;
2
por tal motivo no te genera inflamación en comparación con la necrosis (3).
Este proceso es estrictamente regulado de forma intrínseca, ya que participa en diferentes procesos desde la
embriogénesis hasta el ciclo menstrual en el periodo fértil de las mujeres. Ya durante su estudio, se han ido
investigando diferentes sustancias, mediadores y receptores que se encuentran involucrados en dicho proceso,
tal es el caso del receptor Fas que se une con su ligando Fas−L; las caspasas, que son las enzimas
primordiales en este proceso de apoptosis.
También se encuentran involucradas varias sustancias que inducen la apoptosis (proapoptóticas) como las
Bax, Bak y Bim; y de igual forma sus contrapartes, las antiapoptóticas como las Bcl−2, Bcl−xL, entre otras
(4).
No cabe duda en que el proceso de apoptosis es un mecanismo mediado genéticamente, ya que no solo se
observa en aquellas células alteradas por algún proceso como una infección, sino que 6también se llegan a
presentar, como se mencionó con anterioridad en procesos como en la embriogénesis, p. ej. Durante la
división de la yema de la extremidad de algún miembro, ya sea superior o inferior; en tal proceso se lleva a
cobo apoptosis con el fin de formar las falanges, pero si existiera alguna alteración durante la apoptosis, se
produciría una sindactilia, en la que se encuentran unidos dos dedos.
Esto se debe a que no existe el gen que codifica para que se lleve a cabo la apoptosis, por tal motivo no se
destruye la membrana de tejido blando derivada del mesodermo y se expresa la sindactilia (5).
Ahora bien, normalmente en una persona adulta se lleva a cabo la apoptosis donde mueren alrededor de
50−70 billones de células al día. En algunas ocasiones la apoptosis se encuentra comprometida y por tal
motivo de una cierta forma la célula se vuelve inmortal y no se lleva a cabo dicho proceso, tal es el caso de las
enfermedades autoinmunes, en las neoplasias, etc.
Hablando ya propiamente de la apoptosis, es un proceso en el que existen cambios en la morfología de la
célula, desde el citoesqueleto, en la membrana plasmática, en la liberación del citocromo c de la mitocondria,
etc., para que al autodestruirse, libere pequeñas vacuolas con restos propios de la célula, los cuales serán
fagocitados por los fagocitos.
Entre los cambios de la morfología y la activación de diversas sustancias destacan indudablemente las
caspasas, las cuales son proteasas de la cistein aspartato, las cuales parten los sustratos y conservan los
residuos de aspartato. Estas caspasas donde inactivan a zimogenos y parten pequeños fragmentos de la célula
generando heterodímeros.
Entre las caspasas que se han ido encontrando en el humano son las 2, 3, 6−10, las cuales se han encontrado
involucradas en la muerte celular, un subgrupo 1, 4 y 5 las cuales se encuentran relacionadas en la maduración
de las citocinas.
La señal que activa a las caspasas es generada por la unión de un inductor de la apoptosis a un receptor de
muerte (DR), o por la liberación del citocromo c de la mitocondria. Ahora bien, la relación que lleva a cabo el
TNF es la inducción a la apoptosis de forma extrínseca, donde se ven involucradas las pro−caspasas 8 y 10.
De forma intrínseca se involucra a la caspasa 9 (A−1).
La actividad de las caspasas, realmente es parte de la culminación del proceso de la apoptosis. La activación
de las caspasas se puede realizar por dos vías: la vía extrínseca y la intrínseca. La vía extrínseca es aquella
iniciada en el receptor de muerte (DR), este pertenece al grupo del TNF y pertenece al dominio de la
interacción proteína −proteína, llamado también dominio de muerte por la implicación de diferentes señales
apoptóticas (6). Entre los miembros de dichos receptores tenemos a TNFR1, Fas/CD95, DR3, DR4, DR5 y
DR6. Estos se unen a diferentes receptores como Fas−L, Apo3L y TRAIL (TNF−related apoptosis−inducing
3
ligand) (A−1).
Por ejemplo, el Fas de la membrana celular se une con su ligando FasL, el cual induce a que se unan más DR
en la membrana formando un complejo, este servirá de unión a otros ligandos, este generará una proteína
adaptadora, la FADD (Fas−associated death domain) el cual contiene un efecto dominante de muerte (DED),
el cual interactúa con las caspasas 8 y 10 y recluta el complejo de receptor. Recluta a la pro−caspasa 2 el cual
es mediado por la interacción por la interacción de la caspasa y dominio de reclutamiento (CARD) contenido
en una proteína adaptadora (A−1). Esto generará que se active la pro−caspasa 8 y se forme la caspasa 8
activada. Esta cascada sigue escindiendo y activando las caspasas (inductoras) hasta llegar a las caspasas
ejecutoras; estas como su nombre lo dice, van a ejecutar la apoptosis.
Esta vía se puede inhibir por la proteína denominada FLIP (FLIPS y FLIPL), las cuales se unen a la
pro−caspasa 8, pero no puede escindir ni activar a la caspasa porque no tiene la actividad enzimática (6).
En la vía intrínseca o mitocondrial, se va a inducir una serie de señales intracelulares, donde se encontrará
comprometida la permeabilidad de la mitocondria; esto generará una liberación de moléculas pro−apoptóticas
al citoplasma sin intervención de los receptores de muerte (A−1, 6).
Cuando el DNA se altera, mandará señales las cuales aumentaran la permeabilidad de la membrana con
liberación de sustancias como el citocromo c, el cual es una proteína pro−apoptótica, que también se involucra
en la respiración mitocondrial. Las señales van a inducir que la permeabilidad de la membrana mitocondrial
aumente y por consiguiente se expresen en menor grado proteínas antiapoptóticas como Bcl−2 y Bcl−x;
siendo estas las más importantes, al mismo tiempo, aumenta la expresión de sustancias pro−apoptóticas tales
como Bax, Bak, Bim.
Al aumentar la permeabilidad, se llegan a liberar diferentes proteínas, las cuales pueden llegar a inducir la
activación de la cascada de las caspasas (6). Ahora bien, el citocromo c se va a ver involucrado al unirse a la
proteína Apaf−1 (Apoptotic protease−activating factor) llevándose a cabo en el citosol. Esta unión va a sufrir
un cambio de la conformación dependiente de ATP y la oligomerización y al estar unido a la pro−caspasa 9
por la interacción dominante de CARD, formando un apoptosoma. La meta es partir a la célula en porciones,
esto es por la iniciación de la actividad de la caspasa 9 (A−1).
De la misma forma, Bcl−2 y Bcl−x pueden inhibir directamente la activación de Apaf−1, y su perdida por las
células puede permitir la activación de Apaf−1. Otras proteínas como el factor inductor de apoptosis (AIF),
pueden inhibir la activación de las caspasas (6). En adición a lo relacionado con el citocromo c, la mitocondria
puede verse relacionada con la endonucleasa G, la cual esta implicada en la degradación del DNA que puede
generar la condensación y la degradación de la cromatina (A−1). Lo que se busca el mantener un equilibrio en
la permeabilidad mitocondrial en relación con el citosol.
Apoptosis y Cáncer: Como hemos mencionado, la apoptosis es un proceso fisiológico que regula la
homeostasis tisular. Sin embargo, el evadir a la apoptosis es considerado uno de los seis pasos que
predisponen para el cáncer. La resistencia para la apoptosis puede generar una sobreexposición de proteínas
antiapoptóticas de Bcl−2 o de la familia de AIP (este es una familia de la evolución de la conservación de los
supresores de la apoptosis, quienes pueden encontrarse en mamíferos, insectos y algunos virus; algunos de los
que pertenecen a estas familia son: XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, survivin y apollon). Por un instante, survivin,
es sobreexpresada en los cánceres humanos, quienes predicen la severidad en el resultado clínico y Bcl−2 el
cual es identificado en los linfomas de células B por una translocación t(14:18) de estos genes.
La disrupción de los genes oligonucleótidos expresan Bcl−2, Bcl−XL o FLIP que se usan como estrategias
anticancerígenos y la expresión de proteínas inductoras de muerte buscadas en Bax compuestas por la
sensibilización de las células citotóxicas. La existencia de resistencia para la apoptosis relacionada con la
transcripción de factores como NF−KB y AP−1. El primero induce la transcripción de varias proteínas
4
antiapoptóticas y su sobreexpresión se observa en pocos tumores. AP−1 se encuentra envuelta en la
oncogénesis y su inhibición se considera en la terapia para el cáncer (A−1).
Hígado Normal
Carcinoma Hepatocelular y Apoptosis
El carcinoma hepatocelular (CH) tiene una incidencia relativamente alta en el occidente, siendo uno de los
principales cánceres de Asia, principalmente en Corea, Taiwán y Mozambique. El 85% de los casos CH
aparece en los países con una alta incidencia de infección crónica por VHB. El estado del portador de VHB
comienza en la infancia por la transmisión por la madre infectada, confiriendo un riesgo de presentar CH en la
edad adulta 200 veces mayor. La cirrosis se encuentra ausente en casi la mitad de los pacientes y se presenta
entre los 20 y 40 años, pero este cáncer raramente se identifica antes de los 60 años (6). En los últimos años se
ha triplicado la incidencia y la única explicación parece ser la incidencia de la cirrosis causada por el VHC, ya
que se caracteriza por inflamación, con presencia de daño celular y una reacción fibrótica en los hepatocitos;
pudiéndose general una hepatitis crónica, transformándose a cirrosis y posteriormente a carcinoma
hepatocelular (A−2).
Durante la patogenia se han visto implicados diferentes factores como el alcoholismo crónico, contaminantes
de la comida, enfermedades como la tirosinemia y la hemocromatosis hereditaria; así como la edad, sexo,
sustancias químicas, los virus, hormonas y la nutrición interactúan para el desarrollo de CH.
Con respecto a la alimentación, la aflotoxina es una importante toxina carcinogenética que se encuentra en
granos y maní; este se une de forma covalente al DNA celular y causa mutaciones en los protooncogenes o en
los genes supresores de tumores, particularmente el p53. Sin embargo la carcinog4enesis no ocurre al menos
este mitóticamente activo, como en el caso de la hepatitis viral crónica con episodios recurrentes de daño y
regeneración (6).
Como ya hemos mencionado, la apoptosis es responsable del balance entre la división celular y la eliminación
celular. Los agentes que promueven o suprimen la apoptosis pueden alterar la división o muerte celular,
influenciado por la acumulación anómala de células neoplásicas. Entre las diferentes situaciones por las cuales
se puede alterar el equilibrio de la apoptosis, una son las especies de oxígeno reactivo (ROS) que inducen la
despolarización mitocondrial y en consecuencia induce la apoptosis celular. Los antioxidantes como la
catalasa pueden bloquear o postergar la apoptosis; por ejemplo el uso de emodina (ácido frangúlico), su
5
mecanismo de acción es inducir la apoptosis en conjunto con ROS, y posteriormente inducir el daño
mitocondrial y la actividad de las caspasas 9 y 3 después del tratamiento con emodina.
La actividad de la caspasa 3 es catalizada por el iniciador caspasa 9, llevando una regulación rápida de las
células con el tratamiento de emodina. Esto te genera que se amplifique la señal apoptótica. Los factores que
se pueden ver involucrados durante el proceso de daño mitocondrial con su consecuente permeabilidad de la
membrana bajo el efecto de ROS (A−3).
Otra forma en la que se ve involucrada el CH y la apoptosis es en la expresión de TRAIL, la cual induce la
apoptosis en las células tumorales, pero no en las células normales. Esencialmente, el TRAIL se expresa por la
infección por el virus de la hepatitis B y C, el cual juega un rol en la infección del HepG2 de la línea celular.
Estos van a actuar en homología del dominio extracelular con FasL (este procedimiento ya se explicó con
anterioridad).
Sin embargo, el rol de TRAIL y TRAIL−Rs durante la hepatitis crónica y la cirrosis hepática asociado con el
VHC con restos confusos; por tal motivo se examina el rol de la infección viral en la línea celular de HepG2.
Esto se debe por la infección de HepG2 por la proteína AdCMVLacZ y la susceptibilidad por TRAIL
mediador de la apoptosis. Sin embargo, TRAIL induce la muerte celular en HepG2 infectadas con
AdCMVLacZ en manera de dosis−dependiente.
TRAIL intenta inducir la apoptosis en las células con CH, donde se sabe; con respecto en algunos estudios
realizados últimamente, que se induce la apoptosis de los hepatocitos in vivo. Esto es porque la infección con
AdCMVLacZ incrementa la sensibilidad de TRAIL induciendo la apoptosis de forma sinérgica (A−4).
Finalmente, se ha visto que para el tratamiento de CH se ha utilizado AINES (indometacina), los cuales
puedes reducir la incidencia y la mortalidad. Esta droga como es bien conocido, es inhibidor de las
ciclooxigenasas, limitando la velocidad de las enzimas que catalizan la síntesis de las prostaglandinas. La
introducción de nuevos agentes para la COX 2 contribuye a clarificar el juego de las isoenzimas, con algunos
tipos tumorales.
El efecto de COX 2 en CH no es tan claro como la acción sobre otros tipos tumorales como el colorrectal, el
de esófago, etc., pero algunos estudios muestran el incremento de la expresión de COX 2 en pacientes con
varias enfermedades hepáticas, sugiriendo este posible rol en enfermedad hepática crónica y durante la
progresión de CH o tener que describir el posible beneficio del tratamiento con inhibidores de COX 2
indicando sus efectos en las líneas humanas con CH.
Sin embargo, contrastando los resultados obtenidos a cerca de la expresión de COX 2 o de los efectos de la
inhibición del crecimiento celular y la inducción de la apoptosis, de los inhibidores de COX 2 en células con
CH. El punto es que los inhibidores de la COX 2 van a actuar a nivel de HepG2 y HuH−6, lo que te
disminuirá la mortalidad del CH.
Por tal motivo, los inhibidores de la COX 2, se consideran como terapéutica cancerígena. En realidad, los
efectos de la COX 2 tienen pocos procesos que se encuentran implicados durante los estados de la
carcinogénesis, incluyendo la angiogénesis, la inhibición de apoptosis, la función inmune, el crecimiento
tumoral y la invasibidad de tejidos circundantes y a distancia. Todo esto te va a generar que medio se controle
el crecimiento celular durante el carcinoma hepatocelular, mediante la apoptosis e incluso por necrosis.
La observación de la indometacina es capaz de inducir más apoptosis siendo selectiva la inhibición de COX 2
en el carcinoma hepatocelular (A−5).
Bibliografía
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