Berne y levy renal

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Bruce A. Stanton y Bruce M. Koeppen
CAPÍTULO 32 Elementos de la función renal
CAPÍTULO 33 Transporte de agua y solutos
a lo largo de la nefrona:
función tubular
CAPÍTULO 34 Control de la osmolalidad
y el volumen del líquido
corporal
CAPÍTULO 35 Homeostasia del potasio,
el calcio y el fosfato
CAPÍTULO 36 Papel de los riñones en la
regulación del equilibrio
acidobásico
SECCIÓN SIETE
El sistema renal
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CApÍTULO
32
Elementos de la función renal
REVISIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL
El riñón presenta en su más alto grado el fenómeno
de la sensibilidad; el poder de reaccionar frente a
diversos estímulos en la dirección adecuada para la
supervivencia del organismo; un poder de adaptación
que casi da la idea de que una parte de su composición
está dotada de inteligencia.
E. Starling, 1909
Ciertamente, la integridad mental es una condición
sine qua non de la vida libre e independiente. Incluso
consentir que partes de nuestro medio interno
experimenten cambios, permitir que nuestros riñones
fallen en el cumplimiento de su misión, incluso durante
poco tiempo, y nuestra integridad mental o personalidad
es destruida.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Homer W. Smith, 1939
Como Starling y Smith reconocen, los riñones son órganos reguladores más que excretores. Sin embargo, está
claro que la función excretora de los riñones es crucial
en su capacidad para regular la composición y el volumen de los líquidos corporales. Los riñones regulan:
a) la osmolalidad y el volumen de los líquidos corporales; b) el equilibrio de los electrólitos, y c) el equilibrio
acidobásico. Además, los riñones excretan productos
del metabolismo y sustancias extrañas, y producen y
segregan hormonas.
El control de la osmolalidad de los líquidos corporales es importante para el mantenimiento normal del
volumen celular en todos los tejidos del organismo. El
control del volumen de los líquidos corporales es necesario para el funcionamiento normal del sistema
cardiovascular. Los riñones también son esenciales
para regular la cantidad de diversos iones inorgánicos
importantes en el organismo, incluyendo Na+, K+, Cl–,
bicarbonato (CO3H–), hidrogeniones (H+), Ca++ y fosfato
inorgánico (Pi). La excreción de estos electrólitos debe
ser igual a su ingesta diaria, para mantener el equilibrio adecuado. Si la ingesta de un electrólito excede
su excreción, la cantidad de este electrólito en el organismo se incrementará, y el sujeto tendrá un equilibrio
positivo para este electrólito. Por el contrario, si la excreción de un electrólito supera la ingesta, su cantidad
en el organismo se reducirá, y el sujeto presentará un
equilibrio negativo para ese electrólito. Para muchos
electrólitos, los riñones son la única o la principal vía
de excreción del organismo.
Otra importante función de los riñones es la regulación del equilibrio acidobásico. Muchas de las funciones metabólicas del organismo son exquisitamente
sensibles al pH. Por ello, el pH de los líquidos corporales debe mantenerse entre unos límites estrechos. El
pH se mantiene mediante los tampones de los líquidos
corporales y la acción coordinada de pulmones, hígado y riñones.
Los riñones excretan diversos productos finales del
metabolismo. Los productos de desecho incluyen urea
(de los aminoácidos), ácido úrico (de los ácidos nucleicos), creatinina (de la creatina muscular), productos finales del metabolismo de la hemoglobina y metabolitos
de las hormonas. Los riñones eliminan estas sustancias
del organismo al ritmo que marca su producción. Así,
los riñones regulan la concentración de hormonas dentro de los líquidos corporales. Los riñones también representan un importante camino de eliminación de sustancias extrañas, como fármacos, pesticidas y otros
compuestos químicos.
Finalmente, los riñones son importantes órganos
endocrinos que producen y segregan renina, calcitriol
y eritropoyetina. La renina activa el sistema reninaangiotensina-aldosterona, que ayuda a regular la presión sanguínea, y el equilibrio Na+-K+. El calcitriol, un
metabolito de la vitamina D3, es necesario para la absorción normal del calcio en el tracto gastrointestinal
y para su depósito en el hueso (v. también el capítulo 35).
En los pacientes con enfermedad renal, la capacidad
de los riñones para producir calcitriol se deteriora, y
los niveles de esta hormona se reducen. Como resultado, disminuye la absorción intestinal de calcio. Esta
reducida absorción intestinal de calcio contribuye a
las alteraciones en la formación de hueso que se observan en los pacientes con enfermedad renal crónica.
Otra consecuencia de muchas enfermedades renales
es la reducción en la producción y secreción de eritropoyetina. La eritropoyetina estimula la formación de
eritrocitos por la médula ósea. La producción disminuida de eritrocitos contribuye a la anemia que aparece en el fallo renal crónico.
Una gran variedad de enfermedades deterioran la
función de los riñones y conducen a un fallo renal. En
algunas circunstancias, el deterioro de la función renal es transitorio, pero en muchos casos la función
renal disminuye progresivamente. Los pacientes con
una relación de filtración glomerular (GFR) inferior al
10% del valor normal se considera que presentan una
enfermedad renal en estadio terminal (ERCT), y para
sobrevivir deben recibir tratamiento de sustitución de
la función renal.
Para conocer los mecanismos que contribuyen a la enfermedad renal, primero es necesario conocer la fisiología normal de la función renal. Por ello, en los siguientes
capítulos de esta sección del libro se considerarán los
diversos aspectos de la función renal.
557
558
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Berne y Levy. Fisiología
Apli caci ón c lín ic a
La enfermedad renal es un problema mayor de salud.
En Estados Unidos:
●
●
●
●
●
●
●
●
●
La enfermedad renal afecta a más de 20 millones de
pacientes, y es la responsable de más de 80.000 muertes al año.
Cada año se diagnostican más de 3 millones de nuevos
pacientes de enfermedad renal.
Alrededor de 500.000 personas se tratan para ERCT
cada año.
Aproximadamente 275.000 pacientes con ERCT reciben tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Diabetes, hipertensión, glomerulonefritis y enfermedad renal poliquística son las causas que conducen a
ERCT.
La ERCT secundaria a diabetes está creciendo a un ritmo anual superior al 11%.
El coste en los cuidados de salud por ERCT es superior
a los 19.000 millones de dólares al año.
Se realizan más de 14.000 trasplantes renales cada
año. Desgraciadamente, más de 54.000 pacientes están esperando un trasplante renal.
Las infecciones urinarias, la litiasis renal (urolitiasis) y
la cistitis intersticial (inflamación de la vejiga urinaria)
también son problemas sanitarios de primer orden. La
cistitis intersticial (700.000 pacientes), la litiasis urinaria (1,3 millones de visitas al año), las infecciones urinarias (8,3 millones de visitas al año) y la incontinencia urinaria (13 millones de adultos afectados, sobre
todo, de edad superior a 65 años) son graves problemas de salud.
Los individuos con ERCT deben recibir tratamiento de
sustitución renal. Estos tratamientos incluyen diálisis
peritoneal, hemodiálisis y trasplante renal. Tanto la hemodiálisis como la diálisis peritoneal, como su nombre
indica, se basan en el proceso de diálisis por el cual
pequeñas moléculas son eliminadas de la sangre por difusión a través de una membrana selectivamente permeable a una solución que carece de estas pequeñas
moléculas. En la diálisis peritoneal, la membrana peritoneal actúa como membrana dializante. Se introducen
varios litros de una solución en la cavidad abdominal, y
las pequeñas moléculas de la sangre difunden a través
de la membrana peritoneal hacia la solución, y la cavidad
peritoneal se vacía posteriormente. En la hemodiálisis, la
sangre del paciente se bombea a través de una máquina
de riñón artificial. En el riñón artificial, la sangre está
separada de la solución por una membrana de diálisis,
que permite la difusión de pequeñas moléculas desde la
sangre a la solución y, en consecuencia, se eliminan pequeñas moléculas de la sangre. Los pacientes candidatos
a un trasplante renal se tratarán con diálisis hasta que
aparezca un donante renal adecuado. Aunque la anemia
también solía ser un importante problema por la producción disminuida de eritropoyetina en la ERCT, en la actualidad los pacientes en diálisis periódica reciben tratamiento con eritropoyetina humana recombinante.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL RIÑÓN
Estructura y función están estrechamente relacionadas
en el riñón. En consecuencia, son necesarias unas nociones de la anatomía macroscópica y de los rasgos histológicos del riñón para comprender sus funciones.
Anatomía macroscópica
Los riñones son órganos dobles que se sitúan en la pared
abdominal posterior por detrás del peritoneo, a ambos
lados de la columna vertebral. En los adultos, cada riñón
pesa entre 115 y 170 g y sus dimensiones aproximadas son:
11 cm de longitud, 6 cm de anchura y 3 cm de grosor.
Los rasgos de la anatomía macroscópica del riñón
humano se ilustran en la figura 32-1. La cara medial de
cada riñón contiene una hendidura a través de la cual
pasan la arteria y la vena renal, los nervios y la pelvis.
Si se corta un riñón por la mitad se observan dos regiones: una región externa o corteza, y una región interna,
la médula. La corteza y la médula se componen de nefronas (la unidad funcional del riñón), vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. La médula en el riñón humano se divide en áreas cónicas denominadas pirámides
renales. La base de cada pirámide se origina en el límite
corticomedular, y el ápex termina en una papila que reposa dentro de un cáliz menor. Los cálices menores
recogen la orina de cada papila. Los numerosos cálices
menores se expanden en dos o tres bolsas abiertas, los
cálices mayores. Los cálices mayores terminan en la
pelvis. La pelvis representa el extremo abierto y extendido del uréter, que lleva la orina de la pelvis renal a la
vejiga urinaria. Las paredes de cálices, pelvis y uréter
contienen músculo liso, que se contrae para propulsar
la orina hacia la vejiga urinaria.
El flujo sanguíneo a los dos riñones es equivalente al
25% del gasto cardíaco (1,25 l/min) en los individuos en
reposo. No obstante, los riñones representan menos
del 0,5% del peso corporal total. Como se ilustra en la
figura 32-1 (izquierda), las ramas de las arterias renales
progresivamente forman la arteria interlobar, arteria
arcuata, arteria interlobular y las arteriolas aferentes,
que forman los capilares glomerulares (glomérulo).
Los capilares glomerulares se reúnen en la arteriola
eferente que conduce a la formación de una segunda
red de capilares, los capilares peritubulares, los cuales
aportan la sangre a la nefrona. Los capilares del sistema
venoso discurren paralelos a los vasos arteriales y, progresivamente, forman la vena interlobular, vena arcuata, vena interlobular y vena renal cuyo curso trascurre al lado del uréter.
Ultraestructura de la nefrona
La unidad funcional del riñón es la nefrona. Cada riñón
humano contiene aproximadamente 1,2 millones de nefronas, las cuales son tubos huecos formados por una
única capa de células. La nefrona se compone de corpúsculo renal, túbulo proximal, asa de Henle, túbulo
distal y sistema de conductos colectores* (figs. 32-3
y 32-4). El corpúsculo renal se compone de los capilares
* En realidad, la organización de la nefrona es mucho más compleja de como
aquí se presenta. Sin embargo, por simplicidad y claridad en los siguientes
capítulos, la nefrona se ha dividido en cinco segmentos. El conducto colector no es en realidad parte de la nefrona. No obstante, de nuevo por simplicidad, se considerará que el sistema de conductos colectores es parte de la
nefrona.
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559
Capítulo 32 Elementos de la función renal
● Figura 32-1. Corte de un riñón
Médula
humano que muestra su estructura interna. (Modificado de Marsh DJ. Fisiología
Renal. New York, Raven, 1983.)
Corteza
Pirámide
Espacio pélvico
Arteria renal
Nefrona
(ampliada)
Vena
renal
Cáliz
mayor
Pelvis
Cáliz
menor
Cápsula
Uréter
MD
3a
B
RAG
TP
CCC
8
3
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
YM
7b
9
CCMI
RAD
CCME
1a
1
TP
Médula
externa
RDD
8a
7a
B
RAG
2
2a
Corteza
TD
TD
RDD
Médula interna
6 5
4
P
● Figura 32-2. Izquierda, Organización del sistema vascular del riñón humano. 1: arterias interlobares; 1a, venas
interlobares; 2, arterias arcuatas; 2a, venas arcuatas; 3, arterias interlobulares; 3a, venas interlobulares; 4, vena estellata; 5, arteriolas aferentes; 6, arteriolas eferentes; 7a, 7b, red capilar glomerular; 8, vasa recta descendente. Derecha,
Organización de la nefrona humana. Una nefrona superficial se ilustra a la izquierda, y una nefrona yuxtamedular (YM)
se ilustra a la derecha. El asa de Henle incluye la porción recta del túbulo proximal (TP), la rama descendente delgada
(RDD), la rama ascendente delgada (RAD) y la rama ascendente gruesa (RAG). B: cápsula de Bowman; CCC: conducto
colector cortical; TD: túbulo distal; CCMI: conducto colector medular interno; MD: mácula densa; CCME: conducto colector medular externo; P: pelvis. (Modificado de Kriz W, Bankir LA. Am J Physiol 254:F1, 1988 y Koushanpour E,
Kriz W. Renal Physiology: Principles, structure and Function, 2.ª ed. New York, Springer-Verlag, 1986.)
560
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Berne y Levy. Fisiología
glomerulares y la cápsula de Bowman. El túbulo proximal forma al inicio varias curvas a las que sucede un
segmento recto que desciende hacia la médula. El siguiente segmento es el asa de Henle, que se compone
de una parte recta a continuación del túbulo proximal,
el asa descendente delgada (que termina en una horquilla), el asa ascendente delgada (sólo en las neuronas
con largas asas de Henle), y el asa ascendente gruesa.
Casi al terminar el asa ascendente gruesa, la nefrona
pasa entre las arteriolas aferente y eferente de la misma
nefrona. Este corto segmento del asa ascendente gruesa se denomina mácula densa. El túbulo distal comienza un poco más allá de la mácula densa y se extiende
hasta un punto en la corteza en el que dos o más nefronas se unen para formar el conducto colector cortical.
Este conducto penetra en la médula y se transforma en
el conducto colector medular externo y, después, en el
conducto colector medular interno.
Cada segmento está compuesto por células destinadas a realizar unas funciones de transporte específicas
(v. fig. 32-3). Las células del túbulo proximal tienen una
membrana apical intensamente amplificada (el lado urinario de la célula) denominada borde en cepillo, que
está presente sólo en el túbulo proximal. La membrana
basolateral (el lado sanguíneo de la célula) presenta
muchas invaginaciones. Estas invaginaciones contienen
principalmente mitocondrias. En contraste, las ramas
descendente y ascendente delgadas del asa de Henle tienen superficies apicales y basolaterales pobremente
desarrolladas y pocas mitocondrias. Las células del asa
ascendente gruesa y del túbulo distal tienen abundantes
mitocondrias y, en la membrana basolateral, extensos
pliegues hacia el interior.
Los conductos colectores se componen de dos tipos
de células: las células principales y las células intercaladas. Las células principales presentan una membrana
basolateral moderadamente invaginada, y contienen pocas mitocondrias. Las células principales desempeñan
un papel importante en la reabsorción del NaCl (v. capítulos 33 y 34) y en la secreción de K+. Las células intercaladas desempeñan un papel importante en la regulación
del equilibrio acidobásico, y presentan una alta densidad de mitocondrias. Una población de células intercaladas segrega H+ (reabsorbe CO3H–) y otra población segrega CO3H– (v. capítulo 36). El segmento distal de la nefrona,
el conducto colector medular interno, se compone de las
células colectoras medulares internas. Las células del
conducto colector medular interno tienen una superficie
apical y basolateral pobremente desarrolladas y pocas
mitocondrias.
Todas las células de la nefrona, excepto las células intercaladas, tienen en su membrana plasmática apical un
único cilio primario no motor que protruye en el fluido
tubular (v. fig. 32-4). El cilio primario es un mecanosensor (detecta cambios en el ritmo del líquido tubular) y
quimiosensores (detectan o responden a la composición
del líquido que los envuelve) e inician la vía de señalización dependiente del Ca++, incluyendo aquellas que controlan la función de las células renales, proliferación, diferenciación y apoptosis (muerte celular programada).
A NIVEL CELULAR
La policistina 1 (codificada por el gen PKD1) y la policistina 2 (codificada por el gen PKD2) se expresan en la
membrana del cilio primario y median la entrada de Ca++
en la célula. Se supone que PKD1 y PKD2 desempeñan
un importante papel en la secreción de K+ dependiente
del flujo por las células principales del conducto colector.
Como se describe en detalle en el capítulo 35, un flujo
aumentado de líquido tubular en el conducto colector es
un fuerte estímulo para la secreción de K+. Un flujo aumentado inclina el cilio primario de las células principales, activando PKD1/PKD2 Ca++ conduciendo a un canal
complejo que permite la entrada de Ca++ en la célula y
aumentando la [Ca++] intracelular. El aumento en la
[Ca++] activa los canales del K+ en la membrana plasmática apical, que aumenta la secreción de K+ desde la célula hacia el líquido tubular.
● Figura 32-3. Diagrama de una
Corteza
Mácula densa
nefrona que incluye la ultraestructura
celular.
Túbulo distal
Célula principal
Célula intercalada
Túbulo proximal
Rama descendente delgada
Médula interna
Médula
externa
Conducto colector cortical
Conducto colector
medular interno
Rama ascendente gruesa
Rama ascendente delgada
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Capítulo 32 Elementos de la función renal
Apli c ac ión clí ni ca
La enfermedad renal poliquística (PKD) es una enfermedad genética que se presenta en una de cada 800
personas. Aproximadamente de 4 a 6 millones de personas en todo el mundo padecen PKD (600.000 en Estados
Unidos), que está causada principalmente por una mutación en PKD1 (85-90% de casos) y PKD2 (10-15% de casos). El fenotipo principal de la PKD es un aumento del
tamaño renal por la presencia de cientos a miles de quistes renales que pueden llegar a ser tan grandes como de
20 cm de diámetro. Los quistes también pueden aparecer
en el hígado u otros órganos. La PKD provoca fallo renal,
generalmente en la quinta década de la vida, y representa
el 10% de los pacientes con fallo renal en estadio terminal. Aunque no está claro cómo las mutaciones en PKD1
y PKD2 producen PKD, la formación renal de quistes puede ser el resultado de un defecto en la captación de Ca++
que produce una alteración en las vías señalizadoras dependientes del Ca++ incluyendo las que controlan la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células renales.
IC2
IC1
CD
C
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
● Figura 32-4. Exploración mediante microscopia electróni-
ca que ilustra el cilio primario (C) en la membrana plasmática
apical de las células principales del conducto colector cortical.
Obsérvese que las células intercaladas no tienen cilio. El cilio primario tiene aproximadamente de 2 a 30 µm de longitud, y un
diámetro de 0,5 µm. CD: células principales del conducto colector
con cortos microvillis (punta de flecha). La cumbre recta (flecha
abierta) representa el límite de las células entre células principales;
IC1 e IC2 son células intercaladas con numerosos largos microvillis en la membrana apical. (De Kriz W, Kaissling B: Structural organization of the mamalian kidney. En: Seldin DW, Giebisch G
[eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 3.ª ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.)
La nefrona se puede subdividir en un tipo superficial y
un tipo yuxtamedular (v. fig. 32-2). El corpúsculo renal de
cada nefrona superficial se localiza en la región externa
de la corteza. Su asa de Henle es corta, y sus arteriolas
eferentes se ramifican en los capilares peritubulares que
rodean los segmentos de su propia nefrona y de las adyacentes. Esta red capilar lleva oxígeno e importantes nutrientes a los segmentos de la nefrona en la corteza,
aporta sustancias para la secreción por la nefrona (movimiento de una sustancia desde la sangre hacia el líquido
561
tubular) y sirve como vía de retorno para la reabsorción
de agua y solutos hacia la circulación sistémica. Unas pocas especies, incluyendo los seres humanos, también
tienen neuronas superficiales muy cortas cuyas asa de
Henle nunca entran en la médula.
El corpúsculo renal de cada nefrona yuxtamedular se
localiza en la región de la corteza adyacente a la médula
(v. fig. 32-2, derecha). Cuando se comparan con las nefronas superficiales, las nefronas yuxtamedulares se diferencian anatómicamente por dos aspectos importantes:
el asa de Henle es más larga y se extiende profundamente hacia la médula, y la arteriola eferente no sólo forma
una red de capilares peritubulares sino también una serie de asas vasculares denominadas vasa recta.
Como se muestra en la figura 32-2, los vasa recta
descienden hacia la médula, donde forman una red de
capilares alrededor de los conductos colectores y la
rama ascendente del asa de Henle. La sangre regresa
hacia la corteza en los vasa recta ascendentes. Aunque menos del 0,7% del flujo sanguíneo renal penetra
en los vasa recta, estos vasos realizan importantes
funciones en la médula renal incluyendo: a) el transporte de oxígeno y nutrientes importantes a los segmentos de la nefrona; b) el reparto de sustancias a la
nefrona para su secreción; c) sirven como camino de
retorno de agua y solutos reabsorbidos hacia el sistema circulatorio, y d) concentran y diluyen la orina (la
concentración y dilución urinaria se expondrá con detalle en el capítulo 34).
Ultraestructura del corpúsculo renal
El primer escalón en la formación de la orina comienza
con el movimiento pasivo de un ultrafiltrado del plasma desde los capilares glomerulares (glomérulo) hacia el espacio de Bowman. El término ultrafiltración
se refiere al movimiento pasivo de líquido esencialmente libre de proteínas desde los capilares glomerulares hasta el espacio de Bowman. Para comprender el
proceso de ultrafiltración se debe conocer la anatomía
del corpúsculo renal. El glomérulo consiste en una red
de capilares que se originan en la arteria aferente y
terminan en la arteria eferente (figs. 32-5 y 32-6). Durante el desarrollo embrionario, los capilares glomerulares presionan sobre la terminación cerrada del túbulo
proximal formando la cápsula de Bowman del corpúsculo renal. Los capilares se recubren de células epiteliales
denominadas podocitos, que forman la capa visceral de
la cápsula de Bowman (figs. 32-7 a 32-9). Las células viscerales se dirigen hacia fuera en el polo vascular (donde
las arteriolas aferentes y eferentes entran y salen de la
cápsula de Bowman) para formar la capa parietal de
la cápsula de Bowman. El espacio entre la capa visceral
y la capa parietal es el espacio de Bowman que en el polo
urinario (donde el túbulo proximal se une a la capsula de
Bowman) del glomérulo se transforma en la luz del túbulo proximal.
Las células endoteliales del capilar glomerular están
cubiertas por una membrana basal que se halla rodeada
de podocitos (figs. 32-5 y 32-7 a 32-9). El endotelio capilar,
la membrana basal y los pies-procesos de los podocitos
forman la llamada barrera de filtración (v. figs. 32-5 y 32-7
a 32-9). El endotelio está fenestrado (contiene poros de
700 Å, 1 Å = 10–10 m) y es libremente permeable al agua, a
pequeños solutos (Na+, urea, glucosa) y a muchas proteí-
562
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
AA
MD
AE
EN
G
CME
EP
P
M
PP
EN
*
MB
EB
*
TP
MBG
● Figura 32-5. Anatomía del corpúsculo renal y el aparato
yuxtaglomerular. El aparato yuxtaglomerular se compone de la
mácula densa (MD) de la rama ascendente gruesa, las células
mesangiales extraglomerulares (CME) y las células granulares (G)
productoras de renina y angiotensina-II de la arteriola aferente (AA). MB: membrana basal; EB: espacio de Bowman; AE: arteriola eferente; EN: célula endotelial; PP: pies de los podocitos;
M: células mesangiales entre capilares; P: cuerpo celular del podocito (capa celular visceral); EP: epitelio parietal; TP: células del
túbulo proximal. (Modificado de Kriz W, Kaissling B. En: Seldin
DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ª ed. New York, Raven, 1992.)
PP
C
A
ef
LC
B
● Figura 32-7. A, Microscopia electrónica de un podocito
ef
af
af
50 µm
● Figura 32-6. Exploración mediante microscopia electróni-
ca de la arteriola interlobular, arteriola aferente (af), arteriola
eferente (ef) y el glomérulo. Las barras blancas de las arteriolas
aferente y eferente indican una anchura de entre 15 y 20 µm. (De
Kimura K y cols. Am J Physiol 259:F936, 1990.)
que rodea a un capilar glomerular. El cuerpo celular del podocito contiene un gran núcleo con tres hendiduras. Los procesos
celulares de los podocitos forman los procesos pediculados interdigitantes (PP). Las flechas en el citoplasma del podocito indican
un aparato de Golgi bien diferenciado, y los asteriscos indican el
espacio de Bowman. C: luz capilar; MBG: membrana basal glomerular. B, Microscopia electrónica de la barrera de filtración de
un capilar glomerular. La barrera de filtración está compuesta
de tres capas: el endotelio, la membrana basal y los procesos
pediculados de los podocitos. Obsérvese el diafragma de las hendiduras de filtración que puentea el suelo de las hendiduras de
filtración (flechas). LC: luz capilar. (De Kriz W, Kaissling B. En:
Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ª ed. New York, Raven, 1992.)
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Capítulo 32 Elementos de la función renal
C
C
MBGc
PO
C
EU
*
*
MBGm
C
M
PP
C
*
*
P
*
C
P
A
C
C
US
*
C
● Figura 32-9. Microscopia electrónica del mesangio. El
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área entre los capilares glomerulares contiene células mesangiales. C: capilar glomerular; MBGc: membrana basal glomerular
capilar rodeada por los procesos pediculados de los podocitos
(PO) y las células endoteliales; M: células mesangiales que originan numerosos procesos, algunas marcadas por una estrella;
MBGm: membrana basal glomerular mesangial rodeada por los
procesos pediculados de los podocitos y las células mesangiales;
EU: espacio urinario. Obsérvese la extensa matriz extracelular
rodeada por células mesangiales (triángulos) (3 4.100) (De Kriz
W, Kaissling B. En: Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ª ed. New York, Raven, 1992.)
B
● Figura 32-8. A, Exploración mediante microscopia elec-
trónica que muestra la superficie exterior de los capilares glomerulares. Ésta es la vista que se debe observar desde el espacio
de Bowman. Los procesos de los podocitos (PP) van desde el
cuerpo celular (CC) hasta los capilares, donde finalmente se dividen en los procesos pediculados. Las interdigitaciones de los
procesos pediculados originan las hendiduras de filtración. B, Exploración mediante microscopia electrónica de la superficie interna (lado hemático) de un capilar glomerular. Ésta es la vista que
se debe observar desde la luz del capilar. Las fenestraciones de las
células endoteliales son tan pequeñas como de 700 Å. (De Kriz
W, Kaissling B. En: Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ªed. New York, Raven, 1992.)
nas, pero no es permeable a hematíes, leucocitos o plaquetas. Debido a que las células endoteliales expresan
glucoproteínas cargadas negativamente en su superficie,
retrasan la filtración de grandes proteínas aniónicas hacia el espacio de Bowman. Además de su papel como barrera de filtración, las células endoteliales sintetizan una
variedad de sustancias vasoactivas (óxido nítrico [NO],
un vasodilatador, y endotelina [ET-1], un vasoconstrictor) que son importantes en el control del flujo plasmático renal (RPF).
La membrana basal es una matriz porosa de proteínas con carga negativa, incluyendo colágeno de tipo IV,
laminina, los proteoglucanos agrin y perlecan, y fibronectina, y constituye una importante barrera a las pro-
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Berne y Levy. Fisiología
Podocalyxin
F-actin
NHERF-2
MAGI-1
CD2-AP
Ezrin
Podocina
Synpo
Utrophin
V
β-DG
α-DG
α3
Z
α-act-4
β1
Nefrina
NEPH-1
β
α P-Cad
γ
P
V
T
FAT
MBG
● Figura 32-10. Anatomía de los procesos pediculados de los podocitos. Esta figura ilustra las proteínas que conforman el dia-
fragma de hendidura entre dos procesos pediculados adyacentes. La nefrina y la NEPH-1 son proteínas que se extienden desde la
membrana, que presentan largos dominios extracelulares que interactúan. La podocina también es una proteína que se extiende desde la membrana, y organiza la nefrina y la NEPH-1 en microterritorios específicos en la membrana plasmática, lo que es importante a
efectos de la señalización que determinan la integridad estructural de los procesos pediculados de los podocitos. Muchas de las proteínas que componen el diafragma de hendidura interaccionan con proteínas adaptadoras del interior de la célula, incluyendo CD2-AP.
Las proteínas de adaptación se unen a filamentos de actina (F-actin) del citoesqueleto, que, en suma, se unen directa o indirectamente a proteínas como α3β1 y MAGI-1, que interactúan con proteínas que se expresan en la membrana basal glomerular (MBG). α-act-4:
α-actina 4; α3β1: α3β1 integrina; α-DG: α-dystroglycan; CD2-AP: una proteína adaptadora que une nefrina y podocina a las proteínas
intracelulares; FAT: una protocadherina que organiza la polimerización de actina; MAGI-1: una proteína guanilato cinasa asociada a la
membrana; NHERF-2: el factor 2 regulador del intercambio Na+-H+; P: paxillin; P-Cad: P-cadherina; Synpo: sinaptopodina; T: talina;
V: vinculina; Z: zona occludens. (Adaptado de Mundel P, Shankland SJ: J Am Soc Nephrol 13:3005, 2002.)
teínas del plasma. La membrana basal presenta una función principal como filtro selectivo de carga en el cual
la capacidad de las proteínas para atravesar el filtro se
basa en la carga*.
Los podocitos, que son endocíticos, poseen unas
largas estructuras semejantes a digitaciones que rodean completamente la superficie externa de los capilares (v. fig. 32-8). Las interdigitaciones de los podocitos cubren la membrana basal y están separadas
por unos aparentes hiatos denominados hendiduras
de filtración. Estas hendiduras de filtración contienen un delgado diafragma con poros de 40 × 140 Å.
Los diafragmas de las hendiduras de filtración, que
parecen una estructura continua cuando se observan
con el microscopio electrónico, están compuestos de
numerosas proteínas, que incluyen nefrina (NPHS1),
NEPH-1, podocina (NPHS2), α-actina 4 (ACTN4) y
CD2-AP (figs. 32-10 y 32-11). La hendiduras de filtración, cuya función principal es la de un filtro selectivo por tamaño, impide que las proteínas y las macromoléculas atraviesen la membrana basal hacia el
espacio de Bowman.
Otro componente importante del corpúsculo renal
es el mesangio, que está compuesto por células mesangiales y matriz mesangial (v. fig. 32-9). Las células mesangiales, que comparten muchas de las propiedades
de las células del músculo liso, rodean los capilares glo* Debido a que la membrana basal y los diafragmas de filtración contienen glucoproteínas cargadas negativamente, algunas proteínas del plasma se mantienen fuera (no se filtran al espacio de Bowman) por el tamaño y la carga. Para
las moléculas con un radio molecular efectivo de entre 20 y 42 Å, las moléculas catiónicas se filtran con mayor rapidez que las moléculas aniónicas.
Aplicación clínica
El síndrome nefrótico se produce por diversas alteraciones, y se caracteriza por una permeabilidad aumentada
de los capilares glomerulares a las proteínas y por la pérdida de la estructura normal de los podocitos, incluyendo
el borramiento (adelgazamiento) de los pedicelos. La permeabilidad aumentada a las proteínas condiciona un aumento de la excreción urinaria de éstas (proteinuria). Por
ello, la aparición de proteínas en la orina puede indicar
una enfermedad renal. A menudo, en los individuos con
este síndrome se desarrolla hipoalbuminemia como resultado de la proteinuria. Además, se observa habitualmente
un edema generalizado en los individuos con síndrome
nefrótico. La causa de la proteinuria y de la enfermedad
renal puede ser una mutación en los numerosos genes
que codifican las proteínas del diafragma de la hendidura
(v. fig. 32-10 y 32-11) incluyendo nefrina, NEPH-1, podocina, CD2-AP y α-actina 4, o la desaparición de estos
genes en ratas. Por ejemplo, mutaciones en el gen de la
nefrina (NPHS1) originan un diafragma de hendidura
anormal o ausente, lo cual causa una proteinuria masiva y
fallo renal (síndrome nefrótico congénito). Además, mutaciones en el gen de la podocina (NPHS2) producen un
síndrome nefrótico resistente a los esteroides autonómico
recesivo. Estas mutaciones se producen de forma natural,
y los estudios en ratones carentes de genes demuestran
que nefrina, NEPH-1, podocina, CD2-AP y α-actina 4 desempeñan un papel fundamental en la estructura y función de los podocitos.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
● Figura 32-11. Revisión
de las principales proteínas que
forman el diafragma de hendidura. Nefrinas (rojo) de procesos
pediculados opuestos interdigitales en el centro del diagrama.
En la hendidura, la nefrina interactúa con NEPH1 y NEPH2
(azul), FAT1 y FAT2 (verde) y
P-cadherina. Los dominios intracelulares de nefrina, NEPH1 y
NEPH2 interactúan con la podocina y CD2-AP, las cuales conectan este diafragma de hendidura
con ZO-1, α-actinina 4 y actina.
(Modificado de Tryggvason K y
cols. N Engl J Med 354:1387,
2006.)
565
Capítulo 32 Elementos de la función renal
Procesos pediculados
FAT1 y
FAT2
α-Actinina 4
P-cadherina
Nefrina
Actina
CD2-AP
NEPH1
y
NEPH2
ZO-1
Podocina
Membrana basal
Cédula endotelial fenestrada
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Apli c ac ión clí ni ca
El síndrome de Alport se caracteriza por hematuria (sangre en la orina) y glomerulonefritis progresiva (inflamación de los capilares glomerulares), y representa del 1 al
2% de todas las causas de ERCT. El síndrome de Alport se
produce por un defecto en el colágeno de tipo IV (codificado por el gen COL4A5), el componente principal de la
membrana basal glomerular. Aproximadamente en el
85% de los pacientes con síndrome de Alport, la enfermedad está unida al cromosoma X con una mutación del
gen COL4A5. El restante 15% de pacientes también presentan mutaciones en los genes del colágeno de tipo IV;
se han identificado seis mutaciones, pero su modo de
herencia es autosómico recesivo. En el síndrome de Alport
la membrana basal glomerular se hace irregular en grosor,
y fracasa como eficaz barrera de filtración de las células
sanguíneas y las proteínas.
merulares, dan soporte estructural a los capilares glomerulares, segregan la matriz celular, muestran actividad fagocítica eliminando macromoléculas del mesangio, y
segregan prostaglandinas y citocinas proinflamatorias.
Basándose en su capacidad de contracción y su localización adyacente a los capilares, las células mesangiales pueden influir en el GFR al regular el flujo sanguíneo
a través de los capilares glomerulares o alterar el área
de la superficie capilar. Las células mesangiales localizadas fuera del glomérulo (entre las arteriolas aferente
y eferente) se denominan células mesangiales extraglomerulares.
Ultraestructura del aparato
yuxtaglomerular
El aparato yuxtaglomerular es un componente del importante mecanismo de retroalimentación que se describirá posteriormente en este capítulo, el mecanismo de
retroalimentación tubuloglomerular. Las estructuras que
componen el aparato yuxtaglomerular son las siguientes
(v. fig. 32-5):
566
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Apli caci ón c lín ic a
Las células mesangiales están implicadas en el desarrollo
de la enfermedad glomerular mediada por inmunocomplejos. Puesto que la membrana basal glomerular no
rodea completamente todos los capilares glomerulares
(v. fig. 32-9), algunos complejos inmunitarios pueden entrar en el área mesangial sin atravesar la membrana basal
glomerular. La acumulación de inmunocomplejos induce
la infiltración de células antiinflamatorias en el mesangio,
y promueve la producción de citocinas proinflamatorias y
autocoides por las células en el mesangio. Estas citocinas
y autocoides aumentan la respuesta inflamatoria, lo cual
puede originar cicatrices en las células y eventualmente
obliterar el glomérulo.
Pxa � FPRa
Pxv � FPRv
Ux � V
Entrada
Arteria renal
Pxa � FPRa
=
Salida
Vena renal + uréter
(Pxv� FPRv ) + (Ux � V)
1. La mácula densa del asa ascendente gruesa.
2. Las células mesangiales extraglomerulares.
3. Las células granulares productoras de renina y angiotensina-II de la arteriola aferente.
● Figura 32-12. Relación del equilibrio de masas para el
Las células de la mácula densa representan una región
morfológicamente distinta del asa ascendente gruesa.
Esta región pasa entre el ángulo formado por las arteriolas aferente y eferente de la misma nefrona. Las células
de la mácula densa contactan con las células mesangiales extraglomerulares y con las células granulares de las
arteriolas aferentes. Las células glomerulares de las arteriolas aferentes derivan de las células metanéfricas mesenquimales. Estas células contienen miofilamentos de
músculo liso y, lo que es muy importante, fabrican, almacenan y segregan renina. La renina está implicada en la
formación de la angiotensina-II y, finalmente, en la secreción de aldosterona (v. capítulo 34). El aparato yuxtaglomerular es un componente del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular que está implicado en la
autorregulación de FPR y de GFR.
desde el líquido tubular hacia la sangre, y c) (en algunos
casos) secreción de sustancias desde la sangre al líquido
tubular. El primer escalón en la formación de la orina por
el riñón es la producción de un ultrafiltrado del plasma a
través del glomérulo. El proceso de filtración y regulación de GFR y FPR se expondrá más adelante en este capítulo. El concepto de aclaramiento renal, que es en teoría la base de la medición de GFR y FPR, se presenta en la
siguiente sección. La reabsorción y la secreción se explicarán en los capítulos siguientes.
Inervación renal
Los nervios renales regulan FPR, GFR y la reabsorción de
agua y sal por la nefrona. Los nervios proporcionan al
riñón fibras nerviosas simpáticas que proceden del plexo
celíaco. No hay inervación parasimpática. Las fibras
adrenérgicas que inervan el riñón liberan noradrenalina
y dopamina. Las fibras adrenérgicas discurren adyacentes a las células del músculo liso de las ramas mayores
de la arteria renal (arterias interlobar, arcuata e interlobular) y las arteriolas aferentes y eferentes. Además, los
nervios simpáticos inervan las células granulares productoras de renina de la arteriola aferente. La secreción
de renina se estimula por el aumento de la actividad simpática. Las fibras nerviosas también inervan el túbulo
proximal, el asa de Henle, el túbulo distal y el conducto
colector; la activación de estos nervios aumenta la reabsorción de Na+ por estos segmentos de la nefrona.
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL
Las acciones coordinadas de los diferentes segmentos
de la nefrona determina la cantidad de una sustancia que
aparecerá en la orina. Se realizan tres procesos principales: a) filtración glomerular; b) reabsorción de sustancias
riñón. Véase el texto para la definición de los símbolos.
Aclaramiento renal
El concepto de aclaramiento renal se basa en el principio de Fick (equilibrio de las masas o conservación de
las masas). La figura 32-12 ilustra los diferentes factores
necesarios para describir la relación del equilibrio de
masas en el riñón. La arteria renal es la única vía de entrada al riñón, mientras que la vena renal y el uréter
constituyen las dos vías de salida. La siguiente ecuación
define la relación del equilibrio de masas:
● Ecuación 32-1
⋅
Pax × FPRa = (Pvx × FPRv) + (Ux × V )
donde:
Pax y Pvx son la concentración de la sustancia x en el plasma
de la arteria renal y la vena renal, respectivamente,
FPRa y FPRv son el ritmo del flujo plasmático renal en la
arteria y la vena, respectivamente,
U
x es la concentración de la sustancia x en la orina,
⋅
V es el ritmo del flujo urinario.
La relación permite cuantificar la cantidad de sustancia x excretada en la orina frente a la cantidad que vuelve
a la circulación sistémica en el flujo sanguíneo venoso.
Por ello, para cualquier sustancia que ni se sintetiza ni se
metaboliza, la cantidad que entra al riñón es igual a la
cantidad que sale del riñón en la orina más la cantidad
que sale del riñón por la sangre venosa renal.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
El principio del aclaramiento renal llama la atención
sobre la función excretora del riñón; sólo considera el
ritmo al cual una sustancia se excreta en la orina, pero
no el ritmo de retorno hacia la circulación sistémica por
la vena renal. Por ello, en términos de equilibrio de masas (ecuación 32-1), el ritmo de excreción de orina de la
sustancia x (Ux × V) es proporcional a la concentración
plasmática de la sustancia x (Pax):
● Ecuación 32-2
567
Capítulo 32 Elementos de la función renal
PCr x FPR
PCr x GFR
Sin reabsorción
ni secreción
tubular de
creatinina
⋅
P ∞ Ux × V
a
x
Para igualar el ritmo de excreción urinaria de la sustancia x a su concentración en el plasma arterial, es necesario
determinar el ritmo al cual se elimina del plasma por los
riñones. El ritmo de eliminación es el aclaramiento (Cx).
● Ecuación 32-3
⋅
Pax × Cx = Ux × V
Si la ecuación 32-2 se ajusta y se asume que la concentración de la sustancia x en el plasma de la arteria renal
es idéntica a la concentración de una muestra de plasma
de cualquier vaso sanguíneo periférico, se obtiene la siguiente relación:
● Ecuación 32-4
Cx =
◊
Ux ¥ V
Pax
El aclaramiento se expresa como volumen/tiempo,
y representa el volumen de plasma que ha sido eliminado
de una sustancia y que se excreta en la orina por unidad de
tiempo. Este último punto se ilustra mejor considerando
el siguiente ejemplo. Si una sustancia aparece en la orina
con una concentración de 100 mg/ml y el ritmo de flujo
urinario es de 1 ml/min, el ritmo de excreción de esta sustancia se calcula como se expresa a continuación:
● Ecuación 32-5
⋅
Ritmo de excreción = Ux × V = 100 mg/ml
× 1 ml/min = 100 mg/min
Si esta sustancia presenta una concentración en plasma de 1 mg/ml, su aclaramiento de acuerdo con la ecuación 32-4 será:
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PCr x FPR
● Ecuación 32-6
.
U × V 100 mg/ min
= 100 ml / min
Cx = x a =
Px
1 mg / ml
En otras palabras, 100 ml de plasma se «limpiarán»
completamente de la sustancia x cada minuto. La definición de aclaramiento como el volumen de plasma del
que se elimina toda la sustancia y que se excreta en la
orina es algo confusa, ya que no es un volumen real de
plasma sino más bien un volumen imaginario*. El concepto de aclaramiento es importante, ya que puede utilizarse para medir GFR y FPR y determinar si una sustancia es reabsorbida o segregada a lo largo de la nefrona.
* Para la mayoría de las sustancias del plasma aclaradas por los riñones, sólo
una pequeña proporción es removida y excretada en un único paso a través
del riñón.
.
UCr x V
Cantidad filtrada = Cantidad
. excretada
PCr x GFR
UCr x V
● Figura 32-13. Manipulación renal de la creatinina. La crea-
tinina se filtra libremente a través del glomérulo, y como primera
aproximación, no se reabsorbe, segrega ni metaboliza en la nefrona.
Obsérvese que no toda la creatinina que entra en el riñón por la arteria renal se filtra en el glomérulo (habitualmente, se filtra entre el
15 y el 20% de la creatinina plasmática). La porción que no se filtra
retorna a la circulación sistémica por las venas renales. PCr: concentración de creatinina en plasma; FPR: flujo plasmático renal; UCr:
concentración urinaria de creatinina; V: volumen urinario.
Relación de filtración glomerular
La GFR es igual a la suma de las relaciones de filtración de
todas las neuronas funcionantes. Por ello, es un indicador
de la función renal. Una disminución de la GFR generalmente significa que la enfermedad renal está progresando,
mientras que el incremento, en general, sugiere recuperación. Así, conocer la GFR de un paciente es esencial para
evaluar la gravedad y la evolución de su enfermedad renal.
La creatinina es el producto del metabolismo de la
creatina del músculo esquelético, y puede utilizarse para
la determinación de la GFR**. La creatinina se filtra libremente desde el glomérulo al espacio de Bowman, y como
primera aproximación, no se reabsorbe, segrega ni metaboliza por las células de la nefrona. Por ello, la cantidad
de creatinina excretada en la orina por minuto es igual a
la cantidad de creatinina filtrada en el glomérulo por minuto (fig. 32-13):
● Ecuación 32-7
Cantidad filtrada = cantidad excretada
⋅
GFR × PCr = UCr × V
donde:
PCr = concentración de creatinina en plasma
U
= concentración de creatinina en orina
⋅ Cr
V = flujo de orina
** En condiciones experimentales, la GFR se mide normalmente con inulina, una
molécula de polifructosa (MW = 5.000), Sin embargo, la inulina no se produce
en el organismo y debe ser infundida. Por ello, no se utiliza en la mayoría de
situaciones clínicas.
568
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Apli caci ón c lín ic a
En la práctica clínica se utiliza creatinina para determinar
la GFR. Se sintetiza a un ritmo relativamente constante, y la
cantidad producida es proporcional a la masa muscular.
Sin embargo, la creatinina no es una sustancia perfecta
para medir la GFR porque se segrega en una pequeña
cantidad por el sistema secretor de cationes orgánicos en
el túbulo proximal (v. capítulo 33). El error que se introduce por este componente secretor es, aproximadamente,
del 10%. Por ello, la cantidad de creatinina excretada en
la orina supera en un 10% a la cantidad que se espera por
filtración. Sin embargo, el método utilizado para medir la
concentración plasmática de creatinina (PCr) sobrestima el
valor real en un 10%. Por ello, los dos errores se contrarrestan y, en la mayoría de circunstancias clínicas, el aclaramiento de creatinina da una medida razonablemente
segura de GFR.
Aplicación clínica
Un descenso en la GFR puede ser el primer y único signo de
enfermedad renal. Así, es importante determinar la GFR
cuando se sospecha enfermedad renal. Una reducción del
50% de las neuronas funcionantes reduce la GFR solamente alrededor del 25%. No se produce una reducción en el
50% de la GFR porque el resto de las neuronas compensan. Como la medición de GFR es molesta, la función renal
se evalúa, habitualmente en la clínica, por la medición de
PCr, que se relaciona de forma inversa con GFR (fig. 32-14).
Sin embargo, como muestra la figura 32-14, la GFR debe
reducirse de forma importante antes de que se pueda detectar un aumento en la PCr en una situación clínica. Por
ejemplo, una reducción en la GFR de 120 a 100 ml/min va
acompañada de un incremento de la PCr de 1,0 a 1,2 mg/dl.
No parece un cambio significativamente importante en la
PCr, pero la GFR en realidad descendió casi el 20%.
Si la ecuación 32-7 se resuelve para GFR:
6
● Ecuación 32-8
◊
UCr ¥ V
GFR =
PCr
Esta ecuación tiene la misma forma que la del aclaramiento (Ecuación 32-4). Por ello, el aclaramiento de creatinina
proporciona el modo de determinar la GFR. El aclaramiento
se expresa en unidades de volumen/tiempo, y representa el
volumen de plasma del que se ha eliminado una sustancia
y se ha excretado en la orina en la unidad de tiempo.
La creatinina no es la única sustancia que se puede
utilizar para la determinación de la GFR. Cualquier sustancia que reúna los siguientes criterios puede servir
como un marcador adecuado para medir la GFR. La sustancia debe:
1. Filtrarse con libertad a través del glomérulo hacia el
espacio de Bowman.
2. No ser reabsorbida ni secretada por la nefrona.
3. No ser metabolizada ni sintetizada por el riñón.
4. No alterar la GFR.
No toda la creatinina (u otras sustancias utilizadas
para medir la GFR) que entra en el riñón en la arteria renal se filtra en el glomérulo. Por otra parte, no todo el
plasma que penetra en el riñón se filtra. Aunque casi
todo el plasma que entra al riñón por la arteria renal
pasa a través del glomérulo, aproximadamente el 10% no
lo hace. La parte del plasma filtrado se denomina fracción de filtración y se determina como:
Creatinina plasmática (mg/dl)
5
4
3
2
1
0
0
20
40
60
80
100
120
140
GFR (ml/min)
● Figura 32-14. Relación entre GFR y la [creatinina] en plasma
(PCr). La cantidad de creatinina filtrada es igual a la cantidad de creatinina excretada; por ello, GFR × PCr = UCr × V. Puesto que la producción de creatinina es constante, la excreción debe ser constante para
mantener el equilibrio. Por ello, si GFR desciende de 120 a 60 ml
por min, PCr debe incrementarse de 1 a 2 mg/dl para mantener la filtración de creatinina y su excreción igual a su ritmo de
producción.
pilares peritubulares. Finalmente, retorna a la circulación sistémica por la vena renal.
● Ecuación 32-9
Fracción de filtración =
GFR
FPR
En condiciones normales, la fracción de filtración media es de 0,15 a 0,20, lo que significa que, en realidad,
sólo del 15 al 20% del plasma que penetra en el glomérulo es filtrado. El 80 al 85% restante continúa a través de los
capilares glomerulares hacia la arteriola eferente y los ca-
FILTRACIÓN GLOMERULAR
El primer escalón en la formación de la orina es la ultrafiltración del plasma por el glomérulo. En los adultos sanos,
la GFR varía entre 90 y 140 ml/min en los hombres, y entre
80 y 125 ml/min en las mujeres. Por ello, en 24 horas se
filtran por el glomérulo unos 180 l de plasma. El ultrafiltrado del plasma carece de elementos celulares (hematíes,
leucocitos y plaquetas) y esencialmente está libre de pro-
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Aplicación clíni c a
1,0
0,8
Filtrabilidad relativa
569
Capítulo 32 Elementos de la función renal
Dextrano
policatiónico
0,6
Dextrano
neutro
0,4
Dextrano
polianiónico
0,2
0
18
22
26
30
34
38
42
46
Radio molecular efectivo (Å)
La importancia de la carga negativa en la barrera de filtración restringiendo la filtración de proteínas del plasma se
muestra en la figura 32-16. La eliminación de las cargas
negativas de la barrera de filtración causa que las proteínas sean filtradas solamente por su radio molecular efectivo. Por ello, con cualquier radio molecular de entre 20 y
42 Å aproximadamente la filtración de proteínas polianiónicas excederá a la filtración en un estado normal (en el
cual la barrera de filtración tiene cargas aniónicas). En diversas enfermedades glomerulares, las cargas negativas
de la barrera de filtración se reducen por la lesión inmunológica y la inflamación. Como consecuencia, la filtración de proteínas aumenta y las proteínas aparecen en la
orina (proteinuria).
● Figura 32-15. Influencia del tamaño y la carga eléctrica
teínas. La concentración de sales y moléculas orgánicas,
como glucosa y aminoácidos, es similar en el plasma y en
el ultrafiltrado. Las fuerzas de Starling dirigen el ultrafiltrado a través de los capilares glomerulares, y los cambios
en estas fuerzas alteran la GFR. GFR y FPR habitualmente
se mantienen en un estrecho intervalo por un fenómeno
denominado autorregulación. Las siguientes secciones de
este capítulo revisan la composición del filtrado glomerular, la dinámica de su formación y las relaciones entre FPR
y GFR. Además, se exponen los factores que contribuyen
a la autorregulación y la regulación de GFR y FPR.
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Determinantes de la composición
del ultrafiltrado
La barrera de filtración glomerular determina la composición del ultrafiltrado del plasma. Se limita la filtración
de moléculas basándose en el tamaño y la carga eléctrica
(fig. 32-15). En general, las moléculas neutras con un radio inferior a 20 Å se filtran libremente, las moléculas
mayores de 42 Å no se filtran, y moléculas entre 20 y 42 Å
se filtran en grados variables. Por ejemplo, la albúmina
sérica, una proteína aniónica con un radio molecular
efectivo de 35,5 Å, se filtra muy poco. Debido a que la albúmina filtrada se reabsorbe ávidamente en el túbulo
proximal, casi no existe albúmina en la orina.
La figura 32-15 muestra cómo los cambios eléctricos
afectan a la filtración de macromoléculas (p. ej., dextranos)
por el glomérulo. Los dextranos son una familia de polisacáridos exógenos fabricados con varios pesos moleculares.
Pueden ser eléctricamente neutros o tener carga negativa
(polianiones) o carga positiva (policationes). A medida que
aumenta el tamaño (p. ej., el radio molecular efectivo) de
1,0
0,8
Filtrabilidad relativa
de los dextranos en su filtrabilidad. Un valor de 1 indica que es
libremente filtrado, mientras que un valor de 0 indica que no
es filtrable. La filtrabilidad de los dextranos con tamaño de 20 a
42 Å depende de su carga. Los dextranos con un tamaño superior
a 42 Å no se filtran, con independencia de su carga, y los dextranos
policatiónicos y los dextranos neutros de menos de 20 Å se filtran
libremente. Las principales proteínas plasmáticas son la albúmina
y las inmunoglobulinas. Debido a que el radio molecular efectivo
de la IgG (53 Å) y la IgM (> 100 Å) son mayores de 42 Å, no son
filtrables. Aunque el radio molecular efectivo de la albúmina es
de 35 Å, es una proteína polianiónica, por lo que no atraviesa la
barrera de filtración en un grado significativo.
0,6
Pérdida de las
cargas negativas
en la barrera de filtración
0,4
Normal
0,2
0
18
22
26
30
34
38
42
46
Radio molecular efectivo (Å)
● Figura 32-16. La reducción de las cargas negativas en la
pared glomerular resulta en la filtración de proteínas según su
tamaño, exclusivamente. En esta situación, la filtrabilidad relativa
de las proteínas depende sólo del radio molecular. Por ello, la
excreción de las proteínas polianiónicas (20 a 42 Å) en la orina
aumenta, ya que se filtran más proteínas de este tamaño.
una molécula de dextrano, la relación de su filtración va
disminuyendo. Para un radio molecular concreto, las moléculas aniónicas se filtran más rápidamente que las moléculas aniónicas. La reducida relación de filtración para las
moléculas aniónicas se explica por la presencia de glucoproteínas cargadas negativamente en la superficie de todos
los componentes de la barrera de filtración glomerular. Estas glucoproteínas cargadas repelen las moléculas de carga
similar. Como la mayoría de las proteínas del plasma están
cargadas negativamente, la carga negativa de la barrera de
filtración restringe la filtración de las proteínas que tienen
un radio molecular de entre 20 y 42 Å o mayor.
Dinámica de la ultrafiltración
Las fuerzas responsables de la filtración glomerular del
plasma son las mismas que actúan en todos los lechos capilares. La ultrafiltración se produce por las fuerzas de Starling (presiones hidrostática y oncótica) que mueven los lí-
570
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
quidos desde la luz capilar a través de la barrera de
filtración hacia el espacio de Bowman (fig. 32-17). La presión hidrostática en el capilar glomerular (PGC) promueve el
movimiento de líquidos desde el capilar glomerular hacia
el espacio de Bowman. Basándose en que el coeficiente de
reflexión (σ) de las proteínas a través del capilar glomerular es prácticamente 1, el ultrafiltrado glomerular está libre
de proteínas y la presión oncótica en el espacio de Bowman
(πBS) es prácticamente cero. Por tanto, PGC es la única fuerza
que favorece la filtración. La presión hidrostática en el espacio de Bowman (PBS) y la presión oncótica en el capilar
glomerular (πGC) se oponen a la filtración.
Como muestra la figura 32-17, existe una presión neta
de ultrafiltración (PUF) de 17 mmHg en el extremo aferente
del glomérulo, mientras que en el extremo eferente es de
8 mmHg (donde PUF = PGC – PBS – πGC). Son importantes dos
aspectos adicionales de las fuerzas de Starling en el cambio de presión. Primero, la PGC disminuye suavemente a lo
largo del capilar por la resistencia al flujo a lo largo del
mismo. Segundo, la πGC aumenta a lo largo del capilar glomerular. Dado que el agua se filtra y las proteínas son retenidas en el capilar glomerular, la concentración de proteínas en el capilar se incrementa, y aumenta la πGC.
La GFR es proporcional a la suma de las fuerzas de
Starling que existen a través del capilar [(PGC – PBS) – σ
(πGC – πBS)] multiplicadas por el coeficiente de ultrafiltración (Kf). Esto es,
● Ecuación 32-10
GFR = Kf [(PGC - PBS) - σ (πGC - πBS)]
Kf es el producto de la permeabilidad intrínseca del
capilar glomerular por el área de la superficie glomerular
disponible para la filtración. La relación de filtración
glomerular es considerablemente mayor en el capilar glomerular que en los capilares sistémicos, principalmente
porque Kf es aproximadamente 100 veces mayor en los
capilares glomerulares. Además, la PGC es aproximadamente el doble de la presión hidrostática de los capilares
sistémicos.
La GFR se puede alterar cambiando Kf o por cambios
en cualquiera de las fuerzas de Starling. En los sujetos
sanos, la GFR se regula por alteraciones en la PGC que
están mediados por cambios en la resistencia de la arteriola aferente o eferente. La PGC se afecta por tres causas:
1. Cambios en la resistencia de la arteriola aferente: un
descenso en la resistencia produce un aumento en PGC
y GFR, mientras que un incremento en las resistencias
los reduce.
2. Cambios en la resistencia de la arteriola eferente: una
disminución en las resistencias reduce PGC y GFR, mientras que un aumento en las resistencias los eleva.
3. Cambios en la presión arteriolar: un aumento en la
presión sanguínea aumenta de forma transitoria PGC,
Aplicación clínica
Arteriola aferente
Arteriola eferente
πGC
PGC
PBS
Terminal aferente
Terminal eferente
60 mmHg
PGC
58 mmHg
0 mmHg
πBS
0 mmHg
–15 mmHg
PBS
–15 mmHg
–28 mmHg
πGC
–35 mmHg
17 mmHg
PUF
8 mmHg
● Figura 32-17. Capilar glomerular idealizado, y fuerzas de
Starling a través de él. El coeficiente de reflexión de proteínas (σ)
a través del capilar glomerular es 1. PBS: presión hidrostática en el
espacio de Bowman; PCG: presión hidrostática en el capilar glomerular; PUF: presión neta de ultrafiltración; πBS: presión oncótica
en el espacio de Bowman; πCG: presión oncótica en el capilar
glomerular. Los signos negativos de PBS y πCG indican que estas
fuerzas se oponen a la formación del filtrado glomerular.
Una reducción de GFR en situación de enfermedad se
debe con mayor frecuencia a una reducción de Kf por la
pérdida del área de superficie de filtración. La GFR también se modifica en condiciones patológicas por cambios
en PGC, PBS y πGC.
1. Cambios en Kf: aumentos en Kf aumentan GFR, mientras que descensos del Kf reducen GFR. Algunas enfermedades renales reducen Kf disminuyendo el número
de glomérulos filtrantes (disminuyendo la superficie del
área). Algunos fármacos y hormonas que dilatan las
arteriolas glomerulares también aumentan Kf. De forma similar, los fármacos y hormonas que constriñen las
arteriolas glomerulares también disminuyen Kf.
2. Cambios en PGC: cuando disminuye la perfusión renal, la
GFR disminuye porque cae PGC. Como se ha comentado
anteriormente, una reducción en PGC se produce por una
disminución en la presión de la arteria renal, un aumento de la resistencia de la arteriola aferente o una disminución de la resistencia en la arteriola eferente.
3. Cambios en πGC: existe una relación inversa entre πGC y
GFR. Las alteraciones en πGC se producen por cambios
en la síntesis de proteínas fuera del riñón. Además, la
pérdida de proteínas por el riñón que se producen en
algunas enfermedades puede causar una disminución
en la concentración de proteínas en el plasma y, por
ello, en πGC.
4. Cambios en PBS: una PBS aumentada reduce GFR, mientras que una PBS disminuida aumenta GFR. La obstrucción aguda del tracto urinario (p. ej., un cálculo renal
que obstruye el uréter) aumenta PBS.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
571
Capítulo 32 Elementos de la función renal
FLUJO SANGUÍNEO RENAL
El flujo de sangre a través de los riñones tiene diversas funciones importantes, incluyendo las siguientes:
1. Determina indirectamente la GFR.
2. Modifica la relación de reabsorción de agua y solutos
por el túbulo proximal.
3. Participa de la concentración y la dilución de la
orina.
4. Aporta O2, nutrientes y hormonas a las células de la
nefrona, y recoge, CO2, líquidos y solutos reabsorbidos a la circulación general.
5. Aporta sustratos para su excreción en la orina.
El flujo de sangre a través de cualquier órgano puede
representarse por la siguiente ecuación:
● Ecuación 32-11
DP
Q=
R
donde:
Q = flujo de sangre
ΔP = presión arterial media, menos presión venosa para
ese órgano
R = resistencia al paso de la sangre a través de ese órgano
Velocidad de flujo (ml/min)
(con incremento de GFR), mientras que una reducción
en la presión sanguínea transitoriamente disminuirá
PGC (con descenso de GFR).
FSR
GFR
0
50
100
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FSR =
presión aórtica - presión en vena renal
resistencia vascular renal
Las arteriolas aferentes, eferentes e interlobulares renales son los mayores vasos de resistencia en los riñones y, por ello, determinan la resistencia vascular renal.
Como la mayoría de órganos, los riñones regulan su flujo
sanguíneo ajustando la resistencia vascular como respuesta a los cambios en la presión arterial. Como se
muestra en la figura 32-18, estos ajustes son tan precisos
que el flujo sanguíneo permanece relativamente constante aunque cambie la presión sanguínea arterial entre 90
y 180 mmHg. La GFR se regula también en el mismo intervalo de la presión arterial. El fenómeno por el cual FSR y
GFR se mantienen relativamente constantes, denominado autorregulación, se consigue por los cambios en la
resistencia vascular, principalmente por la arteriola aferente del riñón. Puesto que tanto GFR como FSR se regulan por el mismo nivel de presiones, y a la vista de que
FSR es un determinante importante de GFR, no sorprende que los mismos mecanismos regulen ambos flujos.
En la autorregulación de FSR y GFR son importantes
dos mecanismos: un mecanismo que responda a los cambios en la presión arterial, y otro que responda a los
cambios en la [ClNa] en el líquido tubular. Ambos regulan el tono de la arteriola aferente. El mecanismo sensible a la presión, el así llamado mecanismo miogénico, se
200
Presión sanguínea arterial (mmHg)
● Figura 32-18. Relación entre presión sanguínea arterial y
FSR, y entre presión sanguínea arterial y GFR. La autorregulación
mantiene GFR y FSR relativamente constantes con cambios en la
presión sanguínea de 90 a 180 mmHg.
1 ↑ GFR
De acuerdo a ello, la FSR es igual a la diferencia de
presión entre la arteria renal y la vena renal, dividida por
la resistencia vascular renal:
● Ecuación 32-12
150
2 ↑ NaCl
concentración
de NaCl en el
líquido tubular
en el asa
de Henle
4 ↑RA
3
Señal
generada
por la
mácula
densa
de AY
● Figura 32-19. Retroalimentación tubuloglomerular. Un
aumento de GFR (1) aumenta la [NaCl] en el líquido tubular del
asa de Henle (2). El aumento de la [NaCl] es detectado por la
mácula densa y transformado en señal (3) para aumentar la resistencia de la arteriola aferente (RA) (4), la cual disminuye GFR.
(Modificado de Cogan MG: Fluid and Electrolytes: Physiology and
Pathophysiology. Morwalk, CT, Appleton & Lange, 1991.)
relaciona con una propiedad intrínseca del músculo liso
vascular: la tendencia a la contracción cuando se distiende. Por ello, cuando la presión arterial aumenta y la arteriola renal aferente se tensa, el músculo liso se contrae.
El aumento en la resistencia de la arteriola compensa el
aumento de presión, y por ello FSR y GFR se mantienen
constantes (es decir, FSR es constante si Δ P/R se mantiene constante [ecuación 32-11]).
572
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
El segundo mecanismo responsable de la autorregulación de GFR y FSR es un mecanismo dependiente de la
[NaCl] conocido como retroalimentación tubuloglomerular (fig. 32-19). Este mecanismo implica una retroalimentación del asa en la cual la concentración de
NaCl en el líquido tubular es detectada por la mácula
densa del aparato yuxtaglomerular (fig. 32-20; v. también fig. 32-5) y convertida en una o varias señales que
afectan a la resistencia de la arteriola aferente y, por ello,
a la GFR. Cuando la GFR aumenta y se produce un incremento de NaCl en el fluido tubular de la mácula densa,
más NaCl entra en las células de la mácula densa. Se produce un aumento en la formación y liberación de ATP y
adenosina, un metabolito del ATP, en las células de la mácula densa, que causa vasoconstricción de la arteriola
aferente. La vasoconstricción de la arteriola aferente
hace que la GFR vuelva a los niveles de normalidad. Al
contrario, cuando GFR y [NaCl] en el líquido tubular disminuyen menos [NaCl] entra en las células de la mácula
densa, y la producción y la liberación de ATP y adenosina disminuyen. La disminución en la [ATP] y la [adenosina] causan vasodilatación de la arteriola aferente, que
devuelve GFR a la normalidad. El NO, un vasodilatador
producido en la mácula densa, atenúa la retroalimentaLíquido
tubular
ción tubuloglomerular, mientras que la angiotensina II
aumenta la retroalimentación tubuloglomerular. Por ello,
la mácula densa puede liberar tanto vasoconstrictores
(ATP, adenosina) como vasodilatadores (NO) con acciones contrapuestas a nivel de la arteriola aferente. La
producción y liberación de vasoconstrictores y vasodilatadores asegura un delicado control sobre la retroalimentación tubuloglomerular.
La figura 32-20 también ilustra el papel de la mácula
densa en el control de la secreción de renina por las células granulares de la arteriola aferente. Este aspecto de
la función del aparato yuxtaglomerular se considerará
con detalle en el capítulo 34.
Basándose en que los animales participan en muchas
actividades que pueden cambiar la presión arterial, los mecanismos que mantienen GFR y FSR relativamente constantes a pesar de los cambios en la presión arterial son muy
deseables. Si GFR o FSR de forma súbita aumentaran o descendieran en proporción a los cambios en la presión sanguínea, la excreción urinaria de fluidos y solutos también
cambiaría repentinamente. Estos cambios en la excreción
de agua y solutos sin cambios comparables en la ingesta
cambiarían el equilibrio electrolítico y de líquidos (por razones que se expondrán en el capítulo 34). La autorregulaCélulas
granulares
y MLV
Célula mesangial
extracelular
Mácula densa
Ca++
Arteriola
aferente
Liberación
de renina ↓
ATP
Na+
Na�
2Cl–
K�
ATP
K+
ADP
ADO A1 Ca++
ATP
Vasoconstricción
P2X
● Figura 32-20. Mecanismo celular por el que un aumento en la llegada de NaCl a la mácula densa origina una vasoconstricción
de la arteriola aferente de la misma nefrona (retroalimentación tubuloglomerular). Un incremento de GFR aumenta la [NaCl] en el líquido tubular de la mácula densa. Esto incrementa la captación de NaCl a través de la membrana celular apical de las células de la
mácula densa a través del simporter 1Na+-1K+-2Cl– (NKCC2), que produce un aumento de la [ATP] y la [adenosina] (ADO). El ATP se
une a los receptores P2X, y la adenosina se une a los receptores A1 adenosina en la membrana plasmática de las células del músculo
liso que rodean la arteriola aferente, donde ambos aumentan la [Ca++] intracelular. El aumento de la [Ca++] induce vasoconstricción de
la arteriola aferente, lo cual retorna GFR a los niveles normales. Obsérvese que el ATP y la adenosina también inhiben la liberación
de renina por las células granulares en la arteriola aferente. Esto también conduce a un aumento de la [Ca++] intracelular como un
reflejo del acoplamiento eléctrico de las células granulares y las células del músculo liso vascular (VSM). Cuando GFR se reduce, la [NaCl]
cae en el líquido tubular, así como la captación de NaCl en las células de la mácula densa. Esto reduce la liberación de ATP y adenosina, con el consiguiente descenso en la [Ca++] intracelular y, por ello, aumenta GFR y se estimula la liberación de renina por las células
granulares. Además, un descenso de la entrada de NaCl en las células de la mácula densa aumenta la producción de PGE2, la cual
también estimula la secreción de renina por las células granulares. Como se expuso con detalle en los capítulos 4 y 6, la renina aumenta la [angiotensina-II] en plasma, una hormona que aumenta la retención de NaCl y agua en el riñón. (Modificado de Persson AEG
y cols. Acta Physiol Scand 181:471, 2004.)
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
ción de GFR y FSR es un mecanismo eficaz para desacoplar
la función renal y la presión arterial y asegurar que la excreción de solutos y líquidos permanece constante.
Se deben tener en cuenta tres aspectos con respecto a
la autorregulación:
1. La autorregulación está ausente si la presión arterial
es inferior a 90 mmHg.
2. La autorregulación no es perfecta; FSR y GFR cambian
ligeramente a medida que varía la presión sanguínea.
3. A pesar de la autorregulación, GFR y FSR pueden alterarse por la acción de ciertas hormonas y por cambios en la actividad de los nervios simpáticos.
REGULACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO
RENAL Y DE LA RELACIÓN
DE FILTRACIÓN GLOMERULAR
Diversos factores y hormonas influyen en la GFR y la FSR
(tabla 32-1). Como se ha indicado anteriormente, el
mecanismo biogénico y la retroalimentación tubuloglo-
A NIVEL CELULAR
La retroalimentación tubuloglomerular no existe en los
ratones que carecen del receptor de adenosina (A1). Esto
subraya la importancia de la señalización de la adenosina
en este mecanismo. Los estudios muestran que cuando
GFR aumenta y causa un aumento en la concentración de
NaCl en el líquido tubular en la mácula densa, entra
más NaCl en las células a través de transporte 1Na+-1K+-2Cl–
(NKCC2) localizado en la membrana plasmática apical (figura 32-20). El aumento de la [NaCl] estimula la liberación
de ATP por una vía de canales iónicos que conducen ATP en
la membrana basolateral de la mácula densa. Además,
también aumenta la producción de adenosina. La adenosina se une al receptor A1 y el ATP se une a los receptores P2X
localizados en la membrana plasmática de las células
musculares lisas de la arteriola aferente. Ambas hormonas aumentan la [Ca++], lo que produce vasoconstricción
de la arteriola aferente y, por ello, GFR desciende. Aunque
la adenosina es un vasodilatador en la mayoría de los lechos vasculares, en el riñón constriñe la arteriola aferente.
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573
Capítulo 32 Elementos de la función renal
merular desempeñan una función principal en mantener
constante GFR y FSR. Además, los nervios simpáticos,
angiotensina-II, prostaglandinas, NO, endotelina, bradicinina, ATP y adenosina ejercen un control fundamental en
GFR y FSR. La figura 32-21 muestra cómo los cambios
en la resistencia de las arteriolas aferentes y eferentes,
mediados por los cambios en las hormonas relacionadas
en la tabla 32-1, modulan GFR y FSR.
Nervios simpáticos
Las arteriolas aferentes y eferentes están inervadas por
neuronas simpáticas: sin embargo, el tono simpático es
mínimo cuando el volumen de líquido extracelular es
normal (v. capítulo 34). Los nervios simpáticos liberan
noradrenalina y dopamina, y la adrenalina circulante
(una catecolamina como la noradrenalina y la dopamina)
se segrega por la médula adrenal. La noradrenalina y la
adrenalina causan vasoconstricción al unirse a los adrenoceptores α1, que se localizan principalmente en las
arteriolas aferentes. La activación de los adrenoceptores α1 reduce GFR y FSR. La deshidratación o un fuerte
estímulo emocional, como el miedo o el dolor, activan
los nervios simpáticos y reducen GFR y FSR.
La renalasa, una hormona que metaboliza las catecolaminas producidas por el riñón, facilita la degradación
de las catecolaminas.
Angiotensina-II
La angiotensina-II se produce sistémicamente y localmente en el riñón. Constriñe las arteriolas aferentes y
Aplicación clíni c a
Las personas con estenosis de arteria renal (estrechamiento de la luz de la arteria) producidas por arteriosclerosis, por ejemplo, pueden tener una presión sanguínea
sistémica elevada mediada por la estimulación del sistema
renina-angiotensina (v. capítulo 34). La presión en la arteria renal proximal a la estenosis está aumentada, pero la
presión distal a la estenosis es normal o está reducida.
La autorregulación es importante para mantener FSR, PGC
y GFR en presencia de una estenosis. La administración de
fármacos que reducen la presión sanguínea sistémica
también reduce la presión distal a la estenosis; por ello
FSR, PGC y GFR descienden.
● Tabla 32-1.
Principales hormonas que influyen en la relación de la filtración glomerular
y el flujo sanguíneo renal
Vasoconstrictores
Nervios simpáticos
Angiotensina-II
Endotelina
Vasodilatadores
Prostaglandinas (PGE1, PGE2, PGI2)
Óxido nítrico (NO)
Bradicinina
Péptidos natriuréticos (ANP, BNP)
Estímulo
Efecto sobre GFR
Efecto sobre FSR
↓ VEC
↓ VEC
↑ Estiramiento, A-II, bradiquinina, adrenalina; ↓ VEC
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓ VEC; ↑ fuerza de cizalladura, A-II
↑ Fuerza de cizalladura, acetilcolina, histamina, bradicinina, ATP
↑ Prostaglandinas, ↓ ECA
Sin cambios/↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑ VEC
↑
Sin cambios
A-II: angiotensina-II; VEC: volumen extracelular.
574
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Aplicación clínica
Arteriola
aferente
Glomérulo
Arteriola
eferente
PCG
A
GFR
FSR
PCG
B
GFR
FSR
La hemorragia reduce la presión sanguínea arterial y,
por ello, activa los nervios simpáticos del riñón a través
del reflejo barorreceptor (fig. 32-22). La noradrenalina
produce una intensa vasoconstricción de las arteriolas
aferentes y eferentes y, en consecuencia, disminuye FSR
y GFR. El aumento de la actividad simpática también
incrementa la liberación de adrenalina y angiotensina-II,
las cuales producen una vasoconstricción adicional y un
descenso de FSR. El aumento de la resistencia vascular
en el riñón y en otros lechos vasculares aumenta la resistencia periférica total. La tendencia resultante para
la presión sanguínea a aumentar (presión sanguínea =
gasto cardíaco × resistencia periférica total) compensa
la tendencia de la presión sanguínea a disminuir como
respuesta a una hemorragia. Por ello, el sistema trabaja
para preservar la presión arterial a expensas de mantener un FSR y GFR normales.
PCG
C
GFR
FSR
PCG
D
GFR
FSR
● Figura 32-21. Relación entre los cambios selectivos en la
resistencia de las arteriolas aferentes y eferentes en FSR y GFR.
La constricción de la arteriola aferente o eferente aumenta las
resistencias y, según la ecuación 32-11 (Q = ΔP/R), un aumento
en la resistencia (R) disminuye el flujo (Q) (FSR). La dilatación de
la arteriola aferente o eferente aumenta el flujo (FSR). La constricción de la arteriola aferente (A) disminuye PCG, una presión arterial inferior se transmite al glomérulo, por ello GFR se reduce. En
contraste, la constricción de la arteriola eferente (B) aumenta PCG
y por ello aumenta GFR. La dilatación de la arteriola eferente (C)
disminuye PCG y, por ello, disminuye GFR. La dilatación de la arteriola aferente (D) aumenta PCG, se transmite mayor presión arterial al glomérulo y, por ello, se aumenta GFR. (Modificado de
Rose BD, Rennke KG; Renal Pathophysiology. The Essentials. Baltimore, Williams & Wilkins, 1994.)
eferentes* y reduce FSR y GFR. La figura 32-22 muestra
cómo la noradrenalina, la adrenalina y la angiotensinaII actúan juntas para reducir FSR y GFR, y por ello aumentan la presión sanguínea y el volumen del líquido
extracelular, como ocurre, por ejemplo, con una hemorragia.
*La arteriola eferente es más sensible a la angiotensina-II que la arteriola aferente. Por ello, con bajas concentraciones de angiotensina-II, predomina la constricción de la arteriola eferente, y GFR y FSR se reducen en proporción. Sin
embargo, con altas concentraciones de angiotensina-II, se produce una constricción tanto de la arteriola aferente como de la arteriola eferente, y GFR
y FSR no se reducen de forma proporcionada (fig. 32-20).
Prostaglandinas
Las prostaglandinas no desempeñan un papel principal en la regulación de FSR en las personas sanas en
reposo. Sin embargo, en circunstancias patológicas,
como una hemorragia, se producen prostaglandinas
(PGI 2, PGE 1 y PGE 2) localmente a nivel renal que
aumentan el FSR sin modificaciones en GFR. Las prostaglandinas aumentan FSR amortiguando el efecto vasoconstrictor de los nervios simpáticos y de la angiotensina-II. Este efecto es importante, porque previene
una intensa y potencialmente peligrosa vasoconstricción e isquemia renal. La síntesis de prostaglandinas
se estimula por la deshidratación y el estrés (cirugía,
anestesia), angiotensina-II y nervios simpáticos. Los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como
la aspirina y el ibuprofeno, inhiben la síntesis de prostaglandinas, disminuyen FSR y aumentan la isquemia
renal. Las prostaglandinas desempeñan un papel de
importancia creciente en el mantenimiento de FSR y
GFR en los sujetos de edad avanzada. Por ello, los AINE
pueden reducir de forma significativa FSR y GFR en
los ancianos.
Óxido nítrico
El NO, un factor relajante derivado del endotelio, es un
vasodilatador importante en condiciones basales, y se
opone a la vasoconstricción producida por la angiotensina-II y las catecolaminas. Cuando el flujo sanguíneo aumenta, mayores fuerzas de cizalladura actúan
en las células endoteliales de las arteriolas y aumenta
la producción de NO. Además, numerosas hormonas
vasoactivas, que incluyen acetilcolina, histamina, bradicinina y ATP, facilitan la liberación de NO desde las
células endoteliales. Una producción aumentada de
NO produce la dilatación de las arteriolas aferentes y
eferentes de los riñones. Mientras que unos niveles aumentados de NO reducen las resistencias periféricas
totales, la inhibición de la producción de NO aumenta
las resistencias periféricas totales.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
575
Capítulo 32 Elementos de la función renal
● Figura 32-22. Camino por el cual la hemorragia estimula la actividad nerviosa simpática renal y
estimula la producción de angiotensina-II. (Modificado de Vander AJ. Renal Physiology, 2.ª ed. New York,
McGraw-Hill, 1980.)
Hemorragia
↓ Presión arterial
sanguínea
Receptores intrarrenales
Reflejos del seno
carotídeo y del arco aórtico
↑ Secreción de renina
↑ Actividad de los
nervios simpático
renales
↑ Renina renal y plasmática
↑ Angiotensina-II
renal y plasmática
↑ Constricción de
arteriolas renales
↓ FSR y GFR
↑ Reabsorción tubular
de agua y sodio
↓ Excreción renal
de agua y sodio
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Apli c ac ión clí ni ca
En los sujetos con hipertensión y diabetes mellitus se
observa una producción alterada de NO. La excesiva producción renal de NO en la diabetes puede ser responsable
de la hiperfiltración glomerular (GFR aumentada) y la lesión del glomérulo, problemas característicos de la enfermedad. Los niveles elevados de NO aumentan la presión
glomerular capilar como consecuencia de la disminución
de la resistencia de la arteriola aferente. La consiguiente
hiperfiltración se supone que es el origen de la lesión glomerular. La respuesta normal a un aumento de la ingesta
de sal en la dieta incluye la estimulación de la producción de
NO renal, que previene el aumento en la presión sanguínea. En algunos individuos, sin embargo, la producción
de NO puede no aumentar de forma adecuada como respuesta a la ingesta elevada de sal, y por ello incrementar
la presión sanguínea.
funda vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes, y reduce GFR y FSR. Aunque este potente vasoconstrictor puede no influir en GFR y FSR en los sujetos
en reposo, la producción de endotelina está elevada en
diversas enfermedades glomerulares (p. ej., en la enfermedad renal asociada con la diabetes mellitus).
Bradicinina
La kalicreína es una enzima proteolítica producida por el
riñón. La kalicreína fragmenta el cininógeno circulante
produciendo bradicinina, que es un vasodilatador que
actúa estimulando la liberación de NO y prostaglandinas.
La bradicinina aumenta FSR y GFR.
Adenosina
La adenosina se produce en el riñón y causa vasoconstricción de la arteriola aferente, por ello, reduce GFR y
FSR. Como se ha mencionado anteriormente, la adenosina desempeña un papel fundamental en la retroalimentación tubuloglomerular.
Péptidos natriuréticos
Endotelina
La endotelina es un potente vasoconstrictor segregado
por las células endoteliales de los vasos renales, las células mesangiales y las células del túbulo distal como respuesta a angiotensina-II, bradicinina, adrenalina y estrés
de cizalladura endotelial. La endotelina produce una pro-
La secreción del péptido natriurético atrial (ANP) por la
aurícula cardíaca, y del péptido natriurético cerebral
(BNP) por el ventrículo cardíaco, aumentan cuando se
expande el volumen de líquido extracelular. Tanto ANP
como BNP dilatan la arteriola aferente y constriñen la
arteriola eferente. Por ello, ANP y BNP producen una ligera elevación de GFR con pequeños cambios en FSR.
576
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Célula mesangial
o
célula muscular lisa
Vasodilatación
● Figura 32-23. Ejemplos de la interacción de las
células endoteliales con las células musculares lisas y
las células mesangiales. ECA: enzima conversora de la
angiotensina; AI: angiotensina-I; AII: angiotensina-II. (Modificado de Naver LG y cols. Physiol Rev 76:425, 1996.)
Vasoconstricción
A II
Célula
endotelial
Endotelina
PGI 2
PGE 2
E
C
A
Óxido nítrico
AI
Estiramiento
Histamina
Acetilcolina
ATP
Bradicinina
Trifosfato de adenosina
Las células liberan ATP al fluido renal intersticial. El
ATP tiene un efecto dual sobre GFR y FSR. Bajo ciertas
condiciones, el ATP constriñe la arteriola aferente, reduce GFR y FSR, y puede desempeñar un papel crucial
en la retroalimentación tubuloglomerular. Por el contrario, el ATP puede estimular la producción de NO y aumentar GFR y FSR.
Glucocorticoides
La administración de dosis terapéuticas de glucocorticoides aumenta GFR y FSR.
Histamina
La liberación local de histamina modula FSR durante el
estado de reposo, y durante la inflamación y la lesión.
La histamina disminuye las resistencias de las arteriolas aferentes y eferentes y, por ello, aumentan FSR sin
elevar GFR.
Dopamina
El túbulo proximal produce la sustancia vasodilatadora
dopamina. La dopamina ejerce varias acciones en el riñón, como el aumento de FSR y la inhibición de la secreción de renina.
Finalmente, como se observa en la figura 32-23, las
células endoteliales desempeñan un papel fundamental en la regulación de la resistencia de las arteriolas
aferentes y eferentes al producir un número de hormonas paracrinas, que incluyen NO, prostaciclina (PGI2),
endotelina y angiotensina-II. Estas hormonas regulan
la contracción y la relajación de las células musculares lisas de las arteriolas aferentes y eferentes, y las
células mesangiales. Las fuerzas de cizalladura, acetilcolina, histamina, bradicinina y ATP estimulan la producción de NO, que aumenta GFR y FSR. La enzima
conversora de la angiotensina (ECA) localizada en la
superficie de las células endoteliales de la arteriola
aferente y los capilares glomerulares, convierte la angiotensina-I en angiotensina-II, que disminuye GFR y
FSR. La angiotensina se produce también localmente
en las células granulares en la arteriola aferente y en
las células del túbulo proximal. La secreción de PGI2 y
PGE2 por las células endoteliales, se estimula por la
actividad de los nervios simpáticos y de la angiotensina-II, y aumentan GFR y FSR. Finalmente, la liberación
de endotelina por las células endoteliales disminuye
GFR y FSR.
Aplicación clínica
La ECA degrada y, por ello, inactiva la bradicinina, y convierte la angiotensina-I, una hormona inactiva, en angiotensina-II, una hormona activa. Por ello, la ECA aumenta
los niveles de angiotensina-II y reduce los niveles de bradicinina. Los fármacos denominados inhibidores de la
ECA (p. ej., enalapril, captopril), que reducen la presión
sanguínea sistémica en pacientes con hipertensión, disminuyen los niveles de angiotensina-II y elevan los niveles de
bradicinina. El efecto de la reducción de la resistencia vascular sistémica, la reducción de la presión sanguínea, y la
reducción de la resistencia vascular renal, aumentan FSR y
GFR. Los antagonistas de los receptores de angiotensina-II (p. ej., losartán) también se utilizan para tratar la
presión sanguínea elevada. Como su nombre sugiere, bloquean la unión de la angiotensina-II a su receptor (AT1).
Estos antagonistas bloquean el efecto vasoconstrictor de
la angiotensina-II en las arteriolas aferentes; por ello, aumentan GFR y FSR. Al contrario que los inhibidores ACE,
los bloqueadores de los receptores de angiotensina-II no
inhiben el metabolismo de las cininas (p. ej., bradicinina).
■ conceptos fundamentales
1. El primer paso en la formación de la orina es el movimiento básico de un ultrafiltrado del plasma desde los
capilares glomerulares al espacio de Bowman. El término ultrafiltración se refiere al movimiento pasivo de
un líquido esencialmente libre de proteínas desde los
capilares glomerulares al espacio de Bowman. Las células endoteliales de los capilares glomerulares están
cubiertas por una membrana basal rodeada por podocitos. El endotelio capilar, la membrana basal y los
pies de los podocitos forman la denominada barrera
de filtración.
2. El aparato yuxtaglomerular es un componente de un
mecanismo importante de retroalimentación (retroalimentación tubuloglomerular) que regula FSR y GFR.
Las estructuras que conforman el aparato yuxtaglomerular incluyen la mácula densa, las células mesan-
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 32 Elementos de la función renal
giales extraglomerulares y las células granulares productoras de renina y angiotensina-II.
3. Clínicamente, GFR se evalúa a través de la medición
de la [creatinina] en plasma.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
4. La autorregulación permite que GFR y FSR se mantengan constantes a pesar de los cambios en la presión
577
sanguínea arterial de entre 90 y 180 mmHg. Los nervios simpáticos, catecolaminas, angiotensina-II, prostaglandinas, NO, endotelinas, péptidos natriuréticos,
bradicinina y adenosina ejercen un importante control sobre GFR u FSR.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
CApÍTULO
33
Transporte de agua y solutos a lo largo
de la nefrona: función tubular
L
a formación de orina implica tres procesos básicos: a) ultrafiltración del plasma por el glomérulo;
b) reabsorción del agua y de los solutos del ultrafiltrado, y c) secreción de solutos seleccionados en el líquido tubular. Aunque se filtra un promedio de 115 a 180 l/día
en la mujer y de 130 a 200 l/día en el hombre, de líquido
esencialmente libre de proteínas, en el glomérulo humano, cada día*, se excretan en orina menos del 1% del agua
y del cloruro sódico filtrados, y cantidades variables de
otros solutos (tabla 33-1). Por los procesos de reabsorción y secreción, los túbulos renales modulan el volumen y la composición de la orina (tabla 33-2), lo que permite a los túbulos un preciso control del volumen, la
osmolalidad, la composición y el pH de los compartimentos del líquido extracelular e intracelular. El transporte de proteínas en las membranas celulares de la nefrona media en la reabsorción y secreción de solutos y
agua por los riñones. Aproximadamente, del 5 al 10% de
los genes humanos codifican el transporte de proteínas,
y los defectos genéticos y adquiridos en el transporte de
proteínas son la causa de muchas enfermedades renales
(tabla 33-3). Además, numerosas proteínas de transporte
son objetivo importante de fármacos. En este capítulo,
se expondrá la reabsorción de NaCl y agua, el transporte
de cationes y aniones orgánicos, las proteínas de transporte involucradas en el transporte de agua y solutos, y
algunos de los factores y hormonas que regulan el transporte de NaCl. Los detalles en el transporte de K+, Ca++ y
fosfato inorgánico (Pi) y su regulación se proporcionan
en los capítulos del 34 al 36.
REABSORCIÓN DE AGUA Y SOLUTOS
A LO LARGO DE LA NEFRONA
Los principios generales del transporte de agua y solutos a través de las células epiteliales se expusieron en el
capítulo 1.
Cuantitativamente, la reabsorción de NaCl y agua representa la función principal de las nefronas. Aproximadamente, 25.000 mEq/día de Na+ y 179 l/día de agua se
reabsorben por los túbulos renales (v. tabla 33-1). Además, el transporte renal de muchos otros solutos importantes está ligado, o bien directamente o indirectamente,
*La tasa de filtración glomerular normal (GFR) tiene un valor prome-
dio de 115 a 180 l/día en la mujer y de 130 a 200 l/día en el varón. Así,
el volumen de ultrafiltración representa un volumen que es aproximadamente 10 veces el valor del volumen de fluido extracelular
(ECF). Por simplicidad, asumimos para el resto de esta sección que
la GFR es de 180 l/día.
578
a la reabsorción de Na+. En las secciones que siguen, se
presentan los procesos de transporte de sodio y agua de
cada segmento de la nefrona y su regulación por hormonas y otros factores.
Túbulo proximal
El túbulo proximal reabsorbe aproximadamente el 67%
del agua filtrada, Na+, Cl–, K+ y otros solutos. Además, el
túbulo proximal reabsorbe prácticamente toda la glucosa y los aminoácidos filtrados por el glomérulo. El elemento clave de la reabsorción en el túbulo proximal es la
bomba Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral. La reabsorción de cada sustancia, incluida el agua, está ligada, de alguna manera, a la función de la Na+,K+-ATPasa.
Reabsorción del Na+
El Na+ se reabsorbe por diferentes mecanismos en la primera y segunda mitades del túbulo proximal. En la primera mitad del túbulo proximal, el Na+ se reabsorbe principalmente con bicarbonato (HCO3–) y otros solutos (p. ej.,
glucosa, aminoácidos, Pi, lactato). Por el contrario, en la
segunda mitad, el Na+ se reabsorbe principalmente con
el Cl–. Esta disparidad está mediada por diferencias en
los sistemas de transporte de la primera y segunda mitades del túbulo proximal, y por diferencias en la composición del líquido tubular en estos lugares.
En la primera mitad del túbulo proximal, la captación
de Na+ al interior de la célula está acoplada o bien con
el H+ o con solutos orgánicos (fig. 33-1). Proteínas de
transporte específicas median en la entrada de Na+ en la
célula a través de la membrana apical. Por ejemplo, el
antitransporte Na+-H+ (fig. 33-1, A) acopla la entrada de
Na+ con la expulsión de H+ de la célula. La secreción de H+
da como resultado la reabsorción de bicarbonato sódico
(CO3HNa) (v. capítulo 36). El Na+ también entra en las
células del túbulo proximal por medio de varios mecanismos de cotransporte, que incluyen el Na+-glucosa, el
Na+-aminoácidos, el Na+-Pi y el Na+-lactato (fig. 33-1, B).
La glucosa y otros solutos orgánicos que entran en la
célula con el Na+ abandonan la célula a través de la membrana basolateral por mecanismos de transporte pasivos. Cualquier Na+ que entre a través de la membrana
apical abandona la célula y entra en la sangre por vía de
la Na+,K+-ATPasa. En resumen, la reabsorción de sodio en
la primera mitad del túbulo proximal se acopla a la del
HCO3– y a la de varias moléculas orgánicas. La reabsorción de muchas moléculas orgánicas es tan ávida que
casi son completamente retiradas del líquido tubular en
la primera mitad del túbulo proximal (fig. 33-2). La reabsorción del CO3HNa y de los Na+-solutos orgánicos a tra-
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 33
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
579
● Tabla 33-1.
Filtración, excreción y reabsorción de agua, electrólitos y solutos por los riñones
Sustancia
Medida
Agua
Na+
K+
Ca++
HCO3–
Cl–
Glucosa
Urea
l/día
mEq/día
mEq/día
mEq/día
mEq/día
mEq/día
mmol/día
g/día
Filtración*
   180
25.200
   720
   540
4.320
18.000
   800
    56
Excreción
Reabsorbida
% Carga filtrada
reabsorbida
   1,5
150
100
10
   2
150
   0
28
   178,5
25.050
   620
   530
4.318
17.850
   800
    28
99,2
99,4
86,1
98,2
99,9+
99,2
100,0
50,0
*La cantidad filtrada de cualquier sustancia se calcula por la multiplicación de la concentración de esa sustancia en el ultrafiltrado por la tasa de filtración glomerular
(GFR); por ejemplo, la carga filtrada de Na+ se calcula como [Na+]ultrafiltrado (140 mEq/l) × GFR (180 l/día) = 25.200 mEq/día.
● Tabla 33-2.
Composición de la orina
Sustancia
Concentración
Na+
K+
Amonio (NH4+)
Ca++
Mg++
Cl–
Fosfato inorgánico (Pi)
Urea
Creatinina
pH
Osmolalidad
Glucosa
Aminoácidos
Proteína
Sangre
Cuerpos cetónicos
Leucocitos
Bilirrubina
50-130 mEq/l
20-70 mEq/l
30-50 mEq/l
5-12 mEq/l
2-18 mEq/l
50-130 mEq/l
20-40 mEq/l
200-400 mM
6-20 mM
5,0-7,0
500-800 mOsm/kg H2O
0
0
0
0
0
0
0
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La composición y el volumen de orina puede variar ampliamente en los
individuos sanos. Estos valores representan niveles medios. La excreción
de agua tiene un valor medio de 0,5 a 1,5 l/día.
Datos de Valtin HV. Renal Physiology, 2.ª ed. Boston, Little, Brown, 1983.
vés del túbulo proximal establece un gradiente osmótico
transtubular (es decir, la osmolalidad del fluido intersticial que baña el lado basolateral de las células es más
alta que la osmolalidad del líquido tubular), lo que proporciona la fuerza de conducción necesaria para la reabsorción pasiva de agua por ósmosis. Como se reabsorbe
más agua que Cl– en la primera mitad del túbulo proximal, la [Cl–] en el fluido tubular se eleva a lo largo de la
longitud del túbulo proximal (v. fig. 33-2).
En la segunda mitad del túbulo proximal, el Na+ se
reabsorbe principalmente con el Cl– en lugar de con los
solutos orgánicos o el CO3H– como anión acompañante,
porque los mecanismos de transporte de Na+ en la segunda mitad del túbulo proximal difieren de los de la primera
mitad. Además, el líquido tubular que entra en la segunda mitad contiene muy poca glucosa y aminoácidos, y la
alta [Cl–] (140 mEq/l) en el líquido tubular excede la de
la primera mitad (105 mEq/l). La alta [Cl–] se debe a la
reabsorción preferencial de Na+ con CO3H– y solutos orgánicos en la primera mitad del túbulo proximal.
Los mecanismos de reabsorción transcelular de Na+ en
la segunda mitad del túbulo proximal se muestran en la
figura 33-3. El Na+ entra en la célula a través de la membrana luminal principalmente por medio del funciona-
Aplicación clíni c a
El síndrome de Fanconi, una enfermedad renal hereditaria o adquirida, es el resultado de una alteración de la
reabsorción de HCO3–, Pi, aminoácidos, glucosa y proteínas de bajo peso molecular. Dado que otros segmentos
de la nefrona no pueden reabsorber estos solutos ni las
proteínas, en el síndrome de Fanconi se produce una excreción urinaria aumentada de HCO3–, aminoácidos, glucosa, Pi y proteínas de bajo peso molecular.
miento paralelo de un antitransportador Na+-H+ y uno o
más antitransportadores Cl–-anión. Como el H+ secretado
se combina con el anión en el líquido tubular y penetra
de nuevo en la célula, el funcionamiento de los antitransportadores Na+-H+ y Cl–-anión es equivalente para captar
NaCl del líquido tubular al interior de la célula. El Na+
abandona la célula por vía de la Na +,K+-ATPasa, y el
Cl– abandona la célula y penetra en la sangre por medio de
un cotransportador K+-Cl– de la membrana basolateral.
El NaCl se reabsorbe también a lo largo de la segunda
mitad del túbulo proximal por medio de una ruta paracelular. La reabsorción paracelular de NaCl se produce
porque el aumento en la [Cl–] en el líquido tubular desde
la primera mitad del túbulo proximal genera un gradiente de [Cl–] (140 mEq/l en la luz del túbulo y 105 mEq/l en
el intersticio). Este gradiente de concentración favorece
la difusión del Cl– de la luz tubular a través de las «uniones estrechas» al espacio lateral intercelular. El movimiento del Cl– cargado negativamente da lugar a que el
líquido tubular se quede con carga positiva respecto a
la sangre. Este voltaje transepitelial origina la difusión
del Na+ cargado positivamente hacia fuera del líquido
tubular a través de las «uniones estrechas» a la sangre.
Así, en la segunda mitad del túbulo proximal, algo de Na+
y de Cl– se reabsorben a través de las «uniones estrechas» por vía de difusión pasiva. La reabsorción de NaCl
establece un gradiente osmótico transtubular que proporciona la fuerza de conducción necesaria para la reabsorción pasiva de agua por ósmosis.
En resumen, la reabsorción de Na+ y de Cl– en el túbulo proximal se produce a través de vías transcelular y
paracelular. Aproximadamente el 67% del NaCl filtrado
cada día se reabsorbe en el túbulo proximal. De éste, dos
tercios se mueven a través de la vía transcelular, mientras que el tercio restante lo hace a través de la vía paracelular (tabla 33-4).
580
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
● Tabla 33-3.
Berne y Levy. Fisiología
Algunas enfermedades renales monogénicas que afectan al transporte de proteínas
Enfermedades
Modo de
herencia
Cistinuria tipo I
AR
Cistinuria, tipos II y III
ARI
Acidosis tubular renal
proximal
AR
Nefrolitiasis ligada
a X (enfermedad de
Dent)
RLX
Síndrome de Bartter
AR tipo I
AR tipo II
Gen
SLC3A1, también
conocido como
D2/rBAT
SLC7A9, también
conocido como bº,
+
AT
SLC4A4, también
conocido como
NBCe1
CLC5, también
conocido como
CIC-5
SLC12A1, también
conocido como
NKCC2
KCNJ1, también
conocido como
ROMK
AR tipo III
CLCNKB
AR tipo IV
BSND, también
conocido como
barttin
Síndrome de
hipercalciuriahipomagnesemia
AR
CLDN16
Síndrome
de Gitelman
AR
Seudohipoaldosteronismo
AR
Síndrome de Liddle
Diabetes insípida
nefrogénica
Acidosis tubular renal
distal
SLC12A3, también
conocido como
NCC/TSC
SCNN1A, SCNN1B,
y SCNN1G, también
conocido como
α-ENaC, β-EnaC
y γ-ENaC
Proteína de
transporte*
Segmento
de nefrona
Fenotipo
Transportador de
aminoácidos básicos
Túbulo
proximal
Aumento de la excreción de aminoácidos
básicos, nefrolitiasis (cálculos renales)
Bº, +AT
Túbulo
proximal
Aumento de la excreción de aminoácidos
básicos, nefrolitiasis
Cotransportador Na+CO3H–
Túbulo
proximal
Acidosis metabólica hiperclorémica
Canal del Cl–
Túbulo distal
Hipercalciuria, nefrolitiasis
Cotransportador 1Na+1K+-2Cl–
(sensible a la furosemida)
RAG
Hipopotasemia, alcalosis metabólica,
hiperaldosteronismo
Canal del K+
RAG
Hipopotasemia, alcalosis metabólica,
hiperaldosteronismo
RAG
Hipopotasemia, alcalosis metabólica,
hiperaldosteronismo
RAG
Hipopotasemia, alcalosis metabólica,
hiperaldosteronismo
RAG
Hipomagnesemia, hipercalciuria,
nefrolitiasis
Cotransportador sensible
a las tiazidas
Túbulo distal
Hipomagnesemia, alcalosis metabólica
hipopotasémica, hipocalciuria, hipotensión
Subunidades α, β y γ del
canal del Na+ sensible
a la amilorida
Conducto
colector
Aumento en la excreción de Na+,
hiperpotasemia, hipotensión
Canal del Cl– (membrana
basolateral)
Canal del Cl– (barttin
recluta CLCNKB en la
membrana basolateral)
Claudina-16, también
conocida como
paracelina 1
AD
MR
Receptor de
mineralocorticoides
Conducto
colector
Disminución en la excreción de Na+,
hipertensión
AD
SCNN1B, SCNN1G,
también conocido
como, β-ENaC
y γ-ENaC
Subunidades β y γ del
canal del Na+ sensible
a la amilorida
Conducto
colector
Poliuria, polidipsia, hiperosmolalidad
plasmática
AR
AQP2
Canal de agua
aquaporina 2
AD/AR
SLC4A1, también
conocido como AE1
Antitransporte Cl–-CO3H–
AR
ATP6V1B1
AR
ATP6V0A4
Subunidad de la H+ATPasa
Subunidad accesoria
de la H+-ATPasa
Conducto
colector
Conducto
colector
Conducto
colector
Acidosis metabólica, hipopotasemia,
hipercalciuria, nefrolitiasis
Acidosis metabólica, hipopotasemia,
hipercalciuria, nefrolitiasis
Acidosis metabólica, hipopotasemia,
hipercalciuria, nefrolitiasis
Acidosis metabólica, hipopotasemia,
Conducto colector
hipercalciuria, nefrolitiasis
*Hay 40 familias diferentes de transportadores de solutos que forman las llamadas series SLC (transportador de soluto).
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; ARI: autosómica recesiva incompleta; RAG: rama ascendente gruesa del asa de Henle; RLX:, recesiva ligada al sexo.
Datos de Guay-Woodford LM. Semen Nephrol 19:312, 1999.
Reabsorción de agua
El túbulo proximal reabsorbe el 67% del agua filtrada (tabla 33-5). La fuerza conductora para la reabsorción de
agua es el gradiente osmótico transtubular establecido
por la reabsorción de solutos (p. ej., NaCl, Na+-glucosa).
La reabsorción de Na+ junto con los solutos orgánicos, el
CO3H– y el Cl– del líquido tubular en los espacios intercelulares laterales reduce la osmolaridad del líquido tubular y aumenta la osmolalidad del espacio intercelular
celular (fig. 33-4). Como el túbulo proximal es muy permeable al agua, ésta se reabsorbe por ósmosis. Como las
membranas apical y basolateral de las células del túbulo
proximal expresan canales de agua de aquaporina, el
agua se reabsorbe principalmente a través de las células
tubulares proximales. También se reabsorbe algo de
agua a través de las «uniones estrechas». La acumulación
de líquido y solutos dentro del espacio lateral intercelular aumenta la presión hidrostática en este compartimento. El aumento de la presión hidrostática fuerza el
paso de líquido y solutos al interior de los capilares*. Así,
la reabsorción de agua sigue a la reabsorción de soluto
en el túbulo proximal. La reabsorción de líquido es lige*Además, la presión oncótica proteica en los capilares peritubulares
(πpc) está elevada por el proceso de filtración glomerular (v. cap. 32).
La πpc facilita la captación de fluido y solutos al interior del capilar.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 33
A
Sangre
Líquido tubular
Na +
Na +
ATP
K+
H+
CO3H–
AC
CO3H–
CO 2 + H 2 O
B
Na +
Na +
ATP
K+
Glucosa
Glucosa
● Figura 33-2. Concentración de solutos en el líquido tubular
● Figura 33-1. Procesos de transporte del
Na+ en la primera mitad del túbulo proximal. Estos mecanismos de transporte están presentes en
todas las células de la primera mitad del túbulo
proximal, pero se han separado en diferentes
células para simplificar la discusión. A, Funcionamiento del antitransportador Na+-H+ (NHE3) en la
membrana apical, y de la Na+,K+-ATPasa y de los
transportadores de bicarbonato, que incluyen el
antitransportador Cl–-CO3H– (AE2) y el cotransportador 1Na+-3CO3H– (NBC1; v. capítulo 36) en
la membrana basolateral que media en la reabsorción de CO3HNa. Se debe tener en cuenta que
un único transportador de CO3H– se ilustra por
simplicidad. El dióxido de carbono y el agua se
combinan dentro de las células para formar H+ y
CO3H– en una reacción facilitada por la anhidrasa
carbónica (AC). B, Funcionamiento del cotransportador Na+-glucosa (SGLT2) en la membrana
apical, en conjunción con la Na+,K+-ATPasa y el
transportador de glucosa (GLUT2) en la membrana basolateral, que media en la reabsorción de
Na+-glucosa. Las mutaciones que inactivan el gen
GLUT2 conducen a una disminución de la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal y a glucosuria (es decir, glucosa en la orina). Aunque no
se muestre, la reabsorción de Na+ también está
acoplada con la de otros solutos, que incluyen
aminoácidos, Pi y lactato. La reabsorción de estos
solutos está mediada por cotransportadores Na+aminoácido, Na+-Pi y Na+-lactato, localizados en
la membrana apical, y transportadores para aminoácido, Pi, y lactato dependientes de la Na+,K+ATPasa localizados en la membrana basolateral.
Se han identificado tres clases de transportadores
de aminoácidos en el túbulo proximal: dos que
transportan en conjunto Na+ con aminoácidos o
bien ácidos o bien básicos, y uno que no requiere
Na+, que transporta aminoácidos básicos.
140
[TF]/[P] × 100
en función de la longitud a lo largo del túbulo proximal. [FT] es la
concentración de la sustancia en el líquido tubular; [P] es la concentración de la sustancia en el plasma. Los valores sobre 100 indican que se
reabsorbe relativamente menos soluto que agua, y los valores por
debajo de 100 indican que se reabsorbe más sustancia que agua.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
581
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
120
Cl–
100
Na +
osmolaridad
80
Pi
60
40
CO3H–
20
Glucosa
Lactato
Aminoácidos
0
0
20
40
60
% de distancia
a lo largo del túbulo proximal
80
100
582
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Sangre
Líquido tubular
Cl–
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
ATP
H+
K+
H-anión
H-anión
+ Anión
K+
Cl–
Cl–
Cl–
Cl–
Na+
● Figura 33-3. Procesos de transporte de Na+ en la segunda mitad del túbulo proximal. El Na+ y el
Cl– entran en la célula a través de la membrana apical mediante el funcionamiento de los antitransportadores paralelos Na+-H+ y Cl–-anión. En este proceso, puede estar involucrado más de un antitransportador
de Cl–-anión, pero solamente está representado uno. El H+ segregado y el anión se combinan en el líquido
tubular para formar un complejo H+-anión que puede reciclarse a través de la membrana plasmática. La
acumulación de complejos H+-anión en el fluido tubular establece un gradiente de concentración H+-anión
que favorece el reciclado H+-anión a través de la membrana plasmática apical al interior de la célula. Dentro
de la célula, el H+ y el anión se disocian y se reciclan de vuelta, a través de la membrana plasmática apical.
El resultado neto es una captación de NaCl a través de la membrana apical. El anión puede ser: los iones
hidroxilos (OH+), el formato (CO2H–), el oxalato, el CO3H–, o el sulfato. El voltaje transepitelial positivo en la
luz, indicado por el signo más dentro del círculo en la luz tubular, se genera por la difusión del Cl– (de la luz
a la sangre) a través de las «uniones estrechas». La alta [Cl–] del fluido tubular proporciona la fuerza conductora para la difusión de Cl–. También se reabsorbe algo de glucosa en la segunda mitad del túbulo
proximal por un mecanismo similar al descrito en la primera mitad del túbulo proximal, excepto que el
cotransportador (gen SGLT1) transporta 2Na+ con una glucosa, y tiene más alta afinidad y más baja capacidad que el cotransportador Na+-glucosa de la primera parte del túbulo proximal (es decir, el SGLT2).
Además, la glucosa sale de la célula a través de la membrana basolateral por la GLUT1, en vez de por la
GLUT2 como lo hace en la primera mitad del túbulo proximal.
● Tabla 33-4.
Transporte de NaCl a lo largo de la nefrona
Segmento
Porcentaje de filtrado
reabsorbido
Mecanismos de entrada de Na+ a través
de la membrana apical
Túbulo proximal
67%
Antitransportador Na+-H+, cotransportador Na+ con
aminoácidos y solutos orgánicos, antitransportador
1Na+-1K+-2Cl–, paracelular
Asa de Henle
25%
Cotransportador 1Na+-1K+-2Cl–
Túbulo distal
≈ 5%
Cotransportador de NaCl (al inicio)
Canales del Na+ (al final)
Conducto
colector
≈ 3%
Canales del Na+
● Tabla 33-5.
Principales hormonas reguladoras
Angiotensina-II
Noradrenalina
Adrenalina
Dopamina
Aldosterona
Angiotensina-II
Aldosterona
Angiotensina-II
Aldosterona, PNA,PNB, urodilatina,
uroguanilina, guanilina, angiotensina-II
Transporte de agua a lo largo de la nefrona
Segmento
Porcentaje del filtrado
reabsorbido
Mecanismos de reabsorción
de agua
Hormonas que regulan la
permeabilidad al agua
Túbulo proximal
67%
Ninguna
Asa de Henle
15%
Túbulo distal
Final del túbulo distal y conducto colector
0%
≈ 8%-17%
Pasivo
Solamente en la rama descendente delgada;
pasivo
No se reabsorbe agua
Pasivo
*Los péptidos natriuréticos atrial y cerebral inhiben la permeabilidad al agua estimulada por la hormona antidiurética.
Ninguna
Ninguna
ADH, PNA, PNB*
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 33
● Figura 33-4. Rutas de reabsorción de agua y
soluto a través del túbulo proximal. El transporte de
solutos que incluyen Na+, Cl– y solutos orgánicos,
dentro del espacio intercelular lateral aumenta la osmolalidad de este compartimento, que establece la
fuerza conductora para la reabsorción de agua a
través del túbulo proximal. Esto se produce porque
alguna Na+,K+-ATPasa y algunos transportadores de
solutos orgánicos, CO3H– y Cl–, se localizan en las
membranas laterales celulares y depositan estos solutos dentro de las células. Además, algo de NaCl entra
también en el espacio lateral intercelular por difusión
a través de las «uniones estrechas» (es decir, por vía
paracelular). Una consecuencia importante del flujo
osmótico de agua a través de las vías transcelular y
paracelular en el túbulo proximal es que algunos solutos, especialmente K+ y Ca++, están entrando con el
líquido reabsorbido, y de ese modo se reabsorben por
un proceso de arrastre de solvente.
Líquido tubular
Sangre
Soluto
Osmolalidad
287
Osmolalidad
293
Agua
ramente hiperosmótica con respecto al plasma. Sin embargo, esta diferencia en la osmolalidad es tan pequeña
que, habitualmente, se dice que la reabsorción tubular
proximal es isoosmótica (esto es, el 67% de la carga filtrada de soluto y agua se reabsorbe). Además, hay poca
diferencia en la osmolalidad del líquido tubular al comienzo y al final del túbulo proximal. Una consecuencia
importante del flujo osmótico del agua a través del túbulo proximal es que alguno de los solutos, especialmente
el K+ y el Ca++, entran en el líquido reabsorbido y, de ese
modo, se reabsorben por el proceso de arrastre de solvente (v. fig. 33-4). La reabsorción de prácticamente todos los solutos orgánicos, el Cl– y otros iones y el agua se
acopla a la reabsorción de Na+. Por tanto, los cambios en
la reabsorción de Na+ influyen en la reabsorción de agua
y de otros solutos por el túbulo proximal.
Reabsorción de proteínas
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583
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
Las proteínas filtradas por el glomérulo se reabsorben
en el túbulo proximal. Como se mencionó previamente,
las hormonas peptídicas, las proteínas pequeñas y escasas cantidades de proteínas grandes, como la albúmina,
se filtran por el glomérulo. En términos generales, solamente un pequeño porcentaje de proteínas cruza el glomérulo y penetra en el espacio de Bowman (esto es, la
concentración de proteínas en el ultrafiltrado glomerular
es sólo de 40 mg/l). Sin embargo, la cantidad de proteína
filtrada al día es significativa, porque la tasa de filtración
glomerular (GFR) es demasiado alta:
● Ecuación 33-1
Proteína filtrada = GFR × [proteína] en el ultrafiltrado
Proteína filtrada = 180 l/día × 40 mg/l
= 7.200 mg/día, o 7,2 g/día
Las proteínas se someten a endocitosis ya sea de manera intacta o después de ser parcialmente degradadas
por enzimas de la superficie de las células del túbulo
proximal. Una vez que las proteínas y los péptidos están
dentro de las células, las enzimas las digieren en sus aminoácidos constituyentes, que abandonan la célula por
transportadores proteicos de la membrana basolateral y,
● Tabla 33-6.
Algunos aniones orgánicos secretados
por el túbulo proximal
Aniones endógenos
Fármacos
AMPc, GMPc
Sales biliares
Hipuratos
Oxalato
Prostaglandinas: PGE2, PGF2α
Urato
Vitaminas: ascorbato, folato
Acetazolamida
Clorotiazida
Furosemida
Penicilina
Probenecid
Salicilato (aspirina)
Hidroclorotiazida
Bumetanida
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
Indometacina
así, retornan a la sangre. Habitualmente, este mecanismo
reabsorbe prácticamente todas las proteínas filtradas, y
así la orina está esencialmente libre de ellas. Sin embargo,
como el mecanismo se satura fácilmente, un aumento de
las proteínas filtradas causa proteinuria (aparición de
proteína en orina). La alteración de la barrera de filtración
glomerular para las proteínas aumenta la filtración de proteínas y da lugar a proteinuria. La proteinuria se observa
con frecuencia en la enfermedad renal.
Secreción de aniones orgánicos
y cationes orgánicos
Las células del túbulo proximal también segregan aniones
y cationes orgánicos. La secreción de aniones y cationes
orgánicos por el túbulo proximal desempeña un papel
crucial para limitar la exposición del organismo a los compuestos tóxicos derivados de fuentes endógenas y exógenas (es decir, xenobióticos). Muchos de los aniones y cationes orgánicos (tablas 33-6 y 33-7) que se segregan por
el túbulo proximal son productos finales del metabolismo
que circulan en el plasma. El túbulo proximal también segrega numerosos compuestos orgánicos exógenos, incluyendo numerosos fármacos y productos químicos tóxicos. Muchos de estos compuestos orgánicos pueden estar
unidos a proteínas plasmáticas, y no se filtran fácilmente.
Por tanto, sólo una pequeña proporción de estas sustancias potencialmente tóxicas se eliminan del organismo
por excreción después de una sola filtración. Estas sus-
584
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
A NIVEL CELULAR
Los canales de agua denominados aquaporinas (AQP) intervienen en la reabsorción transcelular de agua a través de
muchos segmentos de la nefrona. En 2003, el doctor Peter
Agre recibió el Premio Nobel de Química por su descubrimiento de que las AQP regulan y facilitan el transporte de
agua a través de las membranas celulares, un proceso esencial para todos los organismos vivos. Hasta la fecha, se han
identificado 11 aquaporinas. La familia AQP se clasifica en
dos grupos según sus características de permeabilidad. Un
grupo (aquaporinas) es permeable al agua (AQP0, AQP1,
AQP2, AQP4, AQP5, AQP6, y AQP8). El otro grupo (aquagliceroporinas) es permeable al agua y a pequeños solutos,
especialmente al glicerol (AQP3, AQP7, AQP9, AQP5 y
AQP10). Las aquaporinas forman tetrámeros en la membrana plasmática de las células, de tal modo que cada subunidad forma un canal de agua. En los riñones, la AQP1 se expresa en las membranas apical y basolateral de las células del
túbulo contorneado proximal y de la rama descendente
delgada del asa de Henle. La importancia de la AQP1 en la
reabsorción renal de agua se puso de relieve mediante estudios en ratones knockout para AQP1. Estos ratones presentaban un aumento del gasto urinario (poliuria) y una capacidad reducida de concentrar la orina. Además, la tasa de
reabsorción de agua por el túbulo proximal fue un 50% más
baja en los ratones sin AQP1 que en los normales. La AQP7
y la AQP8 también se expresan en el túbulo proximal. La
AQP2 se expresa en la membrana plasmática apical de las
células principales del conducto colector, y su expresión en la
membrana se regula por la hormona antidiurética (ADH)
(v. capítulo 34). La AQP3 y la AQP4 se expresan en la membrana basolateral de las células principales en el conducto
colector. Los ratones con deficiencia de AQP3 y AQP4 (es
decir, ratones knockout) tienen defectos en la capacidad
para concentrar orina (v. capítulo 34). Las AQP se expresan
también en muchos órganos del cuerpo, que incluyen el
pulmón, los ojos, la piel, las glándulas secretoras y el cerebro,
donde de-sempeñan papeles fisiológicos clave. Por ejemplo,
la AQP4 se expresa en las células de la barrera hematoencefálica. En ratones knockout de AQP4 se afecta la permeabilidad acuosa de la barrera hematoencefálica de tal modo que
el edema cerebral se reduce en los ratones AQP4 knockout
después de una sobrecarga de agua e hiponatremia.
A NIVEL CELULAR
La endocitosis de una proteína por el túbulo proximal está
mediada por proteínas de la membrana apical que se unen a
proteínas luminales y péptidos. Estos péptidos, denominados
receptores endocíticos multiligando, pueden unir un rango amplio de péptidos y proteínas y, de ese modo, median en
su exocitosis. La mesalina y la cubilina median en la endocitosis de proteína y péptido en el túbulo proximal. Ambas
son glucoproteínas, y la mesalina un miembro de la familia
de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad.
tancias también se segregan del capilar peritubular al fluido tubular. Estos mecanismos secretores son muy poderosos y eliminan prácticamente todos los aniones y
cationes orgánicos del plasma que entran en los riñones.
● Tabla 33-7.
Algunos cationes orgánicos secretados
por el túbulo proximal
Endógenos
Fármacos
Creatinina
Dopamina
Adrenalina
Noradrenalina
Atropina
Isoproterenol
Cimetidina
Morfina
Quinina
Amiloride
Procainamida
Aplicación clínica
El urinoanálisis es una herramienta importante para la detección de enfermedad. Un análisis meticuloso de la orina
incluye su valoración macroscópica y microscópica. Éste se
realiza por valoración visual de la orina, el examen microscópico, y la evaluación química, que se realiza con tiras
reactivas dipstick. La prueba dipstick es barata y rápida (se
realiza en menos de 5 minutos). Las tiras reactivas dipstick
de orina detectan la presencia de muchas sustancias, que
incluyen bilirrubina, sangre, glucosa, cuerpos cetónicos,
proteínas y pH. Es habitual encontrar trazas de proteínas en
la orina. Éstas pueden derivar de dos procedencias: a) la
filtración y la reabsorción incompleta por el túbulo proximal, y b) la síntesis por la rama ascendente gruesa del asa
de Henle. Las células del asa ascendente gruesa producen
glucoproteína de Tamm-Horsfall que se segregan en el
líquido tubular. Como el mecanismo para la reabsorción de
proteínas está «aguas arriba» de la rama ascendente gruesa (es decir, en el túbulo proximal), la glucoproteína TammHorsfall segregada aparece en la orina. Sin embargo, cantidades mayores que trazas de proteínas en la orina son, con
frecuencia, indicativas de enfermedad renal.
Por tanto, estas sustancias se eliminan del plasma por ambos procesos: filtración y secreción.
La figura 33-5 ilustra los mecanismos de transporte del
anión orgánico (OA–) a través del túbulo proximal. Esta
vía secretora tiene una tasa de transporte máximo, especificidad baja (es decir, transporta muchos OA–), y es responsable de la secreción de todos los OA– listados en la
tabla 33-6. Los OA– se introducen en la célula a través de
la membrana basolateral, contra su gradiente químico, en
intercambio con α-cetoglutarato (α-KG) por varios mecanismos de antitransporte OA–-α-KG (OAT1, OAT2 y OAT3).
El α-KG se acumula en las células por el metabolismo del
glutamato y por un cotransporte Na+-α-KG (es decir, un
transportador Na+-dicarboxilato [NaDC]) también presente en la membrana basolateral. Así, la captación de OA– en
la célula contra su gradiente electroquímico se acopla
a la salida de α-KG fuera de la célula, bajo su gradiente
químico generado por el mecanismo del cotransporte
Na+-α-KG. El resultado de una más alta concentración de
OA– proporciona una fuerza de conducción para la salida
de OA– a través de la membrana luminal al líquido tubular
por un mecanismo mal comprendido. Sin embargo, estudios recientes sugieren que los OA– se transportan a través de la membrana apical por un OAT4, que es electrogénico, y por una MRP2 (proteína 2 asociada con la
resistencia a multifármacos) (v. fig. 33-5).
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Capítulo 33
585
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
La figura 33-6 ilustra el mecanismo de transporte del
catión orgánico (OC+) a través del túbulo proximal. Los
OC+ son captados al interior de la célula a través de la
membrana basolateral por varios transportadores que
tienen diferentes especificidades de substratos. Un mecanismo que no ha sido caracterizado por completo implica la difusión pasiva. Además, los OC+ son transportados dentro de las células tubulares a través de la
membrana basolateral por tres proteínas de transporte
relacionadas (OC1, OC2, y OC3). Estos transportadores
median la captación difusiva de OC+ al interior de la célula. La captación por los cuatro mecanismos se conduce por la magnitud de la diferencia de potencial negativo
de la célula a través de la membrana basolateral. El
transporte de OC+ a través de la membrana luminal al
líquido tubular, que es por secreción con paso tasa-limitante, está mediado por varios transportadores, que incluyen dos antitransportes OC+-H+ (OCTN1 y OCTN2) y
MDR1 (también conocida como glucoproteína-P). Estos
mecanismos de transporte que median en la secreción
de OC+ son no-específicos; varios OC+ compiten por cada
vía de transporte. La secreción de OC+ está estimulada por
la proteincinasa A y C y por la testosterona.
Apli c ac ión clí ni ca
Como los aniones orgánicos compiten por la misma vía
secretora, los niveles plasmáticos elevados de un anión, a
menudo inhiben la secreción de otros. Por ejemplo, la infusión de p-aminohipúrico (PAH) puede reducir la secreción de penicilina por el túbulo proximal. Dado que los
riñones son responsables de la eliminación de la penicilina, la infusión de PAH en individuos que están recibiendo
penicilina reduce la excreción de ésta y, por tanto, alarga
la vida media biológica del fármaco. En la Segunda Guerra Mundial, cuando la penicilina escaseaba, los hipuratos
se suministraron junto con la penicilina para aumentar el
efecto terapéutico del fármaco.
La cimetidina, un antagonista H2 de la histamina, se utiliza
para tratar las úlceras gástricas. Los mecanismos de transporte del catión orgánico en el túbulo proximal segregan cimetidina. Si la cimetidina se administra a pacientes que también
están recibiendo procainamida (un fármaco usado para el
tratamiento de las arritmias cardíacas), la cimetidina reduce
la excreción urinaria de procainamida (también un catión
orgánico) por competir con este fármaco antiarrítmico por la
vía de secreción. Así, la coadministración de cationes orgánicos puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos a niveles mucho más altos que los que se alcanzan cuando los fármacos se administran solos. Este
efecto puede llevar a la toxicidad del fármaco.
Asa de Henle
El asa de Henle reabsorbe aproximadamente el 25% del
NaCl filtrado y el 15% del agua filtrada. La reabsorción
de NaCl en el asa de Henle se produce tanto en la rama
ascendente delgada como en la rama ascendente gruesa.
La rama descendente delgada no reabsorbe NaCl. La reabsorción de agua se produce exclusivamente en la rama
descendente delgada por los canales del agua AQP1. La
rama ascendente es impermeable al agua. Además, el
Ca++ y el CO3H– se reabsorben también en el asa de Henle
(v. capítulos 35 y 36 para más detalles).
La rama ascendente delgada reabsorbe NaCl por un
mecanismo pasivo. La reabsorción de agua, pero no de
NaCl, en la rama descendente delgada aumenta la [NaCl]
en el líquido tubular que penetra en la rama ascendente
delgada. Como el líquido rico en NaCl se mueve hacia la
corteza, el Nal se difunde fuera del fluido tubular a través
del asa ascendente delgada al fluido intersticial medular,
bajo un gradiente de concentración dirigido del líquido
tubular al intersticio.
El elemento clave en la reabsorción de soluto por el
asa ascendente gruesa es la Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral (fig. 33-7). Como ocurre con la reabsor-
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● Figura 33-5. Secreción de aniones orgáni-
cos (OA–) a través del túbulo proximal. Los OA penetran en la célula a través de la membrana basolateral por uno de los tres mecanismos de
antitransporte OA–-α-cetoglutarato (α-KG) (OAT1,
OAT2, OAT3). La captación de α-KG dentro de la
célula, contra su gradiente de concentración química, se dirige por el movimiento del Na+ dentro
de la célula por el transportador Na+-dicarboxilato
(NaDC). La [Na+] en el interior de la célula es baja
por la Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral,
que transporta Na+ fuera de la célula en intercambio
con K+ (no mostrado). El α-KG se recicla a través de
la membrana basolateral por los OAT en intercambio con OA–. Los OA– dejan la célula a través de la
membrana apical, más habitualmente por el MRP2
y el OAT4.
Sangre
Líquido tubular
Na +
ATP
OA–
K+
OA–
Na +
MRP2
NaDC
OA–
α-KG
OAT4
α-KG
α-KG
OAT 1, 2, 3
OA–
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586
Berne y Levy. Fisiología
Líquido tubular
Sangre
Na +
ATP
MDR1
K+
OC +
H+
OCTN
OC
+
● Figura 33-6. Secreción de cationes orgáni-
cos (OC+) a través del túbulo proximal. Los OC+ penetran en la célula a través de la membrana basolateral por cuatro vías de transporte: la difusión pasiva
y tres unitransportadores (OCT1, OCT2, OCT3, representados como un solo transportador por claridad) que median la captación electrogénica. La
captación de OC+ dentro de la célula, contra su
gradiente de concentración química, se conduce
por una diferencia de potencial negativo celular. Los
OC+ dejan la célula a través de la membrana apical
en intercambio con H+ por dos antitransportadores
OC+-H+ (OCTN1, OCTN2, representados como un
único transportador por claridad) y por el MDR1.
OCT
OC +
Líquido tubular
Sangre
Cl+
Na+
2Cl–
K+
K+
K+
Na+
ATP
Na+
K+
AC
H+
CO2 + H2O
CO3H-
+
Na+
K+
Ca++
Mg++
H2O
Difusión
paracelular
● Figura 33-7. Mecanismos de trans-
porte para la reabsorción de NaCl en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle. La carga
positiva en la luz desempeña el papel principal
en conducir la reabsorción pasiva paracelular
de cationes. Las mutaciones del canal del K+
de la membrana apical (ROMK), del cotransportador 1Na+-1K+-2Cl– de la membrana apical (NKCC2), o del canal basolateral del Cl–
(ClCNKB) causan el síndrome de Bartter (v. el
cuadro clínico del síndrome de Bartter). AC:
anhidrasa carbónica.
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Capítulo 33
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
ción en el túbulo proximal, la reabsorción de cada soluto por la rama ascendente gruesa está ligada a la
Na+,K+-ATPasa. Esta bomba mantiene una [Na+] intracelular baja, que proporciona un gradiente químico favorable para el movimiento del Na+ desde el líquido tubular
al interior de la célula. El movimiento del Na+ a través de
la membrana apical dentro de la célula está mediada por
el cotransporte 1Na+-1K+-2Cl– (NKCC2), que acopla el movimiento de 1Na+ con 1K+ y 2Cl–. Utilizando la energía
potencial liberada por el movimiento en caída del Na+ y
el Cl–, este cotransporte conduce hacia arriba el movimiento del K+ dentro de la célula. El canal del K+ en la
membrana plasmática apical desempeña un papel importante en la reabsorción de NaCl por la rama ascendente gruesa. Este canal del K+ permite que el K+ transportado dentro de la célula por el cotransporte
1Na+-1K+-2Cl– regrese de vuelta al líquido tubular. Como
la [K+] en el líquido tubular es relativamente baja, este
K+ es necesario para que actúe continuamente el cotransporte 1Na+-1K+-2Cl–. Un antitransporte Na+-H+ en la
membrana apical de la célula también media en la reabsorción de Na+, como también en la secreción de H+
(reabsorción de CO3H–), en la rama ascendente gruesa
(v. capítulo 36). El Na+ deja la célula a través de la membrana basolateral por la Na+,K+-ATPasa, mientras que el
K+, el Cl– y el CO3H– dejan la célula a través de la membrana basolateral por caminos separados.
El voltaje a través de la rama ascendente gruesa es
importante para la reabsorción de varios cationes. El
fluido tubular está cargado positivamente respecto a la
sangre por la localización única de las proteínas de
transporte en las membranas apical y basolateral. Dos
puntos son importantes: a) el transporte aumentado de
NaCl por la rama ascendente gruesa aumenta la magnitud del voltaje positivo en la luz, y b) este voltaje es una
fuerza conductora importante para la reabsorción de
varios cationes, que incluyen Na+, K+, Mg++ y Ca++, a través
de una vía paracelular (v. fig. 33-7). La importancia de
esta vía paracelular en la reabsorción de soluto está remarcada, por la observación de que las mutaciones que
inactivan la proteína claudina-16 de las «uniones estrechas» reducen la reabsorción de Mg++ y Ca++ por la rama
ascendente gruesa, incluso en presencia de voltaje
transepitelial positivo en la luz.
En resumen, la reabsorción de NaCl a través de la
rama ascendente gruesa se produce por vías transcelular y paracelular. El 50% de la reabsorción del NaCl es
transcelular, y el otro 50% es paracelular. Como la rama
ascendente gruesa no reabsorbe agua, la reabsorción del
NaCl y de otros solutos reduce la osmolaridad del líquido tubular a menos de 150 mOsm/kg de H2O. Por esto,
como la rama ascendente gruesa produce un líquido que
está diluido respecto al plasma, la rama ascendente del
asa de Henle se denomina «segmento dilutor».
Túbulo distal y conducto colector
El túbulo distal y el conducto colector reabsorben
aproximadamente el 8% del NaCl filtrado, segregan
cantidades variables de K+ e H+, y reabsorben una cantidad variable de agua (≈ del 8 al 17%). El segmento
inicial del túbulo distal (principio del túbulo distal) reabsorbe Na+, Cl– y Ca++ y es impermeable al agua (fig.
33-8). El Na+ deja la célula por la acción de la Na+,K+ATPasa, y el Cl– deja la célula por difusión a través de
587
A NIVEL CELULAR
Como se describió en el capítulo 1, las células epiteliales están unidas en sus superficies apicales por «uniones estrechas» (a.k.a. zónula ocludens). Diversas proteínas se han identificado actualmente como componentes
de la «unión estrecha», que incluyen proteínas que
abarcan la membrana de una célula y se unen a la porción extracelular de la misma molécula en la célula
adyacente (p. ej., la ocludina y las claudinas), así como
también proteínas fijadoras citoplasmáticas (p. ej., ZO-1,
ZO-2 y ZO-3) que ligan las proteínas que abarcan la
membrana al citoesqueleto de la célula. De estas proteínas de unión, las claudinas parecen ser importantes
para determinar las características de permeabilidad de
la «unión estrecha». Como se apuntó, la claudina-16
es crucial para determinar la permeabilidad de las
«uniones estrechas» en la rama ascendente gruesa del
asa de Henle a los cationes divalentes. En células cultivadas de riñón se ha demostrado que la claudina-4
controla la permeabilidad al Na + de la «unión estrecha», mientras que la claudina-15 determina si una
«unión estrecha» es permeable a cationes o a aniones.
Así, las características de permeabilidad de las «uniones
estrechas» en diferentes segmentos de la nefrona se determinan, por lo menos en parte, por claudinas específicas expresadas por las células en este segmento.
A NIVEL CELULAR
El síndrome de Bartter consiste en un conjunto de enfermedades genéticas autonómicas recesivas que se caracterizan por hipopotasemmia, alcalosis metabólica e
hiperaldosteronismo (tabla 33-3). Las mutaciones inactivadoras en la codificación del gen para el cotransporte
1Na+1K+2Cl– (NKCC2 o SLC12A1), para el canal apical de
K+ (KCNJ1 o ROMK) o para el canal del Cl– basolateral
(ClCNKB) disminuyen tanto la reabsorción de NaCl como
de K+ por la rama ascendente gruesa, lo que, a cambio,
causa hipopotasemia (es decir, baja [K+] en plasma) y una
disminución del volumen de LEC. La disminución del volumen estimula la secreción de aldosterona, que, en cambio,
estimula la reabsorción de NaCl y la secreción de H+ por el
túbulo distal y el conducto colector (v. más adelante).
los canales del Cl–. Por ello, la dilución del líquido tubular comienza en la rama ascendente y continúa en el
principio del túbulo distal.
El segmento último del túbulo distal (final del túbulo
distal) y el conducto colector están compuestos de dos
tipos de células: células principales y células intercaladas. Como se ilustra en la figura 33-9, las células principales reabsorben NaCl y agua, y segregan K+. Las células
intercaladas segregan o bien H+ o bien CO3H– y, por ello,
son importantes en la regulación del equilibrio acidobásico (v. capítulo 36). Las células intercaladas también reabsorben K+ por la actuación de una H+,K+-ATPasa localizada
en la membrana plasmática apical. Tanto la reabsorción
de Na+ como la secreción de K+ por las células principales
588
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Berne y Levy. Fisiología
Líquido tubular
Sangre
Na+
ATP
Na+
K+
Cl–
Cl–
H2O
● Figura 33-8. Mecanismos de transporte para la reabsorción de Na+ y Cl– en el primer segmento del
túbulo distal. Este segmento es impermeable al agua.
Líquido tubular
Sangre
Na +
Célula principal
Na +
ATP
K+
K+
Célula intercalada
CO3H–
H+
ATP
AC
CO 2 + H 2 O
K+
ATP
H+
● Figura 33-9. Vías de transporte en las células principales y secreción de H+ en las células intercaladas del túbulo distal y del conducto colector. AC: anhidrasa carbónica.
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Capítulo 33
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
dependen de la actividad de la Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral (v. fig. 33-9). Debido a que mantiene una
[Na+] intracelular baja, esta bomba proporciona un gradiente químico favorable para el movimiento del Na+ desde el fluido celular hacia el interior de la célula. El Na+
penetra en la célula a través de la membrana apical por
difusión por los canales epiteliales selectivos para el Na+
(ENaCs) de la membrana apical, y la carga negativa del
interior de la célula facilita la entrada de Na+. El Na+ abandona la célula a través de la membrana basolateral y penetra en la sangre por acción de la Na+,K+-ATPasa. La
reabsorción de Na+ genera un voltaje luminal negativo al
final del túbulo distal y en el conducto colector, que proporciona la fuerza conductora para la reabsorción del Cl–
a través de la vía paracelular. Una cantidad variable de
agua se reabsorbe a través de las células principales al
final del túbulo distal y en el conducto colector. La reabsorción de agua está mediada por el canal de agua AQP2
localizado en la membrana plasmática apical, y por los
AQP3 y AQP4 localizados en la membrana basolateral de
las células principales. En presencia de hormona antidiurética (ADH), el agua se reabsorbe. Por el contrario, en
ausencia de ADH, el túbulo distal y el conducto colector
reabsorben poca cantidad de agua (v. capítulo 34).
El K+ se segrega desde la sangre al fluido tubular por
las células principales en dos etapas (v. fig. 33-9). Primero, la captación de K+ a través de la membrana basolateral está mediada por la acción de la Na+,K+-ATPasa. Segundo, el K+ deja la célula por difusión pasiva. Como la
[K+] dentro de la célula es alta (≈ 150 mEq/l) y la [K+] en
el líquido tubular es baja (≈ 10 mEq/l), el K+ se difunde
según su gradiente de concentración bajo por los canales del K+ de la membrana apical de la célula al líquido
celular. Aunque el potencial negativo del interior de las
células tiende a retener K+ dentro de la célula, el gradiente electroquímico a través de la membrana apical favorece la secreción de K+ desde la célula hacia el líquido
tubular (v. capítulo 35). La reabsorción de K+ por las células intercaladas está mediada por una H+,K+-ATPasa
localizada en la membrana apical de la célula.
REGULACIÓN DE LA REABSORCIÓN
DE NaCl Y AGUA
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Cuantitativamente, la angiotensina-II, la aldosterona, las
catecolaminas, los péptidos natriuréticos y la uroguanilina son las hormonas más importantes que regulan la
reabsorción de N y, de ese modo, la excreción urinaria de
NaCl (tabla 33-8). Sin embargo, otras hormonas (que in-
● Tabla 33-8.
589
cluyen la dopamina y la adrenomedulina), las fuerzas de
Starling, y el fenómeno del equilibrio glomerulotubular
influyen en la reabsorción del NaCl. La ADH es la única
hormona fundamental que regula directamente la cantidad de agua excretada por los riñones.
La angiotensina-II tiene un potente efecto estimulador en la reabsorción de NaCl y agua en el túbulo proximal. También se ha demostrado que estimula la reabsorción de Na+ en la rama ascendente gruesa del asa de
Henle, como también en el túbulo distal y en el conducto colector. Una disminución del volumen de líquido
extracelular (LEC) activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (v. capítulo 34 para más detalles), y de
ese modo aumenta la concentración plasmática de angiotensina-II.
La aldosterona se sintetiza en las células de la capa
glomerular de la corteza adrenal, y estimula la reabsorción de NaCl. Actúa en la rama ascendente gruesa del
asa de Henle, en el túbulo distal y en el conducto colector. La mayor parte del efecto de la aldosterona en la
reabsorción de NaCl se realiza en el túbulo distal y en el
conducto colector. La aldosterona también estimula la
secreción de K+ por el túbulo distal y el conducto colector (v. capítulo 35). La aldosterona aumenta el número
de cotransportes Na+Cl– al principio del túbulo distal.
Aumenta la reabsorción de NaCl a través de las células
principales en el túbulo distal y el conducto colector por
cuatro mecanismos: a) aumentando la cantidad de
Na+,K+-ATPasa en la membrana basolateral; b) aumentando la expresión del canal del sodio (ENAC) en la membrana apical celular; c) elevando los niveles de la Sgk1
(cinasa sérica estimulada por glucocorticoides; véase el
cuadro molecular), que también aumentan la expresión
de ENAC en la membrana apical celular, y d) estimulando
el CAP1 (proteasa activadora del canal, también denominada «prostatina»), una serina-proteasa que directamente activa los ENaC por proteólisis. Todas estas acciones
en conjunto, aumentan la captación de Na+ a través de
la membrana apical de la célula, y facilita la salida de Na+
del interior de la célula a la sangre. El aumento en la
reabsorción de Na+ genera un voltaje negativo luminal
transepitelial a través del túbulo distal y del conducto
colector. Este voltaje negativo en la luz proporciona la
fuerza de conducción electroquímica para la reabsorción de Cl– a través de las «uniones estrechas» (es decir,
por vía paracelular) en el túbulo distal y en el conducto
colector. La secreción de aldosterona se incrementa por
hiperpotasemia y por la angiotensina-II (después de la
activación del sistema renina-angiotensina), y disminuye
Hormonas que regulan la reabsorción de NaCl y agua
Hormona*
Estímulo principal
Lugar de acción en la nefrona
Efecto sobre el transporte
Angiotensina-II
Aldosterona
PNA, PNB, urodilatina
Uroguanilina, guanilina
Nervios simpáticos
Dopamina
↑Renina
↑Angiotensina-II, ↑[K+]p
↑VLEC
Ingestión oral de NaCl
↓VLEC
↑VLEC
TP, RAG, TD/CC
RAG, TD/CC
CC
TP, CC
TP, RAG, TD/CC
TP
↑Reabsorción de NaCl y H2O
↑Reabsorción de NaCl y H2O**
↓Reabsorción de NaCl y H2O
↓Reabsorción de NaCl y H2O
↑Reabsorción de NaCl y H2O**
↓Reabsorción de NaCl y H2O
ADH
↑Posm, ↓VLEC
TD/CC
↑Reabsorción de H2O**
*Todas estas hormonas actúan en minutos, excepto la aldosterona, que ejerce su acción sobre la reabsorción de NaCl con un retraso de 1 hora. La aldosterona
consigue su efecto máximo después de unos pocos días.
**El efecto en la reabsorción de H2O no incluye la rama ascendente gruesa.
PNA: péptido natriurético atrial; PNB: péptido natriurético cerebral, PA: presión arterial; CC: conducto colector; TD: túbulo distal; VLEC: volumen de líquido extracelular;
[K+]p: concentración de potasio plasmático; Posm: osmolalidad plasmática; TP: túbulo proximal; RAG: rama ascendente gruesa.
590
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
por hipopotasemia y por péptidos natriuréticos (v. el
texto siguiente). Al estimular la reabsorción de NaCl en
el conducto colector, la aldosterona también, indirectamente, aumenta la reabsorción de agua en este segmento de la nefrona.
El péptido natriurético atrial (PNA) y el péptido natriurético cerebral (PNB) inhiben la reabsorción de NaCl
y agua. La secreción de PNA por la aurícula cardíaca y
de PNB por los ventrículos cardíacos se estimula por un
aumento en la presión sanguínea y un aumento en el
volumen del LEC. El PNA y el PNB reducen la presión
sanguínea por disminuir la resistencia periférica total y
aumentar la excreción urinaria de NaCl y agua. Estas hormonas también inhiben la reabsorción de NaCl en la porción medular del conducto colector e inhiben la reabsorción de agua estimulada por la ADH a través del
conducto colector. Además, el PNA y el PNB también
reducen la secreción de ADH de la pituitaria posterior.
Estas acciones del PNA y del PNB están mediadas por
la activación de receptores guanilil-ciclasa ligados a la
membrana, que aumentan los niveles intracelulares del
segundo mensajero GMPc. El PNA induce una natriuresis
y diuresis más pronunciada que el PNB.
A NIVEL CELULAR
La Sgk1 (cinasa sérica estimulada por glucocorticoides),
una cinasa serina/treonina, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasia del NaCl y
del K+ por la regulación de la excreción del NaCl y el K+
por los riñones. Estudios realizados en ratones Sgk1-knockout revelan que esta cinasa es necesaria para que los
animales sobrevivan a una restricción importante de NaCl
y a una sobrecarga de K+. La restricción de NaCl y la sobrecarga de K+ aumentan la [aldosterona] en plasma, que
rápidamente (en minutos) aumenta la expresión de la proteína Sgk1 y su fosforilación. La fosforilación de Sgk1 aumenta la reabsorción de Na+ mediada por el ENAC en el
conducto colector, en principio por aumentar el número
de ENaC en la membrana plasmática apical de las células
principales, y también por aumentar el número de bombas Na+,K+-ATPasa en la membrana basolateral. La Sgk1
fosforilada inhibe la Nedd4-2, una ubiquitín-ligasa que
monoubiquitinaliza las subunidades ENAC, y de ese modo
las fija como objetivo para trasladarlas por endocitosis de
la membrana plasmática y para su subsiguiente destrucción por los lisosomas. La inhibición de Nedd4-2 por Sgk1
reduce la monoubiquitinalización de ENAC, y de ese
modo reduce la endocitosis y aumenta el número de canales en la membrana. El mecanismo por el que Sgk1 estimula la excreción de K+ mediada por ROMK no ha sido
aclarado. Estos efectos de Sgk1 preceden al aumento
de ENAC, ROMK y a la expresión de la Na+,K+-ATPasa,
estimulados por la aldosterona, que conduce a un retraso
(> 4 horas), con aumento secundario del transporte
de NaCl y K+ por el conducto colector. Las activaciones de
polimorfismos de Sgk1 producen un aumento de la presión sanguínea, presumiblemente por aumentar la reabsorción de NaCl por el conducto colector. Como se apuntó, CAP1 es una serina-proteasa que activa directamente
el ENAC por proteólisis de las proteínas del canal.
La urodilatina y el PNA están codificados por el mismo gen y tienen secuencias de aminoácidos similares. La
urodilatina es una hormona de 32 aminoácidos que difiere del PNA por la adicción de cuatro aminoácidos al
extremo aminoterminal. La urodilatina se segrega por el
Aplicación clínica
El síndrome de Liddle es un infrecuente trastorno genético caracterizado por un aumento de la presión sanguínea (es decir, hipertensión) secundaria a un aumento del
volumen del LEC. El síndrome de Liddle se produce por
mutaciones activadoras en, o bien la subunidad β o bien
en la γ del canal epitelial del Na (ENaC, que está compuesto por tres subunidades, α, β y γ). Estas mutaciones
aumentan el número de canales del Na+ en la membrana
celular apical de las células principales y, de ese modo, la
cantidad de sodio reabsorbido por cada canal. En el síndrome de Liddle, la tasa de reabsorción renal de Na+ es
inapropiadamente alta, lo que conduce a un aumento del
volumen del LEC y a hipertensión.
Hay dos formas diferentes de seudohipoaldosteronismo (PHA) (es decir, los riñones reabsorben NaCl como
lo hacen cuando los niveles de aldosterona están bajos;
sin embargo, en el PHA, los niveles de aldosterona están
elevados). La forma autonómica recesiva se produce por
mutaciones que inactivan alguna de las subunidades α, β
o γ del ENAC. La causa de la forma autonómica dominante es una mutación que inactiva al receptor del mineralocorticoide. El PHA se caracteriza por un aumento en la
excreción de Na+, una reducción del volumen de LEC, hiperpotasemia e hipotensión.
Aplicación clínica
Algunos individuos con volumen del LEC expandido y niveles elevados de presión sanguínea se tratan con fármacos que inhiben la enzima conversora de la angiotensina
(inhibidores de la ECA [p. ej., captopril, enalapril, lisonipril]) y, de este modo, se disminuye el volumen de líquido
y la presión arterial. La inhibición de la ECA bloquea la
degradación de la angiotensina-I a angiotensina-II y, así,
disminuyen los niveles plasmáticos de angiotensina-II (v. el
texto para más detalles). La disminución en el plasma de
la concentración de angiotensina-II tiene tres efectos. Primero, disminuye la reabsorción de NaCl y agua por la
nefrona (especialmente, en el túbulo proximal). Segundo,
disminuye la secreción de aldosterona, y así reduce la
reabsorción de NaCl en la rama ascendente gruesa, el
túbulo distal, y el conducto colector. Tercero, como la angiotensina es un potente vasoconstrictor, una reducción
de su concentración permite que las arteriolas sistémicas
se dilaten y, de este modo, se disminuya la presión sanguínea arterial. La ECA también degrada la hormona vasodilatadora bradicinina; por tanto, los inhibidores de la ECA
aumentan la concentración de bradicinina. Así, los inhibidores de la ECA disminuyen el volumen del LEC y la presión sanguínea arterial por estimular la excreción renal de
NaCl y agua y reducir la resistencia periférica total.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 33
túbulo distal y el conducto colector, y no está presente
en la circulación sistémica; así, la urodilatina influye solamente en la función de los riñones. La secreción de
urodilatina se estimula por un aumento de la presión
sanguínea y un aumento del volumen del LEC. Inhibe la
reabsorción de NaCl y agua a través de la porción medular del conducto colector. La urodilatina es una hormona
natriurética y diurética más potente que el PNA, ya que
algo de PNA que penetra con la sangre en los riñones se
degrada por una endopeptidasa neutra que no tiene
efecto sobre la urodilatina.
La uroguanilina y la guanilina se producen por las
células neuroendocrinas del intestino como respuesta a
la ingestión oral de NaCl. Estas hormonas penetran en la
circulación e inhiben la reabsorción de NaCl y agua por
los riñones mediante la activación de receptores guanililciclasa ligados a la membrana, que incrementan la
[GMPc] intracelular. La respuesta natriurética de los riñones a una carga de NaCl es más pronunciada cuando
se da de forma oral que cuando se administra por vía
intravenosa, porque la administración oral de NaCl causa secreción de uroguanilina y guanilina.
Las catecolaminas estimulan la reabsorción de NaCl.
Las catecolaminas liberadas de los nervios simpáticos
(noradrenalina) y de la médula adrenal (adrenalina) estimulan la reabsorción de NaCl y agua por el túbulo
proximal, la rama ascendente del asa de Henle, el túbulo distal y el conducto colector. Aunque los nervios simpáticos no se activan cuando el volumen del LEC es normal, cuando el LEC desciende (p. ej., después de una
hemorragia), la actividad nerviosa simpática asciende y
estimula la reabsorción de NaCl y agua por estos cuatro
segmentos de la nefrona.
La dopamina, una catecolamina, se libera de los nervios dopaminérgicos en los riñones y también se sintetiza por células del túbulo proximal. La acción de la dopamina es opuesta a la de la noradrenalina y de la
adrenalina. La secreción de dopamina se estimula por
un aumento del volumen del LEC, y su secreción inhibe
directamente la reabsorción de NaCl y agua en el túbulo proximal.
● Figura 33-10. Rutas de transporte de soluto
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
591
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
y agua a través del túbulo proximal y las fuerzas de
Starling que modifican la reabsorción. (1) El soluto y
el agua se reabsorben a través de la membrana apical.
Este soluto y esta agua cruzan después la membrana
lateral celular. Algo de soluto y agua reentran al líquido tubular (3), y el resto entra al espacio intersticial y
después fluye dentro del capilar (2). El ancho de las
flechas es directamente proporcional a la cantidad de
soluto y agua que se mueve por las vías 1 y 3. Las
fuerzas de Starling que actúan sobre la pared capilar
determinan la cantidad de fluido que fluye por la
vía 2 en vez de por la vía 3. Los mecanismos de transporte en las membranas apicales de las células determinan la cantidad de soluto y agua que entran en
la célula (vía 1). Pi: presión hidrostática intersticial;
Ppc: presión hidrostática en el capilar peritubular;
πi: presión oncótica del fluido intersticial; πpc: presión
oncótica en el capilar peritubular. Las flechas delgadas a través de la pared capilar indican la dirección del
movimiento del agua como respuesta a cada fuerza.
La adrenomedulina es una hormona peptídica de 52
aminoácidos que se produce por varios órganos, incluyendo los riñones. La adrenomedulina induce una diuresis y natriuresis marcadas, y su secreción se estimula
por fallo cardíaco congestivo y por hipertensión. El efecto principal de la adrenomedulina en los riñones es aumentar la GFR y el flujo sanguíneo renal y, de ese modo,
estimula indirectamente la excreción de NaCl y agua.
La ADH regula la reabsorción de agua. Es la hormona
más importante que regula la reabsorción de agua por
los riñones (v. capítulo 34). Esta hormona se segrega
por la glándula pituitaria posterior como respuesta a un
aumento de la osmolalidad plasmática (un 1% o más) o
por una disminución del volumen del LEC (> del 5 al 10%
de lo normal). La ADH aumenta la permeabilidad del conducto colector al agua. Incrementa la reabsorción de
agua en el conducto colector por el gradiente osmótico
que existe a través de la pared del conducto colector
(v. capítulo 34). La ADH tiene poco efecto en la excreción
urinaria de NaCl.
Las fuerzas de Starling regulan la reabsorción de NaCl y
agua a través del túbulo proximal. Como se describió previamente, el Na+, el Cl–, el CO3H–, los aminoácidos, la glucosa y el agua se transportan al espacio intercelular del túbulo proximal. Las fuerzas de Starling entre este espacio y los
capilares peritubulares facilitan el movimiento del fluido
reabsorbido al interior de los capilares. Las fuerzas de Starling a través de la pared de los capilares peritubulares ejercen una presión hidrostática en el capilar peritubular (Ppc)
y el espacio lateral intercelular (Pi) y la presión oncótica en
el capilar peritubular (πpc) y en el espacio lateral intercelular (πi). De este modo, la reabsorción de agua como resultado del transporte de Na+ del líquido tubular al espacio
lateral intercelular se modifica por las fuerzas de Starling.
Por consiguiente,
● Ecuación 33-2
J = Kf [(Pi - Ppc) + σ (πpc – πi)]
donde J es el flujo (los números positivos indican flujo
del espacio intercelular a la sangre). Las fuerzas de Star-
Líquido tubular
Espacio
intersticial
3
Sangre
2
πpc
Ppc
1
Pi
πi
Membrana
basal
592
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Berne y Levy. Fisiología
ling que favorecen el movimiento del intersticio a los capilares peritubulares son la πpc y la Pi (fig. 33-10). Las fuerzas de Starling opuestas son la πi y la Ppc. Habitualmente,
la suma de las fuerzas de Starling favorece el movimiento
de soluto y agua del espacio intersticial al capilar. Sin
embargo, algunos solutos y el líquido que penetra en el
espacio lateral intercelular retrodifunden al líquido del
túbulo proximal. Las fuerzas de Starling no afectan al
transporte por el asa de Henle, el túbulo distal y el conducto colector, ya que estos segmentos son menos permeables al agua que el túbulo proximal.
Numerosos factores pueden alterar las fuerzas de
Starling a través de los capilares peritubulares que rodean el túbulo proximal. Por ejemplo, la dilatación de la
arteriola eferente incrementa la Ppc, mientras que la constricción de la arteriola eferente la reduce. Un aumento
en la Ppc inhibe la reabsorción de agua y soluto por aumento de la retrofiltración del NaCl y del agua a través
de las «uniones estrechas», mientras que una disminución estimula la reabsorción por disminuir esta retrofiltración a través de las «uniones estrechas».
La presión oncótica capilar peritubular (πpc) está determinada parcialmente por la tasa de formación del
ultrafiltrado glomerular. Por ejemplo, si se asume un flujo plasmático constante en la arteriola aferente, las proteínas plasmáticas estarán menos concentradas en el
plasma que entra en la arteriola eferente y los capilares
peritubulares si se forma menos ultrafiltrado (es decir,
si la GFR disminuye). Por tanto, la πpc disminuye. Así, la
πpc está directamente relacionada con la fracción de filtración (FF = GFR/flujo plasmático renal [FPR]). Una disminución en la FF resultante de un descenso de la GFR
con un FPR constante, disminuye la πpc. Esto, por el contrario, incrementa el flujo retrógrado de NaCl y agua del
espacio lateral paracelular al líquido tubular y, de ese
modo, se reduce la reabsorción neta de agua y soluto a
través del túbulo proximal. Un aumento en la FF tiene el
efecto opuesto.
La importancia de las fuerzas de Starling en la regulación de la reabsorción de agua y soluto por el túbulo
proximal se subraya por el fenómeno del equilibrio glomerulotubular (G-T). Los cambios espontáneos en la
GFR alteran marcadamente la carga filtrada de Na+ (carga
filtrada = GFR × [Na+] en el líquido filtrado). Sin ajustes
rápidos en la reabsorción de Na+ que respondan a los
cambios de filtración de Na+, la excreción urinaria de Na+
podría fluctuar ampliamente y produciría alteraciones
en el equilibrio de Na+ y, así, alteraría el volumen del LEC
y de la presión sanguínea (v. capítulo 34 para más detalles). Sin embargo, los cambios espontáneos en la GFR
no alteran la excreción urinaria de Na+ ni el equilibrio de
Na+ por el fenómeno del equilibrio G-T. Cuando el equilibrio corporal de Na+ es normal (es decir, cuando el volumen del LEC es normal), el equilibrio G-T se refiere al
hecho de que la reabsorción de Na+ y agua se incrementa en proporción al aumento de la GFR y de la carga filtrada de Na+. Así, una fracción constante del Na+ y del
agua filtrados se reabsorben en el túbulo proximal a pesar de las variaciones en la GFR. El resultado neto del
equilibrio G-T es la reducción del impacto de los cambios en la GFR en la cantidad de Na+ y agua excretados
en la orina.
Dos mecanismos son los responsables del equilibrio
G-T. Uno de ellos está relacionado con las diferencias de
presión oncótica e hidrostática entre los capilares peritubulares y el espacio intercelular lateral (es decir, las
fuerzas de Starling). Por ejemplo, un aumento en la GFR
(con FPR constante) eleva la concentración de proteínas
en el plasma del capilar glomerular por encima de lo
normal. Este plasma rico en proteínas abandona el capilar glomerular, fluye por las arteriolas eferentes, y penetra en el capilar peritubular. El incremento en la πpc aumenta el movimiento de soluto y líquido del espacio
intercelular lateral a los capilares peritubulares. Esta acción aumenta la reabsorción de soluto y agua por el túbulo proximal.
El segundo mecanismo responsable del balance G-T
se inicia por un aumento de la carga filtrada de glucosa
y aminoácidos. Como se indicó previamente, la reabsorción de Na+ en la primera mitad del túbulo proximal se
acopla a la de la glucosa y los aminoácidos. Como la GFR
y la carga filtrada de glucosa y aminoácidos aumentan,
la reabsorción de Na+ y agua también se elevan.
Además del equilibrio G-T, otros mecanismos minimizan los cambios en la carga filtrada de Na+. Como se
expuso en el capítulo 32, un aumento de la GFR (y, por
tanto, de la cantidad de Na+ filtrada por el glomérulo)
activa el mecanismo de retroalimentación glomerulotubular. Esta acción retorna la GFR y la filtración de Na+ a
sus valores normales. Así, los cambios espontáneos de
la GFR (p. ej., causados por cambios posturales y por la
presión sanguínea) aumentan la cantidad de Na+ filtrado
en sólo pocos minutos. Los mecanismos que sustentan
el equilibrio G-T mantienen la excreción urinaria constante y, de ese modo, mantienen la homeostasia del sodio (y el volumen de LEC y la presión sanguínea) hasta
que la GFR vuelva a un valor normal.
■ conceptos fundamentales
1. Los cuatro segmentos principales de la nefrona (túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal y conducto
colector) determinan la composición y el volumen de la
orina por los procesos de reabsorción selectiva de
solutos y agua y la secreción de solutos.
2. La reabsorción tubular permite a los riñones retener
sustancias que son esenciales y regular sus niveles en
el plasma por alterar el grado al que son reabsorbidas.
La reabsorción de Na+, Cl–, otros aniones y aniones y
cationes orgánicos junto con agua constituye la función principal de la nefrona. Cada día se reabsorben
aproximadamente 25.200 mEq de Na+ y 179 l de agua.
Las células del túbulo proximal reabsorben el 67% del
ultrafiltrado glomerular, y las células del asa de Henle
reabsorben alrededor del 25% del agua filtrada. Los
segmentos distales de la nefrona (sistema de túbulo
distal y conducto colector) tienen más limitada capacidad de reabsorción. Sin embargo, los ajustes finales
en la composición y el volumen de orina y la mayoría
de la regulación por hormonas y otros factores se producen en los segmentos distales.
3. La secreción de sustancias dentro del líquido tubular
es un medio para excretar varios bioproductos del
metabolismo, y también sirve para eliminar cationes
y aniones orgánicos exógenos (p. ej., fármacos) y contaminantes del organismo. Muchos cationes y aniones
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Capítulo 33
Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
orgánicos están unidos a proteínas plasmáticas y, por
tanto, no se pueden ultrafiltrar. Así, la secreción es su
principal ruta de excreción en la orina.
4. Varias hormonas (que incluyen angiotensina-II, aldosterona, ADH, péptidos natriuréticos [PNA, PNB, y uro-
593
dilatina], uroguanilina y guanilina), los nervios simpáticos, la dopamina y las fuerzas de Starling regulan
la reabsorción de NaCl por los riñones. La ADH es la
hormona principal que regula la reabsorción
de agua.
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CApÍTULO
34
Control de la osmolalidad y el volumen
del líquido corporal
L
os riñones mantienen la osmolalidad y el volumen de
los líquidos del organismo en un intervalo estrecho,
por medio de la excreción de agua y NaCl, respectivamente. En este capítulo se expone la regulación de la excreción de agua (concentración y dilución urinaria) y de NaCl.
La composición y el volumen de de los compartimentos
varios de líquido corporal se revisan en el capítulo 2.
CONTROL DE LA OSMOLALIDAD DEL
LÍQUIDO CORPORAL: CONCENTRACIÓN
Y DILUCIÓN DE LA ORINA
Como se describe en el capítulo 2, el agua constituye
aproximadamente el 60% del volumen corporal de un ser
humano adulto sano. El agua corporal está dividida en
dos compartimentos (líquido intracelular [LIC] y líquido
extracelular [LEC]), que se hallan en equilibrio osmótico
en condiciones normales. El aporte de agua al organismo
se realiza generalmente de forma oral. Sin embargo, en
determinadas situaciones clínicas se realiza de forma intravenosa, y ésta constituye una vía importante.
Los riñones son responsables de la regulación del equilibrio hídrico y, en condiciones normales, constituyen la
principal vía de eliminación de agua del organismo (tabla 34-1). Otras formas de pérdida de agua corporal son a
través de las células cutáneas y de la respiración. De forma
general, se denomina a estas últimas como pérdidas insensibles de agua, porque el individuo no es consciente de que
se produzcan. La producción de sudor contribuye a la pérdida adicional de agua. La pérdida de agua por este mecanismo puede verse aumentada de forma importante en
presencia de ambientes muy calurosos, con el ejercicio y
con la fiebre (tabla 34-2). Finalmente, puede existir también
pérdida de agua a través del tracto gastrointestinal. La pérdida de agua con las heces suele ser pequeña (≈100 ml/día)
pero puede verse incrementada de forma espectacular en
los casos de diarrea (p. ej., hasta 20 l/día en el cólera). De
igual forma, la presencia de vómitos también puede ser causa de pérdidas gastrointestinales de agua.
Aunque la pérdida de agua por medio de la sudoración, defecación y evaporación pulmonar y cutánea puede variar en relación con las condiciones ambientales o
en determinadas situaciones patológicas, esta pérdida
no puede regularse. En contraste con estos hechos, la
excreción renal de agua está estrechamente regulada
para mantener el equilibrio de toda el agua corporal.
El mantenimiento de este equilibrio requiere que exista
un equilibrio preciso entre la ingesta y la pérdida de agua.
Si la ingesta supera a la pérdida, se produce un equilibrio
positivo de agua. Al contrario, si la ingesta es inferior
a la pérdida, existirá un equilibrio negativo de agua.
594
Cuando existe una baja ingesta hídrica o una pérdida
elevada, los riñones conservan el agua mediante la
producción de un volumen pequeño de orina que es hiperosmolar con respecto al plasma. Por el contrario,
cuando la ingesta de agua es elevada, se produce un
volumen grande de orina hipoosmolar. En un individuo
sano, la osmolalidad urinaria (Uosm) puede variar en un
intervalo de 50-1.200 mOsm/kg H2O, y el volumen de orina correspondiente, de entre 18-0,5 l/día.
Es importante saber que las alteraciones en el equilibrio
corporal de agua se manifiestan por medio de cambios en
la osmolalidad del líquido corporal, los cuales pueden determinarse con la medida de la osmolalidad plasmática
(Posm). El mayor determinante de la osmolalidad plasmática es el Na+ (junto con los aniones Cl- y bicarbonato). Por
tanto, estas alteraciones originarán modificaciones en la
concentración plasmática de [Na+]. Cuando en un individuo se observa una concentración de Na+ anormal en
plasma, se debe sospechar la existencia de un problema
en el equilibrio de Na+. Sin embargo, la mayoría de las veces
está en relación con el equilibrio de agua y no con el de
Na+ estrictamente. Como se describe más adelante, los
cambios en el equilibrio de Na+ tienen como resultado alteraciones en el volumen extracelular, no en la osmolalidad.
En condiciones normales, los riñones realizan el control
de la excreción de agua independientemente de su capacidad para controlar la excreción de otras sustancias de importancia fisiopatológica, como el Na+, el K+ y la urea. En
realidad, esta capacidad es necesaria para la supervivencia,
ya que permite conseguir el equilibrio de agua sin alterar las
restantes funciones homeostáticas de los riñones.
En las siguientes secciones se exponen los mecanismos
por medio de los cuales los riñones eliminan tanto orina
hipoosmolar (diluida) como hiperosmolar (concentrada).
También se explica el control de la secreción de vasopresina y el importante papel que ejerce ésta en la regulación de
la excreción renal de agua (v. también el capítulo 40).
Hormona antidiurética
La hormona antidiurética (ADH) o vasopresina actúa sobre los riñones para regular el volumen y la osmolalidad
de la orina. Cuando los niveles plasmáticos de ADH son
bajos, el volumen de orina eliminado es elevado (diuresis) y la orina es diluida*.Cuando los niveles plasmáticos
de ADH son elevados, se elimina un volumen de orina
escaso (antidiuresis) y la orina es concentrada.
*La diuresis es, simplemente, una emisión de gran cantidad de orina. Cuando la
orina contiene principalmente agua, se denomina diuresis acuosa. Esto contrasta con la diuresis observada en el tratamiento con diuréticos. En este caso,
la emisión de orina es abundante, pero la orina contiene más solutos que agua.
En ocasiones se denomina diuresis de soluto.
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Capítulo 34
● Tabla 34-1.
Vías normales de ganancia y pérdida de agua
en los adultos a temperatura ambiente (23 ºC)
Vía
ml/día
Ingesta de agua
Líquido*
En la comida
Del metabolismo de los alimentos
TOTAL
Salida de agua
Insensible
Sudor
Heces
Orina
TOTAL
1.200
1.000
  300
2.500
  700
  100
  200
1.500
2.500
*La ingesta de líquido varía ampliamente tanto por razones sociales como
culturales.
Apli c ac ión clí ni ca
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595
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal En la clínica, la hipoosmolalidad (reducción de la osmolalidad plasmática) contribuye al paso del agua al interior de las
células haciendo que éstas se hinchen. Los síntomas asociados
con la hipoosmolalidad se deben, inicialmente, a la hinchazón
de las células cerebrales. Como ejemplo, una reducción rápida
en la osmolalidad plasmática (Posm) puede originar alteraciones
en la función neurológica y causar náuseas, malestar, dolor de
cabeza, confusión, letargia, convulsiones y coma.
Cuando la Posm, está aumentada (hiperosmolalidad)
el agua sale de las células. Los síntomas derivados de ello,
inicialmente, también son neurológicos e incluyen: letargia, debilidad, convulsiones, coma e incluso la muerte.
Los síntomas asociados con los cambios de osmolalidad
plasmática varían dependiendo de la rapidez de los mismos.
Así, los cambios que se producen en un período de horas,
son peor tolerados que los que ocurren de forma más gradual (días o semanas). Así, los individuos en los que las alteraciones de la osmolalidad plasmática se han producido en
períodos extensos de tiempo, pueden aparecer completamente asintomáticos. Este hecho refleja la capacidad de las
células de eliminar tanto osmoles intracelulares en caso de
hipoosmolalidad como de generar nuevos osmoles intracelulares como respuesta a la hiperosmolalidad, con el tiempo,
minimizando de este modo los cambios en el volumen celular de las neuronas. Esto tiene implicaciones importantes a la
hora de tratar a un paciente con osmolalidad plasmática
anormal. Por ejemplo, una corrección rápida de la osmolalidad en un individuo que ha mantenido en un período de
tiempo prolongado un estado de hiperosmolalidad puede
originar desmielinización, especialmente en el área pontina,
de forma irreversible. Dependiendo de la extensión de esta
desmielinización el resultado puede ser fatal.
La ADH es un pequeño péptido de nueve aminoácidos.
Es sintetizada por las células neuroendocrinas localizadas
en el núcleo supraóptico y paraventricular del hipotálamo*. La hormona sintetizada se acumula en gránulos
*Las neuronas del núcleo supraóptico y paraventricular sintetizan ADH o el
péptido oxitocina. Las células secretoras de ADH predominan en el núcleo
supraóptico, mientras que las células secretoras de oxitocina predominan en
el núcleo paraventricular.
● Tabla 34-2.
Efecto de la temperatura ambiente
y el ejercicio sobre la ingesta y la pérdida
de agua (ml/día) en los adultos
Pérdida de agua
Pérdidas insensibles
Piel
Pulmones
Sudor
Heces
Orina*
Pérdida total
Ingesta para
mantener el
equilibrio de agua
Temperatura
normal
Tiempo
caluroso*
Ejercicio
intenso
prolongado*
  350
  350
  100
  200
1.500
2.500
  350
  250
1.400
  200
1.200
3.400
  350
  650
5.000
  200
  500
6.700
2.500
3.400
6.700
*Con tiempo caluroso y durante el ejercicio prolongado, el equilibrio de agua se
mantiene por medio de un aumento de la ingesta de agua. El descenso de la
excreción renal de agua por los riñones es insuficiente por sí solo para
mantener el equilibrio de agua.
A NIVEL CELULAR
El gen para la ADH se encuentra en el cromosoma 20.
Contiene aproximadamente 2.000 pares de bases con
tres exones y dos intrones. El gen codifica para una prehormona que consiste en un péptido señal, la molécula
ADH, neurofisina y un glucopéptido (copetina). Como en
todos los procesos celulares, la prehormona, el péptido
señal, se extrae del retículo endoplasmático rugoso. Una
vez almacenada en gránulos neurosecretores, la prehormona se incorpora posteriormente a las moléculas neurofisina y copeptina en la ADH. Los gránulos neurosecretores son transportados a través del axón a la pituitaria
posterior y se almacenan en las terminaciones nerviosas
hasta que son liberados. Cuando las neuronas se estimulan para secretar ADH, los potenciales de acción abren los
canales del Ca++ en la terminación nerviosa, los cuales
aumentan la [Ca++ ] intracelular y originan exocitosis de los
gránulos neurosecretores. Los tres péptidos se segregan
en este proceso. No se ha identificado una función fisiológica de la neurofisina y la copeptina.
que son transportados hacia los axones celulares y almacenados en las terminaciones nerviosas localizadas en la
neurohipófisis (pituitaria posterior). La anatomía del hipotálamo y la glándula pituitaria se muestran en la figura 34-1.
La secreción de ADH por la pituitaria posterior puede
estar influenciada por múltiples factores. Los dos factores fisiológicos primarios en la regulación de la secreción de ADH son la osmolalidad plasmática (osmótico)
y el volumen y la presión del sistema vascular (hemodinámicos). Otros factores que pueden alterar la secreción
de ADH incluyen las náuseas (estimulan), el péptido natriurético atrial (la inhibe) y la angiotensina-II (estimula).
También un número importante de drogas, tanto de
prescripción médica como no, afectan a la secreción
de ADH. Por ejemplo, la nicotina estimula su secreción, mientras que el etanol la inhibe.
596
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
● Figura 34-1. Anatomía del hi-
Osmorreceptores
potálamo y glándula pituitaria (sección medio sagital). También se muestran las complicadas vías implicadas
en la regulación de la secreción de
ADH. Las fibras aferentes desde los
barorreceptores llegan a los nervios
glosofaríngeo y vago. El cuadro presenta una visión extensa del hipotálamo y de la glándula pituitaria.
Neuronas
paraventriculares
Neuronas
supraópticas
Quiasma
óptico
Pituitaria
Lóbulo
anterior
Lóbulo
posterior
Cerebelo
Centro vasomotor
(médula oblongata)
Barorreceptor
Nervios
vago y
glosofaríngeo
ADH
Control osmótico de la secreción de ADH
Los cambios en la osmolalidad plasmática desempeñan
el papel más importante en la regulación de la secreción
de ADH; cambios inferiores al 1% son suficientes para
que ésta se altere significativamente. Aunque las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular respondan a los cambios en la osmolalidad plasmática por medio de la alteración en su secreción de ADH, está claro
que existen células aisladas en el hipotálamo anterior que
son extremadamente sensibles a los cambios en la osmolalidad plasmática y que interpretan un papel importante
en la regulación de la secreción de ADH*. Estas células,
denominadas osmorreceptores, parecen comportarse
como osmómetros detectando cambios en la osmolalidad
del líquido corporal bien por contracción como por expansión del mismo. Los osmorreceptores responden sólo
a los solutos en plasma que son osmoles efectivos (v. capítulo 1). Por ejemplo, la urea es un osmol inefectivo si se
considera la función de los osmorreceptores. Además, la
elevación de la concentración de urea en plasma por ella
sola tiene poco efecto sobre la secreción de ADH.
Cuando la osmolalidad plasmática efectiva aumenta,
los osmorreceptores envían señales a las células sintetizadoras/secretoras de ADH, localizadas en los núcleos
supraóptico y paraventricular del hipotálamo estimulando la síntesis y secreción de ADH. Por el contrario, cuando
la osmolalidad efectiva del plasma disminuye, la secreción es inhibida. Debido a que la ADH se degrada muy
rápidamente en el plasma, los niveles circulantes pueden
reducirse a cero tras minutos desde que la secreción se
inhibe. Como resultado, el sistema ADH puede responder
rápidamente a las fluctuaciones en la osmolalidad del líquido corporal.
*Se han identificado varios lugares en los que están localizados los osmorreceptores: uno de ellos es el organum vasculosum de la lámina terminal. Además, también el órgano subfornical, situado fuera de la barrera hematoencefálica, responde a los niveles circulantes de angiotensina-II.
La figura 34-2, A, ilustra el efecto de los cambios de
osmolalidad plasmática sobre los niveles circulantes
de ADH. La pendiente de la curva de esta relación es
bastante pronunciada, y representa la sensibilidad del
sistema. El valor de la osmolalidad plasmática fijada
para este sistema es aquel para el cual comienza a
aumentar la secreción de ADH. Por debajo de éste,
prácticamente no existe liberación de ADH. Este valor
varía entre los distintos individuos, y está genéticamente determinado. Como se expondrá más adelante,
las alteraciones en el volumen y presión sanguíneos
pueden cambiarlo. Además, puede estar disminuido
en el embarazo.
Control hemodinámico de la secreción de ADH
El descenso en el volumen o la presión de la sangre también estimula la secreción de ADH. Los receptores responsables de esta respuesta están localizados tanto en los
lugares de baja presión del sistema circulatorio (aurícula
izquierda y grandes vasos pulmonares), como en los de
alta presión (senos aórtico y carotídeo). Debido a que los
receptores de baja presión están localizados en la zona de
alta complianza del sistema circulatorio (venas) y teniendo en cuenta que la mayor parte de la sangre se encuentra
en el sistema venoso, pueden considerarse como respondedores a los cambios de todo el volumen vascular. Los
receptores de alta presión responden a la distensión de la
pared de la estructura en la que están localizados (pared
auricular, pared del arco aórtico), y se denominan barorreceptores. Las señales desde estos receptores son
trasmitidas por las fibras aferentes de los nervios vago y
glosofaríngeo al tronco cerebral (núcleo solitario de la
médula oblongata), el cual forma parte del centro regulador de la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea
(v. también el capítulo 18). Las señales son entonces
retrasmitidas desde el tronco del encéfalo a las células
secretoras de ADH de los núcleos supraóptico y paraventricular hipotalámicos. La sensibilidad del sistema ba-
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Plasma [ADH]
Máximo
0
270
290
310
Osmolalidad plasmática (mOsm/kg H2O)
A
Plasma [ADH]
Máximo
–30
–20
–10
0
10
20
% de cambio en la presión sanguínea
o en el volumen
B
Máximo
Disminución
del 10% en
volumen/presión
Normal
Plasma [ADH]
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
rorreceptor es menor que la del osmorreceptor, y se necesita un descenso del 5-10% del volumen o de la presión
sanguínea antes de que la secreción de ADH sea estimulada, tal como se ilustra en la figura 34-2, B. Se conoce la
existencia de una serie de sustancias capaces de alterar
la secreción de ADH a través de sus efectos sobre la presión sanguínea, como la bradiquinina y la histamina, que
al disminuir la presión estimulan la secreción de ADH. Por
el contrario la noradrenalina, al aumentar la presión sanguínea, inhibe la secreción de ADH.
Las alteraciones en el volumen y la presión sanguínea
también afectan a la respuesta a los cambios en la osmolalidad del líquido corporal (v. figura 34-2, C). Con el descenso del volumen o la presión sanguínea, el valor fijado
para la osmolalidad disminuye, con lo cual la pendiente
de la curva es más pronunciada. En términos relativos a
la supervivencia, esto significa que cuando estamos en
presencia de un colapso circulatorio, los riñones continúan conservando agua aunque para hacerlo reduzcan
la osmolalidad de los líquidos corporales. En la situación
opuesta, cuando se produce un aumento de volumen o
presión sanguínea, se produce lo contrario. El valor fijado para la osmolalidad aumenta, y la pendiente de la
curva desciende.
Acciones de la ADH sobre los riñones
0
Aumento
del 10% en
volumen/
presión
0
260
C
597
270
280
290
300
310
Osmolalidad plasmática (mOsm/kg H2O)
● Figura 34-2. Control osmótico y hemodinámica de la secreción de ADH. A, Efecto de los cambios en la osmolalidad plasmática (volumen de sangre y presión constantes) sobre los niveles
de ADH. B, Efectos de los cambios de volumen y presión sanguínea
(osmolalidad plasmática constante) sobre los niveles plasmáticos
de ADH. C, Interacción entre osmolalidad y volumen y presión
sanguínea sobre la ADH.
La acción primaria de la ADH en los riñones es el aumento de la permeabilidad del tubo colector al agua. Además, la ADH aumenta la permeabilidad de la porción medular del tubo colector a la urea. Por último, estimula la
reabsorción de NaCl por la parte gruesa del asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector.
Las acciones de la ADH sobre la permeabilidad del
túbulo colector han sido estudiadas de forma extensa.
La ADH se fija a un receptor en la membrana basolateral de la célula. Este receptor se denomina receptor V2
(receptor 2 de vasopresina)*. Uniéndose a este receptor, que se halla ligado a la adenilciclasa vía una proteína G (G5), aumentan los niveles intracelulares de AMPc.
El aumento del AMPc intracelular activa la proteincinasa A (PKA), lo cual resulta finalmente en la inserción
de vesículas que contienen canales de acuaporina-2
(AQP2) en la membrana apical de la célula y en la síntesis de más AQP2 (fig. 34-3). En ausencia de ADH, estos
canales de agua son reinternalizados en la célula, y la
membrana apical vuelve a hacerse impermeable al
agua. Este tránsito de los canales del agua dentro y
fuera de la membrana apical proporciona un rápido mecanismo para el control de la permeabilidad de la membrana al agua. La membrana basolateral es totalmente
permeable al agua como resultado de la presencia de
los canales del agua AQP3 y AQP4. Debido a ello, el
agua que penetra en la célula a través de los canales de
la membrana apical sale a través de la membrana basolateral, dando como resultado la absorción neta de
agua en la luz tubular.
Aparte de los efectos descritos de la ADH, ésta además regula la expresión de AQP2 (y AQP3). Cuando se
ingieren grandes volúmenes de agua durante un período
de tiempo prolongado (p. ej., en la polidipsia psicógena),
*Un receptor diferente de ADH (receptor V1), está presente en el músculo liso
de la pared vascular. Éste media la respuesta vasoconstrictora de la ADH. Es por
esta acción por la que se conoce con el nombre alternativo de vasopresina.
598
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Apli caci ón c lín ic a
A NIVEL CELULAR
La secreción inadecuada de ADH desde la pituitaria posterior provoca la eliminación de grandes cantidades de
orina diluida (poliuria). Para compensar estas pérdidas
de agua, el individuo debe ingerir grandes cantidades de
agua (polidipsia) para mantener constante la osmolalidad plasmática. Si se produce una deprivación de agua,
los líquidos corporales se vuelven hiperosmóticos. Esta
condición se denomina diabetes insípida central.
La diabetes insípida central puede ser hereditaria,
aunque esto es infrecuente. Lo más habitual es su aparición después de un traumatismo craneoencefálico o en
tumores o infecciones cerebrales. Los individuos con diabetes insípida tienen un defecto para concentrar la orina
que puede ser corregido con la administración de ADH
exógena.
En la forma hereditaria autosómica dominante de diabetes insípida central se han observado múltiples mutaciones en el gen de la ADH. Se han identificado mutaciones en todas las regiones del gen (ADH, copeptina y
neurofisina). La mutación más frecuente se ha encontrado en la porción neurofisina del gen. En todas estas situaciones existe un transporte defectuoso del péptido, con
acumulación anormal en el retículo endoplásmico. Se cree
que esta acumulación anormal causa la muerte de las células secretoras de ADH de los núcleos supraóptico y paraventricular.
El síndrome de secreción inadecuada de ADH
(SIADH) es una entidad clínica caracterizada por presentar niveles plasmáticos elevados de ADH por encima del
valor que cabría esperar por la osmolalidad plasmática, el
volumen y la presión sanguínea, de ahí el término de secreción inadecuada de ADH. Los individuos con SIADH
retienen agua y, progresivamente, presentan hipoosmolalidad plasmática. El síndrome puede estar causado por
múltiples patologías, como infecciones y neoplasias cerebrales, drogas (p. ej., fármacos antineoplásicos), enfermedades pulmonares y carcinoma de pulmón. Muchas de
estas condiciones estimulan la secreción de ADH alterando la respuesta de las células secretoras de ADH.
El gen para el receptor V2 está localizado en el cromosoma X. Codifica una proteína de 371 aminoácidos que pertenece a la familia de los receptores que tienen 7 dominios
en la membrana, y está emparejada con las proteínas G
heterotriméricas. Como se observa en la figura 34-3, la
unión de la ADH a este receptor en la membrana basolateral activa la adenilciclasa. El aumento del AMPc intracelular
activa la proteincinasa (PKA) que, a su vez, activa la fosforilación de los canales de AQP2 por medio de la activación
de elementos respondedores al AMPc (CRE). Las vesículas
que contienen AQP2 fosforiladas se desplazan hacia la
membrana apical a través de microtúbulos. Una vez cerca
de la membrana apical, unas proteínas denominadas SNARE interactúan con las vesículas que contienen AQP2 facilitando su fusión con la membrana. La adición de AQP2 a la
membrana permite la entrada de agua a la célula a través
del gradiente osmótico (osmolalidad en la luz < osmolalidad celular). El agua sale entonces de las células a través de
la membrana basolateral por medio de los canales del agua
AQP3 y AQP4, que son parte constitutiva de la membrana
basolateral. Cuando el receptor V2 no está unido a la ADH,
los canales AQP2 son eliminados de la membrana apical
mediante endocitosis, haciendo que la membrana apical sea
impermeable de nuevo. Las moléculas de AQP2 endocitadas pueden almacenarse en vesículas citoplasmáticas
preparadas para la inserción en la membrana apical cuando
los niveles de ADH disminuyen o aumentan. Recientemente, se han observado individuos con mutaciones en el gen
receptor V2. El receptor está continuamente activado, incluso en ausencia de ADH. En estos individuos, los hallazgos
de laboratorio son muy similares a los que se encuentran en
el SIADH, incluso con osmolalidad plasmática disminuida,
hiponatremia y orina más concentrada de lo se puede
esperar con una osmolalidad plasmática disminuida. En el
SIADH existen niveles circulantes de ADH elevados, responsables de la retención de agua por los riñones y, sin embargo, en estos individuos hay niveles de ADH plasmáticos indetectables. Esta nueva entidad clínica se ha denominado
síndrome nefrogénico de antidiuresis inapropiada.
la expresión de AQP2 y AQP3 en el tubo colector se reduce. Como consecuencia, cuando se restringe la ingesta de agua estos individuos no pueden concentrar su
orina al máximo. Al contrario, en los estados en los que
existe una restricción de la ingesta de agua, se aumenta
la expresión de AQP2 y AQP3 en el tubo colector, lo cual
facilita la excreción de orina concentrada al máximo.
Está claro que la expresión de AQP2 (y en algunos
casos, también de AQP3) varía en condiciones patológicas asociadas con alteraciones en la concentración y la
dilución de la orina. Por el contrario, en los estados asociados con la retención de agua, como en la insuficiencia
cardíaca congestiva, la cirrosis hepática y el embarazo,
la expresión de AQP2 está aumentada.
La ADH, además, aumenta la permeabilidad a la urea
de la porción terminal de la parte intramedular del tubo
colector. Esto da como resultado un aumento de la reabsorción de urea y de la osmolalidad del líquido intersticial medular. La membrana apical de las células del tubo
colector medular contiene dos transportadores diferentes de urea (UT-A1 y UT-A3)*. La ADH actúa a través de
la cascada AMPc/PKA, aumentando la permeabilidad
de la membrana apical a la urea. Este aumento de la
permeabilidad se asocia con la fosforilación del UT-A1 y
quizás también del UT-A3. El incremento de la osmolalidad del líquido intersticial en la médula renal también
contribuye al aumento de la permeabilidad del tubo colector a la urea. Este efecto está mediado por la fosfolipasa C e implica la fosforilación de la proteincinasa C.
Este efecto es independiente y aditivo al de la ADH.
La ADH, además de su efecto agudo sobre la permeabilidad del tubo colector a la urea, aumenta el número de UT-A1 en las situaciones de restricción crónica
de agua. Por el contrario, con la sobrecarga de agua (ni*La localización del UT-A3 es específica de la especie. En algunas, está localizado en la membrana apical, mientras que en otras se encuentra en la membrana
basolateral.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 34
599
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal ● Figura 34-3. La acción
de la ADH vía el receptor V2 en
las células principales de la
parte final del túbulo distal y
tubo colector. Véase el texto
para más detalles. A.C.: adenil
ciclasa; AP2: gen acuaporina-2;
AQP2: acuaporina-2; CRE: AMPc
elementos respondedores; CREBP: AMPc fosforilado respondedor
a proteína fijadora; P: proteínas
fosforiladas. (Adaptado y modificado por Brown D, Noelsen S. En
Brenner BM [ed]: The Kidney, 7.ª
ed. Filadelfia Saunders, 2004.)
Microtúbulo
Proteincinasa A
Receptor
V2
Dineína
P
Proteína G
P
Fosfodiesterasa
Exocitosis
AQP2
P
ADH
AMPc
+
A.C.
Reciclaje
CREB-P
CRE AP 2
Endocitosis
Luz
ATP
Síntesis
Núcleo
Sangre
Degradación
veles suprimidos de ADH), el número de UT-A1 en el tubo
colector está disminuido.
La ADH también estimula la reabsorción de NaCl
por la porción gruesa de la rama ascendente del asa
de Henle y por el túbulo distal y el segmento cortical del
tubo colector. Este aumento de la reabsorción de Na+
está asociado con un aumento de la cantidad de transportadores de Na +: cotransportador 1-Na +-1K +- 2 Cl (parte gruesa del asa ascendente de Henle), cotransportador Na+-Cl- (túbulo distal) y del canal epitelial de
Na+ (ENaC, en el túbulo distal y el tubo colector). A través de la estimulación del transporte de NaCl por la
porción gruesa del asa de Henle se mantiene la hiperosmolalidad en el intersticio medular del tubo colector (v. más adelante).
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Sed
Además de afectar a la secreción de ADH, los cambios de
la osmolalidad plasmática y del volumen o presión sanguínea producen alteraciones en la percepción de la sed.
Cuando la osmolalidad está aumentada o existe una disminución de volumen o de presión sanguínea, el individuo tiene sensación de sed. La hipertonicidad es el más
potente de estos estímulos. Un aumento de la osmolalidad plasmática de sólo el 2-3% produce un deseo importante de beber, mientras que para que se produzca la
misma respuesta es necesario que exista un descenso
del volumen sanguíneo o de la presión del 10-15%.
Como ya se ha comentado, existe un umbral para la
secreción de ADH genéticamente determinado (la osmolalidad del líquido corporal para la cual la secreción
de ADH aumenta). De forma similar, existe un umbral
genéticamente determinado para desencadenar la sensación de sed. Sin embargo, éste es más elevado que el
umbral para la secreción de ADH. Por término medio,
el umbral para la secreción de ADH es de 285 mOsm/kg
H2O, mientras que para la sed es de 295 mOsm/kg H2O,
aproximadamente. Debido a esta diferencia, el estímulo
de la sed se produce con una osmolalidad para la cual
la secreción de ADH es prácticamente máxima.
Los centros neuronales implicados en la regulación de
la ingesta de agua (centro de la sed) están localizados
en la misma región del hipotálamo que participa en la
regulación de la secreción de ADH. Sin embargo, no es
seguro que las mismas células cumplan ambas funciones. Además, tanto la respuesta de la sed como la regulación de la secreción de ADH aparecen sólo en respuesta a osmoles efectivos (NaCl).
Aunque se sabe poco acerca de las rutas implicadas
en la respuesta de la sed ante un descenso de volumen
o presión sanguínea, se supone que son los mismos implicados en la regulación de la secreción de ADH ante el
descenso de volumen o presión sanguínea. La angiotensina-II, actúa sobre las células del centro de la sed (órgano subfornical), produciendo también sensación
de sed. Dado que los niveles de angiotensina-II están
aumentados cuando existe una disminución de volumen
o de presión sanguínea, su efecto contribuye también a
la respuesta homeostática que devuelve y mantiene en
su valor normal a los líquidos corporales.
La sensación de sed se satisface con el acto de beber,
incluso antes de que se haya absorbido en el tracto gastrointestinal la cantidad de agua suficiente para corregir
la osmolalidad plasmática. Parece que en esta respuesta
están implicados los receptores orofaríngeos y del tracto gastrointestinal alto. Sin embargo, la ayuda a la mejora de la sensación de sed a través de estos receptores
tiene una duración corta. La sed sólo está completamente satisfecha cuando la osmolalidad plasmática o el volumen y presión sanguínea son corregidos.
600
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Parece evidente que tanto el sistema de la ADH
como el de la sed trabajan de forma conjunta para
mantener el equilibrio de agua. El aumento de la osmolalidad plasmática provoca sed, y la ADH por medio
de su acción sobre los riñones provoca retención de
agua. Al contrario, cuando la osmolalidad plasmática
desciende, la sed se suprime y en ausencia de ADH
aumenta la eliminación renal de agua. Sin embargo, la
ingesta hídrica en la mayoría de los casos está determinada por factores culturales y situaciones sociales.
Incluso puede darse el caso especial de que la sed no
sea estimulada. En esta situación, el mantenimiento de
la osmolalidad normal recae únicamente en la capacidad de los riñones de eliminar agua. En las siguientes
Apli caci ón c lín ic a
Los túbulos colectores de algunos individuos no responden normalmente a la ADH. Éstos no pueden concentrar
al máximo su orina y, como consecuencia, presentan poliuria y polidipsia. Esta entidad clínica se denomina diabetes insípida nefrogénica, para distinguirla de la diabetes
insípida central. La diabetes insípida nefrogénica puede
aparecer como consecuencia de múltiples desórdenes sistémicos y, de forma más infrecuente, puede ser debida a
trastornos hereditarios. La mayoría de las formas adquiridas de diabetes insípida nefrogénica se deben a una expresión disminuida de AQP2 en el tubo colector. La disminución de la expresión de AQP2 ha sido constatada en
defectos de concentración de orina asociados con hipopotasemia, ingesta de litio (en el 35% de pacientes en
tratamiento con litio por trastorno bipolar se desarrolla
algún grado de diabetes insípida nefrogénica), obstrucción ureteral, dieta pobre en proteínas e hipercalcemia. En
las formas hereditarias de diabetes insípida nefrogénica
aparecen mutaciones del receptor de ADH (V2 ) o en la
molécula AQP2. De éstas, el 90% son resultado de mutaciones en el gen del receptor V2 y sólo el 10% son resultado de mutaciones en el gen de AQP2. El gen para el
receptor V2 está localizado en el cromosoma X; por tanto,
son formas hereditarias ligadas al cromosoma X. Han sido
descritas más de 150 mutaciones en el gen del receptor
V2. La mayoría tiene como resultado el atrapamiento del
receptor en el retículo endoplásmico de la célula, y sólo
un pequeño porcentaje expresan en superficie un receptor V2 que no fija la ADH. El gen que codifica AQP2 está
localizado en el cromosoma 12, y los defectos se heredan
tanto de forma autosómica recesiva como dominante.
Como se explicó en el capítulo 1, las acuaporinas existen como homotetrámeros. Esta formación explica la diferencia entre estas dos formas de diabetes insípida nefrogénica. En la forma recesiva, los heterocigotos producen
tanto moléculas de AQP2 normales como defectuosas.
Los monómeros AQP2 defectuosos se retienen en el retículo endoplasmático de la célula y, así, los homotetrámeros
formados contienen sólo moléculas normales. Es necesaria
la existencia de mutaciones en ambos alelos para que se
produzca diabetes insípida nefrogénica. En la forma dominante, los monómeros defectuosos pueden formar tetrámeros como monómeros normales. Sin embargo, estos
tetrámeros son incapaces de llegar a la membrana apical.
secciones de este capítulo se expone con detalle cómo
lo logra el riñón.
Mecanismos renales para la dilución
y la concentración de la orina
En circunstancias normales, la secreción de agua está regulada de forma separada de la excreción de solutos.
Para que esto ocurra, los riñones deben ser capaces de
eliminar orina que sea tanto hiperosmótica como hipoosmótica con respecto al plasma. Esta capacidad de excretar orina de osmolalidad variable requiere que los
solutos sean separados del agua en algunos puntos a lo
largo de la nefrona. Como se expone en el capítulo 33, la
reabsorción de solutos en el túbulo proximal ocasiona
Aplicación clínica
Con un acceso adecuado al agua, el mecanismo de la sed
puede prevenir el desarrollo de hiperosmolalidad. En realidad, éste es el mecanismo responsable de la polidipsia
que se observa como respuesta a la poliuria, tanto en la
diabetes insípida central como en la nefrogénica.
La ingesta de agua también está influida por factores
sociales y culturales. Así, algunos individuos pueden ingerir
agua incluso en ausencia de sensación de sed. Habitualmente, los riñones son capaces de eliminar este exceso de
agua, ya que pueden excretar hasta 18 litros de agua al día.
Sin embargo, en algunas situaciones el volumen de agua
ingerida excede la capacidad de excreción de los riñones,
especialmente en períodos cortos de tiempo. Cuando esto
ocurre, el líquido corporal se vuelve hipoosmolar. Un ejemplo de cómo la ingesta de agua puede exceder la capacidad
del riñón para su excreción se observa en las carreras de
larga distancia. En un estudio sobre los participantes en el
maratón de Boston se encontró que en el 13% de los corredores se desarrollaba hiponatremia durante la carrera*.
Esto refleja la práctica de algunos corredores de ingerir
agua u otras bebidas hipotónicas durante la carrera para
mantenerse «bien hidratados». Además, el agua también
la produce el metabolismo del glucógeno y de los triglicéridos usados como combustible por los músculos para el
ejercicio. Debido a que durante la carrera ingieren tanto líquido como el que se genera a través del metabolismo, hay
más cantidad de agua de la que los riñones son capaces de
excretar, o pueda perderse a través del sudor, desarrollándose hiponatremia. En algunos corredores, la hiponatremia
fue lo suficientemente importante como para desencadenar los síntomas neurológicos descritos anteriormente.
A través de la prensa popular, uno puede encontrar la
recomendación de beber 8 vasos de agua al día (recomendación 8 × 8). Se dice que beber este volumen de
agua aporta innumerables beneficios para la salud. Como
resultado, parece que ahora todo el mundo tiene
como compañía constante una botella de agua. Aunque la ingesta de este volumen de agua en un día (aproximadamente, 2 litros) puede no perjudicar a la mayoría
de individuos, no existe evidencia científica que avale los
beneficios para la salud de esta recomendación**. Además, la mayoría de los individuos consigue un aporte suficiente de agua a través de la comida ingerida y de los líquidos que se toman con la comida.
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Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Aplicación clínica (cont.)
La cantidad máxima de agua que puede ser excretada
por los riñones depende de la cantidad de soluto excretado que, en definitiva, depende a su vez de la ingesta alimenticia. Por ejemplo, con una orina con una máxima
dilución (Uosm = 50 mOsm/kg H2O). El volumen máximo de
eliminación de orina de 18 litros sólo podría conseguirse
con una excreción de soluto de 900 mmol/día.
● Ecuación 34-1
Uosm = soluto excretado/volumen excretado
50 mOsm/kg H2O = 900 mmol/18 l
Si la excreción de soluto está disminuida, como ocurre habitualmente en los ancianos con escasa ingesta alimenticia, el
volumen máximo de eliminación de orina descenderá. Por
ejemplo, si la excreción de soluto es sólo de 400 mmol al
día, sólo se conseguirá un volumen máximo de orina (con
Vosm = 50 mOsm/kg H2O) de 8 l/día. Por tanto, los individuos con disminución de la ingesta de alimentos tienen
una capacidad reducida para excretar agua.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
*Véase Almond CS et al: Hiponatremia entre los corredores del maratón de
Boston. N Engl J Med 2005; 352;1150;2005.
**Véase Valtin H: «Beber al menos ocho vasos de agua al día» ¿Realmente?
¿Hay evidencias científicas para el 8 3 8? Am J Physiol Reg Integr Comp
Physiol 283:R999, 2002.
la reabsorción de una cantidad proporcional de agua.
Por tanto, los solutos y el agua no están separados en
esta parte de la nefrona. Por otra parte, esta proporcionalidad entre la reabsorción de agua y los solutos permanece a pesar de que el riñón excrete orina diluida o concentrada. Además, el túbulo proximal reabsorbe una
gran cantidad de la carga de agua y solutos filtrada, pero
esto no produce un líquido tubular concentrado o diluido.
El asa de Henle, en particular la porción gruesa, es el lugar
donde los solutos son separados del agua. Por tanto,
la excreción de orina diluida o concentrada requiere un
funcionamiento normal del asa de Henle.
La excreción de orina hipoosmolar es relativamente
fácil de entender. La nefrona debe simplemente reabsorber los solutos del líquido tubular, sin permitir la
reabsorción de agua, para que esto ocurra. Como se
describirá con detalle más adelante, la reabsorción de
solutos sin reabsorción concomitante de agua se lleva
a cabo en la rama ascendente del asa de Henle. En
condiciones adecuadas (p. ej., en ausencia de ADH) el
túbulo distal y el colector también diluyen el líqui­
do tubular.
La excreción de orina hiperoosmolar es más compleja y, por tanto, más difícil de entender. Este proceso en esencia conlleva la eliminación de agua del líquido tubular sin solutos. Debido a que el transporte de
agua es pasivo y se lleva a cabo por gradiente osmótico, el riñón debe generar un compartimento hiperosmótico que facilite la reabsorción por gradiente osmótico de agua del líquido tubular. El compartimento
renal en el que se realiza esta función es en el intersticio de la médula renal. El asa de Henle, en particular
la porción gruesa ascendente, es fundamental para
generar un intersticio medular hiperosmótico. Este
601
compartimento hiperosmolar favorece la reabsorción
de agua desde el tubo colector y la concentración de
la orina.
La figura 34-4 resume las características fundamentales de los mecanismos por medio de los cuales los riñones eliminan orina diluida o concentrada. La tabla 34-3
resume las propiedades de transporte y permeabilidad
pasiva de los segmentos de la nefrona implicados en estos procesos.
En primer lugar, se resume cómo los riñones eliminan
orina diluida (diuresis acuosa) cuando los niveles de
ADH son cero o están bajos. Los números que siguen
hacen referencia a los rodeados por un círculo en la figura 34-4, A:
1. El líquido entrante en la parte delgada del asa de
Henle desde el túbulo proximal es isoosmótico con
respecto al plasma. Esto refleja la naturaleza esencialmente isoosmótica de la reabsorción de solutos
y agua en el túbulo proximal (v. capítulo 33).
2. La parte delgada del asa descendente de Henle es altamente permeable al agua, y mucho menos a solutos
como el NaCl y la urea. (Nota: la urea es un osmol
inefectivo en muchos tejidos, pero es efectivo en muchas partes de la nefrona [tabla 34-3]). Como consecuencia de esto, a medida que el líquido del interior
de la parte delgada del asa descendente de Henle desciende más profundamente hacia la médula hiperosmótica, el agua es reabsorbida (vía AQP1) como resultado del sistema de gradiente osmótico a lo largo de
la parte delgada del asa de Henle, debido a la urea y
creatinina presentes en altas concentraciones en el
intersticio medular (v. más adelante). Por medio de
este proceso, el líquido en la curva del asa tiene una
osmolalidad similar a la del líquido intersticial circundante. Aunque la osmolalidad del líquido intersticial
y tubular en la curva del asa es similar, su composición es diferente. La concentración de NaCl en el líquido tubular es mayor que en el líquido intersticial
circundante. Sin embargo la concentración de urea en
el líquido tubular es menor que en el líquido intersticial (v. más adelante).
3. La parte delgada ascendente del asa de Henle es impermeable al agua, pero permeable al NaCl. Como
consecuencia, a medida que el líquido tubular avanza
por esta zona, el NaCl es reabsorbido de forma pasiva,
ya que la concentración de NaCl en el líquido tubular
es mayor que la de NaCl en el líquido intersticial. En
consecuencia, el volumen del líquido tubular permanece sin cambios a lo largo de toda la longitud de la
parte delgada ascendente, pero la concentración de
NaCl disminuye. Además, a medida que el líquido asciende a través de la parte delgada ascendente del
asa, se transforma en un líquido menos concentrado
que el líquido intersticial (comienza la dilución del
líquido tubular).
4. La parte gruesa ascendente del asa de Henle es impermeable al agua y a la urea. Esta parte de la nefrona
reabsorbe de forma activa NaCl del líquido tubular y,
por tanto, lo diluye. La dilución se produce en tal grado que este segmento con frecuencia se denomina
segmento dilutor del riñón. El líquido que sale de la
parte gruesa ascendente es hipoosmolar con respecto
al plasma (aproximadamente, 150 mOsm/kg H2O).
602
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Diuresis acuosa
Nefrona
Vasos rectos
Corteza
1
NaCl
4
A
6
NaCl
2
500
NaCl
Solut
H2O
Urea
H2O
600
7
Antidiuresis
1
4
H2O
H 2O
Solut
B
H2 O
Solut
H2O
H2O
NaCl
5
NaCl
NaCl
H2O
Médula
Osmolalidad del
líquido intersticial
(mOsm/kg H2O)
Nefrona
Vasos rectos
Corteza
400
NaCl
3
H 2O
H2O
300
NaCl
H2O
Solut
300
5
NaCl
H2O
Médula
Osmolalidad del
líquido intersticial
(mOsm/kg H2O)
3
NaCl
NaCl
Urea
300
H2O
300
H2O
600
6
NaCl
2
H2O
7
H2O 1.200
● Figura 34-4. Esquema de los segmentos de la nefrona implicados en la dilución y concentra-
ción de la orina. Se muestran las asas de Henle de las nefronas yuxtamedulares. A, Mecanismos de
excreción de orina diluida (diuresis acuosa). La ADH está ausente, y el tubo colector es esencialmente impermeable al agua. Hay que destacar que durante la diuresis acuosa la osmolalidad del intersticio medular está disminuida como resultado del flujo sanguíneo aumentado de los vasos rectos y la
entrada de algo de urea al interior del tubo colector medular. B, Mecanismo para la excreción de
orina concentrada (antidiuresis). Los niveles de ADH plasmática son máximos, y el tubo colector es
altamente permeable al agua. Bajo esta condición, el gradiente intersticial medular es máximo.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 34
● Figura 34-5. Proceso de multiplicación contracorriente por el asa de Henle.
Inicialmente (1), el líquido en el asa de Henle y en el intersticio tiene una osmolalidad
esencialmente igual a la del plasma (300
mOsm/kg H2O). El transporte de soluto del
asa ascendente al intersticio representa el
efecto simple de la separación del soluto y
el agua (2 y 5). El gradiente de presión osmótica entre el intersticio y el asa descendente resulta en un movimiento pasivo de
agua fuera del asa descendente (3 y 6). En
estado basal con flujo tubular continuo (4),
el efecto simple se multiplica a lo largo de la
longitud de la nefrona para establecer un
gradiente osmótico, con un líquido en la
curva con una osmolalidad máxima.
Intersticio
Asa
descendente
1
Asa
ascendente
2
3
4
300 300 300
300 400 200
400 400 200
300 300 200
300 300 300
300 400 200
400 400 200
300 300 200
300 300 300
300 400 200
400 400 200
400 400 400
300 300 300
300 400 300
400 400 200
400 400 400
5
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
603
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 6
7
300 350 150
350 350 150
300 350 150
350 350 150
400 500 300
500 500 300
400 500 300
500 500 300
Escalones 4-6 repetidos
300
300
100
700
700
500
1.000 1.000 800
1.200 1.200 1.000
5. El túbulo distal y la porción cortical del tubo colector
reabsorben agua activamente y son impermeables a
la urea. En ausencia de ADH, estos segmentos son impermeables al agua. Además, cuando la ADH está
ausente o en niveles bajos (p. ej., baja osmolalidad
plasmática), la osmolalidad en el líquido tubular de estos segmentos se reduce más, ya que el NaCl se reabsorbe sin agua. En estas condiciones, el líquido que
sale de la porción cortical del tubo colector es hipoosmótico con respecto al plasma (aproximadamente,
50-100 mOsm/kg H2O).
6. La porción medular del tubo colector reabsorbe de
forma activa NaCl. Incluso en ausencia de ADH, este
segmento es levemente permeable al agua y a la urea.
En consecuencia, algo de urea penetra en el tubo colector desde el intersticio medular, y un pequeño volumen de agua es reabsorbido.
7. La orina tiene una osmolalidad tan baja como de
50 mOsm/kg H2O), y contiene bajas concentraciones
de NaCl y urea. El volumen de orina excretado puede
ser mucho mayor de 18 l/día o, aproximadamente, el
10% del filtrado glomerular (GFR).
lidad en este compartimento. La acumulación de
NaCl en el intersticio medular es crucial para la producción de orina hiperosmolar con respecto al plasma, ya que proporciona la fuerza osmótica necesaria para que se produzca la reabsorción de agua por
la porción medular del tubo colector. El proceso
por el cual el asa de Henle, en particular la parte
gruesa, genera un gradiente intersticial medular hiperosmótico, se denomina multiplicación contracorriente* (fig. 34-5). Como anteriormente se ha
mencionado, la ADH estimula la reabsorción de
NaCl por la parte ascendente del asa de Henle. Esto
permite mantener el gradiente intersticial medular
en el momento en el que el agua pasa a este compartimento desde el tubo colector medular, lo cual
tiende a disipar el gradiente.
5. Debido a la reabsorción de NaCl por la parte ascendente del asa de Henle, el líquido que llega al
tubo colector es hipoosmolar con respecto al líquido intersticial circundante. Además, se establece
un gradiente osmótico a lo largo del tubo colector.
En segundo lugar, los riñones excretan orina concentrada (antidiuresis) cuando la osmolalidad plasmática y
los niveles de ADH están elevados. Los siguientes números se refieren a los que se hallan dentro de un círculo
en la figura 34-4, B:
* El término multiplicación contracorriente deriva tanto de la forma como de la
función del asa de Henle. El asa de Henle consiste en dos estructuras paralelas
con flujo tubular en direcciones opuestas (flujo contracorriente). El líquido
penetra en la médula a través de la parte descendente del asa, y sale a través
de la parte ascendente. La parte ascendente es impermeable al agua y reabsorbe solutos del líquido tubular. Por tanto, este líquido se hace hipoosmolar.
Esta separación de solutos y agua por la parte ascendente se denomina efecto
simple del proceso de multiplicación contracorriente. El soluto separado del
líquido tubular en el asa ascendente se acumula en el líquido intersticial circulante aumentando su osmolalidad. Debido a que el asa descendente de Henle es altamente permeable al agua, la osmolalidad aumentada del intersticio
da lugar a la reabsorción de agua y a que, por tanto, se concentre el líquido
tubular en este segmento. El flujo contracorriente entre la parte descendente
y la ascendente del asa de Henle magnifica o multiplica el gradiente osmótico
entre el líquido tubular de la parte ascendente y la descendente del asa de
Henle, de tal forma que un gradiente osmótico en ascenso se genera a través
del intersticio medular, como se ilustra en la figura 34-5.
1-4. Estos segmentos son similares a los que producen
orina diluida. Un punto importante para entender
cómo se produce orina concentrada es recordar
que, aunque la reabsorción de NaCl por las partes
gruesa y delgada del asa ascendente de Henle diluye el líquido tubular, el NaCl reabsorbido se acumula en el intersticio medular manteniendo la osmola-
604
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
● Tabla 34-3.
Propiedades de transporte y permeabilidad de los segmentos de la nefrona implicados
en la concentración y dilución de la orina
Segmento tubular
Asa de Henle
Asa delgada descendente
Asa delgada ascendente
Parte gruesa del asa ascendente
Túbulo distal
Tubo colector
Corteza
Médula
Transporte
activo
Permeabilidad pasiva*
Efecto de ADH
NaCl
Urea
H2O
0
0
+++
++
+
+++
+
+
+
0
0
0
+++
0
0
0
↑ Reabsorción de NaCl
↑ Permeabilidad al H2O (ultima porción solo)
+
+
+
+
0
++
0
+
↑ Permeabilidad al H2O
↑ Permeabilidad al H2O y la urea
*La permeabilidad es proporcional al número de signos + indicados: +: baja permeabilidad; +++: alta permeabilidad; 0: impermeable.
En presencia de ADH, que aumenta la permeabilidad de la última mitad del túbulo distal y el tubo
colector al agua, el agua se difunde fuera de la luz
tubular, aumentando la osmolalidad en el líquido tubular. Esta difusión del agua comienza el proceso
de concentración de orina. La osmolalidad máxima
que se puede conseguir en el líquido en el tubo
distal y la parte cortical del tubo colector es,
aproximadamente, de 290 mOsm/kg H2O) (la misma que la del plasma), que es la osmolalidad del
líquido intersticial y el plasma dentro de la corteza
renal. Aunque el líquido en este punto tenga la misma osmolalidad que el que llega a la parte delgada
del asa de Henle, su composición ha sido alterada
de forma muy importante debido a la reabsorción de
NaCl en los segmentos precedentes de la nefrona.
El NaCl representa una proporción mucho menor
en el total de la osmolalidad del líquido tubular.
Además, la osmolalidad del líquido tubular refleja
la presencia de urea (urea filtrada, más urea añadida de la porción delgada del asa de Henle) y
otros solutos (K+, amonio y creatinina).
6. La osmolalidad del líquido intersticial en la médula aumenta progresivamente desde la unión corticomedular, donde es aproximadamente de 300 mOsm/kg H2O,
hasta la papila, donde es de unos 1.200 mOsm por
kg H2O. Además, existe un gradiente osmótico entre el líquido tubular y el líquido intersticial a lo
largo de todo el tubo colector medular. En presencia de ADH, que aumenta la permeabilidad del tubo
colector medular al agua, la osmolalidad del líquido tubular aumenta tanto como sea reabsorbida el
agua. Dado que las partes iniciales del tubo colector (cortical y medular externa) son impermeables
a la urea, ésta permanece en el líquido tubular y
su concentración aumenta. Como ya se ha comentado, en presencia de ADH la permeabilidad de la
última parte del tubo colector (médula interna)
para la urea está aumentada. Debido a que la concentración de urea en el líquido tubular ha sido
aumentada por la reabsorción de agua en la corteza y en la médula externa, su concentración en el
líquido tubular es mayor que en el líquido intersticial, y algo de urea se difunde desde la luz tubular
al intersticio medular. La máxima osmolalidad que
puede alcanzar el líquido en el tubo colector medular es igual a la del líquido intersticial circun-
dante. Los principales componentes del líquido
tubular de los tubos colectores medulares son sustancias que no han sido reabsorbidas o que han
sido secretadas al líquido tubular. De entre ellos,
la urea es el más abundante.
7. La orina producida cuando los niveles de ADH están
elevados tiene una osmolalidad de 1.200 mOsm/kg H2O
y contiene altas concentraciones de urea y de otros
solutos no reabsorbidos. Debido a que la urea en el
líquido tubular está en equilibrio con la urea del intersticio medular, su concentración en la orina es similar a
la del intersticio. El volumen de orina en estas condiciones puede ser tan bajo como de 0,5 l/día.
Como ya se ha descrito, la reabsorción de agua por el
túbulo proximal (67% de la cantidad filtrada) y por la
parte delgada del asa de Henle (15% de la cantidad filtrada) es esencialmente la misma, sin reparar en si la
orina está diluida o concentrada. Como resultado, llega
diariamente un volumen relativamente constante de
agua al túbulo distal y al tubo colector. Dependiendo
de la concentración plasmática de ADH, una proporción
variable de esta agua es reabsorbida (8-17% de la cantidad filtrada), con una excreción desde menos del 1%
hasta el 10% del agua filtrada.
Durante la antidiuresis, la mayoría del agua se reabsorbe en el túbulo distal y en la porción cortical y medular externa del tubo colector. Además, un volumen
relativamente pequeño de líquido alcanza la porción
intramedular del tubo colector, donde es entonces reabsorbido. Esta distribución de la reabsorción de agua
a lo largo de toda la longitud del tubo colector (corteza
> médula externa > médula interna) permite mantener
un entorno intersticial hiperosmolar en la médula interna, minimizando la cantidad de agua que llega a este
compartimento.
Intersticio medular
Como se ha descrito, el papel del líquido intersticial de
la médula renal es fundamental en la concentración de la
orina. La presión osmótica del líquido intersticial proporciona el estímulo para la reabsorción de agua desde
la parte delgada del asa de Henle y el tubo colector. Los
principales solutos del líquido intersticial de la médula
externa son NaCl y urea, pero la concentración de éstos
no es uniforme a lo largo de la médula (existe un gradiente desde el córtex a la papila). Otros solutos también se
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal A NIVEL CELULAR
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El movimiento del agua a través de los diversos segmentos
de la nefrona se realiza por medio de los canales del agua
(acuaporinas). El túbulo proximal y la parte delgada del
asa descendente de Henle son altamente permeables al
agua y expresan niveles elevados de AQP1 tanto en la
membrana apical como en la basolateral. AQP7 y AQP8 se
expresan también en el túbulo proximal. Como ya se ha
visto, AQP2 es responsable del movimiento de agua regulado por ADH a través de la membrana apical de las células
principales de la última porción del túbulo distal y del tubo
colector, y AQP3 y AQP4 son responsables del movimiento
de agua a través de la membrana basolateral.
Se han creado ratones con falta del gen AQP1. Estos
ratones tienen un defecto de concentración de la orina,
con eliminación aumentada de orina. También se han encontrado individuos que carecen del gen AQP1 normal.
Curiosamente, estos individuos no presentan poliuria. Sin
embargo, cuando se les somete a deprivación de agua,
sólo son capaces de concentrar su orina hasta aproximadamente la mitad de lo observado en individuos sanos.
acumulan en el intersticio medular (amonio y potasio),
pero los más abundantes son NaCl y urea. Para simplificar, se asume en esta exposición que el NaCl y la urea
son los únicos solutos.
En la unión corticomedular, el líquido intersticial tiene una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsm/kg
H2O, atribuyéndose prácticamente en su totalidad a los
osmoles de NaCl. Las concentraciones de NaCl y urea
aumentan a medida que se profundiza en el interior
medular. La osmolalidad del líquido intersticial medular es, aproximadamente, de 1.200 mOsm/kg H2O) en la
papila, cuando se elimina orina concentrada al máximo (v. fig. 34-4, B). De este valor, aproximadamente
600 mOsm/kg H2O es atribuido al NaCl y 600 mOsm/kg
H2O a la urea. Como se describe más adelante, el NaCl
es un osmol efectivo en la médula interna y, por tanto, es
responsable de la reabsorción de agua desde los túbulos colectores medulares.
El gradiente medular para el NaCl resulta de la acumulación del NaCl reabsorbido por los distintos segmentos
de la nefrona durante el proceso de multiplicación contracorriente. El segmento más importante a este respecto es la parte ascendente (la parte gruesa, más que la
delgada ) del asa de Henle. El acúmulo de urea en el intersticio medular es más complejo, y se produce con
mayor efectividad cuando se excreta orina hiperosmolar
(antidiuresis). Cuando se produce orina diluida, especialmente durante períodos prolongados, la osmolalidad
del intersticio medular disminuye (v. fig. 34-4). Esta disminución de la osmolalidad casi siempre está causada
por un descenso de la concentración de urea. Este descenso refleja el lavado por los vasos rectos (v. más adelante) y la difusión de la urea desde el intersticio hacia
el líquido tubular en la porción medular del tubo colector. Se debe recordar que el tubo colector medular es
significativamente permeable a la urea, incluso en ausencia de ADH (tabla 34-3).
605
La urea no se sintetiza en el riñón, pero la genera el
hígado como producto del metabolismo proteico, llegando al líquido tubular a través de la filtración glomerular.
Como se indica en la tabla 34-3, la permeabilidad a la
urea de los distintos segmentos de la nefrona implicados
en la concentración y dilución de la orina es relativamente baja. La excepción más importante es el tubo colector
medular, que tiene una permeabilidad relativamente alta
para la urea que es aumentada de forma adicional por la
ADH. A medida que el líquido atraviesa la nefrona y el
agua es reabsorbida en el tubo colector, aumenta la concentración de urea en el líquido tubular. Cuando este
líquido tubular rico en urea alcanza el tubo colector medular donde la permeabilidad para la urea es no sólo
elevada sino que aumenta por la acción de la ADH, la
urea difunde por gradiente de concentración hacia el
líquido del intersticio medular, donde se acumula. Cuando los niveles de ADH son elevados, la concentración de
urea de la luz del tubo colector y del intersticio está
equilibrada. La concentración de urea resultante en orina es igual a la del intersticio medular, es decir, de
aproximadamente 600 mOsm/kg H2O.
Algo de urea del intersticio penetra en la parte delgada del asa de Henle por medio del transportador de urea
UT-A2. Esta urea es entonces atrapada en la nefrona, antes de que alcance el tubo colector medular, desde donde puede reentrar al intersticio medular. De este modo,
la urea se recicla del intersticio a la neurona, y vuelve al
intersticio. Este proceso de reciclaje facilita el acúmulo
de la urea en el intersticio medular. Como consecuencia,
durante la antidiuresis, la concentración de urea puede
alcanzar 600 mOsm/kg H2O, la cual es aproximadamente
la mitad de la concentración total del intersticio medular
(fig. 34-4, B).
Como se ha descrito, el intersticio medular hiperosmolar, junto con el tubo colector, es esencial para concentrar el líquido tubular. Debido a que la reabsorción
de agua desde el tubo colector se lleva a cabo gracias
al gradiente osmótico establecido en el intersticio
medular, la orina no podrá nunca estar más concentrada que en el líquido intersticial en la papila. De este
modo, cualquier condición que disminuya la osmolalidad medular intersticial, perjudica la capacidad de
los riñones para concentrar al máximo la orina. La
urea del intersticio medular contribuye a la osmolalidad total de la orina. Sin embargo, debido a que el
tubo colector medular interno es altamente permeable a la urea, especialmente en presencia de ADH, la
urea no puede conducir a la reabsorción de agua a lo
largo de la nefrona (la urea es un osmol inefectivo).
Además, la urea del intesticio medular y del líquido
tubular está equilibrada y sólo se elimina un pequeño
volumen de orina con una concentración elevada de
urea. Este efecto permite a los riñones eliminar la carga diaria de urea en un volumen pequeño de orina con
una alta concentración de urea. Si no se pudiera eliminar orina con una alta concentración de urea, la necesidad de eliminar la carga diaria de urea obligaría a la eliminación de un volumen mucho mayor de orina. La
concentración de NaCl en el intersticio medular es la responsable de la reabsorción de agua desde el tubo colector medular y, de este modo, de concentrar en la
orina los solutos distintos a la urea (sales de amonio,
sales de K+, creatinina).
606
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
A NIVEL CELULAR
Han sido creados genéticamente ratones que carecen de
los genes para UT-A1 y UT-A3. Estos ratones son incapaces de generar un intersticio medular hiperosmolar al
máximo y, como resultado, pueden concentrar su orina
sólo hasta un 35% en comparación con ratones normales. Esta capacidad residual de concentración refleja la
reabsorción de NaCl en el asa ascendente de Henle y su
acumulación en el intersticio medular.
Función de los vasos rectos
Los vasos rectos son la red capilar que suministra sangre a la médula. Éstos son altamente permeables a los
solutos y al agua (agua vía AQP1). Como con el asa de
Henle, los vasos rectos forman un grupo paralelo de asa
en horquilla en la médula. Los vasos rectos no sólo
llevan nutrientes y oxígeno a los segmentos medulares
de la nefrona, sino lo que es más importante, también
eliminan el exceso de agua y soluto que se añade continuamente al intersticio medular por estos segmentos
de la nefrona. La capacidad de los vasos rectos para
mantener el gradiente intersticial medular es dependiente del flujo. Un aumento sustancial del flujo sanguíneo en los vasos rectos disipa el gradiente medular
(extrae los osmoles del intersticio medular). Alternativamente, un flujo sanguíneo reducido, disminuye el
aporte de oxígeno a los segmentos de la nefrona del
interior medular. El transporte de sal y solutos necesita oxígeno y ATP, debido a que un flujo sanguíneo medular reducido disminuye el transporte de sal y solutos por los segmentos medulares de la nefrona. Como
resultado, el gradiente osmótico del intersticio medular no puede mantenerse.
Valoración de la capacidad renal
de concentración y dilución
La valoración del manejo renal del agua incluye la medida de la osmolalidad urinaria y el volumen de orina excretada. El rango de osmolalidad urinaria oscila entre
50-1.200 mOsm/kg H2O. El volumen correspondiente a
este intervalo oscila entre 18 y 0,5 l/día. Aunque estos
valores no son fijos, la variabilidad interindividual, como
se ha descrito previamente, depende de la cantidad de
soluto eliminado.
Como se ha destacado en este capítulo, la capacidad
de los riñones para diluir o concentrar la orina requiere la separación del soluto y el agua (efecto simple del
proceso de multiplicación contracorriente). Esta separación de soluto y agua genera en esencia un volumen
de agua «libre de soluto». Cuando la orina es diluida, se
elimina del organismo agua libre de soluto. Cuando la
orina es concentrada, el agua libre de soluto retorna al
cuerpo (se conserva). El concepto de aclaramiento de
agua libre proporciona una forma de calcular la cantidad de agua libre de soluto generada por los riñones
tanto cuando se excreta orina diluida como cuando se
forma orina concentrada. Como su nombre indica, el
aclaramiento de agua libre está directamente derivado
del concepto de aclaramiento renal, que se expone en
el capítulo 32.
A NIVEL CELULAR
Los vasos rectos expresan el transportador de urea UT-B. Los
individuos que carecen de este transportador tienen una
capacidad disminuida para concentrar su orina. Además,
en ausencia de este receptor existe una captación defectuosa de urea en la médula por el vaso recto.
Para determinar el aclaramiento de agua libre, se tiene
que calcular el aclaramiento total de soluto por los riñones. Este aclaramiento total de soluto (osmoles tanto
efectivos como inefectivos) del plasma por los riñones
se denomina aclaramiento osmolar (Cosm) y puede calcularse de la siguiente manera:
● Ecuación 34-2
Cosm =
◊
Uosm ¥ V
Posm
donde:
U⋅ osm = osmolalidad urinaria.
V = velocidad de flujo de orina.
Posm = osmolalidad plasmática.
Cosm se expresa en unidades de volumen/unidad de
tiempo.
El aclaramiento de agua libre (CH2O) se calcula entonces como sigue:
● Ecuación 34-3
⋅
CH O = V - Cosm
2
Reordenando la ecuación 34-3 sería lógico que:
● Ecuación 34-4
⋅
V = CH O - Cosm
2
En otras palabras,
es posible la división de la orina eli⋅
minada (V) en dos componentes hipotéticos. Un componente contiene todos los solutos de la orina y tiene una
osmolalidad igual a la del plasma (Uosm = Posm). Este volumen está definido por Cosm, y representa un volumen
en el que no hay separación de soluto y agua. El segundo componente es un volumen de agua libre de soluto
(CH2O).
Cuando se produce orina diluida, el valor de CH2O es
positivo, lo cual indica que se está eliminando del organismo agua libre de soluto. Cuando se produce orina
concentrada, el valor de CH2O es negativo, lo cual indica
que el organismo retiene H2O libre de soluto. Los valores
negativos de CH2O se expresan por convención como TcH2O
(conservación tubular de agua).
El cálculo de CH2O y TcH2O puede proporcionar información importante acerca de las partes de la nefrona implicadas en la producción de orina concentrada o diluida.
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Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal El hecho de que los riñones excreten o reabsorban agua
libre de soluto depende de la presencia de ADH. Cuando
la ADH está ausente o cuando los niveles son bajos, se
excreta agua libre de soluto. Cuando los niveles de ADH
son altos, el agua libre de soluto se reabsorbe.
Los siguientes factores son necesarios para que los
riñones excreten una cantidad máxima de agua libre de
soluto (CH2O ):
1. La ADH debe estar ausente. Sin ADH, el tubo colector
no reabsorbe una cantidad significativa de agua.
2. Las estructuras tubulares encargadas de separar el soluto del agua (diluyen el líquido luminal) deben funcionar
normalmente. En ausencia de ADH, los siguientes segmentos de la nefrona pueden diluir el líquido luminal:
Parte delgada del asa de Henle.
Parte gruesa del asa de Henle.
Túbulo distal.
Tubo colector.
Debido al alto transporte que realiza la parte gruesa
del asa ascendente de Henle es cuantitativamente el segmento de la nefrona más importante en la separación de
agua y soluto.
3. Una cantidad adecuada de líquido tubular debe llegar
a los lugares de la nefrona para que exista una separación máxima de agua y soluto. Los factores que reducen el aporte (filtrado glomerular disminuido [FGR]
o reabsorción aumentada en el túbulo proximal) perjudican la capacidad renal de excreción máxima de
agua libre de soluto.
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Requerimientos similares son aplicables a la conservación de agua por los riñones (TcH2O). Para que los riñones conserven agua al máximo deben existir las siguientes condiciones:
1. Debe repartirse una cantidad adecuada de líquido
tubular a los segmentos de la nefrona que separan
los solutos del agua. El segmento importante en la
separación del soluto y el agua es la parte gruesa del
asa ascendente de Henle. El aporte de líquido tubular
al asa de Henle depende del filtrado glomerular (FG)
y de la reabsorción del túbulo proximal.
2. La reabsorción de NaCl por los distintos segmentos
de la nefrona debe ser normal; de nuevo, el segmento
más importante es la parte gruesa del asa ascendente
de Henle.
3. Debe estar presente un intersticio medular hiperosmolar. La osmolalidad del líquido intersticial se mantiene vía reabsorción de NaCl por el asa de Henle
(condiciones 1 y 2) y por el acúmulo efectivo de urea.
Este último depende de una adecuada ingesta de proteínas en la dieta.
4. Deben estar presentes niveles máximos de ADH y ha de
existir una respuesta normal del tubo colector a la ADH.
CONTROL DEL VOLUMEN DE LÍQUIDO
EXTRACELULAR Y REGULACIÓN
DE LA EXCRECIÓN RENAL DE NaCl
Los solutos que están en mayor proporción en el líquido extracelular son las sales de Na+. De éstas, la más
607
abundante es el NaCl. Debido a que el NaCl también es
el mayor determinante de la osmolalidad del líquido extracelular, las alteraciones en el equilibrio del Na+ se
asumen habitualmente como alteraciones en la osmolalidad del líquido extracelular. Sin embargo, en circunstancias normales no se da el caso, ya que la ADH y el
sistema de la sed mantienen la osmolalidad del líquido
corporal en un intervalo muy estrecho (v. previamente). Por ejemplo, la adición de NaCl al líquido extracelular (sin agua) aumenta la concentración de Na+ y la osmolalidad en este compartimento. También aumenta la
osmolalidad del líquido intracelular debido al equilibrio osmótico con el líquido extracelular. Este aumento
de la osmolalidad, en definitiva, estimula la sed y libera
la ADH de la pituitaria posterior. El aumento de la ingesta de agua como respuesta a la sed, junto con el descenso de la excreción renal de agua inducido por la ADH,
restaura rápidamente la osmolalidad a su valor normal.
Sin embargo, el volumen de líquido extracelular aumenta en proporción a la cantidad de agua ingerida que, en
definitiva, depende de la cantidad de NaCl añadida al
líquido extracelular. De este modo, la adición de NaCl
al líquido extracelular es equivalente a añadir una solución isoosmótica, y el volumen de este compartimento
aumentará. Al contrario, un descenso en el contenido
de NaCl del líquido extracelular disminuye el volumen de
este compartimento y es equivalente a eliminar una solución isoosmótica.
Los riñones son la vía principal de eliminación de
NaCl del organismo. Sólo un 10% del NaCl que se pierde
a lo largo del día lo hace a través de vías distintas (transpiración y heces). Por tanto, los riñones son extremadamente importantes en la regulación del volumen del líquido extracelular. En condiciones normales, los riñones
mantienen el volumen del líquido extracelular constante
ajustando la excreción de NaCl de acuerdo con la cantidad ingerida con la dieta. Si la ingesta excede la excreción, el volumen de líquido extracelular aumenta por
encima de lo normal, mientras que ocurre lo contrario
si la excreción supera a la ingesta.
La dieta normal contiene aproximadamente 140 mEq
al día de Na+ (8 g de NaCl), y de este modo la excreción
de Na+ en la orina también está sobre 140 mEq/día. Sin
embargo, los riñones pueden variar la excreción de Na+
en un margen amplio. Cuando los individuos se someten
a dietas bajas en sal se pueden encontrar excreciones
tan bajas como de 10 mEq/día. Al contrario, los riñones
pueden aumentar la tasa de excreción de 1.000 mEq/día
cuando están en presencia de una dieta con alto contenido en sal. Estos cambios en la excreción de Na+ pueden
producirse en presencia de sólo cambios modestos en el
volumen del líquido extracelular y del contenido de Na+
en el cuerpo.
La respuesta de los riñones a cambios bruscos en la
ingesta de NaCl generalmente oscila desde varias horas
a varios días, dependiendo de la magnitud del cambio.
Durante este período de transición, la ingesta y la excreción de Na+ no se corresponden con las de los períodos basales. De este modo, se produce tanto un
equilibrio positivo de Na+ (ingesta > excreción) como
un equilibrio negativo de Na+ (ingesta < excreción). Sin
embargo, al finalizar el período de transición se establece un nuevo estado basal y la ingesta se iguala de
nuevo a la excreción. Si los sistemas de la ADH están
608
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Berne y Levy. Fisiología
intactos y son normales, las alteraciones en el equilibrio del Na+ cambiarán el volumen pero no la concentración de Na+ del líquido extracelular. Los cambios en
el volumen de líquido extracelular pueden monitorizarse midiendo el peso corporal, ya que 1 l de líquido extracelular es igual a 1 kg de peso corporal.
En esta sección se revisa la fisiología de los receptores
que monitorizan el volumen del líquido extracelular y se
explican las señales que actúan sobre el riñón para regular la excreción de NaCl y, por tanto, el volumen del
líquido extracelular. Además, se consideran las respuestas de varios segmentos de la nefrona a estas señales.
Concepto de volumen circulante efectivo
Como se describe en el capítulo 2, el líquido extracelular
está repartido en dos compartimentos: el plasma sanguíneo y el líquido intersticial. El volumen plasmático es un
determinante del volumen vascular y, por tanto, de la presión sanguínea y del gasto cardíaco. El mantenimiento del
equilibrio de Na+ y, por tanto, el volumen del líquido extracelular, implica un sistema complejo de sensores y señales efectoras que actúan inicialmente sobre los riñones
para regular la excreción de NaCl. Como puede verse,
dada la dependencia del líquido extracelular de la presión
sanguínea, volumen vascular y gasto cardíaco, este complejo sistema está diseñado para asegurar una adecuada
perfusión tisular. Debido a que los sensores iniciales de
este sistema están localizados en los grandes vasos del
sistema vascular, los cambios en el volumen vascular, la
presión sanguínea y el gasto cardíaco son los principales
A NIVEL CELULAR
Las células neuroendocrinas del intestino (sobre todo del
yeyuno) producen una hormona peptídica denominada
uroguanilina como respuesta a la ingesta de NaCl. Un
péptido relacionado, la guanilina, también lo produce el
intestino (sobre todo, en el colon). Se ha observado que
estas hormonas originan un aumento de la excreción de
NaCl y agua por los riñones. Es interesante saber que ambas, guanilina y uroguanilina, se producen por la nefrona
(la guanilina principalmente en el túbulo proximal, y la
uroguanilina en el tubo colector), lo cual sugiere un papel
paracrino de estos péptidos en la regulación intrarrenal
del transporte de agua y NaCl. Las acciones de ambas
están mediadas por la activación de la guanidil ciclasa
(y también por la fosforilasa A2). En el túbulo proximal, la
guanilina y la uroguanilina disminuyen la expresión de
la Na+-K+ATPasa e inhiben la actividad del cotransportador Na+-H+ de la membrana apical. En el tubo colector,
estos péptidos inhiben los canales del K+ (ROMK) en la
membrana apical de las células principales, lo que indirectamente inhibe la reabsorción de Na+ por medio del cambio de la fuerza conductora para la entrada de Na+ a través de la membrana apical. Es interesante destacar que en
los ratones que carecen del gen uroguanilina se ha encontrado una respuesta natriurética directa a la carga oral con
NaCl. Estos ratones también tienen aumentada la presión
sanguínea. Por tanto, la uroguanilina (y la guanilina) pueden ser hormonas importantes en la regulación de la excreción renal de NaCl como respuesta a los cambios en la
ingesta de NaCl.
factores que regulan la excreción renal de NaCl (v. más
adelante). En un individuo sano, los cambios de volumen
del líquido extracelular resultan en cambios, de forma paralela, en el volumen vascular, la presión sanguínea y el
gasto cardíaco. Por tanto, un descenso del volumen (LEC),
situación que se denomina contracción de volumen, ocasiona una reducción del volumen vascular, presión sanguínea y gasto cardíaco. Al contrario, un aumento del volumen (LEC), denominado expansión de volumen, origina
un aumento del volumen vascular, la presión sanguínea y
el gasto cardíaco. El cambio de estos parámetros cardiovasculares depende del grado de contracción o expansión
de volumen y de efectividad de los mecanismos cardiovasculares reflejos (v. capítulos 18 y 19). Cuando una persona tiene un equilibrio negativo de Na+ el volumen (LEC)
disminuye, y se reduce la excreción renal de NaCl. Al contrario, con un equilibrio positivo de Na+ existe un aumento
del volumen (LEC) que ocasiona un aumento de la excreción renal de NaCl (natriuresis).
Sin embargo, en algunas situaciones patológicas (p. ej.,
insuficiencia cardíaca congestiva y cirrosis hepática) la
excreción renal de NaCl no refleja el volumen del líquido
extracelular. En ambas situaciones éste está aumentado.
Sin embargo, en vez de existir un aumento en la excreción
renal de Na+ como sería de esperar, hay una reducción en
la excreción renal de NaCl. Para explicar la retención renal
de Na+ es necesario entender el concepto de volumen
efectivo circulante (VEC). A diferencia del líquido extracelular, el volumen efectivo circulante no es un líquido
corporal medible y diferenciable en compartimentos. El
VEC hace referencia a la proporción del líquido extracelular que está en el sistema vascular y perfunde eficazmente a los tejidos (otros términos habitualmente utilizados son volumen sanguíneo efectivo y volumen arterial
efectivo). De forma más específica, el volumen efectivo
circulante refleja la actividad de los sensores de volumen
localizados en el sistema vascular (v. más adelante).
En los individuos sanos, el volumen efectivo circulante
varía directamente con el volumen del líquido extracelular y, en particular, con el volumen del sistema vascular
(arterial y venoso), presión arterial y gasto cardíaco. Sin
embargo, como se ha mencionado, éste no es el caso en
ciertas condiciones patológicas. Las secciones restantes
de este capítulo examinan la relación del volumen del LEC
y la excreción renal de NaCl en los adultos en los que los
cambios en el volumen circulante efectivo y en el volumen
LEC se producen de forma paralela.
Sistemas sensibles al volumen
El volumen del líquido extracelular (o volumen circulante efectivo), está monitorizado por múltiples sensores
(tabla 34-4). Varios de estos sensores están localizados
● Tabla 34-4.
Sensores de Na+ y volumen
I. Vasculares
A. Baja presión
1. Aurícula cardíaca
2. Vasos pulmonares
B. Alta presión
1. Seno carotídeo
2. Arco aórtico
3. Aparato yuxtaglomerular renal
II. Sistema nervioso central
III. Hepáticos
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Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Apli c ac ión clí ni ca
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Los pacientes con fallo cardíaco congestivo presentan con
frecuencia un volumen extracelular aumentado, que se
manifiesta con un aumento del volumen plasmático y acumulación del líquido intersticial en los pulmones (edema
pulmonar) y en los tejidos periféricos (edema generalizado). Este exceso de líquido es el resultado de la retención
de agua y NaCl por los riñones. La respuesta renal (retención de agua y NaCl) es paradójica, ya que el volumen de
líquido extracelular está aumentado. Sin embargo, este líquido no se halla en el sistema vascular, sino en el compartimento intersticial. Además, la presión sanguínea y el gasto cardíaco pueden estar disminuidos por el fallo cardíaco.
Entonces, los sensores localizados en el sistema vascular
responden como lo harían en presencia de una contracción
de volumen del líquido extracelular, causando retención de
NaCl y agua por los riñones. En esta situación, el volumen
circulante eficaz está disminuido.
En los pacientes con cirrosis hepática avanzada, se acumulan grandes cantidades de líquido en la cavidad peritoneal. Este líquido, denominado ascitis, es un componente del líquido extracelular, y resulta de la retención de
NaCl y agua por los riñones. De nuevo, la respuesta de los
riñones en esta situación parece paradójica si sólo se considera el volumen del líquido extracelular. En la cirrosis
hepática avanzada existe una retención de sangre en la
circulación esplénica (el hígado lesionado impide el drenaje de la sangre desde la circulación esplénica a través de la
vena porta). Además, el volumen y la presión sanguínea
están disminuidos en la zona del sistema vascular en la
que están localizados los sensores, pero la presión venosa
en el sistema portal está aumentada, lo cual favorece el
trasudado de líquido al interior de la cavidad peritoneal.
Por tanto, los riñones responden como lo harían en presencia de una contracción de volumen del líquido extracelular, reteniendo agua y NaCl con acúmulo de líquido ascítico. Como en el caso de fallo cardíaco congestivo, el
volumen eficaz está disminuido.
en el sistema vascular monitorizando su llenado y presión. Estos receptores clásicamente se denominan receptores de volumen, y debido a que responden a la
resistencia inducida por la presión en la pared del receptor (p. ej., vasos sanguíneos, aurículas) se denominan
barorreceptores (v. anteriormente). Los sensores en el
hígado y en el SNC se conocen peor, y no parecen tan
importantes como los sensores vasculares para monitorizar el volumen del líquido extracelular.
Sensores vasculares de baja presión y volumen
Los receptores de volumen (barorreceptores) están localizados en las paredes de las aurículas, ventrículo derecho y grandes vasos pulmonares, respondiendo a la
distensión de estas estructuras (v. también capítulos 18
y 19). Debido a que las zonas de baja presión del sistema
circulatorio tienen una zona de alta complianza, estos
sensores responden principalmente al llenado del sistema vascular. Estos barorreceptores, envían señales al
tronco cerebral vía fibras aferentes de los nervios glosofaríngeo y vago. La actividad de estos sensores modula
tanto la respuesta simpática de los nervios como la se-
609
creción de ADH. Por ejemplo, un descenso en el llenado
de los vasos pulmonares y de la aurícula estimula la secreción de ADH y aumenta la actividad simpática. Por el
contrario, la distensión de estas estructuras disminuye
la actividad nerviosa simpática. En general, es necesario
un cambio en el volumen sanguíneo y la presión de un
5-10% para provocar una respuesta.
Las aurículas poseen un mecanismo adicional relacionado con el control de la excreción renal de NaCl. Los
miocitos de la aurícula sintetizan y almacenan una hormona peptídica. Esta hormona, denominada péptido natriurético atrial (PNA), se libera cuando se distiende la
aurícula, reduciendo la presión sanguínea y aumentando
la excreción de NaCl y agua por los riñones, por medio de
mecanismos que se expondrán más adelante en este capítulo. Los ventrículos cardíacos también producen un
péptido natriurético, denominado péptido natriurético
cerebral, llamado así porque se aisló inicialmente en el
cerebro. Al igual que el péptido natriurético atrial, es liberado por los monolitos del ventrículo cuando éste se distiende. Esta acción es similar a la del PNA.
Sensores vasculares de alta presión y volumen
Los barorreceptores también están presentes en la parte
arterial del sistema circulatorio. Se localizan en las paredes del seno carotídeo, del arco aórtico y arteriolas aferentes de los riñones. Los barorreceptores del arco aórtico y carotídeos envían impulsos al tronco cerebral vía
fibras afrentes de los nervios glosofaríngeo y vago. La
respuesta a estos estímulos altera la actividad simpática
y la secreción de ADH. Un aumento de presión tiende a
reducir la actividad simpática (y a activar la actividad
nerviosa parasimpática). La sensibilidad de los barorreceptores de alta presión es similar a la de los de baja
presión del sistema vascular; son necesarios cambios
del 5-10% en la presión para provocar una respuesta.
El aparato yuxtaglomerular de los riñones (v. capítulo 32), particularmente la arteriola aferente, responde
directamente a los cambios de presión. Si la presión de
perfusión en la arteriola aferente está disminuida, la renina se libera de los miocitos. La secreción de renina
está suprimida cuando la presión de perfusión es elevada. Como se describe más adelante en ese capítulo, la
renina determina los niveles sanguíneos de angiotensina-II y aldosterona, los cuales desempeñan un importante papel en la regulación de la excreción renal de NaCl.
De los dos tipos de barorreceptores, parece que son
más importantes los situados en la zona de alta presión
del sistema vascular en cuanto a su influencia sobre el
tono simpático y la secreción de ADH. Por ejemplo, los
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva a menudo tienen un volumen vascular aumentado, con dilatación auricular y ventricular. Por tanto, cabría esperar
que existiera un descenso del tono simpático y se inhibiera la secreción de ADH a través de los barorreceptores de baja presión. Sin embargo, el tono simpático
está a menudo aumentado, y la secreción de ADH está
estimulada en estos pacientes (y el sistema renina-angiotensina-aldosterona también está activado). Esto
refleja la actividad de los barorreceptores de alta presión como respuesta a la disminución de la presión
sanguínea y el gasto cardíaco secundarios a fallo cardíaco (los barorreceptores detectan un volumen efectivo circulante disminuido).
610
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Apli caci ón c lín ic a
La constricción de la arteria renal por una placa ateroesclerótica, por ejemplo, disminuye la presión de perfusión a ese
riñón. La arteriola aferente del aparato yuxtaglomerular
detecta esta disminución en la presión de perfusión y origina un aumento de secreción de renina. Los niveles altos de
renina aumentan la producción de angiotensina-II, la cual,
en definitiva, aumenta la presión sanguínea sistémica por
medio de su efecto vasoconstrictor sobre las arteriolas a
través del sistema vascular. El aumento de la presión sanguínea sistémica es registrado por el aparato yuxtaglomerular del riñón contralateral (el riñón sin estenosis de la
arteria renal), suprimiendo la secreción de renina en este
riñón. Además, los altos niveles de angiotensina-II actúan
inhibiendo la secreción de renina por el riñón contralateral
(retroalimentación negativa). El tratamiento de los pacientes con estenosis de las arterias renales incluye la reparación quirúrgica de la arteria estenótica, la administración de
bloqueadores del receptor de angiotensina-II o de fármacos
inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(ECA). Los inhibidores de la ECA bloquean la conversión de
la angiotensina-I en angiotensina-II.
Sensores hepáticos
El hígado contiene sensores de volumen que, aunque no
de forma tan importante como los sensores vasculares,
pueden regular la excreción renal de NaCl. Un tipo de
sensor hepático responde a la presión de la vascularización hepática como los barorreceptores de baja presión.
Parece existir un segundo tipo de sensor en el hígado
que responde a la concentración de Na+ en la sangre portal que entra en el hígado. Las señales aferentes procedentes de ambos tipos de receptores se envían a la misma área del tronco cerebral en la que convergen las
fibras aferentes de los receptores de alta y baja presión.
El aumento de presión en los vasos hepáticos o un
aumento en la concentración de Na+ en la sangre portal
originan un descenso en la actividad simpática nerviosa
eferente*. Como se describe más adelante, este descenso en la actividad nerviosa simpática ocasiona un
aumento de la excreción renal de NaCl.
Sensores de Na+ del sistema nervioso central
Al igual que los sensores hepáticos, los sensores del
SNC no parecen ser tan importantes como los sensores vasculares en el control del volumen del líquido
extracelular y en el control de la excreción renal de
NaCl. Sin embargo, las alteraciones en la concentración de [Na+] de la sangre que llega al cerebro a través
de las arterias carótidas o en la [Na+] del líquido cerebroespinal (FCS) modulan la excreción renal de NaCl.
Parece que estos sensores están localizados en el hipotálamo. La angiotensina-II y el péptido natriurético
son generados en el hipotálamo. Estas señales generadas localmente, junto con la angiotensina-II y el péptido natriurético generados sistémicamente, parecen
*Los sensores hepáticos también parecen estar implicados en la regulación de
la absorción gastrointestinal de NaCl. Por ejemplo, cuando la concentración
de Na+ en la sangre de la vena porta está aumentada, se observa una disminución refleja de la absorción de NaCl en el yeyuno.
● Tabla 34-5.
Señales implicadas en el control de excreción
renal de agua y NaCl
Nervios simpáticos renales (↑ actividad: ↓ excreción de NaCl)
↓ FG
↑ Secreción de renina
↑ Reabsorción de Na+ a lo largo de la nefrona
Renina-angiotensina-aldosterona (↑ secreción: ↓ excreción de NaCl )
↑ Angiotensina-II: estimula reabsorción de Na+ a lo largo de la nefrona
↑ Aldosterona: estimula la reabsorción de Na+ en la parte gruesa del asa
ascendente de Henle, túbulo distal y tubo colector
↑ Angiotensina-II: estimula la secreción de ADH
Péptidos natriuréticos: PNA, BNP y urodilatina
(↑ secreción: ↑ excreción de NaCl)
↑ FG
↓ Secreción de renina
↓ Secreción de aldosterona (indirectamente vía ↓ de angiotensina-II
y directamente sobre la glándula suprarrenal)
↓ Reabsorción de agua y NaCl por el tubo colector
↓ Secreción de ADH e inhibición de la acción de ADH sobre el túbulo distal
y el tubo colector
ADH (↑ secreción: ↓ excreción de H2O)
↑ Reabsorción de H2O por el túbulo distal y el tubo colector
desempeñar un papel en la modulación del sistema
sensor de Na+ del SNC.
De los sensores de volumen y Na+ ya descritos, los que
están localizados en el sistema vascular se conocen mejor. Por tanto, el resto del capítulo se centrará en los
sensores de volumen vascular (barorreceptores) y su
papel en la regulación de la excreción renal de NaCl.
Señales de los sensores de volumen
Cuando los sensores de volumen vascular detectan un
cambio en el volumen de líquido extracelular, envían señales a los riñones que causan un ajuste apropiado de la
excreción de NaCl y agua. De esta forma, cuando el volumen del líquido extracelular se expande, aumenta la excreción de NaCl y agua. Por el contrario, si existe una
contracción de volumen, la excreción renal de NaCl y
agua disminuye. Las señales que participan en el acoplamiento de los sensores de volumen y los riñones son tanto neurales como hormonales. Estas señales se resumen
en la tabla 34-5, así como sus efectos sobre la excreción
renal de NaCl y agua.
Nervios simpáticos renales
Como se describe en el capítulo 33, las fibras nerviosas
simpáticas inervan tanto las arteriolas aferente y eferente del glomérulo como a las células de la nefrona.
Con la contracción de volumen, la activación de los receptores vasculares de baja y alta presión origina la estimulación de la actividad nerviosa simpática, incluyendo las de las fibras que inervan a los riñones. Esto tiene
los siguientes efectos:
1. Las arteriolas aferente y eferente se contraen (acción
mediada por receptores a-adrenérgicos). Esta vasoconstricción (el efecto es mayor en la arteriola aferente)
disminuye la presión hidrostática en la luz del capilar
glomerular, lo cual tiene como resultado un descenso en
el filtrado glomerular, que conlleva una disminución de
la carga de Na+ filtrada por las nefronas.
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Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 2. La secreción de renina es estimulada por las células
de la arteriola aferente (mediada por receptores
b-adrenérgicos). Como se describe más adelante, la
renina aumenta los niveles circulantes de angiotensina-II y aldosterona, que estimulan la reabsorción de
Na+ por la nefrona.
3. La reabsorción de NaCl a lo largo de la nefrona es estimulada directamente mediante los receptores a-adrenérgicos de las células de la nefrona. Debido a la gran
cantidad de Na+ reabsorbido por el túbulo proximal, el
efecto del aumento de la actividad nerviosa simpática
es cuantitativamente más importante a este nivel.
Como resultado de estas acciones, la actividad simpática aumentada disminuye la excreción de NaCl, como
respuesta adaptativa para intentar restaurar el volumen
del líquido extracelular a la normalidad, estado conocido como euvolemia. Con la expansión del volumen del
líquido extracelular, la actividad simpática en el riñón
disminuye. Esto generalmente revierte el efecto anteriormente descrito.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Las células de las arteriolas aferentes (células yuxtaglomerulares), son el lugar de síntesis, almacenamiento y liberación de la enzima proteolítica renina. En la estimulación
de la secreción de renina hay tres factores importantes:
1. Presión de perfusión. La arteriola aferente se comporta
como un barorreceptor de alta presión. Cuando la presión de perfusión renal disminuye, se estimula la secreción de renina. Al contrario, un aumento en la
presión de perfusión inhibe la liberación de renina.
2. Actividad nerviosa simpática. La activación de las fibras nerviosas simpáticas que inervan las arteriolas
aferentes aumentan la secreción de renina (mediada
por receptores b-adrenérgicos). La secreción de renina disminuye a medida que desciende la actividad
nerviosa simpática renal.
3. Aporte de NaCl a la mácula densa. El aporte de NaCl
a la mácula regula el filtrado glomerular por un proceso denominado regeneración tubuloglomerular
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A NIVEL CELULAR
Recientemente, se ha descubierto una nueva «hormona
renal», un dinucleótido flavina-adenina amino-oxidasa dependiente, denominada renalasa. La renalasa es similar en
su estructura a la monoamino-oxidasa, y metaboliza catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina).
Otros tejidos también expresan renalasa (músculo esquelético, corazón, intestino delgado), pero los riñones la
segregan a la circulación. Los individuos con insuficiencia
renal crónica tienen niveles plasmáticos muy bajos de renalasa; por tanto, el riñón es la fuente principal de enzima
circulante. En animales de experimentación, la infusión de
renalasa disminuye la presión sanguínea y la contractilidad cardíaca. Aunque el papel preciso de la renalasa en la
regulación de la función cardiovascular y la presión sanguínea no se conoce, puede ser importante en la modulación de la respuesta del sistema nervioso simpático, especialmente a nivel renal.
611
(v. capítulo 32). Además, la mácula densa desempeña
un papel en la secreción de renina. Cuando el aporte de
NaCl a la mácula densa está disminuido, la secreción
de renina se potencia. Al contrario, un aumento en el
aporte de NaCl inhibe la secreción de renina. De este
modo, la mácula densa, mediante la secreción de renina,
ayuda a mantener la presión arterial sistémica cuando
el volumen vascular está disminuido. En este caso, disminuye la perfusión de los tejidos corporales (incluidos
A NIVEL CELULAR
Aunque muchos tejidos expresan renina (p. ej., el cerebro,
el corazón, las glándulas suprarrenales), la principal fuente de renina circulante es el riñón. La renina es segregada
por las células del aparato yuxtaglomerular localizado en
la arteriola aferente. A nivel celular, la secreción de renina
está mediada por la fusión de glándulas que contienen
renina con la membrana luminal de la célula. Este proceso
es estimulado por el descenso en la concentración intracelular de Ca++ de forma opuesta a la mayoría de las células secretoras en las que la secreción es estimulada por un
aumento en la concentración de Ca++ intracelular. También es estimulada por un aumento del AMPc. Además,
cualquier cosa que aumente la [Ca++], inhibirá la secreción
de renina. Esto incluye la estenosis de la arteriola eferente
(control miogénico de la secreción de renina), la angiotensina-II (inhibición retrógrada) y la endotelina. Al contrario,
cualquier cosa que aumente el AMPc intracelular estimulará la secreción de renina. Esto incluye la acción de la
noradrenalina vía receptores b-adrenérgicos y la prostaglandina E2. El aumento en el GMPc intracelular estimula
la secreción de renina en algunas situaciones, e inhibe su
secreción en otras. Dos sustancias importantes que aumentan el GMPc son el PNA y el óxido nítrico. Ambas inhiben la secreción de renina.
El control de la secreción de renina por la mácula densa
es completo y parece involucrar algunos factores paracrinos. Por ejemplo, cuando el aporte de NaCl a la mácula
densa está aumentado, el ATP (y quizás también la adenosina) se libera a través de la membrana basolateral. La unión
del ATP a los receptores de las células mesangiales extraglomerulares resulta en un aumento de la concentración intracelular de Ca++. Debido a que las células mesangiales están
unidas a las células yuxtaglomerulares por uniones gap, el
Ca++ intracelular de las células yuxtaglomerulares también
aumenta, y la secreción de renina es suprimida. Este
aumento en la concentración intracelular de Ca++ de las
células mesangiales también hace aumentar la Ca++ intracelular en las células del músculo liso de la arteriola aferente (de nuevo, vía unión gap), dando como resultado vasoconstricción y, por tanto, disminución del FG (v. también el
capítulo 32). Cuando el aporte de NaCl a la mácula densa
está disminuido, la liberación de ATP y adenosina está suprimida, y la concentración de Ca++ intracelular de las células mesangiales y del músculo liso disminuye. Esto estimula
la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares,
y la arteriola aferente se dilata. Además, con el descenso
del aporte de NaCl, las células de la mácula densa liberan
prostaglandina E2, la cual también estimula la secreción de
renina y origina la dilatación de la arteriola aferente.
612
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Berne y Levy. Fisiología
● Figura 34-6. Representación esquemática de los
Cerebro
componentes esenciales del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La activación de este sistema resulta en
un descenso de la excreción de Na+ y agua por los riñones. Nota: La angiotensina-I es convertida en angiotensina-II por la ECA, la cual está presente en todas las células vasculares endoteliales. Como se muestra, las
células endoteliales del pulmón desempeñan un papel
significativo en este proceso de conversión.
ADH
Angiotensina-II
Angiotensina-I
Angiotensinógeno
Pulmón
Angiotensina-II
Glándula
suprarrenal
Aldosterona
Hígado
Renina
Riñón
↓ Excreción de Na+
↓ Excreción de H2O
los riñones). Esto, al final, origina un descenso del FG
y de la carga de NaCl filtrada. La disminución de aporte de NaCl a la mácula densa estimula entonces la
secreción de renina, la cual actúa a través de la angiostensina-II (potente vasoconstrictor) para aumentar la
presión sanguínea y mantener así la perfusión tisular.
La figura 34-6 resume los componentes esenciales del
sistema renina-angiotensina-aldosterona. La renina exclusivamente no tiene una función fisiológica; sólo funciona como una enzima proteolítica. Su sustrato es una
proteína circulante, el angiotensinógeno, que es producido por el hígado. Éste, a través de la renina, se convierte en un péptido de 10 aminoácidos, la angiotensina-I. Ésta tampoco tiene una función fisiológica conocida.
La angiotensina-I se convierte en un péptido de ocho
aminoácidos, la angiotensina-II, por medio de una enzima conversora (ECA) que se encuentra en la superficie
de las células endoteliales vasculares (las células endoteliales pulmonares y renales son lugares importantes
para la conversión de angiotensina-I en angiotensina-II).
La ECA también degrada la bradiquinina, un potente vasodilatador*. La angiotensina-II tiene varias funciones
fisiológicas importantes que incluyen:
1. Estimulación de la secreción de aldosterona por la
corteza adrenal.
2. Vasoconstricción arteriolar, que aumenta la presión
sanguínea.
3. Estimulación de la secreción de ADH y de la sed.
*Las células endoteliales expresan otra enzima conversora de la angiotensina
(ECA2). Ésta se escinde en un solo aminoácido de la angiotensina-I. Lo más
importante es que degrada la angiotensina-II, pero no la bradiquinina. Además,
la ECA2 puede servir como contrarregulador del efecto de la ECA, la cual genera un potente vasoconstrictor, la angiotensina-II, y degrada el vasodilatador
bradiquinina.
4. Aumento de la reabsorción de NaCl por el túbulo
proximal, la parte gruesa del asa ascendente de Henle,
el túbulo distal y el tubo colector. El efecto sobre el
túbulo proximal es el mayor de todos.
La angiotensina-II es un importante segretagogo para la
aldosterona. El aumento de [K+] es otro estímulo importante para la secreción de aldosterona (v. capítulo 35). La aldosterona es una hormona esteroidea producida por las
células glomerulosas de la corteza adrenal. Actúa de distintas formas sobre el riñón (v. también los capítulos 35 y
36). Con respecto a la regulación del volumen del líquido
extracelular, la aldosterona reduce la excreción renal de
NaCl, estimulando su reabsorción por la parte gruesa del
asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector.
El efecto de la aldosterona sobre la excreción renal de NaCl
depende principalmente de su capacidad para estimular la
reabsorción de Na+ tanto en el túbulo distal como en el tubo
colector. (Nota: estos segmentos con frecuencia se denominan nefrona distal, aldosterona sensible.)
La aldosterona realiza muchas acciones sobre las células respondedoras (v. también el capítulo 33). Es importante su acción de aumento de la cantidad de cotransportadores Na+-Cl- en la membrana apical de las
células de la porción proximal del túbulo distal y de la
cantidad de canales del Na+ (ENa) en la membrana apical
de las células principales de la última porción del túbulo
distal y del tubo colector (la actividad de los canales del
Na+ también está aumentada). Estas acciones de la aldosterona aumentan la entrada de Na+ al interior de las células a través de la membrana apical. La salida de Na+ de
las células a través de la membrana basolateral se debe
a la acción de la Na+-K+-ATPasa, cuya cantidad aumenta
también por la aldosterona. Además, la aldosterona aumenta la reabsorción de Na+ desde el líquido tubular por
los segmentos distales de la nefrona, mientras que los
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Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal A NIVEL CELULAR
La respuesta a la aldosterona tiene dos fases. En la fase
inicial, que se produce en minutos, la reabsorción de Na+ en
la nefrona distal aldosterona-sensible aumenta, sin que se
produzcan cambios en la cantidad de transportadores. Esta
fase refleja tanto la activación de los transportadores existentes como la inhibición del proceso celular normal de
eliminación y reciclaje de las proteínas trasportadoras
de membrana (v. capítulo 1). Por medio del enlentecimiento de este proceso de recuperación se retienen más receptores en la membrana, lo cual aumenta la entrada de Na+
en las células a través de la membrana apical (v. capítulo 33
para más detalles). En la segunda fase, que se produce con
un retraso de varias horas, hay una síntesis aumentada de
proteínas transportadoras de Na+, incluyendo el cotransportador Na+-Cl- (NCC/TSC) en la parte inicial del túbulo
distal, de la subunidad α del canal del Na (ENaC)* en la
parte final del túbulo distal y tubo colector y de la subunidad α de Na+-K+-ATPasa en los mismos segmentos.
*ENaC está compuesto por tres subunidades (α, β y γ). La subunidad α es la
que limita el total. Por tanto, es la cantidad de esta subunidad la que
determina la cantidad de ENaC en la membrana plasmática.
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Apli c ac ión clí ni ca
Las enfermedades de la corteza suprarenal pueden alterar
los niveles de aldosterona y, además, perjudicar la capacidad renal de mantener el equilibrio de Na+ y la euvolemia.
Con la secreción disminuida de aldosterona (hipoaldosteronismo), la reabsorción de Na+, principalmente por la
nefrona distal aldosterona sensible, está disminuido, y
el NaCl se pierde por la orina. Debido a que la cantidad de
NaCl que se pierde por la orina puede exceder la cantidad
del que se ingiere en la dieta, se origina un equilibrio negativo de Na+ y el volumen extracelular disminuye. Como
respuesta a esta contracción de volumen, aumenta el
tono simpático, y los niveles de renina, angiotensina-II
y ADH están elevados.
Con el aumento de la secreción de aldosterona (hiperaldosteronismo), los efectos son los opuestos. La reabsorción de Na+ por la nefrona distal aldosterona sensible,
está aumentada, y la excreción de NaCl está disminuida.
Como consecuencia, el volumen extracelular está aumentado, el tono simpático está disminuido y los niveles de
renina, angiotensina-II y ADH están disminuidos.
Como se describe más adelante, en este proceso de ajuste los niveles de PNA y BNP también están aumentados.
niveles reducidos de aldosterona disminuyen la cantidad de Na+ reabsorbido por estos segmentos.
Como se ha destacado, la aldosterona también aumenta la reabsorción de Na+ por las células en la parte gruesa
del asa ascendente de Henle, aunque en menor grado
que en la nefrona distal sensible a la aldosterona. Esta
acción probablemente refleja la entrada aumentada de
Na+ al interior de las células a través de la membrana
apical (más probablemente por el cotransportador de la
membrana apical I Na+-1K+-2Cl–) y la salida aumentada
de Na+-K+-ATPasa a través de la membrana basolateral.
613
Como se resume en la tabla 34-5, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como ocurre en
la depleción de volumen del líquido extracelular, disminuye la excreción de NaCl por los riñones. Este sistema
se suprime con la expansión de volumen extracelular
y entonces aumenta la excreción renal de NaCl.
Péptidos natriuréticos
El organismo produce diversas sustancias que actúan
sobre los riñones aumentando la excreción de Na+*. De
ellos, los péptidos natriuréticos producidos por el corazón y los riñones son los que se conocen mejor, y se tratarán de forma preferente a continuación.
El corazón produce dos péptidos natriuréticos. Los miocitos auriculares producen y almacenan la hormona peptídica PNA, y los miocitos ventriculares producen y almacenan BNP. Ambos péptidos son secretados cuando el corazón
se dilata (durante la expansión de volumen y con el fallo
cardíaco) y actúan relajando el músculo liso y promoviendo la excreción de NaCl y agua por los riñones. Los riñones
también producen un péptido natriurético denominado
urodilatina. Sus acciones se limitan a favorecer la excreción
renal de NaCl. En general, las acciones de estos péptidos
natriuréticos están relacionadas con la excreción renal de
NaCl y agua, antagonizan las del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estas acciones incluyen:
1. Vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstricción de la arteriola eferente del glomérulo. Esto aumenta el filtrado glomerular y la carga filtrada de Na+.
2. Inhibición de la secreción de renina por las arteriolas
aferentes.
3. Inhibición de la secreción de aldosterona por las células glomerulosas de la corteza adrenal. Esto se produce por dos mecanismos: a) inhibición de la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares y,
como consecuencia, reducción de la angiotensina-II,
inductora de la secreción de aldosterona, y b) inhibición directa de la secreción de aldosterona por las
células glomerulosas de la corteza adrenal.
4. Inhibición de la reabsorción de NaCl por el tubo colector, la cual en parte también está causada por los bajos
niveles de aldosterona. Sin embargo, los péptidos natriuréticos también actúan directamente en las células de
los tubos colectores. A través del segundo mensajero
GMPc, los péptidos natriuréticos inhiben los canales de
cationes en la membrana apical y, por tanto, desciende
la absorción de Na+. Este efecto tiene lugar predominantemente en la porción medular del tubo colector.
5. Inhibición de la secreción de ADH por la pituitaria
posterior y de la acción de la ADH en el tubo colector
y, además, aumenta la excreción de agua en orina.
Los anteriores efectos de los péptidos natriuréticos
aumentan la excreción de NaCl y agua por los riñones.
*La uroguanilina y la adrenomedulina son dos ejemplos de estas sustancias.
Como se expondrá más tarde, la uroguanilina aumenta la excreción renal de
NaCl y puede servir para regular ésta, así como la ingesta de NaCl. La adrenomedulina se produce por muchos tejidos, incluyendo el corazón, los riñones y
la médula adrenal (de la que deriva su nombre). Se segrega como respuesta a
varios factores, como: citocinas, angiotensina-II, endotelina y aumento del estrés de las células endoteliales. Aunque existen diferencias estructurales entre
PNA y BNP, sus acciones son similares en tanto que disminuyen la presión
sanguínea, aumentan el FG, suprimen la angiotensina-II, y originan un aumento
de la excreción de NaCl.
614
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Berne y Levy. Fisiología
Hipotéticamente, ante una reducción de los niveles circulantes de estos péptidos cabría esperar que descendiera la excreción de NaCl y agua, pero no ha sido publicada ninguna evidencia convincente de ello.
Hormona antidiurética
Como se ha indicado previamente, un descenso en el volumen extracelular estimula la secreción de ADH por la
pituitaria posterior. Los niveles elevados de ADH disminuyen la excreción de agua por los riñones, lo cual sirve
para restablecer la euvolemia.
Control de la excreción de NaCl
durante la euvolemia
El mantenimiento del equilibrio de Na+ y, por tanto, de
la euvolemia, requiere que exista una correspondencia
precisa entre la cantidad de Na+ ingerido y el excretado. Como se ha indicado anteriormente, los riñones
son la vía principal para la excreción de NaCl. De
acuerdo con esto, en un individuo euvolémico se puede comparar la cantidad diaria de NaCl excretado en
orina con la ingerida.
La cantidad de NaCl excretada por los riñones puede
variar extensamente. En condiciones de restricción salina (p. ej., dieta baja en Na+), prácticamente no aparece
Na+ en orina. Al contrario, en los individuos que ingieren
grandes cantidades de NaCl la excreción renal de éste
puede exceder los 1.000 mEq/día. Los riñones requieren
algunos días para responder al máximo a las variaciones
en la ingesta de NaCl con la dieta. Durante el período de
transición, la excreción no se equilibra con la ingesta, y
el individuo tiene tanto un equilibrio positivo de Na+ (ingesta > excreción) como negativo (excreción < ingesta).
Cuando el equilibrio de Na+ está alterado durante estos
períodos de transición, el volumen de líquido extracelular se modifica de forma paralela. La excreción de agua
regulada por el sistema de la ADH se ajusta para mantener una osmolalidad plasmática constante. El resultado
es un cambio isoosmótico en el líquido extracelular. Así,
con un equilibrio positivo de Na+, el volumen extracelular se expande (detectado por un aumento agudo del
peso corporal), mientras que con un equilibrio negativo
se contrae (descenso agudo del peso corporal). Finalmente, la excreción renal de NaCl se estabiliza y de nuevo se equilibra con la ingesta. El tiempo para que esto
se produzca varía (horas a días), y depende de la magnitud del cambio en la ingesta de NaCl. La adaptación a
grandes cambios en la ingesta requiere más tiempo que
la adaptación a pequeños cambios.
Los rasgos generales de manejo del Na+ a lo largo de la
nefrona deben ser entendidos para comprender cómo se
regula la excreción renal de Na+ (v. capítulo 33: mecanismos
celulares de transporte de Na+ a lo largo de la nefrona). La
mayor parte de la carga de Na+ filtrada (67%) se reabsorbe
en el túbulo proximal. El 25% adicional se reabsorbe en la
parte gruesa del asa ascendente de Henle y el resto por el
túbulo distal y el tubo colector (fig. 34-7).
En un adulto sano, la carga filtrada de Na+ es de aproximadamente 25.000 mEq/día.
● Ecuación 34-5
Carga filtrada de Na+ = FG × Na plasmático
= (180 l/día) × (140 mEq/l)
= 25.200 mEq/día
Con una dieta normal, menos del 1% de esta carga
filtrada se excreta por la orina (aproximadamente,
140 mEq/día)*. Debido a la gran cantidad de la carga de
Na+ filtrada, pequeños cambios en la reabsorción de Na+
pueden afectar de forma muy importante al equilibrio de
Na + y, así, al volumen extracelular. Por ejemplo, un
aumento en la excreción de Na+ del 1 al 3% de la carga
filtrada representa una pérdida diaria adicional de
500 mEq/día de Na+. Debido a que la [Na+] en el líquido
extracelular es de 140 mEq/día, tal pérdida de Na+ podría
disminuir el volumen del líquido extracelular en más de
3 l (la excreción de agua se mantiene proporcional a la
pérdida de Na+ para mantener la osmolalidad corporal
constante: 500 mEq/día/140 mEq/l = 3,6 l/día de pérdida
de líquido). Esta pérdida de líquido en un individuo adulto podría representar un descenso del 26% en el volumen del líquido extracelular.
En los sujetos euvolémicos, los segmentos distales de
el asa de Henle (túbulo distal y tubo colector) son los
principales segmentos de la nefrona donde se reajusta
la reabsorción de Na+ para mantener la excreción adecuada a la ingesta en la dieta. Sin embargo, esto no significa que el resto de porciones de la nefrona no estén
implicadas en este proceso. Debido a que la capacidad
de reabsorción del túbulo distal y del tubo colector es
limitada, otras porciones de la nefrona (túbulo proximal
y asa de Henle) deben reabsorber el grueso de la carga
filtrada de Na+. Así, durante la euvolemia el manejo del
Na+ por la nefrona puede explicarse por dos procesos:
1. La reabsorción de Na+ por el túbulo proximal y el asa
de Henle está regulada de tal forma que una cantidad
relativamente constante de la carga filtrada de Na +
llega al túbulo distal. La acción combinada del túbulo
proximal y el asa de Henle permite reabsorber aproximadamente el 92% del Na+ filtrado y, así, el 8% llega al
túbulo distal.
2. La reabsorción de esta porción remanente de la carga
filtrada de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector
está regulada de tal forma que la cantidad de Na+ eliminada por la orina se equipara a la cantidad ingerida
en la dieta. Así, estos últimos segmentos de la nefrona
realizan los ajustes finales en la excreción de Na+ para
mantener un estado de euvolemia.
Mecanismos para mantener un aporte
constante de NaCl al túbulo distal
Varios mecanismos mantienen un aporte constante de Na+
al túbulo distal. Estos procesos son: la autorregulación
del FG (y, así, de la cantidad de Na+ filtrado), el equilibrio
tubuloglomerular y la dependencia de la cantidad de Na+
reabsorbido por el asa de Henle de la carga filtrada.
La autorregulación del FG (v. capítulo 32) permite
mantener una fracción de filtración relativamente constante sobre un amplio intervalo de presión de perfusión.
Debido a que la fracción de filtración es constante, la
carga filtrada de Na+ también es constante.
A pesar del control autorregulador del FG, se producen
pequeñas variaciones. Si estos cambios no son compensados con un ajuste apropiado de la reabsorción de Na+ por
*El porcentaje de la carga filtrada eliminada por la orina se denomina fracción
de excreción. En este ejemplo, la fracción de excreción de Na+ es de 140 mEq
al día ÷ 25.200 mEq/día 5 0,005 o 0,5%.
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Capítulo 34
la nefrona, la excreción de Na+ puede cambiar de forma
acusada. Afortunadamente, la reabsorción de Na+ en estado de euvolemia, especialmente por el túbulo proximal,
cambia de forma proporcional a los cambios en el FG. Este
fenómeno se denomina equilibrio glomerulotubular. Así,
si el FG aumenta, la cantidad de Na+ reabsorbida por el
túbulo proximal también aumenta. Ocurre lo contrario si
el FG disminuye (v. capítulo 33 para una descripción más
detallada del equilibrio tubuloglomerular).
El mecanismo final que ayuda a mantener el aporte constante de Na+ al túbulo colector implica la capacidad del asa
de Henle para aumentar su porcentaje de reabsorción como
respuesta al aumento del aporte de Na+ que recibe.
Regulación de la reabsorción de NaCl
por el túbulo distal y el tubo colector
Cuando el aporte de Na+ es constante, pequeños ajustes
en la reabsorción de Na+ por el túbulo distal y, en menor
grado, por tubo colector son suficientes para equilibrar
la excreción con la ingesta. Como se ha puesto de manifiesto, un cambio tan pequeño como del 2% en la fracción de excreción de Na+ produce un cambio de más de
3 l en el volumen del líquido extracelular. La aldosterona
es el regulador fundamental de la reabsorción de Na+ por
el túbulo distal y el tubo colector y, por tanto, el principal regulador de la excreción de Na+ en esta situación.
Cuando los niveles de aldosterona son elevados, la reabsorción de Na+ por estos segmentos está aumentada (excreción disminuida). Cuando los niveles de aldosterona
están disminuidos, la reabsorción de Na+ está disminuida (excreción aumentada).
Además de la aldosterona, otros factores, incluyendo
los péptidos natriuréticos atriales, prostaglandinas, uroguanilina, adrenomedulina e inervación simpática, alteran la reabsorción de Na+ por el túbulo distal y el tubo
colector. Sin embargo, los efectos de estos factores sobre la regulación de la reabsorción de Na+ por estos segmentos durante la euvolemia no está claro.
Mientras las variaciones de la ingesta en la dieta de
NaCl sean pequeñas, los mecanismos anteriormente descritos pueden regular la excreción renal de Na+ de forma
apropiada y mantener la euvolemia. Sin embargo, estos
mecanismos no pueden manejar eficazmente cambios
significativos en la ingesta de NaCl. Cuando la ingesta de
NaCl se modifica de forma significativa, se produce la
expansión o la contracción del volumen extracelular. En
estos casos, los factores adicionales actúan sobre los
riñones para ajustar la excreción de Na+ y así restablecer
el estado euvolemico.
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Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Control de la excreción de NaCl
con expansión de volumen
4. Descenso de la secreción de renina y, por tanto, descenso de la producción de angiotensina-II.
5. Descenso de la secreción de aldosterona, lo cual está
originado por la existencia de niveles reducidos de angiotensina-II y niveles elevados de péptido natriurético.
La respuesta integral de la nefrona a estas señales se
ilustra en la figura 34-8. Se producen tres respuestas generales a la expansión de volumen de líquido extracelular (los números que les corresponden están rodeados
por un círculo):
1. El FG aumenta. El FG aumenta principalmente como
resultado del descenso de la actividad nerviosa simpática. Las fibras nerviosas simpáticas inervan las
arteriolas aferente y eferente del glomérulo y controlan su diámetro. Un descenso de la actividad simpática redunda en una dilatación arteriolar. Debido a que
el efecto parece ser mayor en las arteriolas aferentes,
la presión hidrostática en el capilar glomerular estará
aumentada y, por tanto, aumentará el FG. Debido a
que el flujo plasmático renal aumenta en mayor grado
al que lo hace el FG, la fracción de filtración disminuye. Los péptidos natriuréticos también aumentan el
FG por medio de la dilatación de la arteriola aferente
y la constricción de la aferente. Los altos niveles de
péptido natriurético que aparecen durante la expansión de volumen contribuyen a esta respuesta. Con el
aumento de FG aumenta la carga de Na+ filtrada.
2. La reabsorción de Na+ disminuye en el túbulo proximal
y en el asa de Henle. Muchos mecanismos pueden actuar para disminuir la reabsorción de Na+ por el túbulo proximal, pero el papel preciso de cada uno de ellos
permanece controvertido. Debido a que la activación
de las fibras nerviosas simpáticas que inervan estos
segmentos de la nefrona estimulan la reabsorción de
Na+, el descenso de la actividad nerviosa simpática
que resulta de la expansión de volumen del líquido
TD
TP
5%
67%
TC
3%
ADA
25%
Durante la expansión de volumen del líquido extracelular, los sensores vasculares de alta y baja presión envían
señales a los riñones que resultan en un aumento de la
excreción de NaCl y agua. Estas señales que actúan sobre los riñones incluyen:
1. Descenso de la actividad de los nervios simpáticos
renales.
2. Liberación de PNA y BNP desde el corazón y urodilatina desde los riñones.
3. Inhibición de la secreción de ADH desde la pituitaria
posterior y descenso de la acción de la ADH sobre el
tubo colector.
<1%
● Figura 34-7. Reabsorción segmentaria de Na+. El porcentaje de la carga de Na+ reabsorbido por cada segmento de la nefrona está indicado. TC: tubo colector cortical; TD: túbulo distal;
TP: túbulo proximal; ADA: asa delgada ascendente.
616
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Berne y Levy. Fisiología
● Figura 34-8. Respuesta
Expansión de volumen
↓ Actividad simpática
↓ Renina
1
↓ Angiotensina-I
integrada a la expansión de volumen LEC. Los números hacen
referencia a la descripción de la
respuesta en el texto. PNa+ [Na+];
R: reabsorción tubular de Na+;
UNa+V: porcentaje de excreción
de Na+.
↑ Urodilatina
Corazón
Pulmón
3
↓ Angiotensina II
↑ PNA y BNP
Glándula
suprarrenal
Cerebro
↓ ADH
↑ Excreción
+
de Na , H2O
↓ Aldosterona
UNa+V = ↑ FGX × PNa+ – ↓ R
extracelular, disminuye la reabsorción de Na+. Además, la angiotensina-II estimula de forma directa la reabsorción de Na+ por el túbulo proximal. Debido a que
en esta situación los niveles de angiotensina-II también
están disminuidos, la reabsorción de Na+ por el tubo
proximal también disminuye. La presión hidrostática
aumentada en los capilares glomerulares tiende a aumentar la presión hidrostática en los capilares peritubulares. Además, el descenso en la fracción de filtración disminuye la presión oncótica peritubular. Estas
alteraciones en las fuerzas de Starling capilares disminuyen la reabsorción de solutos (p. ej., NaCl) y agua
desde el espacio lateral intercelular y, así, originan una
disminución de la reabsorción tubular (v. capítulo 33
para la descripción completa de este mecanismo). Tanto el aumento en la carga filtrada de Na+ como el descenso de la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal
producen como resultado la llegada de más NaCl al asa
de Henle. La activación de la inervación simpática y la
aldosterona estimulan la reabsorción de NaCl. La actividad simpática y los niveles bajos de aldosterona,
como ocurre en la expansión de volumen, sirven para
disminuir la reabsorción de NaCl por este segmento de
la nefrona. Así, la fracción de la carga filtrada que llega
al túbulo distal está aumentada.
3. La reabsorción de Na+ disminuye en el túbulo distal y
en el tubo colector. Como se ha mencionado, la cantidad de Na+ que llega al tubo distal excede la que se
observa en estado de euvolemia (la cantidad de Na+
que llega la túbulo distal varía en proporción al grado
de expansión del volumen del líquido extracelular).
Esta carga aumentada de Na+ sobrepasa la capacidad
de reabsorción del túbulo distal y el tubo colector que
está todavía más perjudicada por la acción de los péptidos natriuréticos y por el descenso de niveles de
aldosterona en la circulación.
El resultado final como respuesta a la expansión de
volumen del líquido extracelular es la excreción de agua.
A medida que aumenta la excreción de Na+, la osmolalidad plasmática comienza a descender. Este proceso
hace descender la secreción de ADH, que también disminuye como respuesta a los elevados niveles de péptidos natriuréticos. Además, estos últimos inhiben la acción de la ADH sobre el tubo colector. Estos efectos
juntos disminuyen la reabsorción de agua por los riñones. Así, la excreción de Na+ y agua se produce a la par,
la euvolemia queda restaurada y la osmolalidad del líquido corporal permanece constante. El tiempo para que se
produzca esta respuesta (horas o días) depende de la
magnitud de la expansión de volumen.
Así, si el grado de expansión es pequeño, los mecanismos que se acaban de describir, generalmente restauran
la euvolemia en 24 horas. Sin embargo, con grandes grados de expansión del volumen extracelular, la respuesta
puede llevar varios días.
En definitiva, la respuesta renal a la expansión de volumen extracelular implica la acción integrada de todas las partes de la nefrona: a) la carga filtrada de Na+
aumenta; b) la reabsorción en el túbulo proximal y en el
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Capítulo 34
617
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal asa de Henle está disminuida (el FG está aumentado,
mientras que la reabsorción proximal está disminuida; en
esta situación no existe equilibrio tubuloglomerular), y
c) el aporte de Na+ al túbulo distal está aumentado. Este
aumento del aporte, junto con la inhibición de la reabsorción en el túbulo distal y el tubo colector, tiene como
resultado la excreción de una gran parte de la carga filtrada de Na+ y, así, se restaura la euvolemia.
Control de la excreción de NaCl
con la contracción de volumen
Durante la contracción de volumen del LEC, los sensores
vasculares de volumen de alta y baja presión envían señales a los riñones que reducen la excreción de NaCl y agua.
Las señales que actúan sobre los riñones incluyen:
1. Aumento de la actividad nerviosa simpática.
2. Aumento de la secreción de renina, que resulta en
un aumento de los niveles de angiotensina-II y en un
aumento de la secreción de aldosterona por la corteza adrenal.
3. Inhibición de la secreción de PNA y BNP por el corazón y de la urodilatina por los riñones.
4. Estimulación de la secreción de ADH por la pituitaria
posterior.
La respuesta integral de la nefrona a estas señales se
ilustra en la figura 34-9 (los números correlativos a la
misma están rodeados por un círculo):
● Figura 34-9. Respuesta in-
1. El filtrado glomerular disminuye. La constricción de la
arteriola aferente aparece como resultado de la actividad nerviosa simpática aumentada. El efecto parece
ser mayor sobre la arteriola aferente que sobre la eferente. Esto origina una caída de la presión hidrostática en el capilar glomerular y, por tanto, un descenso
de FG. Debido a que el flujo plasmático renal disminuye más que el FG, la fracción de filtración aumenta.
El descenso de FG, disminuye la carga filtrada de Na+.
2. La reabsorción de Na + por el túbulo proximal y el
asa de Henle está aumentada. Muchos mecanismos
aumentan la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal.
Por ejemplo, el aumento de la actividad nerviosa simpática y de los niveles de angiotensina-II estimulan
directamente la reabsorción de Na+. El descenso de la
presión hidrostática en los capilares glomerulares
también ocasiona un descenso en la presión hidrostática de los capilares peritubulares. Además, el aumento de la fracción de filtración tiene como resultado un
aumento en la presión oncótica peritubular. Estas alteraciones en las fuerzas de Starling capilares facilitan
el movimiento del líquido desde el espacio lateral intercelular al interior del capilar y, además, estimulan
la reabsorción de solutos, NaCl y agua por el túbulo
proximal (v. capítulo 33 para una descripción mas detallada). La carga filtrada reducida y la disminución
de la reabsorción del túbulo proximal disminuyen el
aporte de Na+ al asa de Henle. La actividad simpática
nerviosa aumentada, así como los altos niveles de
Contracción de volumen
tegrada a la contracción de volumen LEC. Los números hacen referencia a la descripción de la
respuesta en el texto. PNa+ [Na+]; R:
reabsorción tubular de Na+; UNa+V:
porcentaje de excreción de Na+.
↑ Actividad simpática
↑ Renina
1
↑ Angiotensina-I
Corazón
Pulmón
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3
↓ PNA y BNP
↑ Angiotensina-II
Cerebro
Glándula
suprarrenal
↑ ADH
↓ Excreción
+
de Na , H2O
UNa+V = ↓ FGX × PNa+ – ↑ R
↑ Aldosterona
618
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Berne y Levy. Fisiología
angiotensina-II y aldosterona, estimulan la reabsorción de Na+ por la parte gruesa del asa ascendente de
Henle. Debido a que la actividad nerviosa simpática
está aumentada y los niveles de angiotensina-II y
aldosterona están elevados durante la contracción de
volumen, cabe esperar un aumento de la reabsorción
de Na+ por este segmento. Así, llega menor cantidad de
Na+ al túbulo distal.
3. La reabsorción de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector está mejorada. La pequeña cantidad de Na+ que
llega al túbulo distal es casi completamente reabsorbida debido a que el transporte en este segmento y
en el tubo colector está mejorado. El estímulo para la
reabsorción de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector está inducido principalmente por los niveles
aumentados de aldosterona. Además, los niveles plasmáticos de péptido natriurético que inhiben la reabsorción en el tubo colector están disminuidos.
Finalmente, la reabsorción de agua por la última
porción del túbulo distal y colector se ve favorecida
por la ADH, cuyos niveles están elevados a través de la
activación de los sensores vasculares de alta y baja
presión, así como por los niveles elevados de angiotensina-II. Como resultado, la excreción de agua está
disminuida. Debido a que tanto el Na+ como el agua son
retenidos por los riñones en la misma proporción, la
euvolemia se restablece y la osmolalidad corporal se
mantiene constante. El tiempo para que se produzca
esta expansión de volumen (horas a días) y el grado de
recuperación de la euvolemia dependen de la magnitud
de la contracción de volumen, así como de la ingesta de
Na+ en la dieta.
En definitiva, la respuesta de la nefrona a la contracción de volumen implica la acción integrada de todos
estos hechos: a) la carga filtrada de Na+ está disminuida;
b) la reabsorción por el túbulo proximal y el asa de Henle está favorecida (el FG está disminuido, mientras que
la absorción proximal está aumentada; así, el equilibrio
tubuloglomerular no tiene lugar en estas condiciones),
y c) el aporte de Na+ al túbulo distal está disminuido.
Esto, junto al aumento de la capacidad de reabsorción
de Na+ del túbulo distal y el tubo colector, prácticamente elimina el Na+ de la orina.
■ conceptos fundamentales
1. La regulación de la osmolalidad del líquido corporal
(en estado basal), requiere que la cantidad de agua
aportada al organismo se relacione exactamente con
la cantidad perdida. El agua se pierde por varias vías
(durante la respiración, con el sudor y con las heces).
Los riñones son la única vía que regula la excreción
de agua. Esta excreción renal de agua está regulada
por la ADH segregada por la pituitaria posterior. Cuando los niveles de ADH están elevados, los riñones eliminan un pequeño volumen de orina hiperosmótica.
Cando los niveles de ADH son bajos, se elimina un
gran volumen de orina hipoosmótica.
2. Los desórdenes en el equilibrio de agua alteran la osmolalidad corporal. Debido a que el sodio, entre otros
aniones, es el principal determinante de la osmolalidad del LEC, las alteraciones en el equilibrio de agua
se manifiestan como cambios en la concentración de
Na+ en el líquido extracelular. El equilibrio positivo de
agua (ingesta < excreción) resulta en un aumento
de la osmolalidad plasmática e hipernatremia.
3. El volumen del líquido extracelular está determinado
por la cantidad de Na+ en este compartimento. Para
mantener el volumen del líquido extracelular constante (euvolemia), la excreción de Na+ debe ir pareja a su
ingesta. Los riñones son la ruta principal para la regulación de la excreción de Na+ del organismo. Los sensores de volumen localizados en el sistema vascular
monitorizan el volumen y la presión. Cuando existe
expansión de volumen del líquido extracelular, se envían señales neurales y hormonales a los riñones que
aumentan la excreción de NaCl y agua y, así, restauran
la euvolemia. El sistema nervioso simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y los péptidos
natriuréticos son componentes importantes del sistema, necesarios para mantener un estado de equilibrio
de Na+.
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CApÍTULO
35
Homeostasia del potasio, el calcio
y el fosfato
HOMEOSTASIA DEL K+
El potasio (K+) es uno de los cationes más abundantes en
el organismo, y es fundamental para determinadas funciones de la célula, entre las que se incluyen regulación del
volumen y pH celulares, síntesis de ADN y proteínas, crecimiento, función enzimática, potencial de reposo de
membrana o actividad neuromuscular y cardíaca. A pesar
de las grandes fluctuaciones del K+ en cuanto a su aporte
en la dieta, la [K+] en las células y en el líquido extracelular
(LEC) permanece sorprendentemente constante. Dos tipos de mecanismos reguladores salvaguardan la homeostasia del K+. En primer lugar, la [K+] en el LEC está regulada
por diversos mecanismos. Y en segundo lugar, existen
otros mecanismos que mantienen la cantidad de K+ en el
organismo de forma constante a través del ajuste renal de
su excreción, para igualarlo con el aporte de la dieta. Así
pues, los riñones regulan la excreción de K+.
La [K+] total del organismo es de 50 mEq/kg de peso
corporal, o 3.500 mEq para un individuo que pesa 70 kg. El
95% del K+ en el organismo se localiza en el interior de las
células, con un promedio de 150 mEq/l. Se requiere una alta
[K+] intracelular para las diferentes funciones, incluyendo
el crecimiento, la regulación del volumen y la división celu-
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Apli c ac ión clí ni ca
La hipopotasemia es una de las alteraciones más habituales
en la práctica clínica, y aparece aproximadamente en el 20%
de los pacientes hospitalizados. Las causas más frecuentes
incluyen la administración de diuréticos, vómitos subrepticios (p. ej., bulimia) y diarrea grave. El síndrome de Gitelman
(un defecto genético localizado a nivel del cotransportador
Na+-Cl– en la membrana apical de las células del túbulo distal) también puede producir hipopotasemia (v. capítulo 33,
tabla 33-3). La hiperpotasemia también es una alteración
electrolítica frecuente que se observa en el 1-10% de los
pacientes hospitalizados. Se produce en pacientes con insuficiencia renal, en los que ingieren determinados fármacos,
incluyendo los inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina (ECA), o los diuréticos ahorradores de K+; en
situaciones de hiperglucemia (p. ej., niveles elevados de azúcar en sangre), o en los ancianos. La seudohiperpotasemia, una concentración alta, pero falsa, de K+, está producida por la lisis traumática de los hematíes durante la extracción
sanguínea. Los hematíes, como el resto de las células, contienen K+, y su lisis hace que se libere al plasma, elevando de
manera artificial la [K+] plasmática.
lares. Sólo el 2% de la [K+] se localiza en el LEC, donde la
concentración normal aproximada se sitúa alrededor de
4 mEq/l. Una [K+] que exceda de 5 mEq/l se define como
hiperpotasemia. Por el contrario, la [K+] del LEC por debajo de 3,5 mEq/l constituye la hipopotasemia.
La gran diferencia de concentración de K+ a través de
la membrana celular (aproximadamente, 146 mEq/l) se
mantiene a través de la función de la bomba Na +,K+
-ATPasa. Este gradiente de la [K+] es importante para
mantener la diferencia de potencial a través de las membranas celulares. Así, el K+ es fundamental para la excitabilidad de las células musculares y las neuronas, además de participar en la contractilidad de las células
musculares lisas, esqueléticas y cardíacas (fig. 35-1).
Después de una comida, el K+ absorbido por el tracto
gastrointestinal penetra en el LEC en minutos (v. fig. 35-3).
Si el K+ ingerido durante una comida normal (= 33 mEq)
permaneciera en el compartimento extracelular (14 l), la
[K+] plasmática podría incrementarse a una concentración potencialmente letal de 2,4 mEq/l (33 mEq añadidos
a los 14 l del LEC):
● Ecuación 35-1
33 mEq/l
= 2,4 mEq/l
14 l
Aplicación clíni c a
Las arritmias cardíacas pueden producirse tanto por hiperpotasemia como por hipopotasemia. El electrocardiograma
(ECG; v. fig. 35-2 y capítulo 16) monitoriza la actividad eléctrica del corazón, y es un método fácil y empleado desde
hace tiempo para determinar si los cambios en la [K+] influyen
en el corazón y en otras células excitables. Al contrario, la
medición en el plasma de la [K+] por el laboratorio clínico requiere una muestra de sangre, y puede ser que la valoración
no esté disponible inmediatamente. El primer signo de hiperpotasemia es la aparición en el ECG de ondas T altas y estrechas. A medida que se incrementa la [K+], existe una prolongación del intervalo PR, depresión del segmento ST y se
alarga el complejo QRS. Finalmente, cuando la [K+] se aproxima a 10 mEq/l, desaparece la onda P, el complejo QRS se
amplía y en el ECG aparece una onda sinusoidal, y el ventrículo entra en fibrilación (p. ej., manifestándose como contracciones descoordinadas y rápidas de las fibras musculares).
La hipopotasemia prolonga el intervalo QT, provoca la inversión de la onda T y hace descender el segmento ST del ECG.
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620
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Berne y Levy. Fisiología
miento de la [K+] total del organismo precisa que todo el
K+ absorbido por el tracto gastrointestinal se excrete por
los riñones. Este proceso transcurre en unas 6 horas.
Potencial de membrana (mV)
30
Potencial de acción
0
REGULACIÓN DE LA [K+] PLASMÁTICA
–30
–60
Umbral
normal
–90
Reposo
–120
K+ normal
K+ bajo
K+ alto
● Figura 35-1. Los efectos de las variaciones de la [K+] plas-
mática en el potencial de reposo de la membrana de la célula
musculoesquelética. La hiperpotasemia tiene como consecuencia
que el potencial de membrana sea menos negativo, con lo que
disminuye la excitabilidad al inactivar los canales rápidos del Na+
responsables de la fase de despolarización en el potencial de acción. La hipopotasemia hiperpolariza el potencial de membrana,
disminuyendo de este modo la excitabilidad.
Potasio
sérico
(mEq/l)
Hiperpotasemia
10
9
8
Hipopotasemia
Normal
7
4D5
P QR S T U
Fibrilación ventricular
Bloqueo auricular,
bloqueo intraventricular
Alargamiento del
intervalo PR, descenso
del segmento ST,
onda T alta
Onda T alta
Normal
3,5
Aplanamiento
de la onda T
3
Aplanamiento de onda T,
onda U prominente
2,5
Aplanamiento de onda T,
onda U prominente,
aplanamiento del
segmento ST
● Figura 35-2. Derivaciones en el ECG de individuos con [K+]
plasmáticas variables. La hiperpotasemia incrementa la altura de la
onda T, y la hipopotasemia invierte la onda T. Véase texto para más
detalles. (Modificado de: Barker L y cols. Principios de Medicina
Ambulatoria, 5.ª ed. Baltimore, Williams y Wilkins, 1999.)
La entrada rápida de K+ al interior de la célula (en minutos) previene este aumento de la [K+] del plasma. Debido a que la excreción de K+ por los riñones después de
una comida es relativamente lenta (horas), su captura por
parte de la células es fundamental para prevenir una hiperpotasemia que ponga en peligro la vida. El manteni-
Como se ilustra en la figura 35-3 y en la tabla 35-1, determinadas hormonas, como la adrenalina, insulina y aldosterona, favorecen la captación de potasio al interior de las células del músculo esquelético, hígado, hueso y hematíes, a
través de la estimulación de la bomba Na+,K+-ATPasa, el cotransportador 1Na+-1K+-2Cl– y el cotransportador Na+-Cl–. La
estimulación aguda de la entrada de K+ (p. ej., en minutos),
está mediada por una mayor tasa de recambio de la bomba
Na+,K+-ATPasa, el 1Na+-1K+-2Cl–, y los transportadores Na+Cl–, mientras que un aumento en la cantidad de bombas
Na+,K+-ATPasa influyen en un incremento crónico de la entrada de K+ (p. ej., de horas a días). La mayor [K+] en el plasma que se produce después de la absorción de K+ en el tracto
gastrointestinal estimula la secreción de insulina en el páncreas, la liberación de aldosterona desde la corteza y la secreción de adrenalina desde la médula suprarrenal. Por el
contrario, un descenso en la [K+] en el plasma inhibe la liberación de estas hormonas. Mientras que la insulina y la
adrenalina actúan en pocos minutos, la aldosterona precisa
una hora para estimular la entrada de K+ en las células.
Adrenalina
Las catecolaminas influyen en la distribución de K+ a través de las membranas celulares mediante la activación de
los receptores α y β2 adrenérgicos. La estimulación de los
α-adrenorreceptores provoca la liberación de K+ desde el
interior de las células, especialmente desde el hígado,
mientras que la estimulación de los β2-adrenorreceptores
induce la captación del mismo por las células.
Por ejemplo, es importante en la prevención de la hiperpotasemia la activación de los β2-adrenorreceptores que se
produce después de realizar ejercicio. El incremento en la
[K+] en el plasma después de una comida rica en este anión
es mayor si el paciente está tomando propranolol, un antagonista de los β2-adrenorreceptores. Además, la liberación
de adrenalina durante el estrés (p. ej., en la isquemia miocárdica) puede disminuir rápidamente la [K+] en el plasma.
Insulina
La insulina también estimula la captación de K+ por las
células. La importancia de la insulina se ilustra con dos
observaciones. Primero, el aumento en la [K+] en el plasma después de una comida rica K+ es mayor en los pacientes diabéticos (p. ej., en el déficit de insulina) que en la
población sana. Segundo, la insulina (y la glucosa previene la hipoglucemia inducida por la insulina) puede administrarse para corregir la hiperpotasemia. La insulina es la
hormona más importante que favorece la entrada de K+ al
interior celular tras la ingestión de K+ con la comida.
Aldosterona
La aldosterona, al igual que las catecolaminas y la insulina,
también promueve la captación de K+ por parte de las células. Un incremento de los niveles de aldosterona (p. ej., en
el hiperaldosteronismo primario) provoca hipopotasemia,
mientras que su descenso (p. ej., en la enfermedad de Addison) se traduce en hiperpotasemia. Como se expondrá más
adelante, la aldosterona también estimula la excreción urinaria de K+. Así, la aldosterona modifica la [K+] en el plasma
al permitir la entrada de K+ en las células y modificar su
excreción urinaria.
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Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
● Figura 35-3. Revisión de la
homeostasia del K+. El incremento
en plasma de insulina, adrenalina o
aldosterona estimula la entrada de K+
al interior celular, disminuyendo su
concentración en el plasma, mientras
que un descenso de la concentración
de estas hormonas aumenta el K+ en
plasma. La cantidad de K+ en el organismo depende de los riñones. Cuando el aporte de K+ y las pérdidas urinarias (además de lo eliminado por el
tracto gastrointestinal) son iguales,
el individuo tiene un equilibrio adecuado de K+. La excreción renal de
potasio se regula por la [K+] en plasma, la aldosterona y la ADH.
621
Dieta
100 mEq de K+/día
Absorción intestinal
90 mEq de K+/día
Depósitos tisulares
3.435 mEq de K+
Insulina
Adrenalina
Aldosterona
Heces
5-10 mEq de K+/día
Líquido extracelular
65 mEq de K+
[K+] plasmática
ADH
Aldosterona
Orina
90-95 mEq de K+/día
● Tabla 35-1.
Principales factores, hormonas y fármacos que
influyen en la distribución del K+ entre los
compartimentos intracelulares y extracelulares
Fisiológicos: permanece constante la [K+] en plasma
Adrenalina
Insulina
Aldosterona
Fisiopatológicos: desplaza la [K+] normal en plasma
Equilibrio acidobásico
Osmolalidad plasmática
Lisis celular
Ejercicio
Fármacos que inducen hiperpotasemia
Suplementos dietéticos que contienen K+
Inhibidores de la ECA
Diuréticos ahorradores de K+
Heparina
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ALTERACIONES EN LA [K+] PLASMÁTICA
Varios factores pueden modificar la [K+] en el plasma (tabla 35-1). Estos factores no participan en la regulación del
[K+] sino que más bien cambian el movimiento de K+ entre el
líquido intracelular (LIC) y el extracelular (LEC), favoreciendo así el desarrollo de hipopotasemia o hiperpotasemia.
Equilibrio acidobásico
La acidosis metabólica aumenta la [K+] en el plasma, mientras que las alcalosis metabólica y respiratoria la disminuyen. Por el contrario, la acidosis respiratoria tiene poco o
ningún efecto en la [K+] del plasma. La acidosis metabólica
producida por la adición de ácidos inorgánicos (p. ej., HCl,
H2SO4) incrementa la [K+] mucho más que una acidosis equivalente producida por un aumento en la concentración de
ácidos orgánicos (p. ej., ácido láctico, acético o cetoácidos).
La disminución del pH (p. ej., ante un aumento de la [H+])
favorece el movimiento de los H+ al interior de las células y
la salida recíproca del K+ para mantener la electroneutralidad. Este efecto de la acidosis en parte se produce debido a
que la acidosis inhibe los transportadores que acumulan K+
dentro de las células, incluyendo la bomba Na+,K+-ATPasa, y
el transportador 1Na+-1K+-2Cl–. Además, el paso de los H+ al
interior de la célula se produce a medida que los tampones
celulares modifican la [H+] del LEC (v. capítulo 36). De la
misma forma que el H+ atraviesa la membrana celular, el K+
se mueve en sentido opuesto, y así los cationes ni se pierden ni se ganan a través de las membranas celulares. La alcalosis metabólica tiene el efecto opuesto; la [K+] plasmática desciende cuando el K+ entra a la célula y existe H+.
Aunque los ácidos orgánicos producen acidosis metabólica no provocan una hiperpotasemia significativa. Se han
propuesto dos explicaciones para esta disminución de la
capacidad de los ácidos orgánicos en cuanto a producción
de hiperpotasemia. La primera, que los aniones orgánicos
pueden entrar en la célula con H+ y, así, eliminar la necesidad
de intercambiar K+-H+ a través de la membrana. La segunda,
que los aniones orgánicos pueden estimular la secreción de
insulina, la cual, a su vez, permite la entrada de K+ a la célula. Este movimiento puede contrarrestar el efecto directo de
la acidosis, que provoca la salida de K+ de la célula.
Osmolalidad plasmática
La osmolalidad del plasma también influye en la distribución
del K+ a través de las membranas celulares. Un aumento de
la osmolalidad del LEC incrementa la liberación de K+ por las
células y, consecutivamente, provoca una mayor concentración extracelular de K+. La [K+] en plasma puede aumentar
de 0,4 a 0,8 mEq/l con la elevación de 10 mOsm/kg H2O en la
osmolalidad del plasma. En pacientes con diabetes mellitus
que no se administran insulina, a menudo la [K+] en plasma
está elevada, en parte debido a la falta de insulina y también
debido al aumento de la concentración de glucosa en plasma
622
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Berne y Levy. Fisiología
(p. ej., desde un valor normal de 100 mg/dl hasta 1.200 mg/dl),
lo cual aumenta la osmolalidad plasmática. La hipoosmolalidad tiene el efecto opuesto. La alteración en la [K+] que se
asocia con cambios de la osmolalidad se debe a cambios en
el volumen celular. Por ejemplo, si la osmolalidad plasmática
aumenta, el agua abandona la célula debido al gradiente osmótico que se produce a través de la membrana plasmástica
(v. capítulo 1). El agua continuará saliendo de la célula hasta
que la osmolalidad intracelular se iguale con la del LEC. Esta
pérdida de agua hace que la célula se encoja y provoca un
aumento de su [K+]. Este aumento proporciona una fuerza
conductora para que salga K+ de la célula, y esta secuencia
incrementa la [K+] en plasma. El descenso de la osmolalidad
plasmática tiene el efecto opuesto.
figura 35-4, los riñones excretan del 90 al 95% del K+ que
se ingiere en la dieta. La excreción se iguala con el aporte
incluso cuando éste se aumenta hasta 10 veces. Este
equilibrio entre la excreción urinaria y el aporte dietético subestima la importancia de los riñones en el mantenimiento de la homeostasia del K+. Aunque se pierden a
diario pequeñas cantidades de K+ por heces y sudor
(aproximadamente, del 5 al 10% del K+ que se ingiere con
la dieta), esta cantidad es constante, no se regula, y, por
lo tanto, es relativamente menos importante que el K+
excretado por los riñones. La secreción de K+ desde la
sangre al fluido tubular de las células de los túbulos distal y colector es el factor clave en la determinación de la
excreción de K+ urinario (v. fig. 35-4).
Lisis celular
La lisis celular provoca hiperpotasemia como resultado
de la adición del K+ intracelular al LEC. Los traumatismos
graves (p. ej., quemaduras) y algunas condiciones como
el síndrome de lisis tumoral (p. ej., la quimioterapia induce la destrucción de las células tumorales) y la rabdomiólisis (p. ej., la rotura celular muscular esquelética) provocan destrucción celular y liberación de K+ y otros solutos
celulares al LEC. Además, las úlceras gástricas pueden
provocar escape de los hematíes por el tracto gastrointestinal. Estos hematíes se digieren, y el K+ se libera de las
células, se absorbe y puede producir hiperpotasemia.
Ejercicio
Se libera más K+ durante el ejercicio que durante el reposo desde las células musculoesqueléticas. La consiguiente hiperpotasemia depende del grado de ejercicio. En las
personas que caminan lentamente, la [K+] en plasma aumenta en 0,3 mEq/l. Con un ejercicio vigoroso, la [K+] en
plasma puede incrementarse en 2 mEq/l.
EXCRECIÓN RENAL DE K+
Los riñones desempeñan un papel fundamental en el
mantenimiento del equilibrio de K+. Como se ilustra en la
Depleción de potasio
Aplicación clínica
El ejercicio que induce cambios en la [K+] del plasma generalmente no produce síntomas, y después de varios minutos de reposo se revierte. Sin embargo, el ejercicio puede
llevar a una situación de hiperpotasemia con riesgo de
amenaza para la vida en individuos: a) que tienen alteraciones endocrinas que afectan a la liberación de la insulina,
adrenalina o aldosterona; b) con dificultad para la excreción
de K+ (p. ej., en la insuficiencia renal), o c) que toman determinados fármacos, como los bloqueadores β2-adrenérgicos.
Por ejemplo, durante el ejercicio, la [K+] puede aumentar de
2 a 4 mEq/l en individuos que toman antagonistas de los
receptores β2-adrenérgicos para la hipertensión.
Debido a que el equilibrio acidobásico, la osmolalidad
plasmática, la lisis celular y el ejercicio no mantienen la [K+]
en plasma en un valor normal, no contribuyen a la
homeostasia del K+ (v. tabla 35-1). La extensión en la que
estos estados fisiopatológicos alteran la [K+] en plasma
depende de la integridad de los mecanismos homeostáticos que regulan la [K+] plasmática (p. ej., las secreciones
de adrenalina, insulina y aldosterona).
● Figura 35-4. Transporte
Aporte normal y aumentado de K+
3%
10 al 50%
DT
DT
PT
PT
67%
67%
CCD
9%
TAL
20%
CCD
5 al 30%
TAL
20%
IMCD
1%
IMCD
15 al 80%
de K+ a través de la nefrona. La
excreción de K+ depende de la tasa
y de la dirección del transporte de
K+ por el túbulo distal y el túbulo
colector. Los porcentajes se refieren a la cantidad del K+ filtrado,
reabsorbido o secretado por cada
segmento de la nefrona. A la izquierda, dieta con depleción de
K+. Se excreta una cantidad de K+
igual al 1% de la carga filtrada de
K+. A la derecha, aporte de K+
con una dieta normal y una dieta
rica en K+. Se excreta una cantidad K+ igual del 15 al 80% de la
carga filtrada. CCD: túbulo colector cortical; DT: túbulo distal;
IMCD: túbulo colector en la médula interna; PT: túbulo proximal;
TAL: porción gruesa de la rama
ascendente del asa.
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Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
Debido a que el K+ no se une a las proteínas plasmáticas, se filtra libremente por el glomérulo. Cuando los
individuos ingieren 100 mEq de K+ al día, su excreción
urinaria está alrededor del 15% de la cantidad filtrada.
De acuerdo con esto, el K+ debe reabsorberse a lo largo
de la nefrona. Sin embaargo, cuando aumenta el aporte de
K+ en la dieta, su excreción puede exceder la cantidad
filtrada. Así, el K+ también puede ser secretado.
El túbulo proximal reabsorbe alrededor del 67% del K+
filtrado, en la mayoría de las ocasiones. Aproximadamente el 20% del K+ que se filtra se reabsorbe en el asa de
Henle y, como sucede en el túbulo proximal, la cantidad
reabsorbida es una fracción constante de la cantidad que
se filtra. Al contrario que en estos segmentos, que sólo
pueden reabsorber K+, los túbulos distal y colector son
capaces de reabsorber o segregar K+. La tasa de reabsorción o de secreción de K+ por los túbulos distal y colector
depende de una gran variedad de hormonas y de factores.
Cuando se ingieren 100 mEq/día de K+, se segrega éste por
dichos segmentos de la nefrona. La secreción de K+ aumenta al incrementarse el consumo de K+ en la dieta, y la
cantidad de K+ que aparece en la orina se eleva en aproximadamente en un 80% respecto a la cantidad de K+ filtrado (v. fig. 35-4). Por el contrario, un aporte escaso de K+
en la dieta activa la reabsorción a través de los túbulos
distal y colector, así que la excreción urinaria de K+ desciende alrededor del 1% del K+ que se filtra por el glomérulo (v. fig. 35-4). Los riñones no pueden disminuir la excreción de K+ a los mismos niveles que para el caso del
Na+ (p. ej., 0,2%). Por tanto, se puede desarrollar hipopotasemia en aquellos individuos con dieta deficiente en K+.
Debido a que son variables la magnitud y la dirección del
transporte de K+ por los túbulos distal y el colector, la tasa
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Apli c ac ión clí ni ca
En los pacientes con enfermedad renal avanzada, los riñones son incapaces de eliminar el K+ del organismo. Por tanto,
se eleva la [K+] plasmática. La hiperpotasemia resultante disminuye el potencial de reposo de membrana (p. ej., el voltaje llega a ser menos negativo), y este potencial reducido disminuye la excitabilidad de las neuronas y de las células
cardíacas y musculares al inactivar los canales rápidos del K+,
que son muy importantes en la fase de despolarización del
potencial de acción (v. fig. 35-1). Los aumentos rápidos e
importantes de la [K+] plasmática pueden provocar parada
cardíaca y muerte. Al contrario, en los pacientes que toman
diuréticos para la hipertensión, la excreción urinaria de K+
excede a menudo el aporte de K+ en la dieta. De acuerdo
con ello, el equilibrio de K+ es negativo, y se desarrolla hipopotasemia. El descenso de la [K+] extracelular hiperpolariza la
membrana celular en reposo (p. ej., el voltaje llega a ser más
negativo) y disminuye la excitabilidad de las neuronas y de
las células cardíacas y musculares. La hipopotasemia grave
puede conducir a parálisis, arritmias cardíacas y muerte. La
hipopotasemia también impide a los riñones la capacidad
para concentrar la orina, y pueden estimular la producción
renal de NH4+, que influye en el equilibrio acidobásico (v. capítulo 36). Por tanto, el mantenimiento de una [K+] intracelular alta, una [K+] extracelular baja, y un gradiente alto de
[K+] a través de las membranas celulares es fundamental
para numerosas funciones celulares.
623
global de la excreción de K+ por orina viene determinada
por estos segmentos tubulares.
MECANISMOS CELULARES DE
SECRECIÓN DE K+ A TRAVÉS
DE LAS CÉLULAS PRINCIPALES DE
LOS TÚBULOS DISTAL Y COLECTOR
La figura 35-5 ilustra los mecanismos de secreción de K+
por las células principales en los túbulos distal y colector.
La secreción desde la sangre a la luz tubular es un proceso
que consta de dos pasos: a) captación del K+ desde la sangre a través de la membrana basolateral por la bomba Na+K+-ATPasa, y b) difusión del K+ desde la célula al líquido
tubular a través de los canales del K+. La bomba Na+-K+ATPasa crea una alta [K+] intracelular que proporciona
una fuerza conductora química para la salida de K+ a través de la membrana apical por los canales del K+. Aunque
los canales del K+ también se encuentran en la membrana
basolateral, el K+ preferentemente abandona la célula a
través de la membrana apical, y penetra en el fluido tubular. El transporte tubular de K+ sigue esta ruta por dos razones. La primera, el gradiente electroquímico de K+ a
través de la membrana apical favorece su movimiento
«cuesta abajo» en el fluido tubular. La segunda, la permeabilidad de la membrana apical al K+ es mayor que la
membrana basolateral. Por tanto, el K+ preferentemente
se difunde a través de la membrana apical en el líquido
tubular. Los tres factores principales que controlan la tasa
de secreción de K+ por los túbulos distal y colector son:
1. La actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa.
2. La fuerza conductora (gradiente electroquímico) para
el movimiento de K+ a través de la membrana apical.
3. La permeabilidad de la membrana apical al K+.
Cada cambio en la secreción de K+ produce una modificación en uno o más de estos factores.
Las células intercaladas reabsorben K+ a través de un
mecanismo de transporte en el que participa la bomba
Na+-K+-ATPasa localizada en la membrana apical (v. capítulo 36). Este transporte media la captación de K+ en el
intercambio con el H+. Se desconoce la vía de salida de K+
desde las células intercaladas a la sangre. La reabsorción
de K+ se activa por una dieta pobre en contenido de K+.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE K+
POR LOS TÚBULOS DISTAL Y COLECTOR
La regulación de la excreción de K+ se consigue mayoritariamente por las alteraciones en la secreción de K+ por las
células principales de los túbulos distal y colector. La [K+]
plasmática y la aldosterona son los principales reguladores
fisiológicos de la secreción de K+. La hormona antidiurética
(ADH) también estimula la secreción de K+; sin embargo, es
menos importante que la [K+] plasmática y la aldosterona.
Otros factores, entre los que se incluyen la velocidad de
flujo del fluido tubular y el equilibrio acidobásico, influyen
en la secreción de K+ por el túbulo distal y el túbulo colector. Sin embargo, no son los mecanismos homeostáticos
por los que se altera el balance de K+ (tabla 35-2).
[K+] plasmática
La [K+] plasmática es un factor importante para la secreción de K+ por parte de los túbulos distal y colector. La
hiperpotasemia (p. ej., resultado de una concentración
624
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Luz tubular
● Figura 35-5. Mecanismo celular de la
Sangre
secreción de K+ por una célula principal en el túbulo distal y colector. Los números indican los
lugares en los que se regula la secreción de K+.
1: Na+,K+-ATPasa; 2: gradiente de K+ electroquímico a través de la membrana apical; 3: permeabilidad al K+ de la membrana apical.
Na+
Na+
ATP
K+
3 Permeabilidad
al K+
K+
2 Gradiente
electroquímico
1
● Tabla 35-2.
Principales factores y hormonas que influyen
en la excreción de K+
Fisiológicos: el equilibrio de K+ permanece constante
[K+] plasmática
Aldosterona
ADH
Fisiopatológicos: el equilibrio de K+ se desplaza
Tasa de flujo del líquido tubular
Equilibrio acidobásico
Glucocorticoides
elevada de K+ en la dieta o por rabdomiólisis) estimula la
secreción de K+ en minutos. Varios mecanismos participan en ello. Primero, la hiperpotasemia estimula la bomba Na+-K+-ATPasa y, por tanto, aumenta la captación de K+
a través de la membrana basolateral. Esta captación incrementa la [K+] intracelular y la fuerza conductora electroquímica para que el K+ salga a través de la membrana
apical. Segundo, la hiperpotasemia también aumenta la
permeabilidad de la membrana apical al K+. Tercero, la hiperpotasemia estimula la secreción de aldosterona en la
corteza adrenal, que, como se describe posteriormente,
actúa sinérgicamente con la [K+] plasmática para estimular la secreción de K+. Cuarto, la hiperpotasemia también
incrementa la velocidad de flujo del fluido tubular que,
como se expone más adelante, estimula la secreción de
K+ por los túbulos distal y colector.
La hipopotasemia (p. ej., provocada por un aporte
escaso de K+ en la dieta o por pérdida de K+ en caso de
diarrea acuosa) disminuye la secreción de K+ a través
de acciones opuestas a las descritas para el caso de la
hiperpotasemia. Por tanto, la hipopotasemia inhibe la
bomba Na+-K+-ATPasa, disminuye la fuerza conductora
electroquímica para el aflujo de K+ a través de la membrana apical, disminuye la permeabilidad al K+ en la membrana
apical y reduce los niveles plasmáticos de aldosterona.
Actividad
Na+,K+-ATPasa
Aplicación clínica
La hipopotasemia crónica ([K+] plasmática < 3,5 mEq/l)
se observa a menudo en pacientes que reciben tratamiento diurético para la hipertensión. La hipopotasemia también aparece en pacientes que presentan vómitos, aspiraciones nasogástricas, diarrea, abuso de laxantes, o
hiperaldosteronismo. Ello ocurre porque la excreción por
parte de los riñones excede al aporte de K+ en la dieta. Los
vómitos, las aspiraciones nasogástricas, los diuréticos o la
diarrea pueden llegar a disminuir el volumen del LEC, lo
cual provoca a su vez la estimulación de la secreción de
aldosterona (v. capítulo 34). Debido a que la aldosterona
estimula la excreción de K+ por el riñón, su acción contribuye al desarrollo de hipopotasemia.
La hiperpotasemia crónica ([K+] plasmática > 5 mEq/l)
se produce, en la mayoría de los casos, en individuos con
flujo de orina disminuido, niveles bajos de aldosterona y
enfermedad renal en la que la tasa de filtrado glomerular
disminuye un 20% de lo normal. En estos individuos, la
hiperpotasemia aparece debido a que la excreción de K+
por los riñones es menor que el aporte de K+ de la dieta.
Otras causas de hiperpotasemia menos frecuentes incluyen déficit de insulina, adrenalina y secreción de aldosterona, o en personas con acidosis metabólica provocada
por ácidos inorgánicos.
Aldosterona
Los niveles aumentados de aldosterona de forma crónica
(p. ej., ≥ 24 horas) incrementan la secreción de K+ a través
de las células principales en los túbulos distal y colector
en el que participan cinco mecanismos (fig. 35-6): a) aumento de la cantidad de bombas Na+-K+-ATPasa en la
membrana basolateral; b) incremento de la expresión de
los canales del sodio epiteliales (CNaE) en la membrana
celular apical; c) aumento de los niveles de SGK1 (cinasa
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Na+
+ 4
2 ↑ CNaE
↑ CAP
↑ Tasa de
flujo urinario
5 ↑ permeabilidad al K+
K+
↓ Niveles ADH
+
_
Equilibrio de
K+ constante
↓ Tasa de
flujo urinario
K+
1 ↑ Na+,K+-ATPasa
ATP
Na+
● Figura 35-6. Efectos de la aldosterona en relación con la
secreción de K+ por las células principales del túbulo colector. Los
números se refieren a los cinco efectos de la aldosterona que se
explican en el texto.
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+
Secreción
distal de K+
Diuresis acuosa
3 ↑ SGK
+
625
Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
inducida por suero y glucocorticoides), que también favorece la expresión de los CNaE en la membrana apical y
activa los canales del K+; d) estimulación de CAP1 (proteasa activadora de canal, también denominada prostatina), que directamente activa el CNaE, y e) estimulación
de la permeabilidad al K+ de la membrana apical. Se han
descrito los mecanismos celulares por los que la aldosterona influye en la expresión y actividad de la bomba
Na+-K+-ATPasa y de CNaE (las acciones que se han enumerado) (v. capítulo 33). La aldosterona incrementa la
permeabilidad al K+ de la membrana apical al aumentar
el número de canales del K+ en la membrana. Sin embargo, los mecanismos celulares que participan en esta respuesta no se conocen completamente. La expresión aumentada de las bombas Na+-K+-ATPasa facilita la captación
de K+ a través de la membrana basolateral al interior celular y, por consiguiente, eleva la [K+] intracelular. El aumento en el número y actividad de los canales del Na+
eleva la entrada de Na+ al interior celular, procedente del
fluido tubular, un efecto que despolariza el voltaje de la
membrana apical. La despolarización de la membrana
apical y la [K+] intracelular aumentada, incrementa la
fuerza conductora electroquímica para la secreción de
K+ desde las células en el líquido tubular. En conjunto,
estas acciones aumentan la captación de K+ por parte de
las células a través de la membrana basolateral y aumenta
la salida de K+ desde las células a través de la membrana
apical. La secreción de aldosterona está elevada por la hiperpotasemia y por la angiotensina-II (después de la activación del sistema renina-angiotensina). La secreción de
aldosterona está disminuida por la hipopotasemia y los
péptidos natriuréticos liberados desde el corazón.
Aunque una elevación aguda (p. ej., en horas) de los
niveles de aldosterona aumenta la actividad de la bomba
Na+-K+-ATPasa, la excreción de K+ no aumenta. La razón
de ello se relaciona con el efecto de la aldosterona en la
reabsorción del Na+ y el flujo tubular. La aldosterona estimula la reabsorción del Na+ y del agua, y así disminuye
el flujo tubular. La disminución del flujo sucesivamente
_
Secreción
distal de K+
Antidiuresis
↑ Niveles ADH
+
● Figura 35-7. Efectos opuestos de la ADH en relación con la
secreción de K+ por el túbulo distal y el túbulo colector. La secreción se
estimula por un aumento en el gradiente electroquímico del K+ y un
incremento de la permeabilidad al mismo a través de la membrana
apical de las células. Por el contrario, la secreción disminuye cuando
desciende la tasa de flujo del líquido intratubular. Debido a estos efectos opuestos, la secreción neta de K+ no resulta afectada por la ADH.
disminuye la secreción de K+ (como se expone con más
detalle posteriormente). Sin embargo, la estimulación
crónica de la reabsorción del Na+ expande el LEC y, de
este modo, regresa a la normalidad el flujo tubular. Estas
acciones permiten un efecto estimulador directo de la
aldosterona a nivel del túbulo distal y colector para aumentar la excreción del K+.
Hormona antidiurética
Aunque la ADH no afecta a la excreción urinaria del K+,
esta hormona estimula la secreción de K+ por los túbulos
distal y colector (fig. 35-7). La ADH aumenta la fuerza
conductora electroquímica para la salida de K+ a través
de la membrana apical de las células principales, estimulando la captación de Na+ a través de la membrana apical
de estas células. Esta captación aumentada de Na+ reduce la diferencia de potencial eléctrica a través de la membrana apical (p. ej., el interior de la célula llega a estar
relativamente con menor carga negativa). A pesar de
este efecto, la ADH no modifica la secreción de K+ por
parte de estos segmentos de la nefrona. La explicación
de ello se debe al efecto que tiene la ADH a nivel del flujo
del fluido tubular, que lo reduce y estimula la reabsorción de agua. El descenso del flujo de forma sucesiva disminuye la secreción de K+ (véase más adelante). El efecto
inhibitorio de la disminución del flujo en el túbulo se
contrarresta con el efecto estimulador de la ADH en la
fuerza conductora electroquímica para la salida de K+ a
través de la membrana apical (v. fig. 35-7). Si la ADH no
aumentó el gradiente electroquímico favoreciendo la secreción de K+, la excreción urinaria de K+ podría reducirse, como los niveles de ADH aumentaron y las tasas de
flujo urinario disminuyeron. Por tanto, el equilibrio del
K+ podría cambiar como respuesta a las alteraciones en
el equilibrio del agua. De este modo, los efectos de la
ADH en relación a la fuerza conductora electroquímica
con respecto a la salida de K+ a través de la membrana
apical y en el flujo tubular permiten mantener constante
626
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
la excreción urinaria de K+ a pesar de las amplias fluctuaciones en la excreción de agua.
FACTORES QUE ALTERAN
LA EXCRECIÓN DE K+
Aunque la [K+] plasmática, la aldosterona y la ADH desempeñan un papel importante en la regulación del equilibrio de K+, los factores y las hormonas que se describen
a continuación alteran dicho equilibrio (tabla 35-2).
Flujo del líquido tubular
Un aumento en el flujo del líquido tubular (p. ej., con tratamiento diurético, expansión del volumen extracelular) estimula en minutos la secreción de K+, mientras que un descenso (p. ej., contracción de volumen del LEC secundaria a
hemorragia, vómitos graves o diarrea) disminuye su secreción por los túbulos distal y colector. Los aumentos de flujo
en el líquido tubular son más efectivos para la estimulación
de la secreción de K+ a medida que aumenta el aporte del
mismo en la dieta. Estudios recientes en los cilios primarios
de las células principales han dilucidado algunos de los mecanismos por los cuales el aumento de flujo estimula la secreción de K+ (fig. 35-8). El flujo aumentado hace que el cilio
primario de las células principales se doble, y activa el
complejo del canal conductor de Ca++ PKD1/PKD2. Esto permite que penetre más Ca++ en la célula principal y aumenta
así la [Ca++] intracelular. El incremento en la [Ca++] activa los
canales del K+ en la membrana plasmática apical, que aumenta la secreción de K+ desde la célula a la luz tubular. El
mayor flujo también puede estimular la secreción de K+ por
otros mecanismos. Cuando el flujo aumenta, como sucede
después de la administración de diuréticos o como resultado de un aumento del volumen del LEC, así se comporta la
[Na+] del fluido tubular. Este aumento en la [Na+] favorece
la entrada de Na+ a través de la membrana apical del túbulo
distal y de las células del túbulo colector, disminuyendo de
1 ↑ Flujo
Na +
5 El ↑ de flujo
estimula la entrada de
Na+, que reduce el Vm
2 El ↑ de flujo
Ca ++
conduce a la
inclinación del cilio
3
La inclinación
del cilio activa
PKD1/PKD2 y la
entrada de Ca++
K+
4 El ↑ de Ca++ activa ROMK
K+
ATP
Na +
● Figura 35-8. Mecanismo celular por el que un aumento de
velocidad del fluido tubular estimula la secreción de K+ por las células
principales en el túbulo colector. Véase el texto para más detalles.
este modo el potencial de membrana negativo del interior
de la célula. Esta despolarización del potencial de membrana de la célula aumenta la fuerza conductora electroquímica, que fomenta a su vez, la secreción de K+ a través de la
membrana de la célula apical en el líquido tubular. Además,
el aumento de la captación de Na+ en las células activa la
bomba Na+-K+-ATPasa de la membrana basolateral, y de
este modo aumenta la captación de K+ a través de la membrana basolateral y, consecutivamente, la [K+]. Sin embargo, es importante recordar que un incremento de la velocidad de flujo durante una diuresis acuosa no afecta de forma
significativa a la excreción de K+, la mayoría de las veces
probablemente debido a que durante una diuresis acuosa
la [Na+] del líquido tubular no aumenta a medida que el
flujo aumenta.
Equilibrio acidobásico
Otro factor que modula la secreción de K+ es la [H+] del LEC.
Las alteraciones que se producen de forma aguda (en horas o minutos) en el pH del plasma influyen en la secreción
de K+ a nivel de los túbulos distal y colector. La alcalosis
(p. ej., pH plasmático por encima de lo normal) favorece la
secreción de K+, mientras que la acidosis (p. ej., pH plasmático por debajo del valor normal) la reduce. Una acidosis
aguda disminuye la secreción de K+ a través de dos mecanismos: a) inhibiendo la bomba Na+-K+-ATPasa y, de este
A NIVEL CELULAR
El ROMK (KCNJ1) es el principal canal de la membrana apical responsable de la secreción de K+. Las cuatro subunidades del ROMK constituyen un canal individual. Además, un
canal del potasio, maxi-K+ (rbsol 1), que se activa por el aumento de la [Ca++] intracelular, también se expresa en la
membrana apical. Este canal del K+ media el aumento de
secreción de K+ dependiente del flujo, como se ha descrito
anteriormente. Es interesante saber que la eliminación del
gen que codifica el KCNJ1 (ROMK) produce una excreción
aumentada renal de NaCl y de K+, lo que conlleva una reducción del volumen de LEC e hipopotasemia. Aunque este
efecto es algo sorprendente, también es importante destacar que el ROMK se expresa además en la membrana apical
de la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle,
donde desempeña un papel fundamental en el reciclaje de
K+ a través de la membrana apical, un efecto que es de gran
importancia para la función del cotransportador Na+-K+-2Cl–
(v. capítulo 33). En ausencia de ROMK, la porción gruesa del
asa de Henle disminuye la reabsorción de NaCl, que conduce
a una pérdida de NaCl por la orina. La disminución de la
reabsorción de NaCl por el asa de Henle también reduce el
voltaje positivo luminal transepitelial, que es la fuerza conductora para la reabsorción de K+ por este segmento de la
nefrona. Así, la disminución de la reabsorción paracelular de
K+ por la porción gruesa del asa de Henle aumenta la excreción urinaria de K+, incluso cuando el túbulo colector cortical
es incapaz de segregar la cantidad normal de K+ debido a
una falta de canales de ROMK. El túbulo colector cortical, sin
embargo, segrega K+ incluso en ratones que carecen de los
canales ROMK a través de los canales del potasio maxi-K+dependientes de Ca++, y posiblemente por el funcionamiento del cotransportador K+-Cl– expresado en la membrana apical de las células principales.
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
modo, se reduce la [K+] celular y la fuerza conductora electroquímica para la salida de K+ a través de la membrana
apical, y b) reduciendo la permeabilidad de la membrana apical al K+. La alcalosis tiene el efecto opuesto.
El efecto de la acidosis metabólica en la excreción de
K+ es dependiente del tiempo. Cuando la acidosis metabólica dura varios días, se estimula la excreción de K+ (figura 35-9). Esto sucede porque la acidosis metabólica
crónica disminuye la reabsorción de agua y de solutos
(p. ej., de NaCl) en el túbulo proximal, inhibiendo la bomba Na+,K+-ATPasa. De este modo, aumenta el flujo del líquido tubular a través de los túbulos distal y colector. La
inhibición de la reabsorción de agua y NaCl por el túbulo
proximal también desciende el volumen del LEC y, por
tanto, estimula la secreción de aldosterona. Además, la
acidosis crónica, provocada por ácidos orgánicos, aumenta la [K+] plasmática, que estimula la secreción de aldosterona. El aumento de flujo del líquido tubular, la [K+]
plasmática y los niveles de aldosterona contrarrestan los
efectos de la acidosis en la [K+] celular y en la permeabilidad de la membrana apical, y la secreción de K+ aumenta.
Así, la acidosis metabólica puede tanto inhibir como estimular la excreción de K+, dependiendo de la duración de la
alteración. La excreción renal de K+ permanece elevada
durante la acidosis metabólica crónica, e incluso puede
aumentar más, dependiendo de la causa de la acidosis.
● Figura 35-9. Efecto
de la acidosis metabólica aguda
frente a la crónica en la excreción de K+. Véase el texto para
más detalles. VCE: volumen
circulante efectivo.
Como puede observarse, la alcalosis metabólica aguda estimula la excreción de K+. La alcalosis metabólica
crónica, especialmente la que se asocia con una contracción de volumen del LEC, produce un aumento significativo de la excreción renal de K+ debido a un aumento
asociado de los niveles de aldosterona.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides aumentan la excreción urinaria de
K+. Este efecto está mediado en parte por un aumento
de la tasa de filtrado glomerular, que incrementa la velocidad de flujo urinario, que es un potente estímulo para
la excreción de K+, y mediante la estimulación de la actividad SGK1 (véase anteriormente).
Como se indicado antes, la tasa de excreción urinaria de
K+ con frecuencia está determinada por cambios simultáneos en niveles de determinadas hormonas, equilibrio
acidobásico o velocidad de flujo del líquido tubular
(v. tabla 35-3). A menudo, el efecto poderoso del flujo favorece o se opone a la respuesta de los túbulos distal y colector a determinadas hormonas o a los cambios del equilibrio acidobásico. Esta interacción puede resultar
beneficiosa en el caso de hiperpotasemia, en la que el cambio de flujo produce un aumento de la excreción de K+ y,
por tanto, restaura la homeostasia del K+. Sin embargo, esta
interacción también puede resultar perjudicial, como en el
Acidosis metabólica
Aguda
Crónica
Células principales
de los túbulos
distal y colector
↓ Actividad
de labomba
Na+,K+-ATPasa
↓ Permeabilidad
al K+ de la
membrana apical
↓ Secreción de K+
Célula del
músculo
esquelético
↑ Intercambio
H+/K+
↑ [K+] plasmática
↓ Excreción de K+
↑ Aldosterona
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627
Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
Célula
del túbulo
proximal
↓ Reabsorción
NaCl y H2O
↓ VCE
↑ Velocidad
de flujo del
líquido tubular
Células principales
de los túbulos
distal y colector
↑ Actividad de la
bomba Na+,K+ATPasa
↑ Aldosterona
↑ Permeabilidad
al K+de
la membrana apical
↑ Gradiente de K+ en
la membrana apical
↑ Secreción de K+
↑ Excreción de K+
628
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
A NIVEL CELULAR
Se han dilucidado recientemente los mecanismos celulares
por los cuales los cambios en el contenido de K+ en la dieta
y en el equilibrio acidobásico regulan la secreción de K+ en
los túbulos distal y colector. Un aporte elevado de K+ aumenta la secreción del mismo a través de varios mecanismos, todos ellos en relación con la [K+] sérica aumentada.
La hiperpotasemia aumenta la actividad del canal ROMK en
la membrana plasmática apical de las células principales.
Además, la hiperpotasemia inhibe la reabsorción de NaCl y
de agua en el túbulo proximal y, por tanto, aumenta la velocidad de flujo en los túbulos distal y colector, que es un
potente estímulo para la secreción de K+. La hiperpotasemia también aumenta la concentración de aldosterona, lo
cual produce un aumento de la secreción de K+ a través de
tres mecanismos. Primero, la aldosterona aumenta el número de canales del K+ en la membrana apical celular. Segundo, la aldosterona estimula la captación de K+ a través
de la membrana basolateral por incrementar el número de
bombas Na+-K+-ATPasas, aumentando de ese modo el gradiente electroquímico conductor de la secreción de K+ a
través de la membrana apical. Tercero, la aldosterona produce un aumento del movimiento de Na+ a lo largo de la
membrana apical, que despolariza el voltaje de la membrana plasmática apical y, así, aumenta el gradiente electroquímico promotor de la secreción de K+.
Una dieta pobre en K+ disminuye drásticamente la secreción del mismo por los túbulos distal y colector, al aumentar
la actividad de la proteína tirosincinasa, que favorece la endocitosis de los canales ROMK a través de la membrana
plasmática apical y, por tanto, se reduce la secreción de K+.
La acidosis disminuye la secreción de K+ al inhibir la
actividad de los canales ROMK, mientras que la alcalosis
estimula la secreción de K+ porque favorece el aumento
de la actividad de aquéllos.
caso de alcalosis, en la que los cambios en el flujo y en el
estatus acidobásico alteran la homeostasia del K+.
REVISIÓN DE LA HOMEOSTASIA DEL
FoSFATO INORGÁNICO Y DEL CALCIO
El Ca++ y el fosfato inorgánico (Pi)* son iones polivalentes
que participan en funciones vitales fundamentales y complejas. El Ca++ es un cofactor importante en muchas reacciones enzimáticas; se comporta como un segundo mensajero en numerosos mecanismos de vías de señalización
celular; desempeña un papel fundamental en la transducción neuronal, la coagulación sanguínea y la contracción
muscular esquelética, y es un componente principal de la
matriz extracelular, el cartílago, los dientes y el hueso. El
Pi, como el Ca++, es un componente fundamental del hueso. Es esencial en los procesos metabólicos, incluyendo la
formación de ATP, y es uno de los principales componentes de los ácidos nucleicos. La fosforilación de las proteínas es un mecanismo importante de señal intracelular,
y el Pi es un tampón esencial en células, plasma y orina.
*Con un pH fisiológico, el fosfato inorgánico se encuentra en forma de HPO4– y
H2PO4– (pK = 6,8). Para simplificar, se hará referencia a estas formas iónicas
como «Pi».
● Tabla 35-3.
Efectos netos de las hormonas y otros factores
en los túbulos distal y colector en relación con
la secreción de K+
Situación
Hiperpotasemia
Aldosterona
Aguda
Crónica
Glucocorticoides
ADH
Acidosis
Aguda
Directo o
indirecto
Flujo
Excreción
urinaria
Aumentada
Aumentada
Aumentada
Aumentada
Aumentada
Sin cambios
Aumentada
Disminuido
Sin cambios
Aumentado
Disminuido
Sin cambios
Aumentada
Aumentada
Sin cambios
Disminuida
Sin cambios
Aumentado
durante largo
tiempo
Disminuida
Crónica
Disminuida
Alcalosis
Aumentada
Aumentado
Aumentada
Aumentada durante
largo tiempo
Modificada de: Field MJ y cols. En: Narins R (ed). Textbook of Nephrology:
Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism, 5.ª ed. Nueva York,
McGraw-Hill, 1994.
En un adulto sano, la excreción renal de Ca++ y Pi está
equilibrada con su absorción gastrointestinal. Si las concentraciones de Ca++ y Pi descienden de forma sustancial,
aumentan la absorción gastrointestinal, la resorción
ósea (p. ej., pérdida del hueso de Ca++ y Pi) y la reabsorción tubular renal, y la concentración de Ca++ y Pi vuelve
a su valor normal. Durante el crecimiento y el embarazo,
la absorción intestinal supera la excreción urinaria, y
estos iones se acumulan en nuevas formas en el tejido
fetal y en el hueso. Al contrario, en la enfermedad ósea
(p. ej., la osteoporosis) o en un descenso de la masa
magra corporal se produce un aumento de las pérdidas
urinarias de iones polivalentes sin un cambio en la absorción intestinal. Estas situaciones provocan una pérdida neta corporal de Ca++ y Pi.
Esta breve introducción pone de manifiesto que los
riñones, en asociación con el tracto gastrointestinal y el
hueso, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de los niveles de Ca++ y Pi, además del equilibrio
de Ca++ y Pi (v. capítulo 39). De acuerdo con ello, esta
sección del capítulo tratará del comportamiento del Ca++
y del Pi en los riñones, haciendo hincapié en las hormonas y otros factores que regulan su excreción urinaria.
Calcio
Los procesos celulares en los que participa el Ca++ incluyen
la formación ósea, la división celular y el crecimiento, coagulación sanguínea, acoplamiento hormona-respuesta, y
acoplamiento estímulo eléctrico-respuesta (p. ej., contracción muscular, liberación de neurotransmisores). El 95%
del Ca++ se almacena en los huesos, aproximadamente el 1%
se encuentra en el líquido intracelular (LIC) y el 0,1%, en el
LEC. La [Ca++] total en plasma es de 10 mg/dl (2,5 mM o
mEq/l), y su concentración suele mantenerse dentro de
unos márgenes muy estrechos. Una baja [Ca++] iónico plasmático (hipocalcemia) aumenta la excitabilidad de las neuronas y células musculares, y puede conducir a la tetania
hipocalcémica, que se caracteriza por espasmos de la musculatura esquelética. La asociación de hipocalcemia con
tetania se debe al hecho de que la hipocalcemia provoca
que el umbral del potencial se traslade a valores más negativos (p. ej., más cercanos al potencial de reposo de la
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
membrana; v. fig. 35-1). La [Ca++] iónico en el plasma (hipercalcemia) puede disminuir la excitabilidad neuromuscular
o producir arritmias cardíacas, letargia, desorientación e
incluso la muerte. Este efecto hipercalcemiante se produce
porque la hipercalcemia provoca un umbral de potencial
que alcanza valores menos negativos (p. ej., más alejados
del potencial de reposo de la membrana). Dentro de las células, el Ca++ se secuestra en el retículo endoplásmico y en
la mitocondria, o se une a proteínas. Así, el Ca++ libre intracelular es muy bajo (~ 100 nM). El gradiente de concentración para la [Ca++] a través de la membrana celular se mantiene por una bomba Na+,K+-ATPasa (PMCa1b) en todas las
células y por el transportador en contra del gradiente 3Na+1Ca++ (NCX1) en algunas células.
Revisión de la homeostasia del calcio
La homeostasia del Ca++ depende de dos factores: a) de la
cantidad total de Ca++ en el organismo, y b) de la distribución de Ca++ entre el hueso y el LEC. La [Ca++] corporal total está determinada por las cantidades relativas de Ca++
que se absorben por el tracto gastrointestinal y que se
excretan por los riñones (fig. 35-10). El tracto gastrointestinal absorbe Ca++ a través de un mecanismo de transporte activo, mediado por un transportador, que se estimula
por el calcitriol, un metabolito de la vitamina D3. La absorción neta de Ca++ se halla alrededor de los 200 mg/día,
pero puede aumentar hasta 600 mg/día cuando los niveles
de calcitriol están elevados. En los adultos, la excreción
urinaria de Ca++ es igual a la cantidad que se absorbe por
el tracto gastrointestinal (200 mg/día), y cambia en proporción a la reabsorción de Ca++ por el tracto gastrointestinal. Así, en los adultos, el equilibrio de Ca++ se mantiene
debido a que la cantidad de Ca++ que se ingiere en una
dieta promedio (1.500 mg/día) iguala a la cantidad que se
pierde por las heces (1.300 mg/día, la cantidad que se escapa a la absorción del tracto gastrointestinal) más la cantidad excretada en orina (200 mg/día).
El segundo factor que controla la homeostasia del Ca++
es la distribución de Ca++ entre el hueso y el LEC. Tres
hormonas (hormona paratiroides [PTH], calcitriol y calcitonina) regulan la distribución de Ca++ entre el hueso
y el LEC y, por tanto, regulan la [Ca++] plasmática.
Las glándulas paratiroides segregan PTH, y su secreción se regula por la [Ca++] del LEC. La membrana plasmá-
Dieta
1.500 mg
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Absorbido
Secretado
Heces
1.300 mg
tica de las células principales de las glándulas paratiroideas contienen el receptor sensible al calcio (CaSR), que
monitoriza la [Ca++] en el LEC. Un descenso en la [Ca++]
(p. ej., hipocalcemia) aumenta la expresión del gen que
codifica la PTH y su liberación por las células principales.
Al contrario, un aumento en la [Ca++] (p. ej., hipercalcemia) disminuye la liberación de PTH por estas células.
La PTH aumenta la [Ca++] plasmática por: a) estimulando la resorción ósea; b) aumentando la reabsorción
de Ca++ por el riñón, y c) estimulando la producción de
calcitriol, que provoca un aumento de la absorción de Ca++
en el tracto gastrointestinal y facilita la resorción ósea
mediada por PTH.
La producción de calcitriol, un metabolito de la vitamina D3 producido en el túbulo proximal del riñón, está estimulada por la hipocalcemia y la hipofosfatemia. Además, la hipocalcemia estimula la secreción de PTH, que
también estimula la producción de vitamina D3 por las
células del túbulo proximal. El calcitriol aumenta la [Ca++]
principalmente estimulando la absorción de Ca++ desde el
tracto gastrointestinal. También facilita la acción de la
PTH a nivel del hueso, y aumenta la expresión del transportador de Ca++ y la unión a proteínas en los riñones.
Las células C del tiroides calcitonina (también conocidas
como células parafoliculares) segregan calcitonina, y su
secreción se estimula en presencia de hiperpotasemia. La
calcitonina disminuye la [Ca++] plasmática principalmente
mediante la estimulación de la formación ósea (p. ej., depósito de Ca++ en el hueso). La figura 35-11 ilustra la relación
entre la [Ca++] y los niveles de PTH y calcitonina plasmáticos. Aunque la calcitonina desempeña un importante papel
en la homeostasia del Ca++ en los vertebrados inferiores, en
los humanos tiene una función menos destacada.
Aproximadamente el 50% del Ca++ en el plasma se encuentra en forma de Ca++ iónico, el 45% se une a proteínas
Máximo
Calcitonina
Calcitriol
Intestino
629
Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
PTH
Pool
de calcio
Formación
Calcitonina
Hueso
Resorción
PTH
Calcitriol
Riñones
PTH
Inhibición
Calcitonina
de la excreción Calcitriol
Orina
200 mg
● Figura 35-10. Revisión de la homeostasia del Ca++. Véase
el texto para más detalles. PTH: hormona paratiroidea.
0
0
5
10
15
20
25
Ca++ en plasma (mg/dl)
● Figura 35-11. Efectos de la [Ca++] plasmática en los niveles
plasmáticos de PTH y calcitonina. (Modificado de: Azria M. The
Calcitonins: Physiology and Pharmacology. Basel, Karger, 1989.)
630
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
DT
Apli caci ón c lín ic a
Las situaciones que disminuyen los niveles de PTH (p. ej.,
hipoparatiroidismo después de paratiroidectomía por
adenoma) provocan un descenso en la [Ca++] plasmática,
que puede producir tetania hipocalcémica (contracciones musculares intermitentes). En los casos graves, la tetania hipocalcémica provoca la muerte por asfixia. La hipercalcemia también causa arritmias cardíacas letales y
disminuye la excitabilidad neuromuscular. En la clínica, las
causas más frecuentes de hipercalcemia son el hiperparatiroidismo primario y las enfermedades malignas que cursan con hipercalcemia. El hiperparatiroidismo primario
resulta de una sobreproducción de PTH causada por un
tumor de las glándulas paratiroides. Al contrario, la hipercalcemia asociada con enfermedades malignas, que se
produce en el 10 al 20% de todos los pacientes con cáncer, está causada por la secreción de un péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), una hormona PTH-like segregada por los carcinomas en
determinados órganos. El aumento de los niveles de PTH
y de PTHrP provoca hipercalcemia e hipercalciuria.
plasmáticas (fundamentalmente, albúmina), y el 5% forma
complejos con varios aniones, incluyendo CO3H–, citrato,
Pi, y SO42–. El pH del plasma influye en esta distribución. El
aumento en la [H+] en pacientes con acidosis metabólica
provoca que más H+ se unan a las proteínas plasmáticas,
CO3H–, citrato, Pi, y SO42–, desplazando, por tanto, al Ca++.
Este desplazamiento aumenta la concentración plamástica
del Ca++ iónico. En la alcalosis, disminuye la [H+] plasmática.
Algunos iones H+ se disocian de las proteínas plasmáticas,
del CO3H–, citrato, Pi, y SO42– en un intercambio con el Ca++,
disminuyendo, por tanto, la concentración plasmática del
Ca++ iónico. Además, la concentración plasmática de albúmina también influye sobre la [Ca++] iónico del plasma. La
hipoalbuminemia aumenta la [Ca++] iónica en el plasma,
mientras que la hiperalbuminemia tiene el efecto opuesto.
Bajo estas condiciones, la [Ca++] total del plasma es posible
que no refleje la [Ca++] iónica total, que es lo que importa
en la medida fisiológica de la homeostasia del Ca++. El Ca++
disponible para el filtrado glomerular lo constituyen la fracción iónica y la cantidad de Ca++ que forma complejos con
los aniones. Así, alrededor del 55% del Ca++ en el plasma se
encuentra disponible para el filtrado glomerular.
Transporte de calcio a través de la nefrona
Por norma general, el 99% del Ca++ filtrado (p. ej., el iónico y
el que va formando complejos) lo reabsorbe la nefrona. El
túbulo proximal reabsorbe alrededor del 70% del Ca++ filtrado. Otro 20% se reabsorbe en el asa de Henle (principalmente en la porción cortical y gruesa de la rama ascendente), alrededor del 9%, en el túbulo distal, y menos del 1%, en
el túbulo colector. Aproximadamente el 1% (200 mg/día) se
excreta por la orina. Esta fracción es igual a la cantidad neta
absorbida diariamente por el tracto gastrointestinal. La figura 35-12 resume el comportamiento del Ca++ a nivel de los
diferentes segmentos de la nefrona.
La reabsorción de Ca++ en el túbulo proximal se produce a través de dos vías: la transcelular y la paracelular
(fig. 35-13). La reabsorción de Ca++ a través de la vía transcelular representa el 20% de la reabsorción proximal. La
PT
~ 9%
70%
CCD
1%
TAL
20%
IMCD
1%
● Figura 35-12. Transporte de Ca++ a través de la nefrona.
Los porcentajes se refieren a la cantidad del Ca++ filtrado que se
reabsorbe en cada segmento. Aproximadamente, se excreta el 1%
del Ca++ filtrado. CCD: túbulo colector cortical; DT: túbulo distal;
IMCD: túbulo colector medular interno; PT: túbulo proximal; TAL:
porción gruesa de la rama ascendente del asa.
reabsorción de Ca++ a través de la célula es un proceso
activo que se produce en dos fases. En la primera, el Ca++
se difunde por debajo de su gradiente electroquímico a
través de la membrana apical a través de los canales del
Ca++ y dentro de la célula. En la segunda, en la membrana
basolateral el Ca++ sale de la célula en contra de su gradiente electroquímico gracias a la bomba Na+,K+-ATPasa.
Al contrario, el 80% del Ca++ se reabsorbe entre las células
a través de los complejos de unión (p. ej., la vía paracelular). Esta reabsorción pasiva y paracelular del Ca++ se produce por vía de arrastre de los solutos a lo largo de todo
el túbulo proximal, y también se conduce por el voltaje
positivo luminal en la segunda mitad del túbulo proximal
(p. ej., por difusión). De este modo, aproximadamente el
80% de la reabsorción de Ca++ es paracelular, y aproximadamente el 20% es transcelular en el túbulo proximal.
La reabsorción de Ca++ en el asa de Henle está restringida a la zona cortical de la porción gruesa de la rama
ascendente. El Ca++ es reabsorbido por las vías celular y
paracelular a través de mecanismos similares a los descritos para el túbulo proximal, pero con una diferencia
(v. fig. 35-13): el Ca++ no se reabsorbe por arrastre de
solutos en este segmento. (La porción gruesa de la rama
ascendente es impermeable al agua.) En la porción gruesa de la rama ascendente, la reabsorción de Ca++ y Na+
se produce en paralelo. Estos procesos son paralelos
debido al importante componente de la reabsorción de
Ca++ que se produce de forma pasiva a través de mecanismos paracelulares secundarios a la reabsorción de
Na+ y a través de la generación de un voltaje positivo
transepitelial en el lumen. Los diuréticos de asa inhiben
la reabsorción de Na+ por la porción gruesa de la rama
ascendente del asa de Henle y, de esta forma, disminuye
la magnitud del voltaje luminal transepitelial positivo
(v. capítulo 33). Esta acción sucesivamente inhibe la
reabsorción de Ca++ a través de la vía paracelular. Así,
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
● Figura 35-13. Mecanismos celulares de reabsorción
del Ca++ por las vías celular y transcelular. Nótese que no se
expresan todos los mecanismos de transporte en cada segmento de la nefrona. En las células del túbulo distal, el Ca++ entra en
las células a través de la membrana apical por los canales iónicos
permeables al Ca++ (TRPV5 y TRPV6). En el interior de las células
del túbulo distal, el Ca++ se une la calbindina (calbindina-D28K y
calbindina-D9K, CB), y el complejo Ca++-calbindina se difunde a
través de la célula para entregar Ca++ a la membrana basolateral. El Ca++ se transporta a través de la membrana basolateral
por el intercambiador 3Na+-1Ca++ (NCX1) y por la Ca++-ATPasa
(PMCa1b). En el túbulo proximal, la reabsorción de Ca++ involucra la captación a través de la membrana con borde en cepillo
vía canal iónico permeable al Ca++ y sale a través de la membrana basolateral vía Ca++-ATPasa. Una porción considerable de la
reabsorción de Ca++ del túbulo proximal se produce a través de
la vía paracelular. Este componente de la reabsorción de Ca++
del túbulo proximal se conduce por arrastre de partículas. La
reabsorción de Ca++ por vía paracelular en la porción gruesa de
la rama ascendente del asa de Henle se lleva a cabo por el gradiente electroquímico transepitelial. Dos proteínas, la claudina-16 y la paracelina-1 (PCLN-1), que contribuyen en los complejos de unión, regulan la difusión paracelular de Ca++ (véase
el cuadro «A nivel celular» sobre claudinas y paracelina). La reabsorción de Ca++ en el túbulo distal se produce exclusivamente por vía transcelular.
Luz
tubular
Sangre
Ca ++
TRPV5/6
Transcelular
Ca ++
PMCa
CB
3Na+
NCX1
Ca++
Ca++
A NIVEL CELULAR
Las mutaciones que se producen en las proteínas que forman parte de los complejos de unión estrecha, claudina-16
y paracelina 1 (PCLN-1), producen una alteración en el movimiento por difusión del Ca++ a través de estas uniones en la
porción ascendente gruesa del asa de Henle (PAG). La hipercalcemia hipomagnesémica familiar está causada por mutaciones que afectan a la claudina-16, una proteína que forma
parte de las uniones estrechas en las células de la PAG. Esta
alteración se caracteriza por un aumento de la excreción de
Ca++ y de magnesio (Mg++) debido a una disminución en la
reabsorción pasiva de estos iones a través de la vía paracelular en la PAG. La mutación en el gen que codifica la claudina16 provoca una disminución de la permeabilidad al Ca++ y al
Mg++ de la vía paracelular y, por tanto, reducen la reabsorción paracelular y pasiva de ambos iones. Las mutaciones en
la PCLN-1 se observa en individuos con el síndrome de hipercalciuria-hipomagnesemia. En estos pacientes, está alterada
la excreción de Ca++ debido a que la mutación en la PCLN-1
también impide la reabsorción paracelular de Ca++ en la porción gruesa del asa.
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631
Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
los diuréticos de asa se emplean para aumentar la excreción renal de Ca++ en pacientes con hipercalcemia. De
este modo, la reabsorción de Na+ también se modifica en
paralelo con la reabsorción de Ca++ tanto por el túbulo
proximal como por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle.
En el túbulo distal, donde el voltaje en la luz del túbulo es eléctricamente negativo con respecto a la sangre,
la reabsorción de Ca++ es totalmente activa debido a que
el Ca++ se reabsorbe contra el gradiente electroquímico
(v. fig. 35-13). La reabsorción de Ca++ en el túbulo distal
es exclusivamente transcelular. El calcio penetra en la
Paracelular
célula a través de la membrana apical por los canales iónicos epiteliales permeables al Ca++ (TRPV5/TRPV6). Dentro
de la célula, el calcio se une a la calbindina. El complejo
Ca++-calbindina transporta el Ca++ a través de la célula y lo
entrega a la membrana basolateral, donde se extrae de la
célula tanto por la Ca++-ATPasa (PMCA1b) como por el intercambiador 3Na+-1Ca++ (NCX1). La excreción de Na+ y Ca++
generalmente se modifican en paralelo. Sin embargo, la excreción de estos iones no siempre será en paralelo debido
a que la reabsorción de Ca++ y Na+ por el túbulo distal es
independiente y está regulada de forma diferente. Por ejemplo, los diuréticos tiazídicos inhiben la reabsorción de Na+
en el túbulo distal y estimulan la reabsorción de Ca++ por
este segmento. Por consiguiente, los efectos netos de los
diuréticos tiazídicos son aumentar la excreción urinaria de
Na+ y disminuir la excreción urinaria de Ca++.
Regulación de la excreción urinaria de calcio
Varias hormonas y factores ejercen su influencia en la
excreción urinaria de Ca++ (tabla 35-4). De éstos, la PTH
ejerce el mayor poder en cuanto al control de la excreción renal de Ca++, y es la responsable del mantenimiento
de la homeostasia del Ca++. Por lo general, esta hormona
estimula la reabsorción de Ca++por los riñones (p. ej., reduce la excreción de Ca++). Aunque la PTH inhibe la reabsorción de NaCl y del líquido y, por tanto, la reabsorción
de Ca++ por el túbulo proximal, la PTH estimula la reabsorción de Ca++ por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y el túbulo distal. En los seres
humanos, este efecto es mayor en el túbulo distal. Los
cambios en la [Ca++] en el LEC también regulan la excreción urinaria de Ca++, aumentando la excreción en la hipercalcemia, y disminuyéndola en el caso de hipocalcemia. La hipercalcemia aumenta la excreción urinaria de
Ca++ por: a) la disminución de la reabsorción de Ca++ en el
túbulo proximal (reabsorción paracelular disminuida debido al aumento en la [Ca++] del líquido intersticial); b) la
inhibición de la reabsorción de Ca++ por la porción grue-
632
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
● Tabla 35-4.
Berne y Levy. Fisiología
Resumen de las hormonas y factores que afectan a la reabsorción de Ca++
Factor/hormona
Expansión de volumen
Hipercalcemia
Hipocalcemia
Carga de fosfato
Depleción de fosfato
Acidosis
Alcalosis
PTH
Vitamina D
Calcitonina
Segmento de la nefrona
Túbulo proximal
Descenso
Descenso
Aumento
Porción gruesa de la rama ascendente
Sin cambios
Descenso (RSCa, ↓ PTH)
Aumento (RSCa, ↓ PTH)
Descenso
Aumento
Aumento
Túbulo distal
Descenso
Descenso (RSCa, ↑ PTH)
Aumento (RSCa, ↓ PTH)
Aumento (↑PTH)
Descenso (↓PTH)
Descenso
Aumento
Aumento
Aumento
Aumento
RSCa: receptor sensible al calcio; PTH: hormona paratiroidea.
Modificado de: Yu A. En: Brenner BM (ed). Brenner and Rector’s The Kidney, 7.ª ed. Filadelfia, Saunders, 2004.
sa de la rama ascendente del asa de Henle, un efecto mediado por el RSCa localizado en la membrana basolateral
de estas células (está disminuida la actividad del cotransportador 1Na+-1K+-2Cl–, por tanto, disminuyendo la
magnitud del voltaje luminal transepitelial positivo), y
c) la supresión de la reabsorción de Ca++ por el túbulo
distal al reducir los niveles de PTH. Como resultado, la
excreción urinaria de Ca++ aumenta. El efecto opuesto se
produce si existe hipocalcemia.
La calcitonina estimula la reabsorción de Ca++ en la
porción gruesa de la rama ascendente y el túbulo distal,
pero es menos eficaz que la PTH, y no se conoce la importancia de este efecto en los humanos. El calcitriol,
tanto de forma directa como indirecta, aumenta la reabsorción de Ca++ en el túbulo distal, pero también es menos efectivo que la PTH.
Varios factores alteran la excreción de Ca++. Un aumento en la [Pi] (p. ej., provocado por un aumento del aporte de Pi en la dieta) aumenta los niveles de PTH y, por
tanto, disminuye la excreción de Ca++. Un descenso en la
[Pi] (p. ej., provocado por una depleción del aporte de
Pi en la dieta) tiene el efecto opuesto. Los cambios en el
volumen de LEC alteran la excreción de Ca++ urinario,
principalmente por afectar a la reabsorción de NaCl y al
líquido en el túbulo proximal. La contracción de volumen aumenta la reabsorción de NaCl y de agua en el
túbulo proximal y, de ese modo, se incrementa la reabsorción de Ca++. De acuerdo con esto, la excreción de Ca++
disminuye. La expansión de volumen tiene el efecto
opuesto. La acidosis aumenta la excreción de Ca++, mientras que la alcalosis la disminuye. La regulación de la
reabsorción de Ca++ por el pH se produce en el túbulo
distal. La alcalosis estimula en la membrana apical el
canal del Ca++ (TRPV5), y de ese modo aumenta la reabsorción de Ca++. Al contrario, la acidosis inhibe el mismo
canal, reduciendo la reabsorción de Ca++.
Receptor sensible al calcio
El RSCa es un receptor que se expresa en la membrana
plasmática de las células que participa en la regulación de
la homeostasia del Ca++. El RSCa percibe ligeros cambios
en la [Ca++] extracelular. El Ca++ se une a los receptores
Ca++-sensibles en las células secretoras de PTH en la glándula paratiroidea y en las células productoras de calcitriol
del túbulo proximal. La activación del receptor por un aumento en la [Ca++] da como resultado una inhibición de la
secreción de PTH y de la producción de calcitriol, y la es-
Aplicación clínica
Las mutaciones en el gen que codifica para el RSCa provocan alteraciones en la homeostasia del Ca++. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una enfermedad autosómica dominante provocada por una mutación que
inactiva al CSCa. La hipercalcemia está causada por un trastorno de la secreción de PTH regulada por Ca++ (p. ej., los
niveles de PTH están aumentados en algún nivel de la [Ca++]
plasmática). La hipocalciuria está provocada por un incremento de la reabsorción en la porción gruesa de la rama ascendente Ca++ y en el túbulo distal, como resultado de unos
niveles de PTH aumentados y un defecto en la regulación del
RSCa del transporte de Ca++ en los riñones. La hipocalcemia
autonómica dominante está producida por una mutación
que activa el RSCa. La activación de este receptor provoca un
defecto en la secreción de PTH regulada por Ca++ (p. ej., los
niveles de PTH están disminuidos en algún nivel de la [Ca++]
plasmática). La hipercalciuria resulta y es causada por un
descenso de los niveles de PTH y un transporte defectuoso
del Ca++ regulado por el RSCa a nivel renal.
timulación de la secreción de calcitonina. Además, la disminución en la secreción de PTH también contribuye a
una producción reducida de calcitriol debido a que la PTH
es un potente estímulo para la síntesis de calcitriol. Al
contrario, un descenso en la [Ca++] plasmática tiene el
efecto opuesto en la secreción de calcitonina, calcitriol y
PTH. Estas tres hormonas actúan en los riñones, intestino
y hueso para regular la [Ca++] plasmática por los mecanismos descritos en otra parte en este capítulo.
El RSCa también mantiene la homeostasia del Ca++ directamente regulando la excreción de Ca++ a través de los riñones. Los receptores sensibles al Ca++, a nivel de la porción gruesa ascendente del asa de Henle y en el túbulo
distal, responden directamente a los cambios en la [Ca++]
plasmática, y regulan la absorción de Ca++ por estos segmentos de la nefrona. Un aumento de la [Ca++] plasmática
activa estos receptores en la porción gruesa del asa y en
el túbulo distal, e inhibe la absorción de Ca++ en estos segmentos de la nefrona, estimulando, por tanto, la excreción
urinaria de Ca++. Por el contrario, un descenso en la [Ca++]
plasmática lleva a un incremento en la absorción de Ca++
por la porción gruesa de la rama ascendente y el túbulo
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
distal, y un correspondiente descenso de la excreción urinaria de Ca++. Así, el efecto directo de la [Ca++] plasmática
en los receptores sensibles al Ca++ a nivel de la porción
gruesa del asa y en el túbulo distal actúa en concierto con
los cambios en la PTH para regular la excreción de Ca++
urinaria y, por tanto, mantener la homeostasia del Ca++.
Fosfato
El Pi es un componente fundamental de determinadas
moléculas orgánicas, incluyendo ADN, ARN, ATP e intermediarios de las vías metabólicas. También es uno de los
principales constituyentes del hueso. Su concentración
en plasma es un importante determinante de la formación y resorción óseas. Además, el Pi urinario es un tampón importante (ácido titulable) para el mantenimiento
del equilibrio acidobásico (v. capítulo 36). El 86% del Pi
se encuentra en el hueso, aproximadamente el 14% en el
LIC, y el 0,03% en el LEC. La [Pi] normal en el plasma es
de 4 mg/dl. Aproximadamente el 10% del Pi en el plasma
se encuentra unido a proteínas y, por tanto, no se encuentra disponible para ser ultrafiltrado por el glomérulo (v. tabla 35-4). De acuerdo con esto, la [Pi] en el ultrafiltrado es un 10% menor que en el plasma.
Valoración de la homeostasia del fosfato
Un esquema general de la homeostasia del Pi se muestra
en la figura 35-14. El mantenimiento de la homeostasia del
Pi depende de dos factores: a) la cantidad de Pi en el organismo, y b) la distribución de Pi entre el LIC y el compartimento extracelular. La [Pi] corporal total está determinada por la cantidad relativa del Pi que se reabsorbe por el
tracto gastrointestinal frente a la cantidad excretada por
los riñones. La absorción de Pi a través del tracto gastrointestinal se realiza a través de mecanismos activos y pasivos; la absorción de Pi aumenta cuando aumenta el Pi de
la dieta, y se estimula por el calcitriol. A pesar de las variaciones en la ingesta de Pi entre 800 y 1.500 mg/día, los riñones mantienen constante el equilibrio total de Pi en el
organismo a través de la excreción de una cantidad de Pi
en la orina igual a la cantidad de Pi que se absorbe a través
del tracto gastrointestinal. Así, la excreción renal de Pi es
el principal mecanismo por el que el organismo regula su
equilibrio y, por tanto, la homeostasia del Pi.
El segundo factor que mantiene la homeostasia del fosfato es la distribución del mismo entre el hueso y los com-
Dieta
1.400 mg
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Absorbido
Intestino
Secretado
Pool de
fosfato
Formación
Resorción
Hueso y
partes blandas
PTH
Calcitriol
Heces
500 mg
PTH
Calcitonina
Calcitonina
Calcitriol
Excreción
aumentada
Riñones
Excreción
inhibida
Calcitriol
Orina
900 mg
● Figura 35-14. Revisión de la homeostasia del Pi (véase el
texto para más detalles).
633
partimentos intracelulares y extracelulares. La PTH, el calcitriol y la calcitonina regulan la distribución del Pi entre el
hueso y el LEC. Como sucede con la homeostasia del Ca++,
la calcitonina es la hormona que menos influye en la homeostasia del Pi en los humanos. La liberación del Pi desde
el hueso se estimula por las mismas hormonas (p. ej., PTH,
calcitriol) que liberan Ca++ desde este pool. Así, la liberación de Pi está siempre acompañada de una liberación de
Ca++. Por el contrario, la calcitonina aumenta la formación
del hueso y, por tanto, disminuye la [Pi] plasmática.
Los riñones también contribuyen de forma importante
en la regulación de la [Pi] plasmática. Un pequeño aumento de la [Pi] plasmática incrementa la cantidad del mismo
que se filtra por el glomérulo. Debido a que los riñones,
por lo general, reabsorben la mayor tasa de Pi, un incremento en la cantidad filtrada conduce a un aumento de la
excreción urinaria de Pi. De hecho, un incremento en la cantidad del Pi filtrado, aumenta la excreción urinaria de Pi a
un valor mayor que su tasa de absorción por el tracto
gastrointestinal. Este proceso traduce una pérdida neta
de Pi desde el organismo y disminuye la [Pi] plasmática.
Siguiendo esta línea los riñones regulan la [Pi] plasmática. La tasa máxima de reabsorción de Pi varía y se regula
a través del aporte del mismo en la dieta. Una dieta rica
en Pi disminuye la máxima tasa de su reabsorción por los
riñones, y una dieta pobre en Pi, la aumenta. Este efecto
es independiente de los cambios en los niveles de PTH.
Transporte de fosfato a través de la nefrona
La figura 35-15 resume el transporte de Pi por varios segmentos de la nefrona. El túbulo proximal reabsorbe el 80% del Pi
que se filtra por el glomérulo, y el túbulo distal reabsorbe el
10%. Al contrario, el asa de Henle y el túbulo colector reab-
Aplicación clíni c a
En pacientes con insuficiencia renal crónica, los riñones no
pueden excretar Pi. Debido a la absorción continua de Pi a
través del tracto gastrointestinal, se acumula en el organismo y la [Pi] aumenta. Su exceso forma complejos con el Ca++
y se reduce la [Ca++] plasmática. La acumulación de Pi también disminuye la producción de calcitriol. Esta respuesta
disminuye la absorción de Ca++ por el intestino, un efecto
que, además, disminuye la [Ca++] plasmática. Esta reducción
en la [Ca++] plasmática aumenta la secreción de PTH y la liberación de Ca++ desde el hueso. Estas acciones son las responsables de la osteítis fibrosa quística (p. ej., aumento
de la resorción ósea con recambio de tejido fibroso, que
proporciona al hueso una mayor susceptibilidad para fracturarse). El hiperparatiroidismo crónico (p. ej., aumento de los
niveles de PTH debido a un descenso en la [Ca++] plasmática)
en la insuficiencia renal puede llevar a una calcificación metastásica en la que el Ca++ y el Pi precipitan en las arterias,
partes blandas y órganos. Los depósitos de Ca++ y Pi en los
tejidos cardíaco y pulmonar pueden producir fallo miocárdico e insuficiencia respiratoria, respectivamente. La prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo y la retención
de Pi incluyen un dieta pobre en Pi o la administración de
«ligandos del fósforo» (p. ej., un agente que forma sales insolubles de Pi y, por tanto, permite obtener un Pi que no se
encuentra disponible para su absorción en el tracto digestivo). También se prescriben suplementos de Ca++ y calcitriol.
634
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
sorbe cantidades insignificantes de Pi. Por tanto, aproximadamente el 10% de la carga filtrada de Pi se excreta.
La reabsorción de Pi por el túbulo proximal se produce principalmente, si no exclusivamente, por medios de
una ruta transcelular. La captación de Pi a través de la
membrana apical se realiza a través de mecanismos de
intercambios Na+-Pi (NPT). Se han identificado tres cotransportadores: uno de ellos transporta 2Na+ con cada
Pi (NPT1), mientras que los otros dos transportan 3Na+
DT
PT
10%
80%
CCD
con cada Pi (NPT2 y NPT3). NPT2 es el cotransportador
más importante que participa en la reabsorción de Pi a
través del túbulo proximal (fig. 35-16). El Pi sale a través
de la membrana basolateral por un intercambiador para
el Pi anión inorgánico. No se ha establecido el mecanismo de reabsorción del Pi por el túbulo distal.
Regulación de la excreción urinaria de fosfato
La excreción urinaria de Pi se regula a través de determinadas hormonas y otros factores (tabla 35-5). La PTH, la hormona más importante que controla la excreción de Pi, inhibe la reabsorción del mismo en el túbulo proximal y, por
tanto, aumenta la excreción de Pi. La PTH disminuye la reabsorción de Pi al estimular la retirada endocítica del NPT2
desde la membrana con borde en cepillo del túbulo proximal. El aporte de una dieta con Pi también regula su excreción a través de mecanismos que no se relacionan con las
● Tabla 35-5.
Resumen de las hormonas y otros factores que
influyen en la reabsorción de Pi en el túbulo
proximal
TAL
Factor/hormona
IMCD
10%
● Figura 35-15. Transporte de Pi a través de la nefrona. El Pi
es inicialmente reabsorbido en el túbulo proximal. Los porcentajes
se refieren a la cantidad del Pi filtrado que se reabsorbe por cada
segmento de la nefrona. Aproximadamente el 10% del Pi filtrado
se excreta. CCD: túbulo colector cortical; DT: túbulo distal; IMCD:
túbulo colector medular interno; PT: túbulo proximal; TAL: porción
gruesa de la rama ascendente del asa.
Luz
tubular
Sangre
Na+
ATP
K+
3Na+
NPT2
Pi
Pi
A–
Expansión de volumen
Hipercalcemia
Hipercalcemia
Sobrecarga de fosfato
Depleción de fosfato
Acidosis metabólica
Alcalosis metabólica
PTH
Vitamina D
Vitamina D
Hormona del crecimiento
FGF-23/FGF-24
Glucocorticoides
Tasa de aparición
Aguda
Crónica
Crónica
Crónica
Aguda
Crónica
Reabsorción en el
túbulo proximal
Disminuida
Aumentada
Disminuida
Disminuida
Aumentada
Disminuida
Aumentada
Disminuida
Aumentada
Disminuida
Aumentada
Disminuida
Disminuida
● Figura 35-16. Mecanismos celulares de reabsorción
de Pi en el túbulo proximal. La vía de transporte a través de
la membrana apical funciona primariamente con un cotransportador 3Na+-1Pi (NPT2). El Pi abandona la célula a través de
la membrana basolateral por un intercambiador aniónico-Pi.
A– significa anión.
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Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato
modificaciones en los niveles de PTH. La sobrecarga de Pi
aumenta su excreción, mientras que una depleción la disminuye. Los cambios en el aporte de Pi en la dieta modulan
el transporte de Pi modificando la velocidad del transporte
de cada cotransportador NPT2 y su número.
El volumen del LEC también afecta a la excreción de
Pi. Una expansión de volumen aumenta su excreción, y
la contracción de volumen la disminuye. Este efecto del
volumen del LEC en relación con la excreción de Pi es
indirecto y en él pueden participar cambios en los niveles de hormonas diferentes a la PTH. El equilibrio acidobásico también influye en la excreción de Pi; la acidosis
aumenta la excreción de Pi, mientras que la alcalosis la
disminuye. Los glucocorticoides aumentan la excreción
de Pi. Los glucocorticoides favorecen la entrega de Pi al
túbulo distal y al túbulo colector, al inhibir la reabsorción de Pi por el túbulo proximal. Esta inhibición permite a los túbulos distal y colector segregar más H+ y generar más CO3H– debido a que el Pi es un importante
tampón urinario (v. capítulo 36). Finalmente, la hormona
del crecimiento disminuye la excreción de Pi. Determinados factores fosfatúricos, también denominados fosfatinas, que incluyen el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y la proteína relacionada con frizzled-4
(FRP-4) son hormonas producidas por tumores en pacientes con osteomalacia, que inhiben la reabsorción
renal de Pi. Un aumento en el aporte de Pi en la dieta
incrementa los niveles de FGF-23 que, a través de la reducción de la expresión de NPT2 en la membrana apical
del túbulo proximal, aumentan la excreción urinaria de
Apli c ac ión clí ni ca
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En ausencia de glucocorticoides (p. ej., en la enfermedad
de Addison), la excreción de Pi está deprimida, así como
la capacidad de los riñones para excretar ácido titulable y
generar nuevo CO3H– (v. capítulo 36). La hormona del
crecimiento también tiene un importante efecto en la homeostasia del Pi. La hormona del crecimiento provoca un
aumento de la reabsorción de Pi en el túbulo proximal.
Como resultado, los niños en crecimiento tienen mayores
[Pi] plasmáticas que los adultos, y está elevada [Pi] es importante para la formación del hueso.
635
Pi y también disminuyen los niveles de calcitriol. Los
incrementos prolongados de la [Pi] plasmática se asocian con aumentos de calcificaciones tisulares y con un
acortamiento de la vida.
■ conceptos fundamentales
1. La homeostasia del K+ se mantiene a través de los riñones, que ajustan la excreción de K+ igualando el
aporte del mismo en la dieta, y también participan
determinadas hormonas, como la insulina, adrenalina
y aldosterona, que regulan la distribución del K+ entre
los compartimentos intracelulares y extracelulares.
Otros acontecimientos, como la lisis celular, el ejercicio y los cambios en el equilibrio acidobásico y la
osmolalidad plasmática, alteran la homeostasia del K+
y su concentración plasmática.
2. La excreción de K+ por los riñones está determinada
por la velocidad y dirección de transporte de K+ en los
túbulos distales del colector. La secreción de K+ por
estos segmentos tubulares está regulada por la [K+]
plasmática, la aldosterona y la ADH. Por el contrario,
los cambios en el flujo del fluido tubular y las alteraciones acidobásicas modifican la excreción urinaria de K+
a través de los riñones. En situaciones de depleción de
K+, la secreción del mismo está inhibida, y tanto el túbulo distal como colector reabsorben K+.
3. Los riñones, junto con el tracto gastrointestinal y el
hueso, desempeñan un papel vital en la regulación de
las [Ca++] y [Pi] plasmáticas. La [Ca++] plasmática se
regula por la PTH y el calcitriol. La excreción de Ca++
por los riñones está determinada por: a) la tasa neta
de absorción intestinal de Ca++; b) el equilibrio entre
la formación y la resorción óseas, y c) la tasa neta de
reabsorción de Ca++ por la porción gruesa de la rama
ascendente y el túbulo distal está regulada por la PTH
y el calcitriol, ambos estimulantes de la reabsorción
de Ca++.
4. La [Pi] está regulada por la máxima capacidad reabsortiva de Pi por parte de los riñones. Un descenso de
la [Pi] estimula la producción de calcitriol, que libera
Pi desde el hueso al LEC e incrementa la absorción
de Pi por el intestino.
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CApÍTULO
36
Papel de los riñones en la regulación
del equilibrio acidobásico
L
a concentración de H+ en los líquidos del organismo
es baja en comparación con la concentración de
otros iones. Por ejemplo, el Na+ está presente a una
concentración algo superior a 3 millones de veces la del
H+ ([Na+] = 140 mEq/l; [H+] = 40 nEq/l). Debido a la baja
[H+] en los líquidos corporales, con frecuencia se expresa como el logaritmo negativo o pH.
Prácticamente todos los procesos celulares, tisulares
u orgánicos son sensibles al pH. En realidad, la vida no
puede existir fuera de un intervalo de pH del líquido
corporal de 6,8 a 7,8 (de 160 a 16 nEq/l de H+). Habitualmente, el pH del líquido extracelular (LEC) se mantiene
entre 7,35 y 7,45. Como se describió en el capítulo 2, el
pH del líquido intracelular es ligeramente más bajo (de
7,1 a 7,2), pero también está regulado estrechamente.
Todos los días se ingieren ácidos y bases en la dieta.
Además, el metabolismo celular produce numerosas sustancias que tienen un impacto sobre el pH de los líquidos
del organismo. Sin unos mecanismos apropiados para tratar esta carga diaria de ácido y base, y, por tanto, para
mantener el equilibrio acidobásico, muchos procesos necesarios para la vida no podrían tener lugar. Este capítulo
revisa el mantenimiento del equilibrio acidobásico corporal total. Aunque se hace hincapié en el papel de los riñones en este proceso, también se considera el papel de los
pulmones y del hígado. Además, se presenta el impacto
de la dieta y del metabolismo celular en el equilibrio acidobásico. Finalmente, se consideran las alteraciones del
equilibrio acidobásico, principalmente para ilustrar los
procesos fisiológicos implicados. En todo este capítulo,
un ácido se define como cualquier sustancia que dona H+
a los líquidos corporales, mientras que una base se define
como una sustancia que extrae H+.
EL SISTEMA TAMPÓN HCO3–
El bicarbonato (HCO3–) es un importante tampón del
LEC. Con una [HCO3–] plasmática normal de 23 a 25 mEq/l
y un volumen de 14 l (para un individuo de 70 kg), el LEC
puede tamponar potencialmente 350 mEq de H+. El sistema tampón HCO3– se diferencia de otros sistemas tampón del organismo (p. ej., fosfato) en que se halla regulado tanto por los pulmones como por los riñones. Esto se
aprecia mejor considerando la siguiente reacción:
● Ecuación 36-1
Lento Rápido
CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3–
636
Como se indica, la primera reacción (hidratación/deshidratación de CO2) es el paso limitante. Esta reacción, normalmente lenta, se acelera enormemente en presencia de
anhidrasa carbónica*. La segunda reacción, la ionización
de H2CO3 a H+ y HCO3– es prácticamente instantánea.
La ecuación de Henderson-Hasselbalch (36-2) se utiliza para cuantificar cómo afectan al pH los cambios en el
CO2 y el HCO3–.
● Ecuación 36-2
pH = pK′ + log
[HCO3− ]
αPCO2
o
● Ecuación 36-3
pH = 6,1 + log
[HCO3− ]
0,03PCO2
En estas ecuaciones, la cantidad de CO2 está determinada a partir de la presión parcial de CO2 (Pco2) y su
solubilidad (α) en solución. Para el plasma a 37 °C, α
tiene un valor de 0,03. También, pK´ es el logaritmo negativo de la constante de disociación total de la ecuación
36-1, y su valor es de 6,1 para el plasma a 37 °C. Por otro
lado, la relación entre HCO3–, CO2, y [H+] puede expresarse como sigue:
● Ecuación 36-4
[H+ ] = 24 ×
PCO2
HCO3 −
El análisis de las ecuaciones 36-3 y 36-4 demuestra que
el pH y la [H+] varían cuando la [HCO3–] o la Pco2 se alteran. Las alteraciones de equilibrio acidobásico derivadas de un cambio en la [HCO3–] se denominan alteraciones acidobásico metabólicas. Estas alteraciones se
consideran con mayor detalle en una sección posterior.
Los riñones son los principales responsables de la regulación de la [HCO3–] en el LEC, mientras que los pulmones controlan la Pco2.
REVISIÓN DEL EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO
La dieta de las personas contiene muchos constituyentes que son ácidos o bases. Además, el metabolismo ce*La anhidrasa carbónica (CA) cataliza concretamente la reacción: H2O→H+ +
OH– + CO2
→ HCO3– + H+ → H2CO3.
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Capítulo 36
Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico
lular produce ácidos y bases. Por último, las bases son
eliminadas cada día por las heces. Como se describirá
más adelante, el efecto neto de estos procesos es la adición de ácido a los líquidos del organismo. Para que el
equilibrio acidobásico se mantenga, el ácido debe ser excretado desde el cuerpo en una cantidad equivalente a
su adición. Si la adición supera la excreción, el resultado
es la acidosis. Por el contrario, si la excreción excede la
adición, el resultado es la alcalosis.
Los principales constituyentes de la dieta son los hidratos de carbono y las grasas. Cuando la perfusión tisular es adecuada, el oxígeno está disponible en los tejidos y la insulina se halla presente en niveles normales,
los hidratos de carbono y las grasas se metabolizan a
CO2 y H2O. Normalmente, a diario, de 15 a 20 moles de
CO2 se generan mediante este proceso. Habitualmente,
esta gran cantidad de CO2 se elimina de manera eficaz
del organismo por los pulmones. Por tanto, este CO2 derivado del metabolismo no influye en el equilibrio acidobásico. El CO2 habitualmente se denomina ácido volátil,
ya que tiene la capacidad de generar H+ después de la
hidratación con H2O (ecuación 36-1). El ácido que no
deriva directamente de la hidratación del CO2 suele denominarse ácido no volátil (p. ej., ácido láctico).
El metabolismo celular de otros constituyentes de la
dieta también tiene impacto sobre el equilibrio acidobásico. Por ejemplo, la cisteína y la metionina, aminoácidos
que contienen sulfuro, muestran ácido sulfúrico cuando
se metabolizan, mientras que el ácido clorhídrico deriva
del metabolismo de la lisina, arginina e histidina. Una parte de esta carga de ácido no volátil se compensa con la
producción de HCO3– mediante el metabolismo de los aminoácidos aspártico y glutámico. Como promedio, el metabolismo de los aminoácidos de la dieta muestra una
producción neta de ácido no volátil. El metabolismo de
ciertos aniones orgánicos (p. ej., citrato) tiene como resultado la producción de HCO3–, el cual compensa en algún grado la producción de ácido no volátil. En conjunto,
en los individuos que ingieren una dieta que contiene carne, la producción de ácido excede a la de HCO3–. Además
de los ácidos y las bases derivados del metabolismo, los
alimentos ingeridos contienen ácidos y bases. Por ejemplo, la presencia de fosfato (H2PO4–) en los alimentos ingeridos incrementa la carga ácida de la dieta. Finalmente,
durante la digestión, suele perderse por las heces algo de
HCO3–. Esta pérdida es equivalente a la adición de ácido
no volátil al organismo. Juntos, el aporte dietético, el metabolismo celular y la pérdida fecal de bicarbonato resulta en la adición aproximadamente de 0,7 a 1 mEq/kg de
peso corporal de ácido no volátil al organismo cada día
(de 50 a 100 mEq/día para la mayoría de los adultos).
Los ácidos no volátiles no circulan a través del cuerpo
sino que son inmediatamente neutralizados por el HCO3–
en el LEC.
● Ecuación 36-5
H2SO4 + 2NaHCO3 ↔ Na2SO4 + 2CO2 + 2H2O
● Ecuación 36-6
HCl + NaHCO3 ↔ NaCl + CO2 + H2O
Este proceso de neutralización cede las sales de Na+ de
los ácidos fuertes y extrae el HCO3– del LEC. Como se mencionó previamente, el LEC contiene aproximadamente
637
Aplicación clíni c a
Cuando los niveles de insulina son normales, los hidratos
de carbono y los lípidos son completamente metabolizados a CO2 + H2O. Sin embargo, si los niveles de insulina
son anormalmente bajos (p. ej., diabetes mellitus), el
metabolismo de los hidratos de carbono conduce a la
producción de varios cetoácidos orgánicos (p. ej., ácido
β–hidroxibutírico).
En ausencia de unos niveles de O2 adecuados (hipoxia),
el metabolismo anaerobio por las células también conduce a la producción de ácidos orgánicos (p. ej., ácido láctico) más que a CO2 + H2O. Esto se produce con frecuencia
en individuos sanos durante un ejercicio extenuante. Una
perfusión tisular deficiente, como la que aparece con
un gasto cardíaco reducido, puede conducir también a un
metabolismo anaerobio por las células y, de este modo, a
acidosis. En estas condiciones, los ácidos orgánicos se
acumulan, y el pH de los líquidos orgánicos disminuye
(acidosis). El tratamiento (p. ej., la administración de insulina en el caso de la diabetes) o la mejoría de la liberación de
niveles adecuados de O2 a los tejidos (p. ej., en el caso
de perfusión tisular deficiente) resulta en el metabolismo de
estos ácidos orgánicos a CO2 + H2O, que consume H+ y, por
tanto, ayuda a corregir la alteración acidobásica.
350 mEq de HCO3–. Si este HCO3– no se recuperara, la producción diaria de ácidos no volátiles (≈ 70 mEq/día) deplecionaría de HCO3– el LEC en 5 días. Para mantener el equilibrio acidobásico, los riñones deben recuperar el HCO3– que
se pierde por la neutralización de los ácidos no volátiles.
EXCRECIÓN NETA DE ÁCIDO
POR LOS RIÑONES
Bajo condiciones normales los riñones excretan una cantidad de ácido igual a la producción de ácidos no volátiles
y, así, recuperan el HCO3– que se pierde por neutralización. Además, los riñones deben prevenir la pérdida de
bicarbonato por la orina. Esta última tarea es cuantitativamente más importante, ya que la carga de HCO3– filtrada
es aproximadamente de 4.320 mEq/día (24 mEq/l × 180 ml/
día = 4.320 mEq/día), en comparación con solamente 50 a
100 mEq/día necesarios para equilibrar la producción de
ácido no volátil.
Tanto la reabsorción del HCO3– filtrado como la excreción de ácido se consiguen mediante la secreción de H+ por
las nefronas. Por tanto, en un solo día las nefronas deben
segregar aproximadamente 4.390 mEq de H+ en el líquido
tubular. La mayoría del H+ segregado sirve para reabsorber
la carga filtrada de HCO3–. Solamente de 50 a 100 mEq de
H+, una cantidad equivalente a la producción de ácidos no
volátiles, se excreta por la orina. Como resultado de esta
excreción de ácido, la orina suele ser ácida.
Los riñones no pueden excretar una orina más ácida
que un pH de 4 a 4,5. Incluso con un pH 4 solamente
pueden excretarse 0,1 mEq/l de H+. Por tanto, para excretar suficiente ácido, los riñones excretan H+ con tampones urinarios como el fosfato (Pi)*. Otros constituyen*La reacción de titulación es HPO4–2 + H+ ↔ H2PO4–. Esta reacción tiene un pK de
6,8 aproximadamente.
638
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
tes de la orina también pueden servir como tampones
(p. ej., creatinina), aunque su papel es menos importante que la del Pi. En conjunto, los diferentes tampones
urinarios se denominan ácidos titulables. Este término
deriva del método mediante el cual se cuantifican estos
tampones en el laboratorio. Clásicamente, se añade una
base (OH–) a la muestra de orina para titular su pH hasta la del plasma (esto es, 7,4). La cantidad de base añadida es igual a la cantidad de H+ titulado por estos tampones urinarios, y se denomina ácido titulable.
La excreción de H+ como ácido titulable es insuficiente
para equilibrar la carga diaria de ácido no volátil. Un mecanismo adicional e importante por el cual los riñones
contribuyen al mantenimiento del equilibrio acidobásico
es a través de la síntesis y excreción de amonio (NH4+).
Los mecanismos implicados en este proceso se exponen
con mayor detalle más adelante en este capítulo. Con respecto a la regulación renal del equilibrio acidobásico,
cada NH4+ excretado en la orina tiene como resultado el
retorno de un HCO3– a la circulación sistémica, la cual
repone el HCO3– perdido durante la neutralización de los
ácidos no volátiles. Así, la producción y la excreción de
NH4+, como la excreción de ácido titulable, es equivalente
a la excreción de ácido por los riñones.
En resumen, los riñones contribuyen a la homeostasia
acidobásica mediante la reabsorción de la carga filtrada
de HCO3– y la excreción de una cantidad de ácido equivalente a la cantidad de ácido no volátil producida cada
día. Este proceso en conjunto se denomina excreción de
ácido neta (EAN), y puede ser cuantificada como sigue:
● Ecuación 36-7
EAN = [(UNH + × V̇) + (UAT × V̇)] - (UHCO - × V̇)
4
3
donde (UNH4+ × V̇ ) y (UAT × V̇ ) son las tasas de excreción
(mEq/día) de NH4+ y acidez titulable (AT), y (UHCO3– × V̇ )
es la cantidad de HCO3– perdido en la orina (equivalente
a añadir H+ al organismo)*. De nuevo, el mantenimiento
del equilibrio acidobásico significa que la excreción de
ácido neta debe igualar a la producción de ácido no volátil. Bajo la mayoría de las circunstancias, muy poco
HCO3– se excreta por la orina. Por tanto, la excreción de
ácido neta refleja esencialmente el ácido titulable y la excreción de NH4+. Cuantitativamente, el ácido titulable representa aproximadamente un tercio, y el NH4+, dos tercios de la excreción de ácido neta.
Reabsorción neta de ácido a lo largo
de la nefrona
Como se ha indicado mediante la ecuación 36-7, la excreción
de ácido neta se maximiza cuando poco o ningún HCO3– se
excreta por la orina. En realidad, bajo la mayoría de las circunstancias, muy poco HCO3– aparece en la orina. Dado que
el HCO3– se filtra libremente en el glomérulo, aproximadamente 4.320 mEq/día se liberan a las nefronas y luego son
reabsorbidos. La figura 36-1 resume la contribución de cada
segmento de la nefrona a la reabsorción del HCO3– filtrado.
El túbulo proximal reabsorbe la mayor cantidad de la
carga filtrada de HCO3–. La figura 36-2 resume los principales procesos de transporte implicados. La secreción de
H+ a través de la membrana apical de las células se pro*Esta ecuación ignora la pequeña cantidad de H+ libre excretada en la orina.
Como se indicó anteriormente, la orina con un pH de 4 solamente contiene
0,1 mEq/l de H+.
TD
TP
6%
80%
TCC
4%
RAT
10%
TCMI
~0%
● Figura 36-1. Reabsorción segmentaria de HCO3–. Se mues-
tra la fracción de la carga filtrada de HCO3– reabsorbida en los diferentes segmentos de la nefrona. Habitualmente, toda la carga
filtrada de HCO3– se reabsorbe, y poco o nada de HCO3– aparece
en la orina. TCC: túbulo colector cortical; TD: túbulo distal; TCMI:
túbulo colector de la médula interna; TP: túbulo proximal; RAT:
rama ascendente gruesa.
A NIVEL CELULAR
Las anhidrasas carbónicas son enzimas que contienen zinc
y catalizan la hidratación del CO2 (v. ecuación 36-1). La
isoforma AC-I se encuentra en los hematíes, y es crucial
para la capacidad de estas células para transportar CO2.
Dos isoformas, AC-II y AC-IV, desempeñan importantes
papeles en la acidificación de la orina. La isoforma AC-II
está localizada en el citoplasma de muchas células a lo
largo de la nefrona, incluyendo el túbulo proximal, la
rama gruesa ascendente del asa de Henle, y las células
intercaladas de los túbulos distal y colector. La isoforma
AC-IV está unida a la membrana y se halla expuesta a los
contenidos del líquido tubular. Se encuentra en la membrana apical tanto del túbulo proximal como en la rama
gruesa ascendente del asa de Henle, donde facilita la reabsorción de gran cantidad del HCO3– reabsorbido por
estos segmentos. También se ha demostrado la presencia
de AC-IV en la membrana basolateral del túbulo proximal
y en la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Se supone que su función en este lugar es facilitar de alguna
manera la salida de HCO3– desde la célula.
duce tanto mediante un intercambiador Na+-H+ como por
la H+-ATPasa. El intercambiador Na+-H+ (NHE3) es la vía
predominante para la secreción de H+, y utiliza el gradiente luz-célula de la [Na+] para llevar a cabo este proceso
(p. ej., secreción activa secundaria de H+). En el interior
de la célula, el H+ y el HCO3– se producen en una reacción
que es catalizada por la anhidrasa carbónica. El H+ es segregado en el líquido tubular, mientras que el HCO3– sale
de la célula a través de la membrana basolateral y vuelve
a la sangre peritubular. La salida de HCO3– de la célula
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Capítulo 36
639
Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico
● Figura 36-2. Mecanismo celular para la reabsorción por las células del túbulo proximal del
HCO3– filtrado. Sólo se muestran los principales
transportadores de H+ y HCO3–. AC: anhidrasa carbónica.
Líquido
tubular
Sangre
Na+
Na+
ATP
K+
HCO3– + H+
H+
Na+
ATP
3HCO–3
H2CO3
AC
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H2O + CO2
pasado a través de la membrana basolateral está unida a
otros iones. La mayoría del HCO3– sale mediante un cotransportador que acopla la salida de 1Na+ con 3HCO3–
(cotransportador sodio bicarbonato: NBC1). Además,
algo de HCO3– puede salir intercambiándose por Cl– (vía
intercambiadores Cl–-HCO3– independiente de Na+ y/o dependiente de Na+). Como se expresa en la figura 36-2, la
anhidrasa carbónica también está presente en el borde en
cepillo de las células del túbulo proximal. Esta enzima
cataliza la deshidratación del H2CO3 en el líquido luminal
y, por tanto, facilita la reabsorción de HCO3–.
El mecanismo celular para la reabsorción de HCO3–
por la rama gruesa ascendente del asa de Henle es muy
parecido al del túbulo proximal. El H+ es segregado por
un intercambiador Na+-H+ y la H+-ATPasa. Como en el túbulo proximal, el intercambiador Na+-H+ es la vía predominante para la secreción de H+. La salida de HCO3– desde la célula tubular implica al cotransportador
1Na+-3HCO3– (aunque la isoforma es diferente de la del
túbulo proximal) y al intercambiador Cl–-HCO3– (intercambiador de anión: AE-2). Un cotransportador K+-HCO3–
en la membrana basolateral también puede contribuir
a la salida de HCO3– de la célula.
Los túbulos distal* y colector reabsorben la pequeña
cantidad de HCO3– que escapa a la reabsorción del túbulo proximal y al asa de Henle. La figura 36-3 muestra el
mecanismo celular del transporte H+/HCO3– por las células intercaladas localizadas dentro de estos segmentos
(v. capítulo 32).
Un tipo de células intercaladas segrega H+ (reabsorbe
HCO3–) y se denominan células A o intercaladas α. Dentro
de estas células, el H+ y el HCO3– se producen mediante la
*Aquí y en el resto del capítulo nos centramos en la función de las células intercaladas. La primera parte del túbulo distal, que no contiene células intercaladas, también reabsorbe HCO3–. El mecanismo celular es similar al descrito
para la rama gruesa ascendente del asa de Henle, aunque las isoformas de los
transportadores pueden ser diferentes.
AC
HCO3–
CO2 + H2O
Cl–
hidratación del CO2; esta reacción está catalizada por la
anhidrasa carbónica. El H+ es segregado en el líquido tubular a través de dos mecanismos. El primero implica a una
H+-ATPasa de la membrana apical. El segundo acopla la
secreción de H+ con la reabsorción de K+ mediante una H+,
K+-ATPasa similar a la encontrada en el estómago. El HCO3–
sale de la célula a través de la membrana basolateral, intercambiándose por Cl– (mediante un intercambiador Cl–HCO3–: AE-1) y penetra en la sangre del capilar peritubular.
Otros transportadores de HCO3– se han localizado en esta
célula. Sin embargo, su papel en la secreción de H+ (reabsorción de HCO3–) no se ha definido completamente.
Una segunda población de células intercaladas segrega
HCO3–, más bien que H+, en el líquido tubular (denominadas también células B o células intercaladas β)**. En estas
células, la H+-ATPasa está localizada en la membrana basolateral, y el intercambiador Cl–-HCO3–, en la membrana
apical (fig. 36-3). Sin embargo, el intercambiador Cl–-HCO3–
de la membrana apical es diferente del que se encuentra
en la membrana basolateral de las células intercaladas
secretoras de H+ y ha sido identificado como pendrina.
Otros transportadores de HCO3– se han localizado en las
células intercaladas secretoras de HCO3–, pero su papel
preciso en la función de la célula no ha sido definido. La
actividad de las células intercaladas secretoras de HCO3–
está incrementada durante la alcalosis metabólica, cuando los riñones deben excretar el exceso de HCO3–. Sin
embargo, en la mayoría de condiciones (p. ej., ingestión
de una dieta con contenido de carne), la secreción de H+
predomina en estos segmentos.
La membrana apical de las células del túbulo colector
no es muy permeable al H+, y, por tanto, el pH del líquido
tubular puede llegar a ser bastante ácido. En realidad, la
mayoría del líquido tubular ácido a lo largo de la nefrona
**Un tercer grupo de células intercaladas muestra rasgos tanto de célula intercaladas secretoras de H+ como de HCO3–. La función concreta de este tercer
tipo de células no se conoce completamente.
640
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
● Figura 36-3. Mecanismos celulares para la
Célula secretora de H+
Líquido
tubular
Sangre
reabsorción y secreción de HCO3– por las células intercaladas del túbulo colector. Sólo se muestran los
principales transportadores de H+ y HCO3–. AC: anhidrasa carbónica.
K+
ATP
H+
HCO3– + H+
HCO3–
H+
ATP
Cl–
H2CO3
AC
CO2 + H2O
CO2 + H2O
Célula secretora de HCO–3
Líquido tubular
HCO3–
Sangre
HCO3–
H+
Cl–
Cl–
ATP
AC
CO2 + H2O
(pH de 4 a 4,5) se produce aquí. En comparación, la permeabilidad del túbulo proximal al H+ y al HCO3– es mucho
más elevada, y el pH del líquido tubular desciende sólo
hasta 6,5 en este segmento. Como se explicará más adelante, la habilidad del túbulo colector para reducir el pH
del líquido tubular es crucial para la excreción de los
ácidos titulables urinarios y el NH4+.
Regulación de la secreción de H+
Cierto número de factores regulan la secreción de H+ y,
por tanto, la reabsorción de HCO3– por las células de la
nefrona (tabla 36-1). Desde un punto de vista fisiológico,
el factor principal que regula la secreción de H+ por la
nefrona es un cambio en el equilibrio acidobásico sistémico. Así, la acidosis estimula la secreción de H+, mientras que la secreción de H+ se reduce durante la alcalosis.
La respuesta de los riñones a los cambios en el equilibrio
acidobásico incluye tanto cambios inmediatos en la actividad o en el número de transportadores de la membrana (o ambos) como cambios a largo plazo en la síntesis
de transportadores. Por ejemplo, con la acidosis metabólica, ya sea producida por un descenso en la [HCO3–] o
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 36
Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico
● Tabla 36-1.
Factores reguladores de la secreción de H+
(reabsorción de HCO3–) por la nefrona
Factor
Secreción incrementada de H+
Primario
Descenso de la [HCO3–] del LEC (↓pH)
Incremento de la Pco2 arterial
Cortisol
Endotelina
Secundario
Incremento de la carga filtrada de HCO3–
Contracción de volumen del LEC
Angiotensina-II
Aldosterona
Hipopotasemia
PTH (crónica)
Secreción aumentada de H+
Primario
Aumento de la [HCO3–] del LEC (↑pH)
Disminución de la Pco2 arterial
Secundario
Descenso de la carga filtrada de HCO3–
Expansión del volumen del LEC
Hipoaldosteronismo
Hiperpotasemia
PTH (aguda)
Principal lugar de la acción
Toda la nefrona
Toda la nefrona
Túbulo proximal*
Túbulo proximal*
Túbulo proximal
Túbulo proximal
Túbulos proximal y distal
Túbulos distal y colector
Túbulo proximal
Rama gruesa ascendente; túbulo
distal
Toda la nefrona
Toda la nefrona
Túbulo proximal
Túbulo proximal
Túbulos distal y colector
Túbulo proximal
Túbulo proximal
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*El efecto sobre el túbulo proximal está establecido. Puede regular también la
secreción de H+ en otros segmentos de la nefrona.
por un incremento en la presión parcial de dióxido de
carbono (Pco2), el pH de las células de la nefrona disminuye. Esto estimula la secreción de H+ por mecanismos
múltiples, dependiendo del segmento concreto de la nefrona. Primero, el descenso del pH intracelular crea un
gradiente de [H+] entre la célula y el líquido tubular más
favorable y, por tanto, hará energéticamente más favorable la secreción de H+ a través de la membrana apical.
Segundo, el descenso del pH puede conducir a cambios
alostéricos en el transporte de proteínas, alterando con
ello sus cinéticas Esto ha sido demostrado para el intercambiador Na+-H+ (NHE3) en el túbulo proximal. Finalmente, los transportadores pueden trasladarse hasta la
membrana desde vesículas intracelulares. Este mecanismo se produce tanto en las células intercaladas del túbulo colector, donde la acidosis estimula la inserción exocitótica de la H+-ATPasa en la membrana apical, y en el
túbulo proximal, donde tiene lugar la inserción del antiporter Na+-H+ y la H+-ATPasa en la membrana apical. Con
la acidosis crónica, la abundancia de transportadores
aumenta, bien por un incremento de la transcripción de
los genes del transportador apropiado o por una translocación aumentada del ARNm del transportador. Los
ejemplos incluyen el intercambiador Na+-H+ y el cotransportador 1Na+-3HCO3– del túbulo proximal y H+-ATPasa
de la célula intercalada.
Aunque algunos de los efectos descritos pueden atribuirse directamente al descenso del pH intracelular, la
mayoría de estos cambios en el transporte celular de H+
están mediados por hormonas u otros factores. Dos mediadores importantes de la respuesta renal a la acidosis
son la endotelina y el cortisol. La endotelina-1 (ET-1) es
producida por las células endoteliales y las células del
641
túbulo proximal, y de esta manera ejercen sus efectos
a través de mecanismos autocrinos y paracrinos. Con la
acidosis, la secreción de ET-1 aumenta. En el túbulo
proximal, la ET-1 aumenta la fosforilación y posterior
inserción del cotransportador 1Na+-3HCO3– en la membrana basolateral. La ET-1 también puede mediar la respuesta a la acidosis en otros segmentos de la nefrona.
La acidosis también estimula la secreción de cortisol en
la corteza suprarrenal. El cortisol, a su vez, actúa en los
riñones incrementando la transcripción de los genes del
intercambiador Na+-H+ y del cotransportador 1Na+-3HCO3–
en el túbulo proximal, así como la translocación del
ARNm de estos transportadores.
La alcalosis, causada por un incremento de la [HCO3–]
en el LEC o un descenso de la Pco2, inhibe la secreción
de H+ debido a un incremento del pH intracelular de las
células de la nefrona. Sin embargo, estos factores no están relacionados directamente con el mantenimiento del
equilibrio acidobásico. Dado que la secreción de H+ en
el túbulo proximal y en la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle está ligada a la reabsorción de
Na+ (mediante el intercambiador Na+-H+), los factores
que alteran la reabsorción de Na+ secundariamente afectan a la reabsorción de H+. Por ejemplo, el proceso de
equilibrio glomerulotubular asegura que la tasa de reabsorción del túbulo proximal esté unida a la tasa de filtración glomerular (GFR) (v. capítulo 33). Así, cuando se
incrementa la GFR, aumenta la carga filtrada en el túbulo proximal, y se reabsorbe más líquido (incluyendo
HCO3–). Inversamente, un descenso de la carga filtrada
provoca un descenso de la reabsorción del líquido y, por
tanto, del HCO3–.
Las alteraciones del equilibrio del Na+, a través de
cambios en el volumen del LEC, también tienen un impacto en la secreción de H+. Con la contracción de volumen (equilibrio negativo de Na+), la secreción de H+ aumenta. Esto tiene lugar a través de varios mecanismos.
Uno de los mecanismos implica al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el cual se activa por la contracción
de volumen y conduce a un aumento de la reabsorción de
Na+ por la nefrona (v. capítulo 34). La angiotensina-II actúa en el túbulo proximal estimulando el intercambiador
Na+-H+ en la membrana apical, así como el cotransportador 1Na+-3HCO3– en la membrana basolateral. Este efecto
estimulador incluye un aumento de la actividad de los
transportadores y su inserción exocitótica en la membrana. En un grado menor, la angiotensina-II estimula la
secreción de H+ en la primera porción del túbulo distal,
un proceso mediado también por el intercambiador
Na+-H+. La principal acción de la aldosterona sobre los
túbulos distal y colector es estimular la reabsorción
de Na+ por las células principales (v. capítulo 33). Sin
embargo, también estimula la secreción de H+ en las células intercaladas de estos segmentos. Este efecto es
tanto directo como indirecto. Mediante el estímulo de la
reabsorción de Na+ por parte de las células principales,
la aldosterona hiperpolariza el voltaje transepitelial
(p. ej., la luz tubular se hace más electronegativa). Este
cambio en el voltaje transepitelial facilita entonces la
secreción de H+ por las células intercaladas. Además
de este efecto indirecto, la aldosterona actúa directamente sobre las células intercaladas estimulando la secreción
de H+. El mecanismo o los mecanismos precisos de este
efecto estimulador no se conocen completamente.
642
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
Líquido
tubular
Sangre
H+
Tampón + H+
HCO
–
3
HCO
● Figura 36-4. Esquema general de la secre-
ción de H+ con tampones urinarios sin HCO3– (ácido
titulable). El principal tampón es el fosfato (HPO4–2).
Se muestra una célula intercalada secretora de H+.
Para simplificar, solamente se representa la H+-ATPasa. La secreción de H+ mediante la H+-K+-ATPasa
también titula los tampones de la luz. AC: anhidrasa
carbónica.
–
3
ATP
Cl–
H-tampón
AC
CO 2 + H 2 O
Otro mecanismo por el que la contracción del volumen del LEC aumenta la secreción de H+ (reabsorción de
HCO3–) es mediante cambios en las fuerzas de Starling
de los capilares peritubulares. Como se ha descrito en
los capítulos 33 y 34, la contracción del volumen del LEC
altera las fuerzas de Starling de los capilares peritubulares de tal manera que aumenta la reabsorción total del
túbulo proximal. Con este incremento de la reabsorción,
se reabsorbe más carga filtrada de HCO3–.
Con la expansión de volumen (equilibrio positivo de
Na+), se reduce la secreción de H+ debido a los bajos
niveles de angiotensina-II y aldosterona, así como a las
alteraciones de las fuerzas de Starling peritubulares que
reducen la reabsorción total en el túbulo proximal.
La hormona paratiroidea (PTH) tiene un efecto tanto
estimulador como inhibidor sobre la secreción renal de
H+. De forma aguda, la PTH inhibe la secreción de H+ en
el túbulo proximal mediante la inhibición de la actividad
del intercambiador Na+-H+ y también causando la endocitosis del intercambiador desde la membrana apical. A
largo plazo, la PTH estimula la secreción renal de ácido
actuando sobre la parte gruesa de la rama ascendente
del asa de Henle y el túbulo distal. Dado que la secreción
de PTH aumenta durante la acidosis, este efecto estimulador de larga duración sobre la excreción renal de ácido
es un componente de la respuesta renal a la acidosis. El
efecto estimulador de la PTH sobre la excreción de ácido
se debe, en parte, a la liberación de grandes cantidades
de Pi a lugares más distales de la nefrona, donde luego
se titula y se excreta como ácido titulable*.
Finalmente, el equilibrio del K+ afecta a la secreción
de H+ por el túbulo proximal. La hipopotasemia estimula
la secreción de H+, y la hiperpotasemia la inhibe. Se cree
*Como se describió en el capítulo 35, una de las acciones importantes de la PTH
es la inhibición de la reabsorción de Pi por el túbulo proximal. Así, más Pi es
liberado a los segmentos más distales de la nefrona, donde está disponible
para la titulación y la excreción como ácido titulable.
que los cambios inducidos por el K+ en el pH intracelular
son responsables, por lo menos en parte, de este efecto,
con la hipopotasemia que acidifica las células y la hiperpotasemia que las alcaliniza. La hipopotasemia también
estimula la secreción de H+ por el túbulo colector. Esto
se produce como resultado de un incremento de la expresión de la H+-K+-ATPasa en las células intercaladas.
Formación de nuevo HCO3–
Como se expuso previamente, la reabsorción de la carga
filtrada de HCO3– es importante para maximizar la excreción neta de ácido. Sin embargo, la reabsorción de HCO3–
por ella misma no recupera la pérdida de bicarbonato durante la neutralización de los ácidos no volátiles producidos
durante el metabolismo. Para mantener el equilibrio acidobásico, los riñones deben reemplazar este HCO3– perdido
con nuevo HCO3–. La generación de nuevo HCO3– se alcanza
mediante la excreción de ácido titulable a través de la síntesis y excreción de NH4+.
La producción de nuevo HCO3– como resultado de la
excreción de ácido titulable se representa en la figura
36-4. Debido a la reabsorción de HCO3– por el túbulo
proximal y el asa de Henle, el líquido que alcanza los
túbulos distal y colector suele contener poco HCO3–.
Así, cuando se segrega H+, se combina con tampones
no-HCO3– (principalmente con Pi) y se excreta como
ácido titulable. Dado que el H+ se produjo dentro de la
célula a partir de la hidratación del CO 2, también se
produce HCO3–. Este HCO3– se devuelve al LEC como
HCO3– nuevo. Como se apuntó, la excreción de Pi aumenta con la acidosis. Sin embargo, incluso con el aumento del Pi disponible para la formación de ácido titulable, esta respuesta es insuficiente para generar la
cantidad requerida de HCO3– nuevo. El resto de la generación de nuevo HCO3– se consigue como resultado de
la producción y excreción de NH4+.
El NH4+ lo producen los riñones, y su síntesis y posterior excreción añade HCO3– al LEC. Es importante desta-
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 36
car que este proceso está regulado como respuesta a los
requerimientos acidobásicos del cuerpo.
El NH4+ lo producen los riñones a través del metabolismo de la glutamina. Básicamente, los riñones metabolizan glutamina, excretan NH4+ y añaden HCO3– al cuerpo.
Sin embargo, la formación de nuevo HCO3– a través de
este proceso depende de la capacidad de los riñones
para excretar NH4+ por la orina. Si el NH4+ no es excretado por la orina sino que, por el contrario, penetra en la
circulación sistémica, es convertido en urea por el hígado. Este proceso de conversión genera H+, el cual es entonces tamponado por HCO3–. Por tanto, la producción
de urea desde el NH4+ generado renalmente consume
HCO3– e impide la formación de HCO3– a través de la síntesis y excreción de NH4+ por los riñones.
El proceso por el cual los riñones excretan NH4+ es complejo. La figura 36-5 ilustra los hechos esenciales de este
proceso. El NH4+ es producido desde la glutamina en las
células del túbulo proximal, un proceso denominado amo-
niogénesis. Cada molécula de glutamina produce dos moléculas de NH4+ y el anión divalente 2-oxoglutarato–2. El
metabolismo de este anión finalmente produce dos moléculas de HCO3–. El HCO3– sale de la célula a través de la
membrana basolateral y penetra en la sangre peritubular
como nuevo HCO3–. El NH4+ sale de la célula a través de la
membrana apical y entra en el líquido tubular. El mecanismo principal para la secreción de NH4+ hacia la luz tubular
implica al intercambiador Na+-H+, con el NH4+ sustituyendo
al H+. Además, el NH3 puede difundir fuera de la célula a
través de la membrana hacia el líquido tubular, donde
gana un protón convirtiéndose en NH4+.
Una proporción significativa del NH4+ segregado por
el túbulo proximal es reabsorbido por el asa de Henle.
La rama gruesa ascendente es el lugar principal de esta
reabsorción de NH4+, con el NH4+ sustituyéndose por K+
en el cotransportador 1Na+-1K+-2Cl–. Además, el voltaje
transepitelial luminal positivo en este segmento dirige la
reabsorción paracelular de NH4+.
Líquido
tubular
Sangre
Na +
Glutamina
H+
A=
2NH 4 +
H+
NH 3
NH 3
2HCO
3
–
NH 4
+
Líquido
tubular
NH 4 +
Sangre
NH 4 +
NH 4 +
Na +
NH 3
NH 4 +
NH 3
NH 4 +
+H+
NH 4 +
NH 4 +
H+
HCO
3
–
AC
CO 2 + H 2 O
NH 4 +
NH 4 +
H+
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643
Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico
NH 4 +
H+
● Figura 36-5. Producción, transporte y excreción de NH4+ por la nefrona. La glutamina se metabo-
liza a NH4+ y HCO3– en el túbulo proximal. El NH4+ es secretado en la luz, y el HCO3– penetra en la sangre.
El NH4+ secretado se reabsorbe en la rama gruesa ascendente del asa de Henle y se acumula en el intersticio medular. El NH4+ es secretado por el túbulo colector mediante difusión no iónica y difusión por atrapamiento, así como por intercambiadores de NH4+. Ambos procesos secretores requieren la secreción de H+
por el túbulo colector. Por cada molécula de NH4+ excretada en la orina, una molécula de «nuevo» HCO3– es
añadida al LEC. AC: anhidrasa carbónica.
NH 4 +
H+
644
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Berne y Levy. Fisiología
El NH4+ reabsorbido por la rama gruesa ascendente
del asa de Henle se acumula en el intersticio medular.
Luego, desde allí, es secretado hacia el líquido tubular
por el túbulo colector. Se han identificado dos mecanismos para la secreción tubular de NH4+ por el túbulo colector. El primero es la difusión no iónica y la difusión
por atrapamiento. Mediante este mecanismo, el NH3 difunde desde el intersticio medular hacia la luz del túbulo colector. Como se describió previamente, la secreción
de H+ por las células intercaladas del túbulo colector acidifica el líquido luminal (puede alcanzarse un pH del líquido luminal tan bajo como de 4 a 4,5). Por consiguiente, el NH3 que se difunde desde el intersticio medular
hacia la luz del túbulo colector (difusión no iónica) gana
un protón convirtiéndose en NH4+ por el líquido tubular
ácido. Dado que el túbulo colector es menos permeable
al NH4+ que al NH3, el NH4+ es atrapado en la luz tubular
(difusión por atrapamiento) y eliminado del organismo
por la orina. El segundo mecanismo implica los intercambiadores NH4+-H+ localizados en la membranas basolateral y apical de las células del túbulo colector
(v. fig. 36-5). Puesto que la acidificación del líquido tubular conduce tanto a la difusión no iónica y la difusión
por atropamiento como a la secreción de NH4+ a través
de la membrana apical por el intercambiador NH4+-H+,
el papel relativo de cada mecanismo para la secreción
total de NH4+ se desconoce.
La secreción de H+ por el túbulo colector es crucial
para la excreción de NH4+. Si se inhibe la secreción de H+
por el túbulo colector, el NH4+ reabsorbido por la parte
gruesa de la rama ascendente del asa de Henle no se
excretará en la orina. En lugar de ello, retornará a la
circulación sistémica, donde, como se describió previamente, se convertirá en urea en el hígado y se consumirá HCO3– en el proceso. Por tanto, se produce nuevo
HCO3– durante el metabolismo de la glutamina por las
células del túbulo proximal. Sin embargo, el proceso total no se completa hasta que el NH4+ es excretado (esto
es, hasta que se evita la producción de urea desde el
NH4+). De esta manera, la excreción de NH4+ por la orina
puede utilizarse como un «marcador» del metabolismo
de la glutamina en el túbulo proximal. El resultado neto
es que un nuevo HCO3– retorna a la circulación sistémica
por cada NH4+ excretado por la orina.
Un hecho importante del sistema NH4+ renal es que
puede ser regulado por el equilibrio acidobásico sistémico. Una alteración del pH del LEC, por afectar al pH
A NIVEL CELULAR
Los transportadores de NH4+ (RhBG y RhCG) se denominan glucoproteínas rhesus por su homología con las proteínas rhesus que se encuentran en la superficie de los
hematíes y que son responsables de las enfermedades
hemolíticas y de las reacciones por transfusiones sanguíneas. Estos transportadores han sido localizados en la última parte de los túbulos distal y colector. El RhBG está
localizado en la membrana basolateral, mientras que el
RhCG se halla en la membrana apical (en algunas especies, el RhCG se encuentra también en la membrana basolateral). Ambos transportadores parecen funcionar
como intercambiadores NH4+-H+.
del LIC, cambia el metabolismo de la glutamina en las
células del túbulo proximal. Además, como ya se apuntó,
los niveles de cortisol se incrementan durante la acidosis, y el cortisol estimula la amoniogénesis (esto es, la
producción de NH4+ desde la glutamina). Durante la acidosis sistémica, se estimulan las enzimas de las células
del túbulo proximal que son responsables del metabolismo de la glutamina. Esto supone la síntesis de nueva
enzima, y requiere varios días para una completa adaptación. Con el aumento de los niveles de estas enzimas,
se incrementa la producción de NH4+, permitiendo de
este modo un aumento de la producción de nuevo HCO3–.
Inversamente, el metabolismo de la glutamina se reduce
con la alcalosis.
La acidosis también incrementa la cantidad de RhCG
en el segmento medular del túbulo colector. Por tanto,
aumenta la capacidad para segregar NH4+.
Otros factores también incrementan la amoniogénesis.
Tanto la angiotensina-II como la PTH estimulan la amoniogénesis, mientras que ésta se inhibe por las prostaglandinas. Dado que los niveles de PTH aumentan con la acidosis, puede desempeñar un papel en mediar la respuesta
renal, la cual, como se ha comentado, incluye una producción y excreción incrementadas de NH4+. Finalmente, la
[K+] del LEC también altera la producción de NH4+. Cuando
existe hiperpotasemia, la producción de NH4+ se inhibe,
mientras que la hipopotasemia estimula la producción de
NH4+. El mecanismo por el cual la [K+] del plasma altera la
producción de NH4+ no se conoce completamente. Las alteraciones de la [K+] del plasma pueden cambiar el pH
intracelular de las células del túbulo proximal, y el cambio
del pH intracelular puede luego controlar el metabolismo
de la glutamina. Mediante este mecanismo, la hiperpotasemia elevaría el pH intracelular y, por tanto, inhibiría el
metabolismo de la glutamina. Lo contrario ocurriría durante la hipopotasemia.
Aplicación clínica
La valoración de la excreción de NH4+ por los riñones se
realiza de manera indirecta, ya que el análisis del NH4+ de
la orina no está disponible de forma habitual. Considérese, por ejemplo, la situación de acidosis metabólica. En la
acidosis metabólica, la respuesta renal apropiada es incrementar la excreción neta de ácido. Por tanto, poco o nada
de HCO3– aparecerá en la orina, ésta será ácida, y la excreción de NH4+ se incrementará. Para analizar esta situación,
y especialmente la cantidad de NH4+ excretado, «la carga
neta de la orina» o «anión gap urinario» puede calcularse
cuantificando las concentraciones de Na+, K+ y Cl–.
Anión gap urinario = [Na+] + [K+] – [Cl–]
El concepto de anión gap urinario durante la acidosis
metabólica asume que los principales cationes de la orina
son el Na+, el K+ y el NH4+ y que el anión principal es el
Cl– (con un pH de orina < 6,5, prácticamente nada de
HCO3– está presente). Como resultado, el anión gap de la
orina ofrece un valor negativo cuando están siendo excretadas cantidades adecuadas de NH4+. En realidad, la ausencia de un anión gap urinario o la existencia de un valor
positivo indican un defecto renal en la producción y excreción de NH4+.
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Capítulo 36
Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico
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Apli c ac ión clí ni ca
La acidosis tubular renal (ATR) refiere situaciones en las
que la excreción neta de ácido por los riñones está empeorada. En estas circunstancias, los riñones son incapaces de excretar una suficiente cantidad neta de ácido para
equilibrar la producción de ácido no volátil, y provoca
acidosis. La ATR puede estar causada por un defecto de la
secreción de H+ en el túbulo proximal (ATR proximal) o
en el túbulo distal (ATR distal) o por una producción
y excreción inadecuadas de NH4+.
La ATR proximal puede estar causada por diversas enfermedades hereditarias o adquiridas (p. ej., cistinosis,
síndrome de Fanconi, administración de inhibidores de
la anhidrasa carbónica). En la mayoría de los casos, la ATR
proximal es adquirida y refleja una disfunción tubular generalizada, más que un defecto selectivo de uno de los
transportadores acidobásico del túbulo proximal. Sin embargo, se han identificado formas autosómicas recesivas y
dominantes de ATR proximal. Una forma autosómica recesiva de ATR proximal resulta de un defecto en el cotransportador 1Na+-3HCO3– (NBC1). Dado que este transportador se expresa también en el ojo, estos pacientes
también presentan alteraciones oculares. Otra forma autosómica recesiva de ATR se observa en individuos con
ausencia de anhidrasa carbónica (AC-II). Dado que la AC-II
se requiere para la acidificación distal, este defecto incluye también un componente de ATR distal. Finalmente, se
ha identificado una forma autosómica dominante de
ATR proximal. Sin embargo, el transportador implicado
no ha sido identificado. Independientemente de la causa, si la secreción de H+ por las células del túbulo proximal está empeorada, la reabsorción de la carga filtrada
de HCO 3– disminuye. Por consiguiente, el HCO 3– se
pierde por la orina, la [HCO3–] plasmática desciende, y
se establece la acidosis.
La ATR distal se observa también en diversas enfermedades hereditarias y adquiridas (p. ej., riñón en esponja,
ciertos fármacos, como la anfotericina B, y circunstancias
secundarias a la obstrucción urinaria). Al igual que las formas heredadas de ATR proximal, las formas heredadas de
ATR son infrecuentes. Se han identificado tanto formas
autosómicas dominantes como recesivas de ATR distal. Una
forma autosómica dominante resulta de mutaciones en el
gen codificante del intercambiador Cl–-HCO3– (AE-1) en la
membrana basolateral de las células intercaladas secretoras
de ácido. Las formas autosómicas recesivas están causadas
por mutaciones en varias subunidades de la H+-ATPasa. En
algunos pacientes con síndrome de Sjögren, una enfermedad autoinmunitaria, se desarrolla ATR distal como resultado de anticuerpos dirigidos contra la H+-ATPasa. Por último,
la secreción de H+ por los túbulos distal y colector puede ser
normal, pero la permeabilidad de las células al H+ está aumentada. Esto ocurre con el fármaco antifúngico anfotericina B, cuya administración también conduce al desarrollo
de ATR distal. Independientemente de la causa de ATR distal, la capacidad para acidificar el líquido tubular en los túbulos distal y colector está empeorada. En consecuencia, la
excreción de ácido titulable y NH4+ está reducida. Esto, a su
vez, disminuye la excreción neta de ácido, con el consiguiente desarrollo de acidosis.
645
El fallo para producir y excretar suficientes cantidades de
NH4+ también reduce la capacidad de excreción neta de
ácido por los riñones. Esta situación tiene lugar como resultado de una disfunción generalizada de los túbulos distal y
colector, con una secreción empeorada de H+, NH4+ y K+. La
disfunción generalizada de la nefrona distal se observa en
individuos con mutaciones en el canal epitelial del Na+
(ENaC), la cual se hereda con un patrón autosómico recesivo. Una forma autosómica dominante también se observa
con mutaciones en el receptor de los mineralocorticoides.
Con frecuencia, la producción y excreción de NH4+ se encuentran empeoradas en pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninémico. Estos pacientes clásicamente tienen
grados moderados de insuficiencia renal, con niveles reducidos de renina y, por tanto, de aldosterona. Como resultado, la función de los túbulos distal y colector está dañada.
Finalmente, algunos fármacos pueden provocar disfunción
de los túbulos distal y colector, incluyendo fármacos que
bloquean el canal del Na+ (p. ej., la amilorida), bloquean la
producción o la acción de la angiotensina-II (inhibidores de
la enzima conversora de la angiotensina) o bloquean la
acción de la aldosterona (p. ej., la espironolactona). Independientemente de la causa, un empeoramiento de la función de los túbulos distal y colector provoca el desarrollo de
hiperpotasemia, la cual a su vez empeora la amoniogénesis
por el túbulo proximal. La secreción de H+ por los túbulos
distal y colector y, por tanto, la secreción de NH4+, también
se ven afectadas por estos fármacos. De este modo, la secreción neta de ácido es menor que la producción neta de
ácido, y se desarrolla acidosis metabólica.
Si la acidosis resultante de cualquiera de estas formas de
ATR es importante, los individuos deben ingerir bases (p. ej.,
una solución de bicarbonato o de citrato sódico*) para mantener el equilibrio acidobásico. De esta manera, la pérdida de
HCO3– todos los días para tamponar el ácido no volátil se
recupera mediante el HCO3– extra ingerido en la dieta.
*Uno de los derivados del metabolismo del citrato es HCO3–. La ingesta de
bebidas que contienen citrato suele resultar más apetecible para los pacientes
que el bicarbonato.
RESPUESTA A LAS ALTERACIONES
ACIDOBÁSICAS
El pH del LEC se mantiene dentro de un intervalo muy
estrecho (entre 7,35 y 7,45)*. El examen de la ecuación
36-3 muestra que el pH del LEC varía cuando la [HCO3–] o
la Pco2 está alterada. Como ya se ha comentado, las alteraciones del equilibrio acidobásico que resultan de un
cambio en la [HCO3–] del LEC se denominan alteraciones
acidobásicas metabólicas, mientras que las que derivan
de un cambio en la Pco2 se conocen como alteraciones
acidobásicas respiratorias. Los riñones son los principales responsables de la regulación de la [HCO3–], mientras
que los pulmones regulan la Pco2.
Cuando se desarrolla una alteración del equilibrio acidobásico, el organismo utiliza una serie de mecanismos
* Para simplificar la presentación en este capítulo, el valor de 7,40 para el pH del
líquido corporal se utiliza como normal, aunque el intervalo normal es de 7,35
a 7,4. Igualmente, el intervalo normal para la Pco2 es de 35 a 45 mmHg. Sin
embargo, una Pco2 de 40 mmHg se utiliza aquí como valor normal. Por último,
un valor de 24 mEq/l se considera normal para la [HCO3–] del LEC, aunque su
intervalo normal es de 22 a 28 mEq/l.
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Berne y Levy. Fisiología
para defenderse del cambio del pH del LEC. Estos mecanismos de defensa no corrigen la alteración acidobásica
sino que, simplemente, minimizan el cambio en el pH ocasionado por la alteración. La restauración del pH sanguíneo a su valor normal requiere la corrección del proceso
o procesos subyacentes que produjeron la alteración acidobásica. El organismo cuenta con tres mecanismos generales para compensar o defenderse contra los cambios
del pH del líquido corporal producidos por las alteraciones acidobásicas: a) tamponamiento intracelular y extracelular; b) ajustes en la Pco2 de la sangre mediante modificaciones del índice respiratorio de los pulmones, y
c) ajustes en la excreción neta de ácido renal.
Tampones intracelulares y extracelulares
La primera línea de defensa contra las alteraciones del
equilibrio acidobásico es el tamponamiento intracelular
y extracelular. La respuesta de los tampones extracelulares es prácticamente instantánea, mientras que la respuesta a los tampones intracelulares es más lenta y puede tardar varios minutos.
Las alteraciones metabólicas que resultan de añadir
un ácido o una base no volátiles se tamponan tanto en
el compartimento del LEC como en el del LIC. El sistema
tampón HCO3– es el principal tampón del LEC. Cuando
se añade un ácido no volátil a los líquidos corporales (o se
pierde una base desde el organismo), se consume HCO3–
durante el proceso de neutralización de la carga de ácido. A la inversa, cuando una base no volátil se añade a
los líquidos corporales (o un ácido se pierde desde el
organismo), se consume H+, lo cual provoca que se produzca más HCO3– a partir de la disociación del H2CO3. En
consecuencia, la [HCO3–] se incrementa.
Aunque el sistema tampón de HCO3– es el tampón
principal, el Pi y las proteínas plasmáticas suministran
un tampón extracelular adicional. La acción combinada
de los tampones HCO3–, Pi y proteínas del plasma suponen aproximadamente el 50% del efecto tampón para
una carga de ácido no volátil, y el 70 % para una carga
de base no volátil. El resto del efecto tampón bajo estas
dos condiciones se produce intracelularmente. El efecto
tampón intracelular implica el movimiento de H+ hacia
las células (durante el tamponamiento de un ácido no
volátil) o el movimiento de H+ fuera de las células (durante el tamponamiento de una base no volátil). El H+ se
titula dentro de la célula mediante HCO3–, Pi y los grupos
de la histidina de las proteínas.
El hueso representa una fuente adicional de tampón
extracelular. Con acidosis, el efecto tampón del hueso
provoca su desmineralización, ya que el Ca++ se libera
desde el hueso como sales que contienen Ca++, que se
unen al H+, cambiándolo por Ca++.
Cuando se producen alteraciones respiratorias del
equilibrio acidobásico, el pH del líquido corporal cambia
como resultado de alteraciones en la Pco2. Prácticamente
todo el efecto tampón en las alteraciones del equilibrio
acidobásicas respiratorias se produce intracelularmente.
Cuando la Pco2 se eleva (acidosis respiratoria) el CO2 se
mueve hacia la célula, donde se combina con el H2O para
formar H2CO3, el cual luego se disocia en H+ y HCO3–. Parte del H+ es tamponado por la proteína celular, y el HCO3–
sale de la célula y eleva la [HCO3–] del LEC (la [H+] también
se incrementa). El proceso es el opuesto cuando la Pco2
está reducida (alcalosis respiratoria). Bajo esta circuns-
tancia, la reacción de hidratación (H2O + CO2 ↔ H2CO3) se
desvía a la izquierda por el descenso en la Pco2. Como
resultado, la reacción de disociación (H2CO3 ↔ H+ + HCO3–)
también se desvía hacia la izquierda, reduciendo de esta
manera la [HCO3–] del LEC (la [H+] también disminuye).
Por tanto, los cambios asociados con el CO2 en la [HCO3–]
del LEC minimizan el cambio del pH.
Compensación respiratoria
Los pulmones son la segunda línea de defensa contra las
alteraciones del equilibrio acidobásico. Como indica la
ecuación de Henderson-Hasselbalch (ecuación 36-3), los
cambios en la Pco2 alteran el pH de la sangre: una elevación disminuye el pH, y una reducción incrementa el pH.
La frecuencia respiratoria determina la Pco2. El aumento de la ventilación disminuye la Pco2, mientras que
el descenso de la ventilación la incrementa. La Pco2 y el
pH de la sangre son importantes reguladores de la frecuencia respiratoria. Los quimiorreceptores localizados
en el tronco encefálico (cara anterior de la médula) y
periféricos (cuerpos carotídeos y aórticos) son sensibles a los cambios de la Pco2 y la [H+], y alteran la frecuencia respiratoria de forma apropiada. De esta manera, cuando tiene lugar la acidosis metabólica, una
elevación de la [H+] (disminución del pH) incrementa la
frecuencia respiratoria. Con la hiperventilación máxima,
la Pco2 puede reducirse aproximadamente a 10 mmHg.
Dado que la hipoxia, un potente estimulador de la ventilación, también se desarrolla con la hipoventilación, el
grado al cual la Pco2 se puede incrementar es limitado.
En un individuo por otro lado sano, la hipoventilación
no puede elevar la Pco2 por encima de 60 mmHg. La respuesta respiratoria a las alteraciones metabólicas del
equilibrio acidobásico puede iniciarse en minutos, pero
podría requerir varias horas para completarse.
Compensación renal
Una tercera línea de defensa contra las alteraciones del
equilibrio acidobásico la constituyen los riñones. En respuesta a una alteración en el pH y la Pco2 del plasma, los
riñones realizan los ajustes apropiados en la excreción
de HCO3– y de ácido neto. La respuesta renal puede requerir varios días hasta conseguirla completamente, ya
que precisa de horas a días para incrementar la síntesis
y actividad de las enzimas del túbulo proximal implicadas en la producción de NH4+. En caso de acidosis ([H+] o
Pco2 incrementados), la secreción de H+ por la nefrona se
estimula, y la carga filtrada de HCO3– entera es reabsorbida. La excreción del ácido titulable aumenta, la producción y excreción de NH4+ también son estimuladas, y la
excreción neta de ácido por los riñones, por tanto, au-
Aplicación clínica
La acidosis metabólica puede desarrollarse en los pacientes diabéticos insulino dependientes debido a la producción de cetoácidos, si la dosis de insulina no es adecuada.
Como respuesta compensadora a la acidosis, se desarrolla
una respiración rápida y profunda. Con una respiración de
Kussmaul prolongada, los músculos implicados pueden
llegar a fatigarse. Cuando se produce la fatiga, la compensación respiratoria empeora y la acidosis puede llegar
a ser más importante.
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Capítulo 36
Apli c ac ión clí ni ca
La pérdida de contenido gástrico del organismo (p. ej., vómitos, aspiración nasogástrica) produce alcalosis metabólica secundaria a la pérdida de HCl. Si la pérdida de líquido
gástrico es significativa, tiene lugar la contracción de volumen del LEC. Bajo esta circunstancia, los riñones no pueden excretar suficientes cantidades de HCO3– para compensar la alcalosis metabólica. La excreción de HCO3– se
encuentra empeorada debido a que la contracción de volumen del LEC reduce la carga filtrada de HCO3– (la GFR está
disminuida) y estimula la reabsorción de HCO3– por la nefrona. La contracción de volumen del LEC estimula la reabsorción de HCO3– debido a la necesidad de los riñones de
reducir la excreción de Na+ (v. capítulo 34). De esta manera,
como respuesta a la contracción de volumen del LEC, la
reabsorción de Na+ por el túbulo proximal aumenta y los
niveles de aldosterona están incrementados. Estas respuestas, a su vez, limitan la excreción de HCO3– ya que una
significativa cantidad de la reabsorción de Na+ en el túbulo
proximal está unida a la secreción de H+ mediante el intercambiador Na+-H+. Como resultado, el HCO3– se reabsorbe
debido a la necesidad de reducir la excreción de Na+. Además, los niveles de aldosterona elevados estimulan no solamente la reabsorción de Na+ sino también la secreción de
H+ por los túbulos distal y colector. Por ello, en los individuos con pérdidas de contenido gástrico, la alcalosis metabólica se observa en el contexto de una orina paradójicamente ácida. La corrección de la alcalosis únicamente se
produce cuando se establece de nuevo la normovolemia.
Con la restauración de la normovolemia, la carga filtrada
de HCO3– se incrementa (la GFR aumenta), y la reabsorción de
HCO3– por el túbulo proximal disminuye, como ocurre con
la secreción de H+ por los túbulos distal y colector. Como
resultado, la excreción de HCO3– se incrementa, y la [HCO3–]
del LEC vuelve a la normalidad.
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Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico
menta (ecuación 36-7). El nuevo HCO3– generado durante
el proceso de excreción neta de ácido se añade al organismo, y la [HCO3–] se incrementa.
Cuando existe alcalosis ([H+] o Pco2 disminuidas), la carga filtrada de HCO3– se incrementa (la [HCO3–] del plasma
está elevada), y la secreción de H+ por la nefrona se inhibe.
Como resultado, la excreción neta de HCO3– se incrementa,
y la excreción de ácido titulable y NH4+ disminuye. Así, la
excreción neta de ácido desciende, y el HCO3– aparece en
la orina. Además, parte del HCO3– se excreta por la orina
por las células intercaladas secretoras de HCO3– de los
túbulos distal y colector. Con el aumento de la excreción
de HCO3–, la [HCO3–] del plasma disminuye.
ALTERACIONES SIMPLES DEL
EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO
En la tabla 36-2 se resumen las principales alteraciones
y los posteriores mecanismos de defensa compensadores
de las diferentes alteraciones simples del equilibrio acidobásico. En todas las alteraciones del equilibrio acidobásico la respuesta compensadora no corrige la enfermedad
subyacente, sino que simplemente reduce la magnitud del
cambio del pH. La corrección de la alteración del equilibrio acidobásico requiere el tratamiento de su causa.
● Tabla 36-2.
Características de las alteraciones simples
del equilibrio acidobásico
pH del
plasma
Alteración
primaria
Acidosis metabólica
↓
↓[HCO3–] del
LEC
Alcalosis metabólica
↑
↑[HCO3–] del
LEC
Acidosis respiratoria
↓
↑Pco2
Alcalosis respiratoria
↑
↓Pco2
Enfermedad
Mecanismos
de defensa
Tampones de los LIC y
LEC
Hiperventilación (↓Pco2)
↑ de la ENA renal
Tampones de los LIC y
LEC
Hipoventilación (↑Pco2)
↓ de la ENA renal
Tampones del LIC
↑ de la ENA renal
Tampones del LIC
↓ de la ENA renal
LEC: líquido extracelular; LIC: líquido intracelular; ENA: excreción neta de ácido.
Tipos de alteraciones del equilibrio
acidobásico
Acidosis metabólica
La acidosis metabólica se caracteriza por un descenso de
la [HCO3–] en el LEC y del pH. Puede desarrollarse mediante la adición de un ácido no volátil al organismo (p. ej.,
cetoacidosis diabética), una pérdida de una base no volátil (p. ej., pérdida de HCO3– causada por diarrea) o el fallo
de los riñones para excretar el suficiente ácido neto para
recuperar el HCO3– utilizado para neutralizar los ácidos no
volátiles (p. ej., acidosis tubular renal, insuficiencia renal).
Como previamente se describió, el tamponamiento de H+
se produce tanto en los compartimentos del LEC como
del LIC. Cuando el pH desciende, los centros respiratorios
son estimulados, y la frecuencia respiratoria se incrementa (compensación respiratoria). Ésta reduce la Pco2, la
cual minimiza la caída del pH del plasma. En general, hay
un descenso de 1,2 mmHg de la Pco2 por cada 1 mEq/l de
caída de la [HCO3–] en el LEC. Así, si la [HCO3–] se redujera
a 14 mEq/l desde un valor normal de 24 mEq/l, el descenso esperado de la Pco2 sería de 12 mmHg, y la Pco2, medida
se reduciría hasta 28 mmHg (Pco2 normal = 40 mmHg).
Finalmente, en la acidosis metabólica la excreción renal neta de ácido se incrementa. Esto tiene lugar mediante la eliminación de todo el HCO3– de la orina (aumento
de la reabsorción del HCO3– filtrado) y mediante la excreción de ácido titulable y NH4+(aumento de la producción
de nuevo HCO3–). Si se corrige el proceso que inició
la alteración del equilibrio acidobásico, el aumento de la
excreción neta de ácido por los riñones finalmente retornará el pH y la [HCO3–] a sus valores normales. Después
de la corrección del pH, la frecuencia respiratoria también vuelve a la normalidad.
Alcalosis metabólica
La alcalosis metabólica se caracteriza por una [HCO3–] y
un pH del LEC elevados. Puede ocurrir mediante la adición de una base no volátil al organismo (p. ej., ingestión
de antiácidos), como resultado de una contracción de
volumen (p. ej., hemorragia), o, con mayor frecuencia,
por la pérdida de ácido no volátil (p. ej., pérdida de HCl
gástrico debido a vómitos prolongados). El efecto tampón se produce predominantemente en el compartimento del LEC y, en menor grado, en el compartimento del
LIC. El incremento del pH inhibe los centros respirato-
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Berne y Levy. Fisiología
Apli caci ón c lín ic a
Cuando un ácido no volátil se añade a los líquidos corporales, como en la cetoacidosis diabética, la [H+] se incrementa (el pH desciende), y la [HCO3–] disminuye. Además,
la concentración del anión asociado con el ácido no volátil
se incrementa. Este cambio en la concentración del anión
proporciona una manera práctica de analizar la causa de la
acidosis metabólica mediante el cálculo de lo que se denomina anión gap. El anión gap representa la diferencia entre la concentración del catión más abundante del LEC
(Na+) y los aniones más abundantes del LEC (Cl– y HCO3–):
Anión gap = [Na+] - ([Cl–] + [HCO3–])
En condiciones normales, el anión gap oscila entre 8 y
16 mEq/l. Es importante reconocer que un anión gap realmente está presente. Todos los cationes son equilibrados
por aniones. El gap simplemente refleja los parámetros
que son medidos. En realidad:
[Na+] + [cationes no medidos] =
[Cl ] + [HCO3–] + [aniones no medidos]
–
Si el anión del ácido no volátil es el Cl–, el anión gap será
normal. (Esto es, el descenso de la [HCO3–] se compensa
con un incremento de la [Cl–].) La acidosis metabólica asociada con diarrea o acidosis tubular renal tiene un anión
gap renal normal. Por el contrario, si el anión del ácido no
volátil no es el Cl– (p. ej., lactato, β-hidroxibutirato) el
anión gap se incrementará (p. ej., el descenso de la [HCO3–]
no se compensa por un incremento de la [Cl–] sino por un
aumento de la concentración de un anión no medido). El
anión gap aumenta en la acidosis metabólica asociada con
insuficiencia renal, diabetes mellitus (cetoacidosis), acidosis
láctica y con la ingestión de dosis altas de aspirina. Por tanto,
el cálculo del anión gap es una manera útil de identificar la
causa de la acidosis metabólica en el marco de la clínica.
rios, se reduce la frecuencia respiratoria y, de esta manera, se eleva la Pco2 (compensación respiratoria). Con una
compensación respiratoria apropiada, puede esperarse
un incremento en la Pco2 de 0,7 mmHg por cada 1 mEq/l
de elevación de la [HCO3–] del LEC.
La principal respuesta compensadora a la alcalosis metabólica es el incremento de la excreción de HCO3– mediante la reducción de su reabsorción a lo largo de la nefrona.
La excreción de ácido titulable y NH4+ también se reduce.
Habitualmente, esto se produce con bastante rapidez (de
minutos a horas) y efectividad. Sin embargo, como ya se
ha apuntado, cuando la alcalosis se acompaña de una contracción de volumen del LEC (p. ej., vómitos en los cuales
la pérdida de líquido ocurre con pérdida de H+), la excreción de HCO3– empeora. En individuos con contracción de
volumen del LEC, la excreción renal de HCO3– está aumentada, y la alcalosis sólo se corrige con la restauración de la
volemia. El aumento de excreción de HCO3– retorna de manera eventual el pH y la [HCO3–] a los valores normales,
siempre que la causa subyacente de la alteración del equilibrio acidobásico sea corregida. Cuando se corrige el pH,
la frecuencia respiratoria también vuelve a la normalidad.
Acidosis respiratoria
La acidosis respiratoria se caracteriza por una Pco2 elevada y una disminución de pH del LEC. Resulta de la dis-
minución del intercambio de gas a través del alveolo
como resultado de o bien una ventilación inadecuada
(p. ej., depresión de los centros respiratorios inducida por fármacos), o bien una difusión de gases disminuida
(p. ej., edema pulmonar, como aparece en la enfermedad
cardiovascular o pulmonar). Al contrario de las alteraciones metabólicas, el efecto tampón durante la acidosis
respiratoria tiene lugar casi completamente en el compartimento del LIC. El incremento de la Pco2 y el descenso del pH estimulan tanto la reabsorción de HCO3– por la
nefrona como la excreción de ácido titulable y NH4+ (compensación renal). Juntas, estas respuestas incrementan
la excreción neta de ácido y generan nuevo HCO3–. Hasta
que la respuesta compensadora renal tiene lugar, transcurren varios días. Por tanto, las alteraciones respiratorias del equilibrio acidobásico usualmente se dividen en
fases aguda y crónica. En la fase aguda, el tiempo necesario para que la respuesta compensadora renal tenga
efecto es insuficiente, y el organismo cuenta con el efecto tampón del LIC para minimizar el cambio del pH. Durante esta fase, y debido a este efecto tampón, hay un
incremento de 1 mEq/l de la [HCO3–] del LEC por cada
10 mmHg de aumento de la Pco2. En la fase crónica, la
compensación renal tiene lugar, y se produce un incremento de 3,5 mEq/l de la [HCO3–] del LEC por cada 10 mmHg de
aumento de la Pco2. La corrección de la alteración subyacente devuelve la Pco2 a su valor normal, y la excreción
neta de ácido renal disminuye a su nivel inicial.
Alcalosis respiratoria
La alcalosis respiratoria se caracteriza por una Pco2
disminuida y un pH del LEC elevado. Resulta del intercambio elevado de gas en los pulmones, causado generalmente por un aumento de la ventilación derivado de la
estimulación de los centros respiratorios (p. ej., mediado por fármacos, o enfermedades del SNC). La hiperventilación también se produce con la altitud y como
resultado de la ansiedad, el dolor o el miedo. Como se
ha apuntado, el efecto tampón generalmente tiene lugar en el compartimiento del LIC. Como con la acidosis
respiratoria, la alcalosis respiratoria tiene una fase
aguda y otra crónica que reflejan el tiempo requerido
para que se produzca la compensación renal. En la fase
aguda de la alcalosis respiratoria, que refleja el efecto
tampón intracelular, la [HCO3–] del LEC disminuye 2 mEq/l
por cada 10 mmHg de descenso de la Pco2. Con la compensación renal, la elevación del pH y la reducción de
la Pco2 inhiben la reabsorción de HCO3– por la nefrona
y reducen la excreción de ácido titulable y NH4+. Como
resultado de estos dos efectos, se reduce la excreción
neta de ácido. Con la compensación renal completa
hay un descenso esperado de 5 mEq/l de la [HCO3–] del
LEC por cada 10 mmHg de la Pco2. La corrección de la
alteración subyacente devuelve la Pco2 a su valor normal, y la excreción renal de ácido se incrementa hasta
su nivel inicial.
Análisis de las alteraciones
del equilibrio acidobásico
El análisis de las alteraciones del equilibrio acidobásico
está dirigido a identificar la causa subyacente de forma
que se pueda iniciar un tratamiento apropiado. La historia médica del paciente y los hallazgos físicos asociados
con frecuencia suministran conclusiones valorables sobre la naturaleza y el origen de una alteración del equili-
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Capítulo 36
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Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico
● Figura 36-6. Planteamiento para el
Muestra de sangre arterial
análisis de las alteraciones simples del equilibrio acidobásico.
pH < 7,40
pH > 7,40
Acidosis
Alcalosis
[HCO–3] < 24 mEq/l
PCO2 > 40 mmHg
[HCO3–] > 24 mEq/l
PCO2 < 40 mmHg
Acidosis
metabólica
Acidosis
respiratoria
Alcalosis
metabólica
Alcalosis
respiratoria
PCO2 < 40 mmHg
[HCO3–] > 24 mEq/l
PCO2 > 40 mmHg
[HCO3–] < 24 mEq/l
Compensación
respiratoria
Compensación
renal
Compensación
respiratoria
Compensación
renal
* 1,2 mmHg ↓ PCO2
por 1 mEq/l ↓ en
[HCO3–]
* 3,5 mEq/l ↑ [HCO3–]
por 10 mmHg ↑ en
PCO2
* 0,7 mmHg ↑ PCO2
por 1 mEq/l ↑ en
[HCO3–]
* 5 mEq/l ↓ [HCO3–]
por 10 mmHg ↓
en PCO2
* Si la respuesta compensadora no es apropiada, se debe sospechar una alteración mixta
del equilibrio acidobásico.
brio acidobásico. Además, con frecuencia se requiere el
análisis de una muestra de sangre. Este análisis es sencillo si se enfoca de forma metódica. Por ejemplo, considerar los datos siguientes:
pH = 7,35
[HCO3–] = 16 mEq/l
Pco2 = 30 mmHg
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La alteración del equilibrio acidobásico representado
por estos valores, o cualquier otro conjunto de valores,
puede determinarse utilizando el siguiente planteamiento de tres pasos (fig. 36-6):
1. Evaluación del pH. Cuando el pH se considera primero,
la alteración subyacente puede clasificarse como una
acidosis o bien como una alcalosis. El mecanismo de defensa del organismo no puede corregir la alteración del
equilibrio acidobásico por sí mismo. Por tanto, incluso
si los mecanismos de defensa son completamente operativos, el cambio del pH indica la alteración acidobásica.
En el ejemplo facilitado, un pH de 7,35 indica acidosis.
2. Determinación de una alteración metabólica frente a
una respiratoria. Las alteraciones simples del equilibrio acidobásico son metabólicas o respiratorias.
Para determinar qué alteración está presente, el médico debe examinar después la [HCO3–] del LEC y la
Pco2. Como se ha indicado previamente, la acidosis
puede ser el resultado de un descenso de la [HCO3–]
(metabólica) o de un incremento de la Pco2 (respiratoria). Por otro lado, la alcalosis podría ser el resultado de un incremento de la [HCO3–] del LEC (metabólica) o de un descenso de la Pco2 (respiratoria). Para
el ejemplo facilitado, la [HCO3–] del LEC está reducida
(normal = 24 mEq/l), así como la Pco2 (normal = 40 mmHg).
La alteración debe ser, por tanto, una acidosis meta-
bólica; no puede ser una acidosis respiratoria, ya que
la Pco2 se halla disminuida.
3. Análisis de la respuesta compensadora. Las alteraciones
metabólicas dan lugar a cambios compensadores de la
ventilación y, por tanto, de la Pco2, mientras que las
alteraciones respiratorias ocasionan cambios compensadores de la excreción renal neta de ácido y, de esta
manera, de la [HCO3–] del LEC. En una acidosis metabólica compensada de forma apropiada, la Pco2 se encuentra disminuida, mientras que está elevada en una
alcalosis metabólica compensada. Con la acidosis respiratoria, la compensación completa resulta en una
elevación de la [HCO3–]. Inversamente, la [HCO3–] del
LEC se reduce como respuesta a la alcalosis respiratoria. En este ejemplo, la Pco2 está disminuida y la magnitud de esta reducción (descenso de 10 mmHg en la Pco2
para un incremento de 8 mEq/l de la [HCO3–] del LEC)
es la esperada (fig. 36-6). Por tanto, la alteración del
equilibrio acidobásico es una acidosis metabólica simple con una compensación respiratoria adecuada.
Si la respuesta compensadora apropiada no está presente, se debe sospechar una alteración mixta del equilibrio acidobásico. Esta alteración refleja la presencia de
dos o más causas subyacentes. Una alteración mixta se
debe sospechar cuando el análisis de gases de la sangre
arterial indica que la compensación apropiada no ha tenido lugar. Por ejemplo, considerar los datos siguientes:
pH = 6,96
[HCO3–] = 12 mEq/l
Pco2 = 55 mmHg
Cuando se sigue el planteamiento de tres pasos, es evidente que la alteración es una acidosis que tiene un componente metabólico ([HCO3–] del LEC < 24 mEq/l) y un
componente respiratorio (Pco2 > 40 mmHg). Por tanto,
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Berne y Levy. Fisiología
esta alteración es mixta. Las alteraciones mixtas del equilibrio acidobásico pueden producirse, por ejemplo, en un
individuo con una historia de enfermedad pulmonar crónica, como un enfisema (p. ej., acidosis respiratoria
crónica) en el cual se desarrolla una enfermedad gastrointestinal aguda con diarrea. Dado que el líquido de la
diarrea contiene HCO3–, su pérdida desde el organismo
ocasiona el desarrollo de una acidosis metabólica.
Una alteración mixta del equilibrio acidobásico también es posible cuando un paciente tiene unos valores
de Pco2 y [HCO3–] del LEC anormales, pero un pH normal.
Esta circunstancia puede desarrollarse en un paciente
que ha ingerido una gran cantidad de aspirina. El ácido
acetilsalicílico (componente activo de la aspirina) produce acidosis metabólica y, al mismo tiempo, estimula
los centros respiratorios y causa hiperventilación y alcalosis respiratoria. Por ello, el paciente tiene unas
[HCO3–] del LEC y Pco2 disminuidas. (Nota: la Pco2 es más
baja de lo que ocurriría con la compensación respiratoria normal de una acidosis metabólica).
■ conceptos fundamentales
1. Los riñones mantienen el equilibrio acidobásico a través de la excreción de una cantidad de ácido igual a
la cantidad de ácido no volátil producido por el metabolismo y la cantidad ingerida con la dieta. Los riñones también previenen la pérdida de HCO3– mediante
la reabsorción de prácticamente todo el HCO3– filtrado
en el glomérulo. Ambos, la reabsorción del HCO3– filtrado y la excreción del ácido, se logran a través de
la secreción de H+ por la nefrona. El ácido es excreta-
do por los riñones en forma de ácido titulable (principalmente, como Pi) y NH4+. La excreción tanto de
ácido titulable como de NH4+ resulta en la generación
de nuevo HCO3–, el cual repleciona el HCO3– del LEC
durante la neutralización de los ácidos no volátiles.
2. El organismo utiliza tres líneas de defensa para disminuir el impacto de las alteraciones acidobásicas
en el pH del líquido orgánico: a) tamponamiento del
LEC y el LIC; b) compensación respiratoria, y c) compensación renal.
3. Las alteraciones metabólicas del equilibrio acidobásico están causadas por alteraciones primarias de la
[HCO3–] del LEC, la cual a su vez resulta de la adición
de ácido o de la pérdida de base desde el organismo.
Como respuesta a la acidosis metabólica, la ventilación pulmonar se incrementa, y ello disminuye la Pco2,
y aumenta la excreción renal neta de ácido. Un incremento de la [HCO3–] del LEC causa alcalosis. Esto disminuye la ventilación pulmonar, que eleva la Pco2. La
respuesta pulmonar a las alteraciones metabólicas
acidobásicas se produce en cuestión de minutos. La
excreción renal neta de ácido también disminuye.
Esta respuesta puede precisar varios días.
4. Las alteraciones acidobásicas respiratorias resultan
de alteraciones primarias de la Pco2. La elevación de
la Pco2 produce acidosis, y el riñón responde con un
incremento de la excreción neta de ácido. Inversamente, una reducción de la Pco2 produce alcalosis, y
la excreción renal neta de ácido se reduce. Los riñones responden a las alteraciones del equilibrio acidobásico en un período de varias horas a días.