La influencia de la neurofisiología moderna en las definiciones anteriores de "segmento" y "campo de interferencia" en la terapia neural Raphaela Engel Hans Barop Jürgen Giebel Sabina María Ludin Lorenz Fischer Anteriormente terapia neural, Universidad de Berna, IKIM, Berna, Suiza; Practice for Neural Therapy, Hamburgo, Alemania; Instituto de Anatomía y Biología Celular, Universidad de Medicina de Greifswald, Alemania; Neural Therapy, University of Bern, IKIM, Bern, Suiza Recibido: 23 de mayo de 2021 Aceptado: 29 de enero de 2022 Publicado en línea: 3 de febrero de 2022 Correspondencia para: Hans Barop, [email protected] © 2022 El autor(es) ). Publicado por S. Karger AG, Basel [email protected] www.karger.com/cmr DOI: 10.1159/000522391 Palabras clave Terapia neural · Campo de interferencia · Disparador neuromodulador · Segmento · Sistema nervioso autónomo Resumen Antecedentes: En la terapia neural, los anestésicos locales son inyectado con fines diagnósticos y terapéuticos. En este proceso, la terapia hace uso de las funciones reguladoras y propiedades plásticas del sistema nervioso, especialmente de su parte autónoma. Hasta ahora, se ha hecho una distinción entre “terapia neural local/segmentaria” y “terapia de campo de interferencia”. Esta división que data de mediados del siglo pasado se basó en la suposición de que los segmentos anatómicos y clínicos eran idénticos. Sin embargo, esto solo es cierto para los síntomas de proyección, que se limitan al metamerismo. Todos los procesos fisiopatológicos más allá de este segmento se denominaron "eventos de campo de interferencia" ("fuera de cualquier orden segmentario" y "no explicables por circuitos neuroanatómicos"). Resumen: Sin embargo, la neurofisiología moderna ya no reconoce los límites segmentarios, teniendo en cuenta la aparición de procesos de sensibilización de segmentos cruzados, cambios neuroplásticos, procesos inmunitarios e inflamación neurogénica. Además, nuevos conocimientos sobre los circuitos neuroanatómicos también han contribuido a la expansión segmentaria. Así, en los últimos años, gran parte de la actividad del campo de interferencia se ha asignado a un segmento “extendido”; sin embargo, incluso allí, no se pueden definir límites de segmento. Por lo tanto, la definición anterior del efecto de campo de interferencia (considerado fuera de cualquier orden segmentario) se considera obsoleta. Hoy en día, los campos de interferencia se denominan "disparadores neuromoduladores". Pueden actuar en cualquier lugar, tanto localmente como a bastante distancia, e incluso sistémicamente. Mensajes clave: Por lo tanto, ya no es sostenible clasificar la terapia de campo de interferencia como "no científica" y "no reconocida", mientras que la terapia neural local y segmentaria se reconoce científicamente. En el trabajo que nos ocupa, los campos de interferencia descubiertos por los hermanos Huneke se pueden definir científicamente como "desencadenantes neuromoduladores" al mostrar que, clínica y patológicamente, apenas existen límites segmentarios. Introducción En la terapia neural, los anestésicos locales se utilizan para el diagnóstico y la terapia. El tratamiento de inyección hace uso de las funciones reguladoras y propiedades plásticas del sistema nervioso, especialmente de su parte autónoma. Los estímulos dirigidos (establecidos por el pinchazo de la aguja) y la eliminación selectiva simultánea de engramas a corto plazo (por el anestésico local) en el sentido de un "reinicio" influyen tanto en la organización del sistema nervioso como en la perfusión tisular. En el proceso del dolor, con la normalización de la irritabilidad patológica almacenada etimológicamente de los sistemas simpático y nociceptivo en los arcos reflejos periférico-espinal e (indirectamente) supra espinal, se puede romper un círculo vicioso. Por lo tanto, el efecto terapéutico suele durar mucho más que la duración de la acción de la anestesia [1]. Históricamente, durante décadas se han diferenciado dos tipos de terapia: la terapia neural local y segmentaria por un lado y la terapia de campo de interferencia por el otro [2–6]. Con el presente trabajo señalamos que la división anterior de la terapia neural en terapia de segmento y terapia de campo de interferencia ya no refleja el conocimiento neurofisiológico y neuroanatómico actual que muestra que “segmento” va mucho más allá de los límites de la definición (anatómica) anterior. Definiciones previas de terapia neural Terapia neural local y segmentaria En la terapia neural, las inyecciones se realizan en la piel (ronchas), en puntos gatillo miofasciales, inserciones dolorosas en tendones, articulaciones, etc. Mientras que estas inyecciones se realizan “locus dolendi” en la terapia local, La terapia segmentaria se basa en las interconexiones reflexivas poli segmentarias de la piel, el sistema musculo esquelético y los órganos internos. Además, las infiltraciones sobre nervios, arterias periféricas y su plexo simpático peri arterial, así como sobre ganglios simpáticos, también se consideran parte de la terapia segmentaria. El conocimiento del patrón de organización segmentario (metamérica) del cuerpo es una herramienta poderosa en el diagnóstico y tratamiento de muchas enfermedades. Por lo tanto, los síntomas de proyección (ver más abajo) son parte de los reflejos viscerocutáneos (ia) y representan la base subyacente en una variedad de procedimientos médicos como la terapia neural y la medicina manual. La terapia neural local (más utilizada) y segmentaria se clasifica como medicina convencional [711]. Terapia de campo de interferencia El campo de interferencia definido por los hermanos Huneke es una fuente crónica de irritación después de un tejido previamente enfermo o lesionado potencialmente en cualquier parte del organismo. El estímulo es subliminal, por lo que normalmente el propio campo de interferencia está libre de síntomas. Sin embargo, los impulsos patológicos que emanan del campo de interferencia pueden conducir supra segmentariamente al dolor, disfunción o inflamación hasta enfermedades generalizadas "fuera" del segmento anteriormente enfermo o lesionado, es decir, "lejos" del campo de interferencia [2-6]. Los campos de interferencia potenciales comunes son amigdalitis crónica, muelas del juicio desplazadas o impactadas, otitis, en el área de la raíz del diente, periodontitis, ciertas cicatrices, enfermedades intestinales, irritaciones crónicas en el área urogenital, etc. Los impulsos y sus consecuencias clínicas en los eventos del campo de interferencia se consideraron inexplicables. en términos de estructuras neurales anatómicas [2, 3]; así, el “campo de interferencia” pasó a formar parte del “reino de lo inexplicado”, es decir, no comprobable por la ciencia conocida. Con los hallazgos progresivos relacionados con los circuitos neuroanatómicos, así como con los eventos fisiopatológicos, especialmente en el dolor crónico, gran parte del campo de interferencia tuvo que reasignarse a un "segmento extendido", es decir, a los reflejos poli segmentarios [5, 12]. Sin embargo, esto no pudo resolver completamente el problema de diferenciación entre segmento y campo de interferencia. Embriología, Anatomía y Fisiopatología del Segmento Embriología – Organización Segmentaria Durante el desarrollo embriológico, como en todos los mamíferos, el cuerpo humano muestra una organización segmentaria, que se atribuye a la interacción del mesodermo con el ectodermo (tubo neural), resultando en la formación de los somitas. Durante este período comienza la segmentación neuronal y la inervación de los somitas. Los somitas son derivados del mesodermo paraxial y contienen progenitores del esqueleto axial, la musculatura del tronco (y los tendones), la dermis del tronco, las células endoteliales y las meninges de la médula espinal. Cada somita se puede diferenciar en dermatoma, miotomo (se divide en epímero dorsal e hipómero ventral) y esclerotomo. El nervio espinal contiene fibras eferentes, por ejemplo, somatomotoras y visceromotoras (simpáticas), así como fibras aferentes (viscerosomatosensoriales). El proceso de desarrollo es común a los segmentos cervical, torácico, lumbar, sacro y coccígeo y refleja la organización segmentaria o metamérica del cuerpo [13]. Acerca de la anatomía del segmento En consecuencia, un segmento de la médula espinal se entiende como una "rebanada" de la médula espinal con la materia gris asociada y los filamentos de la raíz que se unen para formar un par de nervios espinales. Los nervios espinales, con sus diversas calidades de fibra, inervan una región específica del cuerpo, el segmento periférico. Por lo tanto, el segmento periférico es la proyección de un segmento de la médula espinal a una región del cuerpo en particular. Esto incluye: • la inervación segmentaria (radicular) de la piel (dermatoma) • la inervación segmentaria (radicular) del músculo (miotomo) • la inervación segmentaria (radicular) perióstica/ósea (esclerotomo) • la inervación segmentaria (radicular) visceral (viscerotomo) En un nivel horizontal, esta “rebanada” segmentaria de la médula espinal interconecta el dermatoma, el miotoma, el esclerotomo y el viscerotomo a través de reflejos aferentes y eferentes. En el nivel vertical, cada segmento de la médula espinal está conectado con el tronco encefálico y los centros vegetativos superiores por medio de retroalimentación. El sistema nervioso simpático con su tronco simpático juega un papel importante en este proceso. Sobre la fisiopatología actual del segmento La importancia de la organización segmentaria en el diagnóstico y tratamiento de muchas enfermedades fue reconocida por primera vez por Head [14] y Mackenzie [15]. Por ejemplo, Head encontró que ciertas áreas de la piel desarrollaron sensibilidad (alodinia) en el curso de la enfermedad visceral y la neuralgia del herpes zoster. Se supone que estas zonas de la cabeza representan dermatomas y se basan en reflejos viscerocutáneos. Estos reflejos surgen de la convergencia de las fibras nerviosas visceroaferentes y somatoaferentes en las células del asta dorsal de la médula espinal y, posteriormente, en la proyección sobre las fibras nerviosas somatomotoras o visceromotoras (simpáticas) eferentes segmentarias [16]. Por lo tanto, en caso de un estímulo nociceptivo en dicho segmento, la piel, el sistema musculoesquelético y las vísceras reaccionan colectivamente [3, 5, 17, 18]. En consecuencia, clínicamente, aparecen síntomas de proyección combinados, como cambios en la circulación sanguínea, aumentos en la turgencia de la piel, alteraciones sensoriales, aumento en el tono muscular y desregulación del órgano interno metaméricamente (segmentario) asociado. Dependiendo del umbral individual, se desarrolla dolor y/o inflamación. A menudo, sin embargo, el segmento clínico debe verse de manera mucho más amplia, como se ilustrará en la siguiente sección. Hallazgos que conducen a la expansión del concepto clínico (metamérico) de segmentos Resumen Nuestro conocimiento acumulado sobre la interacción del sistema nervioso autónomo con el sistema sensorial, así como con el sistema inmunitario y el cerebro implica que muchas enfermedades muestran mucho más que una clara naturaleza segmentaria (metamérica). Antes de ciertos hallazgos de la neurofisiología actual en relación con los fundamentos neuroanatómicos conocidos, las enfermedades “supra segmentarias” o generalizadas (dolor, inflamación, trastornos funcionales) que se originaban a partir de una fuente de estímulo se asignaban a la llamada actividad de campo de interferencia en la terapia neural. Sin embargo, si se va a distinguir un evento fisiopatológico supra segmentario de un evento segmentario, entonces se deben definir los límites segmentarios. Hasta ahora, principalmente, la extensión del segmento anatómico ha servido como límite del segmento, pero eso resulta ser cada vez más problemático [4, 12, 19–21]. Teniendo en cuenta los circuitos neuroanatómicos, así como los eventos fisiopatológicos, especialmente en el dolor crónico o la inflamación, debe reconocerse que los síntomas clínicos que no se “detienen” en los límites del segmento anatómico no constituyen una entidad etiológica y patogenética distinta. En consecuencia, la interpretación clínica del segmento debe ser más amplia que el propio segmento anatómico. Para escapar de este dilema, comenzamos usando el término “segmento extendido” en 1998 [5]. Sin embargo, con nuevos hallazgos científicos sobre las conexiones neuroanatómicas y los cambios neuroplásticos, los límites de los segmentos clínicos a menudo ya no se pueden definir en absoluto. Fig. 1. La función coordinadora del sistema nervioso autónomo (SNA). Representación esquemática muy simplificada. Se ilustra la inseparabilidad de los órganos internos, la piel, la musculatura, el sistema nervioso y el intersticio (micro circulación, sistema inmunitario e inflamatorio). Los aferentes de los órganos internos, la piel y el sistema musculo esquelético convergen en las mismas células del asta dorsal. Luego, los impulsos se conducen en un arco reflejo espinal de regreso a la periferia, pero también al cerebro a través del tracto espinotalámico. Los centros vagal y simpático del tronco del encéfalo completan allí el arco reflejo. Más cranealmente, la corteza, el hipotálamo y la hipófisis se integran en otro arco reflejo. Los centros simpáticos eferentes del tronco del encéfalo reciben información de los núcleos de proyección vagal, por un lado, y del hipotálamo (tractus hypothalamo-spinalis) por el otro. Así, el núcleo simpático de origen en la médula espinal (núcleo intermedio-lateralis) recibe simultáneamente información de centros en el cerebro y de la periferia (órganos internos, sistema musculo esquelético, piel, intersticio). La complejidad aumenta aún más por la intervención reguladora del sistema hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) de la glándula pituitaria, así como del sistema simpático-suprarrenal (SA) a través del tronco simpático. El SNA y el sistema inmunitario se comunican entre sí tanto de forma periférica como central. Esta comunicación regula dónde y en qué medida debe producirse una inflamación o un cambio en la micro circulación. Esto ocurre a través de los arcos reflejos descritos anteriormente. Constan de componentes neuronales (principalmente autonómicos), pero también de componentes no neuronales (p. ej., citocinas). En este complejo sistema de retroalimentación, los mismos componentes neuronales y no neuronales pueden tener un efecto activador o inhibidor, según el momento o las cargas previas. Los principales modos de reacción son siempre los mismos, independientemente de si el estímulo inicial fue, por ejemplo, una lesión tisular, una infección viral o estrés psicológico. Sólo los órganos o sistemas de órganos más integrados muestran entonces el cuadro clínico. Desde el punto de vista de la neurofisiología, no existen procesos aislados en un segmento en los que el sistema no reaccione como un todo. También es obvio que cada parte del sistema debe estar informada sobre todas las demás partes. En este sentido, la figura también muestra que no se puede definir un “final” del segmento y que la separación de segmento y “campo de interferencia” es artificial. Más bien, un “campo de interferencia” puede actuar como un desencadenante neuromodulador en cualquier punto del organismo y desencadenar las reacciones posteriores correspondientes (procesos de sensibilización, cambios neuroplásticos). Modificado de Fischer et al. [66]. A continuación, se ilustra la expansión o incluso la disolución de los límites segmentarios utilizando el ejemplo del dolor crónico y la inflamación. Expansión del concepto de segmento por razones neuroanatómicas Sistema regulador básico ubicuo A través del sistema regulador básico [22–24], que impregna todo el espacio extracelular, es posible la conducción y el almacenamiento de información en el sentido de una “sinapsis ubicua” a través de todos los límites del segmento. Por lo tanto, propagamos que el sistema regulador básico se usa no solo para explicar los eventos del campo de interferencia terapéutica neural como antes, sino también como una de las justificaciones para la desintegración de los límites del segmento. Este sistema puede considerarse como el nivel más periférico del sistema nervioso autónomo y, al mismo tiempo, forma parte del sistema inmunitario [4, 5, 18, 22–24]. Los “resultados” de las interacciones complejas, en parte autorreguladoras, del sistema nervioso autónomo con el sistema inmunitario se conducen al sistema nervioso central a través de fibras nerviosas sensoriales o, por ejemplo, a través de citoquinas [25–29]. Después de ser "procesada" en el cerebro, la información se retroalimenta al sistema básico a través de eferentes simpáticos y vágales (que se muestran en la Fig. 1). Segmento somático frente a segmento simpático Los núcleos simpáticos no se distribuyen por toda la médula espinal, sino que solo se localizan en la sección toracolumbar (C8-L3). Sin embargo, desde allí irrigan todo el cuerpo por medio de fibras simpáticas. Por lo tanto, no existe una correspondencia segmentaria (especialmente en la cabeza y las extremidades) entre los sistemas nerviosos somático y simpático [5, 30]. La ubicación topográfica particular de los núcleos simpáticos de origen tiene un significado clínico que, desafortunadamente, casi se ignora: los núcleos simpáticos de origen solo presentes en la parte toracolumbar de la médula espinal reciben impulsos aferentes (a través del asta posterior a través de de interneuronas) segmentariamente de los órganos internos, el sistema locomotor y la piel (convergencia en el asta posterior) [31, 32]. Después de la modulación espinal y supraespinal, las eferencias simpáticas que se originan en los núcleos de origen influyen no solo en "sus" segmentos toracolumbar, sino también en regiones corporales como las extremidades, la región cervical y la cabeza. Así, de acuerdo con el conocimiento actual, y bajo la consideración clínicamente necesaria del sistema nervioso autónomo, la definición de "segmento" no debe restringirse únicamente a la parte somática, sino que debe aplicarse de manera mucho más amplia. La designación "campo de interferencia" se vuelve así en gran parte explicable por medio de conexiones segmentarias [33, 34]. Dependiendo del caso de la enfermedad, a menudo, los límites segmentarios deben considerarse de extensión indefinida, especialmente debido a los nuevos hallazgos de que el sistema nervioso simpático presente en todas partes puede mantener e incluso iniciar el dolor y la inflamación [29, 35-38]. Ganglios del Sistema Nervioso Autónomo Los ganglios irrigan áreas más grandes, lo que además altera el orden segmentario somático. En los ganglios simpáticos paravertebrales existen conexiones vía ramos interganglionares a los ganglios craneales y caudales, que a su vez influyen en otros segmentos [30]. Asimismo, los troncos simpáticos derecho e izquierdo están conectados entre sí horizontalmente. Además, existen, por ejemplo, conexiones desde el ganglio estrellado vía rami comunicantes a las fibras vágales (resumen en [39]) y desde el ganglio cervical superior al nervio vago a través del nervio yugular, y así, por ejemplo, al corazón y los pulmones, así como a los órganos abdominales. Los estados de irritación de los ganglios pueden conducir a síntomas de enfermedad complejos y suprasegmentarios a través de las conexiones mencionadas. Estos síntomas fueron previamente asignados al campo de interferencia. Sin embargo, con el conocimiento actual, ya no se puede determinar dónde “termina” el segmento. Proyecciones complejas de órganos internos Los órganos internos responden a los estímulos nociceptivos a menudo con síntomas de proyección más allá de los supuestos límites segmentarios debido a diferentes conexiones neuroanatómicas: 1. Hacia los segmentos torácicos (en parte también hacia los segmentos lumbar y sacro), mediados por los reflejos segmentarios de los sistema nervioso simpático. Caudal y cranealmente, otros segmentos pueden verse afectados a través del tronco simpático; 2. hacia los segmentos del cuello/hombro (C3/C4/C5) por fibras sensoriales a lo largo del nervio frénico desde las regiones pleural, pericárdica y peritoneal; 3. en el área de inervación del nervio trigémino, mediada por fibras sensoriales en el nervio vago (por ejemplo, de los órganos abdominales superiores), que establecen conexiones con los núcleos vágales eferentes, así como con los centros simpáticos eferentes en el tronco encefálico en un mano, y a las áreas centrales aferentes del nervio trigémino por otra parte. A través del núcleo del nervio trigémino, el tracto espinal, el dolor de cuello puede surgir y mantenerse además de 2. Por lo tanto, es plausible que la causa del dolor de cuello descrita aquí pueda eliminarse mediante el tratamiento de los órganos abdominales superiores (engramas de "borrado" en el plexo celíaco). ). Este procedimiento solía asignarse a la terapia de campo de interferencia, pero con el conocimiento de las interconexiones, el segmento se expande “aleatoriamente” aquí también. Papel de la división axial del sistema esquelético En el caso de los estímulos nociceptivos metaméricos, el sistema musculo esquelético axial suele estar involucrado en el desarrollo del síndrome. Esto puede ocurrir, por ejemplo, si se bloquea un segmento de movimiento, lo que genera una mayor retroalimentación positiva en el proceso del dolor [5]. En caso de estímulos persistentes, también puede tener lugar un cruce y así influir en los reflejos segmentarios del lado opuesto; posiblemente a través de conexiones cruzadas laterales del sistema nervioso simpático (rr. comunicantes interganglionares). Con el tiempo, los segmentos ubicados tanto craneal como caudalmente también se ven afectados, con sus propios reflejos segmentarios metaméricos. Aquí también hay una concatenación (incluso cambio) de conexiones segmentarias (lo que puede explicar el campo de interferencia como un evento polisegmentario en este ejemplo). Reflejos trigeminocervicales (núcleo paratrigeminal) Los llamados puntos de presión de Adler-Langer en la columna cervical [40–42] son puntos sensibles a la presión (posiblemente también dolorosos de forma espontánea) en el área de las apófisis transversas. Empíricamente, se han asociado con diversas patologías en la región de cabeza/cuello (p. ej., patologías en la región dental/mandíbula, sinusitis crónica, amigdalitis crónica). La explicación radica en el hecho de que los aferentes del nervio trigémino (p. ej., senos paranasales/dientes) y del nervio glosofaríngeo (p. ej., nervio amigdalino), así como del nervio vago (p. ej., del plexo faríngeo, de los órganos torácicos y abdominales) juntos proyectarse sobre el núcleo del tracto nervioso espinal del nervio trigémino en la médula cervical [4–6, 43–45]. La descripción del "complejo trigeminocervical" [46] y el núcleo paratrigeminal [47], que conecta el orden segmentario (médula espinal) en el nivel C1-C3 con estructuras NO segmentarias (médula oblongada, protuberancia, mesencéfalo, centros vegetativos). Las patologías desencadenantes en el área de cabeza/cuello o en el área torácica o abdominal solían ser asignadas a actividades de campo de interferencia. Hoy en día, con el conocimiento avanzado de la neuroanatomía y la neurofisiología modernas, estas patologías del complejo trigeminocervical se consideran eventos polisegmentarios-reflexivos. Puntos gatillo miofasciales y dolor referido Los puntos gatillo miofasciales o las disfunciones articulares pueden surgir, entre otros mecanismos, de estímulos nociceptivos de la piel, el órgano interno o el sistema musculo esquelético (reflejos a través de la médula espinal). La musculatura reacciona como una cadena funcional interconectada poli segmentariamente. A lo largo de esta cadena se pueden encontrar síntomas pseudorradiculares (dolor referido) [12, 17, 18, 48]. Desde el punto de vista fisiopatológico, son posibles las más diversas “combinaciones” (también con órganos internos). Algunos de ellos fueron considerados anteriormente como campo de interferencia. Hoy en día, son definibles como eventos polirreflectores. Otras relaciones De muchas conexiones multisegmentarias, se han seleccionado ejemplos arbitrarios a continuación: la inervación de la vejiga urinaria es simpática a través del plexo hipogástrico inferior y sus aferencias de los segmentos torácico y lumbar. La inervación parasimpática se produce a través de las células del asta lateral de S1 a S3. La inervación voluntaria también ocurre a través de las partes sacras (nervio pudendo S2-S4). Por lo tanto, los procesos reflejos sensoriales y eferentes pueden causar alteraciones sensoriales de la piel y músculos dolorosamente tensos en la espalda y las piernas cuando el sistema nervioso de la vejiga está irritado. La inervación del corazón es similar: la inervación parasimpática proviene del cerebro (tronco encefálico) a través de los núcleos de origen del nervio vago, mientras que la inervación simpática proviene de los núcleos de origen de la médula espinal torácica a través del tronco simpático y los ganglios cervicales simpáticos. Los núcleos de origen simpático y vagal, a su vez, dependen indirectamente de los impulsos sensoriales de las regiones más diversas (por ejemplo, las fibras sensoriales del nervio vago no solo del corazón y los pulmones, sino también, por ejemplo, del intestino) . Estas fibras sensoriales del nervio vago se proyectan en el tronco encefálico hacia el núcleo del tracto solitario (NTS) (que se muestra en la Fig. 1). Desde este núcleo, las conexiones van a las áreas del núcleo vago eferente (núcleo ambiguo y núcleo dorsalis n. vagi) y a los centros simpáticos eferentes (hipotálamo, bulbo raquídeo ventrolateral rostral [RVLM]) [49]. Por lo tanto, el nervio vago también se conecta con el sistema nervioso simpático en el cerebro (no solo de forma periférica). Desde estos centros eferentes, el tracto hipotálamo-espinal influye en los núcleos simpáticos de la médula espinal y, a través de los ganglios paravertebrales y prevertebrales, en los órganos, los vasos y el intersticio (sistema básico), influyendo así también en la microcirculación, el sistema inmunitario, y mecanismos inflamatorios constituyen otros. El eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal (HPA) y el sistema simpático-suprarrenal (SA) eferentes simpáticos. Periféricamente, las fibras eferentes y sensoriales simpáticas y vágales/parasimpáticas forman plexos delante de los órganos. Esto da como resultado bucles de retroalimentación. Con impulsos patológicos ("disparadores neuromoduladores") en lugares arbitrarios en estos bucles de retroalimentación, tales conexiones son comprensibles con circuitos de estructuras neuronales y, por lo tanto, por definición, no deben considerarse como eventos de campo de interferencia (en contraste con el punto de vista anterior). Aquí, también, el segmento se expande casi sin límites, pero es explicable por medio de circuitos neuronales. Este ejemplo muestra especialmente bien que la distinción entre segmento y campo de interferencia ya no es sensible en absoluto. Jänig y Green [50] muestran mecanismos complejos de activación e inhibición en la artritis de rodilla a través de diferentes circuitos neuronales del sistema nervioso autónomo. Estos circuitos moduladores de la artritis se encuentran tanto en la periferia de la columna como en el cerebro. Además de los aferentes nociceptivos del área de la artritis, los aferentes del nervio vago, por ejemplo, del tracto gastrointestinal (!), también pueden tener un efecto modulador central e influir en el "control" eferente de la artritis a través de los siguientes sistemas: 1. HPA sistema; 2. sistema SA; 3. sistema simpático-neural. Así, se cierra el arco reflejo, que también incluye mecanismos de integración central. El control terapéutico neural de la artritis a través del tracto gastrointestinal tanto en el caso de enfermedad como su regulación terapéutica (a través del plexo celíaco) solía considerarse como terapia de campo de interferencia. Con los mecanismos reflejos mencionados aquí a través de circuitos neuroanatómicos, nuevamente es evidente que no se puede trazar un límite segmentario: el "segmento" se ha vuelto "holístico" y ubicuo. Este "holismo" solía estar "reservado" para la definición de "campo de interferencia". Expansión del segmento como resultado de cambios funcionales y plásticos en el sistema nervioso No es posible una separación tajante del apartado anterior. Además, muchos procesos se ejecutan simultáneamente. Sensibilización central y periférica e inflamación neurogénica Los nociceptores y las fibras nociceptivas, así como las neuronas sensoriales en el tronco simpático y el nervio vago, pueden sensibilizarse por estímulos fuertes (p. ej., traumatismos, patógenos, toxinas) o de larga duración (p. ej., desencadenantes neuromoduladores [“interferencia campos”]) e iniciar una cascada inflamatoria. Los nervios sensoriales activados ahora pueden liberar neuropéptidos proinflamatorios como la sustancia P y las citocinas (!). Esto da como resultado una inflamación neurogénica con extravasación de plasma [14, 38, 51– 56]. Sorprendentemente, estas sustancias proinflamatorias liberadas por las fibras nerviosas pueden, a su vez, estimular la producción de citoquinas en las células inmunitarias [57–60], amplificando así la respuesta inflamatoria. Ahora se ha creado un bucle de retroalimentación positiva en el que el sistema nervioso simpático juega un papel importante. Las consecuencias de la inflamación son: disminución del umbral de estímulo; aumento del número de impulsos después de un estímulo; desarrollo de actividad espontánea en el nociceptor [61]. Además, se pueden reclutar nociceptores previamente silenciosos [38]. Esto aumenta los campos receptivos activos y, posteriormente, pueden ocurrir cambios neuroplásticos [38, 62]. Mediante esta sensibilización periférica, también, el segmento clínico se “expande”. Como consecuencia de la sensibilización periférica de los nociceptores, puede desarrollarse una sensibilización central. Además de la sensibilización de los sitios nociceptores, están involucradas las influencias sinápticas inhibitorias y excitatorias de las interneuronas y las influencias descendentes inhibitorias y excitatorias [38]. Los mediadores inflamatorios (prostaglandinas), las citocinas, los neuropéptidos, los factores neurotróficos, las células gliales y las moléculas señalizadoras del sistema inmunitario están implicados en los procesos inflamatorios [35, 63]. Estos procesos, además del desarrollo y mantenimiento del dolor espontáneo, la hiperalgesia y la alodinia, conducen a un aumento de los campos receptivos más allá de los límites segmentarios anatómicos. Con el tiempo, se produce un procesamiento alterado de la información en la médula espinal, el tronco encefálico y la corteza en función de las estructuras neurales alteradas. Por lo tanto, se ha desarrollado una "memoria del dolor" (neuroplasticidad) [38], que puede expandirse dependiendo de factores adicionales (incluida la influencia de las emociones, el estrés) y puede afectar cualquier número de segmentos (sin límites) en la periferia. Interacción neuroinmunológica e inflamación neurogénica Por un lado, el sistema nervioso simpático influye en los procesos inmunológicos; por otro lado, puede causar y mantener la inflamación [25, 35, 38, 64–66]. Las siguientes interacciones entre el sistema nervioso autónomo y el sistema inmunitario [25, 27, 35] muestran los problemas de "limitación del segmento", que preocupan a la mayoría de las enfermedades; después de todo, estos son principios generales [66]. Las fibras posganglionares simpáticas inervan las células del músculo liso vascular, así como el parénquima del timo, la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) [67, 68]. Las varices noradrenérgicas se aproximan estrechamente a muchos tipos de células inmunitarias, como macrófagos, linfocitos, eosinófilos, mastocitos, células dendríticas, timocitos, células madre hematopoyéticas de la médula ósea y otras [65]. Las fibras simpáticas secretan norepinefrina (NE) (como principal transmisor), pero también ATP, neuropéptido Y y óxido nítrico. Todos los neurotransmisores actúan sobre las células inmunitarias, aunque la NE se caracteriza mejor a este respecto. La NE es secretada por fibras nerviosas simpáticas posganglionares localizadas en órganos linfoides o por la médula suprarrenal. La NE puede actuar mediante la regulación del flujo sanguíneo o linfático o mediante la modulación de la liberación de péptidos proinflamatorias. El sistema nervioso simpático puede actuar pro o antiinflamatorio (en la fase tardía) [36, 69, 70]. Por lo tanto, durante la lesión local, las fibras simpáticas pueden estimular las respuestas inmunitarias regionales [71, 72]. La modulación simpática sigue siendo incierta y parece estar influenciada por los niveles iníciales de actividad simpática [73]. Tracey [28] también ve una modulación del sistema inmunológico por el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático del nervio vago. Él postula un "punto de referencia" neural fisiológico (homeostasis) para la respuesta inmunitaria protectora. En presencia de una precarga surge un “punto de ajuste aumentado”. Entonces, una infección o un desencadenante neuromodulador pueden conducir a tal hiperactividad neuronal con una respuesta inmunitaria activa excesiva (p. ej., tormenta de citocinas) e hiperinflamación [66]. Esto, a su vez, es consistente con los experimentos de Speranski en 1950 [74]: Llamó a la precarga "primer golpe" ya una carga adicional como una infección o un campo de interferencia dental (gatillo neuromodulador) "segundo golpe" [66]. Las precargas incluyen, entre otras, hipertensión [75], obesidad y estrés. Los sitios de inflamación dependen de la comunicación situacional entre el cerebro y el sistema inmunitario: por ejemplo, las fibras sensoriales del tronco simpático o el nervio vago pueden transmitir cambios de concentración local de mensajeros de las células inmunitarias (como las citocinas) al cerebro en forma de potenciales de acción [27, 28]. Como resultado, los centros autónomos del cerebro ahora tienen la información sobre dónde se localiza la inflamación (p. ej., en los pulmones), lo que no sería posible a través de la vía sanguínea [52]. Por lo tanto, queda claro que dichas inflamaciones dependen "topográficamente" del patrón de distribución del sistema nervioso autónomo (o son generalizadas) más que del orden segmentario metamérico somático. Un ejemplo de eso es el síndrome de dolor regional complejo (SDRC), que se cree que está relacionado con el sistema nervioso simpático [37, 64]. La comprensión actual indica una interacción entre las fibras nerviosas sensoriales y simpáticas, así como el sistema inmunitario [76]. Además, el SDRC se asocia con una mayor sensibilidad de los vasos sanguíneos a las catecolaminas y el desarrollo de una sensibilidad adrenérgica por parte de las neuronas nociceptivas en lugar de un flujo simpático excesivo hacia la piel [77]. De lo contrario, las neuronas nociceptivas pueden sensibilizarse mediante el acoplamiento aferente simpático que puede provocar la secreción de neuropéptidos (sustancia P) de las fibras c. El SDRC es un ejemplo de cómo la interacción entre el sistema nervioso simpático, el sistema inmunitario y la inflamación puede provocar cambios neuroplásticos en la corteza [78, 79]. Acoplamientos simpático-aferentes En condiciones patológicas (p. ej., sensibilización periférica), puede producirse un acoplamiento similar a un cortocircuito entre los aferentes simpáticos y los aferentes nociceptivos en la periferia [35, 38]. Se puede suponer que estos acoplamientos siguen el patrón de distribución del sistema nervioso simpático en lugar del segmento metamérico somático. Suponiendo que estos acoplamientos se produzcan continuamente en los límites de los segmentos anatómicos, aquí también se produce una transgresión de los límites de los segmentos con el tiempo. Brotación simpática . El aumento de la actividad espontánea (p. ej., debido a la sensibilización periférica) o los procesos inflamatorios pueden hacer que broten fibras simpáticas (neuroplasticidad estructural), formando estructuras en forma de cesta alrededor de las aferencias nociceptivas de los ganglios de la raíz dorsal [80-82]. Esto da como resultado una retroalimentación positiva con procesos de sensibilización y cambios neuroplásticos posteriores en el sistema nervioso central, que pueden tener un efecto de "expansión de segmentos" en la periferia. Neuronas de amplio rango dinámico Las neuronas de amplio rango dinámico (WDR, por sus siglas en inglés) (también denominadas “neuronas gatillo, tipo lámina V, clase 2, multirreceptoras y convergentes”) están localizadas en el asta dorsal de la médula espinal. Son objetivos de las fibras nerviosas nociceptivas y no nociceptivas de la piel, los órganos viscerales y los músculos. Además, incluyen interneuronas que están implicadas en reflejos polisinápticos y neuronas que se proyectan en vías como los tractos espinotalámico y espinorreticular. Sorprendentemente, estas neuronas pueden permanecer activas después de la retirada de un estímulo nociceptivo. Por otro lado, también se observó que permanecen activos tras la activación de mecanismos inhibitorios [83]. En conjunto, una célula WDR recibe información de las fibras Aβ, Aδ y C, así como información de excitación e inhibición. Las neuronas WDR muestran plasticidad en el sentido de que los campos receptivos pueden aumentar, por ejemplo, después del reclutamiento de sinapsis inactivas, estimulación eléctrica transitoria de fibras C, lesión, estimulación nociva de vísceras o músculos, y otros [83]. Se cree que las neuronas WDR responden a fenómenos de liquidación y/o potenciación a largo plazo y sensibilización central [84]. Por otro lado, la liquidación puede depender, por ejemplo, de la sustancia P sola. Al menos, la cuerda se modifica después de la inflamación y la sensibilización central [85]. Estos cambios en las neuronas WDR son factores adicionales en la expansión del “segmento” afectado por el dolor y la inflamación. Conclusión La separación histórica entre “terapia local y segmentaria” y “terapia de campo de interferencia” a mediados del siglo pasado tuvo su razón en el hecho de que, según el conocimiento de la época, el segmento clínico se equiparaba más o menos con el anatómico, segmento somático (metamerismo). Esta ecuación sigue siendo correcta cuando los síntomas de proyección se limitan al metamerismo. Todos los procesos fisiopatológicos que excedieron este segmento “estrechamente” anatómicamente definido se denominaron “eventos de campo de interferencia”, es decir, los impulsos del campo de interferencia tuvieron un efecto muy lejos del campo de interferencia “fuera de cualquier orden segmentario” y “no explicables por los circuitos neuroanatómicos”. ” [2, 3]. Sin embargo, estas primeras definiciones ya no pueden sostenerse con nuevos hallazgos neuroanatómicos y neurofisiológicos, porque en vista de los procesos de sensibilización, los cambios neuroplásticos, los procesos inmunológicos e inflamatorios, los límites segmentarios casi se desvanecen o se “expanden” casi arbitrariamente, respectivamente, y el campo de interferencia los hechos se vuelven científicamente explicables. El término "gatillo neuromodulador" ya se usa como sinónimo del término "campo de interferencia" o "impulso de campo de interferencia" [34, 86–88]. Esto está de acuerdo con el Consejo Asesor Científico de IFMANT (Federación Internacional de Asociaciones Médicas de Terapia Neural). Esta clarificación de la nomenclatura y la “abolición” de los límites de los segmentos clínicos en los procesos de dolor e inflamación crónicos sobre la base de los hallazgos neurofisiológicos modernos no han cambiado el enfoque básico en la terapia neural. Por lo tanto, ya no hay ninguna razón para separar científicamente la terapia de campo de interferencia de la terapia segmentaria (es decir, para clasificar la terapia de campo de interferencia como no científica), ya que con los nuevos hallazgos, en principio, no hay diferencia. Existe un modelo explicativo unificado para la terapia neural que no conoce fronteras “arbitrarias” (segmentarias): la neurofisiología (¡holística!) y la neuroanatomía. Agradecimientos Nos gustaría agradecer al presidente de la Federación Internacional de Asociaciones Médicas de Terapia Neural (IFMANT), Prof. Hüseyin Nazlikul, MD, por su revisión crítica del manuscrito y por sus valiosas sugerencias. Nos gustaría agradecer a nuestro ilustrador, Hans Holzherr, su gran precisión y sus consejos constructivos para alinear la ilustración con el texto. Declaración de conflicto de intereses Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar. Fuentes de financiación Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiación en los sectores público, comercial o sin fines de lucro. Contribuciones de los autores Los autores contribuyeron por igual References 1 Fischer L. Neuraltherapie. In: Baron R, Koppert W, Strumpf M, Willweber-Strumpf A, editors. Praktische Schmerztherapie. 4th ed. Heidelberg: Springer; 2019. p. 248–56. 2 Huneke F. Das Sekundenphänomen in der Neuraltherapie. Heidelberg: Haug; 1961. 3 Dosch JP. Lehrbuch der Neuraltherapie nach Huneke. Stuttgart: Haug; 1964. 4 Barop H. Lehrbuch und Atlas der Neuraltherapie nach Huneke. Stuttgart: Hippokrates; 1996. 5 Fischer L. Neuraltherapie nach Huneke. Grundlagen, Technik, praktische Anwendung. Stuttgart: Hippokrates; 1998. 6 Weinschenk S, editor. Handbuch Neuraltherapie. München: Urban & Fischer; 2010. 7 Fischer L, Barop H, Maxion Bergemann S. Health technology assessment (HTA) Neuraltherapie nach Huneke. Programm Evaluation Komplementärmedizin (PEK) des Schweizerischen Bundesamtes für Gesundheit (BAG). 2005. 8 Fischer L, Ludin SM, Thommen D, Hausammann R. Antrag auf Kostenübernahme durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung betreffend der Störfeld-Therapie (Neuraltherapie nach Huneke) an das Schweizerischen Bundesamt für Gesundheit. 2010. 9 Stebner F. Der Arzt und das Recht. Die Störfeldtherapie können Ärzte nur über GOÄ abrechnen, Ärzte Zeitung. 2007. Available from: https: //www.aerztezeitung.de/Wirtschaft/Die-Stoerfeldtherapie-koennen-Aerzte-nur-ueberGOAeabrechnen-395108.html. 10 Burkhalter D. Bundesrat (Gesundheitsminister), Brief an SANTH (Schweiz. Ärztegesellschaft für Neuraltherapie) vom 12.1. 2011. 2011. 11 KrankenpflegeLeistungsverordnung KLV (Eidgenössisches Departement des Inneren EDI; Bundesamt für Gesundheit BAG). Anhang 1: 2.3. Neurologie inkl. Schmerztherapie und Anästhesie. 2011. 12 Fischer L. Myofasciale Trigger-Punkte und Neuraltherapie nach Huneke. Erfahrungsheilkunde. 1998;3:117–26. 13 Schoenwolf G, Larsen W. Larsen’s human embryology. 4th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2009. 14 Head H. On disturbances of sensation with especial reference to the pain of visceral disease. Brain. 1893;16(1–2):1–133. 15 Mackenzie J. Remarks on the meaning and mechanism of visceral pain as shown by the study of visceral and other sympathetic (autonomic) reflexes. Br Med J. 1906 Jun 30; 1(2374):1523–8. 16 Beissner F, Henke C, Unschuld PU. Forgotten features of head zones and their relation to diagnostically relevant acupuncture points. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:240653. 17 Brügger A. Die Erkrankungen des Bewegungsapparates und seines Nervensystems. Stuttgart: Fischer; 1980. 18 Bergsmann O, Bergsmann R. Projektionssymptome. 2nd ed. Wien: Facultas; 1992. 19 Van Cranenburgh B. Segmentale Phänomene: Ein Beitrag zu Diagnostik und Therapie. München: Kiener; 2011. 20 Wancura-Kampik I. Segment-Anatomie. 2nd ed. München: Urban & Fischer; 2010. 21 Nazlikul H. Die segmentale vertebrale Dysfunktion ist ein multikausales Geschehen. Manuelle Medizin. 2014;52(5):432–6. 22 Pischinger A. Das System der Grundregulation. Stuttgart: Haug; 1975. 23 Heine H. Lehrbuch der biologischen Medizin. 3rd ed. Stuttgart: Hippokrates; 2006. 24 Benias PC, Wells RG, Sackey-Aboagye B, Klavan H, Reidy J, Buonocore D, et al. Structure and distribution of an unrecognized interstitium in human tissues. Sci Rep. 2018 Mar 27; 8(1):4947. 25 Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES. The sympathetic nerve: an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev. 2000 Dec;52(4):595–638. 26 Schaible HG, Ebersberger A, Natura G. Update on peripheral mechanisms of pain: beyond prostaglandins and cytokines. Arthritis Res Ther. 2011 Apr 28;13(2):210. 27 Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature. 2002 Dec 19–26;420(6917):853–9. 28 Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. 2009 Jun;9(6):418–28. 29 Jänig W. Sympathetic nervous system and inflammation: a conceptual view. Auton Neurosci. 2014 May;182:4–14. 30 Eggli P, Fischer L. Das vegetative Nervensystem. In: Fischer L, Peuker E, editors. Lehrbuch integrative Schmerztherapie. Stuttgart: Haug; 2011. p. 17–26. 31 Wolff HD. Manuelle Medizin bei Kreuz- und Gelenkschmerzen. In: Seithel R, editor. Neuraltherapie 2 Grundlagen-Klinik-Praxis. Stuttgart: Hippokrates; 1984. p. 243–50. 32 Zimmermann M. Die Neuraltherapie im Licht neuerer Erkenntnisse der neurobiologischen Forschung. In: Seithel R, editor. Neuraltherapie 2 Grundlagen-Klinik-Praxis. Stuttgart: Hippokrates; 1984. p. 9–27. 33 Barop H. Lehrbuch und Atlas der Neuraltherapie. Stuttgart: Haug; 2015. 34 Fischer L. Neuraltherapie: Neurophysiologie, Injektionstechnik und Therapievorschläge. 5th ed. Stuttgart: Thieme; 2019. 35 Jänig W, Levine JD. Autonomic-neuroendocrine-immune responses in acute and chronic pain. In: McMahon SB, Koltzenburg M, editors. Wall and Melzack’s textbook of pain. 5th ed. Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone; 2006. p. 205–18. 36 Strong JA, Zhang JM, Schaible HG. The sympathetic nervous system and pain. In: Wood JN, editor. The Oxford handbook of the neurobiology of pain. Oxford: Oxford University Press; 2018. 37 Jänig W, Baron R. Komplexe regionale Schmerzsyndrome. In: Fischer L, Peuker E, editors. Lehrbuch integrative Schmerztherapie. Stuttgart: Haug; 2011. p. 474–92. 38 Jänig W, Baron R. Pathophysiologie des Schmerzes. In: Fischer L, Peuker E, editors. Lehrbuch integrative Schmerztherapie. Stuttgart: Haug; 2011. p. 35–71. 39 Puente de la Vega Costa K, Gomez Perez MA, Roqueta C, Fischer L. Effects on hemodynamic variables and echocardiographic parameters after a stellate ganglion block in 15 healthy volunteers. Auton Neurosci. 2016 May;197: 46–55. 40 Adler E. Störfeld und Herd im Trigeminusbereich. 4th ed. Heidelberg: Verlag für Medizin Dr. E. Fischer; 1990. 41 Langer H. Die Langer-Adler’schen Druckpunkte als Mittel zur Störfeldsuche. In: Dosch P, editor. Aktuelle Beiträge zur Neuraltherapie. Band 15. Heidelberg: Haug; 1994. 42 Weinschenk S, Hollmann MW, Göllner R, Picardi S, Strowitzki T, Diehl L, et al. Injections of local anesthetics into the pharyngeal region reduce trapezius muscle tenderness. Forsch Komplementmed. 2016;23(2):111–6. 43 Clara M. Das Nervensystem des Menschen. 3rd ed. Leipzig: Barth; 1959. 44 Hülse M, Neuhuber W, Wolff HD. Die obere Halswirbelsäule: Pathophysiologie und Klinik. Berlin, Heidelberg: Springer; 2005. 45 Schmidt M, Hennke T, Knöchel M, Kürten A, Hierholzer J, Daniel P, et al. Can chronic irritations of the trigeminal nerve cause musculoskeletal disorders? Forsch Komplementmed. 2010;17(3):149–53. 46 Bartsch T, Goadsby PJ. Stimulation of the greater occipital nerve induces increased central excitability of Dural afferent input. Brain. 2002 Jul;125(Pt 7):1496–509. 47 Caous CA, de Sousa Buck H, Lindsey CJ. Neuronal connections of the paratrigeminal nucleus: a topographic analysis of neurons projecting to bulbar, pontine and thalamic nuclei related to cardiovascular, respiratory and sensory functions. Auton Neurosci. 2001 Dec 10; 94(1–2):14–24. 48 Travell JG, Simons DG. Myofascial pain and dysfunction. Baltimore: Williams & Wilkins; 1982. Vol. I + II. 49 Ogundele OM, Lee CC, Francis J. Thalamic dopaminergic neurons projects to the paraventricular nucleus-rostral ventrolateral medulla/C1 neural circuit. Anat Rec. 2017 Jul; 300(7):1307–14. 50 Jänig W, Green PG. Acute inflammation in the joint: its control by the sympathetic nervous system and by neuroendocrine systems. Auton Neurosci. 2014 May;182:42–54. 51 Stanisz AM, Befus D, Bienenstock J. Differential effects of vasoactive intestinal peptide, substance P, and somatostatin on immunoglobulin synthesis and proliferations by lymphocytes from Peyer’s patches, mesenteric lymph nodes, and spleen. J Immunol. 1986 Jan;136(1):152–6. 52 Ji RR, Chamessian A, Zhang YQ. Pain regulation by nonneuronal cells and inflammation. Science. 2016 Nov 4;354(6312):572–7. 53 Matsuda M, Huh Y, Ji RR. Roles of inflammation, neurogenic inflammation, and neuroinflammation in pain. J Anesth. 2019 Feb;33(1): 131–9. 54 Chiu IM, von Hehn CA, Woolf CJ. Neurogenic inflammation and the peripheral nervous system in host defense and immunopathology. Nat Neurosci. 2012 Jul 26;15(8):1063–7. 55 Chiu IM, Heesters BA, Ghasemlou N, Von Hehn CA, Zhao F, Tran J, et al. Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation. Nature. 2013 Sep 5;501(7465): 52–7. 56 Kessler W, Kirchhoff C, Reeh PW, Handwerker HO. Excitation of cutaneous afferent nerve endings in vitro by a combination of inflammatory mediators and conditioning effect of substance P. Exp Brain Res. 1992;91(3): 467–76. 57 Ansel JC, Brown JR, Payan DG, Brown MA. Substance P selectively activates TNF-alpha gene expression in murine mast cells. J Immunol. 1993 May 15;150(10):4478–85. 58 Hosoi J, Murphy GF, Egan CL, Lerner EA, Grabbe S, Asahina A, et al. Regulation of Langerhans cell function by nerves containing calcitonin gene-related peptide. Nature. 1993 May 13;363(6425):159–63. 59 Veres TZ, Rochlitzer S, Shevchenko M, Fuchs B, Prenzler F, Nassenstein C, et al. Spatial interactions between dendritic cells and sensory nerves in allergic airway inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007 Nov;37(5):553–61. 60 Stanisz AM. Neurogenic inflammation: role of substance P. In: Berczi I, Gorczynski RM, editors. NeuroImmune biology. New foundation of biology. Amsterdam: Elsevier; 2001. Vol. 1; p. 373–8. 61 Rosenquist RW, Vrooman BM. Chronic pain management. Chapter 47. In: Butterworth JF, Mackey DC, Wasnick JD, editors. Morgan & Mikhail’s clinical anesthesiology. 5th ed. New York: McGraw-Hill Medical; 2013. 62 Dubner R, Ruda MA. Activity-dependent neuronal plasticity following tissue injury and inflammation. Trends Neurosci. 1992 Mar; 15(3):96–103. 63 Coderre TJ. Spinal Cord mechanisms of hyperalgesia and allodynia. In: Basbaum Al, Kaneko A, Shepherd GG, Westheimer G, editors. The senses: a comprehensive reference. San Diego: Academic Press; 2008. p. 339–80. 64 Pfister M, Fischer L. [The treatment of the complex regional pain syndrome (CRPS 1 and CRPS 2) of the upper limb with repeated local anaesthesia to the stellate ganglion]. Praxis. 2009 Mar 4;98(5):247–57. 65 Bellinger DL, Lorton D. Autonomic regulation of cellular immune function. Auton Neurosci. 2014 May;182:15–41. 66 Fischer L, Barop H, Ludin SM, Schaible HG. Regulation of acute refectory hyperinflammation in viral and other diseases by means of stellate ganglion block. A conceptual view with a focus on Covid-19. Auton Neurosci. 2022 Jan; 237:102903. 67 Felten DL, Felten SY, Carlson SL, Olschowka JA, Livnat S. Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid tissue. J Immunol. 1985 Aug;135(2 Suppl):755s–65s. 68 Panuncio AL, De La Peña S, Gualco G, Reissenweber N. Adrenergic innervation in reactive human lymph nodes. J Anat. 1999 Jan;194 (Pt 1)(Pt 1):143–6. 69 Pongratz G, Straub RH. The sympathetic nervous response in inflammation. Arthritis Res Ther. 2014;16(6):504. 70 Benarroch EE. Autonomic-mediated immunomodulation and potential clinical relevance. Neurology. 2009 Jul 21;73(3):236–42. 71 Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:290–303. 72 Bedoui S, Miyake S, Straub RH, von Hörsten S, Yamamura T. More sympathy for autoimmunity with neuropeptide Y? Trends Immunol. 2004 Oct;25(10):508–12. 73 Kin NW, Sanders VM. It takes nerve to tell T and B cells what to do. J Leukoc Biol. 2006 Jun; 79(6):1093–104. 74 Speranski AP. A basis for the theory of medicine. 2nd ed. New York: International Publishers; 1950. 75 Kumagai H, Oshima N, Matsuura T, Iigaya K, Imai M, Onimaru H, et al. Importance of rostral ventrolateral medulla neurons in determining efferent sympathetic nerve activity and blood pressure. Hypertens Res. 2012 Feb; 35(2):132–41. 76 Schlereth T, Drummond PD, Birklein F. Inflammation in CRPS: role of the sympathetic supply. Auton Neurosci. 2014 May;182:102– 7. 77 Bussa M, Guttilla D, Lucia M, Mascaro A, Rinaldi S. Complex regional pain syndrome type I: a comprehensive review. Acta Anaesthesiol Scand. 2015 Jul;59(6):685–97. 78 Maihöfner C, Handwerker HO, Neundörfer B, Birklein F. Patterns of cortical reorganization in complex regional pain syndrome. Neurology. 2003 Dec 23;61(12):1707–15. 79 Maihöfner C, Handwerker HO, Neundörfer B, Birklein F. Cortical reorganization during recovery from complex regional pain syndrome. Neurology. 2004 Aug 24;63(4):693– 701. 80 Chung K, Kim HJ, Na HS, Park MJ, Chung JM. Abnormalities of sympathetic innervation in the area of an injured peripheral nerve in a rat model of neuropathic pain. Neurosci Lett. 1993 Nov 12;162(1–2):85–8. 81 McLachlan EM, Jänig W, Devor M, Michaelis M. Peripheral nerve injury triggers noradrenergic spr 82 Ramer MS, Bisby MA. Rapid sprouting of sympathetic axons in dorsal root ganglia of rats with a chronic constriction injury. Pain. 1997 Apr;70(2–3):237–44. 83 Le Bars D, Cadden SW. What is a wide-dynamic-range cell? In: Basbaum A, Kaneko A, Shepherd G, Westheimer G, editor. The senses: a comprehensive reference. Pain. Academic Press; 2008. Vol. 5; p. 331–8. 84 Thompson SW, King AE, Woolf CJ. Activitydependent changes in rat ventral horn neurons in vitro; summation of prolonged afferent evoked postsynaptic depolarizations produce a d-2-amino-5phosphonovaleric acid sensitive windup. Eur J Neurosci. 1990;2(7): 638–49. 85 Svendsen F, Rygh LJ, Hole K, Tjølsen A. Dorsal horn NMDA receptor function is changed after peripheral inflammation. Pain. 1999 Dec;83(3):517–23. 86 Mumenthaler M. Neurologie. 6th ed. Stuttgart: Thieme; 1979. 87 Saha FJ, Wander R. Das Störfeld als Neuromodulativer Trigger auf allen Ebenen. Dtsch Zeitschrift für Akupunkt. 2014;57(2):6–9. 88 Resch S, Barop H, Fischer L. Neuraltherapie. In: Gaul C, Diener HC, editors. Kopfschmerzen: Pathophysiologie – Klinik – Diagnostik – Therapie. Stuttgart: Thieme; 2016. p. 280– 91. outing within dorsal root ganglia. Nature. 1993 Jun 10;363(6429):543–6.