Acute respiratory distress syndrome

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Artículo de revisión
Dr. Jeffrey M. Drazen,Editor
Síndrome de distrés respiratorio agudo
B. Taylor Thompson, MD, Rachel C. Chambers, Ph.D., y Kathleen D. Liu, MD, Ph.D.
De la División de Cuidados Pulmonares y
Críticos, Departamento de Medicina,
Hospital General de Massachusetts y Har
F
Vard Medical School, ambas en Boston
(BTT); Centro de Inflamación y Reparación
de Tejidos, División de Medicina,
University College London, Londres (RCC);
y las Divisiones de Nefrología y Medicina
de Cuidados Críticos de la Universidad de
California en San Francisco, San Francisco
(KDL). Dirija las solicitudes de reimpresión
al Dr. Thompson en la División de
Cuidados Pulmonares y Críticos,
Departamento de Medicina, Hospital
General de Massachusetts, Bulfinch Bldg.,
Suite 148, 55 Fruit St., Boston, MA 02114, o
en thompson. [email protected].
Hace cincuenta años, Ashbaugh y sus colegas describieron 12 pacientes con taquipnea,
hipoxemia refractaria y opacidades difusas en las radiografías de tórax después de una
infección o un traumatismo.1Se observaron membranas hialinas prominentes que revisten los
espacios alveolares de los pulmones en 6 de los 7 pacientes que fallecieron, hallazgos que antes se
pensaba que eran específicos del síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido. Por lo tanto, se
propuso el término síndrome de dificultad respiratoria (SDRA) del adulto (luego cambiado a agudo).
Dado que ARDS fue revisado por última vez en elDiario, hace 17 años,2se ha logrado un progreso
sustancial en el cuidado de los pacientes afectados y aquellos en riesgo de padecer el trastorno, con
reducciones tanto en la incidencia como en la mortalidad. Sin embargo, el ARDS sigue siendo un
síndrome relativamente común y letal o incapacitante. En un estudio internacional reciente que
involucró a 29,144 pacientes,3El 10% de todos los pacientes ingresados en la unidad de cuidados
intensivos (UCI) y el 23% de los pacientes ventilados mecánicamente tenían ARDS. La mortalidad en el
subgrupo de pacientes con SDRA grave fue del 46%.3Los pacientes que sobreviven a este trastorno
Este artículo se actualizó por última vez el 11 de agosto
tienen un alto riesgo de deterioro cognitivo, depresión, trastorno de estrés postraumático y debilidad
de 2017 en NEJM.org.
muscular esquelética persistente.4,5
N Engl J Med 2017;377:562-72.
DOI: 10.1056/NEJMra1608077
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.
Definición y características patológicas
Cuatro definiciones principales de ARDS han evolucionado a lo largo de los años y todas han
conservado las características centrales de la descripción inicial de Ashbaugh y colegas. Debido
a que la permeabilidad pulmonar, el edema y la inflamación no se miden de forma rutinaria en
la atención clínica y aún no se dispone de biomarcadores de diagnóstico validados, estas
definiciones se basan en las características clínicas y las imágenes del tórax como sustitutos. La
definición de Berlín, propuesta en 2012,6rompe con la tradición al establecer tres estratos de
riesgo que se basan en el grado de hipoxemia evaluado en una presión positiva mínima al final
de la espiración (PEEP) (tabla 1). La definición hace más explícitos los criterios radiográficos y
permite el uso de la tomografía computarizada (TC) para la detección de opacidades calificadas,
que a menudo son heterogéneas (fig. 1). Además, la definición reconoce que si se desarrolla
ARDS, generalmente lo hace dentro de los 7 días posteriores al reconocimiento clínico de un
factor de riesgo conocido, más comúnmente neumonía o sepsis (Tabla 2). El SDRA con un inicio
más lento o en ausencia de un factor de riesgo identificable debe hacer pensar en los llamados
miméticos del SDRA, un gran número de enfermedades o síndromes que pueden requerir
tratamientos específicos (Tabla 3).8Las definiciones anteriores excluían la sobrecarga de
volumen o la insuficiencia cardíaca, pero la evidencia reciente sugiere que estos problemas
pueden coexistir en hasta un tercio de los pacientes con ARDS.
Se considera ampliamente que el correlato histológico del SDRA es "daño alveolar difuso",
un término acuñado por Katzenstein y colegas.9casi una década después del informe de
Ashbaugh et al.1Katzenstein y colaboradores describieron el rápido desarrollo de congestión
capilar, atelectasia, hemorragia intraalveolar y edema alveolar, seguidos días después por
formación de membrana hialina, hiperplasia de células epiteliales y edema intersticial. Se han
desarrollado modelos animales de ARDS en un esfuerzo por recapitular estos hallazgos
histológicos. Sin embargo, la definición de Berlín (así como la definición de la Conferencia de
Consenso Americano-Europea de 199410) tiene poca especificidad para el daño alveolar difuso.
En el examen post mortem, 40 a 58% de los pacientes
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Síndrome de distrés respiratorio agudo
Tabla 1.Definición de Berlín del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA).*
Criterios
Razón fundamental
Inicio dentro de los 7 días después de un insulto clínico conocido o
Los datos de observación sugieren que el ARDS se desarrollará dentro de las 72 horas en la mayoría de los pacientes
síntomas respiratorios nuevos o que empeoran
en riesgo para el síndrome y dentro de 1 semana en casi todos los pacientes en riesgo
Opacidades bilaterales que son “consistentes con pul
edema monar” en radiografías de tórax o TC de
tórax
Hay poca confiabilidad interobservador en la interpretación de la radiografía de tórax para detectar la presencia
de edema Para abordar este problema, la definición de Berlín ofrece criterios más explícitos (p. ej., las
opacidades no deben explicarse completamente por derrames, atelectasias lobulares o pulmonares,
nódulos o masas), y se proporcionan radiografías ilustrativas.
Un metanálisis a nivel de paciente validó tres umbrales para la hipoxemia, todos consistentes en
Categorización de la gravedad del SDRA
un padreo2:Fyo2relación ≤300 mm Hg
Templado
Pensilvaniao2:Fyo2, 201 a 300 mm Hg; mortalidad, 27 % (IC 95 %, 24–30)
Moderado
Pensilvaniao2:Fyo2, 101 a 200 mm Hg; mortalidad, 32 % (IC 95 %, 29–34)
Severo
Pensilvaniao2:Fyo2, ≤100 mmHg; mortalidad, 45 % (IC 95 %, 42–48)
Estimaciones de Fyo2no son precisos con los sistemas de suministro de oxígeno que no sean invasivos o no
Configuración mínima de PEEP o CPAP, 5 cm de agua;
Pensilvaniao2:Fyo2evaluado en ventilación mecánica
ventilación invasiva (con una máscara ajustada), con la excepción de los sistemas nasales de suministro de
invasiva (criterio CPAP utilizado para el diagnóstico
oxígeno de alto flujo (a velocidades de flujo ≥45 litros por minuto); requerir configuraciones de PEEP más
de SDRA leve)
altas no aumenta la validez predictiva de los estratos de gravedad de Berlín y agrega complejidad
* La definición y la cita sobre opacidades son de Ferguson et al.6IC denota intervalo de confianza, CPAP presión positiva continua en las vías respiratorias,
Pao2:Fyo2relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de oxígeno inspirado, y la presión positiva al final de la espiración PEEP.
con un diagnóstico clínico de SDRA de moderado a
grave tienen daño alveolar difuso. El edema
pulmonar y la neumonía sin membranas hialinas son
los siguientes hallazgos más comunes, aunque el
14% de los pacientes no tienen lesión pulmonar
alguna, probablemente debido a atelectasias
disfrazadas de ARDS.11,12Proporciones similares o
menores de pacientes tienen daño alveolar difuso en
la biopsia pulmonar. Además, la proporción general
de pacientes con daño alveolar difuso en el examen
post mortem ha disminuido del 49 % al 41 % en la
última década, ya que la ventilación mecánica con
volúmenes tidales del orden de 6 ml por kilogramo
de peso corporal ideal se ha vuelto común.12Por lo
tanto, es mejor considerar el daño alveolar difuso
como un hallazgo histológico común en pacientes
con ARDS que puede, en parte, reflejar una lesión
pulmonar inducida por el ventilador.
ción para las mediciones de gases en sangre, identificaron 4
casos por cada 1000 ingresos hospitalarios, con una tasa de
mortalidad del 50%.
Incluso en los países de altos ingresos, ARDS sigue
siendo poco reconocido. Un estudio observacional reciente
de 459 UCI en 50 países mostró tasas de reconocimiento
clínico que van desde el 51,3 % para SDRA leve hasta el 78,5
% para SDRA grave.3Se observó una infrautilización de las
prácticas de protección pulmonar actualmente
recomendadas en todo el espectro de gravedad, lo que
sugiere tanto un reconocimiento insuficiente como un
tratamiento insuficiente. Una explicación para el
infradiagnóstico de ARDS puede ser el desacuerdo sobre la
naturaleza de las opacidades radiográficas que respaldan el
diagnóstico. Las opacidades difusas y confluentes con una
silueta cardiotorácica estrecha (lo que sugiere un edema no
cardiogénico) son los hallazgos clásicos, pero las imágenes a
menudo muestran opacidades asimétricas, dependientes y
ocasionalmente lobares (Fig. 1). Los pacientes con
Características epidemiológicas
Las estimaciones de ARDS basadas en la población oscilan
opacidades multifocales se han inscrito en ensayos clínicos
de ARDS durante décadas y se benefician de la ventilación
con protección pulmonar.15Los algoritmos de detección
entre 10 y 86 casos por 100 000, con las tasas más altas
computarizados identifican de forma fiable el SDRA a partir
reportadas en Australia y los Estados Unidos.13
de la historia clínica electrónica en tiempo real y ofrecen una
Es probable que el ARDS no se notifique en los
países de bajos ingresos, donde los recursos para
obtener radiografías de tórax y medir los gases en
sangre arterial son limitados. En Kigali, Ruanda, por
ejemplo, Riviello y colegas14no encontraron casos de
SDRA cuando aplicaron la definición de Berlín, pero
con la sustitución de la ecografía pulmonar por
radiografía o TC y saturación percutánea de oxígeno.
solución al problema del subreconocimiento en algunos
centros de atención terciaria, pero dichos algoritmos no se
han implementado ni validado de forma generalizada.dieciséis
Características genéticas y biomarcadores
ARDS no se desarrolla en la mayoría de los pacientes
con factores de riesgo clínico para la enfermedad
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F
(p. ej., neumonía, sepsis o traumatismo), lo que sugiere que
(p. ej., influenza H1N1), condiciones coexistentes (p. ej.,
otros factores, incluida la susceptibilidad genética,
neumonía neumocócica después de la esplenectomía) y
desempeñan un papel clave en la patogenia de este
exposiciones ambientales (consumo de alcohol o
trastorno. Sin embargo, las diferencias en la virulencia fac-
tabaquismo activo y lesiones mecánicas nocivas).
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Figura 1 (página opuesta).Heterogeneidad radiográfica en
Tabla 2.Factores de riesgo para ARDS.
pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda
Factores de riesgo de lesión pulmonar directa
(SDRA).
Los paneles A a D son radiografías incluidas con la publicación de la
Neumonía (bacteriana, viral, fúngica u oportunista)*
definición de Berlín6que cumplen con los criterios de diagnóstico para
Aspiración de contenido gástrico*
ARDS. Las radiografías y una definición explícita de las opacidades
contusión pulmonar
calificadas se publicaron con el objetivo de reducir la poca confiabilidad
entre observadores. Las opacidades calificadas deben ser bilaterales y
Lesión por inhalación
“consistentes con edema pulmonar”; además, las opacidades no pueden
A punto de ahogarse
"explicarse completamente por derrames, colapso lobular/pulmonar o
Factores de riesgo de lesión pulmonar indirecta
nódulos/masas en la radiografía de tórax".6La definición de Berlín
también reconoce el uso de la TC para la detección de opacidades
calificadas, de modo que una tomografía computarizada pueda sustituir
Sepsis (fuente no pulmonar)* Trauma no torácico
o shock hemorrágico Pancreatitis
a la radiografía de tórax.6El panel E es una imagen de TC que muestra la
naturaleza heterogénea de las opacidades que a menudo se observan
en pacientes con ARDS, como se ejemplifica en los paneles C y D, y el
panel F es una18Imagen tomográfica de positronemisión de
Gran lesión por quemadura
Sobredosis de droga
fluorodesoxiglucosa (FDG) correspondiente a la imagen de TC en el
Transfusión de hemoderivados
Panel E.7Se observa una captación intensa de FDG, en gran parte de
Bypass cardiopulmonar
células inflamatorias metabólicamente activas, en regiones
normalmente aireadas que reciben una fracción relativamente mayor
del volumen tidal administrado (rectángulo 1 en los paneles E y F), lo que
probablemente refleja un volutrauma. La actividad es menor en las
regiones dorsales no aireadas de ambos pulmones (rectángulo 2 en los
paneles E y F), lo que refleja en parte atelectasia. Todas las imágenes
Edema por reperfusión tras trasplante pulmonar o embo
lectomía
* La neumonía, la aspiración del contenido gástrico y la sepsis en
conjunto representan más del 85 % de los casos de ARDS en
ensayos clínicos recientes.
han sido reimpresas de Ferguson et al.6
y Bellani et al.7con el permiso de los editores.
prácticas de ventilación)17complicar la interpretación
de los hallazgos genéticos. Se han identificado más
de 40 genes candidatos asociados con el desarrollo o
el resultado del SDRA, incluidos los genes que
codifican la enzima convertidora de angiotensina.AS
), interleucina 10 (IL-10), factor de necrosis tumoral (
TNF), y factor de crecimiento endotelial vascular (
VEGF), tanto comoSOD3,MYLK,NFE2L2, NOMBRE, y
SFTPB.18En el único estudio de asociación de todo el
genoma que se informó para el SDRA asociado a
traumatismos, ningún polimorfismo tuvo
importancia en todo el genoma.19Al igual que con
otras enfermedades, la importancia biológica de la
asociación genética se ve reforzada por estudios
adicionales que implican la misma vía. Por ejemplo,
ASse ha asociado con la susceptibilidad general al
SDRA,20y la proteína ACE2 es el receptor del
coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo
(SARS-CoV).21,22La lesión pulmonar inducida
experimentalmente por el SARS-CoV se puede
atenuar bloqueando la vía renina-angiotensina,22,23lo
que sugiere tanto una explicación molecular para el
SDRA grave que sigue a la infección por SARS-CoV
como un posible tratamiento.
La secuenciación de las regiones de codificación genómica
familia relacionada con el precursor del grupo
sanguíneo, miembro 3 (XKR3) y mostró diferencias
en la expresión entre pacientes con ARDS y controles
sanos, pero estos hallazgos requieren replicación.24
La secuenciación del exoma también ha demostrado que
más de una variante genética puede explicar un fenotipo
clínico. Por lo tanto, algunas personas pueden tener
múltiples variantes que modifican el riesgo de ARDS y el
resultado de ARDS, lo que puede pasar desapercibido o al
menos conducir a estimaciones de riesgo imprecisas.25
Además, el tejido pulmonar para la investigación de
descubrimiento generalmente no está disponible de
pacientes con ARDS, e incluso dentro del compartimiento
pulmonar, hay varios tipos de células diferentes que pueden
no separarse limpiamente. Por lo tanto, el éxito general de
vincular los genes candidatos con la susceptibilidad y los
resultados del ARDS, así como con eventos biológicos
posteriores (p. ej., eventos transcripcionales y epigenéticos o
expresión de proteínas), sigue siendo limitado. Los
"pulmones en un chip" creados con microingeniería y los
pulmones humanos perfundidos aislados son dos
plataformas preclínicas que tienen el potencial de cerrar
estas brechas, pero aún no se ha demostrado que sean
útiles para identificar nuevos tratamientos.26,27
Aumento de los niveles de biomarcadores plasmáticos,
incluidos marcadores de inflamación sistémica
(interleucina-6 e interleucina-8), lesión epitelial (receptor
para productos finales de glicación avanzada y proteína D de
(secuenciación del exoma) identificó polimorfismos en los genes
surfactante) y lesión endotelial (angiopoyetina 2), así como
que codifican la arilsulfatasa D (ARSD) y X Kell
marcadores de disregulación -
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Figura 2 (página opuesta).El Pulmón
Sano y la Fase Exudativa del SDRA.
Tabla 3.Condiciones que pueden simular ARDS.*
Insuficiencia cardíaca congestiva
Enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonía intersticial aguda, enfermedad pulmonar intersticial inespecífica)
neumonitis, neumonía organizada criptogénica, neumonía eosinofílica aguda,
neumonía por hipersensibilidad y proteinosis alveolar pulmonar)
Enfermedades del tejido conectivo como polimiositis (síndrome antisintetasa)
Hemorragia alveolar difusa por vasculitis o síndrome de Goodpasture
Enfermedades pulmonares inducidas por fármacos (p. ej., bleomicina o amiodarona), incluidos vascu
síndrome de fuga lar por inmunoterapia
Cáncer (linfomas de células T o B o carcinoma metastásico)
Tuberculosis endobronquial
* Estas condiciones, denominadas "imitadores de SDRA" o "causas secundarias" en la
literatura, pueden requerir pruebas de diagnóstico y tratamientos adicionales distintos a los
del SDRA.8
la coagulación retardada (niveles bajos de proteína C y altos del
inhibidor del activador del plasminógeno 1) se han asociado con
El pulmón sano se muestra a la izquierda y la fase
exudativa del ARDS se muestra a la derecha. La
lesión se inicia por agresiones directas o indirectas a
la delicada estructura alveolar del pulmón distal y la
microvasculatura asociada. En la fase exudativa, se
activan los macrófagos alveolares residentes, lo que
lleva a la liberación de potentes mediadores
proinflamatorios y quimiocinas que promueven la
acumulación de neutrófilos y monocitos. Los
neutrófilos activados contribuyen aún más a la lesión
al liberar mediadores tóxicos. La lesión resultante
conduce a la pérdida de la función de barrera, así
como a la inundación intersticial e intraalveolar. La
expresión del factor tisular mediada por el factor de
necrosis tumoral (TNF) promueve la agregación
plaquetaria y la formación de microtrombos, así
como la coagulación intraalveolar y la formación de
membranas hialinas.
resultados adversos del SDRA. Estos biomarcadores brindan
información sobre la patogenia del SDRA y pueden identificar
subtipos que responden al tratamiento (consulte el Apéndice
complementario, disponible con el texto completo de este
artículo en NEJM.org).
Patogénesis
Las Figuras 2 y 3 brindan una descripción general de la
patogenia del ARDS; una revisión detallada se puede
encontrar en el Apéndice Complementario. La respuesta
inicial del pulmón a la lesión, conocida como la fase
exudativa del SDRA, se caracteriza por el daño mediado
por células inmunitarias innatas de las barreras
epiteliales y endoteliales alveolares y la acumulación de
líquido de edema rico en proteínas dentro del intersticio
y el alvéolo (Fig. 2). ). Los macrófagos alveolares
Tr a tamiento y Pr ev ent ión
residentes secretan citocinas proinflamatorias, lo que
Terapia de apoyo
lleva al reclutamiento de neutrófilos y monocitos o
La primera prioridad en el cuidado de pacientes con
ARDS es la identificación y el tratamiento de la causa
(o causas) subyacente. Por ejemplo, en pacientes con
ARDS asociado a sepsis, los buenos resultados
requieren reanimación temprana, agentes
antibióticos apropiados y control de la fuente.30
macrófagos, así como a la activación de células
epiteliales alveolares y células T efectoras, para
promover y mantener la inflamación y la lesión tisular.29
La activación endotelial y la lesión microvascular
también contribuyen a la ruptura de la barrera en el
ARDS y empeoran con el estiramiento mecánico. Los
La terapia de apoyo para el ARDS se enfoca en limitar la
procesos de reparación iniciados durante la segunda
lesión pulmonar adicional a través de una combinación de
fase, o proliferativa, del ARDS son esenciales para la
ventilación protectora de los pulmones para prevenir la lesión
supervivencia del huésped (Fig. 3A). Una vez que se ha
pulmonar asociada con el ventilador (revisada en el Diarioen
restablecido la integridad epitelial, la reabsorción del
2013 por Slutsky y Ranieri31) y terapia de fluidos conservadora
edema alveolar y la matriz provisional restauran la
para prevenir la formación de edema pulmonar y promover la
arquitectura y función alveolar. La fase final, o fibrótica,
reabsorción del edema pulmonar. Se desconoce el enfoque
del ARDS (Fig. 3B) no ocurre en todos los pacientes, pero
óptimo para la ventilación con protección pulmonar. La evidencia
se ha relacionado con ventilación mecánica prolongada
actual sugiere que puede no haber un nivel seguro de volumen
y aumento de la mortalidad.
corriente o presión en las vías respiratorias en pacientes con
insuficiencia pulmonar aguda.
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Fase exudativa
Saludable
Desprendimiento de
epitelio bronquial
Bronquial
epitelio
Bacterias, virus, hongos,
traumatismos, contenido gástrico, etc.
Sótano
Apoptosis o necrosis de AECI y AECII
membrana
conduce a la liberación de biomarcadores de
lesión
lesión epitelial
(sRAGE, SP-B, SP-D, CC-16, laminina γ2, KL-6)
Surfactante
capa
inundación intraalveolar
Inflamatorio
Líquido de edema rico en proteínas
macrófago similar a M1
LTB4
Alveolar
CD86
macrófago
NF-κB
RRP
HÚMEDO (p. ej., HMGB1, mtDNA)
mediada por neutrófilos
ROS
lesión epitelial
MMP
TNF
Daño al sótano
Histonas
IL-1β
PAMP (p. ej., LPS)
AECII
Surfactante inactivado
redes
célula T
AECI
membrana
Elastasa o MPO
IL-6
IL-8
CCL2
CCL7
etc.
Membrana hialina
formación a lo largo del
membrana basal desnuda
Edema
intraalveolar
Coagulación dependiente del factor tisular
debido a un desequilibrio entre
espacio
procoagulantes y anticoagulantes
intersticio
(por ejemplo, APC)
fibroblasto
ENaC
Capilar
inte
Na+/K+
inundación
ATPasa
Monoco
Lesión endotelial que conduce a la
liberación de biomarcadores de
lesión endotelial
(VEGF, Ang-2, GAG, vWF, sICAM-1)
Coagulación intravascular que conduce a plaquetas.
glóbulos rojos
agregación y formación de microtrombos
neutrófilo
endotelial
plaquetas
Interrupción de la barrera endotelial a
través de la activación de la actina-miosina
aparato contráctil
célula
jurado. Debido a que el volumen del pulmón aireado se
la lesión endotelial da como resultado la translocación de
reduce en pacientes con ARDS, incluso los volúmenes
mediadores proinflamatorios y productos bacterianos, lo
corrientes normales administrados con presiones en las vías
que conduce a un empeoramiento de la inflamación
respiratorias que se consideran seguras para el pulmón no
sistémica (biotraumatismo).
lesionado pueden causar sobredistensión regional (el
Guías de práctica clínica respaldadas por múltiples
llamado volutrauma), activando o lesionando aún más el
sociedades profesionales32recomendar ventilación
epitelio y amplificando la inflamación. Repetir-
mecánica invasiva después de una reducción de la
apertura y cierre tivo de las unidades pulmonares, volumen tidal y presión en las vías respiratorias. Los volúmenes
corrientes (atelectrauma) amplifican la tensión pulmonar regional
se reducen de 6 ml por kilogramo de peso corporal
y desnaturaliza el tensioactivo. Finalmente, epitelial y
previsto a un mínimo de 4 ml por kilogramo
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B Fase fibrótica
Una fase proliferativa
Progenitor de las vías respiratorias y
Bronquial
proliferación y diferenciación de AECII
epitelio
en AECI
Fagocitosis de
AECII
Daño extenso a las membranas
neutrófilos apoptóticos
basales que conducen a la falla en
(eferocitosis)
como M1
macrófago
reepitelización
Restablecimiento de uniones
neutrófilo
estrechas y adherentes
intraalveolar persistente
uniones, que conducen a
inundación
restauración del epitelio
STAT6
Sótano despojado
membrana y falta de
función de barrera
IRF4
producción de surfactante
Treg
intraalveolar persistente
SRES
M2-como
coagulación
lipoxinas
macrófago
M2-como
resolvinas
macrófago
KGF
HGF
GM-CSF
MMP
VEGF
TGF-β
quimiocina
PDGF
escote
Depósito generalizado y
extenso de matriz extracelular
Proliferación transitoria de
dando lugar a intersticiales y
fibroblastos, que da lugar a
fibrosis intraalveolar
TGF-β
una matriz provisional
PDGF
formación
IGF-I
ENaC
etc.
H2O
cl-
Activado
AECII
AQP5
CFTR
Na+/K+
ATPasa
Proliferación extensa y
prolongada de fibroblastos
Proliferación de células endoteliales y
restauración de células endoteliales
función de barrera
Drenaje del líquido del edema
intersticial a través del sistema linfático
Obliteración de
Reexpresión de canales iónicos alveolares
microcapilares
y AQP5 que conducen a la reabsorción
y diferenciación en
miofibroblastos altamente sintéticos
de líquido de edema alveolar
Figura 3.Las fases proliferativa y fibrótica del ARDS.
La fase proliferativa (Panel A) tiene como objetivo restaurar la homeostasis tisular y se caracteriza por la expansión transitoria de fibroblastos residentes y la
formación de una matriz provisional, así como la proliferación de células progenitoras de las vías respiratorias y células epiteliales alveolares tipo II (AECII), con
diferenciación a células epiteliales alveolares tipo I (AECI).28Durante la fase fibrótica del ARDS (Panel B), que está fuertemente asociada con la necesidad de
ventilación mecánica, el daño extenso de la membrana basal y la reepitelización inadecuada o retrasada conducen al desarrollo de fibrosis intersticial e
intraalveolar. AQP5 denota acuaporina 5, regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística CFTR, factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos GMCSF, factor de crecimiento de hepatocitos HGF, factor de crecimiento similar a la insulina I IGFI, factor regulador de interferón IRF4 4, factor de
crecimiento de queratinocitos KGF, receptor de manosa MR, factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF, y factor de crecimiento transformante β TGFβ.
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si las presiones meseta de las vías respiratorias superan los 30
ing un volumen corriente más alto, que se había utilizado
cm de agua. En el histórico ensayo de ARDS Network,33este
durante décadas, resultó en una reducción absoluta de 9
enfoque, en comparación con un enfoque que involucre
puntos porcentuales en la mortalidad. el respiratorio
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Síndrome de distrés respiratorio agudo
la velocidad fijada en el ventilador puede aumentarse para
ción y menos compresión del lóbulo inferior izquierdo (por
mantener una ventilación por minuto aceptable (el volumen
el corazón).39En comparación con la sedación profunda sola,
de gas exhalado por minuto) y la eliminación de dióxido de
se ha demostrado que el bloqueo neuromuscular mejora los
carbono. Sin embargo, estudios preclínicos y de observación
resultados en pacientes con SDRA de moderado a grave (Pao
recientes de potencia mecánica y transferencia de energía al
:Fyo, <150 mm Hg), posiblemente
porque el bloqueo
2
2
pulmón (proporcional a la elastancia pulmonar, el volumen
neuromuscular asegura la sincronía paciente-ventilador, lo
corriente, la resistencia pulmonar y la frecuencia
que a su vez reduce el riesgo de lesión pulmonar asociada al
respiratoria) respaldan el examen prospectivo de una
ventilador.40Sin embargo, la sedación profunda puede estar
estrategia que utiliza una frecuencia respiratoria más baja.34
Se recomienda una PEEP de al menos 5 cm de agua,
asociada con efectos nocivos por sí sola. En consecuencia,
otro ensayo clínico aleatorizado de gran tamaño en el que
y un metanálisis a nivel de paciente de tres ensayos
participaron pacientes con SDRA de moderado a grave está
aleatorios sugiere que la mortalidad aumenta cuando la
comparando el bloqueo neuromuscular y la sedación
PEEP se mantiene relativamente baja, en comparación
profunda con ningún bloqueo neuromuscular de rutina y
con una estrategia que involucra una PEEP más alta (una menos sedación (NCT02509078).41
media inicial). PEEP de aproximadamente 16 cm de
agua), en pacientes con SDRA moderado a severo.32El
La oscilación de alta frecuencia no ofrece ninguna
método óptimo para el ajuste de la PEEP no está claro.35
ventaja sobre las estrategias de ventilación convencionales y
La presión pleural al final de la espiración suele ser
puede ser dañina, aunque un metanálisis a nivel de paciente
positiva durante el ARDS (especialmente en pacientes
ha sugerido un beneficio cuando la Pao:Fyorelación es
con presión abdominal alta u obesidad) y puede ser más
inferior
a 260 mm Hg.42-44La ventilación con liberación de
2
alta que los niveles de PEEP aplicados tradicionalmente.
presión en las vías respiratorias (es decir, la aplicación de
Esto da como resultado presiones transpulmonares
presión positiva continua en las vías respiratorias que, en un
negativas al final de la espiración, lo que lleva a
intervalo establecido, libera la presión aplicada) puede
atelectrauma. La medición de la presión esofágica con
mejorar la oxigenación y la tolerancia a la ventilación
un manómetro para estimar la presión pleural permite
mecánica, pero no se ha demostrado que reduzca la
ajustar la PEEP para lograr un gradiente de presión
mortalidad. Ambas estrategias de ventilación pueden
transpulmonar al final de la espiración positivo, un
mejorar la oxigenación al aumentar la presión media de las
enfoque que se utiliza cada vez más en la atención
vías respiratorias, lo que puede afectar negativamente a la
clínica. Un pequeño estudio de prueba de concepto
hemodinámica. La oxigenación por membrana
insinuó una reducción en la mortalidad con el uso de
extracorpórea (ECMO) se reserva para pacientes con SDRA
esta estrategia,36y se están realizando ensayos clínicos
muy grave
(Pao:Fyo, <60 mm Hg) después de que las
2
2
(números de ClinicalTrials.gov, NCT01681225 y
prácticas adecuadas de protección pulmonar y la corrección
NCT02416037). Ajustar la PEEP o el volumen corriente
de la sobrecarga de volumen no hayan logrado mejorar la
para minimizar la presión de conducción (la diferencia
oxigenación. Un ensayo aleatorizado sugirió un beneficio
entre la presión meseta de las vías respiratorias y la
con la derivación a un centro ECMO, aunque no está claro si
PEEP) también es racional, ya que con este enfoque, el
el beneficio se debió simplemente a una mejor atención
volumen corriente se ajusta en proporción a la
especializada, ya que no todos los pacientes derivados
distensibilidad del sistema respiratorio del paciente
fueron tratados con ECMO.45Se está llevando a cabo un
(para evitar la sobredistensión). Ajustar la PEEP para
ensayo aleatorizado multicéntrico para probar más a fondo
minimizar la presión de conducción puede alinear la
los beneficios de ECMO (NCT01470703).
PEEP con la mejor distensibilidad del sistema
La ventilación no invasiva puede aumentar el riesgo
respiratorio, equilibrando así la apertura del pulmón (y
de muerte cuando se intenta en pacientes con
previniendo el atelectrauma) contra la sobredistensión
hipoxemia grave, tal vez al facilitar volúmenes tidales
(limitando el volutrauma).37
elevados por los efectos combinados del impulso
En casos de SDRA moderado a severo (relación de la
respiratorio alto y el apoyo respiratorio (lo que da como
presión parcial de oxígeno arterial [Pao]a la fracción
de
2
resultado una lesión pulmonar inducida por la
mientras el paciente está en decúbito prono se asocia con
cánulas nasales de alto flujo y la ventilación no invasiva
una mortalidad reducida y actualmente se recomienda.
con casco pueden ser alternativas eficaces a la
30,32,38Es
intubación y la ventilación mecánica en pacientes con
oxígeno inspirado [Fyo], <120 mm Hg), la
ventilación
2
probable que se obtenga un beneficio al reducir el
ventilación).46,47La administración de oxígeno a través de
riesgo de lesión pulmonar asociada al ventilador a través de
SDRA menos grave. Ambos enfoques tienen el potencial
los efectos combinados de una distribución más uniforme
de reducir el impulso respiratorio y el riesgo de lesión
de la ventilación.
pulmonar inducida por la ventilación.47
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569
Losnew
engl and journaldemedicamento
Una estrategia conservadora de administración de
tales como volúmenes tidales más bajos para todos los
líquidos acortó la duración de la ventilación asistida en un
pacientes con ventilación mecánica, reanimación temprana
gran ensayo aleatorizado,48y el beneficio parece ocurrir en
con volumen y antibióticos para la sepsis, plasma de
gran medida al evitar la administración de líquidos después
donante masculino y uso restrictivo de hemoderivados (para
de revertir el shock.49Pequeños ensayos aleatorios de
reducir el riesgo de lesión pulmonar y sobrecarga de
diuréticos y albúmina después de la reversión del shock
volumen asociados con la transfusión), y la participación de
mostraron una mejor oxigenación y una tendencia hacia
intensivistas previenen la desarrollo de SDRA nosocomial.17
una duración más corta de la ventilación mecánica,50,51pero
Los pacientes en riesgo de ARDS pueden identificarse
un ensayo más grande no sugirió una reducción de la
prospectivamente, lo que permite realizar ensayos de
mortalidad con el uso de albúmina en una población general
prevención y tratamiento temprano. El Instituto Nacional del
de UCI.52La albúmina puede ser dañina en pacientes con
Corazón, los Pulmones y la Sangre ha financiado una red de
lesión cerebral traumática.53
ensayos clínicos para este fin. Hasta el momento, los
Para el soporte nutricional, la nutrición enteral
trófica y calórica temprana son equivalentes con
respecto a la mortalidad,54y la suplementación
calórica temprana agresiva con nutrición parenteral
puede ser dañina.55
glucocorticoides, la aspirina y los agonistas beta han
fracasado en los ensayos de prevención, aunque los
agonistas beta inhalados previenen el edema pulmonar a
gran altitud y, en un ensayo piloto pequeño, la combinación
de agonistas beta y glucocorticoides previno el desarrollo de
ARDS ( pero no redujo la mortalidad).17
Terapia farmacológica
Desafortunadamente, ninguna terapia farmacológica para
ARDS ha demostrado reducir la mortalidad a corto o largo
plazo. El óxido nítrico inhalado mejora transitoriamente la
La búsqueda de tratamiento
Subt ipos res ponsivos
oxigenación y puede mejorar la función pulmonar a largo
Los pacientes en el extremo más grave del espectro de
plazo entre los pacientes que sobreviven, pero no reduce la
ARDS tienen, en promedio, mayor peso pulmonar y
mortalidad y se asocia con lesión renal aguda.56Los
mayores tasas de daño alveolar difuso y neumonía en la
glucocorticoides pueden mejorar la oxigenación y las
biopsia o en el examen post-mortem, y es más probable
presiones de las vías respiratorias y, en pacientes con
que estos pacientes mueran por hipoxemia refractaria
neumonía, pueden acelerar la mejoría radiográfica, pero
que por falla multiorgánica, que es la causa más común
estos agentes no se asocian con un beneficio de
de muerte en todos los pacientes con ARDS.60Como se
supervivencia consistente y son dañinos si se inician 14 días
señaló anteriormente, el subgrupo de pacientes con
o más después de que se haya diagnosticado ARDS.57El
SDRA grave parece obtener un beneficio de
reemplazo de surfactante, la inhibición de la elastasa de
supervivencia de los tratamientos dirigidos a prevenir la
neutrófilos y la anticoagulación han fallado en los ensayos
lesión pulmonar asociada al ventilador, incluida la
clínicos, al igual que los agentes antiinflamatorios no
ventilación en posición prona y una PEEP más alta, dos
esteroideos (ketoconazol y lisofilina), las estatinas, el
intervenciones que fracasaron en poblaciones de SDRA
albuterol y los antioxidantes (procisteína).yo-ácido 2-
no seleccionadas. Sin embargo, las características
oxotiazolidina-4-carboxílico]), aunque muchos de estos
histológicas de los pulmones son bastante variables en
ensayos tenían muestras relativamente pequeñas y, en
todos los subgrupos de la definición de Berlín.10incluido
algunos casos, las dosis probadas no modularon los
el SDRA grave, y es probable que estén implicados
objetivos biológicos previstos.58Se está llevando a cabo un
distintos mecanismos moleculares.61,62Probablemente
ensayo de heparina nebulizada después de una prueba de
será necesario un enfoque médico más preciso para
fase inicial prometedora (Australian New Zealand Clinical
identificar las terapias farmacológicas para el SDRA. Por
TrialsRegistrynumber,ACTRN12612000418875). Un enfoque
ejemplo, al fusionar variables clínicas y biológicas con
terapéutico novedoso en el desarrollo clínico temprano
características genéticas, los subfenotipos dentro del
implica la administración intravenosa de células madre
asma han sido consistentemente identificados,
mesenquimales, que interactúan con el tejido lesionado a
vinculados a vías moleculares específicas y han
través de la liberación de múltiples factores bioactivos
demostrado que responden a diferentes tratamientos.63
solubles.59
Este enfoque transformador del asma ahora se está
desarrollando para el ARDS.
El más prometedor de estos enfoques implica el
570
Prevención
análisis de clase latente de los niveles de biomarcadores
Con respecto a la prevención, los estudios observacionales
clínicos, de laboratorio y de proteínas de referencia, que
indican que un conjunto de buenas prácticas de UCI,
ha identificado consistentemente una subpoblación de
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Síndrome de distrés respiratorio agudo
pacientes con ARDS inscritos en ensayos clínicos.61,62
asignación de clases de aprendizaje no están claras, y
Estos pacientes, que representan aproximadamente un
estos resultados prometedores requieren una validación
tercio de todos los pacientes con SDRA, tienen un
prospectiva. En el Apéndice complementario se
subfenotipo “hiperinflamatorio”, con niveles plasmáticos
describen enfoques adicionales para la identificación de
elevados de interleucina-6, interleucina-8 y factor de
objetivos de tratamiento y subtipos sensibles.
necrosis tumoral α y niveles reducidos de bicarbonato y
proteína C. Sepsis y vasopresor el uso ha sido más
Conclusiones
común en esta subpoblación que en otros pacientes con
ARDS, y la mortalidad ha sido casi el doble, con
Ahora reconocemos que el SDRA, como el asma, es un
asignación aleatoria a PEEP más alta o manejo
síndrome caracterizado por una heterogeneidad sustancial.
conservador de líquidos asociado con una reducción en
63Una
la mortalidad.61,62La clasificación de la gravedad del
biológicos y genéticos de los subfenotipos del SDRA debería
comprensión mucho mejor de los fundamentos
SDRA y el uso de variables clínicas tradicionales o
abrir el camino hacia terapias más específicas. Hasta
puntuaciones de gravedad de la enfermedad, como la
entonces, las prácticas de la UCI que previenen el SDRA, el
puntuación Acute Physiology, Age, and Chronic Health
tratamiento temprano y eficaz de las lesiones que conducen
Evaluation (APACHE) III, no pudieron identificar a los
al SDRA, la ventilación protectora de los pulmones y el
pacientes con este subtipo que responde al tratamiento,
manejo adecuado de los líquidos siguen siendo los
pero una evaluación relativamente simple de tres a
elementos esenciales para obtener buenos resultados.
cinco biomarcadores podría. Los procesos biológicos
que conducen
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
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