Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e Capítulo 130: Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia ANEMIA APLÁSICA DEFINICIÓN La anemia aplásica es la pancitopenia con reducción del número de células en la médula ósea. La anemia aplásica adquirida se distingue de la yatrógena, la hipocelularidad medular después de quimioterapia citotóxica intensiva para cáncer. Este trastorno puede también ser constitucional: la anemia de Fanconi y la disqueratosis congénita, aunque a menudo se relacionan con anomalías físicas típicas y el desarrollo de pancitopenia a edad temprana, también pueden manifestarse como falla medular en adultos de apariencia normal. La anemia aplásica adquirida tiene con frecuencia manifestaciones estereotípicas, con descenso súbito de recuentos celulares sanguíneos en un adulto antes sano; la hepatitis seronegativa o un curso de tratamiento médico farmacológico pueden anteceder a su inicio. En estos casos, el diagnóstico no es complicado. Algunas veces, la depresión de la biometría hemática es moderada o incompleta, y causa alguna combinación de anemia, leucopenia y trombocitopenia. La anemia aplásica se relaciona con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, cap. 129) y con MDS; en algunos casos es imposible hacer una distinción clara entre estos trastornos. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de la anemia aplásica adquirida en Europa e Israel es de dos casos por millón de personas cada año. En Tailandia y China, las tasas establecidas son de cinco a siete por millón. En general, afecta por igual a varones y mujeres, pero la distribución por edad es bifásica, con un punto máximo principal en la adolescencia y principios de la tercera década, y un segundo incremento en ancianos. ETIOLOGÍA Los orígenes de la anemia aplásica se han inferido de varias relaciones clínicas recurrentes (cuadro 130­2). Por desgracia, estas relaciones no son confiables en un paciente individual y es posible que no sean etiológicas. Además, aunque la mayoría de los casos de anemia aplásica es idiopática, es poco lo que distingue a estos casos (aparte de la anamnesis) de aquellos con una etiología probable, como la exposición a un fármaco. CUADRO 130­2 Clasificación de la anemia aplásica y citopenias individuales Adquiridas Heredadas Anemia aplásica Secundaria Anemia de Fanconi Radiación Disqueratosis congénita Fármacos y químicos Síndrome de Shwachman­Diamond Efectos regulares Disgenesia reticular Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 ANEMIA APLÁSICA, Neal S. Young Reacciones idiosincrásicas ©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • NoticeTrombocitopenia • Accessibility amegacariocítica Virus Anemias aplásicas familiares Page 1 / 10 Access Provided by: Radiación Disqueratosis congénita Fármacos y químicos Síndrome de Shwachman­Diamond Efectos regulares Disgenesia reticular Reacciones idiosincrásicas Trombocitopenia amegacariocítica Virus Anemias aplásicas familiares Virus de Epstein­Barr (mononucleosis infecciosa) Preleucemia (monosomía 7, etc.) Hepatitis (no A, no B, no C) Síndrome no hematológico (de Down, Dubowitz, Seckel) Parvovirus B19 (crisis aplásica transitoria, PRCA) VIH­1 (sida) Enfermedades inmunitarias Fascitis eosinofílica Hiperinmunoglobulinemia Linfocitosis granular grande (LGL) Timoma/carcinoma tímico Enfermedad de injerto contra hospedador en inmunodefi ciencia Hemoglobinuria paroxística noc turna (PNH) Embarazo Idiopático Citopenias PRCA (cuadro 130­4) PRCA congénita (anemia de Diamond­Blackfan) Neutropenia/agranulocitosis Idiopática Síndrome de Kostmann Fármacos, toxinas Síndrome de Shwachman­Diamond LGL Disgenesia reticular Aplasia pura de leucocitos (+/– timoma) Trombocitopenia Fármacos, toxinas Trombocitopenia amegacariocítica Amegacariocítica idiopática Trombocitopenia con ausencia de radios Abreviatura2022­4­16 : PRCA, aplasia eritrocítica Downloaded 2:36 P Yourpura. IP is 177.227.62.26 ANEMIA APLÁSICA, Neal S. Young ©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Radiación Page 2 / 10 Fármacos, toxinas Trombocitopenia amegacariocítica Amegacariocítica idiopática Trombocitopenia con ausencia de radios Access Provided by: Abreviatura: PRCA, aplasia eritrocítica pura. Radiación La aplasia medular es una secuela aguda sustancial de la radiación. La radiación daña al DNA; los tejidos dependientes de la mitosis activa son los más susceptibles. Los accidentes nucleares afectan no sólo a los trabajadores de plantas energéticas, sino también a los empleados de hospitales, laboratorios e industrias (esterilización de alimentos, radiografía metálica, etc.), además de personas inocentes expuestas a fuentes robadas, mal situadas o mal usadas. Si bien puede calcularse la dosis aproximada de radiación con base en el ritmo y grado de descenso de las cifras de células sanguíneas, la dosimetría mediante reconstrucción de la exposición ayuda a determinar el pronóstico del paciente y proteger al personal médico del contacto con tejido y excreciones radiactivas. El MDS y la leucemia son efectos tardíos de la radiación, pero es probable que no lo sea la anemia aplásica. Productos químicos El benceno es una causa notoria de falla medular: los datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio vinculan al benceno con la anemia aplásica, leucemia aguda y alteraciones sanguíneas y medulares. En cuanto a la leucemia, la incidencia se relaciona con la exposición acumulativa, aunque también es importante la susceptibilidad, dado que sólo unos cuantos trabajadores desarrollan mielotoxicidad en caso de gran exposición. Los antecedentes laborales son importantes, sobre todo en industrias en las que se usa benceno para un fin secundario, casi siempre como solvente. Las enfermedades sanguíneas relacionadas con el benceno han disminuido con la regulación de la exposición industrial. Aunque en general este compuesto ya no está disponible como solvente doméstico, es posible la exposición a sus metabolitos en la dieta normal y el ambiente. La relación entre la falla medular y otros compuestos está mucho menos sustentada. Fármacos (cuadro 130­3) CUADRO 130­3 Algunos fármacos y productos químicos relacionados con anemia aplásica Compuestos que regularmente producen depresión medular como efecto tóxico mayor en las dosis usuales o con exposición normal: Fármacos citotóxicos usados en la quimioterapia para cáncer: compuestos alquilantes, antimetabolitos, antimitóticos, algunos antibióticos Compuestos que a menudo, pero no siempre, producen aplasia medular: Benceno Compuestos relacionados con anemia aplásica, pero con probabilidad relativamente baja: Cloranfenicol Insecticidas Compuestos antiprotozoarios: quinacrina y cloroquina, mepacrina Antiinflamatorios no esteroideos (incluidos fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, ácido acetilsalicílico) Anticonvulsivos (hidantoínas, carbamazepina, fenacemida, felbamato) Metales pesados (oro, arsénico, bismuto, mercurio) Sulfonamidas: algunos antibióticos, fármacos antitiroideos (metimazol, metil tiouracilo, propiltiouracilo), fármacos antidiabéticos (tolbutamida, clorpro pamida), inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y metazolamida) Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 ANEMIA APLÁSICA, Neal S. Young Antihistamínicos , clorfeniramina) ©2022 McGraw Hill. All(cimetidina Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility d­Penicilamina Page 3 / 10 Anticonvulsivos (hidantoínas, carbamazepina, fenacemida, felbamato) Access Provided by: Metales pesados (oro, arsénico, bismuto, mercurio) Sulfonamidas: algunos antibióticos, fármacos antitiroideos (metimazol, metil tiouracilo, propiltiouracilo), fármacos antidiabéticos (tolbutamida, clorpro pamida), inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y metazolamida) Antihistamínicos (cimetidina, clorfeniramina) d­Penicilamina Estrógenos (en embarazo y en dosis altas en animales) Compuestos con relación más tenue con la anemia aplásica: Otros antibióticos (estreptomicina, tetraciclina, meticilina, mebendazol, tri metoprim/sulfametoxazol, flucitosina) Sedantes y tranquilizantes (clorpromazina, proclorperazina, piperacetazina, clordiazepóxido, meprobamato, metiprilón) Alopurinol Metildopa Quinidina Litio Guanidina Perclorato de potasio Tiocianato Carbimazol N o t a: Los términos en cursivas tienen una relación consistente con la anemia aplásica. El principal efecto tóxico de muchos fármacos antineoplásicos es la supresión medular; los efectos dependen de la dosis y ocurren en todos los sujetos. En contraste, las reacciones idiosincrásicas a un grupo amplio y diverso de fármacos puede causar anemia aplásica sin una relación dosis­ respuesta clara. Estas relaciones dependían en gran medida de los informes de casos acumulados, hasta que un extenso estudio internacional realizado en la década de 1980 en Europa cuantificó las relaciones farmacológicas, en particular con analgésicos no esteroideos, sulfonamidas, fármacos antitiroideos, algunos psicotrópicos, penicilamina, alopurinol y oro. La relación no equivale a una causa: es posible que se utilizara un fármaco para tratar los primeros síntomas de la falla medular (antibióticos para fiebre o la enfermedad viral precedente), o que se indujera el primer síntoma de una enfermedad preexistente (petequias por antiinflamatorios no esteroideos administrados al paciente trombocitopénico). En el contexto del uso total de fármacos, si bien las reacciones idiosincrásicas son fenómenos raros, pueden tener un efecto devastador. El riesgo calculado casi siempre es menor cuando se determina en estudios poblacionales. Además, el bajo riesgo absoluto también se torna más evidente: incluso un aumento de 10 o 20 veces del riesgo de una enfermedad rara se traduce en apenas unos cuantos casos de anemia aplásica inducida por fármacos entre cientos de miles de personas expuestas. Infecciones La hepatitis es la infección precedente más frecuente y la falla medular posterior a hepatitis representa cerca de 5% de las causas en la mayor parte de las series. Por lo general, los pacientes son varones jóvenes que se recuperaron de un episodio de inflamación hepática uno o dos meses antes; la pancitopenia subsiguiente es muy grave. La hepatitis es seronegativa (no A, no B, no C) y quizá se deba a un agente infeccioso aún no descubierto. La insuficiencia hepática fulminante en la infancia también es consecutiva a la hepatitis seronegativa, y la falla medular alcanza una tasa elevada en estos pacientes. Raras veces, la anemia aplásica sigue a la mononucleosis infecciosa. El parvovirus B19, causa de la crisis aplásica transitoria en las anemias hemolíticas y de algunas PRCA (véase más adelante), no provoca casi nunca falla generalizada de la médula ósea. El descenso ligero de los recuentos Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 celulares es frecuente Neal durante muchas infecciones virales y bacterianas, pero se resuelve con la infección. Page 4 / 10 ANEMIA APLÁSICA, S. Young ©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Enfermedades inmunitarias La hepatitis es la infección precedente más frecuente y la falla medular posterior a hepatitis representa cerca de 5% de las causas en la mayor parte de Access Provided by: las series. Por lo general, los pacientes son varones jóvenes que se recuperaron de un episodio de inflamación hepática uno o dos meses antes; la pancitopenia subsiguiente es muy grave. La hepatitis es seronegativa (no A, no B, no C) y quizá se deba a un agente infeccioso aún no descubierto. La insuficiencia hepática fulminante en la infancia también es consecutiva a la hepatitis seronegativa, y la falla medular alcanza una tasa elevada en estos pacientes. Raras veces, la anemia aplásica sigue a la mononucleosis infecciosa. El parvovirus B19, causa de la crisis aplásica transitoria en las anemias hemolíticas y de algunas PRCA (véase más adelante), no provoca casi nunca falla generalizada de la médula ósea. El descenso ligero de los recuentos celulares es frecuente durante muchas infecciones virales y bacterianas, pero se resuelve con la infección. Enfermedades inmunitarias La aplasia es una consecuencia importante y la causa inevitable de muerte en la enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD, graft­versus­host disease) relacionada con transfusión que ocurre después de la infusión de productos sanguíneos no radiados a un individuo inmunodeprimido. La anemia aplásica tiene una marcada relación con el raro síndrome vascular de la colágena fascitis eosinofílica, caracterizada por la induración dolorosa de tejidos subcutáneos (cap. 382). En ocasiones, la anemia aplásica se relaciona con el timoma y la hipoinmunoglobulinemia. La pancitopenia con hipoplasia medular también puede ocurrir en el lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus). Embarazo Aunque es muy raro, la anemia aplásica aparece y recurre durante el embarazo; se resuelve con el parto o el aborto, inducido o espontáneo. Hemoglobinuria paroxística nocturna Se requiere una mutación adquirida en el gen PIG­A en una célula hematopoyética para que se desarrolle PNH, pero es probable que las mutaciones en PIG­A ocurran más a menudo en personas normales. Si la célula primordial mutante PIG­A prolifera, el resultado es un clon de progenie deficiente en proteínas superficiales de membrana celular vinculadas con glucosilfosfatidilinositol (cap. 129). Los clones pequeños de células deficientes pueden detectarse mediante citometría de flujo sensible en la mitad o más de los pacientes con anemia aplásica al momento de la presentación. Los estudios funcionales de la médula ósea de pacientes con PNH, incluidos los que tienen predominio de manifestaciones hemolíticas, muestran evidencia de hematopoyesis defectuosa. Los pacientes con diagnóstico clínico inicial de PNH, en particular los jóvenes, pueden desarrollar más tarde aplasia medular franca y pancitopenia; los enfermos con diagnóstico inicial de anemia aplásica pueden sufrir PNH hemolítica años después de la recuperación de las cifras de células sanguíneas. Trastornos constitucionales La anemia de Fanconi, un trastorno autosómico recesivo, se manifiesta en la forma de anomalías del desarrollo congénitas, pancitopenia progresiva y un mayor riesgo de neoplasias malignas. En la anemia de Fanconi, los cromosomas tienen una susceptibilidad peculiar a los agentes que forman enlaces cruzados en el DNA, la base para una prueba diagnóstica. Los pacientes con anemia de Fanconi casi siempre tienen talla baja, manchas café con leche y anomalías en los pulgares, radios y aparato genitourinario. Se han definido al menos 16 defectos genéticos diferentes (todos con un gen identificado, salvo uno); el tipo más frecuente, la anemia de Fanconi A, se debe a una mutación en FANCA. La mayoría de los productos génicos de la anemia de Fanconi forma un complejo proteínico que activa a FANCD2 mediante monoubicuitinación y participa en la respuesta celular al daño en el DNA, en especial a los enlaces cruzados entre las cadenas. La disqueratosis congénita se caracteriza por la tríada de leucoplasia en membranas mucosas, uñas distróficas, hiperpigmentación reticular, además del desarrollo de anemia aplásica en la infancia. La disqueratosis se debe a mutaciones en genes del complejo para reparación del telómero, que actúa para mantener la longitud del telómero en las células que se replican: la variedad ligada al cromosoma X se debe a mutaciones en el gen DKC1 (disquerina); el tipo autosómico dominante más inusual es efecto de la mutación en TERC, que codifica una plantilla de RNA, y TERT, que codifica la telomerasa, una transcriptasa reversa catalítica. También existen mutaciones en TNF2, un componente del complejo de la shelterina, una proteína que se une con el DNA telomérico. El síndrome de Schwachman­Diamond se manifiesta a edad temprana con neutropenia, insuficiencia pancreática y malabsorción; la mayoría de los pacientes tiene mutaciones heterocigóticas compuestas en SBDS que pueden afectar la biogénesis ribosómica (como en la anemia de Diamond­ Blackfan; véase más adelante) y la función del estroma medular. Aunque estos síndromes constitucionales se presentan algunas veces en adultos, las mutaciones genéticas también son factores de riesgo para la falla de la médula ósea. En las telomeropatías reconocidas en fecha reciente, las mutaciones en TERT y TERC tienen efectos sutiles en la función hematopoyética. Las manifestaciones típicas incluyen no sólo anemia aplásica grave, sino también moderada, que puede ser crónica y no progresiva, así como anemia macrocítica o trombocitopenia. Casi nunca existen alteraciones físicas, aunque el encanecimiento temprano es un indicio diagnóstico. El interrogatorio cuidadoso sobre los antecedentes familiares puede revelar fibrosis pulmonar y cirrosis hepática. El compromiso específico de la médula ósea, pulmonar es muy variable, como lo es la penetrancia del fenotipo clínico, en las familias y entre linajes. La Downloaded 2022­4­16 2:36 hígado P Youry IP is 177.227.62.26 5 / 10 penetrancia variable significa las mutaciones en TERT y TERC representan factores de riesgo para la falla medular, ya que los miembrosPage de una ANEMIA APLÁSICA, Neal S. que Young ©2022 McGraw Hill. Allmutaciones Rights Reserved. Termsfunción of Usehematológica • Privacy Policy • Notice • Accessibility familia con las mismas pueden tener normal o sólo alteraciones leves, pero con evidencia más sutil de insuficiencia hematopoyética (compensada). Aunque estos síndromes constitucionales se presentan algunas veces en adultos, las mutaciones genéticas también son factores de riesgo para la falla Access Provided by: de la médula ósea. En las telomeropatías reconocidas en fecha reciente, las mutaciones en TERT y TERC tienen efectos sutiles en la función hematopoyética. Las manifestaciones típicas incluyen no sólo anemia aplásica grave, sino también moderada, que puede ser crónica y no progresiva, así como anemia macrocítica o trombocitopenia. Casi nunca existen alteraciones físicas, aunque el encanecimiento temprano es un indicio diagnóstico. El interrogatorio cuidadoso sobre los antecedentes familiares puede revelar fibrosis pulmonar y cirrosis hepática. El compromiso específico de la médula ósea, hígado y pulmonar es muy variable, como lo es la penetrancia del fenotipo clínico, en las familias y entre linajes. La penetrancia variable significa que las mutaciones en TERT y TERC representan factores de riesgo para la falla medular, ya que los miembros de una familia con las mismas mutaciones pueden tener función hematológica normal o sólo alteraciones leves, pero con evidencia más sutil de insuficiencia hematopoyética (compensada). FISIOPATOLOGÍA La falla de la médula ósea se debe al daño grave al compartimiento de células hematopoyéticas. En la anemia aplásica resulta evidente el remplazo de la médula ósea por grasa en la muestra de biopsia (fig. 130­1) y en la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) de la columna vertebral. Las células que portan el antígeno CD34, marcador de las células hematopoyéticas tempranas, están muy disminuidas y en los estudios funcionales se advierte la ausencia de células progenitoras comprometidas y primitivas. Las pruebas in vitro sugieren que la reserva de células madre se reduce a ≤1% de lo normal en la enfermedad grave al momento de la presentación. FIGURA 130­1. Médula ósea normal y aplásica. A , biopsia de médula ósea normal. B , frotis de aspirado medular normal. La médula normal tiene 30 a 70% de células y muestra una mezcla heterogénea de células mieloides, eritroides y linfoides. C , biopsia en anemia aplásica. D , frotis medular en la anemia aplásica. La médula muestra remplazo de tejido hematopoyético por grasa y sólo se observan células estromales y linfoideas residuales. Existe un defecto intrínseco en las células madre en las anemias aplásicas constitucionales: las células de los pacientes con anemia de Fanconi tienen daño cromosómico y sufren muerte con la exposición a ciertos agentes químicos. Los telómeros son cortos en algunos pacientes con anemia aplásica por mutaciones heterocigóticas en genes del complejo reparador del telómero. Los telómeros también pueden acortarse por mecanismos fisiológicos en la falla medular adquirida por las demandas de la replicación sobre una reserva limitada de células madre. Lesión por fármacos Las lesiones físicas o químicas masivas, como las dosis altas de radiación y los compuestos químicos tóxicos, producen daño extrínseco a la médula ósea. En el caso de la reacción idiosincrásica más frecuente a las dosis bajas de fármacos, se ha sugerido que un mecanismo probable es el metabolismo farmacológico alterado. Las vías metabólicas de muchos fármacos y compuestos químicos, sobre todo si son polares y poco hidrosolubles, incluyen degradación enzimática hasta compuestos electrófilos muy reactivos; estos intermediarios son tóxicos por su propensión a unirse con macromoléculas celulares. Por ejemplo, las hidroquinonas derivadas y las quinolonas inducen lesión tisular inducida por benceno. La generación excesiva de intermediarios tóxicos o la incapacidad para eliminar dichos intermediarios pueden tener origen genético y sólo son evidentes Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 ante la exposición a unNeal fármaco específico; en la complejidad y especificidad de las vías intervienen múltiples loci de susceptibilidad, lo quePage puede 6 / 10 ANEMIA APLÁSICA, S. Young explicar la rareza de las reacciones idiosincrásicas a los fármacos. ©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Lesión mediada por mecanismos inmunitarios Las lesiones físicas o químicas masivas, como las dosis altas de radiación y los compuestos químicos tóxicos, producen daño extrínseco a la médula Access Provided by: ósea. En el caso de la reacción idiosincrásica más frecuente a las dosis bajas de fármacos, se ha sugerido que un mecanismo probable es el metabolismo farmacológico alterado. Las vías metabólicas de muchos fármacos y compuestos químicos, sobre todo si son polares y poco hidrosolubles, incluyen degradación enzimática hasta compuestos electrófilos muy reactivos; estos intermediarios son tóxicos por su propensión a unirse con macromoléculas celulares. Por ejemplo, las hidroquinonas derivadas y las quinolonas inducen lesión tisular inducida por benceno. La generación excesiva de intermediarios tóxicos o la incapacidad para eliminar dichos intermediarios pueden tener origen genético y sólo son evidentes ante la exposición a un fármaco específico; en la complejidad y especificidad de las vías intervienen múltiples loci de susceptibilidad, lo que puede explicar la rareza de las reacciones idiosincrásicas a los fármacos. Lesión mediada por mecanismos inmunitarios La recuperación de la función medular en algunos pacientes preparados para trasplante de médula ósea con globulina antilinfocítica sugirió en un principio que la anemia aplásica podría tener mediación de mecanismos inmunitarios. De acuerdo con esta hipótesis, era frecuente la falla del trasplante medular simple de un gemelo singénico sin quimioterapia citotóxica de acondicionamiento, lo que también es un argumento contra la simple ausencia de células madre como causa y en favor de la presencia de un factor en el hospedador que produce la falla medular. Los datos de laboratorio apoyan una participación importante del sistema inmunitario en la anemia aplásica. La sangre y las células medulares de los pacientes pueden suprimir el crecimiento de células progenitoras hematopoyéticas normales, y la eliminación de las células T de la médula ósea con anemia aplásica mejora la formación de colonias in vitro. Se observa un aumento del número de clones de células T citotóxicas en pacientes con anemia aplásica, que casi siempre disminuye con el tratamiento inmunosupresor exitoso; participan las citocinas tipo 1, y el interferón γ (IFN­γ) induce la expresión de Fas en las células CD34, lo que produce la muerte celular apoptósica. No se comprenden bien los fenómenos inmunitarios tempranos en la anemia aplásica, pero una respuesta oligoclonal de las células T implica un estímulo antigénico. La rareza de la anemia aplásica, a pesar de las exposiciones frecuentes (fármacos, hepatitis seronegativa), sugiere que las características de la respuesta inmunitaria determinadas por factores genéticos pueden convertir una respuesta fisiológica normal en un proceso autoinmunitario anormal que incluye polimorfismos en antígenos de histocompatibilidad, genes de citocinas y genes que regulan la polarización y la función efectora de las células T. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Antecedentes La anemia aplásica puede aparecer de manera súbita o insidiosa. La hemorragia es el síntoma temprano más frecuente; existen proclividad a la equimosis días o semanas antes, rezumamiento de las encías, epistaxis, sangrado menstrual abundante y en ocasiones petequias. En la trombocitopenia es inusual la hemorragia masiva, pero el sangrado leve en el sistema nervioso central pueden provocar hemorragia intracraneal o retiniana catastrófica. También son frecuentes los síntomas de anemia, entre ellos laxitud, debilidad, disnea y una sensación de golpeteo en los oídos. La infección es inusual como primera manifestación en la anemia aplásica (a diferencia de la agranulocitosis, en la que la faringitis, la infección anorrectal o la septicemia franca ocurren pronto). Una característica notoria de la anemia aplásica es la limitación de los síntomas al sistema hematológico; a menudo, los pacientes no sienten molestia alguna a pesar del descenso drástico de las cifras de la biometría hemática. El malestar general y la pérdida ponderal deben señalar otras causas de pancitopenia. Con frecuencia se necesita la anamnesis repetida para identificar el uso previo de fármacos, exposición a químicos y enfermedades virales precedentes. Un antecedente familiar de enfermedades hematológicas o trastornos sanguíneos; fibrosis pulmonar o hepática, o encanecimiento temprano indica una telomeropatía. Exploración física Son típicas las petequias y equimosis y puede haber hemorragias retinianas. Muchas veces pueden posponerse los estudios pélvico y rectal, pero cuando se realicen exigen mucho cuidado para evitar cualquier traumatismo; a menudo se encuentran hemorragia por el orificio cervical y sangre en las heces. Es frecuente la palidez de piel y mucosas, salvo en los casos más agudos o en los que ya se realizó una transfusión. Es inusual la infección como forma de presentación, pero puede ocurrir si el paciente ha mostrado síntomas durante varias semanas. La linfadenopatía y la esplenomegalia son muy atípicas en la anemia aplásica. Las manchas café con leche y la talla baja sugieren anemia de Fanconi; las uñas peculiares y la leucoplasia indican disqueratosis congénita; el encanecimiento temprano (¡y el uso de tintes para ocultarlo!) sugieren un defecto de la telomerasa. ESTUDIOS DE LABORATORIO Sanguíneas El frotis muestra eritrocitos grandes y escasez de plaquetas y granulocitos. A menudo aumenta el volumen globular medio (MCV, mean corpuscular volume). Los reticulocitos están disminuidos o ausentes y la cifra de linfocitos puede ser normal o baja. La presencia de formas mieloides inmaduras sugiere leucemia o MDS; los eritrocitos nucleados indican fibrosis medular o invasión tumoral; las plaquetas anormales son indicativas de destrucción periférica o MDS. Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 Page 7 / 10 ANEMIA APLÁSICA, Neal S. Young Médula ósea ©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La médula ósea casi siempre es fácil de aspirar, pero en el frotis se ve diluida; al extraer la muestra de biopsia adiposa se observa pálida; por otra Sanguíneas Access Provided by: El frotis muestra eritrocitos grandes y escasez de plaquetas y granulocitos. A menudo aumenta el volumen globular medio (MCV, mean corpuscular volume). Los reticulocitos están disminuidos o ausentes y la cifra de linfocitos puede ser normal o baja. La presencia de formas mieloides inmaduras sugiere leucemia o MDS; los eritrocitos nucleados indican fibrosis medular o invasión tumoral; las plaquetas anormales son indicativas de destrucción periférica o MDS. Médula ósea La médula ósea casi siempre es fácil de aspirar, pero en el frotis se ve diluida; al extraer la muestra de biopsia adiposa se observa pálida; por otra parte, una “aspiración seca” indica fibrosis o mieloftisis. En la aplasia grave, el frotis de la muestra aspirada muestra sólo eritrocitos, linfocitos residuales y células estromales; la biopsia (que debe tener >1 cm de longitud) es mejor que la determinación de celularidad y al microscopio muestra sobre todo grasa y las células hematopoyéticas ocupan <25% del espacio medular; en los casos más graves, la biopsia revela sólo grasa. La correlación entre la celularidad medular y la gravedad de la enfermedad es imperfecta, en parte porque existe un descenso fisiológico de la cantidad de células en la médula con el envejecimiento. Además, algunos pacientes con enfermedad moderada, según la biometría hemática, tienen muestras de biopsia de la cresta iliaca vacías, mientras que en los casos graves puede haber “puntos activos” de hematopoyesis. Si la muestra de la cresta iliaca es inadecuada, también pueden obtenerse células por aspiración del esternón. Las células hematopoyéticas residuales deben tener morfología normal, salvo por una ligera eritropoyesis megaloblástica; los megacariocitos siempre están más disminuidos, las más de las veces ausentes. Los granulomas pueden indicar una causa infecciosa para la falla medular. Estudios auxiliares Deben realizarse estudios de rotura cromosómica en sangre periférica con diepoxibutano o mitomicina C en niños y adultos jóvenes para descartar la anemia de Fanconi. La longitud muy corta de los telómeros (prueba comercial disponible) es muy indicativa de una mutación en la telomerasa o la shelterina, la cual puede determinarse mediante estudios familiares y secuenciación de nucleótidos. Los análisis cromosómicos de las células medulares a menudo son reveladores en el MDS y en la anemia aplásica típica deben ser negativos. La citometría de flujo es una prueba diagnóstica sensitiva para PNH. Las pruebas serológicas pueden mostrar evidencia de infección viral, por ejemplo por los virus de Epstein­Barr o VIH. La anemia aplásica posterior a hepatitis es seronegativa. El tamaño del bazo debe determinarse mediante tomografía computarizada (CT, computed tomography) o ecografía, si la exploración física del abdomen es insatisfactoria. En ocasiones, la MRI ayuda a valorar el contenido de grasa en las vértebras para distinguir la aplasia del MDS. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la anemia aplásica casi siempre es sencillo y se basa en la combinación de pancitopenia y médula ósea adiposa. La anemia aplásica es una enfermedad de jóvenes y debe ser el principal diagnóstico a considerar en el adolescente o adulto joven con pancitopenia. Cuando ésta es secundaria, el diagnóstico primario casi siempre es evidente en el interrogatorio o la exploración física: bazo masivo de la cirrosis alcohólica; antecedente de cáncer metastásico o SLE; tuberculosis miliar en la radiografía torácica (cuadro 130­1). Puede haber dificultades diagnósticas en las formas atípicas de presentación y entre las enfermedades hematológicas relacionadas. Aunque la pancitopenia es lo habitual, algunos sujetos con hipocelularidad medular sólo muestran descenso en uno o dos de los tres linajes sanguíneos, con progresión posterior a la pancitopenia. La morfología de médula ósea en la anemia aplásica constitucional es indistinguible del aspirado en la enfermedad adquirida. El diagnóstico lo sugieren los antecedentes familiares, biometrías sanguíneas anormales desde la infancia o la presencia de alteraciones físicas relacionadas. La anemia aplásica puede ser difícil de distinguir de la variedad hipocelular del MDS: los elementos que favorecen el diagnóstico de MDS incluyen los trastornos morfológicos, en particular de los megacariocitos y las células precursoras mieloides, y las anomalías citogenéticas típicas (véase más adelante). PRONÓSTICO La evolución natural de la anemia aplásica grave es el deterioro rápido y la muerte. Por lo regular, la administración de transfusiones eritrocíticas primero, y de plaquetas más tarde, junto con antibióticos efectivos, proporcionaba cierto beneficio, pero pocos pacientes tienen recuperación espontánea. El principal determinante pronóstico es la biometría hemática. La enfermedad grave se define por la presencia de dos de tres parámetros: recuento absoluto de neutrófilos <500/µL, recuento plaquetario <20 000/µL y recuento corregido de reticulocitos <1% (o cifra absoluta de reticulocitos <60 000/µL). En la era de los tratamientos inmunosupresores efectivos, las cifras absolutas de reticulocitos (>25 000/µL) y linfocitos (>1 000/µL) pueden ser mejores factores predictivos de la respuesta terapéutica y del resultado de largo plazo. TRATAMIENTO: ANEMIA APLÁSICA Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 La anemia aplásica adquirida grave puede curarse con el remplazo de las células hematopoyéticas ausentes (y el sistema inmunitario) mediante el Page 8 / 10 ANEMIA APLÁSICA, Neal S. Young trasplante de células puede aminorarse la supresión sistema inmunitario para posibilitar la recuperación de la función residual ©2022 McGraw Hill. Allmadre, RightsoReserved. Terms con of Use • Privacy del Policy • Notice • Accessibility medular. Los glucocorticoides carecen de valor como tratamiento primario. Deben eliminarse las exposiciones a fármacos o químicos sospechosos; sin embargo, la recuperación espontánea del descenso grave de los recuentos celulares es rara y no se recomienda esperar para iniciar el recuento absoluto de neutrófilos <500/µL, recuento plaquetario <20 000/µL y recuento corregido de reticulocitos <1% (o cifra absoluta de reticulocitos Access Provided by: <60 000/µL). En la era de los tratamientos inmunosupresores efectivos, las cifras absolutas de reticulocitos (>25 000/µL) y linfocitos (>1 000/µL) pueden ser mejores factores predictivos de la respuesta terapéutica y del resultado de largo plazo. TRATAMIENTO: ANEMIA APLÁSICA La anemia aplásica adquirida grave puede curarse con el remplazo de las células hematopoyéticas ausentes (y el sistema inmunitario) mediante el trasplante de células madre, o puede aminorarse con la supresión del sistema inmunitario para posibilitar la recuperación de la función residual medular. Los glucocorticoides carecen de valor como tratamiento primario. Deben eliminarse las exposiciones a fármacos o químicos sospechosos; sin embargo, la recuperación espontánea del descenso grave de los recuentos celulares es rara y no se recomienda esperar para iniciar el tratamiento, a menos que el decremento sea menor. TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS Es el mejor tratamiento para el paciente joven con un hermano donante del todo histocompatible (cap. 139e). Debe solicitarse la tipificación del antígeno leucocítico humano (HLA, human leucocyte antigen) en cuanto se confirme el diagnóstico de anemia aplásica en un niño o adulto joven. En los prospectos para trasplante debe evitarse la transfusión sanguínea de familiares para prevenir la sensibilización a los antígenos de histocompatibilidad, pero es probable que el uso de productos sanguíneos limitados no afecte demasiado el resultado. Con el trasplante alogénico de hermanos compatibles, las tasas de supervivencia entre los niños se aproximan al 90%. La morbilidad y mortalidad son mayores en los adultos por el riesgo más alto de GVHD crónica e infecciones graves. La mayoría de los pacientes carece de un hermano donante adecuado. En ocasiones puede encontrarse a un familiar con compatibilidad fenotípica absoluta y también es útil. Es mucho mayor la disponibilidad de otros donantes, ya sean voluntarios no relacionados, pero compatibles, o familiares cercanos, pero sin compatibilidad absoluta. La concordancia de alta resolución con el HLA, los regímenes de acondicionamiento más efectivos y la profilaxis de la GVHD han mejorado las tasas de supervivencia en pacientes a los que se realiza trasplante de un donante alternativo; en algunas series los resultados se aproximan a los de hermanos donantes convencionales. Los pacientes tienen riesgo de complicaciones tardías, en particular una tasa más alta de cáncer si se aplica radiación como parte del acondicionamiento. INMUNODEPRESIÓN El régimen estándar de globulina antitimocito (ATG, antithymocyte globulin) combinada con ciclosporina logra la recuperación hematológica (independencia de transfusión y un recuento leucocítico suficiente para evitar la infección) en 60 a 70% de los pacientes. Los niños tienen una evolución favorable, pero los adultos sufren a menudo complicaciones por la morbilidad concomitante. Una respuesta hematológica sólida temprana se relaciona con la supervivencia de largo plazo. Por lo general, la mejoría de la cifra de granulocitos se observa luego de dos meses de tratamiento. La mayoría de los pacientes recuperados conserva cierta depresión en la biometría hemática, el MCV se mantiene elevado y la celularidad de la médula ósea se normaliza con mucha lentitud, si acaso. Es frecuente la recaída (pancitopenia recurrente), muchas veces después de la suspensión de la ciclosporina; casi todos los pacientes responden al reinicio de los inmunosupresores, pero algunos sujetos con respuesta se vuelven dependientes de la administración continua de ciclosporina. Cerca de 15% de los individuos tratados desarrolla MDS, con anomalías medulares morfológicas o citogenética típicas y, aunque no siempre, por lo general recurre la pancitopenia y algunos desarrollan leucemia. Por lo regular puede establecerse el diagnóstico de laboratorio de PNH mediante citometría de flujo al momento de la identificación de la anemia aplásica; es probable que las personas que se recuperan tengan hemólisis franca si el clon de PNH se expande. Cuando hay un cambio desfavorable en los recuentos celulares, es preciso realizar estudios de médula ósea. Se administra ATG equina en infusiones intravenosas durante cuatro días. La ATG se une con las células en sangre periférica; por tanto, es posible que las cifras de granulocitos disminuyan más durante el tratamiento activo. A menudo se desarrolla enfermedad del suero, un trastorno semejante a la gripe con una dermatosis característica y artralgia, alrededor de 10 días después de iniciar el tratamiento. Se administra metilprednisolona con ATG para atenuar las consecuencias inmunitarias de la infusión de proteína heteróloga. La administración excesiva o prolongada de glucocorticoide se relaciona con necrosis articular avascular. La ciclosporina se administra por vía oral en dosis inicial alta, con ajuste ulterior acorde con la concentración sanguínea medida cada dos semanas; la concentración debe fluctuar entre 150 y 200 ng/mL. Los efectos colaterales más importantes son nefrotoxicidad, hipertensión, convulsiones e infecciones oportunistas, en particular Pneumocystis jiroveci (se recomienda el tratamiento profiláctico con pentamidina inhalada mensual). La mayoría de los pacientes con anemia aplásica carece de un donante de médula adecuado y el tratamiento de elección es la inmunodepresión. La supervivencia general es equivalente al trasplante e inmunodepresión. Sin embargo, el trasplante exitoso cura la falla medular, en tanto los pacientes que recuperan las cifras celulares sanguíneas adecuadas con la inmunodepresión conservan el riesgo de recaída y evolución maligna. Debido a los excelentes resultados en niños y adultos jóvenes, el trasplante alogénico debe efectuarse si se cuenta con un hermano donante adecuado. La edad más avanzada y la gravedad de la neutropenia son los principales factores a considerar para decidir entre el trasplante y la inmunodepresión en adultos con un familiar donante compatible: los pacientes de mayor edad evolucionan mejor con ATG y ciclosporina, en tanto que es preferible el trasplante si la granulocitopenia es profunda. Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 Page 9 / 10 ANEMIA APLÁSICA, Neal S. Young Los resultados después del trasplante y la inmunodepresión han mejorado con el tiempo. Algunos informes señalan que las dosis altas de ©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility ciclosporina, sin rescate con células madre, producen una recuperación hematológica prolongada, sin recidiva ni evolución a MDS, pero este tratamiento puede ocasionar neutropenia grave letal sostenida y la respuesta es con frecuencia tardía. supervivencia general es equivalente al trasplante e inmunodepresión. Sin embargo, el trasplante exitoso cura la falla medular, en tanto los Access Provided by: pacientes que recuperan las cifras celulares sanguíneas adecuadas con la inmunodepresión conservan el riesgo de recaída y evolución maligna. Debido a los excelentes resultados en niños y adultos jóvenes, el trasplante alogénico debe efectuarse si se cuenta con un hermano donante adecuado. La edad más avanzada y la gravedad de la neutropenia son los principales factores a considerar para decidir entre el trasplante y la inmunodepresión en adultos con un familiar donante compatible: los pacientes de mayor edad evolucionan mejor con ATG y ciclosporina, en tanto que es preferible el trasplante si la granulocitopenia es profunda. Los resultados después del trasplante y la inmunodepresión han mejorado con el tiempo. Algunos informes señalan que las dosis altas de ciclosporina, sin rescate con células madre, producen una recuperación hematológica prolongada, sin recidiva ni evolución a MDS, pero este tratamiento puede ocasionar neutropenia grave letal sostenida y la respuesta es con frecuencia tardía. OTROS TRATAMIENTOS La eficacia de los andrógenos no se ha verificado en estudios controlados, pero algunos pacientes responden e incluso muestran dependencia hematológica del tratamiento continuo. Las hormonas sexuales incrementan la actividad del gen de la telomerasa in vitro, lo cual quizá sea también el mecanismo de acción por el que mejoran la función medular. Es adecuada una prueba terapéutica de tres a cuatro meses en pacientes con enfermedad moderada, sobre todo si hay un defecto telomérico, y para aquellos con pancitopenia grave en los que falla la inmunodepresión. Los factores de crecimiento hematopoyéticos (HGF, hematopoietic growth factors), como la eritropoyetina y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G­CSF, granulocyte colony­stimulating factor), no son un tratamiento definitivo para la anemia aplásica grave, y ni siquiera es clara su función como adjunto de la inmunodepresión. En protocolos de investigación, los compuestos miméticos de trombopoyetina han tenido actividad sorprendente en pacientes con anemia aplásica resistente, con patrones de recuperación celular sanguínea indicativos de que actúan como estimulantes de células madre. ATENCIÓN DE APOYO Es necesaria la atención médica meticulosa para que el paciente sobreviva y se beneficie del tratamiento definitivo, o bien para que en caso de falla terapéutica pueda mantener una existencia razonable con la pancitopenia. Lo primero y más importante, debe tratarse de manera intensiva la infección en presencia de neutropenia grave mediante la institución temprana de antibióticos de amplio espectro parenterales, casi siempre ceftazidima o una combinación de aminoglucósido, cefalosporina y una penicilina semisintética. El tratamiento es empírico y no debe esperar los resultados del cultivo, aunque es preciso buscar focos infecciosos específicos como abscesos bucofaríngeos o anorrectales, neumonía, sinusitis y tiflitis (colitis necrosante) mediante la exploración física y estudios radiográficos. Cuando hay catéteres plásticos permanentes contaminados debe agregarse vancomicina. La fiebre persistente o recurrente implica una enfermedad micótica: son frecuentes Candida y Aspergillus, sobre todo después de varios cursos de antibacterianos. Una explicación sustancial para el mejor pronóstico en la anemia aplásica es el desarrollo de mejores antimicóticos cuando se sospecha alguna infección. Las transfusiones de granulocitos con sangre periférica movilizada con G­CSF pueden ser efectivas como tratamiento de las infecciones abrumadoras o resistentes. El lavado manual, el mejor método individual para prevenir la diseminación de infecciones, todavía es una práctica negligente. Los antibióticos no absorbibles para descontaminación intestinal son poco tolerables y carecen de valor comprobado. El aislamiento inverso total no reduce la mortalidad por infecciones. La transfusión puede mantener las cifras de plaquetas y eritrocitos. La aloinmunización siempre había limitado la utilidad de las transfusiones plaquetarias y ahora se ha reducido al mínimo con varias medidas, como el uso de un solo donante para atenuar la exposición y métodos físicos o químicos para disminuir los leucocitos en el producto; las plaquetas con HLA compatible son a menudo efectivas en pacientes resistentes a los productos de donantes aleatorios. No se ha demostrado que los inhibidores de la fibrinólisis, como el ácido aminocaproico, reduzcan el rezumamiento mucoso; el uso de dosis bajas de glucocorticoides para inducir la “estabilidad vascular” no está comprobado y no se recomienda. Aún no queda claro si es mejor usar las transfusiones plaquetarias en forma profiláctica o sólo cuando sean necesarias. Cualquier régimen profiláctico racional requiere transfusiones una o dos veces por semana para mantener un recuento plaquetario >10 000/µL (el rezumamiento intestinal aumenta de manera súbita con cifras <5 000/µL). La menstruación debe suprimirse con estrógenos orales o antagonistas de la hormona estimulante del folículo/hormona luteinizante (FSH/LH) por vía nasal. El ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos inhiben la función plaquetaria y deben evitarse. Deben transfundirse eritrocitos para mantener un grado de actividad normal, casi siempre con un valor de hemoglobina de 70 g/L (90 g/L si hay enfermedad cardiaca o pulmonar subyacente); un régimen de dos unidades cada dos semanas repone las pérdidas normales en un paciente sin médula ósea funcional. En la anemia crónica deben agregarse los compuestos quelantes del hierro deferoxamina y deferasirox después de unas 50 transfusiones para evitar la hemocromatosis secundaria. Downloaded 2022­4­16 2:36 P Your IP is 177.227.62.26 ANEMIA APLÁSICA, Neal S. Young ©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 10 / 10
