Biotransformación : Conceptos Fundamentales de las Reacciones de Fase I y II. Formación de Especies Químicas Reactivas en la Biotransformación de Xenobióticos : Análisis e Importancia. Concepto de Carcinogénesis Química. Ejemplo de sustancias potencialmente cancerígenas Carcinogénesis química : etapas de iniciación y promoción. Consideraciones de la Resolución 415/02 de la Superintendencia de Riesgo del Trabajo (SRT) Dr. COLANGELO - 2022 BIOTRANSFORMACION DE XENOBIOTICOS Contaminante químico: es toda sustancia orgánica o inorgánica , natural o sintética , que durante su fabricación , manipulación, almacenamiento o uso, puede incorporarse al ambiente en forma de polvo , humo, gas o vapor , con efectos perjudiciales para la salud de las personas que entran en contacto con ella. Es decir esto puede darse en el ambiente laboral o en el medio ambiente en general. Biotransformación: Modificación que las moléculas pueden experimentar en un medio biológico. Xenobiótico Biotransformación toxicidad Para incrementar la eliminación por orina , el organismo somete al xenobiótico a una serie de transformaciones que fueron clasificadas por Williams (1969) en dos grupos : Fase I: Aumenta la hidrosolubilidad del compuesto por introducción de grupos o funciones de carácter polar: OH- / NH2+ / -COH / -COOH / -SH, etc.Fase II: Reacciones de conjugación con reactivos endógenos para dar derivados más hidrosolubles. Biotransformación de Xenobióticos Función: transformar a los agentes xenobióticos para facilitar su remoción a través del riñón, mediado por enzimas Xenobiótico Absorción R. Fase I oxidación hidrólisis reducción R. Fase II Prod. primario conjugación Prod. secundario Excreción Carácter lipofílico o no polar Carácter hidrofílico o polar Biotransformación Fase I o de primer paso : Reacciones de - oxidación - reducción - hidrólisis , en las cuales intervienen diferentes enzimas situadas en diferentes localizaciones . HIGADO OJO RIÑON PULMON ESTOMAGO INTESTINO Dr. COLANGELO - 2022 a- Oxidación Monooxigenasas: Oxidasas de función mixta HX + O2 + 2 H+ XOH + H2O @ Enzima alcohol deshidrogenasa (alcohol a aldehídos y cetonas) Enzima aldehído deshidrogenasa (aldehídos a ácidos) Enzima aldehido oxidasa (aldehídos a alcohol) b- Reducción Reductasas -NO2 -NH nitrosoreducción -R=N- 2 NH2 azorreducción Etc., etc. c- Hidrólisis De ésteres , amidas por medio de estearasas o hidrolasas (existen en diferentes lugares: plasma, eritrocitos, tejido nervioso , etc.) Ej. Heroína morfina Cocaína ecgonina d- Hidratación Ej : epóxidos H2O dioles DETALLE DE ALGUNAS REACCIONES DE FASE I Dr. COLANGELO - 2022 Dr. COLANGELO - 2022 Biotransformación Fase II o de segundo paso Reacciones de conjugación con el xenobiótico o sus metabolitos de Fase I. Son reacciones que consumen energía (compuestos endógenos : glucuronatos , sulfatos, aminoácidos , glutatión, etc. ) Los compuestos altamente conjugados formados son polares, generalmente inactivos y eliminados. Características de las reacciones de fase II Transforman los compuestos polares en otros más hidrofílicos, facilitando la eliminaciónn por orina. Los compuestos polares se conjugan con metabolitos endógenos: glutatión, acido glucurónico, glucosa, sulfato, amino ácidos, metilo. Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan en general conjugasas o transferasas. Estas enzimas se encuentran en todo tipo de organismos, pero su distribución no es homogénea. Acido Uridin difosfoglucuronido S- adenosil-metionina Glutation reducidog-glutamil-cisteinil-glicina Dr. COLANGELO - 2022 Acido Uridin difosfoglucuronido fosfoadenosin fosfosulfonato Grupos funcionales que se transfieren o reaccionan con el XenobioticoDr. COLANGELO - 2022 fosfoadenosin fosfosulfonato (PAPS) Dr. COLANGELO - 2022 Dr. COLANGELO - 2022 Dr. COLANGELO - 2022 Dr. COLANGELO - 2022 Detoxicante 3. Dr. COLANGELO - 2022 Biotransformación, disposición El Agente Quimico puede producir toxicidad: B) Luego de metabolizarse a metabolitos reactivos: A) Como tal Cianuro CNEfectos Toxicos Butadieno Complejo enzimático Detoxificación a tiocianato EXCRECION URINARIA Metabolitos epóxido reactivos Conjugación con Glutatión Bioactivación La Biotransformación puede resultar en la formación de metabolitos reactivos y tóxicos tolueno ácido benzoico (-) bromobenceno bromobenceno (+) epóxido metanol formaldehído (+) Oxidación ácido fórmico (+) FORMACION DE ESPECIES QUIMICAS REACTIVAS Biotransformación – Fase I y Fase II Productos menos tóxicos Productos mas tóxicos Miller y Miller definen metabolito reactivo como el producto de la biotransformación de xenobióticos capaces de unirse covalentemente a blancos celulares antes de excretarse. En gral., metabolito reactivo (electrofílico) se une a componentes celulares con átomos ricos en electrones ( nucleofilicos) Destoxicación Blancos Celulares ADN ARN Hemo Proteínas Fosfolipidos Nitrógeno ADN/ARN histidina / lisina Oxigeno ADN / tiroxina Azufre Cisteina / Metionina RADICALES LIBRES ¿Como se forman? ( antibiótico antitumoral ) ( antibiótico antitumoral ) Xenobiótico Metabolito reactivo propuesto Bromobenceno 3,4-epóxido y/o orto-quinona Órgano blanco y sitio de unión Hígado Acetaminofeno N-acetil-p-benzo quinonimina Hígado Cl4C radical triclorometil y/o fosgeno Hígado p-aminofenol quinonimina Riñón Ipomeanol H epóxido Pulmón paracetamol Toxina batatas Dr. COLANGELO - 2022 Formación de Metabolitos reactivos Mecanismos de Defensa Celular ante la formación de Especies Químicas Reactivas a. Suicidio Enzimático: CCl4 (Reactividad / vida media ) b. Glutatión Reducido: R. GSH GS. HR 2 GS. GSSG glutatión reductasa GSSG GSH NADPH/ H+ c. Hidrólisis: Principalmente Epóxidos d. Sintésis y Reparación del ADN y ARN e. Resintésis de proteínas o fosfolípidos Superados los dispositivos de defensa , pueden aparecen las consecuencias tóxicas para las células agredidas . Cancerígeno Cancerígeno Un agente carcinógeno, o cancerígeno, tanto físico, como químico o biológico, es aquél que puede actuar sobre los tejidos vivos de tal forma que produce cáncer. Generalmente, el término se refiere a aquellos agentes que han sido introducidos por el hombre, pero puede usarse para toda sustancia que tiende a causar cáncer. Hay sustancias cuya acción cancerígena para el hombre está demostrada , mientras que muchas otras deben considerarse sospechosos porque pueden provocar canceres en animales en condiciones experimentales, con una frecuencia , para concentraciones y plazos muy diferentes. Clasificación de los Carcinógenos Agentes Físicos : radiaciones Químicos : tabaco, dieta, etc. Biológicos : virus Factores genéticos Variabilidad individual Niveles antioxidantes Clasificación de Carcinógenos Químicos según Organismos Internacionales Entre los diferentes criterios se pueden distinguir dos maneras de enfocar el problema: 1.Clasificar las sustancias carcinogénicas en varios tipos según el GRADO DE EVIDENCIA de los efectos carcinogénicos sobre el hombre. Así se puede diferenciar entre carcinogénicos en humanos, probablemente carcinogénicos en humanos y posiblemente carcinogénicos en humanos. 2.Priorizar las sustancias carcinogénicas con un grado de evidencia suficiente, ya sea en el hombre o en animales de experimentación, según su POTENCIA CARCINOGÉNICA ( alta / media/baja). - Unión Europea Primera categoría. Sustancias que, se sabe, son carcinogénicas para el hombre. Segunda categoría. Sustancias que pueden considerarse como carcinogénicas para el hombre. Tercera categoría. Sustancias cuyos posibles efectos carcinogénicos en el hombre son preocupantes, pero de las que no se dispone de información suficiente para realizar una evaluación satisfactoria. - Environmental Protection Agency (EPA) A.Carcinógenos en humanos. Pruebas suficientes, a partir de estudios epidemiológicos, demuestran una asociación causal entre la exposición a estos agentes y cáncer. B.Probable carcinógeno en humanos. C.Posibles carcinógenos humanos. - American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) A1. Carcinógenos confirmados en el humano. El agente es carcinogénico en los humanos de acuerdo con el peso de la evidencia de los estudios epidemiológicos, o en la evidencia clínica convincente, en los humanos expuestos. A2. Carcinógenos con sospecha de serlo en el humano. El agente es carcinogénico en los animales de experimentación a niveles de dosis, ruta(s) de administración, puntos de tipo histológico o por mecanismos que se consideran importantes en la exposición de los trabajadores. Los estudios epidemiológicos disponibles son conflictivos o insuficientes para confirmar un aumento del riesgo en los humanos expuestos. A3. Carcinógenos en los animales. El agente es carcinogénico en los animales de experimentación a dosis relativamente elevadas, ruta(s) de administración, puntos de tipo histológico o por mecanismos que no se consideran importantes en la exposición de los trabajadores. Los estudios epidemiológicos disponibles no confirman un incremento del riesgo del cáncer en los humanos expuestos. La evidencia existente sugiere que no es probable que el agente cause cáncer en los humanos excepto por rutas o niveles de exposición no frecuentes o poco probables. A4. No clasificados como carcinógenos en humanos. No hay datos adecuados para clasificar el agente en relación con su carcinogenicidad en los humanos y/o animales. - International Agency for Research on Cancer (IARC) Grupo 1. El agente (o mezcla) es carcinogénico para el hombre. Las condiciones de la exposición conllevan ex posiciones carcinogénicas para el hombre, es decir existen pruebas suficientes de carcinogenicidad en humanos. Grupo 2A. El agente (o mezcla) es probablemente carcinogénico para el hombre. Las condiciones de la exposición conllevan exposiciones probablemente carcinogénicas para el hombre. Grupo 2B.El agente (o mezcla) es posiblemente carcinogénico para el hombre. Las condiciones de la exposición conllevan exposiciones posiblemente carcinogénicas para el hombre. datos significativos de apoyo, puede ser incluido en este grupo. Grupo 3. El agente (mezcla o condición de exposición) no puede ser clasificado respecto a su carcinogenicidad para el hombre. Esta categoría es usada ampliamente para aquellos agentes, mezclas o condiciones de exposición para las que existen pruebas inadecuadas de carcinogenicidad en humanos e inadecuadas o limitadas en animales de experimentación. condiciones de exposición que no puedan ser catalogados en otros grupos. Grupo 4. El agente (o mezcla) es probablemente no carcinogénico para el hombre. En esta categoría se incluyen los agentes o mezclas para los que existen pruebas que sugieren la ausencia de carcinogenicidad en humanos y en animales de experimentación. Hay que señalar que las listas de sustancias carcinogénicas nunca se pueden considerar definitivas, puesto que los avances en los conocimientos sobre los efectos de las distintos agentes evolucionan constantemente, lo que obliga a una revisión periódica de las clasificaciones, ya sea añadiendo nuevas sustancias o variando la clasificación de otras ya incluidas. Ej : formaldehido Aspectos de la Carcinogénesis Química La multiplicación celular -----regulada Proliferación --- fuera de control -----tumor o neoplasia , es decir se genera una célula diferente a su progenitora. Células neoplásicas agrupadas en una masa única y otras características ( crecimiento lento / no se infiltra en otros tejidos/ no metástasis / no recidiva) ----- tumor benigno Células neoplásicas – invaden otros tejidos (metástasis) y otras características ---- tumor maligno. Cáncer desarrollado por compuestos químicos ---carcinogénesis química Carcinogénicos genotóxicos y no genotóxicos o epigenéticos Los carcinógenos genotóxicos afectan al ADN : metabolitos reactivos – enlaces covalentes , con producción de compuestos estables, con modificación del código genético ( ej hidrocarburos policiclicos , compuestos con olefinas como sustituyentes – cloruro de vinilo /aflatoxinas), son compuestos que interaccionan con el material genético. Los epigenéticos actúan por mecanismos que interfieren con los mecanismos de control de la división celular , sin modificar el genoma humano, con estimulación de la proliferación celular y no producen mutaciones (ej DDT / Dioxinas,etc) Un iniciador causa la mutación en un gen, que normalmente no se expresa cuando la célula está en reposo, es decir causa alteraciones genéticas latentes . El inicio es un evento que ocurre habitualmente una sola vez pero debe recordarse que la mayoría de células tienen la capacidad de reparar el ADN; El promotor activa el gen mutado provocando la división celular y aumentando el número de células que contienen la mutación, lleva la célula transformada hasta la etapa de tumor. ( ej. de estas : grasas, hormonas, humo del tabaco, asbesto, estrógenos sintéticos, etc) . Un promotor, por lo general, le lleva mucho tiempo para ejercer sus efectos. Esto explica los diez a veinte años que se tardan en aparecer ciertos tipos de cánceres. Células Normales Periodo de latencia Daño Genético Iniciador Proliferación Promotor Inestabilidad genética Daño Genético Fijo Neoplasia Acción de los cancerigenos iniciadores y promotores El cáncer aparece cuando: 1) La exposición al promotor sigue a la exposición del iniciador y sólo si excede un cierto umbral, la intensidad de la exposición al promotor. 2) Hay una exposición repetida solamente al iniciador. No hay inducción de células tumorales cuando: 1) La exposición al promotor es previa al iniciador 2) Las exposiciones al promotor , aunque repetidas, son espaciadas. Diferentes facetas posibles en la Carcinogénesis Química iniciador promotor Cáncer Cáncer No Cáncer Cáncer Cáncer No Cáncer Conceptos sobre el marco legal nacional vigente Debe tenerse en cuenta la existencia de normativas que tienen relación con el ámbito laboral , la protección y la preservación de la salud del trabajador , y entre ellas el trabajo seguro con contaminantes químicos y sustancias cancerígenas. -Ley Nº 19587 – Ley de Higiene y Seguridad en el Trabajo - Decreto 351/79 – Anexo II – Capitulo IX – Apéndice A (Sustancias Carcinogénicas) -Resolución SRT 295/ 2003 -Resolución SRT 415/2002 CODIGOS DE SUSTANCIAS Y AGENTES CANCERIGENOS – RESOL. 415 / 02 (SRT) Toxicología 2 carlosgaussian http://toxicol.blogspot.com https://www.facebook.com/quimico.t.colangelo [email protected] [email protected] 54 - 9 - 11 - 6336 - 3067
