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METABOLISMO DE FARMACOS

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Universidad de Los Andes
Facultad de Farmacia y Bioanálisis
Química Orgánica Aplicada
Prof. Flor Mora
Semestre B-2010
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Actividad de un fármaco depende de:
- Propiedades farmacocinéticas procesos a los que un fármaco es sometido
a través de su paso por el organismo.
- LADMET
1
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Propiedades
Farmacocinéticas
2
• Absorción
• Paso a través de las membranas del tracto gastrointestinal, pulmón ó
piel
• Propiedades ácido base
• Difusión pasiva
• Distribución
• Naturaleza de las barreras del entorno
• Metabolismo de los fármacos:
• Terminación de la acción
•
•
•
•
Eliminación, activación
Detoxificación
Bioinactivación
Toxificación
• Bioactivación
• Metabolitos activos
•
Prodrogas
• Excreción
3
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
Metabolismo juega un rol central en la eliminación
de fármacos y xenobióticos.

Interacciones de los fármacos en el organismo están
basadas en estos procesos

Compuestos lipofilicos
difusion pasiva
membranas lipoproteicas
órganos donde van a actuar
conversion a compuestos hidrofilicos
excretados
4
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
Mayoria
de
los
productos
metabolicos
son
menos
activos
farmacologicamente, con ciertas excepciones
◦ Donde el metabolito es mas activo
 Profarmacos (Succinato de eritromicina (menos irritable del TGI) -->
Erittromicina)
◦ Donde el metabolito es toxico (acetaminofeno)
◦ Donde el metabolito es carcinogenico

Los procesos bioquimicos normales que ocurren en nuestro
organismo estan relacionados con el metabolismo de farmacos:
◦ El metabolismo envuelve varios pasos asociados con la sintesis de sustratos
endogenos como: hormonas esteroidales, colesterol y acidos biliares
◦ Muchas de las enzimas relacionadas con el metabolismo de farmaco estan
disenadas para el metabolismo de compuestos endogenos

Estas enzimas solo metabolizan farmacos solo porque ellos se
asemejan a compuestos naturales
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METABOLISMO DE
FÁRMACOS
• Metabolismo: Biotransformación de los fármacos.
Citocromo P-450
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Bioinactivación
6
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Desintoxicación
7
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Activación de metabolitos
8
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Eliminación
9
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10
IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DEL
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
1. El metabolismo está implicado en el término
de la acción de la droga, bioactivación,
Interacciones con otros fármacos, tiene
implicaciones estereoquímicas.
2. Controlando el metabolismo se podrían
predecir las vías metabólicas y evitar
citotoxicidad, carcinogenicidad,
mutagenicidad.
3. Disminución del tiempo de terapia y
mejoramiento de la dosis
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FASES DEL METABOLISMO
DE FÁRMACOS
• REACCIONES DE FASE I : aumentar excreción y preparación
para fase II.
• OXIDACIÓN
• REDUCCIÓN
• HIDRÓLISIS
• REACCIONES DE FASE II: aumentar excreción
• CONJUGACIÓN
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1
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Fase I y II son complementarias
pero no exclusivas
13
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14
¿DÓNDE SE METABOLIZAN LOS
FÁRMACOS?
Hígado
Mucosa Intestinal
Riñones, pulmones cerebro, etc.
Toxicidad localizada
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METABOLISMO DE
FÁRMACOS:
TIPOS DE REACCIONES
FASE I:
Oxidación, Reducción,
Hidrólisis
FASE II
16
OXIDACIÓN
1. Hidroxilación
Aromática
Alifática
2. Epoxidación de dobles enlaces
3. Desalquilación
N-Desalquilación
S-Desalquilación
O-Desalquilación
4. N y S oxidación
5. Desaminación oxidativa
6. Oxidación de alcoholes
7. Oxidación de aldehídos
8. Desulfuración
9. Denitrilación
10. Deshalogenación
enzimas no
microsomales
Catalizadas por enzimas microsomales
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REACCIONES DE OXIDACIÓN
17
P-450
RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+
COFACTOR REDUCIDO
COFACTOR OXIDADO
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Diagrama simplificado de un complejo activado de cit-P450-oxige
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Resumen de Reacciones catalizadas por el
Cit-P450
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El sistema enzimatico que lleva a cabo esta transformacion se denomina oxid
De funcion mixta o Mono-oxigenasas
•
En los humanos hay 18 familias de genes asociados al cit P450 y 43 subfamilias
•
– CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene)
•
– CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes)
•
– CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes)
•
– CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes)
•
– CYP5 Thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene)
•
– CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member)
•
– CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member)
•
– CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member)
•
– CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
•
– CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes)
•
– CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase
•
– CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen
•
– CYP20 Unknown function (1 subfamily, 1 gene)
•
– CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene)
•
– CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene)
•
– CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member)
•
– CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
•
– CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
•
– CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
•
– CYP27B Vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member)
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REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 1a. Hidroxilación Aromática
• Compuestos
aromáticos
monocíclicos
se
transforman
en
monofenoles
• Compuestos aromáticos monosustituidos se hidroxilan en posición
para mayoritariamente
• Si hay más de un anillo aromático, por lo general, se hidroxila sólo uno
- Sustituyentes dadores de electrones la favorecen mientras que los
sustituyentes atractores de electrones la disminuyen
- Deben tomarse en cuenta los factores estéricos
22
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Hidroxilación Aromática
OH
[OH]
OH
[OH]
O
NH
C
O
CH3
NH
C
CH3
[OH]
OH
OH
+
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Hidroxilación Aromática
O
O
P-450
[OH]
N
N
O
N
N
23P
rof.
Flor
Mo
ra
O
OH
Difenilhidantoina
NH2
P-450
[OH]
NH2
+
OH
Anilina
NH2
OH
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24P
Hidroxilación Aromática rof.
Flor
Mo
O
O
CH CH CH
HO C
S N
ra
CH CH CH
O
2
2
3
2
2
3
Probenecid
Cl
O
Cl
Cl
O
Cl
tetraclorodibenzodioxano
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25
REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 1b. Hidroxilación Alifática
• Se realiza principalmente en las posiciones  ó  -1
• Cadenas alquílicas unidas a anillos alifáticos con o sin
heteroátomos se oxidan en el C  -1
• La oxidación de los C alílicos, bencílicos ó vecinos a un
carbonilo ocurre preferencialmente
• Los cicloalcanos se hidroxilan preferentemente en C-3 y C-4
y pueden originar estereoismeros cis o trans
• Los heterociclos se oxidan en el C adyacente al heteroátomo
• El grupo metilo adyacente a cualquier estructura forma el
hidroximetil derivado, que posteriormente se oxida a ácido
carboxílico
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26
REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 1b. Hidroxilación Alifática
• Cuando hay varios grupos metilo equivalentes sólo se oxida uno de ellos
• El grupo Isopropilo experimenta hidroxilación tanto en el C terciario como sobre
uno de los metilos equivalentes
27P
rof.
Flor
Mo
ra
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SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
[OH] Cit P450
SO2NHCONHC4H9
[O]
CH2
CH3
OH
COOH
Tolbutamida
OH
H 3C
O
[OH] Cit
N
N
H 2C
O
P450
N
CH3
N
CH3
Metacualona
OH
H3C
CH3
CH3
CH
CH
Ibuprofeno
CH3
[OH] Cit P450H3C
COOH
C
OH
CH3
CH
COOH
+
H3C
CH2
CH3
CH
CH
COOH
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Ejercicios
N
1)
CH2
CH2
CH2
O
NH
3)
O
CH3
4)
2)
5)
6)
28P
rof.
Flor
Mo
ra
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propanolol
29
atorvastatina
fenilbutazona
30P
rof.
Flor
Mo
ra
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REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 2. Epoxidación de dobles enlaces
• Dobles enlaces se epoxidan y luego
metabolizan al correspondiente diol
(trans-1,2-dioles)
H
R1 [O] Cit P450
C
R2
H
C
C
H
R2
R1
O
H
OH
C
C
[O]
R2
C
H
carbamazepina
OH H
R1
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31
REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 3. Desalquilación
N-Desalquilación
• N-desalquilación origina aminas y compuestos carbonílicos
• Está afectada por la estereoquímica (N-alquilanfetaminas)
• Aminas terciarias pueden ser degradadas por N-desalquilación ó
N-oxidación (que también ocurre en aminas primarias ó
secundarias) para originar hidroxilaminas y nitrosocompuestos.
S-Desalquilación
O-Desalquilación
• O-desalquilación de éteres y tioéteres se inicia por la formación
del hemiacetal que se oxida a alcohol/fenol/sulfhidrilo y
aldehído
• A mayor número de C la desalquilación es más lenta
• Si hay más de un grupo éter solo se desalquila uno solo
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R
CH2
X
Reacción general:
[O] Cit P450
'
R
R
O
CH
X
R'
R
OH
X: O,N,S
CO
NH
CH3
3)
1)
OC2H5
N CH3
S
4)
2)
CH3
N
N
O
N
H3CO
32
N
H
C
H
+
HX
R'
33
REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 4. N y S oxidación flavin monoxigenasa
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microsómica (FMO)
• Sulfuros cíclicos y alicíclicos se oxidan a
sulfóxidos y a sulfonas
• N-oxidación de aminas ocurre principalmente en
3rias, las cuales se oxidan a N-óxidos.
• Menos frecuente en aminas secundarias y
primarias que pasan a hidroxilaminas
cimetidina
34
REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 5. Desaminación oxidativa (MAO)
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- Se origina un compuesto carbonílico y
amoníaco
• Ocurre principalmente en aminas monosustituidas, aminas primarias sustituidas por
grupos voluminosos.
• La disustitución en carbono  inhibe la
desaminación
35
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Flavin monoxigenasas ó MAO
O
H 3C
N
CH3
[O]
H3C N
N-OXIDACIÓN
CH3
CH3
CH3
Flavin monoxigenasas ó MAO
S
O
[O]
N
S-OXIDACIÓN
S
Cl
N
CH3
Cl
CH3
CH2CH2CH2N
CH2CH2CH2N
CH3
CH3
Flavin monoxigenasas ó MAO
CH2
CH
CH3
NH2
[O]
CH2
C O
CH3
+
DESAMINACIÓN
NH3
36
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mescalina
cafeína
clorpromacina
vardenafil
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REACCIONES DE OXIDACIÓN no
• 6. Oxidación de
alcoholes
microsomales
• Alcoholes primarios se oxidan más rápidamente debido a menor
impedimento estérico
• Enzima alcohol deshidrogenasa
• 7. Oxidación de aldehídos
- Aldehídos se oxidan a ácidos
carboxílicos
- Enzima aldehído deshidrogenasa
• 8. Desulfuración
• Tiene lugar a nivel de los enlaces C=S, P=S que se transforman en
C=O y P=O
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38P
rof.
Flor
Mo
ra
EJEMPLOS
Oxidación de alcoholes y aldehídos
Aldehido deshidrogenasa
Alcohol deshidrogenasaO
O
[O]
[O]
CH
3
CH2
OH
CH3
C
CH3
H
C
OH
Desulfuración
OC2H5
O2N
O
P
S
[O]
OC2H5
O2N
OC2H5
O
P
O
OC2H5
39P
rof.
REACCIONES DE OXIDACIÓN
Flor
Mo
• 9. Denitrilación
ra
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AROMÁTICOS
R
R
CN
CN
HO
O
R
CH2
CN
R
CH
CN
R
OH
ALIFÁTICOS
CN
CNS
2-
S2O3
SO3-
C
H
40
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REACCIONES DE OXIDACIÓN
• 10. Deshalogenación oxidativa
Cl
CH CCl3
Cl
Cl
C CCl2
Cl
41
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REACCIONES DE REDUCCIÓN
NADPH-citocromo C-reductasa
1. Reducción de nitrocompuestos
2. Reducción de azoderivados
3. Reducción de disulfuros
4. Reducción de sulfóxidos
5. Reducción de aldehídos y cetonas
6. Deshalogenación
• Reductiva
• Deshidrohalogenación
7. Reducción de dobles enlaces
42
REACCIONES DE REDUCCIÓN
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1. Reducción de nitrocompuestos
P-450/NADPH
Reducciones de grupo Nitro a amino
O
Ar
N
Nitro
O
H2
H2
H2
Ar
N
O
Nitroso
Dantroleno
Ar
NHOH
Hidroxilamina
Ar
NH2
Amina
43
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azoreductasas
2. Reducción de azoderivados
Reacción de grupo azo (N=N) que involucra la
reducción de los = para formar grupo amino
H2
Ar
N
N
Azo
Ar'
Ar
H
N NH Ar'
Hidrazo
H2
Ar
NH2 + Ar'
Aminas
Fenazopiridina
NH2
39
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REACCIONES DE REDUCCIÓN
3. Reducción de disulfuros
Origina la ruptura del enlace
disulfuro y la ganancia de un
hidrógeno
para
formar
sulfhidrilos
Disulfiram
4. Reducción de sulfóxidos
Pérdida del oxígeno para
originar tioéteres ó sulfuros
Sulindac
45
REACCIONES DE REDUCCIÓN
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5. Reducción de aldehídos y cetonas
Es catalizada por NADPH, ó NADH.
Reacciones altamente estereoselectivas.
Ej. Warfarina donde el enantiómero R(+) menos activo sufre la
reducción del grupo cetónico. El S(-) sufre hidroxilación aromática
O
en posición 7.
HO
H
CH3
OH
H
CH3
OH
H
H2
O
O
(R) Warfarina
O
O
R,S Warfarinol
46
REACCIONES DE REDUCCIÓN
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6. Deshalogenación Reductiva:
Pérdida del
reductasas.
halógeno
por
efecto
de
las
enzimas
Cl
DDT
H2
Cl
H2
Cl
CH
C
Cl
7. Reducción de dobles enlaces
Cl
Cl
CH
Cl
Cl
C
H
Cl
Cl
A cargo de reductasas hepáticas dependientes de NADH.
Ej reducción del doble enlace C24-C25 del desmosterol
para la síntesis del colesterol.
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EJEMPLO DE REDUCCIÓN
DE DOBLES ENLACES
[H2]
HO
HO
DEMOSTEROL
COLESTEROL
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REACCIONES DE HIDRÓLISIS
Son catalizadas por enzimas hidrolíticas
1. Hidrólisis de ésteres
✓
✓
Se lleva a cabo mediante una serie de esterasas no
específicas en el hígado, riñones e intestinos y
pseudocolinesterasas del plasma
Ruptura del enlace éster y agua para dar el ácido y el
alcohol correspondiente
Ácido acetilsalicílico
Clofibrato
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REACCIONES DE HIDRÓLISIS
2. Hidrólisis de amidas
✓ Ruptura del enlace amida para dar el ácido y
la amina respectiva. Parece ser mediada por
enzimas microsomales amidasas, esterasas y
deacilasas.
✓ Son de hidrólisis más lenta que los ésteres.
prazocín
Carbamazepina
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REACCIONES DE HIDRÓLISIS
3. Otras reacciones hidrolíticas
Anillos heterocíclicos experimentan rupturas
hidrolíticas de lactonas y lactamas por acción
de amidasas y estearasas
Ésteres fosfato, sulfonilúreas, glicósidos, ésteres
carbamato,
compuestos
organofosfatos,
Fensuximida
glucurónidos, conjugados sulfato, epóxidos.
Fenspirida
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51
Dados los siguientes fármacos realícele
todas las transformaciones metabólicas
de fase I posibles. Señale las enzimas que intervienen
trimetropim
agente quimioterapéutico utilizado como antibiótico
bacteriostático en la profilaxis y tratamiento de infecciones
del tracto urinario.
52
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Dados los siguientes fármacos realícele
todas las transformaciones metabólicas
de fase I posibles. Señale las enzimas que intervienen
lidocaína
fármaco antiarrítmico y anestésico local
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53
Dados los siguientes fármacos realícele
todas las transformaciones metabólicas
de fase I posibles. Señale las enzimas que intervienen
Indometacina
medicamento del tipo antiinflamatorio no esteroideo que
inhibe la producción de prostaglandina, por lo que se
indica para el alivio del dolor, fiebre y la inflamación
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54
Dados los siguientes fármacos realícele
todas las transformaciones metabólicas
de fase I posibles. Señale las enzimas que intervienen
Prazosina
medicamento que pertenece al grupo de los
alfabloqueadores. Utilizado en casos de hipertensión
arterial, Insuficiencia cardíaca congestiva e hiperplasia
prostática benigna.
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55P
rof.
Flor
Acetilación
Mo
Metilación
bloqueo
ra
REACCIONES DE FASE II
Ácido glucurónico
Sulfato
Aminoácidos, péptidos
Conjugación
ó
síntesis
de un grupo
funcional
Terminar la acción
farmacológica
Conjugación GSH
Incrementan solubilidad
Protección ADN, ARN
Fármaco
inactivado
ELIMINACIÓN
56
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REACCIONES DE FASE II
• Conjugación con ácido glucurónico
• Conjugación con sulfato
• Acetilación
• Metilación
• Conjugación con glutatión
• Conjugación con aminoácidos
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•
57
Conjugación con ácido
Proceso fase II más común
glucurónico
• Disponibilidad de ácido glucurónico (AG)
• Gran # de grupos funcionales se combinan enzimáticamente con AG
• La molécula glucuronil unida a sustratos xenobióticos incrementa la
solubilidad en agua del producto conjugado
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Conjugación con ácido
glucurónico
• Comprende dos etapas:
• Síntesis de una enzima coactivada:
UTP
Glucosa-1-fosfato
→
UDPG
Fosforilasa
UDPG-deshidrogenasa
→
UDPGA
uridina-5’-difosfato de
-D-glucosa
ácido uridin-5’-difosfo-D-glucurónico
• Conjugación con el fármaco ó metabolito
fase I
UDP- glucuronil-transferasa
β-D-glucurónido
Metabolito de fase I + UDPGA
→
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Conjugación con ácido
glucurónico
• Comprende dos etapas:
• Síntesis de una enzima coactivada:
UTP
Glucosa-1-fosfato
→
UDPG
Fosforilasa
UDPG-deshidrogenasa
→
UDPGA
uridina-5’-difosfato de
-D-glucosa
ácido uridin-5’-difosfo-D-glucurónico
• Conjugación con el fármaco ó metabolito
fase I
UDP- glucuronil-transferasa
β-D-glucurónido
Metabolito de fase I + UDPGA
→
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Conjugación con ácido
glucurónico
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R-XH
Glucoronil-transferasa
X
R
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Conjugación con ácido glucurónico
• Se lleva a cabo principalmente en el hígado mediante
enzimas microsomales.
• En menor escala intestino, riñones, piel, pulmones, cerebro.
• Glucurónidos se excretan principalmente en orina
• Si el PM excede los 300 daltons la excreción biliar será de
preferencia.
• Compuestos endógenos como bilirrubina y esteroides
forman glucurónidos
• Fármacos que forman glucurónidos
•
•
•
•
•
Alcoholes y fenoles → glucurónido tipo éter
Ácidos carboxílicos → éster
Aminas aromáticas → N-glucurónidos
Tioles y tiofenoles → S-glucurónidos
C- vecino a dos grupos carbonilo altamente activados → Cglucurónidos
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62
Conjugación con ácido glucurónico
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Conjugación con ácido glucurónico
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Conjugación con ácido glucurónico
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CH3
HN
H
H
OH
HN
N
Ciproheptadina
HO
O
O
CH3
N
H
OH
O
p-hidroxi-fenitoina
CH3
Morfina
NH2
CH
COOH
H3CO
OH
Naproxeno
CH
O
C
H2
O2S
CH3
CH2
HN CH
N
CH3
Propanolol
CH3
NCH2CH2N
C6H5H2C
Tripelenamina
CH3
NHOH
N-Hidroxidapsona
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Conjugación con sulfatos
65
• Ocurre principalmente con fenoles, en menor escala
alcoholes, aminas aromáticas y N-hidroxicompuestos
• Cantidad de sulfato es limitada y se usa esta
reacción para conjugar compuestos endógenos
(esteroides, heparina, catecolaminas, etc)
Conjugación con sulfatos
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• Origina generalmente metabolitos solubles en agua e
inactivos
• Sulfato inorgánico → coenzima 3’-fosfoadenosina-5’fosfosulfato
(PAPS)
transferencia del grupo sufato (PAPS) al fármaco.
Sulfotransferasa
Metabolito de fase I + PAPS
OSO3H
→ Fármaco-
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Conjugación con sulfatos
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68
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Conjugación con sulfatos
H2
C
HO
OH
CH3
C
COOH
H
N
HOH2C
NH2
HO
-metil-dopa
NHCOCH3
Salbutamol
HO
NHCOCH3
NHCOCH3
+
OH
Acetaminofen
OC6H9O6
glucurónido
OSO3-
conjugado con sulfato
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Acetilación
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• Importante ruta metabólica para compuestos con grupos
aminos primarios: aminas aromáticas primarias,
sulfonamidas, hidracinas, hidrazidas, aminas alifáticas
primarias
• Terminación de la actividad farmacológica y desintoxicación
• El grupo acetil lo aporta la acetil-coenzima A gracias a las Nacetiltransferasas
AcCOA/Acetiltransferasa
• R-NH2
R-NH-CO-CH3
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Acetilación
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71
Metilación
• No conduce a metabolitos polares o solubles en agua
excepto cuando da origen a derivados amonio
cuaternario
• Importante:
• Biosíntesis de compuestos endógenos
• Epinefrina
• melatonina
• Inactivación de aminas biogénicas fisiológicamente activas
• Norepinefrina
• Dopamina
• Serotonina
• Histamina
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72
Metilación
• La coenzima presente en la reacción es Sadenosilmetionina (SAM)
• Transferencia del grupo metilo de esta coenzima está
catalizada por metiltransferasas microsómicas y
citoplasmáticas. COMT Catecol-O-metil-transferasas
• Compuestos exógenos que sufren metilación incluyen
catecoles, fenoles, aminas, N-heterocíclicos y tioles.
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Metilación
SAM
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Metilación
OH
HO
H2
C
CH3
C
H
N
HO
COOH
NH2
HO
Isoproterenol
HO
-metil-dopa
OH
C2H
HO
ho
2-hidroxi-17-etinilestradiol
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Conjugación con glutatión
• Tripéptido encontrado en la mayoría de los tejidos.
Glutation (GSH) (-glutamil-cisteinil-glicina).
• Catalizado por glutation-transferasas.
• Eliminación de reactivos electrofílicos. Protege
constituyentes celulares debido al núcleo sulfhidrilo
(nucleófilo), el cual reacciona con compuestos
deficientes de e- para formar aductos S-sustituidos
• Compuestos conjugados con GSH no son excretados
hasta que no dan productos S-sustituidos-Nacetilcisteina (ácidos mercaptúricos)
76P
rof.
Conjugación con glutatión
Flor
• Mecanismo
• Reemplazo nucleofílico en un carbono ó Mo
heteroátomo deficiente de electrones.
ra
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R= alquil, aril, bencil, alil
GSCH -R + HX
X = Br, Cl, I, OSO-3, OSO2R
- Adición nucleofílica a un carbono deficiente de
electrones
+
-
GSH + R-CH2-X
2
• Importante:
• Haluros alifáticos y aromáticos, sulfatos, sulfonatos,
nitrocompuestos, organofosfatos, carbonilos ,insaturados
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77
Conjugación con glutatión
Metabolito
E+
+
E+: Epóxidos, C=C, R-X, quinonas, etc.
Conjugación con glutatión (GSH) de metabolitos electrófilos
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Conjugación con glutatión
Conversión del conjugado en derivados mercaptúricos
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Conjugación con glutatión
Cl
SG
NO2 1. Glutamil-transpeptidasa
2. Cisteinil glicinasa
3. AcCoa
NO2
GSH
NO2
NHCOCH3
Cl
Cl
Cl
S
COOH
80
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Conjugación con glutatión
O2NOH2C
ONO2
CH
CH2ONO2
O2NOH2C
GSH
ONO2
CH
CH2OSG
O2NOH2C
1. Glutamil-transpeptidasa
2. Cisteinil glicinasa
3. AcCoa
ONO2
CH
CH2OS
HOOC
NHCONH2
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Conjugación con aminoácidos
• Glicina, glutamina y otros AA son usados para conjugar ácidos
carboxílicos, particularmente ácidos aromáticos y arilacéticos
• Glicina y glutamina no son convertidas por coenzimas
activadas, el que se activa es el substrato ácido con ATP y
coenzima A para formar acylcoenzima A
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82
Conjugación con aminoácidos
83
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y Bioanálisis
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• Ejercicio
• A partir de:
•
Bromfeniramina, y luego de la respectiva reacción
metabólica de fase I, prepare un conjugado con glicina
donde considere conveniente:
• Ácido salicílico
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