FICHA DE IDENTIFICACIÓN DE TRABAJO MONOGRÁFICO Título: FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS Autor: Bryan Lopez Cordova Fecha: 10/11/2019 Código de estudiante: 48207 Carrera: Bioquímica y Farmacia Asignatura: Farmacología General Grupo: A Docente: Rosario Luizaga Panozo Periodo Académico: IV Semestre II-2019 Subsede: Cochabamba Copyright © (2019) por (Bryan Lopez). Todos los derechos reservados. RESUMEN: Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de interés clínico. Los mecanismos por los que los compuestos con actividad antibacteriana inhiben el crecimiento o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y dependen de las dianas afectadas. La pared celular (una estructura singular de la inmensa mayoría de las bacterias, ausente en células eucariotas) puede verse afectada en la síntesis (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus precursores (bacitracina, mureidomicinas), o en su organización estructural (β-lactámicos, glucopéptidos). Los principales derivados que afectan a la membrana citoplásmica son las polimixinas y la daptomicina. La síntesis proteica puede bloquearse por una amplia variedad estructural de compuestos que afectan a algunas de las fases de este proceso: activación (mupirocina), iniciación (oxazolidinonas, aminoglucósidos), fijación del complejo aminoácido-ARNt al ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o elongación (anfenicoles, lincosamidas, macrólidos, cetólidos, estreptograminas o ácido fusídico). El metabolismo de los ácidos nucleicos puede verse afectado en la ARN polimerasa dependiente de ADN (rifamicinas) o en el proceso de enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos compuestos afectan directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las sulfamidas (con frecuencia usados en combinación) son los representantes de los antimicrobianos que bloquean las vías metabólicas de la bacteria. Algunos compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o matar las bacterias, pueden bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usados en combinación con otros antimicrobianos potencian la acción de estos últimos; de este grupo de sustancias sólo se emplean en clínica algunos inhibidores de βlactamasas. Palabras clave: Antimicrobianos, Mecanismo de acción, Síntesis proteica, ADN, Vías metabólicas ABSTRACT: A large number of families and groups of antimicrobial agents are of clinical interest. The mechanisms by which compounds with antibacterial activity inhibit growth or cause bacterial death are varied and depend on the affected targets. The bacterial cell wall—a unique structure in most bacteria that is absent in eukaryotic cells—can be affected in several ways: at different stages of synthesis (fosfomycin, cycloserine) or transport (bacitracin, mureidomycins) of its metabolic precursors, or by a direct action on its structural organization (β-lactams, glycopeptides). The main drugs affecting the cytoplasmic membrane are polymyxins and daptomycin. Protein synthesis can be blocked by a large variety of compounds that affect any of the phases of this process, including activation (mupirocin), initiation (oxazolidinones, aminoglycosides), binding of the tRNA amino acid complex to ribosomes (tetracyclines, glycylcyclines) and elongation (amphenicols, lincosamides, macrolides, ketolides, streptogramins, fusidic acid). The metabolism of nucleic acids can be altered at the DNA-dependent RNA polymerase or in the process of DNA coiling (quinolones); some compounds affect DNA directly (nitroimidazoles, nitrofurans). Trimethoprim and sulfamides (often used in combination) are examples of antimicrobial agents that block bacterial metabolic pathways. Some compounds are unable to inhibit or kill bacteria in themselves, but can block bacterial mechanisms of resistance, enhancing the activity of other antimicrobials administered in combination. Among this group of agents, only certain β-lactamase inhibitors are currently in clinical use Key words: Antimicrobials, Mechanism of action, Protein synthesis, DNA, Metabolic pathways TABLA DE CONTENIDOS TABLA DE CONTENIDOS .................................................................................................................. 4 Introducción .................................................................................................................................... 5 DESARROLLO ................................................................................................................................... 6 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS .................................................................................................. 6 CLASIFICACIÓN ......................................................................................................................... 7 ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA .................................................................................................... 7 Obstáculos de la acción antibiótica .......................................................................................... 8 MECANISMO DE ACCIÓN ......................................................................................................... 8 RESISTENCIA BACTERIANA ....................................................................................................... 8 Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana ............................................. 9 Inhibidores de la fase citoplásmica .......................................................................................... 9 Inhibidores de la fase de transporte de precursores ............................................................. 10 Bibliografía y referencias .............................................................................................................. 12 Apéndice ....................................................................................................................................... 13 CAPÍTULO 3. CUESTIONARIO ........................................................................................................ 16 Introducción El descubrimiento de la penicilina en 1929 y su posterior introducción en clínica supuso una verdadera revolución en el tratamiento de la patología infecciosa. Desde entonces, se han incorporado a la práctica clínica decenas de familias de antimicrobianos, con actividad frente a bacterias, hongos, parásitos y virus. En este artículo se abordarán los aspectos microbiológicos del mecanismo de acción de los compuestos con actividad antibacteriana. Con excepción de la pared celular, la práctica totalidad del resto de las dianas de los antimicrobianos se encuentran también en células eucariotas. Las diferencias estructurales entre las bacterias y las células superiores hacen que la afinidad de los antimicrobianos de interés clínico por las dianas procarióticas sea mucho mayor que por las de sus homólogas eucariotas, disminuyendo así el riesgo de efectos adversos. La principales diferencias entre las células bacterianas y las eucariotas incluyen en las primeras: a) existencia de un único cromosoma en la bacteria, que no está rodeado de membrana nuclear y se halla en contacto directo con el citoplasma (por tanto, muy accesible a los antibióticos que actúan sobre la síntesis de ADN); b) presencia de ribosomas del tipo 70S, y c) presencia de una pared celular con peptidoglicano (excepto en Mycoplasma spp.), estructura que confiere forma y rigidez a la bacteria. Para que los antimicrobianos alcancen su diana deben atravesar la cubierta bacteriana, salvo cuando la diana es la propia envoltura externa de los gramnegativos. Las bacterias gramnegativas ofrecen mayor resistencia que las grampositivas a la entrada de antimicrobianos, pues poseen una membrana celular externa, que rodea la capa de peptidoglucano. Esa membrana es una bicapa de lipídica que, a diferencia de las membranas eucariotas, contiene lipolisacárido, y desempeña un importante papel de barrera frente a determinados antimicrobianos DESARROLLO FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS Los antimicrobianos se definen, como medicamentos que destruyen los microorganismos o impiden su multiplicación o desarrollo. Estos fármacos, se dividen en antibacterianos, antivirales, antimicóticos, antimicobacterianos, antiparasitarios y antirretrovirales. En los últimos años se ha incrementado la resistencia de los microorganismos hacia estos medicamentos y uno de los factores es la falta de conocimiento de los médicos sobre ellos. El médico general debe conocer cómo actúan estos medicamentos, principalmente los antibacterianos ya que son los más utilizados en la práctica médica, y saber en qué situaciones se debe aplicar cada uno. Los fármacos antimicrobianos constituyen el ejemplo más espectacular de los avances de la medicina moderna. Muchas enfermedades infecciosas, alguna vez consideradas incurables y letales, hoy son susceptibles de tratamiento con unas cuantas píldoras. La notoria actividad de los fármacos antimicrobianos, poderosa y específica, se debe a su selectividad para sitios que son exclusivos de los procariotas y los hongos o que son mucho más importantes en ellos que en los seres humanos. Entre los sitios de acción se encuentran las enzimas necesarias para la síntesis de la pared celular de las bacterias y hongos, el ribosoma bacteriano, las enzimas necesarias para la síntesis de nucleótidos y la replicación del DNA y los mecanismos de la replicación viral. El grupo especial de fármacos usados en las infecciones por micobacterias se revisa en el capítulo 47 (Farmacología básica y clínica-KATZUNG). El principal problema que malogra el éxito constante de los fármacos antimicrobianos es el desarrollo de organismos resistentes. Los microorganismos pueden adaptarse a factores ambientales de diversas formas efectivas y su respuesta a la presión ejercida por los antibióticos no es la excepción. Una consecuencia inevitable del uso de los antimicrobianos es la selección de patógenos resistentes, tal vez el ejemplo más notorio de la evolución en acción. El abuso y uso inadecuado de los antibióticos han favorecido un gran aumento de la prevalencia de patógenos resistentes a múltiples fármacos. Los médicos utilizan mal los antibacterianos de varias maneras, incluidos el uso en pacientes con escasa probabilidad de tener una infección bacteriana, la administración por periodos más largos de lo necesario y la prescripción de múltiples fármacos o antibióticos de amplio espectro, cuando no se requiere. Como resultado de la presión de los antibióticos, cada vez hay más informes de microorganismos gramnegativos muy resistentes con nuevos mecanismos de resistencia. Algunas de las cepas se han diseminado en grandes regiones geográficas porque muchos pacientes buscan atención medica en distintos países. En la actualidad se utilizan cantidades mucho mayores de antibióticos en la agricultura para estimular el crecimiento y prevenir infecciones en animales de granja, lo cual se agrega a la presión de selección que da origen a organismos resistentes. Por desgracia, conforme ha crecido la necesidad en años recientes, ha disminuido el desarrollo de fármacos nuevos. Se han identificado los sitios moleculares más vulnerables de los antimicrobianos y en muchos casos se han reconocido y modificado. En espera de la identificación de nuevos mecanismos de acción y compuestos, es posible al parecer que durante el siguiente decenio se dependerá de las familias de fármacos disponibles en la actualidad. Ante el desarrollo continuo de resistencia, se requerirá un esfuerzo considerable para mantener la eficacia de esos grupos farmacológicos. CLASIFICACIÓN ANTIBIÓTICOS ANTIVIRALES ANTIMICOTICOS ANTIPARASITARIOS ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa: a. b. Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los antibióticos B-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas. Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano, aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el antibiótico, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima. El hecho de que un agente sea bactericida o bacteriostático depende principalmente de su mecanismo de acción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyen también otros factores, tanto por parte del antibiótico como por parte del germen: concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria; por ejemplo, los Blactámicos sólo son bactericidas en la fase de crecimiento activo de la bacteria, mientras que las polimixinas son bactericidas en cualquier fase. El concepto de bactericida o bacteriostático no es, sin embargo, algo definitivo que caracterice a un determinado antibiótico, puesto que un antibiótico bacteriostático por su mecanismo de acción puede comportarse como bactericida en determinadas condiciones favorables; esto ocurre, por ejemplo, con los macrólidos. Actualmente, atendiendo a la relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la infección, se sugieren tres categorías de antimicrobianos: A. los que producen una acción bactericida poco relacionada con la concentración; esto ocurre con los Blactámicos y los glucopéptidos, con los que se obtiene la máxima actividad bactericida cuando se alcanzan concentraciones de 5 a 10 veces mayores que la CMI. El aumento en la concentración por encima de esto no se acompaña de mayor actividad ni de mayor duración del efecto post-antibiótico. B. los que poseen actividad bactericida concentración-dependiente, como los aminoglucósidos y las fluorquinolonas. C. los que se comportan preferentemente como bacteriostáticos: macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol. Un mismo antibiótico puede mostrar actividad diferente frente a diversos microorganismos; incluso, la actividad puede ser distinta frente a un mismo microorganismo localizado en áreas geográficas distintas. El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación que se consigue mediante los métodos utilizados in vitro para comprobar la susceptibilidad del microorganismo en relación con el antibiótico (antibiograma y técnicas de dilución). Con estos métodos se define: A. La concentración mínima inhibitoria (CMI), que es la menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. B. La concentración mínima bactericida(CMB), que es la menor concentración capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. C. El punto de corte de sensibilidad, es decir, la concentración de antibiótico por debajo de la cual se considera sensible una determinada especie bacteriana. Los valores obtenidos in vivo indican los grados de vulnerabilidad de las bacterias en dichas condiciones; pero estos valores no se identifican necesariamente con los obtenidos in vitro, ya que el tamaño del inóculo, las condiciones de vida, la existencia de sustancias endógenas, etc., hacen cambiar la respuesta del germen al antibiótico. Sin embargo, la CMI y la CMB poseen un alto valor orientativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frente a un antibiótico en función de sus respectivas CMI. Obstáculos de la acción antibiótica El objetivo primario de la terapéutica es conseguir una concentración tisular de antibiótico que supere las CMI, pero no siempre se puede conseguir por varias causas: A. porque puede no ser fácil el acceso del antibiótico al sitio donde está ubicado el foco infeccioso. B. porque la CMI para un determinado germen puede ser excesivamente alta. C. porque el índice terapéutico, o relación entre la concentración tóxica para el paciente y la CMI, puede ser muy pequeño. En el último supuesto y puesto que las CMB para un mismo antibiótico varían según los gérmenes, el índice terapéutico también varía según el tipo de agente causal. Desde un punto de vista clínico, se considera que una cepa bacteriana: Es sensible a un antibiótico cuando las infecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habituales del antibiótico responden satisfactoriamente. Son resistentes las cepas en las que es improbable un buen resultado terapéutico con las dosis máximas. Son moderadamente sensibles las cepas bacterianas que exigen un incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminación. El ejemplo de mayor interés terapéutico en la actualidad es el Estreptococos pneumoniae y su sensibilidad a la penicilina. Junto al factor concentración también es preciso considerar el factor tiempo, o duración del contacto del antibiótico con el germen. Para ello, además de la accesibilidad del antibiótico al órgano o tejido en el que se asienta la infección, se deben tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas que establecen las constantes de distribución y, sobre todo, de eliminación, lo que condiciona el ritmo de administración. MECANISMO DE ACCIÓN Se pueden resumir en los siguientes: A. Inhibición de la síntesis de la pared celular, en fases diversas de la síntesis: B-lactámicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina. B. Desorganización de la membrana citoplásmica, lo que conduce a la desintegración celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina. C. Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, con muerte bacteriana: aminoglucósidos. D. Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasa ADNdependiente), quinolonas (ADN-girasas), metronidazol y antivíricos. E. Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y trimetoprima RESISTENCIA BACTERIANA Hay grupos bacterianos que no son afectados por un antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción del antibiótico o porque es inaccesible. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Todos los aislamientos de esta bacteria son resistentes a ese antibiótico de forma constante. Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida. Los primeros casos de resistencia se detectaron poco tiempo después de iniciarse el empleo de las sulfamidas y los antibióticos. Su aparición es una consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de evolucionar y adaptarse al medio en que habitan. Desde la aparición de las primeras cepas resistentes, la introducción de nuevos antibióticos es correspondida por la aparición de bacterias capaces de resistir a ese antibiótico. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir localmente en una determinada especie y en una situación geográfica. Sin embargo, la capacidad bacteriana para compartir su información genética acaba diseminando la resistencia a otros géneros y la movilidad actual de la población se encarga de diseminar por el planeta las cepas resistentes. La resistencia cruzada es cuando aparece resistencia simultánea a varios antibióticos de un mismo grupo que poseen estructura similar (resistencia cruzada homóloga) o antibióticos que tienen un mecanismo de acción parecido (resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten el mismo sistema de transporte. La resistencia cruzada entre dos antibióticos puede ser recíproca, si la resistencia a uno entraña la resistencia a otro, y viceversa, o bien unidireccional si sólo se provoca en un sentido. En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en algunas especies bacterianas es tan alta que frecuentemente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones como la tuberculosis. Aunque este problema es especialmente grave en el medio hospitalario, las bacterias resistentes son ubicuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden constituir reservorios de bacterias resistentes. Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana La pared celular protege la integridad anatomofisiológica de la bacteria y soporta su gran presión osmótica interna (mayor en las bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicionaría la destrucción del microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el citoplasma bacteriano7. Los antibióticos que inhiben la síntesis de la pared necesitan para ejercer su acción que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para su acción bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria sea isotónico o hipotónico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser más activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglucano. En general, son poco tóxicos por actuar selectivamente en una estructura que no está presente en las células humanas. La síntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la etapa citoplásmica, donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano; el transporte a través de la membrana citoplásmica, y la organización final de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la parte más externa de la pared. Inhibidores de la fase citoplásmica En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), ácido fosfoenolpirúvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el ácido uridindifosfato-N-acetilmurámico (UDP-NAM). Después se unen al azúcar una cadena de aminoácidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos últimos conforman el dipéptido D-alanin-D-alanina. En esta etapa de síntesis de precursores de peptidoglucano actúan la fosfomicina y la cicloserina. 1. Fosfomicina. Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del fosfoenolpiruvato a la molécula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reacción se inhibe porque la fosfomicina, que es un análogo estructural del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas; debido a su pequeño tamaño pasa la barrera de peptidoglicano sin dificultad y finalmente atraviesa la membrana citoplásmica a través de sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de expresión inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6-fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad de las bacterias a la fosfomicina debe añadirse glucosa-6-fosfato8. Es un antibiótico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis). 2. Cicloserina. Actúa sobre la base de su analogía estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alaninD-alanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por su elevada toxicidad sólo se usa como fármaco antimicobacteriano de segunda línea. Inhibidores de la fase de transporte de precursores En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplásmica, un transportador lipídico tomará a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo hará atravesar la membrana citoplásmica. Se trata de un fosfolípido de 55 átomos de carbono, el undecaprenilfosfato. También en la membrana citoplásmica, termina de formarse el precursor mediante la adición de una molécula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al átomo C1 del ácido murámico, formándose así un polímero lineal de peptidoglucano constituido por unidades de NAG y NAM-pentapétido. Una vez que este precursor disacáridopentapéptido es transferido a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilación para convertirse en su forma monofosfato activa, que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de peptidoglucano. Bacitracina Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilación, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polímeros lineales de disacárido-pentapéptido a través de la membrana citoplásmica, hasta la pared en formación. Este antibiótico es activo contra cocos grampositivos (excepto estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difficile. Mureidomicinas Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces flavidivirens, que por su analogía estructural con el precursor disacárido pentapéptido, se unen competitivamente con el transportador lipídico, bloqueando el transporte de los precursores a través de la membrana citoplásmica. No existen derivados de uso clínico. Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situados en su superficie conocidos como proteínas fijadoras de penicilina (penicillin binding proteins [PBP]). En esta etapa tienen su acción los glucopéptidos y los β-lactámicos. Glucopéptidos Los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) actúan en un paso previo al de los β-lactámicos. Impiden la transferencia del disacárido pentapéptido, unido al transportador lipídico de la membrana citoplásmica, al aceptor de la pared celular. Esto se debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D-alanina del disacárido-pentapéptido, evitando así la acción de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando la elongación del peptidoglucano9. El gran tamaño de estas moléculas impide su paso a través de la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que sólo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus spp., sólo tienen actividad bacteriostática frente a Enterococcus spp. Β-lactámicos Representan el grupo más numeroso y de mayor uso en clínica. Su nombre deriva de la presencia de un anillo lactámico en su estructura, con un oxígeno en posición β con respecto a un nitrógeno. En función de los radicales que se unen a este anillo se distinguen varios subgrupos, de los que los más importantes son: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas10. Los β-lactámicos son compuestos bactericidas que inhiben las fases finales de la síntesis del peptidoglucano, en la que intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptidoglucano11. Los β-lactámicos bloquean estas enzimas porque el anillo β-lactámico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP. Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras. Por esta razón, las consecuencias de su bloqueo también son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actúan como transpeptidasas causantes de la elongación, y su bloqueo provoca la formación de esferoplastos que rápidamente se lisan. La PBP-2 determina la forma bacteriana, y su inhibición da lugar a formas ovoideas que se lisan fácilmente. La PBP-3 interviene en la división bacteriana, y su bloqueo provoca la aparición de formas filamentosas sin septos. Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la liberación del quinto aminoácido del pentapéptido, necesaria para la polimerización del peptidoglucano. Pese a tener el mismo mecanismo de acción, hay diferencias en la actividad de los diferentes βlactámicos, y ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez en la difusión de los antibióticos al espacio periplásmico, resistencia a las β-lactamasas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsión activa y afinidad variable por las distintas PBP. Así, un β-lactámico que difunda rápidamente, tenga una gran estabilidad frente a las β-lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsión y tenga una alta afinidad por las PBP más críticas, será un antibiótico de gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta generación y los carbapénemes. La acción bactericida de los β-lactámicos no está relacionada directamente con la inhibición de la síntesis de peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto bacteriostático), sino con la activación de un sistema de enzimas líticos (autolisinas) que, a la inversa de las PBP, están implicadas en la degradación del peptidoglucano12. El peptidoglucano está en continua renovación, resultante del equilibrio entre los procesos de síntesis (PBP) e hidrólisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio por la acción de los β-lactámicos (inhibición de las PBP y activación de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana. Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no destruidas, por lo que se dice que son tolerantes. En clínica, se define el fenómeno de tolerancia como la necesidad de una concentración al menos 32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana13. El espectro de los β-lactámicos abarca las bacterias grampositivos, gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp Bibliografía y referencias https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/bacterial-vaginosis/diagnosis-treatment/drc20352285 https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000626.htm https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulomecanismos-accion-los-antimicrobianos-S0213005X08000177 http://seup.org/pdf_public/reuniones/2012/posters_155-335.pdf https://www.shmedical.es/wp-content/uploads/2016/06/casos-clinicos-xxxiv-congresosemi_2013.pdf https://www.academia.edu/37826028/CASOS_CL%C3%8DNICOS_CL%C3%81SICOS_ENARM _2018 https://arcoiris.org.bo/actividad/publicaciones/cuadernos-y-boletines.html?download=6:cuadernosdel-hospital-arco-iris-no-11-sep-2015-web Apéndice CAPÍTULO 3. CUESTIONARIO (AUTOEVALUACION) 1. Un hombre de 45 años de edad es llevado al servicio de urgencias por presentar desde hace cinco días cefalea intensa, vómito en proyectil, convulsiones, alteraciones visuales, motoras y sensitivas. El paciente es valorado por el servicio de neurología y se le realizó una tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo, la cual demuestra múltiples lesiones compatibles con neurocisticercosis. ¿Cuál de los siguientes constituye el tratamiento de elección en este caso? a) Metronidazol. b) Albendazol. c) Mebendazol. d) Cloroquina. 2. ¿Cuál es el mecanismo de acción del medicamento mencionado en el inciso anterior? a) Impide la síntesis del ácido fólico. b) Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos. c) Inhibe la captura de glucosa y disminuye la síntesis de ATP. d) Produce aumento en la actividad muscular. 3. Una mujer de 32 años de edad acude al servicio de ginecología por presentar desde hace tres días abundante eliminación de un flujo genital amarillento verdoso, maloliente, espumoso, relacionado con molestias e irritación de la vagina, vulva y parte superior e interna de los muslos. Después de realizar estudios complementarios, el ginecólogo establece un diagnóstico de tricomoniasis. ¿Cuál de los siguientes constituye el manejo ideal para la paciente? a) Tinidazol. b) Prazicuantel. c) Metronidazol. d) Pirantel. 4. Un hombre de 45 años de edad, campesino, es llevado al servicio de urgencias por presentar fi ebre no muy elevada, astenia, adinamia, deterioro del estado general. En la exploración física se observa hepatomegalia dolorosa, hipomovilidad del hemitórax derecho y palidez de tegumentos. Después de realizar estudios complementarios se establece diagnóstico de amibiasis hepática. ¿Cuál de los siguientes constituye el manejo más adecuado en este caso? a) Albendazol. b) Tinidazol. c) Metronidazol. d) Pirantel. 5. Un varón de 28 años de edad, originario de Nigeria y residente en Toronto desde hace cuatro años, acude al servicio de urgencias por hematuria, sin disuria ni polaquiuria ni tenesmo vesical, afebril, sin dolor abdominal. En los estudios de Imagen, la radiografía simple de abdomen demostró calcifi cación de la vejiga y de ambos uréteres. Ante la sospecha de esquistosomiasis, se interconsulta con el servicio de microbiología que realiza un examen bajo microscopio de la muestra de orina tras centrifugado, detectando huevos de esquistosomas. ¿Cuál de los siguientes constituye el manejo más adecuado para dicho paciente? a) Albendazol. b) Prazicuantel. c) Pirantel. d) Cloroquina. 6. ¿Cómo actúa el medicamento mencionado en el numeral anterior? a) Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos. b) Impide la síntesis del ácido fólico. c) Produce aumento en la actividad muscular, seguida de contracciones y parálisis espástica. d) Inhibe la captura de glucosa y disminuye la síntesis de ATP. 7. Un hombre de 45 años de edad acude al servicio de urgencias aquejado de disnea de pequeños esfuerzos, al Interrogatorio refiere que hace seis meses estuvo en tratamiento por paludismo con un medicamento que no recuerda. En los estudios de imagen la radiografía de tórax demuestra cardiomegalia. ¿Cuál de los siguientes fármacos es quizá el responsable de esta alteración? a) Pirimetamina. b) Primaquina. c) Cloroquina. d) Mefloquina. 8. Un varón de 36 años de edad afectado de SIDA, acude al servicio de urgencias por presentar áreas blancas en la boca, con descamación y costras en las comisuras de los labios. Es valorado por el servicio de medicina interna y se establece diagnóstico de candidiasis bucal. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más adecuado para el tratamiento en este caso? a) Griseofulvina. b) Nistatina. c) Flucitosina. d) Voriconazol. 9. Una mujer de 56 años de edad padece diabetes mellitus desde hace 10 años y acude al servicio de ginecología por presentar enrojecimiento e inflamación de la mucosa vaginal, además de una secreción blanquecina espesa. Después de realizar una exploración física completa se establece diagnóstico de vulvovaginitis. ¿Cuál de los siguientes medicamentos sería el más útil en el tratamiento de este padecimiento? a) Ketoconazol. b) Voriconazol. c) Flucitosina. d) Nistatina. 10. Un hombre de 58 años de edad acude a su médico familiar pues sufre de impotencia sexual y ginecomastia, refiere que está tomando un medicamento desde hace seis meses para atender onicomicosis. ¿Cuál de los siguientes antimicóticos es quizá el responsable de este caso? a) Voriconazol. b) Ketoconazol. c) Flucitosina. d) Griseofulvina. 11. Un hombre de 35 años de edad, tiene asma desde los 10 años de edad, en la actualidad está afectado de SIDA. Acude al servicio de urgencias por presentar fiebre desde hace cinco días que no responde con el uso de antipiréticos. Se realiza hemocultivo, mismo que evidencia la presencia de Candida albicans en la sangre ¿Cuál de los siguientes antimicóticos constituye una contraindicación en dicho paciente? a) Fluconazol. b) Itraconazol. c) Flucitosina. d) Anfotericina B. 12.Un paciente masculino de 43 años de edad acude al servicio de urgencias aquejado de fiebre, malestar general, artralgias y por la presencia de un grupo de vesículas sobre una base eritematosa, dolorosa, inflamada y sensible sobre los labios. Dicho paciente fue valorado por el servicio de dermatología. El diagnóstico establece herpes labial. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más adecuado para el tratamiento de esta persona? a) Ganciclovir. b) Ribavirina. c) Aciclovir. d) Indinavir. 13. Uno de los efectos adversos relacionados por el uso del medicamento mencionado en el numeral anterior en 5% de los pacientes es: a) Fibrosis pulmonar. b) Daño hepático. c) Aumento en la presión intraocular. d) Alteración en la función renal. 3. El fármaco citado en los numerales anteriores 14. Un paciente masculino de 83 años de edad planea ir a Argentina para pasar las vacaciones de invierno, la zona que desea visitar presenta una elevada incidencia de infección por virus de la infl uenza A, de modo que decide acudir a su médico familiar para que le recete la profi laxis adecuada. ¿Cuál de los siguientes antivirales sería el más adecuado? a) Indinavir. b) Aciclovir. c) Ganciclovir. d) Amantadina. 15. Un paciente masculino de 34 años de edad afectado por HIV acude al servicio de urgencias aquejado de fiebre de dos días de evolución, así como tos seca y disnea. La radiografía de tórax demuestra infiltrados intersticiales bilaterales. Ante la sospecha de neumonía por Pneumocystis jiroveci se realiza broncoscopia y tinción argéntica de los lavados bronquiales que confirman el diagnóstico. ¿Cuál de los siguientes antibióticos sería el más útil para el manejo de este paciente? a) Ceftriaxona. b) Claritromicina. c) Levofl oxacina. d) Trimetoprim/sulfametoxazol.
