Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) Ilduara Pintos Pascual • Antonio Lalueza Blanco José Loureiro Amigo • Pablo Gómez-Porro Sánchez Natalia Martos Gisbert • Irene Sánchez Vadillo • Sergio Sevilla-Ribota Silvia Pérez Trigo • Alberto Touza Fernández • Álex Bataller Torralba Jara Valtueña Santamaría • Eduardo Franco Díez 1. Fisiopatología, epidemiología y transmisión ............................................. 2. Población y factores de riesgo ............... 3. Manifestaciones clínicas y evolución .... 4. Diagnóstico, estudio de contactos e inmunidad........................ 5. Tratamiento ................................................ 1 3 4 6 10 1. FISIOPATOLOGÍA, EPIDEMIOLOGÍA Y TRANSMISIÓN Introducción El SARS-CoV-2 es un virus emergente responsable de la enfermedad conocida como COVID-19 (Coronavirus Disease 2019). Se identificó por primera vez en diciembre de 2019 en la ciudad de Wuhan (China) tras la comunicación de varios casos graves de neumonía. En este momento se desconoce cuál es el reservorio natural y el posible transmisor del virus a los humanos, puesto que no se ha podido detectar en ningún animal vinculado con el momento y el lugar de origen de la pandemia. El virus más cercano es el Bat CoV RATG13 (de murciélagos, que albergan gran diversidad de coronavirus). Por esta razón, la hipótesis más aceptada actualmente sobre el origen ancestral del SARS-CoV-2 es que un virus de murciélago haya podido evolucionar a través de hospedadores intermediarios. Microbiología y fisiopatología Es el séptimo coronavirus aislado capaz de provocar infecciones en humanos. Estructuralmente, los coronavirus son virus esféricos con envuelta y con- tienen ARN monocatenario de polaridad positiva. El genoma del virus codifica 4 proteínas estructurales: la proteína S (spike), la proteína E (envelope), la proteína M (membrane) y la proteína N (nucleocapsid). La proteína S contiene el dominio de unión al receptor celular: el SARS-CoV-2 penetra en la célula empleando como receptor a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2), y en la internalización del virus participa también otra proteína denominada serin-proteasa transmembrana tipo 2 (TMPRSS2). ACE-2 está presente fundamentalmente en el riñón, los pulmones (sobre todo en los neumocitos tipo II) y el corazón. La función de la ACE-2 es la trasformación de la angiotensina I en angiotensina 1-9 y de la angiotensina II en angiotensina 1-7. Estos productos finales tienen efectos vasodilatadores, antifibrosis, antiinflamatorios y favorecen la natriuresis. Por lo tanto, contrarregulan la acción de la angiotensina II. La enzima convertidora de la angiotensina (ACE), en cambio, transforma la angiotensina I en angiotensina II, con efecto vasoconstrictor, proinflamatorio y de retención de sodio. Los casos graves de COVID-19 presentan niveles de angiotensina II muy elevados (como la ACE2 está ocupada por el virus, predomina la acción de la ACE “normal”). El nivel de angiotensina II se ha correlacionado con la carga viral de SARS-CoV-2 y el daño pulmonar. A pesar de la unión a este receptor, no está esclarecido el papel de los IECA ni de los ARA-II como factor de riesgo o factor protector. La infección por SARS-CoV-2 activa el sistema inmune innato generando una respuesta excesiva que podría estar relacionada con una mayor lesión pulmonar y peor evolución clínica. Se produce una activación de macrófagos y granulocitos y conduciría a la liberación masiva de citoquinas pro-inflamatorias, destacando la IL-6. Este síndrome de liberación de citoquinas (también conocido como “tormenta de 2 AMIR OPE citoquinas”) se ha asociado al síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). Además, la activación excesiva del sistema inmune innato ocasiona daño microvascular y activa el sistema de coagulación e inhibición de la fibrinólisis. La coagulación intravascular diseminada (CID) conduce a trastornos generalizados de la microcirculación que contribuyen a la situación de fallo multiorgánico. Se ha observado que los niveles de dímero D y fibrinógeno son mayores que en población general y que los pacientes más graves presentan niveles más altos de dímero D. Estos hallazgos apoyan la teoría del desarrollo de una coagulopatía de consumo en infecciones por SARS-CoV-2, y que cuando ésta ocurre empeora el pronóstico. Se han observado también alteración de las plaquetas por varias vías: daño indirecto mediante invasión de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea o daño directo mediante la activación del complemento. Además, la inflamación producida en el pulmón, junto con la hipoxia de los casos con neumonía, causa agregación plaquetaria y trombosis, con un aumento de consumo de las plaquetas. Todos estos factores contribuyen a desencadenar el estado de hipercoagulabilidad que se observa en los casos de COVID-19. En series de autopsias se ha observado la presencia de RNA viral en riñones, hígado, corazón, cerebro y sangre, además del tracto respiratorio. Esto sugiere que el virus se disemina de forma sistémica, pero se desconoce si la lesión en estos órganos se debe a la acción directa del virus. Mecanismos de transmisión La vía de transmisión más importante es a través de las secreciones de personas infectadas, principalmente por contacto directo con gotas respiratorias de más de 5 micras y las manos o fómites contaminados con las secreciones después del contacto con la mucosa de la boca, nariz y ojos. La permanencia del SARS-CoV-2 viable en superficies depende del material; se detecta hasta 3 horas en papel (incluidos pañuelos de papel), 1-2 días en madera, ropa o vidrio, y más de 4 días en acero, plástico, billetes y mascarillas quirúrgicas. El SARS-CoV-2 podría ser viable hasta 3 horas en aerosoles. La transmisión aérea podría ser posible en circunstancias y lugares específicos en que se efectúan procedimientos o se administran tratamientos que pueden generar aerosoles (intubación endotraqueal, broncoscopia, aspiración abierta, nebulización de fármacos, ventilación manual, giro del paciente a decúbito prono, desconexión del paciente de un ventilador, ventilación no invasiva, traqueostomía y reanimación cardiopulmonar). Existen algunas publicaciones sobre posible trasmisión aérea comunitaria en lugares cerrados, abarrotados y con poca ventilación, aunque se requieren más estudios sobre la transmisión aérea. Aunque se ha detectado virus infectivo en heces de personas enfermas, la trasmisión a través de heces es otra hipótesis para la cual no existe evidencia hasta el momento. La transmisión de la madre al hijo se produce por el contacto estrecho. La transmisión vertical es poco probable, aunque se han observado algunos casos, por lo que se considera posible. La OMS recomienda la lactancia exclusiva los primeros 6 meses de vida incluso en el caso de que la madre presente la infección activa. Transmisión sexual: no se ha demostrado la viabilidad del virus en semen. Animales: los hurones, felinos, visones y los hámster son susceptibles a la infección y pueden desarrollar la enfermedad; los perros también pero en mucha menor medida. No obstante, no parece que la enfermedad en animales tenga una gran contribución en la epidemia. El SARS-CoV-2 se inactiva con lejía en concentraciones de 1:49 y 1:99, etanol al 70%, povidona yodada, clorhexidina y solución de jabón líquido. Se ha demostrado la termolabilidad del virus in vitro. Sin embargo, se mantiene estable sin modificaciones a distintas condiciones de pH. Periodo de incubación y periodo infectivo La mediana de periodo de incubación es 5-6 días, con un rango de 1 a 14 días. Sobre los casos detectados en estudios exhaustivos de contactos, actualmente se considera que la transmisión de la infección comienza 1-2 días antes del inicio de síntomas. Se estima que alrededor de la mitad de los contagios se producen a partir de individuos presintomáticos. Se desconoce si la intensidad de la transmisión a partir de personas asintomáticas será igual que a partir de personas con síntomas, dado que la carga viral detectada en los casos asintomáticos es similar a la de los casos sintomáticos. En pacientes que tienen un curso leve de infección, el pico de la carga viral ocurre durante los primeros 5-6 días y prácticamente desaparece al día 10. En personas con un curso clínico más grave la carga viral es de hasta 60 veces mayor que las que tienen un curso más leve y la carga viral elevada puede ser más duradera. La persistencia de positividad en la prueba PCR no implica necesariamente infecciosidad. El tiempo medio de negativización de la PCR es de unos 21 días, lo que excede en dos semanas el periodo de transmisibilidad máximo observado (ver figura 1). Transmisión en personal sanitario En Italia, se estimó que un 20% de los trabajadores sanitarios se habían infectado en un mes. En España, Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) Detección RNA 3 PCR asintomáticos-leves PCR graves-críticos Ab Detección anticuerpos IgM IgG Detección RNA mediante PCR Ac totales (Ab) IgM IgG Asintomático/leve Grave/crítico E -6 -5 -4 -3 -2 -1 IS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 12 13 14 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Muy transmisible Poco transmisible No transmisible F igura 1. Periodos medios de transmisibilidad según la gravedad de los casos de COVID -19 y periodos de detección de RNA de SARS-CoV-2 mediante PCR y de anticuerpos mediante técnicas serológicas. Fuente: Ministerio de Sanidad. desde el inicio de la alerta hasta el 10 de mayo se notificó que el 24% del total de los casos eran sanitarios. El 75% fueron mujeres y la mediana de edad fue de 46 años. Un 10% requirieron hospitalización, el 16% desarrolló neumonía, un 1% ingresó en UCI y 0,1% fallecieron (52 personas). Los hombres presentaron una mayor prevalencia de neumonía, mayor porcentaje de hospitalización, ingreso en UCI y ventilación mecánica que las mujeres. El contagio podría atribuirse a diversos factores: el desconocimiento de la transmisión a partir de casos asintomáticos, escasa protección por desabastecimiento de equipos y trasmisión comunitaria sostenida. Transmisión en el trabajo y vulnerabilidad social Uno de los entornos donde se produce mayor transmisión de SARS-CoV-2 son los entornos laborales cerrados y las actividades que suponen una mayor cantidad de contactos interpersonales. La evidencia disponible pone de manifiesto que la pandemia no afecta a todos los colectivos por igual e ilustra la retroalimentación entre la pandemia y la vulnerabilidad social. Son factores de riesgo: Los empleos que se ejercen de manera presencial por una mayor exposición y la dificultad para seguir las medidas de prevención en los entornos y condiciones laborales precarias. Las viviendas colectivas con situaciones de hacinamiento. Una situación económica precaria dificulta el acceso a material de prevención e higiene y temor a perder las escasas fuentes de ingresos. Transmisión en residencias de mayores En los brotes detectados en residencias de mayores las tasas de ataque secundario son muy elevadas. La mortalidad es muy elevada entre los residentes y sus visitantes (generalmente de edad avanzada), mientras que los trabajadores en general tienen un curso leve. La proporción de fallecimientos de los casos COVID-19 en residencias de ancianos ha sido en su mayoría superior al 50%. Son factores que contribuyen a la extrema vulnerabilidad de estos centros, además de la edad y comorbilidades: los menores recursos diagnósticos con los que cuentan, la alta carga de trabajo, la falta de preparación del personal en cuanto a medidas de prevención y control de la infección, la movilidad de los trabajadores de una residencia a otra y el número de bajas en los trabajadores por enfermedad, que implica una mayor carga de trabajo a los presentes con el consiguiente riesgo. La transmisión a partir de asintomáticos o presintomáticos podría ser aún mayor en estos entornos, ya que la detección de síntomas en los mayores es especialmente compleja. 2. POBLACIÓN Y FACTORES DE RIESGO Población y letalidad La mediana de edad de los pacientes infectados es de 50 años, con un leve predominio de varones. En España la franja de edad más afectada ha sido la comprendida entre 50 y 59 años siendo el 55% del total de casos mujeres. En el subgrupo de pacientes que requieren ingreso hospitalario, aumenta significativamente el porcentaje de varones (55%), siendo especialmente elevado en UCI (70%). Asimismo, los pacientes ingresados son más mayores. En torno al 80% presenta sintomatología leve, mientras un 20% presenta cuadros graves de neumonía con insuficiencia respiratoria y precisa hospitalización. De éstos, en torno a un 5% precisan ingreso en UCI. La mortalidad en UCI se sitúa en el 50%, mientras que en los casos leves la mortalidad es mínima. 4 AMIR OPE La mortalidad es muy variable de unos países a otros en función, entre otros factores, del número de pacientes diagnosticados y de si se trata de casos identificados en la comunidad o solo en el ámbito hospitalario, situándose en el 2-7%. La mortalidad es mayor a partir de los 60 años, llegando hasta el 15% en pacientes por encima de los 80 años. En España, la letalidad observada (calculada sobre los casos confirmados) es del 4% y la estimada del 0,8% (a partir del estudio de seroprevalencia). La mayor mortalidad se concentra por encima de los 70 años. El 40% de los fallecidos se encontraban en la franja de edad entre 80 y 89 años. Tras el 10 de mayo (después de la entrada en vigor de la nueva Estrategia de Vigilancia y Control en la fase de transición de la pandemia), al diagnosticarse más proporción de casos asintomáticos o poco sintomáticos y presentar una edad más joven (mediana 39 años), requirieron hospitalización un 5,1%, un 0,4% en UCI y un 0,7% han fallecido. Comorbilidad y factores de riesgo Hasta un 70% de los infectados no presentan enfermedad previa alguna. No obstante, cuantas más comorbilidades presente una persona, mayor será su riesgo de padecer enfermedad grave por COVID-19. Son factores de riesgo: Edad >65 años. El sexo masculino es un factor de riesgo de enfermedad grave, de progresión de la enfermedad, de necesidad de ventilación mecánica y de aumento de la mortalidad. Enfermedades cardiovasculares e HTA: se ha observado que los tratamientos con IECA y ARA II aumentan la expresión y actividad de la ACE-2. Esto podría explicar la hipótesis de una mayor predisposición de estas personas a infectarse por SARS-CoV-2, aunque esto aún no se conoce con seguridad. Diabetes mellitus. Obesidad: la obesidad se asocia con otras comorbilidades y con una mayor predisposición a los fenómenos tromboembólicos. Esto puede contribuir a que sea un factor de riesgo de infección por COVID-19, de ingreso en UCI, de necesidad de ventilación mecánica invasiva y de mortalidad. Enfermedades pulmonares crónicas: la representación de personas con EPOC o asma con COVID-19 en relación con la prevalencia poblacional es llamativamente baja. Sin embargo, el EPOC está asociado a un peor curso clínico y una mayor mortalidad por COVID-19. Grupo sanguíneo A: el grupo sanguíneo O parece protector. Tabaquismo. Cáncer. Inmunodepresión: en personas con tratamiento crónico con corticoides se ha observado que la infección se puede manifestar con sintomatología atípica. Sin embargo, aunque los pacientes inmunodeprimidos tras trasplante de órgano sólido pueden ser más susceptibles a infección por SARS-CoV-2, el efecto antiinflamatorio de la inmunosupresión puede disminuir la expresión clínica de la enfermedad. La ciclosporina y el tacrolimus, los fármacos más utilizados como inmunosupresores en estos pacientes, reducen la producción de IL-2 e IL-17. Embarazo: las mujeres embarazadas experimentan cambios fisiológicos e inmunológicos que les hacen más susceptibles a cualquier infección viral y bacteriana. 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN La enfermedad consta de dos fases, una fase de replicación viral en los primeros días, y una fase inflamatoria que aparece a partir del 8.º-10.º día. Los pacientes que desarrollan neumonía comienzan con disnea entre 5-10 días después del comienzo de los síntomas. De aparecer el SDRA, sucede a una mediana de 8-14 días desde el comienzo de los síntomas. En caso de fallecimiento sucede a las 2-8 semanas del inicio de síntomas. El tiempo medio desde el inicio de síntomas hasta la recuperación es de 2 semanas cuando la enfermedad es leve, y 3-6 semanas cuando la enfermedad ha sido grave. Asintomáticos Conocer la proporción de personas infectadas con un curso asintomático es complejo. En función los casos testados, puede variar entre un 1% y hasta un 50%. En el estudio de seroprevalencia de España se calculó que un 33% de los casos eran asintomáticos. Algunos estudios muestran que los casos asintomáticos son más frecuentes en niños. En la segunda ola, aproximadamente la mitad de los casos no presentó síntomas y casi un 40% no refería contacto conocido con un caso diagnosticado de COVID-19. Sintomatología Los síntomas y signos más frecuentes en España fueron: fiebre (69%), tos (68%), dolor de garganta, disnea, escalofríos, vómitos, diarrea y otros síntomas respiratorios. Además, otros síntomas frecuentes son la cefalea, mialgias o artralgias, la anorexia y congestión conjuntival. La frecuencia con la que presentan la Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) hiposmia-anosmia y la hipogeusia-disgeusia están descritas entre el 5% y el 65% de los casos según las series, siendo en muchos casos el primer síntoma o el único síntoma. En la exploración física, destaca la auscultación de crepitantes secos en bases y campos medios (ver Tabla 1). Complicaciones SDRA: es la complicación más grave, principal causante de mortalidad. Tromboembólicas arteriales y venosas: lo más frecuente es la trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar (frecuente). Ictus isquémico: entre el 1-5% de los pacientes COVID-19 sufre un ictus isquémico. Existe evidencia que indica que los pacientes con COVID-19 tienen mayor riesgo de sufrir esta patología, incluso en pacientes <50 años sin factores de riesgo. La tormenta de citoquinas y el estado inflamatorio son capaces de activar la cascada de coagulación produciendo trombos endoluminales. Tal y como ocurre en otras infecciones y/o enfermedades inflamatorias, el estado inflamatorio puede contribuir a la desestabilización de una placa de ateroma. Otras manifestaciones neurológicas menos frecuentes: meningoencefalitis (se diagnostica identificando el SARSCoV-2 en LCR con una RT-PCR) o por mecanismo disinmune: GuillainBarré, mielitis. Polineuromiopatía del enfermo crítico: los pacientes con COVID-19 que ingresan en la UCI sufren con frecuencia una tetraparesia flácida con arreflexia como consecuencia del daño del nervio periférico y del músculo. El EMG revela una polineuropatía axonal. Se produce como consecuencia del estrés metabólico, puesto que es más frecuente en pacientes que reciben tratamiento con corticoides, antibioterapia y que presentan alteraciones metabólicas graves. Es más probable cuanto más prolongado sea el ingreso. Síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-Peds, PIMS, o MIS-C): se ha descrito un cuadro de inflamación generalizada y shock en la edad pediátrica (típicamente en escolares mayores y adolescentes) que puede aparecer de 3 a 5 semanas tras una infección por SARS-CoV-2. Inicialmente se habían encontrado similitudes con la enfermedad de Kawasaki y con el shock tóxico. Estos niños presentan generalmente fiebre, elevación de reactantes de fase aguda (PCR), afectación gastrointestinal (diarrea, dolor abdominal), afectación cardiaca (disfunción miocárdica, elevación de troponinas y NT-proBNP, pericarditis, y/o alteraciones coronarias), coagulopatía (incluida elevación de D-dímeros), exantema o conjuntivitis, y shock o hipotensión marcada. Requiere haber descartado otras causas posibles de shock. El abordaje terapéutico actual se basa en tratamiento de soporte hemodinámico que precise, inmunoglobulinas intravenosas y corticoides sistémicos. Manifestaciones cardiacas: SARS-CoV-2 puede producir miocarditis, que habitualmente pasa desapercibida clínicamente. Por otra parte, es frecuente que los pacientes con COVID-19 pre- Tabla 1. Síntomas con alto valor predictivo SÍNTOMAS CON ALTO VALOR PREDICTIVO Síntomas tipo A (síntomas del tracto respiratorio bajo, de inicio agudo): • Tos seca o productiva • Dificultad respiratoria sin otra causa que lo justifique Síntomas tipo B (alto valor predictivo): • Fiebre (T.ª ≥38 ºC) o febrícula (T.ª ≥37,5 ºC) con/sin escalofríos • Milagias/artromialgias • Astenia • Cefalea • Pérdida del gusto u olfato (hiposmia-anosmia, hipogeusiadisgeusia) ALTA SOSPECHA • Cualquier síntoma tipo A con/sin otros síntomas tipo B o C • ≥2 síntomas tipo B con/sin otros del tipo C • ≥3 síntomas tipo C 5 SÍNTOMAS SIN VALOR PREDICTIVO Síntomas tipo C (menos valor predictivo): • Dolor de garganta • Síntomas intestinales (náuseas o vómitos, diarrea) • Síntomas nasales (congestión, secreción nasal, estornudos) • Síntomas oculares (congestión conjuntival, sensación de cuerpo extraño, sequedad ocular) BAJA SOSPECHA • Cualquier síntoma tipo C como síntoma único o combinados 6 AMIR OPE senten, durante la infección y los meses posteriores, taquicardia sinusal inapropiada (se piensa que por desarrollo de disautonomía). Manifestaciones del aparato digestivo: el receptor ACE-2 se encuentra altamente expresado en las células epiteliales intestinales, mayoritariamente en el intestino delgado. También se encuentra en las células epiteliales de las glándulas de estómago, duodeno y recto. Ello explicaría la sintomatología digestiva de los pacientes, así como la presencia de ARN de SARS-CoV-2 en heces (PCR en heces), lo que plantea una vía de transmisión fecal-oral. El SARS-CoV-2 puede perdurar días en las heces después de la eliminación del virus de las vías respiratorias. Los síntomas digestivos reportados más frecuentes son anorexia, diarrea (al inicio del cuadro o durante su evolución, de curso leve y habitualmente sin deshidratación), náuseas y vómitos. En menor medida, también dolor abdominal y sangrado digestivo. Aparte de las manifestaciones gastrointestinales, los pacientes presentan frecuentemente daño hepático (elevaciones de ALT y AST y un leve aumento de bilirrubina). La mayoría son leves y transitorias, relevancia clínica. El mecanismo por el cual el virus SARS-CoV-2 causa daño hepático es desconocido; se postulan las siguientes hipótesis: daño hepático directo (sobre colangiocitos, que expresan ACE-2), daño por la respuesta inflamatoria sistémica, daño hipóxico-isquémico (en pacientes críticos), y toxicidad medicamentosa (lopinavirritonavir, remdesivir y tocilizumab; se debe monitorizar la bioquímica hepática en pacientes tratados con estos fármacos). Manifestaciones dermatológicas: se han observado manifestaciones muy variadas. Las lesiones cutáneas tienden a aparecen tardíamente, 1-2 meses después del contacto con el virus, tras haber pasado la enfermedad, por lo que la mayoría de los pacientes tienen ya PCR negativa y buen estado general. Las lesiones más frecuentes son: • Lesiones tipo perniosis (sabañones), en manos y pies: más frecuentes en niños y adolescentes sin otros síntomas. • Lesiones varicela-like. • Lesiones urticariformes. • Lesiones tipo vasculitis. • Edema en partes acras. Se postula como fisiopatología subyacente una microangiopatía causada por el SARS-CoV-2, que induce daño endotelial ocasionando un aumento de permeabilidad vascular, edema y extravasación hemática. Manifestaciones oftalmológicas: los pacientes infectados con SARS-CoV-2 pueden presentar síntomas de conjuntivitis, que incluyen enrojecimiento ocular, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño, lagrimeo y quemosis (edema en la conjuntiva bulbar). Son más frecuentes en pacientes con síntomas sistémicos graves de COVID-19, aunque en ocasiones pueden presentarse como síntoma inicial de la enfermedad. Por otra parte, se han documentado causticaciones por salpicadura al ojo con gel hidroalcohólico (utilizado para la higiene de manos en el contexto pandémico), que pueden ser graves. Infecciones secundarias: son raras, pero se han descrito en algunas series. Reinfecciones y recurrencias Muchos pacientes refieren clínica prolongada y periodos libres de síntomas tras los cuales vuelven a experimentar la misma clínica o bien mantienen síntomas prolongados como febrícula, astenia, disnea, artromialgias, dolor torácico, cefalea, palpitaciones (taquicardia sinusal inapropiada)... La fibrosis pulmonar puede desarrollarse tras un proceso inflamatorio pulmonar y puede aparecer tras un SDRA, pero no es frecuente la aparición fibrosis en el seguimiento de los pacientes que han sufrido COVID-19. En ocasiones, se puede observar la re-positivización a las semanas de la PCR, pero en pacientes asintomáticos y que no parecen ser infectivos. Sin embargo, se han comunicado recientemente reinfecciones por cepas diferentes al primer episodio, por lo que se debe considerar la posibilidad de la reinfección. Gravedad Para valorar la gravedad se utiliza la Escala de Brescia (ver Tabla 2). 4. DIAGNÓSTICO, ESTUDIO DE CONTACTOS E INMUNIDAD Alteraciones analíticas y marcadores de gravedad Las alteraciones analíticas características son: linfopenia (83%), trombopenia (36%), proteína C reactiva elevada, tiempo de protrombina prolongado, elevación leve de transaminasas, LDH, CK, troponina, mioglobina, dímero D, ferritina e IL-6. Estas alteraciones son pronósticas y marcan la evolución. Otros marcadores de mal pronóstico son: Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) Tabla 2. Escala de Brescia. 0 Respira aire ambiente. 1 Precisa oxigenoterapia. 2 Precisa oxigenoterapia + al menos 1 criterio: • Tiene sibilancias o habla entrecortada estando en reposo o tras mínima actividad. • Frecuencia respiratoria >22 rpm con O2 >6 lpm. • PaO2 <65 mmHg con O2 >6 lpm. • Empeoramiento en la radiografía de tórax (densidad y extensión de infiltrados). 3 Precisa modalidades de ventilación no invasiva (gafas nasales de alto flujo, CPAP, etc.) 4 VMI en modo CPAP o presión soporte. 5 VMI en modo controlado. Cociente PaO2/FiO2 >150. 6 VMI en modo controlado. Cociente PaO2/FiO2 ≤150. 7 VMI en modo controlado. Cociente PaO2/FiO2 ≤150 + relajante muscular en perfusión i.v. 8 VMI en modo controlado. Cociente PaO2/FiO2 ≤150 + necesidad de prono o de ECMO. 7 Infiltrados pulmonares bilaterales alveolares compatibles con SDRA. Es poco común el derrame pleural asociado, y no aparecen cavitación, adenopatías ni masas. En pacientes con alta sospecha y PCR negativa se puede realizar TAC de tórax, que tiene mayor sensibilidad que la radiografía. F igura 3. TAC pulmonar: neumonía por SARS-CoV2. Diagnóstico microbiológico Un índice neutrófilo/linfocítico >3. La fiebre alta mantenida. Empeoramiento respiratorio: aumento de crepitantes, taquipnea, SatO2 <93%, trabajo respiratorio. Progresión radiológica rápida (24-48h). Pruebas de imagen En las pruebas de imagen (generalmente radiografía de tórax), en los pacientes con neumonía podemos ver los siguientes patrones radiológicos: Vidrio deslustrado. Patrón intersticial bilateral. Consolidaciones parcheadas multilobares (uni o bilateral). F igura 2. Radiografías de tórax: neumonía por SARS-CoV2. Se recomienda el diagnóstico mediante técnicas de PCR (RT-PCR) en exudado nasofaríngeo ± orofaríngeo obtenido mediante torundas (frotis). Estas pruebas detectan el ARN vírico. En pacientes con enfermedad respiratoria grave se recomienda obtener muestra por lavado broncoalveolar, esputo o aspirado endotraqueal. Un resultado positivo de PCR tiene más peso que un resultado negativo debido a la alta especificidad (95%), pero sensibilidad moderada (70%): existen falsos negativos en la fase presintomática inicial de la infección, o en estadíos tardíos más evolucionados. Los test rápidos de detección de antígenos (Ag) se hacen en exudado nasofaríngeo ± orofaríngeo, e incluso los hay con muestras de saliva. Los resultados se obtienen en 15-20 minutos, lo que supone una ventaja frente a la PCR con respecto a la rapidez de diagnóstico de infección aguda. No obstante, la sensibilidad de las pruebas antigénicas son generalmente menores que la de las que detectan ARN (especialmente si han pasado más días desde la infección), si bien su especificidad es comparable. En caso de resultado positivo no es necesario su confirmación mediante PCR. En caso de resultado negativo y si han transcurrido más de 5 días desde el inicio de los síntomas, debería de realizarse PCR. A toda persona con síntomas sospechosos de infección por el SARS-CoV-2 se le realizará una PCR o test de Ag en las primeras 24 horas. Si la prueba re- 8 AMIR OPE sulta negativa y hay alta sospecha clínica de COVID-19 se valorará repetir la prueba y descartar otras infecciones respiratorias (gripe, VRS). Si se realizó una detección rápida de antígeno de inicio, se realizará una PCR. Si se realizó una PCR de inicio, se repetirá la PCR a las 48 horas. Si la PCR continúa siendo negativa y han trascurrido varios días desde el inicio de los síntomas, se podría plantear la detección de IgM mediante una prueba serológica tipo ELISA u otras técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento. La OMS únicamente recomienda el uso de test rápidos serológicos (determinación de anticuerpos en sangre por reacción colorimétrica) para determinadas situaciones y estudios, y con fines de investigación, ya que no se consideran adecuadas para el diagnóstico de infección aguda (muchos falsos negativos). Tampoco la serología tipo ELISA u otras técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento están indicadas por sí solas para el diagnóstico en la fase aguda de la enfermedad. Tabla 3. Diagnóstico COVID 19. CASO CONFIRMADO CON INFECCIÓN ACTIVA • Síntomas compatible y PCR / test de Ag positiva. • Síntomas compatibles con PCR / test de Ag negativa y resultado positivo a IgM por serología de alto rendimiento (no por test rápidos). • Persona asintomática con PCR / test de Ag positiva con IgG negativa o no realizada. CASO CONFIRMADO CON INFECCIÓN RESUELTA • Persona asintomática con serología IgG positiva independientemente del resultado de la PCR / test de Ag (positiva, negativa o no realizada). CASO DESCARTADO • Caso sospechoso con PCR / test de Ag negativa e IgM también negativa, si esta prueba se ha realizado, en el que no hay una alta sospecha clínica. (Ver Tabla 4) Estudio de contactos y aislamiento Todos los casos sospechosos se mantendrán en aislamiento a la espera del resultado de la PCR / test de Ag y se iniciará la búsqueda de sus contactos estrechos y convivientes. En caso de PCR / test de Ag negativa, y si no hay una alta sospecha clínica, el caso se da por descartado y finaliza el aislamiento. En pacientes diagnosticados de COVID-19 que no requieran ingreso y en pacientes de residencia el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos tres días desde la resolución de la fiebre y del cuadro clínico con un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas, y no será necesario la realización de una PCR para retirar el aislamiento. En los casos asintomáticos el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos 10 días desde la fecha de toma de la muestra para el diagnóstico. Los casos que han requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite aunque su PCR siga siendo positiva, pero se deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 10 días desde el alta hospitalaria. Si antes de 10 días de aislamiento domiciliario desde el alta hospitalaria se realiza una PCR y se obtiene un resultado negativo, se podrá desaislar al paciente. Para la reincorporación al puesto de trabajo sanitario y sociosanitario será necesaria la resolución de síntomas al menos 3 días antes, y con un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas, y además, la realización de una prueba de diagnóstico que indique ausencia de transmisibilidad, bien sea por una determinación positiva de IgG por una técnica de alto rendimiento o por una PCR negativa o que, aun siendo positiva, lo sea a un umbral de ciclos (Ct) elevado (Ct >30-35 según el laboratorio). Se define contacto estrecho cualquier persona que haya proporcionado cuidados a un caso sin las medidas de protección adecuadas o cualquier persona que haya estado en el mismo lugar que un caso, a una distancia menor de 2 metros y durante más de 15 minutos. Se considera contacto estrecho en un avión, tren u otro medio de transporte de largo recorrido a Tabla 4. Interpretación de las pruebas diagnósticas de COVID 19 PCR AG IGM IGG INTERPRETACIÓN + - - - Fase presintomática + +/- +/- +/- Fase inicial (aprox. 1-7 días) +/- - + +/- 2.ª fase (8-14 días) +/- - ++ ++ 3.ª fase >15 días - - +/- ++ Infección pasada (inmune) Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) 9 cualquier persona situada en un radio de dos asientos interpretación de los resultados en personas asintomáticas y de bajo riesgo. Si las autoridades sanitarias alrededor de un caso y a la tripulación que haya tenilo consideran, se podrán realizar estudios de cribado do contacto con dicho caso. El periodo a considerar mediante pruebas serológicas en poblaciones vulneserá desde 2 días antes del inicio de síntomas (o en rables o de mayor exposición, como personal sanitaasintomáticos 2 días antes de la fecha del diagnósrio o socio-sanitario, o residentes en residencias de tico), hasta el momento en el que el caso es aislado. mayores u otros centros sociosanitarios (ver Tabla 5). Las personas que ya han tenido una infección por SARS-CoV-2 confirmada en los 3 meses anteriores estarán exentos de hacer Asintomáticos* con PCR+ cuarentena. A estos contactos se realizará PCR / test de Ag, si el resultado es negativo se continuará la cuarentena hasta el Si no se realiza Si se realiza serología serología** día 10 desde el último contacto con el caso positivo. Se indicará que durante los 4 días siguientes a la finalización de la cuarenteIgG negativa IgG positiva na se siga vigilando la posible aparición de síntomas. En caso de ser convivientes y no Infección activa Infección resuelta poder garantizar el aislamiento del caso en (dentro del periodo de (fuera del periodo de las condiciones óptimas, la cuarentena se transmisibilidad) transmisibilidad) prolongará 10 días desde el final del aislaAislamiento: Aislamiento: miento del caso. durante 10 días no requiere Todos los contactos deben evitar la Búsqueda de contactos: Búsqueda de contactos: toma de antitérmicos sin supervisión médesde 2 días antes del diagnóstico no requiere dica durante el periodo de vigilancia para evitar enmascarar y retrasar la detección * Se definen como asintomáticos aquellos casos que no refiede la fiebre. Cribado Los estudios de cribado son aquellos realizados sobre personas asintomáticas. No se recomienda la realización de cribados mediante la realización de PCR o técnicas serológicas, por las dificultades de ren haber presentado síntomas compatibles o aquellos que, habiéndolos presentado, hace más de 14 días que se encuentran asintomáticos ** Serología de alto rendimiento: ELISA, CLIA, ECLIA o técnicas similares. Para esta técnica serológica no se tendrá en cuenta el resultado de la IgM y de la IgA F igura 4. Algoritmo de PCR positiva en pacientes asintomáticos. Fuente: Guía de diagnóstico del Ministerio de Sanidad. Tabla 5. Interpretación serología en pacientes asintomáticos. Fuente: Guía de diagnóstico del Ministerio de Sanidad RESULTADOS ANTICUERPOS Ig totales positivas IgM positiva1 IgG negativa IgM positivo IgG positivo IgM negativo IgG positivo 1 REALIZAR PCR Sí Sí INTERPRETACIÓN ACTUACIONES + Interpretar según algoritmo* Actuar según algoritmo* - Caso confirmado con infección resuelta + Caso confirmado con infección activa Aislamiento 10 días Búsqueda de contactos desde 2 días antes del diagnóstico Falso positivo de IgM No aislamiento No búsqueda de contactos - No Caso confirmado con infección resuelta No aislamiento No búsqueda de contactos No aislamiento No búsqueda de contactos Si es una prueba diagnóstico solo con IgM y ésta es positiva, debido a la heterogeneidad de los test empleados con diferentes sensibilidades y especificidades se ha de acompañar un resultado de PCR. *(Ver algoritmo en la figura 4). 10 AMIR OPE En el momento actual no se aconseja la realización de PCR a personas asintomáticas fuera del estudio de contacto o de forma previa a algunas actuaciones asistenciales (diagnósticas o terapéuticas). No se aconseja volver a realizar PCR de nuevo a las personas asintomáticas que ya tuvieron una prueba positiva que se negativizó. Si por cualquier motivo se realizara una PCR a estas personas, se seguirá el algoritmo mostrado en la Figura 4. En el caso de personas que vuelven a tener síntomas compatibles con COVID-19, que tuvieron una PCR previa positiva que negativizó y que se les realiza una nueva PCR con resultado positivo, la aplicación de este algoritmo podría ser válida, pero su interpretación debe ser complementada con la clínica, tiempo transcurrido y otra información microbiológica: si la PCR es positiva con Ct >30 se considera infección pasada. protector, explicando la clínica más leve o asintomática de algunas personas. La capacidad de detección de anticuerpos mediante pruebas serológicas puede descender a lo largo del tiempo, por descender los títulos de anticuerpos por debajo del umbral de detección de la prueba. Este efecto puede ser mayor en personas sin síntomas o con síntomas leves, las cuales de forma característica tienen una respuesta inmune menor. Se ha observado una negativización de la prueba serológica en el 40% de los asintomáticos y el 13% de las personas con síntomas. Como ocurre en otras infecciones, la ausencia de detección de anticuerpos no implica la ausencia de inmunidad protectora en el individuo (ver Figura 5). 5. TRATAMIENTO Inmunidad Medidas generales Existe suficiente evidencia científica acerca de la generación de anticuerpos neutralizantes durante el curso de la infección. Los anticuerpos que tienen mayor potencia neutralizante son los que se dirigen a una zona concreta de la proteína S que coincide con la región de unión a las células humanas. Se desconoce la duración de la inmunidad. También se ha demostrado que la infección por SARS-CoV-2 produce una respuesta celular de CD4+ y CD8+ potente. Por otra parte, hay estudios que han observado la presencia de células CD4+ que reconocen la proteína S del SARS-CoV2 en sujetos que no se han infectado por SARS-CoV-2 y que provienen de una infección previa por otros coronavirus humanos. Hasta la fecha se desconoce qué papel juega la presencia de estas células T cuando estos sujetos se infectan por SARSCoV-2, y se especula que podría tener un cierto papel Antes del inicio de síntomas Entre las medidas generales, se deben administrar antitérmicos como paracetamol, metamizol o ibuprofeno. No existe evidencia en contra de los AINE. Se debe suplementar oxígeno para una saturación adecuada, siendo frecuente que se precisen altos flujos de oxígeno. Se debe evitar la fluidoterapia agresiva ya que empeora la oxigenación, al no ser que exista evidencia de shock (no siendo frecuente esta situación). En caso de sospecha de sobreinfección bacteriana se debe añadir antibiótico. Si fuera necesario, se recomienda la administración de broncodilatadores en cartucho presurizado asociado a cámara espaciadora para evitar la generación de aerosoles. Se ha demostrado que la colocación temprana en posición de decúbito prono de los pacientes despier- Después del inicio de síntomas PCR + poco probable PCR + probable PCR generalmente negativa Probabilidad de detección creciente Detección de anticuerpos Exposición SARS-CoV-2 Semana -2 Semana -1 Semana 1 IgG PCR lavado broncoalveolar / esputo PCR heces IgM PCR nasofaríngea Cultivo viral Semana 2 Semana 3 Semana 4 Aparición de síntomas F igura 5. Evolución de la PCR y anticuerpos en el COVID -19. Semana 5 Semana 6 Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) tos y no intubados mejora la saturación de oxígeno y puede retrasar o reducir la necesidad de cuidados intensivos. El plasma de convalecientes no ha demostrado por el momento mejorar la supervivencia ni los días de síntomas. Fármacos antivirales Se han utilizado o están utilizando los siguientes fármacos, fundamentalmente en fases iniciales: hidroxicloroquina, lopinavirritonavir, darunavir-ritonavir, remdesivir, azitromicina. Remdesivir: es un análogo de nucleótido, que interfiere con la polimerización del ARN del virus. Se desarrolló inicialmente como tratamiento para el ébola, pero presenta también actividad in vitro frente a otros virus, incluyendo el coronavirus. Remdesivir se ha autorizado para el tratamiento de pacientes con neumonía y que requieran oxígeno suplementario pero que no precisen ventilación mecánica ni oxígeno a alto flujo. Puede acelerar el tiempo de recuperación en algunos pacientes y la estancia hospitalaria. Lopinavir/ritonavir e hidroxicloroquina: fueron utilizados en la primera ola de la pandemia. No obstante, han demostrado no tener beneficio en ensayos clínicos, por lo que actualmente no se utilizan. La combinación de hidroxicloroquina con azitromicina tampoco se recomienda por un riesgo alto de prolongación del intervalo QT. Interferón beta: no hay datos suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de interferón beta. No obstante, se ha utilizado/está utilizando para el tratamiento de COVID-19 leve y moderado dentro de la primera semana de sintomatología. Fármacos inmunomoduladores Para la fase inflamatoria se están utilizando corticoides, interferón, anakinra, anticuerpos monoclonales antagonistas del receptor de interleucina-6 (tocilizumab, sarilumab, siltuximab) etc. Salvo la dexametasona, ninguno de los siguientes fármacos siguientes ha demostrado eficacia o ineficacia en ensayos clínicos. La dexametasona se ha asociado a una reducción del riesgo de mortalidad en pacientes con COVID-19 grave. Se recomienda usar dexame- 11 tasona 6 mg al día hasta 10 días en pacientes que necesitan oxigenoterapia o ventilación mecánica. Se puede utilizar de forma alternativa prednisona, metilprednisolona o hidrocortisona. Por el momento no hay evidencia sobre el uso de bolos de corticoides, aunque se han utilizado frecuentemente. Tocilizumab: es el primero con el que se ha intentado frenar la fase inflamatoria de la infección por SARS-CoV-2 por lo que, en ausencia de evidencia sólida, es con el que más experiencia se cuenta. Las reacciones adversas más graves identificadas en los pacientes tratados con tocilizumab fueron infecciones, diverticulitis complicada (perforación), reacciones de hipersensibilidad, neutropenia y/o trombocitopenia y riesgo de sangrado y daño hepático. Baricitinib: inhibidor selectivo y reversible de JAK quinasas (JAK1 y JAK2). Estas dos quinasas inician la transducción de señal iniciada por la unión de la IL-6 a su receptor, y también están implicadas en la transducción de la señal de otras citoquinas, tanto proinflamatorias (IFN) como antiinflamatorias (IL-10). Puede por tanto tener un potencial papel para reducir la inflamación sistémica y el daño pulmonar. Anakinra: es un antagonista del receptor de IL1. También reduce los niveles de otras citoquinas proinflamatorias (incluidas IL-6 e IL-18) y de reactantes de fase aguda como PCR y ferritina. Podría tener un potencial uso para reducir la inflamación sistémica y el daño pulmonar producido por SARS-CoV-2. Anticoagulación Se debe administrar heparina de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes hospitalizados con COVID-19, dado que reduce la mortalidad en los pacientes graves. Respecto a la dosis a utilizar, se han propuesto dosis de profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa, así como dosis anticoagulantes (intermedias y completas). No existe evidencia al respecto de la mejor dosis, aunque se suelen usar dosis altas en los pacientes gravemente enfermos. Los pacientes que ya han presentado eventos trombóticos deben ser anticoagulados a dosis plena. Por otra parte, en pacientes ingresados por COVID, se debe realizar cribado de trombosis ante un empeoramiento brusco de disnea (descartar TEP Vs progresión de neumonía por COVID) o ante un aumento súbito del dímero D.
