ADDENDUM DESINTOXICACIÓN METABÓLICA FÓRMULA: Precursores, Sustratos, Cofactores, y Antioxidantes que Soportan los Procesos de Desintoxicación SOPORTAR LA LIMPIEZA DEL ORGANISMO Hoy los contaminantes están omnipresentes en nuestro ambiente – en lo que tocamos, comemos, bebemos y respiramos. La exposición crónica a solo trazas de estas sustancias ha sido asociado a numerosos efectos fisiológicos indeseables. En circunstancias normales, nuestro organismo está bien equipado para eliminar las sustancias contaminantes y protegerse de los efectos perjudiciales que causan. Sin embargo, ocurre frecuentemente que el volumen de exposición sobrecarga estos procesos naturales y genera una acumulación de ciertas toxinas en los tejidos. Dietas típicamente deficientes en nutrientes y el alto consumo de alimentos falsos (procesados) agravan la problemática. Los procesos naturales de limpieza del cuerpo involucran principalmente el hígado, el sistema biliar, el tubo digestivo, los pulmones, los riñones y la piel. Las sustancias potencialmente peligrosas o indeseadas que son polares (más hidrosolubles) son fácilmente eliminadas por las heces, orina y sudor, pero las que son no polares (más liposolubles) deben ser neutralizadas y transformadas en sustancias polares antes de poder ser transportadas y eliminadas. Las limitaciones inherentes de desintoxicación del individuo, la sobrecarga de toxinas ambientales y la deficiencia de nutrientes que alimentan los procesos de desintoxicación pueden impedir este proceso de transformación y eliminación de toxinas liposolubles. La malabsorción, la inflamación crónica, la disfunción mitocondrial, las dificultades circulatorias, los desequilibrios endocrinos y los trastornos emocionales son otros desequilibrios que pueden dificultar los procesos de desintoxicación. Dentro del manejo integral de los desequilibrios clínicos que presentan muchos pacientes necesitamos herramientas para llevar a cabo un programa completo de desintoxicación – surge la necesidad de una fórmula basada en evidencias del funcionamiento de la fisiología humana para soportar los senderos naturales de desintoxicación, lograr objetivos terapéuticos específicos y promover la salud en general. DESARROLLO DE LA FÓRMULA PARA EL SOPORTE DE LA DESINTOXICACIÓN Para crear una fórmula que soporte los procesos de desintoxicación se requiere de una revisión de los estudios y los textos que nos permiten conocer los procesos de biotransformación y eliminación del organismo. Con una aplicación clínica de estos conocimientos llegamos a una fórmula exacta y funcional. Para elucidar el funcionamiento de la fórmula, revisaremos los procesos fisiológicos de desintoxicación hepática y sus sistemas enzimáticos, especificando el rol de cada uno de los componentes de la fórmula dentro de estos sistemas de biotransformación. NOTA: Los compuestos incluidos en la fórmula están en negrilla e itálica en el texto para facilitar el entendimiento. LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE DESINTOXICACIÓN Y LAS VÍAS DE ELIMINACIÓN Desde el inicio de la revolución industrial, mientras que la exposición de la sociedad a sustancias tóxicas presentes en el aire, el agua, alimentos, cosméticos y productos farmacéuticos ha incrementado continuamente, se ha evidenciado que la habilidad del individuo para desintoxicar los xenobióticos (toxinas exógenas extrañas para el ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015) 1 Tabla 1. Sistemas enzimáticos de desintoxicación y las vías de eliminación: exposición, desechos metabólicos y excreción. EXPOSICIÓN • AGUA • PROTEÍNAS • LÍPIDOS • GLÚCIDOS • VITAMINAS • MINERALES • FIBRA • BACTERIAS • FITONUTRIENTES DESECHOS METABÓLICOS TOXINAS NATURALES: hormonas, neurotransmisores, eicosanoides, citoquinas, amonio, intermediarios metabólicos, toxinas microbianas, ácidos orgánicos, etc. • DROGAS. • XENOBIÓTICOS: Metales pesados, Solventes, Preservantes, Pesticidas, Plastificantes, Teflón, Pinturas, Combustibles Petroquímicos, etc sistema biológico) y toxinas endógenas es de importancia fundamental en la consideración de su salud general. A pesar de que muchos xenobióticos sean sustancias amenazantes nuevas para el organismo, los cuerpos sanos suelen ser capaces de manejar estas exposiciones tóxicas mediante complejos sistemas enzimáticos de desintoxicación. Sin embargo, ocurren disfunciones fisiológicas cuando estos sistemas están sobrecargados o desequilibrados. Varios estudios han empezado a demostrar que muchas disfunciones y enfermedades crónicas pueden resultar de las dificultades que presenta el organismo en la desintoxicación de xenobióticos y toxinas endógenas.1 La evolución de nuestro entendimiento de los mecanismos bioquímicos involucrados en la regulación y el soporte nutricional de los sistemas de desintoxicación nos permite: • • • • 2 Evaluar la capacidad de eliminación adecuada de las toxinas a las cuales el cuerpo está expuesto; Aclarar las interconexiones que existen entre la exposición a toxinas específicas y disfunciones fisiológicas; Desarrollar programas de desintoxicación terapéuticos y seguros; Reevaluar al paciente después de un programa de desintoxicación para determinar la efectividad del programa aplicado. DESINTOXICACIÓN METABÓLICA EXCRECIÓN • HECES • ORINA • MOCO • SUDOR • VAPOR CONDICIONES ASOCIADAS AL DETERIORO DE LOS PROCESOS DE DESINTOXICACIÓN O A LA PRESENCIA DE TOXINAS ESPECÍFICAS EN EL ORGANISMO • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Aterosclerosis2 Autismo3 Cáncer4,5 Coagulopatía6 Deficiencia cognitiva7 Desórdenes neurodegenerativos8 Diabetes gestacional9 Diabetes tipo II10,11 Enfermedad cardiovascular11 Enfermedad de Alzheimer12 Enfermedad de Parkinson13 Estancamiento biliar6 Fibromialgia15 Hepatopatía alcohólica14 Hipersensibilidades a sustancias químicas varias15 Hipertensión arterial2 Inflamación sistémica16 Obesidad17 Permeabilidad intestinal18 Resistencia a la insulina19 Síndrome de fatiga crónica15 Síndrome de Gilbert20 Síndrome metabólico21 Esteatohepatitis22,23 Lupus eritematoso sistémico24 Artritis reumatoide24 Pancreatitis25 Osteoporosis26 Hipotiroidismo27 1. Fatiga Antes de recetar un programa de desintoxicación a un paciente debemos conocer los procesos de biotransformación y asegurarnos de una mayor activación de la fase II que de la fase I. 3. Trastornos gastrointestinales EXPOSICIÓN Y SOLUBILIDAD SÍNTOMAS CLÁSICOS DE TOXICIDAD CRÓNICA28 2. Trastornos del sueño 4. Cefaleas 5. Síntomas relacionados a hipersensibilidades 6. Confusión 7. Ansiedad DEFINICIÓN GENERAL DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN La biotransformación de sustancias tóxicas en metabolitos no-tóxicos ocurre primeramente en el hígado y secundariamente en la mucosa intestinal. Otros tejidos actúan en las biotransformaciones, pero en menor grado. La fase I y la fase II de desintoxicación transforman progresivamente las sustancias tóxicas en sustancias más hidrosolubles y por ende, más fáciles de excretar. En el marco de la desintoxicación, el objetivo de las biotransformaciones es la bioinactivación de sustancias tóxicas, para que el efecto tóxico de estas mismas sea reducido. Sin embargo, en ciertos casos las biotransformaciones que ocurren en la fase I generan productos intermediarios que son más tóxicos que sus precursores. Llamamos este tipo de transformación: bioactivación. Aunque algunas toxinas solo requieren pasar por la fase I antes de poder ser eliminadas, la mayoría son preparadas por la fase I para luego ser conjugadas por la fase II y eliminadas. El entendimiento de este proceso tiene un valor clínico fundamental; un programa de desintoxicación prescrito debe ASEGURAR una mayor capacidad de la fase II que de la fase I para evitar, a todo costo, la acumulación de intermediarios metabólicos más reactivos que pueden interferir a mayor grado con enzimas, ADN, transportadores, mensajeros, lípidos, etc. Por ejemplo, la fase I oxida el pesticida organofosfato paratión en paraoxon, una neurotoxina mucho más potente que su precursor; esto consiste en una bioactivación. Luego, el paraoxon debe someterse a una hidrolización para que su efecto sobre la acetilcolinesterasa sea neutralizado; esto consiste en una bioinactivación. La exposición a xenobióticos y subproductos tóxicos del metabolismo es inevitable. La liposolubilidad (no polaridad) de tales sustancias facilita su absorción y dificulta su eliminación. La facilidad con la cuál un xenobiótico puede ser eliminado es determinado principalmente por la capacidad del hígado o de otro tejido de biotransformarlo en una sustancia hidrosoluble (más polar). Los xenobióticos altamente lipófilos suelen penetrar rápidamente los adipocitos y acumularse en los tejidos grasosos. Es el caso de las sustancias que son más resistentes a las biotransformaciones, como los bifenilos policlorados, utilizados como fluidos hidráulicos y dieléctricos (aislantes líquidos) principalmente. EXPOSICIÓN A XENOBIÓTICOS, BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN XENOBIÓTICOS Altamente lipofílicos estables Lipofílicos Polar Hidrofílico Acumulación en tejido adiposo FASE I (Bioactivación o bioinactivación) Más polar FASE II (Bioinactivación) Hidrofílico Hidrofílico MOVILIZACIÓN EXTRACELULAR EXCRECIÓN BILIAR Heces SUERO Orina Sudor Vapor Moco Figura 1. Exposición a xenobióticos, biotransformación y excreción. ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015) 3 TOXINAS (no-polar ... liposoluble) Endotoxinas • Productos finales del metabolismo • Endotoxinas bacterianas • Hormonas • Neurotransmisores • Otros mensajeros Exotoxinas • Drogas (con o sin prescripción, recreacionales) • Químicos agrícolas • Aditivos en la comida • Contaminantes caseros • Toxinas microbianas • Otros contaminantes FASE I Nutrientes Usados (Enzimas del Citocroma P450) Reacciones • Oxidación • Reducción • Hidrólisis • Hidratación • Deshalogenación Metabolitos Intermediarios (más-polar ... menos liposoluble) Electrófilos reactivos intermediarios • Betacaroteno • Ácido ascórbico (Vit C) • Tocoferoles mixtos (Vit E) • Selenio • Cobre • Zinc • Manganeso • Curcumina • Quercetina • Carnosol • Ácido carnósico • Rosmanol • Ácido ursólico Reacciones • Glucuronidación • Sulfación • Metilación • Conjugación de glutatión • Conjugación de aminoácidos • Acetilación Derivados de Plantas y Nutrientes Protección Antioxidante • Riboflavina-5-fosfato (B2) • Niacina (B3) • Piridoxal-5-fosfato (B6) • L-5 Metiltetrahidrofolato (B9) • Metilcobalamina (B12) • Hierro • Aminoácidos ramificados • Flavonoides • Colina • Indol-3-carbinol • Curcumina • Quercetina Superóxido dismutasa Catalasa Glutatión peroxidasa Radicales Libres Figura 2. Senderos de desintoxicación hepática y cofactores. FASE II Suero Piel Heces Bilis Derivados para la Excreción (polar ... hidrosoluble) Polvo de diente de león Orina Riñones • Vitamina A • Metilcobalamina (B12) • Vitamina E • Pantotenato • Magnesio • Ácido ascórbico • Selenio • Ácido alfalipoico • Zinc • Indol-3-carbinol • Cobre • Curcumina • Manganeso • Quercetina • Molibdeno • Carnosol • Tiamina (B1) • Ácido carnósico • Niacina (B3) • Riboflavina-5-fosfato (B2) • Piridoxal-5-fosfato (B6) • L-5 Metiltetrahidrofolato (B9) Otros cofactores usados (Senderos de conjugación) Cofactores principales • Ácido Glutámico • L-Cisteína • Sulfato de sodio • L-Metionina • Taurina • L-Glutamina • Glicina Daño tisular secundario Pulmones Vapor Sudor DESINTOXICACIÓN METABÓLICA 4 ha sido relacionada con el desarrollo de numerosas condiciones, enfermedades y desórdenes incluyendo cáncer, disfunciones cardiovasculares, disfunciones endocrinas, etc.30 Anteriormente, se suponía que mientras un xenobiótico está en un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) no debería generar problemas, pero la realidad es diferente porque cuando varios xenobióticos estan juntos en el organismo actúan en concierto, potencializando sus efectos tóxicos y/o carcinógenos.29 Esto quiere decir que no existen concentraciones de xenobióticos seguras o sin efectos adversos. En la mayoría de los casos, la exposición o adición de un grupo funcional por la fase I permite que la sustancia pueda ahora ser conjugada por las reacciones de la fase II. REACCIONES DE LA FASE I En algunos casos, el compuesto puede ser eliminado después de haber sido sometido a las reacciones de la fase I. 31 La fase I de desintoxicación hepática es por lo general la primera línea de defensa enzimática del organismo contra sustancias extrañas. En la fase I, reacciones de oxidación, reducción y/o hidrólisis exponen o adicionan un grupo funcional, comúnmente un hidroxilo (-OH), un carboxilo (-COOH), y/o un grupo amino (-NH2). La estructura de la sustancia tóxica determina cual o cuales de estas reacciones se llevan a cabo. Son responsables de iniciar las transformaciones del proceso de desintoxicación de xenobióticos como petroquímicos, muchas drogas y ciertas sustancias endógenas como hormonas, ácidos biliares, ácidos grasos, eicosanoides, neurotransmisores y otros productos finales del metabolismo que causan efectos tóxicos cuando se acumulan en el organismo. La acumulación de tales sustancias El sistema de la fase I es un grupo de cientos de enzimas que tienen afinidad por diferentes sustratos. Aunque existen varios tipos de enzimas implicadas en la fase I, el más común es la superfamilia del citocromo P450, que consiste en 57 isoenzimas. Las enzimas del CIP450 en mamíferos se encuentran principalmente adyacentes a la membrana celular, en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias de la mayoría de las células. La mayor abundancia de estas enzimas está en el hígado, aunque ocurre una actividad significativa del CIP450 en la pared intestinal, riñones, pulmones y cerebro. Cuando las enzimas del citocromo P450 utilizan oxígeno y el cofactor NADH (la forma activa de ácido nicotínico), añaden un grupo hidroxilo para SUSTRATOS DE ENZIMAS DEL CITOCROMO P450 TIPO DE CIP450 SUSTRATOS CIP1A1 Estrona, Vegetales de brassicas que contengan Diindolilmetano(DIM) o Indol 3 Carbinol (I3C) CIP1A2 Teofilina, cafeína, fenacetina, acetaminofén. Familia CIP2C Fenitoína, ibuprofeno, naproxeno, medicamentos oxicam, S-warfarina, Diazepam, hexobarbitona, imipramina, omeprazol. Cardiología: CIP2D6 Psiquiatría: Otros: Alprenolol, bopindolol, carvedilol, metroprolol, propranolol. Amitriptilina, clomipramina, desipramina, nortriptilina Codeína, dextrometorfano, etilmorfina, 4-metoxianfetamina CIP2E1 Acetaminofén, cafeína, alcohol, clorzoxazona, enflurano. CIP3A Lidocaína, eritromicina, ciclosporina, ketoconazol, testosterona, estradiol, cortisona, etc. (aproximadamente 60% de los medicamentos) Tabla 2. Sustratos de enzimas de citocromo CIP450. ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015) 5 oxidar el compuesto. Como consecuencia de este paso en el proceso de desintoxicación, se producen moléculas reactivas que suelen ser más tóxicas que sus precursores. Si estos intermediarios reactivos no son sometidos a las reacciones de la fase II, pueden alterar funciones fisiológicas o causar daño a proteínas, ARN y ADN dentro de las células. Varios estudios han demostrado una asociación entre la inducción de la fase I y/o la disminución de las actividades de la fase II y un incremento en el riesgo de enfermedades como el cáncer32 y la enfermedad de Parkinson.33 Las otras reacciones de la fase I que adicionan o exponen grupos funcionales en xenobióticos y toxinas endógenas funcionan de una manera similar. La orquesta de reacciones de la fase I requiere de los siguientes nutrientes para su funcionamiento: riboflavina-5-fosfato (vitamina B2 activada), ácido nicotínico (vitamina B3), pantotenato (vitamina B5), piridoxal-5-fosfato (vitamina B6 activada), L-5 metiltetrahidrofolato (vitamina B9 activada), metilcobalamina (vitamina B12 activada), aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina contenidos en la proteína de arroz integral orgánico 34), glicina, flavonoides, glutatión, fosfolípidos, hierro y cobre.35 La colina en esta fórmula puede ser utilizada por el organismo para formar fosfolípidos. ACTIVACIÓN DEL SULFURO Cisteína SO3 Mo ATP SO4 ATP Mg Mielina • Detoxificación • Colágeno • Discos • Cartílagos • Discos • Piel • PP PAPS Ácido ascórbico Ascorbato-2-sulfato Figura 3. Activación del sulfuro. 6 ADP DESINTOXICACIÓN METABÓLICA REACCIONES DE LA FASE II La fase II de desintoxicación somete las sustancias a conjugaciones (p.e., reacciones enzimáticas que neutralizan y hidrofilizan las toxinas mediante la adición de un grupo altamente polar), de manera que puedan ser disueltas en agua y eliminadas con más facilidad. Las principales actividades de la fase II de desintoxicación incluyen las siguientes reacciones: A. Glucuronidación: transferencia del grupo glucuronil del ácido glucurónico al grupo funcional del tóxico vía reacciones enzimáticas; es la reacción predominante de la fase II. a. Fuentes del ácido glucurónico: el organismo produce ácido glucurónico a partir de la glucosa; también lo obtiene de alimentos como la alcachofa. b. El magnesio actúa como cofactor en las reacciones de glucuronidación. c. La excreción de glucurato puede ser medida y es un indicador de la demanda hepática de desintoxicación. d. El tabaquismo, los ayunos prolongados y la alimentación rica en fructosa inhiben la glucuronidación. e. La B-glucuronidasa es una enzima que puede deshacer el proceso de glucuronidación y causar una recirculación del compuesto original. Los probióticos ayudan a limitar el crecimiento de bacterias que la pueden producir a nivel intestinal, mientras que la vitamina A y el betacaroteno ayudan a disminuir sus niveles en el plasma36. B. Sulfación : transferencia de sulfato activado de 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS) al grupo funcional del tóxico vía reacciones enzimáticas. a. El PAPS se forma por medio de reacciones enzimáticas que requieren de dos cofactores: molibdeno y magnesio. b. El organismo utiliza el sulfuro proveniente de fuentes inorgánicas como el sulfato de sodio y fuentes orgánicas como L-cisteína, L-metionina y taurina. c. El sulfuro se usa también para la síntesis de metalotioneínas, ácido alfa-lipoico, coenzima A, biotina, insulina, heparina, colágeno y cartílago; una deficiencia de sulfuro generada por una exposición elevada a toxinas que requieren sulfación puede generar muchas disfunciones. d. La vitamina A, la vitamina E y el selenio favorecen las enzimas implicadas en la sulfación.37 C. Conjugación de Glutatión: un proceso enzimático por el cuál el intermediario reactivo se conjuga con glutatión y se convierte en ácido mercaptúrico. a. El organismo sintetiza glutatión a partir de ácido glutámico, glicina y L-cisteína. Los cofactores implicados en la síntesis y el reciclaje del glutatión son: riboflavina, ácido nicotínico, selenio, manganeso, zinc y cobre. b. Indol-3-carbinol (extracto de brócoli), romero, curcumina, y ácido alfalipóico facilitan la conjugación de glutatión. c. El alcohol inhibe la conjugación de glutatión. D. Conjugación de aminoácidos: un proceso enzimático por el cuál el intermediario reactivo se une a un acil-CoA tioéster y luego se conjuga con glicina, taurina, glutamina o arginina. a. Las enzimas de la conjugación de aminoácidos residen en la mitocondria; la disponibilidad de glicina y taurina es muy importante para evitar la acumulación de acil-CoA tioesteres de xenobióticos que pueden engendran disfunción mitocondrial.38 E. Acetilación: un proceso enzimático que resulta en la acetilación del intermediario reactivo. a. El acetil-CoA es producido mediante la glicólisis o la oxidación de ácidos grasos. b. Pantotenato, vitamina C, tiamina, riboflavina-5-fosfato, magnesio y ácido alfalipóico son los principales nutrientes que inducen la acetilación. c. Es una reacción más utilizada por el organismo para regular la transcripción de genes y funciones de receptores nucleares que para la conjugación de toxinas, probablemente debido a que no mejora la solubilidad en agua de los sustratos. d. La acetilación es una conjugación más reversible que las demás reacciones de la fase II. F. Metilación: un proceso enzimático por el cuál se añade un grupo metilo al intermediario reactivo de manera que pueda luego ser conjugado, generalmente vía glucuronidación o sulfación. a. Muchas sustancias endógenas (hormonas y neurotransmisores) y toxinas son hidroxilados por la fase I, luego metilados y conjugados por la fase II. b. El proceso de la metilación resulta en la producción de homocisteína, un metabolito tóxico que el organismo debe reciclar en metionina vía transmetilación o convertir en cisteína vía transulfuración. Fallar en soportar estas reacciones dentro de un programa de desintoxicación puede resultar en una elevación de la homocisteina y traer consecuencias iatrogénicas importantes. c. El ciclo de la metilación y la transulfuración están al centro de la fase II porque soportan la metilación, sulfación, conjugación de aminoácidos y conjugación de glutatión, y mantienen controlados los niveles de homocisteina. Los principales cofactores que soportan el ciclo ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015) 7 de la metilación y la transulfuración son: piridoxal-5-fosfato, L-5 metiltetrahidrofolato, metilcobalamina y magnesio. d. El donante universal de grupos metilos es S-adenolylmetionina (SAMe). Este se forma a partir de la metiotina. La colina (trimetiletalonamonio) es un nutriente esencial que, a parte de entrar en la síntesis de fosfolípidos y ser precursor de la acetilcolina, aporta grupos metilos para la transmetilación y la formación de SAMe.39 e. La metilación juega también un papel fundamental en las reparaciones celulares y en el control epigenético.40 La conjugación hepática requiere de mucha materia prima para biotransformar, desactivar y hidrofilizar sus sustratos. El hecho de que mucha de esta materia prima sale del organismo ligada a las toxinas hace de la fase II un proceso extremadamente dependiente de la disponibilidad de nutrientes. Es muy funcional evaluar la desnutrición del paciente y adicionar a esto las demandas que pueden ser elevadas por su exposición repetida a ciertas drogas o xenobióticos, y así identificar sus deficiencias nutricionales más patogénicas. Por ejemplo, un paciente con una alimentación pobre que consume acetaminofén a diario suele presentar o desarrollar una deficiencia importante de sulfuro y/o de glutatión. La tabla de senderos de conjugación permite conocer los sustratos de los diferentes senderos de conjugación y así poder identificar con más facilidad las exposiciones a toxinas como causantes de condiciones clínicas, por ejemplo, si un paciente presenta una elevación de una hormona o neurotransmisor, podemos sospechar una falta de eliminación de este compuesto y asociar esta situación con la deficiencia o la saturación de un sedero de conjugación. (Ver tabla 3: Senderos de Conjugación en la siguiente página) 8 DESINTOXICACIÓN METABÓLICA FASE III: EL SISTEMA ANTIPUERTO La actividad antipuerto (fase III de desintoxicación) es una bomba que saca las drogas y los xenobióticos de la célula para darle a la célula otra oportunidad de procesarlos antes de que lleguen a mayores profundidades del citosol, donde pueden causar más daño (gran parte de las enzimas de desintoxicación se encuentran cerca de la membrana celular). Este sistema se encuentra principalmente en las células del hígado, pero está presente también en los riñones, páncreas, intestinos, cerebro y testículos. Como en el caso de las reacciones de biotransformación, la actividad de la fase III depende de la disponibilidad de ATP.41 La desintoxicación es un proceso que depende en gran parte de la función mitocondrial. La disponibilidad de nutrientes y antioxidantes que requiere la mitocondria es fundamental para soportar los procesos de desintoxicación. Fase III: Sistema Antipuerto Estómago ATP Enterocito Antipuerto Luz Intestinal Vena porta hacia el hígado CIP 3A4 Heces = Toxina activa = Toxina biotransformada Figura 4. Fase III: Sistema Antipuerto. IMPLICACIONES CLÍNICAS Las moléculas biotransformadas por la fase I se combinan en la fase II con un compuesto hidrofílico, creando nuevas sustancias suficientemente polares para ser excretadas rápidamente. Estas reacciones de conjugación implican muchas sustancias que actúan como sustratos y cofactores, lo que hace de la desintoxicación un proceso muy dispendioso, nutricionalmente hablando. SENDEROS DE CONJUGACIÓN USADOS PARA COMPUESTOS ESPECÍFICOS MÉTODO XENOBIÓTICOS Glucuronidación Anilina Carbamatos Fenoles Tiofenoles Butanol N-hidroxi-2-naftilamina Sulfatación Anilina Pentaclorofenol Terpenos Aminas Hidroxilaminas Fenoles Metilación Paraquat Beta-Carbulinas Isoquinolinas Mercurio Plomo Arsénico Talio Estaño Piridina Conjugación de Glutatión Estireno Acroleína Óxido de etileno Benzopireno Metil paratión Clorobenceno Antraceno Metales tóxicos Destilados de petróleo Naftalina Conjugación taurina Ácido propiónico Ácido caprílico Conjugación glicina Ácido natilacético Aminas alifáticas Acetilación 2 Aminofluoreno Anilina MEDICAMENTOS Salicilatos Acetaminofén Morfina Meprobamato Benzodiazepinas Ácido Clofíbrico Naproxeno Digoxina Fenilbutazona Ácido Valpróico Esteroides Lorazepam Ciramadol Propanolol Oxazepam Acetaminofén Metildopa Minoxidil Metaraminol Fenilefrina Tiouracilo Isoetarina Rimeterol Dobutamina Butenafima Elufed Morfina Levorfanol Nalorfina Acetaminofén Penicilina Ácido etacrínico Tetraciclína Salicilatos Ácido nicotínico Clorfeniramina Bromfeniramina Clonazepam Dapsona Mezcalina Isoniazida Hidralazina Procainamida Bencidina Sulfonamidas Promizole COMPUESTOS NATURALES Bilirrubina Estrógenos Melatonina Ácidos biliares Vitamina E Vitamina A Vitamina K Vitamina D Esteroides Hormonas DHEA Quercetina Ácidos biliares Safrol Tiramina Tiroxina Testosterona Cortisol Catecolaminas Melatonina 3-Hidroxicumarina 25 OH de vitamina D Alcohol etílico CCK Cerebrósidos Histamina Epinefrina Dopamina Norepinefrina L-Dopa Apomorfina Hidroxiestradiol Toxinas bacterianas Aflatoxina Peróxidos de lípidos Alcohol etílico Quercetina N-Acetilcisteína Prostaglandinas Toxinas bacterianas Bilirubina Leucotrieno A4 Ácidos biliares Ácido esteárico Ácido palmítico Ácico mirístico Ácido láurico Ácido decanóico Ácido butírico Ácidos biliares Ácidos cinamícos PABA Ácidos orgánicos Ácido benzóico Ácido fenilacético Serotonina PABA Histamina Triptamina Cafeína Colina Tiramina Coenzima A Tabla 3. Senderos de conjugación usados para compuestos específicos. ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015) 9 Cuando la carga tóxica acumulada total es considerable y se aplica un programa diseñado para estimular los procesos de desintoxicación, el reaprovisionamiento de los nutrientes implicados es fundamental para soportar las biotransformaciones, y para evitar el decaimiento de las reservas orgánicas y los daños iatrogénicos asociados. Debido a que los xenobióticos biotransformados por la fase I son electrófilos generalmente más reactivos que sus precursores, estos intermediarios pueden ejercer efectos tóxicos aumentados en el hígado y/o sistémicos si no son inmediatamente conjugados por las enzimas de la fase II. Estos efectos tóxicos se generan mediante los siguientes mecanismos. A. El metabolito reactivo (radical libre) crea un enlace covalente con: a. Proteínas (p.e., se altera la conformación y función de proteínas estructurales, receptores, bombas membranarias, proteínas de transporte y hormonas peptídicas). b. Fosfolípidos membranarios (p.e., hace que el xenobiótico sea más liposoluble y pueda generar peroxidación de lípidos). c. Ácidos nucleicos (p.e., el intermediario reactivo crea un enlace irreversible con el ADN e inicia la carcinogénesis). B. Los productos y subproductos de la Fase I generan estrés oxidativo: a. Los electrófilos reactivos (xenobióticos transformados) que salen de la fase I deben ser neutralizados por antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa) cuando la fase II no los puede recibir. Esto disminuye las reservas de antioxidantes, genera estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. b. La facilitación del citocromo P450 producida por una exposición a toxinas aumentada y el desequilibrio entre las dos fases genera más producción de especies reactivas de oxígeno (superóxido, peróxido y hidroxilo) como subproductos de las oxidasas. 10 DESINTOXICACIÓN METABÓLICA La fase I de desintoxicación requiere poco suporte nutricional para funcionar. De hecho, esto explica las consecuencias clínicas negativas que pueden causar los clásicos ayunos prolongados. En ayunas, muchas toxinas son liberadas del tejido como resultado del catabolismo, aumentando la actividad de la fase I. Para facilitar la excreción de xenobióticos y otras toxinas, debemos tener un proceso de desintoxicación equilibrado. Esto significa proteger las células de los subproductos e intermediarios que salen de la fase I con antioxidantes como vitamina A, betacaroteno, ácido ascórbico, tocoferoles mixtos, selenio, zinc manganeso, quercetina, curcumina, extracto de rometo (carnosol, ácido carnósico, rosmanol y ácido ursolico),40 etc., y soportar la fase II con todos los nutrientes específicos que requiere. Cuando los intermediarios reactivos producidos por la fase I son rápidamente conjugados por la fase II, se producen menos radicales libres y menos daño oxidativo en el proceso. Dado que los procesos enzimáticos de desintoxicación gastan grandes cantidades de ATP y que muchos cofactores utilizados en la fase II se pierden en la excreción, es de importancia fundamental reponer y suplir los nutrientes que requieren los órganos de desintoxicación.43 EL PAPEL DEL INTESTINO EN LA DESINTOXICACIÓN El tracto gastointestinal provee una primera barrera física contra la gran mayoría de los xenobióticos a los cuales estamos expuestos. Esta barrera depende mucho de la integridad de la pared intestinal, pero también del sistema antipuerto y del CIP3A4 encontrados en altas concentraciones en las microvellosidades.44 Un daño causado a la mucosa GI facilita la entrada de xenobióticos y endotoxinas a la circulación y aumenta la carga tóxica. Por esta razón se recomienda recuperar la selectividad de la barrera intestinal antes de iniciar un programa de desintoxicación metabólica. La microflora intestinal puede producir compuestos que inducen o inhiben procesos de desintoxicación. Bacterias patogénicas y hongos pueden producir toxinas que aumentan la carga tóxica. Algunas bacterias remueven los grupos glucuronil de los xenobióticos y hormonas (los desconjugan), lo que genera un fenómeno llama- do recirculación entero hepática. Esto significa que la molécula vuelve a su forma original, entra nuevamente en la circulación y aumenta la carga tóxica.45 Los lipopolisacáridos, producidos por bacterias Gram-negativas y otras toxinas bacterianas suelen causar hiperpermeabilidad intestinal, inflamación, estrés oxidativo, etc. Cuando la capacidad de los macrófagos y del hígado se satura, llegan a ser liberados en circulación sistémica y a causar daños más extensivos. Esta condición se llama endotoxemia. Mejorar la capacidad fagocitaria y hepática es importante, pero también se debe manejar la disbiosis intestinal.46 Podemos incluir en nuestra estrategia de desintoxicación el consumo de cepas bacterianas que producen enzimas digestivas, que pueden neutralizar toxinas microbianas como la aflatoxina y que ayudan a destruir microorganismos patogénicos. La sepa Bacillus subtilis cumple con estas funciones, y además resiste al calor y al pH gástrico.47,48,49,50 El uso de otros probióticos y de una dieta rica en frutas y verduras, y libre de azúcares refinados es favorable para el desarrollo y el mantenimiento de una flora sana y diversificada. REGULACIÓN DE LOS PROCESOS DE DESINTOXICACIÓN Ciertas enzimas de la fase I producen efectos más dañinos que otras; puede ser favorable inducir ciertos citocromos más que otros. Por ejemplo, el indol-3-carbinol, un compuesto encontrado en vegetales brasicas (crucíferos) como el brócoli induce la actividad de CIP1A1 y CIP1A2 lo que favorece la conversión de estradiol a 2-alfa-hidroxiestrona (buen estrógeno), más que a 16-alfa-hidroxiestrona (estrógeno cancerígeno).54 Existen varias drogas y xenobióticos que inhiben específicamente una o más enzimas de CIP450, como es el caso de ciertos antiarrítmicos, antibióticos, antidepresivos y antifúngicos. Los antagonistas del receptor H2 tienen un efecto inhibidor sobre la fase I en su totalidad porque se ligan directamente al hierro del hemo del CIP450, lo que puede aumentar de mucho la carga tóxica. La niacina y la riboflavina son dos vitaminas que se utilizan para inducir el CIP450 de manera equilibrada. SUSTANCIAS QUE PUEDEN INDUCIR ENZIMAS DEL CIP450 Medicamentos Alcohol, barbitúricos, sulfonamidas. Dietarios Hormonas Dietas ricas en proteína o brassica, grasas saturadas. Hormonas esteroides. Comidas Comidas asadas al carbón, naranjas, sassafrás, mandarinas. Vitaminas Niacina, riboflavina. Xenobióticos Tetracloruro de carbono, dioxina, gases de combustión, pesticidas organofosforados, gases de pinturas. REGULACIÓN DE LA FASE I Tabla 4. Sustancias que pueden inducir enzimas del CIP450. Ciertos compuestos generan una inducción de enzimas de la fase I y/o de la fase II. Es especialmente problemático cuando se induce específicamente ciertas enzimas de la fase I solamente, como lo hacen hidrocarbonos policíclicos, humo de cigarrillo y arilaminas de la carne cocinada al carbón. Tal desequilibrio suele resultar en una elevación importante de intermediarios metabólicos reactivos no deseables.51,52 Frenar ciertas actividades de la fase I para que la fase II pueda procesar todos los intermediarios sin problema es muy beneficioso dentro de una estrategia de desintoxicación. La curcumina ayuda a lograr esto.53 INDUCCIÓN DE LA FASE II Por otro lado, los compuestos que inducen reacciones de la fase II son beneficiosos y pueden ser utilizados dentro de un programa de desintoxicación para evitar la acumulación de intermediarios metabólicos reactivos. La curcumina es uno de estos compuestos, pues facilita la metilación y excreción urinaria del arsénico.55 También se ha observado que facilita la producción y la inducción de la glutatión S-transferasa (GST).56 ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015) 11 El indol-3-carbinol (extracto del brócoli) induce enzimas de la fase II, GST, quinona reductasa y uridina difosfato glucuroniltransferasa.57,58 La quercetina y la vitamina A activan la glucuronidación.59 El carnosol y el ácido carnósico del extracto de la hoja de romero estimulan la GST y la quinona reductasa.60 ELIMINACIÓN DE METALES PESADOS Las metalotioneinas forman una familia de más de cuatro proteínas muy extrañas, compuestas en un 30% de cisteína. Estas son muy importantes dentro del sistema de almacenamiento, transporte y desintoxicación de iones metálicos intracelulares. El papel principal de estas proteínas es el transporte y almacenamiento temporal de zinc y cobre, pero también forman enlaces con metales pesados (cadmio y mercurio principalmente) para transportarlos hasta el hígado, donde pueden ser metilados y conjugados por glutatión para su eliminación.61 El solo hecho de que las metalotioneinas ligan a varios metales pesados impide que estos puedan dañar otras biomoléculas o actuar como radicales libres.62 El zinc, consumido como suplemento, induce la expresión de los genes de la metalotioneinas, y por ende facilita la neutralización y el transporte de metales pesados.63 SOPORTE RENAL El uso de antioxidantes para proteger la función renal durante un programa de desintoxicación aumenta la seguridad y la eficacia del proceso. Se puede usar un diurético de origen vegetal en combinación con una hidratación abundante para facilitar la excreción de los compuestos por las vías urinarias. La lactona sesquiterpénica contenida en el polvo de raíz de diente de león actúa como diurético y ayuda en la excreción de toxinas hidrosolubles. SOPORTE DE LAS VÍAS BILIARES Para mantener un buen flujo biliar, es importante tener un pH gástrico entre 1 y 2, y así estimular la producción adecuada de colecistoquinina. 12 DESINTOXICACIÓN METABÓLICA Se puede hacer uso de un colerético como el polvo de raíz de diente de león para mejorar la producción y secreción de bilis.65 La síntesis de bilis requiere de colesterol, cobre, magnesio taurina, glicina, colina y fósforo. SOPORTE DE LA FUNCIÓN INSULÍNICA La lipólisis dentro de un programa de desintoxicación ayuda a movilizar las toxinas liposolubles almacenadas dentro de adipocitos. Una disminución de la insulina favorece la beta-oxidación de lípidos y por esta razón, mejora la sensibilidad del receptor insulínicos y la actividad de los transportadores de glucosa. Cromo, biotina, manganeso, zinc y vanadio son cofactores que participan en mejorar la función insulínica.66 EL VALOR DE UN PROGRAMA DE DESINTOXICACIÓN SUPLEMENTADO DENTRO DEL MANEJO DE CONDICIONES CRÓNICAS COMPLEJAS En un estudio sobre 106 pacientes padeciendo de enfermedades crónicas, 84 siguieron una dieta oligoantigénica limitada en calorías acompañado de un suplemento dietario diseñado para soportar los procesos de desintoxicación hepática (grupo experimental), mientras que 22 solo siguieron la dieta oligoantigénica limitada en calorías (grupo control). Según el Cuestionario de Evaluación Metabólica, los 84 pacientes del grupo experimental tuvieron una reducción de los síntomas del 52% sobre un período de 10 semanas, mientras que los 22 pacientes del grupo control solo tuvieron una reducción de los síntomas del 22%. La reducción de los síntomas en el grupo experimental ocurrió concomitantemente con una normalización de la actividad de las enzimas del CIP450 (fase I) en relación a la conjugación de glicina (fase II), medidas antes y después de la intervención. Se observó en el grupo experimental un incremento estadísticamente significativo de la relación sulfato/creatinina urinario después del tratamiento, lo que sugiere una mejoría en las reservas de nutrientes implicados en la sulfación y una mejoría en el estatus de glutatión. Estos resultados demuestran que la suplementación de los procesos de desintoxi- cación genera efectos fisiológicos terapéuticos clínicamente significativos dentro de un manejo integral de enfermedades crónicas complejas.15 MEDICIÓN DE LOS RESULTADOS Existen exámenes de sangre, orina, cabello, uñas y heces que permiten determinar niveles de toxinas específicas y los daños que están causando, y polimorfismos que afectan los procesos de desintoxicación, pero por su costo y disponibilidad inmediata, no se pueden siempre utilizar en la clínica diaria. Dos marcadores que siempre se pueden pedir en los exámenes de laboratorio para orientar el programa de desintoxicación y luego evaluar parte de su eficacia son: la gamma-glutamiltransferasa (GGT) y la homocisteína. La GGT es una enzima que participa en el metabolismo del glutatión; su elevación por encima de 37.5 IU/L en mujeres o 50 IU/L en hombres indica una elevación del nivel de necesidad de glutatión, lo que sugiere una carga tóxica y/o oxidativa elevada.67 La homocisteína es un metabolito del ciclo de la metilación. Al soltar su grupo metilo por una reacción de transmetilación, la metionina se transforma en homocisteína. Como la mayoría de los sustratos de las metiltransferasas, la homocisteína es una molécula reactiva que, en cantidades elevadas, es tóxica para el organismo, especialmente para el sistema cardiovascular, pues su elevación resulta en una disminución del óxido nítrico y disfunción endotelial. Medir la homocisteinemia en los pacientes es un acto diagnóstico sencillo, económico y muy valioso para la orientación de la estrategia terapéutica. Como regla general, se busca ubicar y mantener la homocisteinemia inferior a 8µmol/L. Niveles elevados de homocisteina plasmática indica un aumento del nivel de necesidad de metilación (lo que sugiere una carga tóxico) o una deficiencia de los nutrientes necesarios para el reciclaje de la homocisteína y la suplencia de grupos metilos (metionina, colina, magnesio, piridoxal5-fosfato metiltetrahidrofolato y metilcobalamina).68 SINOPSIS DE LA FÓRMULA Este soporte nutricional está formulado especialmente para el manejo de una carga tóxica aumentada y de disfunciones bioenergéticas (mitocondriales). Desarrollada para los pacientes que requieren de un soporte hepático adicional, esta fórmula ofrece aminoácidos, vitaminas activadas, minerales, extractos de plantas y probióticos que optimizan: A. La actividad antipuerto, la fase I, la fase intermediaria y la fase II para que las toxinas endógenas, las drogas y los xenobióticos puedan ser biotransformados de manera segura y eficaz. B. La secreción biliar y la filtración renal para favorecer la excreción de los compuestos transformados. C. La producción de la gran cantidad de ATP requerida en todas las etapas de biotransformación y eliminación. D. Los mecanismos de protección antioxidante que contrarrestan los efectos de los compuestos potencialmente peligrosos producidos normalmente por el proceso de desintoxicación. E. El mantenimiento de una microflora intestinal saludable y balanceada, lo que disminuye la carga tóxica generada por endotoxemia y evita la recirculación de toxinas. La fórmula se incorpora dentro de una base de proteína de arroz integral orgánico de bajo potencial alergénico, lo que suele ser beneficioso en un paciente con una alta carga tóxica. Todos los componentes de la fórmula se incorporan en su forma más biodisponible. Se usan minerales en formas de citratos, cloruros, sulfatos, fosfatos y quelados. Las vitaminas B2, B6, B9 y B12 se suministran en sus formas activas para ayudar a superar los obstáculos generadas por polimorfismos de nucleótidos simples que dificultan la activación de los compuestos sintéticos generalmente utilizados. Se incorporan tocoferoles mixtos para suplir las diferentes formas de vitamina E. ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015) 13 EL USO DE ESTA FÓRMULA DENTRO DE UNA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA FUNCIONAL Se recomienda preparar el terreno biológico del paciente antes de iniciar un programa de desintoxicación funcional. En nuestra TABLA POR ETAPA Y DISFUNCIONES sugerimos manejar las disfunciones de desintoxicación desde la excreción hacia arriba. Por eso en la etapa I recomendamos manejar la deshidratación, el estreñimiento, la malabsorción, la disbiosis intestinal, la permeabilidad intestinal y la insuficiencia biliar. La presencia de una o más de estas disfunciones fisiológicas juega en contra del programa de desintoxicación. Una vez el terreno biológico del paciente está listo para soportar una fuerte inducción de los procesos de desintoxicación, se usa la fórmula en una dosis que el paciente puede tolerar sin dificultades. Al completar un mes de tratamiento, el paciente puede doblar la dosis y seguir en su tratamiento durante 15 a 30 días más, dependiendo de la carga tóxica acumulada, su exposición a toxinas en tiempo presente, su adherencia a las recomendaciones de estilo de vida, etc. Se puede utilizar esta fórmula en concomitancia con hidroterapia, saunoterapia, ayunos cortos (máximo 48 horas), dietas de restricción calórica, drenaje linfático, terapias de quelación y otras terapias. Especialmente para los pacientes expuestos a pesticidas, metales pesados, productos químicos y otras formas de contaminantes, se recomienda realizar 2 programas de desintoxicación metabólica al año, tal como descrito arriba. CONTRAINDICACIONES • • • 14 Insuficiencia renal severa. Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula. Uso concomitante con clozapina en pacientes esquizofrénicos (debido al contenido en glicina). DESINTOXICACIÓN METABÓLICA REFERENCIAS 1. Weisburger JH1 et al. Prevention of cancer and other chronic diseases worldwide based on sound mechanisms. Biofactors. 2000;12(1-4):73-81. 2. Pelclova, D. et al. 2006. Adverse health effects in humans exposed to 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Rev. Environ. Health. 21: 119–138. 3. Wakefield AJ, et al. Review article: the concept of enterocolonic encephalopathy, autism and opioid receptor ligands. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Apr;16(4):663-74. 4. Mohrenweiser HW1 et al. Genetic variation and exposure related risk estimation: will toxicology enter a new era? DNA repair and cancer as a paradigm. Toxicol Pathol. 2004 MarApr;32 Suppl 1:136-45. 5. Chacko P1 et al. Role of xenobiotic metabolizing gene polymorphisms in breast cancer susceptibility and treatment outcome. 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