Sistema Inmune: Resumen Inmunología

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Tonsil: angina
Whereby: por lo cual
Endowed: dotado
Waxy: cera
Rely: confiar
Elicit: obtener
Fact: hecho
Relayed: retransmitida
Jawed: mandíbula
Threat: amenaza
Behaviours: comportamiento
Engagement: compromiso
Bearing: Soporte
Surveillance: vigilancia
Further fine-tuning: Mayor ajuste
Achieved: logrado
Conversely: En cambio
Displaying: Exhibiendo
Display: mostrar
Overall: En general
Convey: Conducir
Historia
Sistema inmune
El sistema inmune está compuesto por una primera barrera formada por la piel, epitelio ciliado,
membrana mucosa, ácido estomacal y enzimas destructoras de secreciones. El sistema inmune de
los vertebrados está compuesto por células, tejidos y órganos que entran en respuesta cuando las
barreras físicas y químicas se ven afectadas por un factor externo. Algunos de estos órganos son: …
Un ejemplo son los órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y órganos linfoides secundarios
(nódulos linfoides periféricos, bazo, anginas y parches de Peyer) donde el sistema inmune inicia y se
activa
El sistema inmune innato es la primera línea de defensa (antes del adaptativo). El sistema inmune
está conformado por efectores solubles (sistema de complemento y lisozimas) y celulares (NK,
células dendríticas y macrófagos). El puente entre ambos sistemas inmunes son las células
presentadoras de antígeno (APC), esto permite transferir información de la amenaza captada por el
sistema inmune innato (que actúa de forma inespecífica) al sistema inmune adaptativo, generando
una respuesta más específica.
Sistema inmune innato
Las células del sistema inmune innato: células residentes de tejido (macrófagos y DC inmaduras) y
células circulantes de la sangre (monocitos, neutrófilos, eosinófilos, NK y células T innatas) e incluso
células aparentemente vulnerables (queratinocitos, células productoras de moco, fibroblastos y
células endoteliales).
Detección de patógenos: una delas formas de reconocimiento de patógenos son los receptores de
reconocimiento de patrones (PRRs) los cuales pueden ser secretados o expresados en la superficie
de las células o presentes en el compartimiento intracelular (por ejemplo, sensores DNA/RNA) estos
tienen la capacidad de reconocer moléculas que son compartidos por varios patógenos (por
ejemplo, los LPS de las bacterias Gram negativas). Ejemplos de receptores transmembrana son los
TLRs (Receptores tipo toll (peaje)). Recientemente se ha descubierto que las células dendríticas y
macrófagos son capaces de reaccionar al resultado de la infección y no solo a la infección en si misma
es decir que son capaces de reaccionar a un daño celular. Las células epiteliales, fibroblastos y
endoteliales vasculares son capaces de reconocer PAMPs y señales de estrés, daño o infección
liberando señales de estrés (péptidos de golpe de calor) y péptidos activos de moléculas pequeñas
(lisozimas, defensinas y catelicidinas) con actividad antimicrobial o quimiotáctica (como las
citoquinas, quemoquinas o la urea que atrae a las DCs). Cuando el patógeno es reconocido se
conducen señales intracelulares que pueden ser modulados hasta llegar al núcleo incluso múltiples
receptores pueden reconocer al mismo patógeno y generar señales específicas que conducen a
órganos linfáticos secundarios por las APCs desencadenando la respuesta inmune específica.
Efectores de la respuesta innata
Las células fagocíticas engullen al patógeno destruyéndolo por enzimas digestivas liberando
efectores solubles como las citoquinas (como el TNF e INFs, favoreciendo la actividad de las
células) y quemoquinas (quemoatractores de más células al sitio de infección). Las DC toman el
antígeno del patógeno, estas células son las más especializadas de las, y se diferencían en APCs y
se vuelven la unión entre el sistema inmune innato y el adaptativo.
Complemento: son alrededor de 25 proteinas que “complementa” el sistema inmune opsonizando
al patógeno para promover la fagocitosis, eliminación de complejos antígeno-anticuerpos y la lisis
de células recubiertas de anticuerpo.
EL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO: Los linfocitos con receptores específicos a antígenos se activan
y proliferan en respuesta a la presión selectiva de patógenos diferentes, se pueden encontrar en
sangre y residen en órganos linfoides secundarios tal como los nódulos linfáticos y el bazo y existe
dos subgrupos de linfocitos y hacen referencia al sitio de su desarrollo, es decir células B en
médula ósea y células T en el timo. La proliferación del sistema inmune funciona esencialmente
por tres tipos de efectores clave: anticuerpos (producidos por células B), citoquinas y moléculas
citolíticas (producidas por células T)
Facilitadores y efectores del sistema inmune
Facilitadores: el rol de las APCs: Como se mencionó anteriormente, las APC son células que
engullen al patógeno y digieren parcialmente antígenos peptídicos derivados del patógeno estás
células porteriromente migran hacia el nódulo linfático más cercano para exhibir en la superficie y
presentarlo a un linfocito T especializado, esto es gracias a que el antígeno se une a unas
moléculas denominadas Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA) expresados un conjunto de genes
denominados Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
Facilitadores: Activación de las células T: Los linfocitos T reconocen antígenos gracias a sus
receptores superficiales TCR que son únicos para cada linfocito estos no reconocen directamente al
patógeno vivo, por lo tato son “linfocitos ciegos” a menos que la APC presente el antígeno que es
un fragmento o péptido de una proteína completa del patógeno. Cuando una DCs activa a un
“linfocito ciego”, este último expresa en su superficie un “Cluster differentiation (CD)” 4 o CD4. Estos
son los primeros en activarse dentro de la respuesta inmune adaptativa y su función es reforzar y
regular la actividad de otro tipo de células, liberando factores solubles (citoquinas). Las células CD4
también son denominadas como “células T auxiliares (Th)”, a continuación, se presenta un cuadro
comparativo con algunas de estas:
Célula T helper
Th1
Citoquinas
INFγ
Interleucina conocida como
limitante de la supervivencia
del patógeno y de su
dispersión. Es capaz de activar
células citolíticas (CD8+) que
son importantes en la
Th2
Células T auxiliares foliculares
(Tfh)
Interleucinas (IL-4, IL-5 e IL13)
eliminación de patógenos
intracelulares.
Actúan sobre células innatas
(eosinófilos y mastocitos) los
cuales están involucrados en
el combate contra varios
parásitos
Las Tfh se encuentran
localizadas en estructuras
foliculares y secretan IL-21
favoreciendo la secreción de
anticuerpos por las células B
específicas de antígeno.
Efectores adaptativos: células T CD8+: La interacción TCR/MHC permite la eliminación de
patógenos intracelulares en células nucleadas no inmunes con MHC I, por ejemplo evita que se
complete un ciclo de replicación viral o elimina células tumorales que presentan péptidos
anormales. La proliferación y potencial citolítico completo de los CD8+ se alcanza gracias a las
citoquinas producidas por células T CD4+ de tipo 1.
Células B y anticuerpos: las células b son un tipo de linfocitos que poseen receptores superficiales
llamados BCR (que son receptores específicos del antígeno) que reconocen al patógeno, sin
necesidad de internalizarlo y ser presentado algún antígeno del patógeno por una APC. Una vez
reconocido el antígeno la célula B se diferencian (en “células plasmáticas”) y prolifera en el bazo,
estas células diferenciadas, entonces liberan la forma soluble de BCR (llamado anticuerpo) en los
humores (fluidos corporales). Los anticuerpos reconocen y eliminan antígenos y patógenos. Los
anticuerpos están formados por una región variable (que le da su especificidad al antígeno) y un
fragmento constante que genera los 5 isotipos distintos (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM) que se localiza en
diferentes localizaciones corporales y participar en diferentes tipos de infección. La IgM tiene una
baja afinidad a ciertas estructuras compartidas por diferentes patógenos, pero cuando las células
B dependientes de células T (Thf) responden secretando un largo espectro de isotipos (En
particular IgG) asociados a una exposición natural.?
El rol de las citoquinas: son secretadas por células inmune innatas y adaptativas, las citoquinas
pueden ser interleucinas, interferones y factores de crecimiento, actúan tanto en fases autocrinas,
paracrinas o endocrinas uniéndose en receptores superficiales y modificando la expresión genética
jugando roles inflamatorios como antiinflamatorios.
Células T reguladoras: La repuesto inmune es mitigada o controlada por deleción clonal, por
monocitos supresores, citoquinas antiinflamatorias, apoptosis, APCs en reposo, expresión de
correceptores inhibitorios superficiales y la actividad de las células T CD4+. Las células T
reguladoras (Células Treg) mitigan la respuesta por bloqueo de la actividad de las células efectoras
células T auxiliares y APCs generando la tolerancia inmunológica previendo una respuesta
inflamatoria crónica. Los anticuerpos pueden regular a la baja la respuesta inmune por eliminación
del enmascaramiento del antígeno limitando la activación de células T o uniéndose a receptores
inhibitorios.
MEMORIA INMUNOLÓGICA
La expresión de TCR Y BCR específicos a un antígeno serán menos infrecuentes hasta su encuentro
con el antígeno, entonces está células proliferan y se diferencian de células ciegas a células efectoras
(células T productoras de citoquinas o células B productoras de anticuerpos) y otras se volverán
células de memoria capaces de sobrevivir por un largo periodo de tiempo. En los individuos
expuesto a un antígeno (ya sea por una enfermedad natural o por vacunación) los títulos de
anticuerpos del isotipo IgG (principalmente) y células B y T aumentan. Tras un segundo encuentro
la expansión clonal y la diferenciación se desencadenan.
Teorías sobre el mecanismo de la generación de memoria inmunológica:
Las células efectoras de corta vida son producidos continuamente por división celular de memoria
y es conducido por la persistencia del antígeno
Las células efectoras de larga vida pueden ser generadas por las células de memoria, en un proceso
conducido por citoquinas y la participación de los PRRs tras un segundo encuentro con el patógeno.
Las células de memoria permanecen por un largo periodo en nichos especializados. Una evidencia
en las células B de memoria es que los niveles de anticuerpos circulantes permanecen constantes
debido a la presencia de células plasmáticas de larga vida.
Resumen de las diferencias entre el sistema inmune innato y adaptativo
La respuesta autoinmune adaptativa e innata se encuentran unidos por la acción de las APCs
Las APCs por excelencia son las DCs. Estas DC inmaduras migran hacia el nódulo linfático más
cercano o a tejido linfoide submucoso. Cuando maduran expresan altos niveles del complejo
antígeno/MHC en la superficie de la célula y adquieren cambios morfológicos, se vuelven altamente
especializados, procesan el antígeno y expresan señales coestimuladoras que permiten la
diferenciación y proliferación de las células T a células Th1, Th2, y otros subgrupos. El resto de los
antígenos derivados de la digestión de los patógenos no digeridos migran hacia los nódulos linfáticos
de las células que expresan BCR
RESUMEN DE LA RESPUESTA INMUNE
Una célula del sistema inmune innato madura y se diferencia mientras que migra hacia el nódulo
linfático. Las APCs inducen la respuesta la respuesta inmune adaptativa por la activación de las
células T en células efectoras y su diferenciación en células T de memoria. Las células B ciegas se
diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria siguiendo la
activación por las células T CD4+ auxiliares y células T CD4+ activan a los macrófagos residentes de
tejido. Los anticuerpos pueden mejorar las funciones efectoras de las células innatas y también
neutralizar patógenos directamente. Las células T citotóxicas pueden directamente matar células o
tejido infectado via molecular y señalización química y también inducir células o fagocitos para
matar patógenos intracelulares, o inhibir la replicación del patógeno.
Tras una segunda exposición al mismo antígeno o patógeno, los efectores adaptativos con un
fenotipo de memoria pueden proliferar más rápidamente y producir una nueva onda de inmunidad
adaptativa en el sitio de reto. Esa ruta puede ocurrir independientemente de promover eventos
inmunes y es la base de la vacunación. Esto asegura la retransmisión se lleve a cabo y que los
efectores apropiados son dirigidos a el sitio de infección por una serie de químicos y señales
moleculares.
Inmunología moderna aplicada a la vacunación
Entender esta parte es de gran importancia tanto para el diseño de nuevas vacunas y para ayudar a
entener porque las vacunas funcionan o no tan eficazmente como fueron diseñadas.
Requerimientos inmunológicos de una vacuna
Identificación y selección de el antígeno más apropiado: Esto depende de la patogénesis de la
enfermedad y del control inmune natural. La complejidad de las vacuns puede variar dependiendo
del material derivado del patógeno que ellos contienen.
Inducción de la respuesta ainmune innata: cuando se usa más de un antígeno (como en los que se
usan patógenos completos inactivados) se usan formulaciones de antígenos altamente refinadas
que son requeridos para alertar el sistema inmune innato. Este tipo de antígenos son diseñados para
minimizar la respuesta inflamatoria excesiva pero como un resultado puede ser inmunogénico suboptimamente. La adición de adyuvantes pueden mimetizar la falta de disparadores innatos
restaurando el balance entre la respuesta defesiva necesaria y la tolerabilidad aceptable .
Inducción de células t CD4+ auxiliares: son esencialmente controladas por la naturaleza de la
respuesta inflamatoria inicial. Por lo tanto los adjuvantes de la vacuna pueden jugar un rol de quia
de como las células T CD4 son inducidas y como ellos se diferencia aun más e influencia la caidad
yla cantidad de la respuesta inmune adaptativa.
Selección y focalización de las células efectoras: Es importante optimizar la respuesta inmune, que
la protección. Algunos patógenos son capaces de evadir el sistema inmune como es el caso de
neisseria gonorrhoeae donde el anticuerpo dominante facilita la infección por prevención de la
actividad bactericida dependiente del complemento. Los títulos de anticuerpos es uno de los
mejores indicadores de la protección inmune pero como se discutió anteriormente ,no puede ser el
mecanismo actual por el cual la protección optima es logrado. Otra paremetro especifico también
llamado correlación de la protección/inmunidad puede se rdesconocido o incompletamente
caracterizado. La inmunogenicidad es medido por pruebas de laboratorio, midiendo los efectores
inmunes, típicamente anticuerpos. Algunos de esos ensayos son la activación especifica de las
células T.
RETOS EN EL DESARROLLO DE LAS VACUNAS
Correlación inmune de protección- que, cuando y donde?
La expreion de citoquinas o anticuerpos especifocos de las células t puede ser correlacionado con la
protección siempre y cuando se usen estudios de cohorte en donde se comparan indivuduos
vacunados contra individuos no vacunados.Generalmente se correlaciona la vacunación con las
producción de los anticuerpos, un ejemplo es el de la rubeola, sin embargo en muchas
enfermedades la correlación inmune de la protección, por ejemplo en el VIH donde la presencia de
anticuerpos no está correlacionado con la protección/inmunidad . esta es una barrera significativa
en la generación de las variantes de los virus los cuales evaden los efectores serológicos tales como
los anticuerpos. Sin embargo existen algunos individuos que desarrollaron resistencia ala infección,
lo cual sugiere que el desarrollo de una vacuna es posible. Sin embargo el perfil inmunológico de
estos individuos hacen difícil definir los efectores protectores y sus desencadenantes
inmunológicos.
Actualmente están centrados en la generación de respuestas de lnfocitos CD4+ (Th1) o linfocitos T
citotóxicos CD8+. Por ejemplo están bajo investigación e virus dell herpes simple (HSV) y vacunas de
tuberculosis donde se seleccionaron determinants T cell entregados como proteínas o via vectores
virales vivos con el objetivo de focalizar los compartimentos celulares CD4 y CD8.
La cenecidad de guiar la respuesta inmune a través de mecanismos protectores han sido
demostrados en juicios de virus sincitial respiratorios (rsv) vacunas, donde la exposición de las
vacunas a la infección natural de RSV permiten agravar la patología pulmonar caracterizado por la
infiltración de células mononucleares y eosinófilos, sugieren una fuerte respuesta basada en Th2.
Este resultado en la hospitalización y muertes en los últimos dos niños jóvenes permitiendo un
estudio en los 1960. Hata, el insuficiente conocimiento de los factores afectando los controles
naturales de unainfeccion o la inhabilidad de el balance de la respuesta de la integridad inmune
inducida por una vacuna que puede afectar la habilidad de producir una vacuna efectiva y segura
Interacción patógeno hospedero en la ionmunología de las vacunas: esto dependerá del nicho en el
que interactúan las vacunas con el patgeno, incluso de las habilidades del virus para evadir el sistema
inmune, por ejemplo: un revestimiento ceroso que evita ña opsonización de los anticuerpos , o que
el microorganismo se capaz de modular la expresión de genes de hospedero y manipular o cambiar
las señales moleculares de las las células infectadas.
BACTERIAS: la Micobaterium tuberculosis es un ejemplo de patogen que posee mecanismos como
un revestimiento ceroso el cual facilita la supervivencia de la bacteria la cual es tomada dentro de
las CPA el cual es particularmente efectivo para la bacteria por excapar de la degradación dentro de
los macrófagos estableciendo un refugio inmunológicamente silente. Además es capaz de permitir
la regulación a la baja de la expresión de los efectores inmunes antibacteriales, como el óxido nítrico,
por macrófagos infectados. El patógeno intestinal Gram negativo Salmonella entérica es capaz de
modificar sus LPS dentro de una forma que es menos identificable por TLR4. La discapacidad de la
interacción LPS/TLR4 reduce la interacción de la activación temprana de la respuesta ainmune
innata y por eso permite a la Salmonella para mejorar la supervivencia y proliferar dentro de las
células intestinales del hospedero.
VIRUS
Un ejemplo es el citomegalovirus, el cual es miembro de la familia de los herpesvirus, este es capaz
de manipular la capacidad de manipular la inmunidad del hospedero, incluyendo los producto que
previenen la discapacidad de las proteínas en asociación con las moléculas MHC de clase I
(aboliendo la desencadenacion o siendo dianas de células T citotóxicas CD8+) por desviación de
productos virales fuera de las rutas de degradación y por supresión de laexpresion de moléculas de
MHC de clase I. ordinariamente, esto pordría atraer la atención de células NK, los cuales son capaces
de ser activadas por células nucleadas que carecen dela expresión de moléculas MHC de clase I. Sin
embargo, los CMV poseen genes que condifian proteínas que mimetizan proteínas de MHC de clase
I, los cuales son capaces de expresar en su superficie de las células infectadas y son capaces de
unirse a receptores los cuales apagan la actividad citotóxica de células NK circulantes.
PARASITOS
Los parásitos representan un reto para el desarrollo del diseño de las vacunas porque el ciclo de
vida de los parásitos compromete distintas fases dentro de un solo hospedero, durante el cual este
residirá en una locación anatómicamente diferente. Por lo tanto los parásitos representan una diana
móvil inmunológica. En adición, la respuesta inmune hacia los parásitos es muy complejo y puede
ser modulado por el parásito en si mismo, y la interacción parasito hospedero, son en la mayoría de
los casos pobremente definidos. No hay en la actualidad vacunas disponibles para enfermedades
parasitarias de humanos, aunque una vacuna para malaria está actualmente en pruebas clínicas de
fase III.
IMPEDIMENTOS INMUNOLÓGICOS DE LA VACUNACION EFECTIVA- TOLERANCIA.
Otras consideraciones importantes en la inmunología de ls vacunas incluye el fenómeno de la
tolerancia inmune la interferencia inmunológica/antigénica, los cuales pueden suprimir o revenir el
desarrollo de respuestas inmunes adecuadas permitiendo la vacunación. La tolerancia inmune
refiere a la inducción de una falta de respuesta inmunológica por una exposición repetida a
antígenos similares, tales como antígenos de polisacáridos, este efecto es dependiente de la dosis y
puede ser limitado en el tiempo incremetando el intervalo de respuesta subsecuente a la dosis que
puede restaurar parcialmente la respuesta. Las interferencia inmunolígcas/antigénicas ocurren
cuando una exposición subsecuente o previa a otro antígeno previene el desarrollo de una respuesta
adecuada al antígeno de vacunación, el cual puede ser debidio a vacunaciones preias o
concurrentes. Otra causa potencial en la reducción de la eficacia de las vacunas puede ser la
presencia de inmunidad inducida pasivamente, por ejemplo en la transeferncia de la madre al feto,
donde el antígne ode la vacuna es nautralizado por anticuerpos derivados de la madre preexistentes que no desencadenan una respuesta inmune derivada del huésped, por tomarlos dentro
de la cuenta de los horarios de inmunización.
VACUNAS MODERNAS- INTERACCION CON EL SISTEMA INMUNE
El desarrollo de las vacunas dentro de las ultimas décadas ha sido beneficiado de un incremento del
conocimiento de la respuesta inmune innata y adaptativa. Y son mejor caracterizados en términos
de su mecanismo inmunológico de acción que muchos de sus predecesores. Se ha convertido
aparentemente que las vacunas más exitosas mimetizan la respuesta ainmune y modulan o mejoran
la interface de puente por las APCs. La respuesta inmune a una vacuna puede ser sustancialmente
aprobadas, a través del uso de adjuvantes, los cuales estimulan la respuesta inmune innata por
provisión de los elementos que son normalmente presentados en la mayoría de los patógenos pero
ausentes de antígenos altamente purificados. Las vacunas de las cualos nosotros sabemos a cerca
de las tendencia s de las cuales son necesarias la presencia de adyuvantes, como e efecto de estos
compuestos en el sistema inmune innato y la respuesta corriente abajo que puede ser estudiada
tanto aisladas como en combinación con el antígeno. Hay varios puntos durante la respuesta innata
en el cual los adjutantes de la vacuna son conocidos o se cree que tiene influencia en la respuesta
inmune adaptativa. Este incluye la modulación o la mimica de la interacción entre los PAMPs y los
receptores innatos tales como los TLRs; influenciando o promoviendo las rutas de señalización
intracelular; mejorando la captación del antígeno por las APCs; y aumentando la regulación a la alta
o mo dificando la diafonía de la superficie celular entre las APCs y las células T ciegas. Algunos
efectos en la respustas inmunes innatas son discutidas en los adjuvantes de las vacunas en el
capítulo 4.
Estamos incrementando la capacidad de entendimiento de el balance entre los mecanismos de la
activación del sistema inmune yla regulación inmune. En paralelo de los ensayos detallados de el
mecanismo inmunológico de la acticacion de las vacunas nos ayuda a lograr la estimulación efectiva
del sistema inmune sin la inducción de un estado sin la inducción de un estado inflamatorio crónico.
Recientmente, muchos esfuerzos han sido desarrollados para el diseño de vacunas que inducen las
respuestas de células CD8+, com ellos tienen un rol central en la respuesta del hospedero de ls
infecciones virales y canceres. Sin embargo, hasta ahora, no es fácil medir la respuesta de las células
CD8+ en humanos en una forma consistente y confiable; este será el centro de la investigación en
los años próximos.
CONCLUSINES
El conocimiento avanzado de los mecanismos inmunológicos de acción de vacunas existentes que
proveen infomacin esencial que es vital en la producción de vacunas efectivas, buenas y bien
toleradas. Como los requerimientos inmunológicos son balanceados con la complejidad de
patógenos, la necesidad de vacunas diana, las practicalidades de la producción de antígenos, y la
estabilidad y tolerabilidad de vacunas eventuales que representan un reto envolvente constante.
Los factores que afectan la selección y producción de diferentes tipos de antígenos son dsicutidos
en el vapítulo 3-antigenos de vacuna.