Tonsil: angina Whereby: por lo cual Endowed: dotado Waxy: cera Rely: confiar Elicit: obtener Fact: hecho Relayed: retransmitida Jawed: mandíbula Threat: amenaza Behaviours: comportamiento Engagement: compromiso Bearing: Soporte Surveillance: vigilancia Further fine-tuning: Mayor ajuste Achieved: logrado Conversely: En cambio Displaying: Exhibiendo Display: mostrar Overall: En general Convey: Conducir Historia Sistema inmune El sistema inmune está compuesto por una primera barrera formada por la piel, epitelio ciliado, membrana mucosa, ácido estomacal y enzimas destructoras de secreciones. El sistema inmune de los vertebrados está compuesto por células, tejidos y órganos que entran en respuesta cuando las barreras físicas y químicas se ven afectadas por un factor externo. Algunos de estos órganos son: … Un ejemplo son los órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y órganos linfoides secundarios (nódulos linfoides periféricos, bazo, anginas y parches de Peyer) donde el sistema inmune inicia y se activa El sistema inmune innato es la primera línea de defensa (antes del adaptativo). El sistema inmune está conformado por efectores solubles (sistema de complemento y lisozimas) y celulares (NK, células dendríticas y macrófagos). El puente entre ambos sistemas inmunes son las células presentadoras de antígeno (APC), esto permite transferir información de la amenaza captada por el sistema inmune innato (que actúa de forma inespecífica) al sistema inmune adaptativo, generando una respuesta más específica. Sistema inmune innato Las células del sistema inmune innato: células residentes de tejido (macrófagos y DC inmaduras) y células circulantes de la sangre (monocitos, neutrófilos, eosinófilos, NK y células T innatas) e incluso células aparentemente vulnerables (queratinocitos, células productoras de moco, fibroblastos y células endoteliales). Detección de patógenos: una delas formas de reconocimiento de patógenos son los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) los cuales pueden ser secretados o expresados en la superficie de las células o presentes en el compartimiento intracelular (por ejemplo, sensores DNA/RNA) estos tienen la capacidad de reconocer moléculas que son compartidos por varios patógenos (por ejemplo, los LPS de las bacterias Gram negativas). Ejemplos de receptores transmembrana son los TLRs (Receptores tipo toll (peaje)). Recientemente se ha descubierto que las células dendríticas y macrófagos son capaces de reaccionar al resultado de la infección y no solo a la infección en si misma es decir que son capaces de reaccionar a un daño celular. Las células epiteliales, fibroblastos y endoteliales vasculares son capaces de reconocer PAMPs y señales de estrés, daño o infección liberando señales de estrés (péptidos de golpe de calor) y péptidos activos de moléculas pequeñas (lisozimas, defensinas y catelicidinas) con actividad antimicrobial o quimiotáctica (como las citoquinas, quemoquinas o la urea que atrae a las DCs). Cuando el patógeno es reconocido se conducen señales intracelulares que pueden ser modulados hasta llegar al núcleo incluso múltiples receptores pueden reconocer al mismo patógeno y generar señales específicas que conducen a órganos linfáticos secundarios por las APCs desencadenando la respuesta inmune específica. Efectores de la respuesta innata Las células fagocíticas engullen al patógeno destruyéndolo por enzimas digestivas liberando efectores solubles como las citoquinas (como el TNF e INFs, favoreciendo la actividad de las células) y quemoquinas (quemoatractores de más células al sitio de infección). Las DC toman el antígeno del patógeno, estas células son las más especializadas de las, y se diferencían en APCs y se vuelven la unión entre el sistema inmune innato y el adaptativo. Complemento: son alrededor de 25 proteinas que “complementa” el sistema inmune opsonizando al patógeno para promover la fagocitosis, eliminación de complejos antígeno-anticuerpos y la lisis de células recubiertas de anticuerpo. EL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO: Los linfocitos con receptores específicos a antígenos se activan y proliferan en respuesta a la presión selectiva de patógenos diferentes, se pueden encontrar en sangre y residen en órganos linfoides secundarios tal como los nódulos linfáticos y el bazo y existe dos subgrupos de linfocitos y hacen referencia al sitio de su desarrollo, es decir células B en médula ósea y células T en el timo. La proliferación del sistema inmune funciona esencialmente por tres tipos de efectores clave: anticuerpos (producidos por células B), citoquinas y moléculas citolíticas (producidas por células T) Facilitadores y efectores del sistema inmune Facilitadores: el rol de las APCs: Como se mencionó anteriormente, las APC son células que engullen al patógeno y digieren parcialmente antígenos peptídicos derivados del patógeno estás células porteriromente migran hacia el nódulo linfático más cercano para exhibir en la superficie y presentarlo a un linfocito T especializado, esto es gracias a que el antígeno se une a unas moléculas denominadas Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA) expresados un conjunto de genes denominados Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) Facilitadores: Activación de las células T: Los linfocitos T reconocen antígenos gracias a sus receptores superficiales TCR que son únicos para cada linfocito estos no reconocen directamente al patógeno vivo, por lo tato son “linfocitos ciegos” a menos que la APC presente el antígeno que es un fragmento o péptido de una proteína completa del patógeno. Cuando una DCs activa a un “linfocito ciego”, este último expresa en su superficie un “Cluster differentiation (CD)” 4 o CD4. Estos son los primeros en activarse dentro de la respuesta inmune adaptativa y su función es reforzar y regular la actividad de otro tipo de células, liberando factores solubles (citoquinas). Las células CD4 también son denominadas como “células T auxiliares (Th)”, a continuación, se presenta un cuadro comparativo con algunas de estas: Célula T helper Th1 Citoquinas INFγ Interleucina conocida como limitante de la supervivencia del patógeno y de su dispersión. Es capaz de activar células citolíticas (CD8+) que son importantes en la Th2 Células T auxiliares foliculares (Tfh) Interleucinas (IL-4, IL-5 e IL13) eliminación de patógenos intracelulares. Actúan sobre células innatas (eosinófilos y mastocitos) los cuales están involucrados en el combate contra varios parásitos Las Tfh se encuentran localizadas en estructuras foliculares y secretan IL-21 favoreciendo la secreción de anticuerpos por las células B específicas de antígeno. Efectores adaptativos: células T CD8+: La interacción TCR/MHC permite la eliminación de patógenos intracelulares en células nucleadas no inmunes con MHC I, por ejemplo evita que se complete un ciclo de replicación viral o elimina células tumorales que presentan péptidos anormales. La proliferación y potencial citolítico completo de los CD8+ se alcanza gracias a las citoquinas producidas por células T CD4+ de tipo 1. Células B y anticuerpos: las células b son un tipo de linfocitos que poseen receptores superficiales llamados BCR (que son receptores específicos del antígeno) que reconocen al patógeno, sin necesidad de internalizarlo y ser presentado algún antígeno del patógeno por una APC. Una vez reconocido el antígeno la célula B se diferencian (en “células plasmáticas”) y prolifera en el bazo, estas células diferenciadas, entonces liberan la forma soluble de BCR (llamado anticuerpo) en los humores (fluidos corporales). Los anticuerpos reconocen y eliminan antígenos y patógenos. Los anticuerpos están formados por una región variable (que le da su especificidad al antígeno) y un fragmento constante que genera los 5 isotipos distintos (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM) que se localiza en diferentes localizaciones corporales y participar en diferentes tipos de infección. La IgM tiene una baja afinidad a ciertas estructuras compartidas por diferentes patógenos, pero cuando las células B dependientes de células T (Thf) responden secretando un largo espectro de isotipos (En particular IgG) asociados a una exposición natural.? El rol de las citoquinas: son secretadas por células inmune innatas y adaptativas, las citoquinas pueden ser interleucinas, interferones y factores de crecimiento, actúan tanto en fases autocrinas, paracrinas o endocrinas uniéndose en receptores superficiales y modificando la expresión genética jugando roles inflamatorios como antiinflamatorios. Células T reguladoras: La repuesto inmune es mitigada o controlada por deleción clonal, por monocitos supresores, citoquinas antiinflamatorias, apoptosis, APCs en reposo, expresión de correceptores inhibitorios superficiales y la actividad de las células T CD4+. Las células T reguladoras (Células Treg) mitigan la respuesta por bloqueo de la actividad de las células efectoras células T auxiliares y APCs generando la tolerancia inmunológica previendo una respuesta inflamatoria crónica. Los anticuerpos pueden regular a la baja la respuesta inmune por eliminación del enmascaramiento del antígeno limitando la activación de células T o uniéndose a receptores inhibitorios. MEMORIA INMUNOLÓGICA La expresión de TCR Y BCR específicos a un antígeno serán menos infrecuentes hasta su encuentro con el antígeno, entonces está células proliferan y se diferencian de células ciegas a células efectoras (células T productoras de citoquinas o células B productoras de anticuerpos) y otras se volverán células de memoria capaces de sobrevivir por un largo periodo de tiempo. En los individuos expuesto a un antígeno (ya sea por una enfermedad natural o por vacunación) los títulos de anticuerpos del isotipo IgG (principalmente) y células B y T aumentan. Tras un segundo encuentro la expansión clonal y la diferenciación se desencadenan. Teorías sobre el mecanismo de la generación de memoria inmunológica: Las células efectoras de corta vida son producidos continuamente por división celular de memoria y es conducido por la persistencia del antígeno Las células efectoras de larga vida pueden ser generadas por las células de memoria, en un proceso conducido por citoquinas y la participación de los PRRs tras un segundo encuentro con el patógeno. Las células de memoria permanecen por un largo periodo en nichos especializados. Una evidencia en las células B de memoria es que los niveles de anticuerpos circulantes permanecen constantes debido a la presencia de células plasmáticas de larga vida. Resumen de las diferencias entre el sistema inmune innato y adaptativo La respuesta autoinmune adaptativa e innata se encuentran unidos por la acción de las APCs Las APCs por excelencia son las DCs. Estas DC inmaduras migran hacia el nódulo linfático más cercano o a tejido linfoide submucoso. Cuando maduran expresan altos niveles del complejo antígeno/MHC en la superficie de la célula y adquieren cambios morfológicos, se vuelven altamente especializados, procesan el antígeno y expresan señales coestimuladoras que permiten la diferenciación y proliferación de las células T a células Th1, Th2, y otros subgrupos. El resto de los antígenos derivados de la digestión de los patógenos no digeridos migran hacia los nódulos linfáticos de las células que expresan BCR RESUMEN DE LA RESPUESTA INMUNE Una célula del sistema inmune innato madura y se diferencia mientras que migra hacia el nódulo linfático. Las APCs inducen la respuesta la respuesta inmune adaptativa por la activación de las células T en células efectoras y su diferenciación en células T de memoria. Las células B ciegas se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria siguiendo la activación por las células T CD4+ auxiliares y células T CD4+ activan a los macrófagos residentes de tejido. Los anticuerpos pueden mejorar las funciones efectoras de las células innatas y también neutralizar patógenos directamente. Las células T citotóxicas pueden directamente matar células o tejido infectado via molecular y señalización química y también inducir células o fagocitos para matar patógenos intracelulares, o inhibir la replicación del patógeno. Tras una segunda exposición al mismo antígeno o patógeno, los efectores adaptativos con un fenotipo de memoria pueden proliferar más rápidamente y producir una nueva onda de inmunidad adaptativa en el sitio de reto. Esa ruta puede ocurrir independientemente de promover eventos inmunes y es la base de la vacunación. Esto asegura la retransmisión se lleve a cabo y que los efectores apropiados son dirigidos a el sitio de infección por una serie de químicos y señales moleculares. Inmunología moderna aplicada a la vacunación Entender esta parte es de gran importancia tanto para el diseño de nuevas vacunas y para ayudar a entener porque las vacunas funcionan o no tan eficazmente como fueron diseñadas. Requerimientos inmunológicos de una vacuna Identificación y selección de el antígeno más apropiado: Esto depende de la patogénesis de la enfermedad y del control inmune natural. La complejidad de las vacuns puede variar dependiendo del material derivado del patógeno que ellos contienen. Inducción de la respuesta ainmune innata: cuando se usa más de un antígeno (como en los que se usan patógenos completos inactivados) se usan formulaciones de antígenos altamente refinadas que son requeridos para alertar el sistema inmune innato. Este tipo de antígenos son diseñados para minimizar la respuesta inflamatoria excesiva pero como un resultado puede ser inmunogénico suboptimamente. La adición de adyuvantes pueden mimetizar la falta de disparadores innatos restaurando el balance entre la respuesta defesiva necesaria y la tolerabilidad aceptable . Inducción de células t CD4+ auxiliares: son esencialmente controladas por la naturaleza de la respuesta inflamatoria inicial. Por lo tanto los adjuvantes de la vacuna pueden jugar un rol de quia de como las células T CD4 son inducidas y como ellos se diferencia aun más e influencia la caidad yla cantidad de la respuesta inmune adaptativa. Selección y focalización de las células efectoras: Es importante optimizar la respuesta inmune, que la protección. Algunos patógenos son capaces de evadir el sistema inmune como es el caso de neisseria gonorrhoeae donde el anticuerpo dominante facilita la infección por prevención de la actividad bactericida dependiente del complemento. Los títulos de anticuerpos es uno de los mejores indicadores de la protección inmune pero como se discutió anteriormente ,no puede ser el mecanismo actual por el cual la protección optima es logrado. Otra paremetro especifico también llamado correlación de la protección/inmunidad puede se rdesconocido o incompletamente caracterizado. La inmunogenicidad es medido por pruebas de laboratorio, midiendo los efectores inmunes, típicamente anticuerpos. Algunos de esos ensayos son la activación especifica de las células T. RETOS EN EL DESARROLLO DE LAS VACUNAS Correlación inmune de protección- que, cuando y donde? La expreion de citoquinas o anticuerpos especifocos de las células t puede ser correlacionado con la protección siempre y cuando se usen estudios de cohorte en donde se comparan indivuduos vacunados contra individuos no vacunados.Generalmente se correlaciona la vacunación con las producción de los anticuerpos, un ejemplo es el de la rubeola, sin embargo en muchas enfermedades la correlación inmune de la protección, por ejemplo en el VIH donde la presencia de anticuerpos no está correlacionado con la protección/inmunidad . esta es una barrera significativa en la generación de las variantes de los virus los cuales evaden los efectores serológicos tales como los anticuerpos. Sin embargo existen algunos individuos que desarrollaron resistencia ala infección, lo cual sugiere que el desarrollo de una vacuna es posible. Sin embargo el perfil inmunológico de estos individuos hacen difícil definir los efectores protectores y sus desencadenantes inmunológicos. Actualmente están centrados en la generación de respuestas de lnfocitos CD4+ (Th1) o linfocitos T citotóxicos CD8+. Por ejemplo están bajo investigación e virus dell herpes simple (HSV) y vacunas de tuberculosis donde se seleccionaron determinants T cell entregados como proteínas o via vectores virales vivos con el objetivo de focalizar los compartimentos celulares CD4 y CD8. La cenecidad de guiar la respuesta inmune a través de mecanismos protectores han sido demostrados en juicios de virus sincitial respiratorios (rsv) vacunas, donde la exposición de las vacunas a la infección natural de RSV permiten agravar la patología pulmonar caracterizado por la infiltración de células mononucleares y eosinófilos, sugieren una fuerte respuesta basada en Th2. Este resultado en la hospitalización y muertes en los últimos dos niños jóvenes permitiendo un estudio en los 1960. Hata, el insuficiente conocimiento de los factores afectando los controles naturales de unainfeccion o la inhabilidad de el balance de la respuesta de la integridad inmune inducida por una vacuna que puede afectar la habilidad de producir una vacuna efectiva y segura Interacción patógeno hospedero en la ionmunología de las vacunas: esto dependerá del nicho en el que interactúan las vacunas con el patgeno, incluso de las habilidades del virus para evadir el sistema inmune, por ejemplo: un revestimiento ceroso que evita ña opsonización de los anticuerpos , o que el microorganismo se capaz de modular la expresión de genes de hospedero y manipular o cambiar las señales moleculares de las las células infectadas. BACTERIAS: la Micobaterium tuberculosis es un ejemplo de patogen que posee mecanismos como un revestimiento ceroso el cual facilita la supervivencia de la bacteria la cual es tomada dentro de las CPA el cual es particularmente efectivo para la bacteria por excapar de la degradación dentro de los macrófagos estableciendo un refugio inmunológicamente silente. Además es capaz de permitir la regulación a la baja de la expresión de los efectores inmunes antibacteriales, como el óxido nítrico, por macrófagos infectados. El patógeno intestinal Gram negativo Salmonella entérica es capaz de modificar sus LPS dentro de una forma que es menos identificable por TLR4. La discapacidad de la interacción LPS/TLR4 reduce la interacción de la activación temprana de la respuesta ainmune innata y por eso permite a la Salmonella para mejorar la supervivencia y proliferar dentro de las células intestinales del hospedero. VIRUS Un ejemplo es el citomegalovirus, el cual es miembro de la familia de los herpesvirus, este es capaz de manipular la capacidad de manipular la inmunidad del hospedero, incluyendo los producto que previenen la discapacidad de las proteínas en asociación con las moléculas MHC de clase I (aboliendo la desencadenacion o siendo dianas de células T citotóxicas CD8+) por desviación de productos virales fuera de las rutas de degradación y por supresión de laexpresion de moléculas de MHC de clase I. ordinariamente, esto pordría atraer la atención de células NK, los cuales son capaces de ser activadas por células nucleadas que carecen dela expresión de moléculas MHC de clase I. Sin embargo, los CMV poseen genes que condifian proteínas que mimetizan proteínas de MHC de clase I, los cuales son capaces de expresar en su superficie de las células infectadas y son capaces de unirse a receptores los cuales apagan la actividad citotóxica de células NK circulantes. PARASITOS Los parásitos representan un reto para el desarrollo del diseño de las vacunas porque el ciclo de vida de los parásitos compromete distintas fases dentro de un solo hospedero, durante el cual este residirá en una locación anatómicamente diferente. Por lo tanto los parásitos representan una diana móvil inmunológica. En adición, la respuesta inmune hacia los parásitos es muy complejo y puede ser modulado por el parásito en si mismo, y la interacción parasito hospedero, son en la mayoría de los casos pobremente definidos. No hay en la actualidad vacunas disponibles para enfermedades parasitarias de humanos, aunque una vacuna para malaria está actualmente en pruebas clínicas de fase III. IMPEDIMENTOS INMUNOLÓGICOS DE LA VACUNACION EFECTIVA- TOLERANCIA. Otras consideraciones importantes en la inmunología de ls vacunas incluye el fenómeno de la tolerancia inmune la interferencia inmunológica/antigénica, los cuales pueden suprimir o revenir el desarrollo de respuestas inmunes adecuadas permitiendo la vacunación. La tolerancia inmune refiere a la inducción de una falta de respuesta inmunológica por una exposición repetida a antígenos similares, tales como antígenos de polisacáridos, este efecto es dependiente de la dosis y puede ser limitado en el tiempo incremetando el intervalo de respuesta subsecuente a la dosis que puede restaurar parcialmente la respuesta. Las interferencia inmunolígcas/antigénicas ocurren cuando una exposición subsecuente o previa a otro antígeno previene el desarrollo de una respuesta adecuada al antígeno de vacunación, el cual puede ser debidio a vacunaciones preias o concurrentes. Otra causa potencial en la reducción de la eficacia de las vacunas puede ser la presencia de inmunidad inducida pasivamente, por ejemplo en la transeferncia de la madre al feto, donde el antígne ode la vacuna es nautralizado por anticuerpos derivados de la madre preexistentes que no desencadenan una respuesta inmune derivada del huésped, por tomarlos dentro de la cuenta de los horarios de inmunización. VACUNAS MODERNAS- INTERACCION CON EL SISTEMA INMUNE El desarrollo de las vacunas dentro de las ultimas décadas ha sido beneficiado de un incremento del conocimiento de la respuesta inmune innata y adaptativa. Y son mejor caracterizados en términos de su mecanismo inmunológico de acción que muchos de sus predecesores. Se ha convertido aparentemente que las vacunas más exitosas mimetizan la respuesta ainmune y modulan o mejoran la interface de puente por las APCs. La respuesta inmune a una vacuna puede ser sustancialmente aprobadas, a través del uso de adjuvantes, los cuales estimulan la respuesta inmune innata por provisión de los elementos que son normalmente presentados en la mayoría de los patógenos pero ausentes de antígenos altamente purificados. Las vacunas de las cualos nosotros sabemos a cerca de las tendencia s de las cuales son necesarias la presencia de adyuvantes, como e efecto de estos compuestos en el sistema inmune innato y la respuesta corriente abajo que puede ser estudiada tanto aisladas como en combinación con el antígeno. Hay varios puntos durante la respuesta innata en el cual los adjutantes de la vacuna son conocidos o se cree que tiene influencia en la respuesta inmune adaptativa. Este incluye la modulación o la mimica de la interacción entre los PAMPs y los receptores innatos tales como los TLRs; influenciando o promoviendo las rutas de señalización intracelular; mejorando la captación del antígeno por las APCs; y aumentando la regulación a la alta o mo dificando la diafonía de la superficie celular entre las APCs y las células T ciegas. Algunos efectos en la respustas inmunes innatas son discutidas en los adjuvantes de las vacunas en el capítulo 4. Estamos incrementando la capacidad de entendimiento de el balance entre los mecanismos de la activación del sistema inmune yla regulación inmune. En paralelo de los ensayos detallados de el mecanismo inmunológico de la acticacion de las vacunas nos ayuda a lograr la estimulación efectiva del sistema inmune sin la inducción de un estado sin la inducción de un estado inflamatorio crónico. Recientmente, muchos esfuerzos han sido desarrollados para el diseño de vacunas que inducen las respuestas de células CD8+, com ellos tienen un rol central en la respuesta del hospedero de ls infecciones virales y canceres. Sin embargo, hasta ahora, no es fácil medir la respuesta de las células CD8+ en humanos en una forma consistente y confiable; este será el centro de la investigación en los años próximos. CONCLUSINES El conocimiento avanzado de los mecanismos inmunológicos de acción de vacunas existentes que proveen infomacin esencial que es vital en la producción de vacunas efectivas, buenas y bien toleradas. Como los requerimientos inmunológicos son balanceados con la complejidad de patógenos, la necesidad de vacunas diana, las practicalidades de la producción de antígenos, y la estabilidad y tolerabilidad de vacunas eventuales que representan un reto envolvente constante. Los factores que afectan la selección y producción de diferentes tipos de antígenos son dsicutidos en el vapítulo 3-antigenos de vacuna.
