FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS FARMACOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS NEUROTOXICOS COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS (OF - COF) Esteres sintéticos derivados del ácido fosfórico, esta rodeado de atomos de oxigeno y azufre. Ampliamente utilizados en el control de los ectoparásitos, con propiedades insecticidas, acaricidas y helminticidas, también poseen propiedades herbicidas y fungicidas. Su uso disminuyo debido al empleo de compuestos mas modernos. Una apreciable cantidad de compuestos organofosforados son empleados en Medicina Veterinaria, entre ellos los más importantes podemos citar: Diclorovinil fosfato D.D.V.P. Clorpirifos Coumafos Diazinon Diclorfos Triclorfon Etion +Fenclorfos Clorfenvinfos +Phoxin +Fanfur Fention Malation Fosmet Metil-pirimifos Tetraclorvinfos EFECTO FARMACOLOGICO Efectivos contra piojos, pulgas, niguas, ácaros de la sarna, garrapatas, moscas adultas y en estadio larvario (bicheras), mosquitos, cucarachas, termitas, dermatobiosis (boro), avispas, polillas, chinches, gorgojos, hormigas y otros artropodos. Además se emplean para la fumigación de establos, almacenes, silos, etc. Es de destacar mayor actividad para el control de garrapatas son diazinón y coumafos; no son efectivos para el control de la sarna demódex. Están indicados en perros, felinos, bovinos, equinos, camelidos, porcinos, ovinos, caprinos y humano. Existen especies muy sensibles como ser los felinos y las aves en particular las gallinas, porque no se recomienda su aplicacion. FARMACODINAMIA-MECANISMO DE ACCION Actúan en los mamíferos e insectos inhibiendo la acetilcolinesterasa (AChE), por fosforilacion esta enzima presente en las terminales de los nervios colinérgicos, en las uniones mioneurales y en los glóbulos rojos, es la encargada de hidrolizar la FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS acetilcolina mediante un proceso sucesivo de acetilación que conlleva a la separación de la colina y el grupo acetilo. El resultado de la inhibicion de la AChE es la acumulacion de ACh en uniones neuromusculares, terminales posganglionares parasimpaticos en musculos lisos, musculo cardiaco y glandulas. Los organofosforados tienen mas afinidad por la acelticolinesterasa parasitaria. Los organofosforados se fijan al sitio esterasico formando un enlace covalente de extraordinaria estabilidad y difícilmente hidrolizable, entre el fósforo y la enzima, que provoca neurotoxicidad como consecuencia del aumento de acetilcolina libre en las sinapsis nerviosas, lo cual trae aparejado el mal funcionamiento del sistema neuromuscular. Existiendo mayor afinidad de los OF por la acetilcolinesterasa parasitaria con respecto a la de mamiferos. Llegando a producir en los artropodos: hiperexcitabilidad, incordinacion y muerte. FARMACOCINETICA Debido a su liposolubilidad son absorbidos rápidamente por todas las vías, en especial por piel, aparato digestivo, pulmones. La absorcion por piel es de 3-8 horas, digestivo en 1-2 horas, casos agudos graves 1-4 horas. Se distribuye por el organismo y se acumulan en los tejidos ricos en lípidos, atraviesan la placenta y existe riesgo de producir teratogenesis. La vida media es relativamente corto, dicho proceso de biotransformación se lleva a acabo mediante el accionar de enzimas oxidativas, esterasas y glutatión-S-transferasas, principalmente hepáticas. La oxidación puede dar origen a metabolitos de mayor o menor actividad respecto al compuesto original. Son compuestos de muy lenta degradacion por lo que permanecen en el organismo por periodos largos; la eliminación o excrecion se realiza por via renal (orina) y en menor proporcion por via biliar, leche, sudor y respiracion. TOXICIDAD MEDIOS DE TOXICIDAD Por medio de los piensos o alimentos; contaminacion en la preparacion o durante el transporte, almacenamiento o manejo en la explotacion. Cultivos pulverizados o cosecha almacenada contaminada, instalaciones o ambientes pulverizados. Lavados antipulgas, insecticidas en el hogar y jardin. Dosis excesivas, agua de bebida contaminada, recipientes vacios de OF. SIGNOS CLÍNICOS Pueden aparecer después de algunos minutos o varias horas tras la exposición. Llegan a ocasionar grave toxicidad e incluso la muerte en los animales y el hombre, los signos incluyen efectos muscarinicos, nicotínicos, SNC y retartados. FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS 1. Los signos muscarinicos; son sialorrea, hipersecreción, disnea debida al aumento de las secreciones bronquiales y broncoconstricción, frecuente micción, lagrimeo, sudoración, palidez, espasmo bronquial, bradicardia, miosis, cólico abdominal, vómitos, diarreas amarilla verdosa (apariencia a la mermelada) y poliuria. 2. Los signos nicotínicos (temblores musculares); se manifiestan como fibrilaciones, fasciculaciones, contracciones musculares irregulares en especial de la lengua y cara, algunas oportunidades se produce parálisis o tetania generalizada (caminar como si estuviese entabillado con las extremidades rígidas), esta hiperactividad suele ir seguida por debilidad y parálisis de los músculos esqueléticos por agotamiento, cuando la acetilcolina se ha acumulado en grandes proporciones en las uniones mioneurales. 3. Los signos centrales o sobre el sistema nervioso central; incluyen ansiedad, miedo, ataxia, nerviosismo, inquietud y hiperexcitabilidad en caso de mascotas puede progresar contracciones convulsivas y coma, depresión severa y grave del SNC, la muerte sobreviene por insuficiencia respiratoria o por parada cardíaca. Pueden presentarse lesiones secundarias como edema pulmonar y gastroenteritis. Poseen además efectos teratogenicos en hembras gestantes. 4. Los signos retardados; paresia del tren posterior que evoluciona a una paralisis irreversible consecutiva a una polineuritis desmielinizante. El inicio de los sígnos tras la exposición se produce en horas, pero puede demorarse menos de 2 días; la gravedad y el curso de la intoxicación dependen principalmente de la dosificación y ruta de exposición. En la toxicidad aguda, los signos clínicos pueden ser angustia respiratoria y colapso, seguidos de muerte por parálisis de la musculatura respiratoria. ANIMALES DE GRANJA Salivacion, lagrimeo, miccion, defecacion, miosis, diarreas, temblores musculares, convulsiones, disnea y abotargamiento (hinchazon). La muerte puede producirse en minutos, dependiendo de la toxicidad del OF y de la cantidad ingerida. Ciertos OF que contienen fluor puede causar efectos neurologicos retardados caracteristicos que aparecen varios dias despues de la exposicion de una o multiples dosis acumulativas de OF. Se caracteriza por tumefaccion, segmetacion y rotura axonal con desmielinizacion secundaria. Aparecen signos de alteraciones sensitivas leves, pero pueden evolucionar a ataxia, fatiga de los musculos de los miembros y paralisis muscular. FISIOPATOLOGIA La toxicidad por OF causa inhibicion de la acetilcolinesterasa. Provoca muerte por combinacion de efectos de sobreestimulacion muscarinicos, nicotinicos y colinergicas, del SNC y retardados. Aparece hipotension, bradicardia, broncoconstriccion y acumulo de fluidos en bronquios, incapacidad de los musculos FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS respiratorios para trabajar por rigidez tonica (paralisis flacida), caida de la presion arterial, cianosis y depresion respiratoria central, el artropodo o mamifero muere por asfixia. DIAGNÓSTICO Inhiben la colinesterasa plasmática y de los glóbulos rojos, evitando la degradación de la acetilcolina, que de esta forma se acumula en las sinapsis. Los OF producen una inhibición de la actividad de la esterasa neurotóxica (>80%) que se encuentra en cerebro, médula, SN periférico, corazón, bazo y linfocitos y es la responsable de la polineuropatía retardada. La unión del organofosforado a la acetilcolinesterasa es irreversible, por lo que los signos pueden persistir hasta 3 meses que es el tiempo que tarda en regenerarse. De la toxicación aguda se establece con facilidad a partir de los antecedentes de exposición de los signos caracteristicos, en animales con sospecha de intoxicación aguda o crónica leve, el diagnóstico se establece por lo general al detectar las actividades de la colinesterasa en los eritrocitos, plasma y cerebro (actividad baja). A menudo están bastante por debajo del margen normal antes que se pongan de manifiesto los signos, además el análisis toxicológico muestra restos de fosforados en hígado, riñones y estómago. Los análisis realizados después de la exposición pueden ser negativos, por que los OF no permanecen en los tejidos demasiado tiempo como compuesto original. Susceptibilidad a padecer de intoxicación que presentan los toros por lo que varios organofosforados y en particular el clorpirifos, estos están contraindicados en esta especie. LESIONES No se presentan lesiones o son inespecíficas, se pueden presentar edema y congestión pulmonar, hemorragias y edema intestinal además de otros órganos. Los animales que sobreviven más de un día pueden estar emaciados y deshidratados. ANIMALES DE GRANJA Edema pulmonar, contraccion bronquial, paralisis respiratoria. Medida de la actividad de la colinestresa en cerebro, retina y sangre. La sangre total puede utilizarse para la evolución de colinesterasa hasta una semana después de su obtención de la muestra si esta se congela. Realizar cribado de los contenidos GI o en el hígado para identificar OF, las muestras deben ser almacenadas en envases de vidrio o metal y congelarse después de su obtención, si la muestra se almacena en plástico puede absorberse desde la muestra al plástico. Los animales de producción que hayan muerto debido a una toxicidad por OF deben ser prohibidos para el consumo humano y animal. FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS CRITERIOS DE GRAVEDAD Se pueden clasificar según severidad en grados (según Phone Score del Programa Internacional de seguridad química) Grado 0: no intoxicación Grado 1: Intoxicación leve: sígnos irritativos y/o síndrome muscarínico incompleto. Grado 2: Intoxicación moderada: Sígnos muscarínicos y nicotínicos Grado 3: Intoxicación severa: Asocian compromiso cardiovascular, respiratorio y/o del SNC, requiriendo soporte de funciones vitales Grado 4: muerte A partir del grado 2, en el que requieren tratamiento con atropina, precisan su ingreso en UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS (UCI). TRATAMIENTO. ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS 1. Mantener la permeabilidad de la via area. Puede ser necesaria la ventilación mecánica (respiración artificial) oxigeno, y monitoreo de la circulacion del paciente. Efectuar control de bradiarritmias. La succinilcolina, como relajante, para intubación rápida está desaconsejado, porque el fármaco es metabolizado por la butinilcolinesterasa, lo que puede producir un bloqueo neuromuscular prolongado. La causa más frecuente de muerte es el fallo respiratorio. Si la vía de entrada del OF es respiratoria retirar al paciente de la zona contaminada. Puede empeorar la depresión respiratoria, pero si se utiliza combinado con atropina, inhibe la depresión respiratoria, previene el daño neuropático y mejora el pronóstico. 2. Fluidos. Tomar como referencia 1. la patologia: toxicidad, 2. tipo de deshidratacion: isotonica, 3. alteraciones electroliticas: sodio, potasio, magnesio, calcio, 4. estado acido-base: acidosis metabolica, 5. fluido recomendado: SRL, SSN. Ademas de ayudar y mantener la volemia limitando la hipotension del paciente. En caso de edema de pulmon furosemida 1-5 mg/Kg IV. 3. Control de excitación del SNC. El diazepam o midazolam 0.2-0.5 mg/Kg via IV reduce experimentalmente la incidencia de convulsiones e incrementa la supervivencia en algunas especies. No emplear barbitúricos para tratar las convulsiones ya que parecen ser potenciados por las anticolinesterasas. En el control de las convulsiones, no emplear sedantes fenotiacínicos (acepromacina, clorpromacina). 4. Bicarbonato sódico FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS En caso de intoxicaciones graves que cursen con acidosis. Dosis diluida al medio en agua destilada. Caninos y felinos: 0.5 mEq por Kg administrar la mitad de la dosis calculado con lentitud durante 3-4 horas por vía IV. Evitar la hiperalcalinizacion. Equinos: 0,4 mEq por Kg IV no infundir con rapidez. Rumiantes: 2-5 mEq por Kg IV durante 4-8 horas. Aves: 1 mEq por Kg Iv luego SC durante 15-30 minutos hasta un máximo de 4 mEq por Kg 5. Sulfato de Magnesio Disminuye la toxicidad de los organofosforados al controlar la hipertensión y taquicardia ventricular (torsades) y corregir la hipomagnesemia (resistencia a atropina). 0.75-1 meq Mg por Kg IV durante 24 horas 6. Difenhidramina 4 mg/Kg IV o IM cada 8 horas si existe abatimiento del animal reducir la dosis a 1-2 mg/Kg, (solo perros y gatos) para bloquear los signos nicotínicos. Reduce necesidad de atropina. Contraindicado en pacientes con QT largo (trastorno del ritmo cardiaco que puede provocar latidos rápidos y caóticos) 7. Emeticos. Lavado gastrico. Descontaminación gastrica con induccion de emesis, si la exposición oral ocurrió menos de 2 horas antes; la emesis esta contraindicada si el animal esta deprimido. No inducir emesis cuando se ingiere OF liquido debido a posibilidad de aspiracion y daño pulmonar. El lavado gastrico requiere al menos 5-10 mL/Kg de agua o solucion salina via PO. La eficacia es mayor si se inicia durante la primera hora tras la ingestión (mejor a los 30 minutos) Nunca administrar leche o aceite ya que al ser liposoluble aumenta su absorción. 8. Adsorbentes. La administración oral de aceite mineral (aceite de parafina), disminuye la absorción de los OF desde el tracto GI. Carbón vegetal activado 3-6 gr/Kg cada 6-8 horas diluir los comprimidos en agua de bebida (precaucion puede ocasionar constipacion), absorbe los OF y facilita su eliminación por las heces, recomendado para mascotas y bovinos (informar a los propietarios que existira melena). Además de administrar un agente catártico (sulfato de magnesio). EN ANIMALES DE GRANJA; el carbón activado 0,45-0,9 kg VO para un animal de 500 Kg. Si existe exposición dérmica lavar al animal con jabón y agua para disminuir la absorción por piel. 9. Eliminacion de la piel. Si la vía de entrada es cutáneo-mucosa bañar del paciente con detergente y abundante agua a temperatura ambiente; pero sin frotar ni irritar la piel. Pueden ser necesarios FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS cuidados de soporte en forma de medidas de enfriamiento, emplear líquidos cristaloides IV. Los OF son compuestos solubles en solventes organicos como grasas y aceites, facilita la penetracion de estos a traves de la piel. Se recomienda que el personal que lo realice utilice sistemas de protección: guantes, mascarillas y gafas, así como una zona bien ventilada y rotación del personal. 10. Antidoto. El sulfato de atropina revierte los signos colinérgicos y mejora la función cardiaca y respiratoria. Cruza la barrera hematoencefálica por lo que al contrarrestar los efectos de acetilcolina en SNC controla las convulsiones. La toxicidad aguda se basa en la administración de sulfato de atropina en dosis suficiente antagoniza con eficacia los efectos a nivel de los receptores muscarinicos, careciendo de efectos contra la actividad neuromuscular periférica y la parálisis subsecuente. La dosis recomendada de SULFATO ATROPINA AL 1% esta antagoniza solo los signos muscarinicos. Perros 0.2-2 mg/Kg en la primera aplicación se debe administrar ¼ de la dosis por vía IV se puede administrar otra dosis al cabo de 15-30 minutos y el resto por vía SC e IM. Luego hay que repetir cada 3-6 horas por vía SC de acuerdo a la respuesta del paciente. Gatos 0.2 mg/Kg cada 6 horas o tan a menudo como lo indiquen los signos clínicos. Equinos y porcinos 0.1-0.2 mg/Kg IV repitiéndose cada 10 minutos si fuera necesario. Evaluar la motilidad GI de forma minuciosa dado que la atropina puede provocar ileo en equinos. Bovinos 0,1-0,25 mg/kg una cuarta parte de la dosis inicial vi IV y el resto via IM y SC. La dosis puede repetirse si o signos reaparecen Ovinos 0.6-1 mg/Kg un 1/3 IV y el resto IM o SC repitiéndose según se necesite. En ovinos es poco eficaz la atropina, son menos susceptibles que los bovinos. Rata 0.04 mg/Kg SC IM Raton 0.02-0.05 mg/Kg IM SC Conejos 0.1-0.3 mg/Kg SC 0.8-1mg/Kg IM muchos conejos poseen serum atropinasa Hámster 0.04 mg/Kg SC IM Cobayo y chinchilla no existen datos Hurones no existen datos Aves ornamentales 0.2 mg/Kg cada 3 horas IM FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS Reptiles 0.2 mg/Kg SC IM Anfibios 0.1 mg/Kg SC IM Mantener atropinización entre 2 -12 horas según severidad, si es necesario administrar en perfusión contínua e ir disminuyendo dosis si los signos permanecen estables al menos 6 horas. Signos de atropinización: cese de hipercrinia, taquicardia, rubicundez facial y midriasis Es más eficaz si se administra poco después de la exposición, en las primeras 24-48 horas, ya que luego pierde eficacia. Algunos autores mencionan en animales de granja se recomienda la administración por goteo lento IV sin que la dosis máxima supere los 100 mg/kg. Evitar sobredosificación con atropina, solo actua en los efectos colinérgicos nicotínicos. No emplear succinilcolina (relajante neuromuscular) al menos hasta 10 días después de la ingestión. 11. Oximas(Pralidoxima) La reactivación de la enzima fosforilasa se logra aplicando IV e IM de oximas como la pralidoxima hidroclorada 20-50 mg/Kg, obidoxima y la trimedoxima. Algunos autores no recomiendan la pralidoxima porque esta contraindicado su aplicación. Tiene poco beneficio despues de la union AchE-OF porque esta union o enlace no puede romperse. El inconveniente es que no existe presentacion veterinaria y ademas que es costoso. 12. Fármacos contraindicados Morfina, aminoglicosidos (gentamicina, estreptomicina) succinilcolina, teofilina, fenotiazinas, cimetidina, barbitúricos, aminofilina, levamisol, pirantel, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina. Las aminas adrenérgicas deben administrarse sólo si existe indicación específica como hipotensión marcada. Todas contraindicados por que potencian la acción de los OF y acentuan los mecanismos de hipotension y reducen la biotransformacion de fosforados por el higado. PRONOSTICO Las toxicidad por OF es variable de una molecula a otra por lo tanto el pronostico es bastante dificil de establecer sino no se conoce el OF involucrado, asi como la cantidad ingerida y el tiempo de exposicion del animal. MEDIO AMBIENTE La mayoria de los OF no persisten en el medio ambiente y se disipan en 2-4 semanas, excepciones de algunos compuestos que persisten en el suelo hasta 36 semanas. FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS EXPOSICION EN HUMANOS Signos gastrointestinales Nauseas, vómitos, diarreas, sialorrea, epifora, perdida de apetito, dolor abdominal, incontinencia esfinteriana, tenesmo. Piel y mucosas Sudoración. Respiratorio y cardiovascular Hipersecrecion bronquial, estertores crepitantes, espasmo bronquial, bradicardia, hiperemia nasal, rinorrea, cianosis, disnes, dolor toracico, hipotension arterial inicial. Nervioso Decaimiento, cefalea, mareos, vision borrosa, miosis, contractura muscular, convulsiones. Antidoto y tratamiento especifico Sulfato de atropina Pralidoxina INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS *Sinergismo: Piretrinas y piretroides Carbamatos *Antagonismo: Sulfato de atropina Pralidoxima Obidoxima Trimedoxima APLICACIONES Y PRESENTACIONES FARMACOLOGICAS Las presentaciones son en soluciones emulsionables para diluir en agua para baño de inmersion y aspersion, pipetas pour-on y spot-on, collares, caravanas, cremas, champús, pastas, polvos-granulados (caracteristico en nuestro pais), aerosoles tópicos o ambientales, etc. FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS - UMSS DOCENTE: VARGAS ADOLFO FRANZ FARMACOLOGIA DE LOS ANTIPARASITARIOS EXTERNOS REFERENCIAS DE CONSULTA BIBLIOGRAFICA. 1. 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