ALFA MEDIC PHARMACOLOGY 7. Farmacogenética @AlfaMedicMed @alfamedicmed FARMACOGENÉTICA: Cap. 7 • Términos a utilizar: Genotipo: conjunto de genes e información genética que conforman a un individuo de cualquier especie. Fenotipo: es la expresión en forma física de las características de un individuo de cualquier especie (expresión del genotipo). Cromosoma: estructura física que consiste en una molécula de ADN compactado organizada en genes y mantenida por proteínas llamadas histonas. Gen: unidad básica de la herencia que consiste en un segmento de ADN que codifica una proteína específica o un segmento de una proteína (o una molécula de ARN) con una característica o función determinada. Genoma: todo el material genético de un organismo en particular y se hereda generación tras generación. Exoma: parte del genoma que codifica para proteínas (se llama así porque solo considera los exones, que son las partes de un gen que se traducen en proteína). Código genético: conjunto de reglas utilizadas para traducir la secuencia de nucleótidos del ARNm a una secuencia de proteína empleado durante el proceso de traducción. Alelo: es cada una de las dos o más versiones de un gen. Un individuo hereda dos alelos para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la misma posición dentro de los cromosomas homólogos. Si los dos alelos son idénticos, el individuo es homocigoto para este gen Autosómico dominante: significa que la afección genética ocurre cuando el niño hereda una sola copia de un gen mutado (cambiado) de uno de los padres. Si la madre o el padre tienen un gen mutado, el niño presenta una probabilidad de 50 % de heredar ese gen mutado. Autosómico recesivo: deben estar presentes dos copias del gen (padre y madre) para que se desarrolle el rasgo. Codominancia: Situación genética en la que ambos alelos de un par, en estado de heterocigosis, se expresan igualmente, no existiendo dominancia de uno sobre otro. Polimorfismo: variante genética en la secuencia de ADN entre individuos de la misma especie. 1 @alfamedicmed • • • • • • @AlfaMedicMed Farmacogenética: estudio de las bases genéticas que sustentan la variación en la respuesta a un medicamento. Farmacogenómica: estudia un mayor número de variantes, en un individuo o en una población, para explicar el componente genético de las respuestas variables a los fármacos. El objetivo de la farmacogenética actual es identificar a la variante o combinaciones de variantes que generan consecuencias funcionales en los efectos farmacológicos. La respuesta de un individuo a un medicamento depende de la interacción entre los factores ambientales y los factores genéticos. La variación genética puede dar como resultado una secuencia y función alterada de la proteína o niveles de proteína alterados a través de la variación reguladora. Principales genes implicados en la conducción de las acciones de los fármacos incluyen : Codifican las enzimas metabolizadoras de fármacos Moléculas para el transporte de fármacos Blancos moleculares con los que interactúan los medicamentos Los rasgos del metabolismo de los fármacos se comportan de una manera “monogénica” convencional con tres grupos de fenotipos definibles de respuesta a fármacos: Heterocigotos y homocigotos de alelos mayores y menores. PRINCIPIOS DE LA FARMACOGENÉTICA: • Terminología basada en el fenotipo: Rasgo autosómico: cuando el gen esta en un cromosoma NO sexual. ▪ Autosómico recesivo: los alelos no funcionales pueden ser iguales → El sujeto es un heterocigoto compuesto. • Deben estar presentes dos copias del gen (padre y madre) para que se desarrolle el rasgo. 2 @AlfaMedicMed @alfamedicmed • Rasgo codominante: cuando los heterocigotos exhiben un fenotipo que es intermedio al de los homocigotos para el alelo común y los homocigotos para el alelo variante. ▪ Ningún alelo puede enmascarar la expresión de otro (ambos son dominantes, no hay ningún recesivo). ▪ El fenotipo de ambos alelos se expresa. Tipos de variantes genéticas: Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) Inserciones/deleciones: varían en tamaño desde un solo nucleótido hasta un cromosoma entero. ▪ Indels: los mas pequeños ▪ Variación en el numero de copia (CNV): los mas grandes Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) (Fig. 1): ▪ Son mas comunes que los otros tipos. ▪ Codificación cSNP (Fig. 1): • SNP que se encuentran en la región de codificación. • Clasificación de los cSNP: o Codificación no sinónima (nsSNP) (Fig. 2): cambia la secuencia de aminoácidos codificada. - Si cambia el codón de aminoácidos → cambia la estructura de la proteína, estabilidad o afinidades al sustrato. Variantes sin sentido: SNP que introducen un codón de terminación prematuro (3´) e indels pequeños en una región codificante. Son mas propensos a mostrar función proteica anormal. 3 @AlfaMedicMed @alfamedicmed • Codificación no sinónima: se cambia el codón de aminoácidos • Prolina [CCG] → Glutamina [CAG] Codificación sinónima: no cambia el codon de aminoácidos • Prolina [CCG] → Prolina [CCA] No codificadores: alteran unión del ADN a las proteínas reguladoras para afectar transcripción [GAGCATTCT] → [GATCATTCT] Fig. 1 Goodman L, Bunton L, Hilal-Dandan R, Knollmann B, Gilman A, Gilman A et al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13th ed. México D.F.: McGraw-Hill; 2019. pg. 102 Fig. 2 | Dickenson J, Freeman F, Loyd Mills C, Sivasubramaniam S, Thode C. From DNA to Drug Discovery. West Sussex, United Kingdom: Wiley-Blackwell; 2013. pg. 203 4 @AlfaMedicMed @alfamedicmed o Codificación sinónima (sSNP): sin cambios en los aminoácidos. - No cambia el codón de aminoácidos. - Puede tener consecuencias funcionales como: o Estabilidad de transcripción o Corte o Empalme o SNP no codificadores: - Pueden estar en promotores, intrones u otras regiones reguladoras. - Pueden afectar la unión del factor de transcripción, potenciadores, estabilidad de la transcripción o el corte y empalme. Indels (Fig. 3): ▪ Pueden ser: • Repeticiones cortas en el promotor → afecta cantidad de transcripción • Inserciones/deleciones → suman o restan aminoácidos en la región de codificación Fig. 3 | Goodman L, Bunton L, Hilal-Dandan R, Knollmann B, Gilman A, Gilman A et al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13th ed. México D.F.: McGraw-Hill; 2019. pg. 102 5 @AlfaMedicMed @alfamedicmed Variación en el numero de copia (CNV) (Fig. 4): ▪ Involucran grandes segmentos de ADN. ▪ Pueden involucrar: • Duplicaciones génicas (causa mayor expresión y actividad de proteínas) • Deleción génica (falta completa de la producción de proteínas o inversiones de genes que pueden alterar la función del gen) Fig. 4 | Goodman L, Bunton L, Hilal-Dandan R, Knollmann B, Gilman A, Gilman A et al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13th ed. México D.F.: McGraw-Hill; 2019. pg. 102 • • Haplotipo: Serie de alelos que aparecen en un locus “ligado” en un cromosoma. Especifica la variación de la secuencia de DNA en el gen o una región génica en un cromosoma. Desequilibrio de ligamiento: 6 @alfamedicmed • @AlfaMedicMed Término utilizado para describir la situación en la que los genotipos en los dos loci no son independientes entre sí. En el desequilibrio completo de ligamiento siempre aparecen juntos los genotipos en los dos loci. Las características del desequilibrio de ligamiento muestran especificidad poblacional, y en la medida en que aparece la recombinación, el desequilibrio de ligamiento entre dos alelos disminuirá y de ello surgirá el equilibrio de ligamiento. Diversidad ancestral: Los polimorfismos se clasifican: ▪ Polimorfismos cosmopolitas: aquellos polimorfismos presentes en todos los grupos étnicos y es probable que sean antiguos. ▪ Polimorfismos ancestrales específicos: son consistentes con el aislamiento geográfico de poblaciones humanas. Estos polimorfismos probablemente surgieron en poblaciones aisladas y luego alcanzaron cierta frecuencia. RASGOS FARMACOGENÉTICOS: • Rasgo farmacogenético: Cualquier rasgo medible o discernible asociado con un medicamento (que surge al contacto con un fármaco). La mayoría de rasgos farmacogenéticos son MULTIGENICOS más que monogénicos. Algunos rasgos farmacogenéticos pueden ser, por ejemplo: ▪ actividad enzimática ▪ concentraciones del fármaco o de sus metabolitos en plasma u orina ▪ disminución de presión arterial ▪ acción hipolipemiante generada por un medicamento o los perfiles de expresión génica farmacógena Ventaja: indican efectos clínicos de un medicamento 7 @alfamedicmed @AlfaMedicMed Desventaja: reflejan muchas influencias genéticas y no genéticas • Endofenotipos: ▪ Medidas que pueden reflejar más directamente la acción de un fármaco en un sistema biológico y, por tanto, ser más susceptibles de estudio genético, pero pueden eliminarse de todo el paciente o de toda una población. ▪ Ejemplos: • actividad enzimática • niveles de fármaco o metabolito en plasma u orina • cambios inducidos por fármacos en los patrones de expresión génica Estudio del gen candidato: Usa lo que se conoce acerca de un fármaco para probar la hipótesis de que las variantes en los genes son ausas de los fenotipos con respuestas variables al fármaco. Utiliza lo que se conoce acerca del fármaco: ▪ Metabolismo ▪ Transporte ▪ Mecanismo de acción Inconveniente: busca solo en regiones de actividad biológica conocida. FENOTIPOS FARMACOGENÉTICOS: • Los genes candidatos para la respuesta terapéutica y adversa se dividen en tres categorías: Farmacocinética: los que modifican la disposición del medicamento 8 @alfamedicmed • @AlfaMedicMed Receptor/objetivo: alteran la función de las moléculas con las que los medicamentos interactúan para producir efectos beneficiosos Entorno biológico: los que alteran el entorno en el que los medicamentos interactúan con las moléculas diana Alteraciones farmacocinéticas: La variabilidad de la línea germinal en los genes que codifican determinantes de la farmacocinética de un fármaco, en particular enzimas y transportadores metabolizantes, afecta las concentraciones del fármaco y, por tanto, es la principal determinante de las respuestas terapéutica y adversa al fármaco. ▪ Cuando múltiples enzimas y transportadores están involucrados en la farmacocinética de un fármaco, es poco probable que las variantes únicas produzcan grandes efectos clínicos. Si se pierde una función por causas genéticas puede generar riesgos y efecto adversos al fármaco: ▪ fármaco con un estrecho margen terapéutico eliminado por una vía única: la pérdida de función en esa vía puede conducir a aumentos drásticos en las concentraciones del fármaco (y disminuciones en las concentraciones de metabolitos) con la consiguiente pérdida de eficacia y una mayor probabilidad de efecto adverso. ▪ Otra situación de alto riesgo es un medicamento que requiere bioactivación para lograr un efecto farmacológico. Los individuos con bioactivación aumentada o disminuida, debido a variantes genéticas o interacciones de medicamentos, están en riesgo de respuestas a los fármacos variables. Existen 4 fenotipos principales: ▪ Metabolizadores normales ▪ Metabolizadores lentos: riesgo de concentraciones toxicas de medicamentos ▪ Metabolizadores intermedios ▪ Metabolizadores rápidos: riesgo recibir tratamiento insuficiente, debido a una inadecuada concentración sanguínea del rango terapéutico. 9 @AlfaMedicMed @alfamedicmed • • Receptor de medicamentos/alteraciones del objetivo: Por lo general los fármacos ejercen sus efectos al interactuar con proteínas blanco específicas, las variaciones genéticas en estas proteínas, o en las vías señalizadoras corriente abajo de las proteínas blanco, pueden influenciar el resultado de la farmacoterapia. El polimorfismo puede no alterar la farmacocinética, pero si modular la farmacodinámica. Modificadores del medio: Alteran el entorno biológico en el que el fármaco interactúa con las moléculas blanco, se incluyen también los cambios inducidos por enfermedades para los cuales se prescribe el medicamento. No interactúan directamente con el fármaco. Los polimorfismos del modificador son importantes por el riesgo de novo de algunos fenómenos y por el peligro de trastornos farmacógenos inmediatos. CYP2D6: • • • • • • 4 fenotipos Metaboliza fármacos básicos 100 alelos No funcionales: *3, *4, *5, *6 Función reducida: *10, *17, *41 Completamente funcional: *1 y 2* CYP2C19: • • • • • • 4 fenotipos Metaboliza fármacos ácidos Inhibe bomba de protones, y es un agregante antiplaquetario No funcionales: *2 y *3 Funcional: *1 Aumento de función: *17 10
