Transducción de señales y citoesqueleto

Transducción de señales y citoesqueleto
Las funciones de la mayoría de las células, también están influenciadas por la
adhesión celular y por la organización del citoesqueleto. Siendo los receptores
responsables de la adhesión celular los que inician vías de señalización
intracelular que regulan otros aspectos del comportamiento celular, como la
expresión génica. Los factores de crecimiento inducen alteraciones en el
citoesqueleto, haciendo que la célula se mueva o cambie de forma. Así, los
componentes del citoesqueleto actúan como receptores y dianas en las vías de
señalización.
Integrinas y transducción de señales
Las integrinas son los principales receptores encargados del anclaje de las
células a la matriz extracelular. En las adhesiones focales y hemidesmosomas,
las integrinas también interactúan con componentes del citoesqueleto,
formando un vínculo estable entre la célula y la matriz extracelular. Las
integrinas también sirven como receptores que activan vías de señalización
intracelular, controlando la expresión génica y otras respuestas a las
interacciones con la matriz extracelular.
Las integrinas tienen segmentos citoplasmáticos sin actividad enzimática. No
obstante, la fosforilación de proteínas-tirosinas es en respuesta inmediata a la
interacción de las integrinas con la matriz extracelular. Una vía de señalización
a través de las integrinas, es la activación de la proteína-tirosina quinasa no
receptora, FAK (focal adhesion kinase), localizada en las adhesiones focales y
fosforilizada rápidamente tras la unión de las integrinas con componentes
extracelulares. Al igual que otras proteína-tirosina quinasa su activación
necesita su autofosforilación, inducida por la acción ya mencionada de las
integrinas y sus interacciones con el citoesqueleto de actina. La
autofosforilación, crea puntos de interacción para otras moléculas
señalizadoras con dominios SH2, incluyendo miembros de la familia Src (que
fosforilan puntos adicionales de FAK), PI 3-cinasa, fosfolipasa C-γ, y el
complejo Grb2-Sos. El reclutamiento del último mencionado desencadena la
activación de Ras, que acopla a las integrinas a la activación de la vía ERK. La
activación de las FAK y Src, por las integrinas, asocia la adhesión celular a la
mismas vías que regulan la expresión génica, proliferación celular y
supervivencia celular, activadas por los factores de crecimiento. Además las
integrinas pueden interactuar y estimular las actividades de receptores
proteína-tirosina quinasa, como el de EGF dando lugar a la activación paralela
de las vías por factores y por adhesión.
Señalización mediante moléculas de adhesión celular
Las interacciones en las células, son esenciales en los organismos
multicelulares. Las que son entre células están mediadas por cuatro familias
principales de moléculas: integrinas, selectinas, miembros de la superfamilia de
las Ig, y cadherinas; siendo las últimas dos al igual que las integrinas las que
están ligadas a las vías de transducción de la señal que controlan múltiples
aspectos del comportamiento celular.
Las cadherinas son responsables de la formación de uniones celulares
estables, incluidas las interacciones selectivas que se dan en la embriogenia, y
el mantenimiento de las uniones en los adultos. Su señalización puede estar
mediada por algunos mecanismos como proteína-tirosina-cinasas no
receptoras, que se asocian a ellas y estimulan vías de señalización
intracelulares. Las cadherinas también regulan la actividad de varios receptores
de factores de crecimiento (por ejemplo los receptores para EGF y PDGF).
Estos mecanismos resultan muy importantes para la supervivencia de la célula
en los tejidos.
Los miembros de la superfamilia de las Ig median interacciones intercelulares
transitorias y estables interactuando con otros miembros de esta misma
superfamilia, y con las integrinas. Estas interacciones en los contactos entre
células estimulan la incorporación y activación de moléculas señalizadoras
intracelulares, que conducen a la activación de ERK, PI 3-cinasa, y otras vías
de señalización posteriores.
Regulación del citoesqueleto de actina
La señalización de las integrinas juega un papel central en el control del
movimiento celular regulando el comportamiento dinámico del citoesqueleto de
actina. Las respuestas celulares a los factores de crecimiento a menudo
incluyen cambios en la motilidad celular, críticos en procesos como la
cicatrización y el desarrollo embrionario. Estos aspectos están gobernados
principalmente por el ensamblaje y desensamblaje dinámico de los filamentos
de actina. Siendo estos procesos de adhesión celular mediados por integrinas
los que aumentan la fosforilación en tirosinas, flujo de iones y metabolismo
lipídico, que terminan afectando en la expresión génica, ciclo celular y la
apoptosis.
Miembros de la subfamilia Rho GTPasas de las proteínas de unión a GTP de
bajo peso molecular (incluidas Rho, Rac y Cdc42) son cruciales en la
regulación de la organización de la motilidad y adhesión celular. El papel de la
familia Rho GTPasas fue demostrado mediante experimentos que mostraban
que la microinyección de estas proteínas, en fibroblastos, inducía producción
de protrusiones (filopodios y lamelipodios), y formación de adhesiones focales y
fibras de estrés. El Cdc42 induce la formación de filopodios, Rac media la
formación de lamelipidios, y Rho las fibras de estrés. Teniendo los miembros
de la familia Rho un papel muy importante en la regulación del citoesqueleto de
actina en las células eucariotas.
Los miembros de esta familia son activados mediante la señalización de las
integrinas y por los receptores de factores de crecimiento; y regulados por los
GEF (guanine exchange factors) (activan GTPasas para cambio de GDP por
GTP), GAP y GTPase-activating protein (activadoras GTPasa endógena), y
GDI y GDP-dissociation inhibitors (inhiben disociación del GDP).
Todos los miembros de la familia Rho GTPasas estimulan la polimerización de
la actina. Las proteínas efectoras de Cdc42 como las WASP, que tras unirse a
monómeros de actina, activa al complejo Arp2/3 (que actúa como sitio para
comenzar la polimerización) y comienza el proceso de ramificación de los
filamentos de actina en filopodios. En una línea similar, las proteínas efectoras
de Rac (activado por diversos factores de crecimiento como el PDGF o EGF o
la insulina) también son capaces de activar el complejo Arp2/3 mediante la
interacción con la proteína WAVE, provocando la formación de lamelipodios.
Otro efecto importante tanto de Rac como de Cdc42 es la familia de PAK (p21activated kinase), capaces de activar a LIM quinasa y regular la longitud de los
microfilamentos.
Mientras, Rho activa a las fórmulas que estimulan la nucleación y la
prolongación de filamentos no ramificados de actina para crear fibras de estrés
(pueden ser activados por ligandos extracelulares como ácido lisofosfatídico).
Una diana de Rho es la proteína quinasa de serina/treonina ROCK, cuya
activación aumenta la fosforilación de la cadena ligera de la miosina II. ROCK
también fosforila e inhibe a la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina. El
aumento de la fosforilación de la cadena ligera activa a la miosina y favorece el
ensamblaje de filamentos de actina-miosina, formando fibras de estrés y
adhesión focal. Estos últimos tienen una función importante en los mecanismos
de transducción de señales. También esta la formina mDia (efector de Rho)
que así mismo es requerida para el ensamblaje de fibras de estrés, formación
de adhesiones focales y unión de actina a la membrana.
Cuadro de las proteínas efectoras a JNK: c-Jun N-terminal quinasa
b PIP : Fosfatidil inositol 3-fosfato
3
Esta familia también es muy importante en la organización intracelular
(disposición de los microtúbulos, organelas y huso mitótico). Proteínas como
Op18/estatmina están reguladas por el efector PAK (distribución organelas y
huso), mientras que el IQGAP es importante en la organización del
citoesqueleto de microtúbulos y el de actina.
Ademas regula diferentes vías de transducción de señales que funcionan en la
expresión génica. Las proteínas Rho regulan a factores de transcripción como
SRF (serum response factor) y NFκB y a diferentes vías de señales como JNK
(c-jun N-terminal kinase) y p38 MAP quinasa.
También es relevante mencionar su función como influencia en diferentes
actividades enzimáticas, siendo p67phox, un componente estructural del
complejo NADPH oxidasa (encontrado en células fagocíticas), uno de los
primeros blancos identificados de Rac. Así como su participación en el ciclo
celular mediante su control en vías mitogénicas como ERK, activación de
proteínas, como Par6 (clave en la división celular), y modulación de la
expresión de moléculas reguladoras como la ciclina D1.
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