beta-2-microglobulina

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Utilidad clínica de la determinación de beta-2-microglobulina
E. Gazapoa, R.M. Gazapob y A. Caturlab
a
Abbott Científica, S.A. Madrid. bServicio de Bioquímica Clínica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
beta-2-microglobulina/ infecciones/ síndromes linfoproliferativos
Utilidad clínica de la determinación
de beta-2-microglobulina
La determinación de las concentraciones de beta-2-microglobulina (beta-2-M) se utiliza de forma rutinaria en la clínica práctica1. Cada vez son más numerosas las aplicaciones
clínicas de este parámetro que, primeramente, fue utilizado
como indicador de disfunción renal2 y, posteriormente,
como marcador de activación inmune en diversas situaciones (infecciones virales3,4, procesos inflamatorios5,6 y tumores7,8).
La beta-2-M es un polipéptido de bajo peso molecular
(11.800 D) que fue identificado por primera vez en la orina
de pacientes con enfermedad tubular renal9. Parte de la
beta 2-M de la superficie celular forma la cadena ligera de
los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad
(HLA) de clase I, presente en la superficie de todas las células nucleadas10,11. Debido a ello, y a la similitud de su secuencia de aminoácidos con la región constante de las inmunoglobulinas, se cree que esta proteína desempeña un
papel importante en la función inmune, que aún no está del
todo dilucidado12.
Es sintetizada por numerosas células, particularmente linfocitos, y sus concentraciones séricas dependen, fundamentalmente, de la renovación de la membrana celular (tasa de
síntesis o de liberación hacia la reserva sérica) y de la velocidad de aclarado, ya que se elimina por filtración glomerular, siendo, posteriormente, reabsorbida y catabolizada en
los túbulos renales proximales13,14.
La determinación cualitativa de beta-2-M en orina, suero o
plasma puede servir como ayuda en el tratamiento de diversas patologías, utilizándose como factor pronóstico en muchas de ellas. Habitualmente, su cuantificación se realiza
mediante enzimoinmunoanálisis de micropartículas (MEIA)
o nefelometría, si bien esta última técnica parece tener una
menor precisión y exactitud, lo cual podría interferir en la
realización de un correcto seguimiento de los pacientes.
Entidades clínicas en las que se ha demostrado la utilidad
de la determinación de beta-2-microglobulina
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH-1)
Se ha demostrado que las concentraciones de beta-2-M se
correlacionan bien con los estados clínicos de la infección
por el VIH, definidos por los CDC15,16. Dichos valores se in-
Correspondencia: Dr. E. Gazapo.
Departamento de Asuntos Científicos. Abbott Científica, S.A.
Costa Brava, 13. 28034 Madrid.
Manuscrito aceptado el 15-4-1995
Med Clin (Barc) 1996; 106: 751-755
crementan a medida que progresa la enfermedad, siendo
numerosas las publicaciones en las que se utiliza la beta-2M como factor predictivo independiente de progresión a
sida17-19, incluso tras la estratificación de los grupos de pacientes por número de linfocitos CD4, duración de la infección por VIH o tratamiento previo con zidovudina20. Además, ofrece la ventaja de que este valor pronóstico también
es válido en el caso de niños21.
Así mismo, existe una estrecha correlación entre los valores
de beta 2-M y los marcadores de progresión a sida más ampliamente utilizados, de forma que la beta-2-M sérica se incrementa de forma paralela a la disminución de linfocitos
CD422,23, al aumento de ARN viral24 y al aumento de neopterina25,26, entre otros. Incluso, la tasa de beta-2-M parece ser
superior en los pacientes infectados por cepas virales formadoras de sincitios27.
Respecto a las subpoblaciones linfocitarias, parece que la
cuantificación de beta-2-M sérica añade una importante información pronóstica, en cuanto a determinar el riesgo de
progresión a sida en los individuos infectados, especialmente en los que el número de células CD4 no ha disminuido
aún28. Dado que la determinación de beta-2-M es más sencilla y más económica podría ser útil espaciar en el tiempo
las determinaciones de linfocitos CD4, y realizar una monitorización más estrecha de los pacientes con beta-2-M, sobre todo en centros donde las posibilidades técnicas y/o
económicas así lo aconsejen29.
Otra situación en la que se debe considerar el seguimiento
de los pacientes con beta-2-M es el caso de coinfección por
VIH y HTLV-I, que aunque relativamente infrecuente, de hecho puede existir, y debe ser considerado al utilizar el recuento de células CD4 con objeto de efectuar la estadificación de la infección por VIH. Debido al estímulo proliferativo
que ejerce el HTLV-I, puede hallarse un número de linfocitos CD4 inesperadamente elevado en relación con el estadio
de la infección por VIH, lo que podría provocar un retraso
inadecuado en la iniciación de profilaxis o de tratamiento
específico30. Por el contrario, en estos pacientes se ha detectado una elevación de los valores de beta-2-M, que apoya la utilidad clínica de este marcador, que se correlaciona
bien con el estadio de la enfermedad31.
Respecto a la monitorización de los pacientes con neopterina, hay que tener en cuenta que un gran tanto por ciento
de pacientes VIH positivos pertenecen al grupo de adictos a
drogas por vía parenteral, y que en este colectivo se han
descrito valores elevados de neopterina, en ausencia de infección por VIH; lo que cuestionaría su utilidad como marcador de progresión a sida en este tipo de paciente32,33. Por
otro lado, parece que las concentraciones de neopterina
pueden verse incrementadas en el curso de una infección
oportunista, por lo que el valor de este parámetro también
debería ser evaluado con cautela en estas situaciones34. En
ambos casos, pueden utilizarse los valores de beta-2-M
como índice de progresión. También la beta-2-M es un
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 106. NÚM. 19. 1996
marcador ampliamente utilizado en la monitorización de la
respuesta al tratamiento con fármacos antirretrovirales,
como la zidovudina, ddI, ddC, etc. Prácticamente, en todos
los ensayos clínicos se monitorizan sus valores, interpretando un descenso de los mismos como una buena respuesta
al tratamiento, tanto en el caso de pacientes sintomáticos
como en el caso de asintomáticos35.
En el contexto de la infección por VIH, también se ha demostrado la utilidad de la monitorización de los valores de
beta-2-M, en suero o en líquido cefalorraquídeo (LCR), en
relación con ciertas situaciones particulares.
Riesgo de transmisión vertical. Las concentraciones de
beta-2-M pueden ser utilizadas para valorar el mayor o menor riesgo de transmisión vertical que presenta una mujer
embarazada VIH-positiva. Se ha demostrado que valores superiores a 1,5 mg/l se encuentran más frecuentemente en
gestantes que son capaces de transmitir la infección a sus
hijos36.
Riesgo de desarrollo de disfunción renal. Las concentraciones de beta-2-M se correlacionan con los valores de microalbuminuria, de forma que permiten identificar a aquellos
pacientes con riesgo de desarrollar síndrome nefrótico, permitiendo la instauración de medidas profilácticas37.
Síndrome seco ocular. Elevaciones de la concentración de
beta-2-lacrimal pueden ser un buen marcador de presencia
de síndrome seco ocular en los enfermos de sida38.
Reactivación de tuberculosis. La beta-2-M se ha utilizado
para valorar el riesgo de reactivación de la tuberculosis en
el curso de la infección por VIH. La infección tuberculosa
se reactiva más frecuentemente cuando la inmunovigilancia disminuye. Por ello, debería tenerse en cuenta a efectos de instaurar una profilaxis adecuada en los individuos
con mayor riesgo39. Recientes estudios muestran una elevación significativa de la beta-2-M en los pacientes VIH
positivos recientemente diagnosticados de tuberculosis,
significativamente mayor que la observada en pacientes seropositivos sin tuberculosis o en pacientes seronegativos
con tuberculosis. Así mismo, se demuestra que estos valores disminuyen significativamente tras 2 meses de tratamiento40.
Desarrollo de neoplasia intraepitelial de cérvix. Concentraciones altas de beta-2-M conllevan un mayor deterioro inmunológico del paciente y una mayor propensión al desarrollo de carcinoma de cérvix. Se recomienda, una vez
llegada esta situación, la realización de controles ginecológicos periódicos41.
Presencia de alteraciones del sistema nervioso central
(SNC) secundarias a la infección por VIH. En ausencia de
infecciones oportunistas que afecten al SNC, elevaciones
observadas en los valores de beta-2-M (> 2 mg/l) son un
marcador, clínicamente útil, de demencia por VIH42,43. Existe una elevada correlación entre la concentración de beta-2M en líquido cefalorraquídeo (LCR) y la severidad de la
demencia. Así mismo, puede utilizarse como índice de respuesta a la terapia antiviral, ya que el tratamiento con zidovudina reduce significativamente estas concentraciones44,45.
En opinión de algunos autores, la elevación de beta-2-M observada en el LCR de los pacientes VIH positivos podría indicar un estado de «activación inmune» relativa, sugiriendo
que el sistema inmunológico puede tener cierto papel en la
patogénesis de la encefalopatía por VIH46. El índice beta-2M en LCR/suero podría ser un marcador más sensible de alteraciones neurológicas secundarias a la infección por
VIH47.
752
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH-2)
En los estudios realizados hasta el momento, parece que
también se han detectado elevaciones de los valores de
beta-2-M en el caso de infecciones asintomáticas por VIH2, y que este marcador podría ser igualmente útil para la
monitorización del curso de esta infección48.
Otras infecciones
Se ha sugerido la utilidad de la beta-2-M para el diagnóstico
diferencial de infecciones bacterianas o virales que afecten
al sistema nervioso central. Así, en la encefalitis por herpes
simple aparecen valores marcadamente elevados de beta-2M en LCR, como índice de activación inmune intratecal persistente, a diferencia de lo que ocurre en las encefalopatías
febriles agudas de otro origen49.
Disfunción renal
La primera aplicación clínica de la beta-2-M fue la monitorización de procesos que cursan con disfunción renal. La
beta-2-M atraviesa con rapidez la membrana glomerular
y es reabsorbida y degradada en el túbulo proximal. En
consecuencia, la disfunción tubular proximal produce una
elevación de la concentración urinaria, que constituye un
criterio útil para diferenciar tubulopatías proximales de enfermedades renales glomerulares, tanto en adultos como en
niños y neonatos50,51. Esta utilidad general se ha aplicado
también a patologías concretas como:
Pacientes dializados. En todos los pacientes dializados se
encuentra una relación inversa entre los valores de beta-2M en suero y el índice de filtración glomerular, sin que
existan diferencias en función del tipo de diálisis utilizada. Parece que la duración de la diálisis y la exposición a
concentraciones aumentadas de beta-2-M a lo largo del
tiempo (beta-2-M/meses) son importantes factores en el
desarrollo de amiloidosis clínicamente evidente52. Las concentraciones de beta-2-M sérica son importantes para identificar a los pacientes con amiloidosis primaria de mal pronóstico53.
Hipertensión inducida por el embarazo. Es un marcador útil
para conocer la localización y la severidad de la lesión renal
que se produce en los casos de hipertensión inducida por el
embarazo54.
Trasplante renal. Es un marcador útil en la monitorización
del trasplante renal. Después del trasplante, los valores de
beta-2-M tienden a normalizarse paulatinamente. Un fallo
renal agudo retrasa esta normalización55.
Diabetes. Valoración de la nefropatía diabética56.
Alcoholismo crónico. Valoración de la disfunción renal tubular secundaria a alcoholismo crónico que, a veces, es intermitente y es la responsable de graves alteraciones hidroelectrolíticas57.
Exposición a sustancias tóxicas. Valoración de la función
renal después del tratamiento con fármacos potencialmente nefrotóxicos (fármacos empleados en quimioterapia
como la ifosfamida, contrastes empleados en exploraciones
radiográficas, etc.)58,59. En caso de exposición ambiental a
ciertos tóxicos como el hierro y el cadmio, es de gran utilidad la monitorización de la excreción urinaria de beta-2-M
para verificar la repercusión de la intoxicación 60. Así mismo, es un importante factor pronóstico de mortalidad prematura61.
E. GAZAPO ET AL.– UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE BETA-2-MICROGLOBULINA
Uropatías obstructivas fetales. La estimación de las concentraciones de beta-2-M en orina fetal ayuda a valorar la función renal del feto en la uropatía obstructiva, permitiendo
aconsejar a los padres a intervenir terapéuticamente62.
Lepra. Valoración de disfunción renal secundaria a lepra. Se
observan elevaciones de beta-2-M en orina, cuando todavía
las concentraciones de creatinina sérica son normales63.
Síndromes linfoproliferativos
Mieloma múltiple. La beta-2-M se ha utilizado para el seguimiento de pacientes con mieloma múltiple, ya que parece
ser un marcador clínico de gran utilidad para reflejar la actividad de la enfermedad64,65. Valores bajos de beta-2-M en
suero se correlacionan con una menor proliferación tumoral
y con un menor tanto por ciento de células tumorales capaces de infiltrar la médula ósea66. Por el contrario, valores
elevados de beta-2-M son indicativos de mal pronóstico67.
Estudios que valoran la eficiencia de diferentes marcadores
para identificar pacientes con buen y mal pronóstico (más o
menos de un año de supervivencia media), han demostrado
que la beta-2-M es el marcador más eficiente (80%), existiendo una buena correlación entre sus valores y el tiempo
de supervivencia media68. Así mismo, parece ser de gran
utilidad para el diagnóstico diferencial del mieloma múltiple
(> 6,9 mg/l) y la gammapatía monoclonal.
Linfomas no hodgkinianos. Se utiliza como factor pronóstico
en linfomas no hodgkinianos69. Además del tipo histológico,
la presencia o ausencia de elevaciones de la beta-2-M debe
tenerse en cuenta para la elección del tratamiento adecuado. Existen varias publicaciones referentes al linfoma difuso
de células grandes, en el que parece que la beta-2-M es de
gran utilidad como indicador precoz de recidiva. En un estudio realizado recientemente, sólo la beta-2-M demostró tener significación clínica. Esta información permitió comenzar nuevos ciclos de quimioterapia, cuando todavía la masa
tumoral era pequeña, aumentando así la probabilidad de
conseguir una segunda remisión70.
Enfermedad de Hodgkin. Estudios realizados en pacientes
con enfermedad de Hodgkin también demuestran la correlación entre la beta-2-M sérica y el estadio del tumor, correspondiendo los valores más altos a un pronóstico más
desfavorable71.
Leucemia mieloide crónica. Estudios realizados en pacientes con leucemia mieloide crónica sugieren una estrecha
correlación entre el patrón histológico y los valores de beta2-M en LCR, permitiendo establecer el diagnóstico de neuroleucemia72.
Procesos inflamatorios
Existen numerosas publicaciones que demuestran la elevación de las concentraciones séricas de beta-2-M en diversas entidades clínicas que cursan con fenómenos inflamatorios, tal es el caso de la artritis reumatoide, el lupus
eritematoso sistémico73, el síndrome de Sjögren74 y la enfermedad de Crohn. En algunas de ellas, se ha demostrado un
incremento de la beta-2-M en líquido sinovial, que ha sido
utilizado como marcador de inflamación articular75.
También se han encontrado valores significativamente elevados de beta-2-M en suero en pacientes con periodontitis
juvenil, lo que indica cierto papel en la etiología y patogenia
de esta enfermedad76.
Otros
Se han detectado elevaciones beta-2-M en ciertos estados
de hiperfunción tiroidea77 y de osteoporosis posmenopáusica78.
Conclusión
La determinación cuantitativa de beta-2-M en orina, suero o
plasma puede servir como ayuda en el tratamiento de diversas enfermedades, utilizándose como factor pronóstico en
muchas de ellas. En ningún caso se trata de un marcador
específico, pero ha demostrado ser extraordinariamente útil.
Así, dado que los valores séricos de beta-2-M reflejan el
grado de activación del sistema inmune, pueden ser utilizados como marcador en diferentes enfermedades como
infecciones virales, procesos inflamatorios y procesos tumorales. La cuantificación sérica de la beta-2-M ha demostrado ser útil en clínica, identificando en los estadios iniciales de la infección por VIH una subpoblación de pacientes,
predominantemente asintomáticos, con mayor riesgo de
progresión a sida. También se ha utilizado para evaluar la
respuesta de la infección por VIH frente a distintos tratamientos antirretrovirales. En cuanto a procesos tumorales,
se ha utilizado con éxito como marcador pronóstico de mieloma múltiple y la enfermedad de Hodgkin y como indicador temprano de recidivas en linfomas no hodgkinianos, entre otros.
Por otra parte, y debido a que la beta-2-M se reabsorbe y se
cataboliza en el riñón, su cuantificación en la orina es un
fiel índice de daño tubular proximal, siendo ésta su primera
y más conocida aplicación clínica.
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